JP2003512329A - シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物 - Google Patents

シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、水不溶性および／または水難溶性物質、シクレソニドおよび水性媒体を含有し、かつ、浸透圧２９０ｍＯｓｍ未満を有する、薬物療法で使用されるべき、粘膜投与用医薬組成物を提供する。この組成物は、粘膜での粘膜下組織または血液への効果的かつ高いシクレソニド滞留性および移行性から、粘膜への投与において、従来の組成物よりも有利である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、水不溶性および／または水難溶性物質とシクレソニドおよび水性媒
体を含有し、かつ、浸透圧が２９０ｍＯｓｍ未満であることを特徴とする、薬物
療法に用いるための粘膜投与用医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、従来
の粘膜投与用医薬組成物と比べて粘膜でのシクレソニドの滞留性、高い粘膜下組
織移行性および血中移行性によって優れた、水不溶性および／または水難溶性物
質、シクレソニドおよび水性媒体を含有し、浸透圧が２９０ｍＯｓｍ未満である
粘膜投与用医薬組成物に関する。
【０００２】 背景技術 薬物治療方法として粘膜投与は、１．鼻粘膜、口腔粘膜、膣粘膜等の局所の疾
患に対し疾患部位に直接投薬できること、２．鼻粘膜への点鼻剤や直腸粘膜への
座剤の場合のように全身性の疾患に対し即効性が期待できること、３．腸管粘膜
をターゲットにした経口剤に代表されるように注射に比し投与が簡便であること
、等の理由で有用な投与方法の一つとして認識されている。例えばアレルギー性
鼻炎治療薬点鼻剤の場合、上記１の理由により、疼痛改善用治療薬座剤の場合上
記２の理由により粘膜投与用製剤が既に製品として市販されている。
【０００３】 粘膜局所疾患に対する製剤では、例えばＳａｕｎｄｅｒｓら（ＷＯ９２−１４
４７３号明細書）はアレルギー性鼻炎用の製剤として、Ｔｉｐｒｅｄａｎｅを主
薬とする懸濁液製剤を提供している。また、Ｈｅｌｚｎｅｒ（ＷＯ９７−０１３
３７号明細書）らはアレルギー性鼻炎用の製剤として、抗ヒスタミン薬とステロ
イドと水からなる製剤を提供している。
【０００４】 全身性疾患に対する製剤では、粘膜からの薬物吸収性を向上させるいくつかの
方法が提供されている。例えば長田ら（特開昭６３−３０３９３１号公報）は、
成長ホルモン放出活性物質を速やかに効率よく鼻粘膜から血流中に吸収させる方
法として、成長ホルモン放出活性物質を浸透圧比が１（２９０ｍＯｓｍ）以下の
溶液状態で鼻腔投与する方法を提供している。さらに大脇ら（特開昭６０−１２
３４２６号公報）はセクレチンを速やかに鼻粘膜から血流中に吸収させる方法と
して、セクレチンを浸透圧比が１−５（２９０−１４５０ｍＯｓｍ）であり、か
つ、ｐＨが２−５の溶液として鼻腔投与する方法を提供している。さらに粟津ら
（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．９，１３７２−１３７７，１９９
３）は、顆粒球コロニー刺激因子を効率よく鼻粘膜から血中に吸収させる方法と
して、吸収促進剤としてポリオキシエチレン ９−ラウリルエーテルを添加した
液剤を鼻粘膜に投与する方法を提供している。
【０００５】 シクレソニドは脂溶性の高い、新規のコルチコステロイドでありその生物学的
作用から、局所または全身性疾患を対象とした粘膜投与用シクレソニド製剤とし
ての開発が期待される。
【０００６】 しかしながら、これらの液剤と同様の組成から成るシクレソニド製剤では、粘
膜に投与した場合液だれが生じたり鼻粘膜の組織に充分量移行する前に繊毛輸送
機能により即座に粘膜組織外に製剤が流れてしまい、薬物を充分量粘膜下組織ま
たは血中へ移行させることが出来ない。また、吸収促進剤を用いる方法は鼻粘膜
での吸収促進剤の刺激性が問題となっており実用化困難とされる。
【０００７】 そこで、粘膜に投与した場合にシクレソニドを充分量粘膜から粘膜下組織また
は血中に移行させる粘膜投与用シクレソニド製剤の開発が強く望まれた。
【０００８】 すなわち、本発明の目的は、粘膜に投与した場合に粘膜下組織または血中への
シクレソニドの移行性に優れた粘膜投与用医薬組成物を提供することにある。
【０００９】 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、水不溶性および／ま
たは水難溶性の物質を含み、浸透圧が２９０ｍＯｓｍ未満である製剤にすること
により、従来の製剤よりも、粘膜上における製剤の滞留性が劇的に向上し、粘膜
からのシクレソニドの粘膜下組織または血中への移行性に優れた粘膜投与用シク
レソニド製剤を提供できることを見出して、本発明に到達したものである。
【００１０】 製剤の浸透圧の調整による粘膜からの薬物吸収性の向上は、先の長田らあるい
は大脇らの特許で開示され、また粟津ら（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１０，
Ｎｏ．９，１３７２−１３７７，１９９３）の論文で報告されている。しかしな
がらこれらはいずれも水不溶性あるいは水難溶性物質が含まれていない水溶液製
剤における現象であり、水不溶性あるいは水難溶性物質が含まれていることが必
須である本発明のシクレソニド製剤とは根本的に異なる。さらに長田らの特許で
は成長ホルモン放出促進物質が、浸透圧比１（２９０ｍＯｓｍ）以下で、大脇ら
の特許ではセクレチンが、浸透比１（２９０ｍＯｓｍ）以上で、粟津らの論文で
は顆粒球コロニー刺激因子のラット鼻粘膜からの吸収が、浸透圧が１７４ｍＯｓ
ｍの場合より２８５ｍＯｓｍの方が高いとされており、浸透圧が低いほど、シク
レソニドの吸収性が向上する本発明を類推することが容易でないことを示唆して
いる。
【００１１】 Ｓａｕｎｄｅｒｓ（WO92-14473）あるいはＨｅｌｚｎｅｒ（WO97-01337）の特
許では、水不溶性あるいは水難溶性物質を含む前記製剤が記載されている。しか
しながらＳａｕｎｄｅｒｓの特許（WO92-11473）では請求項中には製剤全体とし
ての浸透圧の記載はなく、明細書中に等張が好ましいとの記述があるのみであり
、またＨｅｌｚｎｅｒの特許では製剤全体としての浸透圧の記載はなく、等張化
剤の添加の記載があるのみであり、これらの特許から低浸透圧の場合にシクレソ
ニド吸収性が劇的に向上することは全く予想し得ない。
【００１２】 ゆえに、低浸透圧性による粘膜からのシクレソニドの吸収性向上効果が、水不
溶性あるいは水難溶性物質が共存するときに劇的であることは驚くべきことであ
る。
【００１３】 したがって、本発明は、一つまたはそれ以上の水不溶性あるいは水難溶性物質
とシクレソニドを含んでなり浸透圧が等張すなわち２９０ｍＯｓｍより低い粘膜
投与用水性医薬組成物である。この組成物は、従来の粘膜投与用医薬組成物より
粘膜での粘膜下組織または血中へのシクレソニドの移行性が著しく効果的かつ高
い、粘膜投与用水性医薬組成物である。
【００１４】 発明の実施の形態 本発明で用いる、水不溶性物質および／または水難溶性物質はいずれの物質で
も良いが、好ましいものとしてセルロース類を挙げることができ、中でも好まし
いものとして結晶セルロースを挙げることができる。
【００１５】 本発明の第１の態様で、水性媒体中に固体粒子として存在している該水不溶性
物質および／または水難溶性物質の濃度は製剤全体量に対して０．３質量％（ｗ
／ｗ）以上であることが好ましく、さらに好ましくは１％〜１０質量％（ｗ／ｗ
）である。
【００１６】 また、本発明の任意の態様において、固体粒子として存在している水不溶性物
質および／または水難溶性物質は、水性媒体に均一に分散していることが好まし
い。
【００１７】 また、本発明の任意の態様において、さらに水溶性高分子物質を添加すること
が好ましい。具体的には、アルギン酸、プロピレングリコール、ペクチン、低メ
トキシルペクチン、グアガム、アラビアゴム、カラギーナン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができ、なか
でも好ましいものとしてカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガ
ム、ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。また、該水溶性高分
子物質と該水不溶性物質および／または水難溶性物質との組み合わせ物として結
晶セルロースカルメロースナトリウムが挙げられる。これはカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムと結晶セルロースとの混合物である。なお、該水溶性高分子
を添加する場合に、濃度は水不溶性物質および／または水難溶性物質のに対して
１質量％〜３０質量％（ｗ／ｗ）であることが好ましい。
【００１８】 本発明の第１の実施態様において、製剤の浸透圧が２９０ｍＯｓｍ未満である
ことが必須の条件であり、好ましくは１５０ｍＯｓｍ以下、より好ましくは６０
ｍＯｓｍ以下、さらに好ましくは３０ｍＯｓｍ以下、最も好ましくは１０ｍＯｓ
ｍ以下である。
【００１９】 本発明においては、浸透圧を調整するための物質（浸透圧調整剤）を特に添加
する必要はないが、添加する場合はいずれの物質でも良い。具体例としては塩化
ナトリウムのような塩類、グルコース等の水溶性の糖類を挙げることができ、中
でも好ましいものとして塩化ナトリウムのような塩類を挙げることができる。
【００２０】 本発明において、公知の界面活性剤を加えてもよく、具体例としてポリソルベ
ート８０、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマ
クロゴール、ソルビタンオレエート、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げる事が出来
る。
【００２１】 本発明で使用されるシクレソニドの量は有効治療量であり、疾患の種類や程度
、患者の年齢や体重等に応じて決めることができる。通常は、注射投与に用いる
量の同量から２０倍量、より好ましくは同量から１０倍量である。
【００２２】 また本発明のシクレソニドの濃度としては、製剤全体に対して、０．０１質量
％（ｗ／ｗ）〜１質量％（ｗ／ｗ）が好ましく、特に好ましくは０．０５質量％
（ｗ／ｗ）〜０．５質量％（ｗ／ｗ）である。
【００２３】 本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するた
め、必要に応じて公知の防腐剤、ｐＨ調節剤、保存剤、緩衝剤、着色剤、矯臭剤
等を添加してもよい。防腐剤としては例えば塩化ベンザルコニウムが、ｐＨ調整
剤としては塩酸が、保存剤としては例えばアスコルビン酸等が、緩衝剤としては
クエン酸およびその塩類が、着色剤としては赤色２号が、矯臭剤としてはメント
ールが挙げられる。
【００２４】 本発明を適用する粘膜はいずれの粘膜でも良い。具体例としては、腸管粘膜、
胃粘膜、鼻粘膜、気管・気管支・肺粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜等を挙げ
る事ができ、特に好ましい粘膜として鼻粘膜を挙げることができる。
【００２５】 また、本発明の組成物は製剤として投与されるために適当な投与形態とされる
。胃、腸管粘膜に対する経口剤のように間接的なものも含まれる。この場合、本
発明の組成物は、例えば胃溶あるいは腸溶カプセルに充填され、目的の粘膜部位
で組成物が暴露されるような製剤となる。他の投与形態としては、直腸粘膜の場
合には本発明を投与単位毎に充填したカプセルがありこれを座剤として投与する
。口腔、鼻、膣粘膜の場合には本発明の組成物を投与単位毎に充填したスプレー
型の容器があり、これを口腔、鼻、膣内に噴霧する。気管・気管支・肺粘膜の場
合には本発明を充填した吸入型の容器があり、これを気管・気管支・肺に吸入さ
せる。
【００２６】 実施例 以下に本発明を実施例により説明する。
【００２７】 シクレソニドはＢｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ Ｌｏｍｂｅｒｇ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ
Ｆａｂｒｉｋ ＧｍｂＨからのものであり、結晶セルロースカルメロースナト
リウムは旭化成社製のＡｖｉｃｅｌＴＭ ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、塩化ベンズアル
コニウムはナカライテスク社製、グルコースは和光純薬社製、のものをそれぞれ
用いた。
【００２８】 例１ 以下の第１表に記載された成分を含有する、粘膜投与のためのシクレソニド含
有組成物１を製造した。この医薬組成物に関して、浸透圧は、Ａｄｖａｎｃｅ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃからのマイクロオスモメーター モデル３ＭＯを
用いて測定された。結果を第１表に示した。
【００２９】 鼻粘膜への投与のための組成物１ １００μｌを、ラビット（ジャパニーズホ
ワイト、雄、体重３ｋｇ）の片側鼻腔中に、市販の懸濁液用投与器を用いて噴霧
した。投与後５分、１５分および３０分に、鼻腔から食道へ流れる粘液を捕集し
、かつ、そのシクレソニド濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【００３０】 引き続いて、投与後３０分に、鼻腔中の残存するシクレソニドをエタノールで
洗浄し、かつ、この洗浄液のシクレソニド濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【００３１】 鼻腔から食道へのシクレソニドのクリアランス量を、流出粘液量およびそのシ
クレソニド濃度によって測定した。その後に、残存するシクレソニド量を、投与
したシクレソニド量および捕集されたシクレソニド量を用いて算定した。５固体
のラビットの平均値を第１表に示した。
【００３２】 第１表
【００３３】
【表１】
【００３４】 比較例１ 以下の第２表に記載された成分を含有する、粘膜投与のためのシクレソニド含
有組成物２を製造した。この医薬組成物に関して、浸透圧を、Ａｖｂａｎｃｅ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．からのマイクロオスモメーター モデル３Ｍ
Ｏを用いて測定した。結果を第２表に示した。
【００３５】 鼻粘膜への投与のための組成物２ １００μｌを、ラビット（ジャパニーズホ
ワイト、雄、体重３ｋｇ）の片側鼻腔中に、市販の懸濁液投与器を用いて噴霧し
た。投与後５分、１５分および３０分で、鼻腔から食道へ流れる粘液流を捕集し
、そのシクレソニド濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【００３６】 引き続いて投与後３０分に、鼻腔中の残存するシクレソニドをエタノールで洗
浄し、洗浄液のシクレソニド濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【００３７】 鼻腔から食道へのシクレソニドのクリアランス量を、流出粘液量およびそのシ
クレソニド濃度を用いて算定した。その後に、残存するシクレソニド量を、投与
されたシクレソニド量および捕集されたシクレソニド量によって算定した。５固
体のラビットの平均値は第２表に示した。
【００３８】 第２表
【００３９】
【表２】
【００４０】 粘膜投与用のシクレソニド含有組成物のクリアランス量は、高い浸透圧によっ
て劇的に増加した。組成物２（３３０ｍＯｓｍ）の投与後３０分においての、シ
クレソニドのクリアランス量は、組成物１（５ｍＯｓｍ）の２．５倍であり、か
つ、組成物１（５ｍＯｓｍ）の残存するシクレソニド量は、組成物２（３３０ｍ
Ｏｓｍ）の２倍であった。これらの結果は、シクレソニド滞留性が、浸透圧を３
３０ｍＯｓｍから５ｍＯｓｍに低下させることによって増加することを示す。
【００４１】 増加したシクレソニド滞留性は、粘液上で残存する多量のシクレソニドをもた
らし、かつ、粘膜周囲のシクレソニド濃度の勾配を生じる。したがって、粘膜で
の粘膜下組織および血液へのシクレソニド移行性は増加し、かつ、この状態は保
持される。
【００４２】 工業的適用 したがって、本発明は、粘膜への投与のための医薬組成物を提供し、この場合
、これは、粘膜投与の場合に、粘膜から粘膜下組織または血液への効果的かつ高
いシクレソニド移行性を有するものである。
【００４３】 本発明によるこのような粘膜投与用組成物を使用することによって、従来の組
成物と同様の組成物で得られるものと比較して、同等かまたはそれ以上の効果が
、通常の方法よりも少ない投与量であるかまたは低い投与頻度であっても得るこ
とができる。これは、副作用の減少を導きうる。
【００４４】 したがって、本発明は、粘膜投与で使用されるシクレソニド療法のための治療
的および経済的効果の点で、極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 47/42 47/42 47/46 47/46 // Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 高梨 一也 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社 東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB21 BB25 CC04 DD01 DD23 DD67 EE23 EE30 EE31 EE32 EE33 EE36 EE41 EE58 FF34 4C086 AA02 DA11 MA02 MA03 MA05 MA17 MA56 MA59 NA11 NA13 ZB11 4C091 AA01 BB03 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK12 LL01 MM03 NN12 PA03 PA05 PA09 PB04 QQ07 QQ15

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質、並び
    にシクレソニドを含み、かつ、浸透圧が２９０ｍＯｓｍ未満であることを特徴と
    する粘膜投与用水性医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該浸透圧が１５０ｍＯｓｍ以下である、請求項１記載の粘膜
    投与用医薬組成物。
  3. 【請求項３】 該浸透圧が６０ｍＯｓｍ以下である、請求項１記載の粘膜投
    与用医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該浸透圧が３０ｍＯｓｍ以下である、請求項１記載の粘膜投
    与用医薬組成物。
  5. 【請求項５】 該浸透圧が１０ｍＯｓｍ以下である、請求項１記載の粘膜投
    与用医薬組成物。
  6. 【請求項６】 さらに浸透圧調整剤を含有する、請求項１から５までのいず
    れか１項記載の粘膜投与用医薬組成物。
  7. 【請求項７】 該浸透圧調整剤が塩類である、請求項６記載の粘膜投与用医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 該浸透圧調整剤が塩化ナトリウムである、請求項７記載の粘
    膜投与用医薬組成物。
  9. 【請求項９】 該浸透圧調整剤が水溶性の糖類である、請求項６記載の粘膜
    投与用医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 該浸透圧調整剤がグルコースである、請求項９記載の粘膜
    投与用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 該水不溶性物質および／または水難溶性物質がセルロース
    である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の粘膜投与用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 該セルロースが結晶セルロースである請求項１１記載の粘
    膜投与用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 １種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質が固
    体粒子として水性媒体に存在している請求項１から１２までのいずれか１項記載
    の粘膜投与用医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 １種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質が固
    体粒子として水性媒体に分散している請求項１から１２までのいずれか１項記載
    の粘膜投与用医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 さらに水溶性高分子物質を含む、請求項１から１４までの
    いずれか１項記載の粘膜投与用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 該水溶性高分子物質が、アルギン酸、プロピレングリコー
    ル、ペクチン、低メトキシルペクチン、グアガム、アラビアゴム、カラギーナン
    、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム
    、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
    からなる群から選ばれる１種以上のものである請求項１５記載の粘膜投与用医薬
    組成物。
  17. 【請求項１７】 該水溶性高分子物質がカルボキシメチルセルロースナトリ
    ウムである、請求項１５記載の粘膜投与用医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 該水溶性高分子物質がキサンタンガムである、請求項１５
    記載の粘膜投与用医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 該水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スある、請求項１６記載の粘膜投与用医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 該水不溶性物質と該水溶性高分子との組み合わせ物が結晶
    セルロースカルメロースナトリウムである、請求項１５記載の粘膜投与用医薬組
    成物。
  21. 【請求項２１】 さらに界面活性剤を含有する、請求項１から２０のいずれ
    か１項記載の粘膜投与用医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 該界面活性剤がポリソルベート８０である請求項２１記載
    の粘膜投与用医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 該粘膜が鼻粘膜である請求項１から２２までのいずれか１
    項記載の医薬組成物。
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