JP2003512372A - Tetrahydrobenzoindolone derivatives, their preparation and their use as 5-HT7 receptor antagonists - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−ＨＴ_７アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）［式中、Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミド、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノＣ_{１− ６}アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルまたはＣ_{１ −６}アルコキシカルボニルであり；Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり；ｐは０、１、２または３であり；Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり；ｎは２、３、４、５または６であり；Ａは窒素、炭素またはＣＨであり；Ａが窒素またはＣＨである場合には 【化１】 は一重結合であり、Ａが炭素である場合には 【化２】 は二重結合であり；Ｘは窒素またはＣＨであり；ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ _１−６アルキルであり；Ｒ^４はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ＣＦ_３、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_{１− ６}アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオであり；ｍは０、１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、それらの製造方法、それらを含む組成物ならびにＣＮＳ疾患および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to 5-HT₇Formula (I) having antagonist activity, wherein R¹Is halogen, C_1-6Alkyl, hydroxy, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_1-6Alkylsulfonyl, amino, mono- or di-C_1-6Alkylamino, carboxy, carboxamide, hydroxy C_1-6Alkyl, mono- or di-C_1-6Alkylaminocarbonyl, sulfonamide, C_1-6Alkylsulfonylamino, amino C_{1- 6}Alkyl, mono- or di-C_1-6Alkylaminosulfonyl or C_{1 -6}R is alkoxycarbonyl;²Is hydrogen, C_1-6Alkyl or aryl C_1-6P is 0, 1, 2, or 3; R³Is hydrogen or C_1-6N is 2, 3, 4, 5 or 6; A is nitrogen, carbon or CH; when A is nitrogen or CH Embedded image Is a single bond, and when A is carbon Embedded image Is a double bond; X is nitrogen or CH; Y is O, S, NH or NC _1-6Alkyl; R⁴Is halogen, C_1-6Alkyl, cyano, CF₃, C_3-7Cycloalkyl, C_1-6Alkoxy, hydroxy, amino, mono- or di-C_1-6Alkylamino, acylamino, nitro, C_1-6Alkoxycarbonyl, C_1-6Alkylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_{1- 6}Alkylsulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-C_1-6Alkylsulfamoyl, carbamoyl, mono- or di-C_1-6Alkylcarbamoyl, C_1-6Alkyl sulfonamide, aryl sulfonamide, aryl, aryl C_1-6Alkyl, aryl C_1-6M is 0, 1, 2, or 3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for preparing them, compositions comprising them, and CNS diseases and other It relates to their use in the treatment of diseases.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの製造方法、それらを含
む組成物ならびにＣＮＳ疾患および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関す
る。The present invention relates to novel compounds with pharmacological activity, processes for their preparation, compositions containing them and their use in the treatment of CNS disorders and other disorders.

【０００２】 Kikuchiら（J. Med. Chem., 1999, 42, 533）には、テトラヒドロベンゾイン
ドロン化合物が５−ＨＴ_７受容体の選択的アンタゴニストとして開示されている
。国際特許出願公開ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／３３８０４およびＷＯ９
９／５４３０３にも、テトラヒドロベンゾインドロン化合物が５−ＨＴ_７受容体
アンタゴニストとして開示されている。かかる化合物は種々のＣＮＳ疾患の治療
において有用であることがクレイムされている。[0002] Kikuchi et al. (J. Med. Chem., 1999, 42, 533) disclose tetrahydrobenzoindolone compounds as selective antagonists of the 5-HT ₇ receptor. International patent application publications WO98 / 00400, WO99 / 33804 and WO9
9/54303 also discloses tetrahydrobenzoindolone compounds as 5-HT ₇ receptor antagonists. Such compounds have been claimed to be useful in the treatment of various CNS disorders.

【０００３】 やはり５−ＨＴ_７受容体活性を有する新規クラスの化合物が、今回見出された
。それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：A new class of compounds, which also possesses 5-HT ₇ receptor activity, has now been found. Therefore, the present invention provides, in a first aspect, a compound of formula (I):

【化７】 ［式中、Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ
、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルス
ルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、カルボキシ、
カルボキシアミド、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６ アルキルアミノカルボニル、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスル
ホニルまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルであり； Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり； ｐは０、１、２または３であり； Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり； ｎは２、３、４、５または６であり； Ａは窒素、炭素またはＣＨであり； Ａが窒素またはＣＨである場合には[Chemical 7] [In the formula, R ¹ is halogen, C _1-6 alkyl, hydroxy, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, C _1-6 alkylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, amino, mono- or di-. C _1-6 alkylamino, carboxy,
Carboxamide, hydroxy C _1-6 alkyl, mono- or di-C _1-6 alkylaminocarbonyl, sulfonamide, C _1-6 alkylsulfonylamino, amino C _1-6 alkyl, mono- or di-C _1-6 Alkylaminosulfonyl or C _1-6 alkoxycarbonyl; R ² is hydrogen, C _1-6 alkyl or aryl C _1-6 alkyl; p is 0, 1, 2 or 3; R ³ is hydrogen or C _1-6 alkyl; n is 2, 3, 4, 5 or 6; A is nitrogen, carbon or CH; when A is nitrogen or CH

【化８】 は一重結合であり、 Ａが炭素である場合には[Chemical 8] Is a single bond, and when A is carbon,

【化９】 は二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキルであり； Ｒ^４はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ＣＦ_３、Ｃ_３−７シクロアルキ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_{１− ６} アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル
、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、カル
バモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキ
ルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ_１−６アル
キル、アリールＣ_１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオであり
； ｍは０、１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を提供する。[Chemical 9] Is a double bond; X is nitrogen or CH; Y is O, S, NH or N—C _1-6 alkyl; R ⁴ is halogen, C _1-6 alkyl, cyano, CF ₃ , C _{3-7 cycloalkyl, C 1-6} alkoxy, hydroxy, amino, mono- - or di _{-C 1-6} alkylamino, acylamino, _{nitro, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6} alkyl Sulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-C _1-6 alkylsulfamoyl, carbamoyl, mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl, C _1-6 alkylsulfonamide, arylsulfonamide , aryl, aryl _{C 1-6} alkyl, aryl _{C 1-6} alkoxy, aryloxy, and A It is Ruchio; m provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by 0, 1, 2 or 3].

【０００４】 Ｃ_１−６アルキル基は、単独または別の基の一部として、直鎖状または分枝状
であってよい。用語「ハロゲン」は、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素から選択される基をいう。用語「アリール」は、単独または別の基の
一部として、特記しないかぎり、フェニルまたはナフチルのごとき基をいう。か
かるアリール基は１個またはそれ以上のＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３ま
たはＣ_１−６アルコキシにより置換されていてもよい。A C _1-6 alkyl group, either alone or as part of another group, can be straight-chain or branched. The term "halogen", unless stated otherwise, refers to a group selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "aryl", alone or as part of another group, unless otherwise stated, refers to groups such as phenyl or naphthyl. Such aryl groups may be substituted by one or more C _1-6 alkyl, halogen, CF ₃ or C _1-6 alkoxy.

【０００５】 ｐが１またはそれ以上である場合、好ましくは、Ｒ^１はハロゲン（特に、フッ
素または塩素）またはＣ_１−６アルキル（特に、メチル）である。ｐが２または
３である場合、基Ｒ^１は同じであってもよく、異なっていてもよい。好ましくは
、ｐは０または１であり、最も好ましくは０である。When p is 1 or more, preferably R ¹ is halogen (especially fluorine or chlorine) or C _1-6 alkyl (especially methyl). When p is 2 or 3, the radicals R ¹ can be the same or different. Preferably p is 0 or 1, most preferably 0.

【０００６】 好ましくは、Ｒ^２は水素である。 好ましくは、ｎは４または５であり、最も好ましくは４である。 好ましくは、Ｒ^３は水素である。 好ましくは、ＸはＮである。 好ましくは、ＹはＯ、ＳまたはＮＨである。Preferably R ² is hydrogen. Preferably n is 4 or 5, most preferably 4. Preferably R ³ is hydrogen. Preferably X is N. Preferably Y is O, S or NH.

【０００７】 ｍが１またはそれ以上である場合、好ましくは、Ｒ^４はハロゲン（特に、フッ
素または塩素）、Ｃ_１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（特
に、メトキシ）、ＣＦ_３またはヒドロキシである。Ｒ^４基の置換に好ましい部位
は、ベンゾ縮合ヘテロアリール環の４、５または６位である。ｍが２または３で
ある場合、基Ｒ^４は同じであってもよく、異なっていてもよい。好ましくは、ｍ
は０または１である。When m is 1 or more, preferably R ⁴ is halogen (especially fluorine or chlorine), C _1-6 alkyl (especially methyl), C _1-6 alkoxy (especially methoxy), CF ₃ or hydroxy. A preferred site for substitution of the R ⁴ group is at the 4, 5 or 6 positions on the benzofused heteroaryl ring. When m is 2 or 3, the radicals R ⁴ can be the same or different. Preferably m
Is 0 or 1.

【０００８】 本発明の好ましい化合物は実施例の化合物Ｅ１〜Ｅ４１（後で示す）またはそ
れらの医薬上許容される塩を包含する。本発明の特に好ましい化合物は下記のも
のを包含する： 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ウ
チル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{5-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペ
ンチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5
-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]-
ブチル}-2a,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-インドール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-
テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン またはそれらの医薬上許容される塩。Preferred compounds of the present invention include compounds E1-E41 of the Examples (shown below) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Particularly preferred compounds of the present invention include: 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (5-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -Butyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl ] -Butyl} -2a, 3, 4
, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, Four,
5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -Utyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {5- [4- (5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -Piperazin-1-yl] -pentyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl -Piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4, 5
-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4
, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl ]-
Butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (1H-indol-2-yl) -piperidin-1-yl ] -Butyl} -2a, 3, 4, 5-
Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】 式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成することができる。医学における使用
のために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきことが理解
されるであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、J. Pharm
. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを包含し、無機酸、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイ
ン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とともに形成された酸付加塩の
ごときものを包含する。The compounds of formula (I) are capable of forming acid addition salts thereof. It will be appreciated that, for use in medicine, the salts of the compounds of formula (I) should be pharmaceutically acceptable. Suitable pharmaceutically acceptable salts will be apparent to those skilled in the art and can be found in J. Pharm
Sci., 1977, 66, 1-19, including inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; and organic acids such as succinic acid, maleic acid. , Acetic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid.

【００１０】 式（Ｉ）の化合物を、結晶形態または非結晶形態として調製してもよく、結晶
形態の場合には、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水
和物ならびに種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。 式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエ
ナンチオマー）として存在でき、本発明は、これらの立体異性体およびラセミ体
を包含するそれらの混合物を包含する。通常の方法を用いて１の立体異性体を別
の立体異性体から分離することができ、あるいは立体特異的合成または不斉合成
により特定の異性体を得ることができる。本発明は互変異性体およびそれらの混
合物も包含する。The compounds of formula (I) may be prepared in crystalline or amorphous form, and, if crystalline, may be hydrated or solvated. The present invention includes within its scope stoichiometric hydrates as well as compounds containing varying amounts of water. Certain compounds of formula (I) may exist as stereoisomers (eg diastereomers and enantiomers) and the present invention includes these stereoisomers and mixtures thereof including racemates. One stereoisomer can be separated from another stereoisomer using conventional methods, or the specific isomer can be obtained by stereospecific or asymmetric synthesis. The present invention also includes tautomers and mixtures thereof.

【００１１】 また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も
提供し、該方法は、式（ＩＩ）：The present invention also provides a process for producing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which process comprises the process of formula (II):

【化１０】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｐおよびｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱
離基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：[Chemical 10] [Wherein R ¹ , R ² , p and n are the same as defined in formula (I), and L is a leaving group], and a compound represented by formula (III):

【化１１】 ［式中、[Chemical 11] [In the formula,

【化１２】 、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｘ、ｍおよびＹは式（Ｉ）における定義と同じである］で示
される化合物とカップリングさせ、次いで、適当な場合には、 ・いずれかの保護基を除去する ・医薬上許容される塩を得る ことを特徴とする。[Chemical 12] , R ³ , R ⁴ , A, X, m and Y are the same as defined in formula (I)], and then, where appropriate, Eliminate ・ Characteristically acceptable salt is obtained.

【００１２】 適当な脱離基Ｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素、およびトシレートの
ごとき−ＯＳＯ_２Ａｒ基を包含する。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応を、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのごとき溶媒
中、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムのごとき塩基の存在下において行う。
好ましくは、ＤＭＦのごとき溶媒中、ポリマーにより支持された塩基の存在下に
おいて式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを一緒にして反応させる。Suitable leaving groups L include halogen, preferably chlorine or bromine, and -OSO ₂ Ar groups such as tosylate. Preferably, the compound of formula (II) and the compound of formula (I
The reaction with the compound of II) is carried out in a solvent such as dichloromethane or acetonitrile in the presence of a base such as sodium iodide and potassium carbonate.
Preferably, the compound of formula (II) and the compound of formula (III) are reacted together in the presence of a polymer-supported base in a solvent such as DMF.

【００１３】 当業者は、特定の基を保護する必要がありうることを理解するであろう。適当
な保護基ならびにそれらの結合および除去方法は有機化学の分野において慣用的
であり、例えば、Greene T. W. 'Protective groups in organic synthesis' Ne
w York, Wiley (1981)に記載されている。 知られた方法または知られた方法に類似の方法により式（ＩＩ）の化合物およ
び式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。 適当な酸または酸誘導体との反応により医薬上許容される塩を調製してもよい
。One of ordinary skill in the art will appreciate that certain groups may need to be protected. Suitable protecting groups and their methods of attachment and removal are conventional in the field of organic chemistry, for example Greene TW'Protective groups in organic synthesis' Ne.
w York, Wiley (1981). Compounds of formula (II) and compounds of formula (III) can be prepared by known methods or methods analogous to known methods. Pharmaceutically acceptable salts may be prepared by reaction with the appropriate acid or acid derivative.

【００１４】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５−ＨＴ_７受容体アン
タゴニスト活性を有し、不安症、うつ病、強迫神経症、***病、注意力散漫、睡
眠障害（日周期リズムの混乱を包含）、偏頭痛、パーキンソン病およびアルツハ
イマー病のごとき神経変性障害、痛み、拒食および大食のような摂食障害、性機
能不全、眼疾、喘息、癲癇、視床下部性疾患、炎症、腎臓疾患、低血圧、心臓血
管のショック、卒中から生じる神経変性を包含する卒中、敗血性ショック、なら
びに痙攣性結腸およびＩＢＳ（過敏性腸症候群）のような胃腸疾患のごときＣＮ
Ｓ疾患および他の疾患の治療または予防に潜在的に有用であると確信する。The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts possess 5-HT ₇ receptor antagonist activity and are associated with anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, distraction, sleep disorders. (Including circadian rhythm disruption), migraine, neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease, pain, eating disorders such as anorexia nervosa, sexual dysfunction, ocular disorders, asthma, epilepsy, hypothalamus CN such as disease, inflammation, kidney disease, hypotension, cardiovascular shock, stroke including neurodegeneration resulting from stroke, septic shock, and gastrointestinal disorders such as spastic colon and IBS (irritable bowel syndrome)
We believe it is potentially useful in the treatment or prevention of S and other disorders.

【００１５】 かくして、本発明は、治療物質として使用される、詳細には、上記疾患の治療
または予防において使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
を提供する。詳細には、本発明は、うつ病、不安症、偏頭痛および／または睡眠
障害の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩またはその溶媒和物を提供する。 さらに本発明は、５−ＨＴ_７受容体のアンタゴニストが有益である疾患、特に
上記疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩を、治療または予防が必要な患者に投与す
ることを特徴とする。The invention thus provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic substance, in particular for use in the treatment or prevention of the above mentioned diseases. In particular, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for use in the treatment or prevention of depression, anxiety, migraine and / or sleep disorders. To do. The present invention further provides a method for treating or preventing diseases in which an antagonist of the 5-HT ₇ receptor is beneficial, in particular the above-mentioned diseases, which method comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof. An acceptable salt is administered to a patient in need of treatment or prevention.

【００１６】 もう１つの態様において、本発明は、５−ＨＴ_７受容体のアンタゴニストが有
益である疾患、特に上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。In another aspect, the present invention provides a formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which an antagonist of the 5-HT ₇ receptor is beneficial, in particular the above diseases.
There is provided the use of a compound of I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１７】 式（Ｉ）の化合物を治療に使用するためには、通常には、標準的な製薬慣習に
従ってそれらを医薬組成物中に処方する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する
。 適当には、周囲温度および大気圧で混合することにより本発明の医薬組成物を
調製することができ、通常には、経口、非経口または直腸投与に適したものとさ
れ、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロ
ゼンジ、復元可能粉末、注射可能または輸液可能な溶液または懸濁液あるいは坐
薬の形態であってもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態（unit dose form）であっても
よく、結合剤、充填剤、成形滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣
用的な賦形剤を含んでいてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られている方
法により錠剤を被覆してもよい。 経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他
の担体を用いて復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は
懸濁化剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含しうる）、保存料のごとき慣用的
な添加物、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料を含んでいてもよい。 非経口投与には、本発明の化合物および滅菌済み担体を含む液体単位投与形態
を調製する。担体および濃度に応じて化合物を懸濁あるいは溶解することができ
る。溶液を調製する場合、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌し、次いで
、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する。有利には、局所麻酔剤
、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントを担体に溶解させる。安定性
を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水分を減圧除去
することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁すること、濾過によっては滅
菌できないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。化合物を
エチレンオキサイドに曝露することにより滅菌し、次いで、滅菌済み担体に懸濁
することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、化
合物の均一な分散を容易ならしめる。For the therapeutic use of the compounds of formula (I), they are usually formulated in a pharmaceutical composition in accordance with standard pharmaceutical practice. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Suitably, the pharmaceutical compositions of the invention may be prepared by admixture at ambient temperature and atmospheric pressure and will generally be suitable for oral, parenteral or rectal administration, and as such. , Tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, reconstitutable powders, injectable or infusible solutions or suspensions or suppositories. Orally administrable compositions are generally preferred. Tablets and capsules for oral administration may be in unit dose form, containing conventional excipients such as binders, fillers, molding lubricants, disintegrants and acceptable wetting agents. You can leave. The tablets may be coated by methods well known in normal pharmaceutical practice. Oral liquid formulations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions,
It may be in the form of a syrup or elixir, or it may be in the form of a dry product which is reconstituted with water or other carrier before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous carriers (which may include edible oils), preservatives and, if desired, conventional flavoring or coloring agents. Good. For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared containing a compound of the invention and a sterile carrier. The compound can be suspended or dissolved, depending on the carrier and concentration. When preparing solutions, the compounds are dissolved for injection, filter sterilized, then filled into suitable vials or ampoules and sealed. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers are dissolved in the carrier. To improve stability, the composition can be filled into vials and then frozen and the water removed under reduced pressure. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that the compound is suspended in the carrier undissolved and cannot be sterilized by filtration. The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide and then suspended in a sterile carrier. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

【００１８】 投与方法にもよるが、組成物は０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１
０ないし６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。 上記疾患の治療に使用する化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および
他の同様の要因により通常の方法で変更されるであろう。しかしながら、一般的
指針として、適当な単位用量（unit dose）は０．０５ないし１０００ｍｇ、よ
り適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇであり、か
かる単位用量を１日に１回よりも多く、例えば１日に２回または３回投与しても
よく、そのようにして１日の合計用量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲内とな
るようにし、かかる治療を何週間または何ヶ月にもわたって継続してもよい。Depending on the mode of administration, the composition is 0.1% to 99% by weight, preferably 1%.
It may contain from 0 to 60% by weight of active substance. The dose of the compound used in the treatment of the above diseases will vary in the usual manner with the severity of the disease, the weight of the subject, and other like factors. However, as a general guideline, a suitable unit dose is 0.05 to 1000 mg, more suitably 0.05 to 20.0 mg, eg 0.2 to 5 mg, and such a unit dose is given daily. It may be given more than once, for example twice or three times daily, so that the total daily dose is within the range of about 0.5 to 100 mg, and such treatment may be administered for several weeks. Or it may continue for many months.

【００１９】 特許および特許出願（これらに限らない）をはじめとして、本明細書に引用さ
れたすべての刊行物を、参照により、それらが十分に本明細書に示されているも
のとする。 下記実施例は本発明の化合物の調製を説明する。All publications cited herein, including but not limited to patents and patent applications, are hereby fully incorporated by reference. The following examples illustrate the preparation of compounds of this invention.

【００２０】 実施例１ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E1)Example 1 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E1)

【化１３】 ２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合されたトリアザビシクロ［４．４
．０］デセ−５−エン（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）
中の４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジン^１（１００ｍｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）および２ａ−（４−ブロモブチル）２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−２−オン^２（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ
）の振盪されている溶液に添加した。３日後に、溶液をＳＣＸ樹脂上にデカンテ
ーションし、メタノール（２０ｍｌ）、次いで、１Ｎメタノール性アンモニア（
２０ｍｌ）で溶出させた。メタノール性アンモニアフラクションを濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により残さを精製し
て、標記化合物を白色泡状物質として得た（１２５ｍｇ，５８％）。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH⁺ 429. ¹H NMR: δ DMSO 0.8-1.4 (5H, m), 1.6
-2.2 (13H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d
), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 10.1 (1H, s), 12.1
(1H, s).[Chemical 13] Triazabicyclo [4.4 bonded to polystyrene crosslinked with 2% DVB
． 0] dec-5-ene (500 mg, 1.3 mmol) in DMF (10 ml)
4-benzimidazol-2-yl-piperidine ¹ (100 mg, 0.5 m
mol) and 2a- (4-bromobutyl) 2a, 3,4,5-tetrahydro-
1H-benzo [c, d] indol-2-one ² (200 mg, 0.6 mmol
) Was added to the shaking solution. After 3 days, the solution was decanted onto SCX resin, methanol (20 ml) then 1N methanolic ammonia (
It was eluted with 20 ml). The methanolic ammonia fraction was concentrated and the residue was purified by column chromatography (5% methanol-dichloromethane) to give the title compound as a white foam (125 mg, 58%). LCMS (100%) Mass spectrum ^{MH + 429. 1 H NMR: δ} DMSO 0.8-1.4 (5H, m), 1.6
-2.2 (13H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d
), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 10.1 (1H, s), 12.1
(1H, s).

【００２１】 実施例１ａ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー１ (E
1a) ラセミ体の2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-
ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E1)をC
hiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間７．８分の早く溶出する成分としてエナンチオマー１標記化
合物を得た。Example 1a 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 1 (E
1a) Racemic 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl]-
Butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E1) to C
It was subjected to preparative HPLC on a hiralpack AD column and eluted with 30% ethanol-hexane to obtain the enantiomer 1 title compound as a fast-eluting component with a retention time of 7.8 minutes.

【００２２】 実施例１ｂ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー２ (E
1b) ラセミ体の2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-
ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E1)をC
hiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間１３．１分の遅く溶出する成分としてエナンチオマー２標記
化合物を得た。Example 1b 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 2 (E
1b) Racemic 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl]-
Butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E1) to C
Subjected to preparative HPLC on a hiralpack AD column and eluted with 30% ethanol-hexane to give the enantiomer 2 title compound as the late eluting component with a retention time of 13.1 min.

【００２３】 実施例２ 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E2)Example 2 2a- {4- [4- (5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H -Benzo [c, d] indol-2-one (E2)

【化１４】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−（５−メチル）ベンゾ
イミダゾール−２−イルピペリジン^３に置き換えて、実施例１記載の方法と類似
の方法により標記化合物を白色固体として得た。 質量スペクトル MH⁺ 444. ¹H NMR: δ MeOD 1.0-1.5 (4H, m), 1.6-2.0 (4H, m
), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6 (3H, s), 2.7-2.8 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3
.3 (4H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.1 (1H, App t),
7.4 (1H, dd), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d).[Chemical 14] Substituting 4- (5-methyl) benzimidazol-2-ylpiperidine ³ for 4-benzimidazol-2-yl-piperidine, the title compound was obtained as a white solid by a method similar to that described in Example 1. Mass spectrum ^{MH + 444. 1 H NMR: δ} MeOD 1.0-1.5 (4H, m), 1.6-2.0 (4H, m
), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6 (3H, s), 2.7-2.8 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3
.3 (4H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.1 (1H, App t),
7.4 (1H, dd), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d).

【００２４】 実施例２ａ 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオ
マー１ (E2a) ラセミ体の2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-
1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E2)をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘ
キサンで溶出して、保持時間７．９分の早く溶出する成分としてエナンチオマー
１標記化合物を得た。Example 2a 2a- {4- [4- (5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H -Enantiomer of benzo [c, d] indol-2-one 1 (E2a) racemic 2a- {4- [4- (5-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidine-
1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E2) was subjected to preparative HPLC on a Chiralpack AD column using 30% ethanol- Elution with hexane gave the enantiomer 1 title compound as a fast-eluting component with a retention time of 7.9 minutes.

【００２５】 実施例２ｂ 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオ
マー２ (E2b) ラセミ体の2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-
1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E2)をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘ
キサンで溶出して、保持時間１６．６分の遅く溶出する成分としてエナンチオマ
ー２標記化合物を得た。Example 2b 2a- {4- [4- (5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H -Enantiomer of benzo [c, d] indol-2-one 2 (E2b) racemic 2a- {4- [4- (5-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidine-
1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E2) was subjected to preparative HPLC on a Chiralpack AD column using 30% ethanol- Elution with hexane gave the enantiomer 2 title compound as a late eluting component with a retention time of 16.6 minutes.

【００２６】 実施例３ 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E3)Example 3 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4
, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E3)

【化１５】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−ベンゾオキサゾール−
２−イル−ピペリジン^１に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方
法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH⁺ 430. 1H NMR: δ DMSO 0.7-1.3 (5H, m), 1.
5-2.1 (13H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (4H, m), 6.5 (1H, d), 6.6 (1H,
d), 6.9 (1H, app t), 7.2-7.3 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 9.9 (1H, s).[Chemical 15] 4-benzimidazol-2-yl-piperidine was converted into 4-benzoxazole-
Substitution of 2-yl-piperidine ¹ gave the title compound as a white solid by a method similar to that described for Example 1. LCMS (100%) Mass spectrum MH ⁺ 430.1 H NMR: δ DMSO 0.7-1.3 (5H, m), 1.
5-2.1 (13H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (4H, m), 6.5 (1H, d), 6.6 (1H,
d), 6.9 (1H, app t), 7.2-7.3 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 9.9 (1H, s).

【００２７】 実施例３ａ 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー１ (E3a) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ３）をCh
iralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間１７分の早く溶出する成分としてエナンチオマー１標記化合
物を得た。Example 3a 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4
1,5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 1 (E3a) racemic 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -Butyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E3) as Ch
It was subjected to preparative HPLC on an iralpack AD column and eluted with 15% ethanol-hexane to give the enantiomer 1 title compound as a fast eluting component with a retention time of 17 minutes.

【００２８】 実施例３ｂ 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー２ (E3b) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ３）をCh
iralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間３０分の遅く溶出する成分としてエナンチオマー２標記化合
物を得た。Example 3b 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4
2,5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 2 (E3b) racemic 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -Butyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E3) as Ch
Subjected to preparative HPLC on an iralpack AD column and eluted with 15% ethanol-hexane to give the enantiomer 2 title compound as the late eluting component with a retention time of 30 minutes.

【００２９】 実施例４ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E4)Example 4 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4,
5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E4)

【化１６】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−ベンゾチアゾール−２
−イル−ピペリジン^１に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方法
により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) MH⁺ 446. ¹H NMR: δ CDCl₃ 1.0-1.2 (1H, m), 1.2-1.5 (5H, m),
1.8-2.3 (12H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 6.7 (1H, d), 6.8 (1
H, d), 7.1 (1H, App t), 7.3 (1H, dd), 7.4 (1H, dd), 7.8 (1H, s), 7.8 (1H
, d), 7.9 (1H, d).[Chemical 16] 4-Benzimidazol-2-yl-piperidine was converted into 4-benzothiazole-2
Substitution of -yl-piperidine ¹ gave the title compound as a white solid by a method similar to that described for Example 1. ^{LCMS (100%) MH + 446.} 1 H NMR: δ CDCl 3 1.0-1.2 (1H, m), 1.2-1.5 (5H, m),
1.8-2.3 (12H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 6.7 (1H, d), 6.8 (1
H, d), 7.1 (1H, App t), 7.3 (1H, dd), 7.4 (1H, dd), 7.8 (1H, s), 7.8 (1H
, d), 7.9 (1H, d).

【００３０】 実施例４ａ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー１ (E4a) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ４）をChir
alpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで溶
出して、保持時間２１．５分の早く溶出する成分としてエナンチオマー１標記化
合物を得た。Example 4a 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4,
Enantiomer of 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one 1 (E4a) racemic 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl]- Butyl
} -2a, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E4)
Subjected to preparative HPLC on an alpack AD column and eluted with 15% ethanol-hexane to give the enantiomer 1 title compound as a fast eluting component with a retention time of 21.5 minutes.

【００３１】 実施例４ｂ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー２ (E4b) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ４）をChir
alpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで溶
出して、保持時間４３分の遅く溶出する成分としてエナンチオマー２標記化合物
を得た。Example 4b 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4,
5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 2 (E4b) racemic 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl]- Butyl
} -2a, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E4)
Subjected to preparative HPLC on an alpack AD column and eluted with 15% ethanol-hexane to give the enantiomer 2 title compound as the late eluting component with a retention time of 43 minutes.

【００３２】 実施例５ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E5)Example 5 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E5)

【化１７】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−ベンゾイミダゾール−
２−イル−ピペラジン^４に置き換えて、実施例１に関して説明した方法により標
記化合物を白色泡状物質として得た。 LCMS (100%) MH⁺ 430. ¹H NMR: δ DMSO 1.0-1.2 (3H, m), 1.6-2.0 (7H, m),
2.5-3.8 (10H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0-7.1 (1H
, App t), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 10.1 (1H, s), 11.3 (1H, s).[Chemical 17] 4-benzimidazol-2-yl-piperidine was converted into 1-benzimidazole-
Substitution of 2-yl-piperazine ⁴ gave the title compound as a white foam by the method described for Example 1. ^{LCMS (100%) MH + 430.} 1 H NMR: δ DMSO 1.0-1.2 (3H, m), 1.6-2.0 (7H, m),
2.5-3.8 (10H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0-7.1 (1H
, App t), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 10.1 (1H, s), 11.3 (1H, s).

【００３３】 実施例６ 2a-{4-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブ
チル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E6)Example 6 2a- {4- [4- (5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H -Benzo [c, d] indol-2-one (E6)

【化１８】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−（５−フルオロ）ベン
ゾイミダゾール−２−イル−ピペラジン^５に置き換えて、実施例１に関して説明
したのと類似の方法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) MH⁺ 448. ¹H NMR: δ DMSO 0.9-1.3 (5H, m), 1.7-2.4 (11H, m),
2.5-2.8 (2H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 6.6 (6.7 (3H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 10
.1 (1H, s), 11.4 (1H, s). 実施例７ 2a-{5-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペ
ンチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E7)[Chemical 18] Replacing 4-benzimidazol-2-yl-piperidine with 1- (5-fluoro) benzimidazol-2-yl-piperazine ⁵ gave the title compound as a white solid by a method similar to that described for Example 1. It was ^{LCMS (100%) MH + 448.} 1 H NMR: δ DMSO 0.9-1.3 (5H, m), 1.7-2.4 (11H, m),
2.5-2.8 (2H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 6.6 (6.7 (3H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 10
.1 (1H, s), 11.4 (1H, s). Example 7 2a- {5- [4- (5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -pentyl} -2a, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E7)

【化１９】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−（５−フルオロ）ベン
ゾイミダゾール−２−イル−ピペラジン^５に置き換え、さらに２ａ−（４−ブロ
モブチル）２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドー
ル−２−オンを２ａ−（５−ブロモペンチル）２ａ，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−２−オン^２に置き換えて、実施例１に関
して説明したのと類似の方法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) MH⁺ 462. ¹H NMR: δ CDCl₃ 1.1-1.8 (10H, m), 2.0-2.3 (4H, m)
, 2.5-2.6 (4H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 6.6-7.5 (8H, m).[Chemical 19] 4-benzimidazol-2-yl-piperidine was replaced with 1- (5-fluoro) benzimidazol-2-yl-piperazine ⁵ and further 2a- (4-bromobutyl) 2a, 3,4,5-tetrahydro-1H- Example replacing benzo [c, d] indol-2-one with 2a- (5-bromopentyl) 2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one ² The title compound was obtained as a white solid by a method analogous to that described for 1. ^{LCMS (100%) MH + 462.} 1 H NMR: δ CDCl 3 1.1-1.8 (10H, m), 2.0-2.3 (4H, m)
, 2.5-2.6 (4H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 6.6-7.5 (8H, m).

【００３４】 実施例８ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E8)Example 8 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4,
5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E8)

【化２０】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−ベンゾチアゾール−２
−イル−ピペラジン^６に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方法
により標記化合物を白色固体として得た。 LC/MS (97%) MH⁺ 447. ¹H NMR: δ DMSO 0.8-1.3 (5H, m), 1.6-1.8 (2H, m),
1.8-2.3 (4H, m), 2.3-2.4 (4H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.4-
3.6 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0 (2H, App t), 7.2 (1H, app t),
7.4 (1H, d), 7.7 (1H, d), 10.1 (1H, s).[Chemical 20] 4-Benzimidazol-2-yl-piperidine was converted into 1-benzothiazole-2
Substituting -yl-piperazine ⁶ gave the title compound as a white solid by a method similar to that described for Example 1. LC / MS (97%) MH + 447. 1 H NMR: δ DMSO 0.8-1.3 (5H, m), 1.6-1.8 (2H, m),
1.8-2.3 (4H, m), 2.3-2.4 (4H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.4-
3.6 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0 (2H, App t), 7.2 (1H, app t),
7.4 (1H, d), 7.7 (1H, d), 10.1 (1H, s).

【００３５】 実施例９ 2a-{4-[4-(ベノオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E9)Example 9 2a- {4- [4- (Benooxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4,
5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E9)

【化２１】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−ベンゾオキサゾール−
２−イル−ピペラジン^７に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方
法により標記化合物を白色固体として得た。 LC/MS (100%) MH⁺ 430. ¹H NMR: δ DMSO 0.8-1.4 (6H, m), 1.6-1.8 (2H, m),
1.8-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.4
-3.6 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2 (1H, d), 7.
3 (1H, d), 10.1 (1H, s).[Chemical 21] 4-benzimidazol-2-yl-piperidine was converted into 1-benzoxazole-
Substituting 2-yl-piperazine ⁷ and by a method similar to that described for Example 1, gave the title compound as a white solid. LC / MS (100%) MH + 430. 1 H NMR: δ DMSO 0.8-1.4 (6H, m), 1.6-1.8 (2H, m),
1.8-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.4
-3.6 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2 (1H, d), 7.
3 (1H, d), 10.1 (1H, s).

【００３６】 適当なピペリジンまたはピペラジンおよび最終生成物に適合した２ａ−（ω−
ブロモアルキル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］
インドール−２−オン中間体を用いて、実施例１〜９において説明したのと類似
の方法により、表１の実施例１０〜３７の化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲおよ
びスペクトルは表１に示す構造と矛盾しなかった。Suitable piperidine or piperazine and 2a- (ω-matched to the final product
Bromoalkyl) -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d]
The compounds of Examples 10-37 in Table 1 were prepared by a method similar to that described in Examples 1-9 using the indole-2-one intermediate. ¹ H NMR and spectra were consistent with the structure shown in Table 1.

【００３７】[0037]

【表１】 [Table 1]

【００３８】 実施例３９ 2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E39)Example 39 2a- {4- [4- (6-Fluorobenzooxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl
} -2a, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E39)

【化２２】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−（６−フルオロベンゾ
オキサゾール−２−イル）−ピペリジンに置き換えて、実施例１に関して説明し
たのと類似の方法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH⁺ 448 1H NMR: δ DMSO 0.9 1.0 (1H, m), 1.1
1.4 (4H, m), 1.6 2.3 (8H, m), 2.5 2.6 (1H, m), 2.7 3.0 (4H, m), 6.6
(1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0 (1H, t), 7.2 (1H, td), 7.6 7.7 (2H, m), 10.1
(1H, s)[Chemical formula 22] The title compound was obtained as a white solid by a method analogous to that described for Example 1, substituting 4- (6-fluorobenzoxazol-2-yl) -piperidine for 4-benzimidazol-2-yl-piperidine. . LCMS (100%) Mass spectrum MH ⁺ 448 1H NMR: δ DMSO 0.9 1.0 (1H, m), 1.1
1.4 (4H, m), 1.6 2.3 (8H, m), 2.5 2.6 (1H, m), 2.7 3.0 (4H, m), 6.6
(1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0 (1H, t), 7.2 (1H, td), 7.6 7.7 (2H, m), 10.1
(1H, s)

【００３９】 実施例３９ａ 2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマ
ー１ (E39a) ラセミ体の2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（
Ｅ３９）をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１０％エタノール
−ヘキサンで溶出して、保持時間１９分の早く溶出する成分としてエナンチオマ
ー１標記化合物を得た。Example 39a 2a- {4- [4- (6-fluorobenzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl
} -2a, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 1 (E39a) racemic 2a- {4- [4- (6-fluorobenzoxazole-2 -Yl) -piperidine-1-
-Yl] -butyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (
E39) was subjected to preparative HPLC on a Chiralpack AD column and eluted with 10% ethanol-hexane to give the enantiomer 1 title compound as the early eluting component with a retention time of 19 minutes.

【００４０】 実施例３９ｂ 2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマ
ー２ (E39b) ラセミ体の2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（
Ｅ３９）をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１０％エタノール
−ヘキサンで溶出して、保持時間２９．５分の遅く溶出する成分としてエナンチ
オマー２標記化合物を得た。Example 39b 2a- {4- [4- (6-fluorobenzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl
} -2a, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one enantiomer 2 (E39b) racemic 2a- {4- [4- (6-fluorobenzoxazole-2 -Yl) -piperidine-1-
-Yl] -butyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (
E39) was subjected to preparative HPLC on a Chiralpack AD column and eluted with 10% ethanol-hexane to give the enantiomer 2 title compound as the late eluting component with a retention time of 29.5 minutes.

【００４１】 実施例４０ 2a-{4-[4-(1H-インドール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-
テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E40)Example 40 2a- {4- [4- (1H-Indol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4, 5-
Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one (E40)

【化２３】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−（インドール−２−イ
ル）−ピペリジンに置き換えて、実施例に関して説明したのと類似の方法により
表記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH⁺ 428 1H NMR: δ CDCl₃ 1.0 1.2 (1H, m), 1
.2 2.2 (15H, m), 2.2 2.4 (2H, m), 2.6 2.8 (2H, m), 2.8 2.9 (1H, m),
2.9 3.0 (2H, m), 6.2 (1H, s), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.0 7.2 (3H, m
), 7.2 7.4 (2H, m), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, s)[Chemical formula 23] Replacing 4-benzimidazol-2-yl-piperidine with 4- (indol-2-yl) -piperidine to give the title compound as a slightly off-white solid in a similar manner as described for the Examples. It was LCMS (100%) Mass spectrum MH ⁺ 428 1H NMR: δ CDCl ₃ 1.0 1.2 (1H, m), 1
.2 2.2 (15H, m), 2.2 2.4 (2H, m), 2.6 2.8 (2H, m), 2.8 2.9 (1H, m),
2.9 3.0 (2H, m), 6.2 (1H, s), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.0 7.2 (3H, m
), 7.2 7.4 (2H, m), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, s)

【００４２】 実施例４１ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]-
ブチル}-2a,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[cd]インドール-2-オン (E41)Example 41 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl]-
Butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [cd] indol-2-one (E41)

【化２４】 ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の、
ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）、２％ ＤＶ
Ｂで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．
４．０］デセ−５−エン（０．３ｇ，〜２．６ｍｍｏｌ塩基／ｇ樹脂，０．７８
ｍｍｏｌ）および２ａ−（４−ブロモ−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−２−オン^２（０．１２ｇ，０．３９
ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩^８（０．０７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に乗せ
、メタノール（５０ｍｌ）、次いで、５％水性アンモニア／メタノール（２５ｍ
ｌ）で洗浄した。アンモニア／メタノール洗浄液を減圧濃縮し、残さをカラムク
ロマトグラフィー（５％、次いで１０％メタノール／クロロホルム）により精製
して標記化合物をうす黄色固体として得た（０．０２０ｇ，１３．４％）。 LCMS (96%) 質量スペクトル MH⁺ 427 ¹H NMR δ CDCl₃ 1.0 2.9 (21H, 一連の
帰属されない複数のｍ), 3.1 (2H, app br s), 6.5 (1H, m), 6.6 (1H, d), 6.8
(1H, d), 7.1 (1H, t), 7.2 (2H, m), 7.5 (2H, app br s), 8.4 (1H, s).[Chemical formula 24] In dimethylformamide (3 ml) and dichloromethane (1.5 ml),
Diisopropylethylamine (0.06 ml, 0.35 mmol), 2% DV
1,5,7-triazabicyclo [4.
4.0] dec-5-ene (0.3 g, ~ 2.6 mmol base / g resin, 0.78
mmol) and 2a- (4-bromo-butyl) -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one ² (0.12g, 0.39).
2- (1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin-4-yl) -1H-benzimidazole hydrochloride ⁸ (0.07 g, 0.35 mmol) was added to the solution of (mmol) and the mixture was added for 72 hours. It was stirred. The reaction mixture was loaded onto a SCX cartridge and methanol (50 ml) then 5% aqueous ammonia / methanol (25 m).
It was washed with l). The ammonia / methanol wash was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (5%, then 10% methanol / chloroform) to give the title compound as a pale yellow solid (0.020 g, 13.4%). LCMS (96%) Mass spectrum MH ⁺ 427 ¹ H NMR δ CDCl ₃ 1.0 2.9 (21H, a series of unassigned m), 3.1 (2H, app br s), 6.5 (1H, m), 6.6 (1H, d), 6.8
(1H, d), 7.1 (1H, t), 7.2 (2H, m), 7.5 (2H, app br s), 8.4 (1H, s).

【００４３】 文献 １．Orjales et al., J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 707. ２．Kikuchi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 533. ３．Hisano et al., Chem.Pharm. Bull. 1982, 30, 2996. ４．Orjales et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 586. ５．Orjales⁴の一般的方法に従って調製. ６．Herrin et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1216. ７．Sato et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3015. ８．Haworth et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2211-2216.Reference 1. Orjales et al., J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 707. Kikuchi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 533. Hisano et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 2996. Orjales et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 586. Prepared according to the general method of Orjales ^4. 6. Herrin et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1216. Sato et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3015. Haworth et al., Bioorg. And Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2211-2216.

【００４４】薬理学的データ インビトロにてＨＥＫ２９３細胞において発現されたヒト５−ＨＴ_７受容体クロ
ーンへの［^３Ｈ］−５−カルボキシアミドトリプタミン結合 ＷＯ９７／２９０９７に記載された方法により、５−ＨＴ_７受容体結合部位に
対する本発明の化合物のアフィニティーを決定することができる。試験したすべ
ての化合物は６．０よりも大きいｐＫｉ値を有していた。好ましい実施例化合物
は８．０〜９．２の範囲のｐＫｉを有していた。 Pharmacological Data [ ³ H] -5-Carboxamidetryptamine Binding to Human 5-HT ₇ Receptor Clones Expressed in HEK293 Cells In Vitro 5-HT by the method described in WO 97/29097. The affinity of the compounds of the invention for the ₇ receptor binding site can be determined. All compounds tested had pKi values greater than 6.0. The preferred example compounds had a pKi in the range of 8.0-9.2.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (31)優先権主張番号 ００１８９５２．２ (32)優先日 平成12年８月３日(2000．8．3) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・マーク・ブロミッジ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アンドリュー・デリック・グリブル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ピーター・ジョン・ラベル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジェイソン・ウィザーリントン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC26 CC52 CC62 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC16 BC21 BC39 BC50 BC70 BC84 GA07 GA12 MA01 MA04 ZA03 ZA05 ZA12 ZC02 ZC42 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 25/06 A61P 25/06 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43 / 00 111 43/00 111 C07D 403/12 C07D 403/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (31) Priority claim number 0018952.2. 32) Priority Date August 3, 2000 (August 3, 2000) (33) Priority claiming country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, M , SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA , BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX , MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Steven Mark Bromide 19 CM, England 5 ADO, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, Smith Crane Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Andrew Derrick Gribble UK, C19. 5 ADA, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, Smith Crane Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Peter John Label, CM 19, England 5 ADO, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, Smith Crane Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Jason Witherlington Gillis, CM 19.5 ADB, Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, Smith Crane Beecham Pharmaceuticals F-Term (Reference) 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC26 CC52 CC62 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC16 BC21 BC39 BC50 BC70 BC84 GA07 GA12 MA01 MA04 ZA03 ZA05 ZA12 ZC02 ZC42

Claims (12)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ
、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルス
ルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、カルボキシ、
カルボキシアミド、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６ アルキルアミノカルボニル、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスル
ホニルまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルであり； Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり； ｐは０、１、２または３であり； Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり； ｎは２、３、４、５または６であり； Ａは窒素、炭素またはＣＨであり； Ａが窒素またはＣＨである場合には 【化２】 は一重結合であり、 Ａが炭素である場合には 【化３】 は二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキルであり； Ｒ^４はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ＣＦ_３、Ｃ_３−７シクロアルキ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_{１− ６} アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル
、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、カル
バモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキ
ルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ_１−６アル
キル、アリールＣ_１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオであり
； ｍは０、１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩。1. Formula (I): [Wherein R ¹ is halogen, C _1-6 alkyl, hydroxy, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, C _1-6 alkylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, amino, mono- or di-. C _1-6 alkylamino, carboxy,
Carboxamide, hydroxy C _1-6 alkyl, mono- or di-C _1-6 alkylaminocarbonyl, sulfonamide, C _1-6 alkylsulfonylamino, amino C _1-6 alkyl, mono- or di-C _1-6 Alkylaminosulfonyl or C _1-6 alkoxycarbonyl; R ² is hydrogen, C _1-6 alkyl or aryl C _1-6 alkyl; p is 0, 1, 2 or 3; R ³ is hydrogen or C _1-6 alkyl; n is 2, 3, 4, 5 or 6; A is nitrogen, carbon or CH; and when A is nitrogen or CH Is a single bond, and when A is carbon, Is a double bond; X is nitrogen or CH; Y is O, S, NH or N—C _1-6 alkyl; R ⁴ is halogen, C _1-6 alkyl, cyano, CF ₃ , C _{3-7 cycloalkyl, C 1-6} alkoxy, hydroxy, amino, mono- - or di _{-C 1-6} alkylamino, acylamino, _{nitro, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylthio, C 1-6} alkyl Sulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-C _1-6 alkylsulfamoyl, carbamoyl, mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl, C _1-6 alkylsulfonamide, arylsulfonamide , aryl, aryl _{C 1-6} alkyl, aryl _{C 1-6} alkoxy, aryloxy, and A It is Ruchio; m is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by 0, 1, 2 or 3]. 【請求項２】 Ｘが窒素である請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein X is nitrogen. 【請求項３】 Ｒ^２が水素である請求項１または請求項２に記載の化合物。3. The compound according to claim 1 or ² , wherein R ² is hydrogen. 【請求項４】 ｎが４または５である上記請求項のいずれか１項に記載の化
合物。4. A compound according to any one of the preceding claims, wherein n is 4 or 5. 【請求項５】 化合物Ｅ１〜Ｅ４１（実施例に記載）である請求項１記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。5. The compound according to claim 1, which is Compounds E1 to E41 (described in Examples), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項６】 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、
2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ウ
チル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{5-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペ
ンチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5
-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]-
ブチル}-2a,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-インドール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-
テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン である請求項１記載の化合物またはそれらの医薬上許容される塩。6. A 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperidine-1-
Ill] -butyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one,
2a- {4- [4- (5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d ] Indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4
, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl) -piperidin-1-yl] -butyl} -2a, 3, Four,
5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3
, 4, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -Utyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {5- [4- (5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -Piperazin-1-yl] -pentyl} -2a, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzothiazol-2-yl -Piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4, 5
-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (benzoxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -2a, 3, 4
, 5-Tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl ]-
Butyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, 2a- {4- [4- (1H-indol-2-yl) -piperidin-1-yl ] -Butyl} -2a, 3, 4, 5-
The compound according to claim 1, which is tetrahydro-1H-benzo [c, d] indol-2-one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項７】 式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｐおよびｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱
離基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： 【化５】 ［式中、 【化６】 、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、ｍ、ＸおよびＹは式（Ｉ）における定義と同じである］で示
される化合物とカップリングさせ、次いで、適当な場合には、 ・いずれかの保護基を除去する ・医薬上許容される塩を得る ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
。7. Formula (II): embedded image [Wherein R ¹ , R ² , p and n are the same as defined in formula (I), and L is a leaving group], and a compound represented by formula (III): [In the formula, , R ³ , R ⁴ , A, m, X and Y are the same as defined in formula (I)], and then, where appropriate, Remove: A method for producing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that a pharmaceutically acceptable salt is obtained. 【請求項８】 治療に使用される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
化合物。8. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use in therapy. 【請求項９】 うつ病、不安症、偏頭痛および／または睡眠障害の治療に使
用される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。9. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use in the treatment of depression, anxiety, migraine and / or sleep disorders. 【請求項１０】 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物および医
薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。10. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 6 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 【請求項１１】 ５−ＨＴ_７受容体のアンタゴニストが有益である疾病また
は疾患の治療または予防に使用される、請求項１ないし６のいずれか１項に定義
される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。11. A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6 for use in the treatment or prophylaxis of a disease or disorder in which an antagonist of the 5-HT ₇ receptor is beneficial. A pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１２】 ５−ＨＴ_７受容体のアンタゴニストが有益である疾病また
は疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１ないし６のいず
れか１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。12. A formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6 in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a disease or disorder in which an antagonist of the 5-HT ₇ receptor is beneficial. Use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.