JP2003512311A - Ｃｎｓ介在性障害を治療するための持続放出製剤 - Google Patents
Ｃｎｓ介在性障害を治療するための持続放出製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および特定の構造的に関連した化合物の治療濃度を送達するための持続放出組成物が、CNS活性をモジュレートすることによって改善される様々な病的状態（例えば、てんかん、痙攣）を治療するために提供される。前記組成物は、治療用量の該薬物を比較的一定の血清レベルで長時間維持することができるため、１日１回または２回の投与計画が可能である。
Description
【０００１】発明の分野
本発明は、痙攣、双極性感情障害、偏頭痛、不安、および痙直などの病的状態
の効果的な治療法に関し、それらの症状は望ましくない鎮静作用の過剰もしくは
筋力低下をまねくことなく中枢神経系(CNS)の活動性をモジュレートすることに
よって、改善される。より特定して述べれば、本発明はそれらの症状の患者の治
療のためのイソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続放出
製剤の調製および使用に関する。
の効果的な治療法に関し、それらの症状は望ましくない鎮静作用の過剰もしくは
筋力低下をまねくことなく中枢神経系(CNS)の活動性をモジュレートすることに
よって、改善される。より特定して述べれば、本発明はそれらの症状の患者の治
療のためのイソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続放出
製剤の調製および使用に関する。
【０００２】発明の背景
多数の病的状態がCNSの正常機能の著しい逸脱を特徴としている。そのような
病的状態としては例えば、てんかん、発作、双極性感情障害、偏頭痛、不安、痙
直、脊髄損傷、ならびにパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツハ
イマー病などの慢性神経変性障害および疾患が挙げられる。臨床レベルでは、こ
れらの病的状態は通常はCNSのレベルにおいて顕著な活性を有する化合物もしく
は物質を用いた薬理学的介入のみに応答する。
病的状態としては例えば、てんかん、発作、双極性感情障害、偏頭痛、不安、痙
直、脊髄損傷、ならびにパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツハ
イマー病などの慢性神経変性障害および疾患が挙げられる。臨床レベルでは、こ
れらの病的状態は通常はCNSのレベルにおいて顕著な活性を有する化合物もしく
は物質を用いた薬理学的介入のみに応答する。
【０００３】
イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物はてんかんなどのCN
Sの異常の治療に用いうることが報告されている。これらの化合物は、過剰な鎮
静作用、筋力低下、疲労感、催奇形性、もしくは肝毒性を起こすことなくCNS活
性をモジュレートすることによる治療法を提供する。
Sの異常の治療に用いうることが報告されている。これらの化合物は、過剰な鎮
静作用、筋力低下、疲労感、催奇形性、もしくは肝毒性を起こすことなくCNS活
性をモジュレートすることによる治療法を提供する。
【０００４】
ヒトでは経口的に投与されたイソバレルアミドは半減期が短いことが本明細書
で見出されている。投与後の薬物の吸収速度を低減させる方法がない場合には、
イソバレルアミドは半減期が短いので、副作用を起こすことなくその薬物の治療
濃度を維持するために頻繁な投与が必要となる。投与計画が頻回であることによ
ってコストが上昇し、患者のコンプライアンスについての懸念がある。従って、
てんかんやその他のCNSの病的状態を有効に治療するための1日1回もしくは2回投
与とすることのできる、イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合
物の持続放出製剤を提供することが望ましい。
で見出されている。投与後の薬物の吸収速度を低減させる方法がない場合には、
イソバレルアミドは半減期が短いので、副作用を起こすことなくその薬物の治療
濃度を維持するために頻繁な投与が必要となる。投与計画が頻回であることによ
ってコストが上昇し、患者のコンプライアンスについての懸念がある。従って、
てんかんやその他のCNSの病的状態を有効に治療するための1日1回もしくは2回投
与とすることのできる、イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合
物の持続放出製剤を提供することが望ましい。
【０００５】発明の概要
従って、過剰な鎮静作用、筋力低下、疲労感、催奇形性、もしくは肝毒性を起
こすことなくCNS活性をモジュレートすることによる、種々の病的状態の治療の
ためのイソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続的送達の
ための持続放出薬物製剤を含む組成物を提供することが、本発明の目的の1つで
ある。このような組成物は、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛症候群、偏
頭痛およびその他の頭痛の病状、情動不安症候群、運動障害、薬物乱用/欲求、
脳外傷および情動不安などの不安関連障害、神経質、集中力欠如、過剰攻撃性、
被刺激性、および不眠症、ならびに禁煙、アルコール中毒、およびその他の薬物
乱用に伴う症状、月経前症候群、月経時不快感、および小児の過剰興奮性の治療
に有用である。
こすことなくCNS活性をモジュレートすることによる、種々の病的状態の治療の
ためのイソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続的送達の
ための持続放出薬物製剤を含む組成物を提供することが、本発明の目的の1つで
ある。このような組成物は、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛症候群、偏
頭痛およびその他の頭痛の病状、情動不安症候群、運動障害、薬物乱用/欲求、
脳外傷および情動不安などの不安関連障害、神経質、集中力欠如、過剰攻撃性、
被刺激性、および不眠症、ならびに禁煙、アルコール中毒、およびその他の薬物
乱用に伴う症状、月経前症候群、月経時不快感、および小児の過剰興奮性の治療
に有用である。
【０００６】
これらのおよびその他の目的を達成することにおいて、本発明の一態様では、
イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続放出製剤を含む
医薬組成物が提供される。経口投与すると、この持続放出製剤は活性化合物を少
なくとも8〜12時間放出する。このような製剤があれば、1日に2回の薬物投与し
か必要でない。
イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続放出製剤を含む
医薬組成物が提供される。経口投与すると、この持続放出製剤は活性化合物を少
なくとも8〜12時間放出する。このような製剤があれば、1日に2回の薬物投与し
か必要でない。
【０００７】
本発明の別の一実施形態においては、持続放出製剤はマトリックスを含んでお
り、そのマトリックスは徐々に溶解するおよび/または水和に抵抗するゲル化剤
を含んでいる。一実施形態においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。一実
施形態においては、活性化合物は該マトリックス中に分散されている。
り、そのマトリックスは徐々に溶解するおよび/または水和に抵抗するゲル化剤
を含んでいる。一実施形態においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。一実
施形態においては、活性化合物は該マトリックス中に分散されている。
【０００８】
本発明の別の一実施形態においては、持続放出組成物は、液体が活性化合物へ
接近することを遅らせるおよび/またはフィルムコーティングからの活性化合物
の放出を遅くするフィルムコーティングを含んでいる。
接近することを遅らせるおよび/またはフィルムコーティングからの活性化合物
の放出を遅くするフィルムコーティングを含んでいる。
【０００９】
本発明のまた別の一実施形態においては、持続放出組成物は製剤化を補助する
医薬用添加剤を1種以上含む。
医薬用添加剤を1種以上含む。
【００１０】
本発明のさらに別の一実施形態においては、持続放出組成物は治療上有効な単
位用量の活性化合物とマトリックス材料との圧縮混合物を含むコア、およびその
コア周囲のフィルムコーティングを含んでいる。別の一実施形態においては、該
マトリックス材料は徐々に溶解し、および/または水和に抵抗するが、また別の
一実施形態においては、該マトリックス材料はキサンタンガムである。
位用量の活性化合物とマトリックス材料との圧縮混合物を含むコア、およびその
コア周囲のフィルムコーティングを含んでいる。別の一実施形態においては、該
マトリックス材料は徐々に溶解し、および/または水和に抵抗するが、また別の
一実施形態においては、該マトリックス材料はキサンタンガムである。
【００１１】
別の一実施形態では、該組成物はさらに製剤化を補助する1種以上の医薬用添
加剤を含む。
加剤を含む。
【００１２】
また別の一実施形態では、該フィルムコーティングはポリマー性コーティング
材料を含んでいる。さらに別の一実施形態においては、該ポリマー性材料はエチ
ルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含んでおり、別
の一実施形態においては、さらに可塑剤を含んでいる。
材料を含んでいる。さらに別の一実施形態においては、該ポリマー性材料はエチ
ルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含んでおり、別
の一実施形態においては、さらに可塑剤を含んでいる。
【００１３】
さらにまた別の一実施形態においては、持続放出組成物は錠剤、カプセル剤、
もしくは多粒子組成物の形態である。
もしくは多粒子組成物の形態である。
【００１４】
本発明の別の一態様では、上述の持続放出製剤を調製するための方法が提供さ
れる。
れる。
【００１５】
本発明のさらに別の一態様では、CNS介在性の病気および症状を上述の持続放
出組成物を投与することによって治療する方法が提供される。
出組成物を投与することによって治療する方法が提供される。
【００１６】
本発明のその他の目的、特徴、および利点については下記の詳細な説明から明
確なものとなろう。しかし、本発明の精神と範囲の中で種々の変更と改変を行い
うることは、この詳細な説明から当業者には明らかであると考えられるので、下
記の詳細な説明および特定の実施例は本発明の好ましい実施形態を示してはいる
が、単に説明としてのみ示したものである。
確なものとなろう。しかし、本発明の精神と範囲の中で種々の変更と改変を行い
うることは、この詳細な説明から当業者には明らかであると考えられるので、下
記の詳細な説明および特定の実施例は本発明の好ましい実施形態を示してはいる
が、単に説明としてのみ示したものである。
【００１７】好ましい実施形態の詳細な説明 1. 概説
イソバレリアン酸ならびにその製薬上許容される塩、イソバレルアミドなどの
アミド、アルコールエステル、および構造的に関連した化合物はCNS活性をモジ
ュレートする効力を有し、てんかんおよびその他の種々のCNS障害の治療に有用
である。下記(実施例1)に示すとおり、ヒトの被験者に経口投与されたイソバレ
ルアミドは胃腸管から容易に吸収されかつ体内から急速に排出され、投与量100
〜1600mgの範囲で約2.5時間の半減期を示す。これらの特徴は、イソバレルアミ
ドをCNS障害の経口治療に用いるには不利である。なぜならば、治療薬の体内レ
ベルを維持するために頻回の投与が必要となり、そのことが患者のコンプライア
ンスとコストの点で問題となるからである。
アミド、アルコールエステル、および構造的に関連した化合物はCNS活性をモジ
ュレートする効力を有し、てんかんおよびその他の種々のCNS障害の治療に有用
である。下記(実施例1)に示すとおり、ヒトの被験者に経口投与されたイソバレ
ルアミドは胃腸管から容易に吸収されかつ体内から急速に排出され、投与量100
〜1600mgの範囲で約2.5時間の半減期を示す。これらの特徴は、イソバレルアミ
ドをCNS障害の経口治療に用いるには不利である。なぜならば、治療薬の体内レ
ベルを維持するために頻回の投与が必要となり、そのことが患者のコンプライア
ンスとコストの点で問題となるからである。
【００１８】
この要求事項に応えて、本発明はイソバレルアミドおよび関連化合物の持続放
出組成物を提供する。本明細書中に開示した製剤は、特定の量の薬物を特定の時
間経過で送達して、治療に用いうる血清薬物濃度を達成し、一方in vivoで生ず
る濃度のピーク値と底値の差を最小限にするよう設計されている。該薬物が非常
に水溶性が高いにも関わらずこのようなことが達成される。
出組成物を提供する。本明細書中に開示した製剤は、特定の量の薬物を特定の時
間経過で送達して、治療に用いうる血清薬物濃度を達成し、一方in vivoで生ず
る濃度のピーク値と底値の差を最小限にするよう設計されている。該薬物が非常
に水溶性が高いにも関わらずこのようなことが達成される。
【００１９】
本明細書で用いる「持続放出」とは、宿主(host)に利用可能な活性化合物のレ
ベルが、あるレベルである期間にわたり維持されるような活性化合物の放出を意
味する。この用語は「制御放出」という用語とは区別され、制御放出は典型的に
は即時放出、遅延放出、および持続放出の各概念を含めて広義に定義される。「
即時放出」とは、宿主の生体系へ直ちに放出されることを意味し、「遅延放出」
とは活性成分が投与後ある時間が経過するまでは宿主に利用されないことを意味
する。本発明の組成物はその組成物の活性化合物の持続放出ができるように設計
されてはいるが、即時放出および遅延放出の特性も、本発明の精神から逸脱する
ことなく本発明の組成物に設計することもできる。
ベルが、あるレベルである期間にわたり維持されるような活性化合物の放出を意
味する。この用語は「制御放出」という用語とは区別され、制御放出は典型的に
は即時放出、遅延放出、および持続放出の各概念を含めて広義に定義される。「
即時放出」とは、宿主の生体系へ直ちに放出されることを意味し、「遅延放出」
とは活性成分が投与後ある時間が経過するまでは宿主に利用されないことを意味
する。本発明の組成物はその組成物の活性化合物の持続放出ができるように設計
されてはいるが、即時放出および遅延放出の特性も、本発明の精神から逸脱する
ことなく本発明の組成物に設計することもできる。
【００２０】2. 持続放出製剤の調製 活性化合物の同定
CNS障害を治療するための活性化合物としては、イソバレリアン酸、イソバレ
リアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸の製薬上許容されるエステル
、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、および関連化合物が含まれ、そ
れらはWO 98/08498A1および米国出願第09/258,882号(継続中)に記載されている
。それらに記載されているとおり、イソバレリアン酸はカノコソウ種(Valeriana
spp.)(一般名：カノコソウ；オミナエシ科(Valerianaceae))の根茎および根の
抽出物から得られ、抽出物のアンモニアチンキ中でイソバレリアン酸アンモニウ
ムおよびイソバレルアミドが生成される。
リアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸の製薬上許容されるエステル
、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、および関連化合物が含まれ、そ
れらはWO 98/08498A1および米国出願第09/258,882号(継続中)に記載されている
。それらに記載されているとおり、イソバレリアン酸はカノコソウ種(Valeriana
spp.)(一般名：カノコソウ；オミナエシ科(Valerianaceae))の根茎および根の
抽出物から得られ、抽出物のアンモニアチンキ中でイソバレリアン酸アンモニウ
ムおよびイソバレルアミドが生成される。
【００２１】
通常はイソバレリアン酸のエステルはin vivoにあまねく存在するエステラー
ゼによって加水分解され、それによってイソバレリアン酸とエステルを構成して
いるアルコールが放出されるものと考えられる。イソバレルアミドに加えて、イ
ソバレリアン酸の種々のN-置換アミドもWO 98/08498A1および米国出願第09/258,
882号に記載されている。
ゼによって加水分解され、それによってイソバレリアン酸とエステルを構成して
いるアルコールが放出されるものと考えられる。イソバレルアミドに加えて、イ
ソバレリアン酸の種々のN-置換アミドもWO 98/08498A1および米国出願第09/258,
882号に記載されている。
【００２２】
活性化合物としてはまた、イソバレルアミドと構造的に類似している化合物を
も含み、それらは類似の薬理活性を有している。これらの化合物は通常次の一般
構造：
も含み、それらは類似の薬理活性を有している。これらの化合物は通常次の一般
構造：
【化４】
[式中、A＝H、CH3、またはOH、
B＝H、OH、またはCH3、
X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-、または-CH2O-、
Y＝-CO-、または-SO2-、および
Z＝H、CH2CO2H、またはCH2CONH2である]
を有する。
【００２３】
これらの化合物の構造は図1aおよび1bに示しており、それらには2-メチルイソ
バレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレルアミド、2,
3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジメチルイソバ
レルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイソバレルアミ
ド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロ
キシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド、および2,2-
ジメチル-n-ブチルアミドなどの置換されたイソバレルアミドが含まれる。1つ以
上の不斉中心を有するこれらの化合物の各々について、本発明はその化合物の存
在しうるエナンチオマー型もしくはジアステレオマー型をも特に含んでいる。
バレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレルアミド、2,
3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジメチルイソバ
レルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイソバレルアミ
ド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロ
キシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド、および2,2-
ジメチル-n-ブチルアミドなどの置換されたイソバレルアミドが含まれる。1つ以
上の不斉中心を有するこれらの化合物の各々について、本発明はその化合物の存
在しうるエナンチオマー型もしくはジアステレオマー型をも特に含んでいる。
【００２４】
N,N-ジエチルイソバレルアミド(「Valyl」)は、CNS抑制(鎮静)活性を有すると
されているが、最近になってCNS刺激性(痙攣性)を有することが示されている(米
国特許第5,506,268号およびPCT出願WO 94/28,888)。イソバレリアン酸のp-アミ
ノフェノールとのアミドも標準的な方法を用いて調製することができ、その結果
「イソバレルアミノフェン」という化合物が得られ、これは薬物アセトアミノフ
ェン(Tylenol(登録商標))と構造的に関連がある。イソバレリアン酸エステルの
場合と同様に、これらの置換アミドもin vivoで加水分解されて(この場合には肝
アミダーゼによる)イソバレルアミドもしくはイソバレリアン酸を放出するはず
である。
されているが、最近になってCNS刺激性(痙攣性)を有することが示されている(米
国特許第5,506,268号およびPCT出願WO 94/28,888)。イソバレリアン酸のp-アミ
ノフェノールとのアミドも標準的な方法を用いて調製することができ、その結果
「イソバレルアミノフェン」という化合物が得られ、これは薬物アセトアミノフ
ェン(Tylenol(登録商標))と構造的に関連がある。イソバレリアン酸エステルの
場合と同様に、これらの置換アミドもin vivoで加水分解されて(この場合には肝
アミダーゼによる)イソバレルアミドもしくはイソバレリアン酸を放出するはず
である。
【００２５】
上述のアミド化合物に加えて、本発明の持続放出製剤で有用な活性化合物とし
ては、イソバレリアン酸のスルホンアミド、スルファメート、およびカルバメー
ト化合物が含まれ、それらはイソバレルアミドと構造的な類似性があるため同様
の薬理活性を有している。好ましいスルホンアミドおよびスルファメートとして
は、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド、1-メチルエチルスルファメート、お
よび2-メチル-1-プロピルスルファメートが含まれる。好ましいカルバメートと
してはイソブチルカルバメート((CH3)2CHCH2OCONH2)およびイソプロピルカルバ
メート((CH3)2CHOCONH2)が含まれる。
ては、イソバレリアン酸のスルホンアミド、スルファメート、およびカルバメー
ト化合物が含まれ、それらはイソバレルアミドと構造的な類似性があるため同様
の薬理活性を有している。好ましいスルホンアミドおよびスルファメートとして
は、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド、1-メチルエチルスルファメート、お
よび2-メチル-1-プロピルスルファメートが含まれる。好ましいカルバメートと
してはイソブチルカルバメート((CH3)2CHCH2OCONH2)およびイソプロピルカルバ
メート((CH3)2CHOCONH2)が含まれる。
【００２６】活性化合物の調製
本発明の化合物は当業界でよく知られている合成方法を用いて調製することが
できる。例えば、該アミド化合物のカルボン酸前駆体の多くは市販されており(
例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, 米国ウイスコンシン州)、塩化チオ
ニルもしくは塩化オキサリルを用いて酸塩化物を調製し、次いでアンモニアもし
くはアミンと反応させることによって対応するアミドに変換することができる。
カルボキシル基に対して遠位にヒドロキシル基を有している化合物では、酸塩化
物を調製する前に、まずそのヒドロキシル基を適切な保護基を用いて保護するが
、それについては例えば、Green「有機合成における保護基」"Protective Group
s in Organic Synthesis", Wiley Press(1981)に述べられているように行う。2-
ヒドロキシイソバレルアミドおよび3-ヒドロキシイソバレルアミドはイソバレル
アミドのin vivoにおける代謝産物で、イソバレルアミドによる治療を受けた患
者の尿から高収量で単離することができる。
できる。例えば、該アミド化合物のカルボン酸前駆体の多くは市販されており(
例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, 米国ウイスコンシン州)、塩化チオ
ニルもしくは塩化オキサリルを用いて酸塩化物を調製し、次いでアンモニアもし
くはアミンと反応させることによって対応するアミドに変換することができる。
カルボキシル基に対して遠位にヒドロキシル基を有している化合物では、酸塩化
物を調製する前に、まずそのヒドロキシル基を適切な保護基を用いて保護するが
、それについては例えば、Green「有機合成における保護基」"Protective Group
s in Organic Synthesis", Wiley Press(1981)に述べられているように行う。2-
ヒドロキシイソバレルアミドおよび3-ヒドロキシイソバレルアミドはイソバレル
アミドのin vivoにおける代謝産物で、イソバレルアミドによる治療を受けた患
者の尿から高収量で単離することができる。
【００２７】
出発物質の酸が市販されていない化合物では、当業界の化学者であれば既知の
有機合成法をそのまま用いることによって必要な酸を調製することができる。例
えば、カルボン酸エステルは、リチウムジイソプロピルアミドなどの強力な非求
核性塩基で処理し、次いでヨウ化メチルもしくはトリフルオロメタンスルホン酸
メチルを用いるアルキル化を行うことによって、脱プロトン化することができる
。アルキル化されたエステルを加水分解し、上述の方法でアミドへ変換する。
有機合成法をそのまま用いることによって必要な酸を調製することができる。例
えば、カルボン酸エステルは、リチウムジイソプロピルアミドなどの強力な非求
核性塩基で処理し、次いでヨウ化メチルもしくはトリフルオロメタンスルホン酸
メチルを用いるアルキル化を行うことによって、脱プロトン化することができる
。アルキル化されたエステルを加水分解し、上述の方法でアミドへ変換する。
【００２８】
上記化合物が1つ以上の不斉中心を持つ場合には、個々のエナンチオマーを光
学的に活性な出発物質から調製するか、もしくはキラルなアミンを用いて塩を分
別結晶化するなどの従来から用いられている分離法によって分離するか、もしく
はキラルなアミドを用いてアミドを調製し、クロマトグラフィーで分離し、アミ
ドを加水分解することによって調製することができる。あるいはまた、該アミド
はキラル補助剤を用いて調製された酸のエステルもしくはアミドのアルキル化な
どのよく知られた不斉合成法によって調製することができる。例えば、Evansら,
Tetrahedron, 44:5525(1988)、およびFadelら, Asymmetry 1994:531を参照され
たい。
学的に活性な出発物質から調製するか、もしくはキラルなアミンを用いて塩を分
別結晶化するなどの従来から用いられている分離法によって分離するか、もしく
はキラルなアミドを用いてアミドを調製し、クロマトグラフィーで分離し、アミ
ドを加水分解することによって調製することができる。あるいはまた、該アミド
はキラル補助剤を用いて調製された酸のエステルもしくはアミドのアルキル化な
どのよく知られた不斉合成法によって調製することができる。例えば、Evansら,
Tetrahedron, 44:5525(1988)、およびFadelら, Asymmetry 1994:531を参照され
たい。
【００２９】
本発明は、経口、静脈内、非経口、経皮、経粘膜、経鼻、経口腔粘膜、もしく
は直腸投与に適した持続放出製剤中に、上述の活性化合物(イソバレルアミド、
イソバレリアン酸および/またはその製薬上許容される塩、置換されたアミド、
アルコールエステル、スルホンアミド、スルファメート、カルバメート類似体を
含む)を有効成分として含有する種々の医薬組成物を企図している。そのような
化合物は偶然の副産物としてある種の医薬品製剤中に存在することもあり得るが
、それは本発明の範囲外であり、本発明製剤の共通の特徴はイソバレルアミド、
イソバレリアン酸および/またはその製薬上許容される塩、置換されたアミド、
アルコールエステル、スルホンアミド、スルファメート、カルバメート類似体が
、標準化された量で存在していることである。すなわち、該医薬品製剤は、その
ような化合物の少なくとも1種を、あらかじめ定められた、化学的に定義された
、および定量可能な量で含有していて、本明細書に記載の投与レベルを達成する
ために必要な特定の組成物の量の測定が可能である。
は直腸投与に適した持続放出製剤中に、上述の活性化合物(イソバレルアミド、
イソバレリアン酸および/またはその製薬上許容される塩、置換されたアミド、
アルコールエステル、スルホンアミド、スルファメート、カルバメート類似体を
含む)を有効成分として含有する種々の医薬組成物を企図している。そのような
化合物は偶然の副産物としてある種の医薬品製剤中に存在することもあり得るが
、それは本発明の範囲外であり、本発明製剤の共通の特徴はイソバレルアミド、
イソバレリアン酸および/またはその製薬上許容される塩、置換されたアミド、
アルコールエステル、スルホンアミド、スルファメート、カルバメート類似体が
、標準化された量で存在していることである。すなわち、該医薬品製剤は、その
ような化合物の少なくとも1種を、あらかじめ定められた、化学的に定義された
、および定量可能な量で含有していて、本明細書に記載の投与レベルを達成する
ために必要な特定の組成物の量の測定が可能である。
【００３０】持続放出組成物
本発明は上述の活性化合物を含む持続放出医薬組成物を提供する。該医薬組成
物には単一の活性化合物、もしくは2種以上の活性化合物の組合せを含有させる
ことができる。また、イソバレルアミドおよび/または関連化合物を、他の製薬
上有効な成分と組み合わせて用いることができる。
物には単一の活性化合物、もしくは2種以上の活性化合物の組合せを含有させる
ことができる。また、イソバレルアミドおよび/または関連化合物を、他の製薬
上有効な成分と組み合わせて用いることができる。
【００３１】
本明細書中で用いる薬物の「単位」とは、薬物を含有している個々のアイテム
、例えばカプセル剤や錠剤を意味している。「単位用量」とは、薬物の1単位中
に含有されている薬物の量を意味する。「用量」もしくは「投与量」とは、ある
一時点で投与される薬物の量を意味する。例えば、ある一時点に2単位(例えば錠
剤)の経口投与が行われ、その各々が薬物100mgの単位用量を有しているとき、そ
の薬物の投与量は200mgとなる。「1日量」とは、1日間(24時間)に投与される薬
物の量を意味する。
、例えばカプセル剤や錠剤を意味している。「単位用量」とは、薬物の1単位中
に含有されている薬物の量を意味する。「用量」もしくは「投与量」とは、ある
一時点で投与される薬物の量を意味する。例えば、ある一時点に2単位(例えば錠
剤)の経口投与が行われ、その各々が薬物100mgの単位用量を有しているとき、そ
の薬物の投与量は200mgとなる。「1日量」とは、1日間(24時間)に投与される薬
物の量を意味する。
【００３２】
本発明の持続放出組成物はいかなる単位用量の活性化合物をも含むことができ
、通常それは約100〜1200mgの間である。好ましい単位用量である300mgおよび60
0mgは種々に組み合わせて投与することができ、300、600、900、1200、ならびに
1500、1800、2100、および2400mgの投与量が得られる。小児への投与用としてよ
り少ない単位用量とすることもでき、それは通常は約50〜300mgの量である。薬
物の1日量は約100〜4800mgの範囲としうるが、より典型的には、約300〜2400mg
の範囲であろう。
、通常それは約100〜1200mgの間である。好ましい単位用量である300mgおよび60
0mgは種々に組み合わせて投与することができ、300、600、900、1200、ならびに
1500、1800、2100、および2400mgの投与量が得られる。小児への投与用としてよ
り少ない単位用量とすることもでき、それは通常は約50〜300mgの量である。薬
物の1日量は約100〜4800mgの範囲としうるが、より典型的には、約300〜2400mg
の範囲であろう。
【００３３】
合計1日量、単位用量、および投与計画などの薬物治療のパラメーターを決定
するためのアプローチはよく知られており、それはいくつかの要因、例えば、該
組成物の投与方法、安全性、耐容性、有効性、バイオアベイラビリティー、およ
び薬物動態学的特性を含む要因の如何による。持続放出特性を有する薬物組成物
は最初にin vitroの人工胃液および人工腸液の環境中で溶解に対する抵抗性につ
いてスクリーニングすることができる(実施例3)。次いで有望な持続放出組成物
をin vivoで安全性、耐容性、有効性、バイオアベイラビリティー、および薬物
動態学的特性について試験する(実施例1および3)。
するためのアプローチはよく知られており、それはいくつかの要因、例えば、該
組成物の投与方法、安全性、耐容性、有効性、バイオアベイラビリティー、およ
び薬物動態学的特性を含む要因の如何による。持続放出特性を有する薬物組成物
は最初にin vitroの人工胃液および人工腸液の環境中で溶解に対する抵抗性につ
いてスクリーニングすることができる(実施例3)。次いで有望な持続放出組成物
をin vivoで安全性、耐容性、有効性、バイオアベイラビリティー、および薬物
動態学的特性について試験する(実施例1および3)。
【００３４】
持続放出製剤は、薬物の半減期が短いものであっても、その薬物の安定な血清
濃度が都合の良い期間(例えば12時間)にわたり達成されるように設計される。安
定な薬物レベルは、薬物のクリアランス速度とほぼ同じ持続的な速度で、薬物を
生体系に放出することによって達成される。製剤の各用量中に含まれる薬物の量
は、例えばその持続放出製剤中の薬物の有効な治療的血清濃度、ならびにその薬
物のバイオアベイラビリティーおよび薬物動態学的特性を含むいくつかの要因の
如何によって変わる。例えば、イソバレルアミド活性化合物の量は持続放出錠剤
の約40〜70重量%を占め、その組成物の残りの部分は持続放出特性を提供するも
のおよび/または製剤化を補助するものが占める。これらの特徴を決定し評価す
るための方法は当業界ではよく知られている。
濃度が都合の良い期間(例えば12時間)にわたり達成されるように設計される。安
定な薬物レベルは、薬物のクリアランス速度とほぼ同じ持続的な速度で、薬物を
生体系に放出することによって達成される。製剤の各用量中に含まれる薬物の量
は、例えばその持続放出製剤中の薬物の有効な治療的血清濃度、ならびにその薬
物のバイオアベイラビリティーおよび薬物動態学的特性を含むいくつかの要因の
如何によって変わる。例えば、イソバレルアミド活性化合物の量は持続放出錠剤
の約40〜70重量%を占め、その組成物の残りの部分は持続放出特性を提供するも
のおよび/または製剤化を補助するものが占める。これらの特徴を決定し評価す
るための方法は当業界ではよく知られている。
【００３５】
医薬組成物の持続および制御放出のための多種多様な持続放出組成物および器
具について報告がなされている。例えば、Baker, 「生理活性物質の制御放出」"
CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS" 73(Wiley-Interscience, 1
987); Heller, 「制御された薬物送達における生分解性ポリマー」"Biodegradab
le Polymers in Controlled Drug Delivery", CRC CRITICAL REVIEWS IN THERAP
EUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS 39-90(1987); Di Colo, 「疎水性ポリマーを基剤
とした埋め込み可能なマトリックスからの制御された薬物放出」"Controlled Dr
ug Release From Implantable Matrices Based On Hydrophobic Polymers", Bio
materials 13:850-56(1992); 「制御された放出の技法：方法、理論および応用
」"CONTROLLED RELEASE TECHNOLOGIES: METHODS, THEORY, AND APPLICATIONS",
Agis F. Kydonieus編(CRC Press Inc., 1985)を参照されたい。持続放出製剤を
調製するためのアプローチとしてこれまでに報告されているものの多くは、本明
細書記載の活性化合物の持続放出に適合させることができる。当業者であれば、
上述の持続薬物送達の原理に従って、in vitroおよびin vivoの試験フォーマッ
トの双方において薬物放出の所望の放出速度を得るために個々の製剤を操作する
ことができる。さらに、当業界では種々の製薬上許容される担体材料が知られて
おり(例えば、「レミントンの製薬科学」"Remington's Pharmacerutical Scienc
es" 第18版, Gennaro編, Mack Publiching Company, Easton, 米国ペンシルベニ
ア州, 1990; および、「治療法の薬理学的基礎」"The Pharmacological Basis o
f Therapeutics", GoodmanとGilman編, 第8版, Pergamon Press, 1990を参照さ
れたい)、これらは本発明の持続放出製剤に含めることができる。
具について報告がなされている。例えば、Baker, 「生理活性物質の制御放出」"
CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS" 73(Wiley-Interscience, 1
987); Heller, 「制御された薬物送達における生分解性ポリマー」"Biodegradab
le Polymers in Controlled Drug Delivery", CRC CRITICAL REVIEWS IN THERAP
EUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS 39-90(1987); Di Colo, 「疎水性ポリマーを基剤
とした埋め込み可能なマトリックスからの制御された薬物放出」"Controlled Dr
ug Release From Implantable Matrices Based On Hydrophobic Polymers", Bio
materials 13:850-56(1992); 「制御された放出の技法：方法、理論および応用
」"CONTROLLED RELEASE TECHNOLOGIES: METHODS, THEORY, AND APPLICATIONS",
Agis F. Kydonieus編(CRC Press Inc., 1985)を参照されたい。持続放出製剤を
調製するためのアプローチとしてこれまでに報告されているものの多くは、本明
細書記載の活性化合物の持続放出に適合させることができる。当業者であれば、
上述の持続薬物送達の原理に従って、in vitroおよびin vivoの試験フォーマッ
トの双方において薬物放出の所望の放出速度を得るために個々の製剤を操作する
ことができる。さらに、当業界では種々の製薬上許容される担体材料が知られて
おり(例えば、「レミントンの製薬科学」"Remington's Pharmacerutical Scienc
es" 第18版, Gennaro編, Mack Publiching Company, Easton, 米国ペンシルベニ
ア州, 1990; および、「治療法の薬理学的基礎」"The Pharmacological Basis o
f Therapeutics", GoodmanとGilman編, 第8版, Pergamon Press, 1990を参照さ
れたい)、これらは本発明の持続放出製剤に含めることができる。
【００３６】
本発明の持続放出組成物は固体の単位剤形で提供することができる。その組成
物は所望の固体薬物単位のいかなる剤形にもすることができ、そのようなものと
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、多粒子組成物、キャプレット剤、ゲルキャ
ップ剤、ロゼンジ剤、坐剤、ペッサリー剤、もしくはインプラント剤が含まれる
。
物は所望の固体薬物単位のいかなる剤形にもすることができ、そのようなものと
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、多粒子組成物、キャプレット剤、ゲルキャ
ップ剤、ロゼンジ剤、坐剤、ペッサリー剤、もしくはインプラント剤が含まれる
。
【００３７】
本発明の組成物は、錠剤、キャプレット剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、顆
粒剤、多粒子組成物などの固体の経口薬物単位を用いて、もしくは液体ベースの
薬物単位を用いて経口的に投与することができる。これらの化合物は経口投与の
ために飲食物に添加することもでき、特に薬物顆粒の場合には食物の上に振りか
けることができる。さらに、持続放出組成物は経口での送達および吸収を特に小
児への適用において容易なものとするために噛むことができる剤形(例えば、チ
ューインガム)に製剤化することができる。本発明の組成物はまた、注射、もし
く経皮投与もしくは経粘膜投与などの全身経路、例えば、経鼻、経口腔粘膜、も
しくは坐剤を用いる直腸投与などによって投与することができる。経口投与はよ
り便利であり、従って、好ましい。
粒剤、多粒子組成物などの固体の経口薬物単位を用いて、もしくは液体ベースの
薬物単位を用いて経口的に投与することができる。これらの化合物は経口投与の
ために飲食物に添加することもでき、特に薬物顆粒の場合には食物の上に振りか
けることができる。さらに、持続放出組成物は経口での送達および吸収を特に小
児への適用において容易なものとするために噛むことができる剤形(例えば、チ
ューインガム)に製剤化することができる。本発明の組成物はまた、注射、もし
く経皮投与もしくは経粘膜投与などの全身経路、例えば、経鼻、経口腔粘膜、も
しくは坐剤を用いる直腸投与などによって投与することができる。経口投与はよ
り便利であり、従って、好ましい。
【００３８】
経口投与後、持続放出組成物は生体内でその製剤が胃腸管を進むにつれて緩徐
に薬理活性成分を生体内に放出する。この点に関して、胃腸管は消化管の腹部、
すなわち食道の下端、胃および腸と見なされる。
に薬理活性成分を生体内に放出する。この点に関して、胃腸管は消化管の腹部、
すなわち食道の下端、胃および腸と見なされる。
【００３９】
本発明の典型的な持続放出製剤は活性化合物およびマトリックスを含み、その
マトリックスは水性の液体と接触すると膨潤するゲル化剤を含んでいる。そのゲ
ル中に捕捉された薬物はゲルの溶解に際して製剤から徐々に放出され、次いで持
続的な速度で生体中に吸収されるために利用可能なものとなる。該活性化合物は
マトリックス中に均等に分散されるか、もしくはマトリックス中の薬物のポケッ
トとして存在することができる。例えば、該薬物を小顆粒に製剤化し、それをマ
トリックス内に分散させることができる。さらに、その薬物の顆粒にマトリック
スを含ませて、米国特許第4,880,830号に記載の一次および二次マトリックスを
得ることもできる。
マトリックスは水性の液体と接触すると膨潤するゲル化剤を含んでいる。そのゲ
ル中に捕捉された薬物はゲルの溶解に際して製剤から徐々に放出され、次いで持
続的な速度で生体中に吸収されるために利用可能なものとなる。該活性化合物は
マトリックス中に均等に分散されるか、もしくはマトリックス中の薬物のポケッ
トとして存在することができる。例えば、該薬物を小顆粒に製剤化し、それをマ
トリックス内に分散させることができる。さらに、その薬物の顆粒にマトリック
スを含ませて、米国特許第4,880,830号に記載の一次および二次マトリックスを
得ることもできる。
【００４０】
ゲル化剤およびフィルム形成性/ゲル化性ポリマーは、好ましくは高分子材料
で、そのようなものとしては製薬上許容される水溶性もしくは水に不溶性の徐放
性ポリマー、例えばキサンタンガム、ゼラチン、セルロースエステル、アラビア
ゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、寒天、
アカシアゴム、トラガカントゴム、ビーガム(veegum)、アルギン酸ナトリウムも
しくはアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセル
ロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセル
ロース(HEC)、エチルセルロース(EC)、アクリル樹脂、または上述のものの混合
物が挙げられる(例えば、米国特許第5,415,871号参照)。特に好ましいポリマー
はキサンタンガムである。
で、そのようなものとしては製薬上許容される水溶性もしくは水に不溶性の徐放
性ポリマー、例えばキサンタンガム、ゼラチン、セルロースエステル、アラビア
ゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、寒天、
アカシアゴム、トラガカントゴム、ビーガム(veegum)、アルギン酸ナトリウムも
しくはアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセル
ロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセル
ロース(HEC)、エチルセルロース(EC)、アクリル樹脂、または上述のものの混合
物が挙げられる(例えば、米国特許第5,415,871号参照)。特に好ましいポリマー
はキサンタンガムである。
【００４１】
マトリックスのゲル化剤はヘテロ多糖成分およびホモ多糖成分を含むヘテロ分
散ゴムとすることができ、それは、例えば米国特許第5,399,359号に記載されて
いるとおり、急速に形成される堅いゲルをもたらす。該マトリックスには、剛性
を付与し、マトリックスの溶解を低減させてさらに薬物の放出を遅くするために
、一価もしくは多価の金属陽イオンなどの架橋剤を含ませることもできる(同上)
。添加すべき架橋剤の量は当業者にはルーチンの方法を用いて定めることができ
る。
散ゴムとすることができ、それは、例えば米国特許第5,399,359号に記載されて
いるとおり、急速に形成される堅いゲルをもたらす。該マトリックスには、剛性
を付与し、マトリックスの溶解を低減させてさらに薬物の放出を遅くするために
、一価もしくは多価の金属陽イオンなどの架橋剤を含ませることもできる(同上)
。添加すべき架橋剤の量は当業者にはルーチンの方法を用いて定めることができ
る。
【００４２】
ゲル化剤の選択は、通常は活性化合物100重量部あたり10〜70重量部の範囲内
で用いることが好ましいが、活性化合物および持続放出組成物の全体的な構成の
如何による。経口用の持続放出製剤の場合には、キサンタンガムの量はその組成
物の重量の通常は5%〜20%の範囲であることが好ましく、5〜10%の間の量である
ことがより好ましく、約6%の量が最も好ましい。
で用いることが好ましいが、活性化合物および持続放出組成物の全体的な構成の
如何による。経口用の持続放出製剤の場合には、キサンタンガムの量はその組成
物の重量の通常は5%〜20%の範囲であることが好ましく、5〜10%の間の量である
ことがより好ましく、約6%の量が最も好ましい。
【００４３】
状況によっては、活性化合物とマトリックスでほぼ完全な持続放出製剤となり
うるが、通常は、活性化合物の放出をさらに遅らせるか、もしくは製剤化を補助
するために必要な成分(すなわち医薬用添加剤)をさらに添加することが必要とな
ろう。例えば、イソバレルアミドを400mg含有している錠剤および多粒子組成物
製剤においては、ゲル化剤と薬物の量は好ましくはその製剤の約30〜70%であり
、より好ましくはその製剤の約40〜60%であり、最も好ましくはその製剤の約50%
である。単位薬物用量が600mgである錠剤では、ゲル化剤と薬物の量は好ましく
はその製剤の約50〜90%であり、より好ましくはその製剤の約65〜75%であり、最
も好ましくはその製剤の約72%である。
うるが、通常は、活性化合物の放出をさらに遅らせるか、もしくは製剤化を補助
するために必要な成分(すなわち医薬用添加剤)をさらに添加することが必要とな
ろう。例えば、イソバレルアミドを400mg含有している錠剤および多粒子組成物
製剤においては、ゲル化剤と薬物の量は好ましくはその製剤の約30〜70%であり
、より好ましくはその製剤の約40〜60%であり、最も好ましくはその製剤の約50%
である。単位薬物用量が600mgである錠剤では、ゲル化剤と薬物の量は好ましく
はその製剤の約50〜90%であり、より好ましくはその製剤の約65〜75%であり、最
も好ましくはその製剤の約72%である。
【００４４】
600mgの単位薬物用量の多粒子組成物製剤では、ゲル化剤と薬物の量は好まし
くはその製剤の約40〜85%であり、より好ましくはその製剤の約50〜70%であり、
最も好ましくはその製剤の約60%である。
くはその製剤の約40〜85%であり、より好ましくはその製剤の約50〜70%であり、
最も好ましくはその製剤の約60%である。
【００４５】
持続放出組成物のマトリックスには、当業者には認知されている1種以上の製
薬上許容される医薬用添加剤、すなわち製剤化添加剤を含ませることができる。
そのような医薬用添加剤としては、例えば、結合剤：ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、デンプンペースト、微結晶性セルロース(FMC Pharmaceutical Division
, Philadelphia, 米国ペンシルベニア州から入手できるAVICEL PH 101(登録商標
)など)；希釈剤(または充填剤)：デンプン、α化コーンスターチ(Colorcon, Wes
t Point, 米国ペンシルベニア州から入手できるSTARCH 1500(登録商標)など)、
ショ糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム
、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；および滑沢剤：ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Precirol(パルミ
チン酸及びステアリン酸のグリセロールとのモノ-、ジ-、およびトリエステルの
混合物)ならびに流動助剤例えばタルクもしくはコロイド状二酸化ケイ素が挙げ
られる。製剤化添加剤としてはα化コーンスターチ、微結晶性セルロース、およ
び乳糖とステアリン酸マグネシウムの混合物が好ましい。
薬上許容される医薬用添加剤、すなわち製剤化添加剤を含ませることができる。
そのような医薬用添加剤としては、例えば、結合剤：ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、デンプンペースト、微結晶性セルロース(FMC Pharmaceutical Division
, Philadelphia, 米国ペンシルベニア州から入手できるAVICEL PH 101(登録商標
)など)；希釈剤(または充填剤)：デンプン、α化コーンスターチ(Colorcon, Wes
t Point, 米国ペンシルベニア州から入手できるSTARCH 1500(登録商標)など)、
ショ糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム
、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；および滑沢剤：ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Precirol(パルミ
チン酸及びステアリン酸のグリセロールとのモノ-、ジ-、およびトリエステルの
混合物)ならびに流動助剤例えばタルクもしくはコロイド状二酸化ケイ素が挙げ
られる。製剤化添加剤としてはα化コーンスターチ、微結晶性セルロース、およ
び乳糖とステアリン酸マグネシウムの混合物が好ましい。
【００４６】
もし必要であれば、このような医薬用添加剤は、特に、組成物が少量の薬理活
性成分を含む場合には、大量に配合してもよい。薬物およびゲル化剤（および／
またはその他のマトリックス成分）に対する医薬用添加剤、あるいは、ゲル化剤
に対する医薬用添加剤の相対量は、多数の要因に応じて変更する。一般に、単位
薬物用量が約400mgのとき、錠剤組成物におけるゲル化剤（および／またはその
他のマトリックス成分）および薬物に対する医薬用添加剤の量は、好ましくは、
組成物の30〜60重量％、さらに好ましくは、組成物の約30〜50重量％、最も好ま
しくは、組成物の約39％である。単位薬物用量が600mgのとき、ゲル化剤（およ
び／またはその他のマトリックス成分）および薬物に対する医薬用添加剤の量は
、好ましくは、組成物の約10〜30重量％、さらに好ましくは、組成物の約15〜20
重量％、最も好ましくは、組成物の約16重量％である。従って、医薬用添加剤の
好ましい範囲は、組成物の約16〜39重量％である。
性成分を含む場合には、大量に配合してもよい。薬物およびゲル化剤（および／
またはその他のマトリックス成分）に対する医薬用添加剤、あるいは、ゲル化剤
に対する医薬用添加剤の相対量は、多数の要因に応じて変更する。一般に、単位
薬物用量が約400mgのとき、錠剤組成物におけるゲル化剤（および／またはその
他のマトリックス成分）および薬物に対する医薬用添加剤の量は、好ましくは、
組成物の30〜60重量％、さらに好ましくは、組成物の約30〜50重量％、最も好ま
しくは、組成物の約39％である。単位薬物用量が600mgのとき、ゲル化剤（およ
び／またはその他のマトリックス成分）および薬物に対する医薬用添加剤の量は
、好ましくは、組成物の約10〜30重量％、さらに好ましくは、組成物の約15〜20
重量％、最も好ましくは、組成物の約16重量％である。従って、医薬用添加剤の
好ましい範囲は、組成物の約16〜39重量％である。
【００４７】
さらに、本発明の持続放出組成物のマトリックスは、米国特許第5,399,359号
に記載されているように、マトリックスの親水性を妨害することなく、ゲル化剤
の水和を遅らせる疎水性材料を含んでいてもよい。本発明のいくつかの好ましい
実施形態では、疎水性材料は、約１〜約20重量％の量でマトリックスに含まれ、
相応する量の医薬用添加剤に取って代わる。疎水性材料の溶剤は、水性もしくは
有機溶剤、またはこれらの混合物のいずれでもよい。
に記載されているように、マトリックスの親水性を妨害することなく、ゲル化剤
の水和を遅らせる疎水性材料を含んでいてもよい。本発明のいくつかの好ましい
実施形態では、疎水性材料は、約１〜約20重量％の量でマトリックスに含まれ、
相応する量の医薬用添加剤に取って代わる。疎水性材料の溶剤は、水性もしくは
有機溶剤、またはこれらの混合物のいずれでもよい。
【００４８】
疎水性ポリマーとしては、例えば、アルキルセルロースまたはエチルセルロー
ス等の疎水性セルロース系材料；アクリル酸またはメタクリル酸エステルから誘
導したポリマーまたはコポリマー；蝋および蝋質物質、例えば、ゼイン、蝋、シ
ェラック、水素添加植物油、カルバナ蝋、鯨蝋、カンデリラ蝋、カカオ脂、セト
ステリルアルコール、蜜蝋、セラシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ス
テアリルアルコール、セチルアルコールおよびステアリン酸等が挙げられる。そ
の他の製薬上許容される疎水性材料は、当業者には公知である。
ス等の疎水性セルロース系材料；アクリル酸またはメタクリル酸エステルから誘
導したポリマーまたはコポリマー；蝋および蝋質物質、例えば、ゼイン、蝋、シ
ェラック、水素添加植物油、カルバナ蝋、鯨蝋、カンデリラ蝋、カカオ脂、セト
ステリルアルコール、蜜蝋、セラシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ス
テアリルアルコール、セチルアルコールおよびステアリン酸等が挙げられる。そ
の他の製薬上許容される疎水性材料は、当業者には公知である。
【００４９】
市販のアルキルセルロースの例として、AQUACOAT（商標登録）（FMC Pharmace
utical Division、ペンシルバニア州フィラデルフィア）から入手可能なエチル
セルロースの水性分散液）およびSURELEASE（商標登録）（Colorcon、ペンシル
バニア州ウエストポイントから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）があ
る。疎水性材料としての使用に適した市販のアクリルポリマーの例として、EUDR
AGIT（商標登録）RSおよびRL（低い含有率（例えば、１：20または１：40）の第
４級アンモニウム化合物を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルと
のコポリマー）（Rohm America Inc.、ニュージャージー州ピスカタウェイ）が
挙げられる。
utical Division、ペンシルバニア州フィラデルフィア）から入手可能なエチル
セルロースの水性分散液）およびSURELEASE（商標登録）（Colorcon、ペンシル
バニア州ウエストポイントから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）があ
る。疎水性材料としての使用に適した市販のアクリルポリマーの例として、EUDR
AGIT（商標登録）RSおよびRL（低い含有率（例えば、１：20または１：40）の第
４級アンモニウム化合物を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルと
のコポリマー）（Rohm America Inc.、ニュージャージー州ピスカタウェイ）が
挙げられる。
【００５０】
本発明の持続放出組成物にはまた、活性化合物、または活性化合物とマトリッ
クスとの組合せを取り巻くフィルムコーティングを施すことにより、活性化合物
への液体の到達を遅らせたり、および／またはフィルムコーティングによって活
性化合物の放出を遅らせることもできる。フィルムコーティングは、消化管にお
ける組成物の急速な溶解を阻止することにより、耐胃性および腸溶解性という特
徴を提供することができる。このようなフィルムコーティングとしては、ゲル、
蝋、脂肪、乳化剤、脂肪と乳化剤との組合せ、ポリマー、デンプン等が挙げられ
る。
クスとの組合せを取り巻くフィルムコーティングを施すことにより、活性化合物
への液体の到達を遅らせたり、および／またはフィルムコーティングによって活
性化合物の放出を遅らせることもできる。フィルムコーティングは、消化管にお
ける組成物の急速な溶解を阻止することにより、耐胃性および腸溶解性という特
徴を提供することができる。このようなフィルムコーティングとしては、ゲル、
蝋、脂肪、乳化剤、脂肪と乳化剤との組合せ、ポリマー、デンプン等が挙げられ
る。
【００５１】
持続放出組成物用のフィルムコーティングは、疎水性ポリマー、例えば、エチ
ルセルロース等のポリマーコーティング材料を含むことが好ましく、可塑剤と一
緒に利用する。薬物放出の速度は、適用するフィルムコーティングの量、可塑剤
の種類、可塑剤の添加量を調節することにより、またコーティング剤に水性ポリ
マーのような放出改変剤を含有させることにより、影響を受ける。
ルセルロース等のポリマーコーティング材料を含むことが好ましく、可塑剤と一
緒に利用する。薬物放出の速度は、適用するフィルムコーティングの量、可塑剤
の種類、可塑剤の添加量を調節することにより、またコーティング剤に水性ポリ
マーのような放出改変剤を含有させることにより、影響を受ける。
【００５２】
本発明の錠剤組成物では、フィルムコーティングは、一般に、持続放出組成物
の約５〜15重量％を占める。好ましくは、コアは、重量に基づき、組成物の約88
〜91％（または約90％）を占め、残りの９％〜12％（または約10％）がコーティ
ングで占められる。
の約５〜15重量％を占める。好ましくは、コアは、重量に基づき、組成物の約88
〜91％（または約90％）を占め、残りの９％〜12％（または約10％）がコーティ
ングで占められる。
【００５３】
本発明の多粒子組成製剤では、フィルムコーティングは、一般に、持続放出組
成物の約１〜10重量％を占める。好ましくは、コアは、重量に基づき、組成物の
約92〜96％を占め、残りの４％〜８％（または約６％）がコーティングで占めら
れる。
成物の約１〜10重量％を占める。好ましくは、コアは、重量に基づき、組成物の
約92〜96％を占め、残りの４％〜８％（または約６％）がコーティングで占めら
れる。
【００５４】
コーティングは、溶液、懸濁液から、もしくは乾燥粉末として適用することが
できる。溶液組成物は、有機溶剤または水性溶剤のいずれの形態であってもよい
。一般的な安全上の理由から、水性溶剤系が好ましい。活性化合物は、単独で、
またはマトリックスと組み合わせて、コーティングすることができる。コーティ
ングは、当業者には公知のように、材料の固形状コアの形態をした薬物、または
薬物とマトリックスとの組合せに適用するのが好ましい。
できる。溶液組成物は、有機溶剤または水性溶剤のいずれの形態であってもよい
。一般的な安全上の理由から、水性溶剤系が好ましい。活性化合物は、単独で、
またはマトリックスと組み合わせて、コーティングすることができる。コーティ
ングは、当業者には公知のように、材料の固形状コアの形態をした薬物、または
薬物とマトリックスとの組合せに適用するのが好ましい。
【００５５】
本発明の組成物をコーティングするのに有用なポリマーとしては、セルロース
系誘導体、例えば、メチルセルロース（METHOCEL（商標登録）A：Dow Chemical
Co.、ミシガン州ミッドランド）、分子量が1,000〜4,000,000のHPMC（METHOCEL
（商標登録）E：Dow Chemical；またはPHARMACOAT（商標登録）：Shin-Etsu Che
mical Co.、日本国東京）、分子量が2,000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセ
ルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セ
ルロース、フタル酸酢酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース（Eastman Ko
dak）、カルボキシメチルエチルセルロース（DUODCEL（商標登録）：Lehmann &
Voss、ドイツ国ハンブルグ）、フタル酸HPMC、エチルセルロース、メチルセルロ
ースが挙げられる。コーティング組成物に有用なその他のポリマーとしては、下
記のものが挙げられる：ポリメタクリル酸−メタクリル酸コポリマー（タイプＡ
１：１EUDRAGIT（商標登録）L100；Rohm Pharma Gmbh、ドイツ国Weisterstadt
；タイプＢ １：２EUDRAGIT（商標登録）S100；およびタイプＣ１：１EUDRAGIT
（商標登録）L100-55、水性分散液30％固形分、EUDRAGIT（商標登録）L30D）、
ポリ（メタ）アクリルエステル：ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル
２：１）、EUDRAGIT（商標登録）NE30D水性分散液30％固形分、ポリアミノメタ
クリレートEUDRAGIT（商標登録）E100、ポリ（塩化メタクリル酸トリメチルアン
モニオエチル）アンモニオメタクリレートコポリマー、EUDRAGIT（商標登録）RL
30DおよびEUDRAGIT（商標登録）RS30D等のアクリル酸ポリマー；ならびに、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカンスクレログルカン、マ
ンナン、およびキサンタン。
系誘導体、例えば、メチルセルロース（METHOCEL（商標登録）A：Dow Chemical
Co.、ミシガン州ミッドランド）、分子量が1,000〜4,000,000のHPMC（METHOCEL
（商標登録）E：Dow Chemical；またはPHARMACOAT（商標登録）：Shin-Etsu Che
mical Co.、日本国東京）、分子量が2,000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセ
ルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セ
ルロース、フタル酸酢酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース（Eastman Ko
dak）、カルボキシメチルエチルセルロース（DUODCEL（商標登録）：Lehmann &
Voss、ドイツ国ハンブルグ）、フタル酸HPMC、エチルセルロース、メチルセルロ
ースが挙げられる。コーティング組成物に有用なその他のポリマーとしては、下
記のものが挙げられる：ポリメタクリル酸−メタクリル酸コポリマー（タイプＡ
１：１EUDRAGIT（商標登録）L100；Rohm Pharma Gmbh、ドイツ国Weisterstadt
；タイプＢ １：２EUDRAGIT（商標登録）S100；およびタイプＣ１：１EUDRAGIT
（商標登録）L100-55、水性分散液30％固形分、EUDRAGIT（商標登録）L30D）、
ポリ（メタ）アクリルエステル：ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル
２：１）、EUDRAGIT（商標登録）NE30D水性分散液30％固形分、ポリアミノメタ
クリレートEUDRAGIT（商標登録）E100、ポリ（塩化メタクリル酸トリメチルアン
モニオエチル）アンモニオメタクリレートコポリマー、EUDRAGIT（商標登録）RL
30DおよびEUDRAGIT（商標登録）RS30D等のアクリル酸ポリマー；ならびに、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカンスクレログルカン、マ
ンナン、およびキサンタン。
【００５６】
本発明の組成物をコーティングするのに有用な水性ポリマー分散液としては、
下記のものが挙げられる：EUDRAGIT（商標登録）L30およびRS/RL30D、ならびにN
E30D、SURELEASE（商標登録）（Colorcon、英国オーピントンケント）ブランド
のエチルセルロース、ECブランドのN-10Fエチルセルロース、AQUATERIC（商標登
録）（FMC、ペンシルバニア州フィラデルフィア）ブランドのフタル酸酢酸セル
ロース、COATERIC（商標登録）（Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント
）ブランドのポリ（フタル酸酢酸ビニル）、ならびに、AQUACOAT（商標登録）ブ
ランドのコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース。これらの分散液の
大部分は、ラテックス、擬ラテックス粉末、もしくは超微粉砕粉末媒質である。
下記のものが挙げられる：EUDRAGIT（商標登録）L30およびRS/RL30D、ならびにN
E30D、SURELEASE（商標登録）（Colorcon、英国オーピントンケント）ブランド
のエチルセルロース、ECブランドのN-10Fエチルセルロース、AQUATERIC（商標登
録）（FMC、ペンシルバニア州フィラデルフィア）ブランドのフタル酸酢酸セル
ロース、COATERIC（商標登録）（Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント
）ブランドのポリ（フタル酸酢酸ビニル）、ならびに、AQUACOAT（商標登録）ブ
ランドのコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース。これらの分散液の
大部分は、ラテックス、擬ラテックス粉末、もしくは超微粉砕粉末媒質である。
【００５７】
可塑剤をコーティングに添加することにより、ポリマーフィルムの弾性および
安定性を改良し、長期間にわたる保管の間、ポリマー透過性の変化を防止するの
が好ましい。好適な慣例的に用いられている可塑剤として、例えば、下記のもの
が挙げられる：フタル酸ジエチル、三酢酸グリセロール、アセチル化モノグリセ
リド、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、
クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル
、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、コハク酸ジエチ
ル、マロン酸ジエチル、酒石酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリ
セロール、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、鉱油およびラノリンアルコー
ル、ワセリンおよびラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリ
コール、ポリピレングリコール、ナタネ油、ゴマ油、トリアセチン、クエン酸ト
リブチル、クエン酸トリエチル、ならびに、クエン酸トリエチルアセチル、ある
いはこれらのうちのいずれか２種以上の組合せ。水性コーティングに用いること
ができる可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール（PEG400）、トリアセチン、ポリソルベート80、クエン酸トリエチル、d-酒
石酸ジエチルが挙げられる。
安定性を改良し、長期間にわたる保管の間、ポリマー透過性の変化を防止するの
が好ましい。好適な慣例的に用いられている可塑剤として、例えば、下記のもの
が挙げられる：フタル酸ジエチル、三酢酸グリセロール、アセチル化モノグリセ
リド、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、
クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル
、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、コハク酸ジエチ
ル、マロン酸ジエチル、酒石酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリ
セロール、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、鉱油およびラノリンアルコー
ル、ワセリンおよびラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリ
コール、ポリピレングリコール、ナタネ油、ゴマ油、トリアセチン、クエン酸ト
リブチル、クエン酸トリエチル、ならびに、クエン酸トリエチルアセチル、ある
いはこれらのうちのいずれか２種以上の組合せ。水性コーティングに用いること
ができる可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール（PEG400）、トリアセチン、ポリソルベート80、クエン酸トリエチル、d-酒
石酸ジエチルが挙げられる。
【００５８】
ポリマーとしてHPMCと水性エチルセルロース（例えば、AQUACOAT（商標登録）
ブランド）との混合物を含み、かつ、可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含むコ
ーティング溶液が、本発明の錠剤組成物のコーティングに好ましい（AQUACOAT（
商標登録）ECDは、総固形分（29〜32％）と、エチルセルロース（24.5〜29.5％
）と、ラウリル硫酸ナトリウム（0.9〜1.7％）と、セチルアルコール（1.7〜3.3
％）と、過酸化水素（＜50 ppm）、重金属（＜10 ppm）、好気性細菌総数（＜10
0 cfu/g）、酵母およびカビ総数（＜20 cfu/g）を含み、pHが4.0〜7.0で、粘度
が150 cpsのエチルセルロースポリマー水性分散液である）。好ましくは、可塑
剤は、組成物の約１〜２％を占める。
ブランド）との混合物を含み、かつ、可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含むコ
ーティング溶液が、本発明の錠剤組成物のコーティングに好ましい（AQUACOAT（
商標登録）ECDは、総固形分（29〜32％）と、エチルセルロース（24.5〜29.5％
）と、ラウリル硫酸ナトリウム（0.9〜1.7％）と、セチルアルコール（1.7〜3.3
％）と、過酸化水素（＜50 ppm）、重金属（＜10 ppm）、好気性細菌総数（＜10
0 cfu/g）、酵母およびカビ総数（＜20 cfu/g）を含み、pHが4.0〜7.0で、粘度
が150 cpsのエチルセルロースポリマー水性分散液である）。好ましくは、可塑
剤は、組成物の約１〜２％を占める。
【００５９】
ポリマー以外にも、コーティング層は、医薬用添加剤を含むことにより、コー
ティング溶液の調製に役立てることもできる。このような医薬用添加剤は、滑沢
剤や湿潤剤などが挙げられる。フィルムコーティング用の医薬用添加剤として好
適な滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二
酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリ
コール、およびステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、またはこれらの
うちいずれか２種以上の混合物が挙げられる。また、好適な湿潤剤としては、例
えば、下記のものが挙げられる：ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、塩化
ベンザルコニウム、セトマクロゴール乳化ワックス、セトステアリルアルコール
、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドキュセートナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化ワックス、一価ステアリン酸グリセリル
、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱油、オノ
エタノールアミン、ポロキサマー（poloxamer）、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリ
コール、ソルビタンエステル、ステアリルアルコールおよびトリエタノールアミ
ン、またはこれらのうちいずれか２種以上の混合物。
ティング溶液の調製に役立てることもできる。このような医薬用添加剤は、滑沢
剤や湿潤剤などが挙げられる。フィルムコーティング用の医薬用添加剤として好
適な滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二
酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリ
コール、およびステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、またはこれらの
うちいずれか２種以上の混合物が挙げられる。また、好適な湿潤剤としては、例
えば、下記のものが挙げられる：ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、塩化
ベンザルコニウム、セトマクロゴール乳化ワックス、セトステアリルアルコール
、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドキュセートナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化ワックス、一価ステアリン酸グリセリル
、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱油、オノ
エタノールアミン、ポロキサマー（poloxamer）、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリ
コール、ソルビタンエステル、ステアリルアルコールおよびトリエタノールアミ
ン、またはこれらのうちいずれか２種以上の混合物。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、本発明の持続放出組成物は、活性化合物を取り囲
む半透過性膜を含み、この半透過性膜は、液体は透過して通過させるが、上記活
性化合物は不透過で通過させない。この組成物は、米国特許第5,674,895号に開
示された方法に従い、半透過性膜を通る１以上の出口を含むことにより、活性化
合物の持続放出を可能にする。このような場合には、活性化合物は、単独で、ま
たは、マトリックスおよび／もしくはフィルムコーティング等を含む持続放出製
剤として、半透過性膜内に配合することができる。
む半透過性膜を含み、この半透過性膜は、液体は透過して通過させるが、上記活
性化合物は不透過で通過させない。この組成物は、米国特許第5,674,895号に開
示された方法に従い、半透過性膜を通る１以上の出口を含むことにより、活性化
合物の持続放出を可能にする。このような場合には、活性化合物は、単独で、ま
たは、マトリックスおよび／もしくはフィルムコーティング等を含む持続放出製
剤として、半透過性膜内に配合することができる。
【００６１】
別の実施形態では、米国特許第5,256,440号に記載したように、浸透作用によ
り、薬物を放出する細孔を備えたインタクトなフィルムコートを製造することも
可能である。この手法によれば、持続放出薬物コアは、剥離可能なゾーンと、固
定ゾーンとを含むフィルムでコーティングするが、その際、上記剥離可能ゾーン
は、使用環境にさらされると、デバイスから剥離して、フィルムコーティングの
剥離可能ゾーン下方にある圧縮コア表面の一部を露出させるのに対し、上記固定
ゾーンは、該圧縮コアに付着したままである。細孔は、コーティングの前に、彫
る（すなわち、沈み彫り）ことにより、薬物コアの表面に１箇所以上設ける。次
に、ポリマーコーティング、すなわち、ラテックスの水性分散液に沈み彫りを施
した投与剤形のコアに適用する。水性の使用環境に導入すると、投与剤形表面の
定められた領域内のフィルムコーティングが再生可能に剥離し、コーティングさ
れたコア錠剤の予め指定した別々の部分を使用環境に露出させる。
り、薬物を放出する細孔を備えたインタクトなフィルムコートを製造することも
可能である。この手法によれば、持続放出薬物コアは、剥離可能なゾーンと、固
定ゾーンとを含むフィルムでコーティングするが、その際、上記剥離可能ゾーン
は、使用環境にさらされると、デバイスから剥離して、フィルムコーティングの
剥離可能ゾーン下方にある圧縮コア表面の一部を露出させるのに対し、上記固定
ゾーンは、該圧縮コアに付着したままである。細孔は、コーティングの前に、彫
る（すなわち、沈み彫り）ことにより、薬物コアの表面に１箇所以上設ける。次
に、ポリマーコーティング、すなわち、ラテックスの水性分散液に沈み彫りを施
した投与剤形のコアに適用する。水性の使用環境に導入すると、投与剤形表面の
定められた領域内のフィルムコーティングが再生可能に剥離し、コーティングさ
れたコア錠剤の予め指定した別々の部分を使用環境に露出させる。
【００６２】
別の手法では、細孔を備えたインタクトなフィルムコートは、酢酸セルロース
のような不溶性ポリマーを、尿素またはスクロースのような可溶性材料と混合し
たフィルムコーティングを製造することにより、調製することができる（Appel
ら、Pharm. Res., 8:600（1991））。コーティング後、可溶性材料は、薬物放出
のための細孔を残して、フィルムコートから剥離する。１〜100％まで変動する
放出率は、コーティングの厚さ、細孔形成レベル、ならびに、可塑剤の種類およ
び濃度を変えることにより達成することができる（同上）。
のような不溶性ポリマーを、尿素またはスクロースのような可溶性材料と混合し
たフィルムコーティングを製造することにより、調製することができる（Appel
ら、Pharm. Res., 8:600（1991））。コーティング後、可溶性材料は、薬物放出
のための細孔を残して、フィルムコートから剥離する。１〜100％まで変動する
放出率は、コーティングの厚さ、細孔形成レベル、ならびに、可塑剤の種類およ
び濃度を変えることにより達成することができる（同上）。
【００６３】
また前述の圧縮錠剤には、各層が連続的に圧縮された（すなわち、多重圧縮錠
剤）多層が含まれる。各層は、離散ゾーンを有しており、例えば、急速な放出用
のものと、遅延放出用のものであり、両者を組み合わせて、持続放出を達成する
。米国特許第4,996,061号を参照のこと。このような錠剤には、内部材料を完全
に取り囲む外側材料で完全に覆われた錠剤、積層された個々の層と一緒に圧縮さ
れた造粒の２以上の異なる層または離散ゾーンから構成される積層錠剤、ならび
に、斑点もしくはブルスアイ錠剤とも称されるインレイ錠剤（内部コアゾーンに
対応するゾーンの一面が露出している）がある（同上）。
剤）多層が含まれる。各層は、離散ゾーンを有しており、例えば、急速な放出用
のものと、遅延放出用のものであり、両者を組み合わせて、持続放出を達成する
。米国特許第4,996,061号を参照のこと。このような錠剤には、内部材料を完全
に取り囲む外側材料で完全に覆われた錠剤、積層された個々の層と一緒に圧縮さ
れた造粒の２以上の異なる層または離散ゾーンから構成される積層錠剤、ならび
に、斑点もしくはブルスアイ錠剤とも称されるインレイ錠剤（内部コアゾーンに
対応するゾーンの一面が露出している）がある（同上）。
【００６４】
耐胃性を獲得するためには、様々なpH値に応じて異なる分子量および溶解度を
有する、アセトフタル酸セルロース、アセトプロピオン酸セルロース、トリメリ
ト酸セルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーをポ
リマーコーティングとして使用することができる。米国特許第5,399,359号を参
照されたい。有機溶剤または水性分散液中の溶液を用い、深皿または流動床中で
の噴霧により操作する伝統的フィルムコーティング方法によって、上記材料を最
終的な医薬剤形（コア＋外側層）に適用することができる。また、遅延ポリマー
と一緒に、耐胃性かつ腸溶解性材料を用いてもよい。
有する、アセトフタル酸セルロース、アセトプロピオン酸セルロース、トリメリ
ト酸セルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーをポ
リマーコーティングとして使用することができる。米国特許第5,399,359号を参
照されたい。有機溶剤または水性分散液中の溶液を用い、深皿または流動床中で
の噴霧により操作する伝統的フィルムコーティング方法によって、上記材料を最
終的な医薬剤形（コア＋外側層）に適用することができる。また、遅延ポリマー
と一緒に、耐胃性かつ腸溶解性材料を用いてもよい。
【００６５】
活性化合物を含む圧縮コアと、コア周囲のフィルムコーティングはまた、米国
特許第4,428,858号に記載されているように、シールコーティングしたコアの周
囲に、追加用量の活性薬物を含有する糖衣を含んでもよい。また、本発明の持続
放出組成物は、米国特許第5,672,359号中のカプセルについて記載されているよ
うに、多数の区画を備えていてもよい。３区画設計では、外側区画は、活性化合
物または香料および医薬用添加剤を１層に組み込み、該層がカプセルの中間成分
を被覆し、そのため取り囲むことになる。この外側成分は、送達系の高速または
即時放出部分を占める。中間区画は、送達系の中間速度の放出部分を占める粉末
組成物を含む。最も内側の区画は、前記と同様に、あるいは、コーティングが施
された、または施されていない小ペレットのような多粒子形態として、遅速放出
組成物に活性化合物を組み込む。
特許第4,428,858号に記載されているように、シールコーティングしたコアの周
囲に、追加用量の活性薬物を含有する糖衣を含んでもよい。また、本発明の持続
放出組成物は、米国特許第5,672,359号中のカプセルについて記載されているよ
うに、多数の区画を備えていてもよい。３区画設計では、外側区画は、活性化合
物または香料および医薬用添加剤を１層に組み込み、該層がカプセルの中間成分
を被覆し、そのため取り囲むことになる。この外側成分は、送達系の高速または
即時放出部分を占める。中間区画は、送達系の中間速度の放出部分を占める粉末
組成物を含む。最も内側の区画は、前記と同様に、あるいは、コーティングが施
された、または施されていない小ペレットのような多粒子形態として、遅速放出
組成物に活性化合物を組み込む。
【００６６】調製方法
本発明の持続放出組成物は、通常の方法による固形投与剤形中に形成すること
もできる。薬理活性化合物とマトリックスを、場合によっては他の製薬上許容さ
れる医薬用添加剤と一緒に混合した後、圧縮して、固形組成物を製造する（実施
例２）。このような方法の１つでは、薬理活性化合物を、少ない割合の本発明の
マトリックス材料と混合することにより、乾燥した粉末混合物を形成する。次に
、アルコール溶剤、例えば、イソプロピルアルコール、または混和性有機溶剤と
水性溶剤との混合物等の溶剤中で、結合剤材料を用いて、上記混合物を造粒する
。次いで、湿った粒状塊を乾燥させる。その後、他の成分を顆粒に添加し、圧縮
することにより、錠剤にする。あるいは、活性化合物の性質によっては、医薬用
添加剤を含むすべての成分を乾燥状態で混合し、均質ブレンドを形成した後、こ
れを圧縮することにより、適正な重量の錠剤を得ることも可能である。
もできる。薬理活性化合物とマトリックスを、場合によっては他の製薬上許容さ
れる医薬用添加剤と一緒に混合した後、圧縮して、固形組成物を製造する（実施
例２）。このような方法の１つでは、薬理活性化合物を、少ない割合の本発明の
マトリックス材料と混合することにより、乾燥した粉末混合物を形成する。次に
、アルコール溶剤、例えば、イソプロピルアルコール、または混和性有機溶剤と
水性溶剤との混合物等の溶剤中で、結合剤材料を用いて、上記混合物を造粒する
。次いで、湿った粒状塊を乾燥させる。その後、他の成分を顆粒に添加し、圧縮
することにより、錠剤にする。あるいは、活性化合物の性質によっては、医薬用
添加剤を含むすべての成分を乾燥状態で混合し、均質ブレンドを形成した後、こ
れを圧縮することにより、適正な重量の錠剤を得ることも可能である。
【００６７】
本発明の固形製剤を十分な硬度まで圧縮することにより、コアへの水性媒質の
早期侵入を阻止すると同時に、コアのコーティング中の表面孔食および破壊を防
止する。製造すべき最終製品が錠剤である場合には、均質バッチの錠剤を製造す
るのに十分な量の完全混合物を、適当な圧力下で、慣例的な生産規模の錠剤成形
機により錠剤化する。典型的圧縮力は、約1,000〜約8,000ポンドである。
早期侵入を阻止すると同時に、コアのコーティング中の表面孔食および破壊を防
止する。製造すべき最終製品が錠剤である場合には、均質バッチの錠剤を製造す
るのに十分な量の完全混合物を、適当な圧力下で、慣例的な生産規模の錠剤成形
機により錠剤化する。典型的圧縮力は、約1,000〜約8,000ポンドである。
【００６８】
専門化されたコーティングの適用は、通常のパンでのフィルムコーティングや
、流動床懸濁コーティング装置でのフィルムコーティング等、公知の方法により
実施することができる。通常のパンコーティング方法は、溶液または懸濁液中の
コーティング材料を用いて、コーティングをフィルムとして適用することを含む
が、その際、初期ビーズを一定に運動させながら、上記コーティング材料を該ビ
ーズに適用する。一般に、加熱することにより、コーティングを乾燥させる。
、流動床懸濁コーティング装置でのフィルムコーティング等、公知の方法により
実施することができる。通常のパンコーティング方法は、溶液または懸濁液中の
コーティング材料を用いて、コーティングをフィルムとして適用することを含む
が、その際、初期ビーズを一定に運動させながら、上記コーティング材料を該ビ
ーズに適用する。一般に、加熱することにより、コーティングを乾燥させる。
【００６９】
流動床コーティング方法は、溶液または懸濁液中のコーティング材料を適用す
る際、スプレーノズルを用いて、流動床装置内で運動中の初期ビーズに適用すべ
きコーティング溶液または懸濁液を噴霧することを含む。一般に、コーティング
しようとするビーズについては、初期ビーズはカラムを上昇し、そこでコーティ
ングが施された後、膨脹室内で乾燥させる。錠剤にコーティングしようとする場
合には、カラムを用いない以外は上記と同じ方法を実施する。この方法は、本来
循環的であり、所望量のコーティングが施されるまで繰返し行われる。例えば、
REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES（前掲）およびTHE THEORY AND PRACTIC
E OF INDUSTRIAL PHARMACY, Lackman, LibermanおよびKing編（Lea and Febiger
、フィラデルフィア、1970）。
る際、スプレーノズルを用いて、流動床装置内で運動中の初期ビーズに適用すべ
きコーティング溶液または懸濁液を噴霧することを含む。一般に、コーティング
しようとするビーズについては、初期ビーズはカラムを上昇し、そこでコーティ
ングが施された後、膨脹室内で乾燥させる。錠剤にコーティングしようとする場
合には、カラムを用いない以外は上記と同じ方法を実施する。この方法は、本来
循環的であり、所望量のコーティングが施されるまで繰返し行われる。例えば、
REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES（前掲）およびTHE THEORY AND PRACTIC
E OF INDUSTRIAL PHARMACY, Lackman, LibermanおよびKing編（Lea and Febiger
、フィラデルフィア、1970）。
【００７０】活性化合物の投与量
本発明の持続放出組成物は、投与された量が、生理学的に有意な効果をもたら
すのであれば、「治療上有効な量」で投与されたという。生理学的に有意な効果
は、受容する患者の生理に検出可能な変化を起こす。本発明においては、例えば
、鎮痙薬の生理学的に有意な効果は、１以上の痙性症状の軽減をもたらし、また
、抗痙攣薬の効果は、薬物の存在により、痙攣の重症度、回数、もしくは持続時
間の減少がおこれば、生理学的に有意であるといえる。同様に、前述した病状の
各々について、患者に化合物を投与すると、その病状の臨床学的に認められた症
状が軽減または低減すれば、化合物の効果は生理学的に有意である。
すのであれば、「治療上有効な量」で投与されたという。生理学的に有意な効果
は、受容する患者の生理に検出可能な変化を起こす。本発明においては、例えば
、鎮痙薬の生理学的に有意な効果は、１以上の痙性症状の軽減をもたらし、また
、抗痙攣薬の効果は、薬物の存在により、痙攣の重症度、回数、もしくは持続時
間の減少がおこれば、生理学的に有意であるといえる。同様に、前述した病状の
各々について、患者に化合物を投与すると、その病状の臨床学的に認められた症
状が軽減または低減すれば、化合物の効果は生理学的に有意である。
【００７１】
てんかんまたは痙攣等のCNS活性による障害を治療する際のイソバレルアミド
および関連化合物の効能を有する投与量は、１用量当たり約50〜2,400 mg、また
は体重１kg当たり１〜40 mgである。正確な用量は、活性化合物の種類および用
量、具体的な持続放出組成物、ならびに、被験者内可変因子等の複数の要因に応
じて異なる。
および関連化合物の効能を有する投与量は、１用量当たり約50〜2,400 mg、また
は体重１kg当たり１〜40 mgである。正確な用量は、活性化合物の種類および用
量、具体的な持続放出組成物、ならびに、被験者内可変因子等の複数の要因に応
じて異なる。
【００７２】
抗痙攣薬として使用するためには、血清中のイソバレルアミドの有効濃度は、
約５〜15μg／mlと予想され、目標濃度は約10μg／mlである。従って、イソバレ
ルアミド（NPS 1776）の血漿クリアランスが毎時約150 mlの体重70 kgの患者に
ついては、1,200 mg用量のイソバレルアミドを毎日２回（１日当たり2,400 mgの
用量）投与すれば、約10μg／mlの目標とする治療定常状態血漿濃度を達成する
はずである。本発明の持続放出組成物は、少なくとも約８時間、さらに好ましく
は少なくとも約12時間にわたり一定の薬物放出速度を提供する。しかし、12時間
を超える薬物放出速度も考えられる。
約５〜15μg／mlと予想され、目標濃度は約10μg／mlである。従って、イソバレ
ルアミド（NPS 1776）の血漿クリアランスが毎時約150 mlの体重70 kgの患者に
ついては、1,200 mg用量のイソバレルアミドを毎日２回（１日当たり2,400 mgの
用量）投与すれば、約10μg／mlの目標とする治療定常状態血漿濃度を達成する
はずである。本発明の持続放出組成物は、少なくとも約８時間、さらに好ましく
は少なくとも約12時間にわたり一定の薬物放出速度を提供する。しかし、12時間
を超える薬物放出速度も考えられる。
【００７３】
ヒトに使用する以外に、イソバレルアミドおよび関連化合物は、ネコ、イヌ、
鳥類、ウマ、畜牛、ミンク、家禽、および魚類等の動物におけるCNS（例えば、
痙攣、痙直もしくは不安）の障害を治療するために用いることができる。このよ
うな場合、活性化合物は、注射、あるいは、例えば、経皮もしくは経粘膜投与（
例えば、座薬による直腸投与）、または食料もしくは飲料への添加を含む経口投
与等のその他の全身経路で投与することができる。ヒト以外の動物の痙攣または
痙性について、体重１kg当たりのイソバレルアミドおよび関連化合物の効能を有
する投与量は、動物の種および投与経路に応じて、約50〜1,200 mg／kgである。
鳥類、ウマ、畜牛、ミンク、家禽、および魚類等の動物におけるCNS（例えば、
痙攣、痙直もしくは不安）の障害を治療するために用いることができる。このよ
うな場合、活性化合物は、注射、あるいは、例えば、経皮もしくは経粘膜投与（
例えば、座薬による直腸投与）、または食料もしくは飲料への添加を含む経口投
与等のその他の全身経路で投与することができる。ヒト以外の動物の痙攣または
痙性について、体重１kg当たりのイソバレルアミドおよび関連化合物の効能を有
する投与量は、動物の種および投与経路に応じて、約50〜1,200 mg／kgである。
【００７４】
３．CNS活性のモジュレートにより改善された病状の例
例えば、てんかん、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛症候群、頭痛、情
動不安症候群、運動障害等の様々なCNS関連の病状、ならびに、本発明の持続放
出組成物に用いられる活性化合物によるそれらの治療については、WO98/08498A1
および米国特許出願番号09/258,882号に説明されている。また、CNS関連の病状
と、前記活性化合物による治療については、不安、鎮静および睡眠薬作用に関し
て、米国特許第5,506,268号にすでに記載されている。本発明の持続放出組成物
を使用できるその他の病状として、脳傷害および神経保護、ならびに薬物乱用／
欲求状態が挙げられる。
動不安症候群、運動障害等の様々なCNS関連の病状、ならびに、本発明の持続放
出組成物に用いられる活性化合物によるそれらの治療については、WO98/08498A1
および米国特許出願番号09/258,882号に説明されている。また、CNS関連の病状
と、前記活性化合物による治療については、不安、鎮静および睡眠薬作用に関し
て、米国特許第5,506,268号にすでに記載されている。本発明の持続放出組成物
を使用できるその他の病状として、脳傷害および神経保護、ならびに薬物乱用／
欲求状態が挙げられる。
【００７５】脳傷害および神経保護
：
グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩、ならびに多様な電位作動型イオンチ
ャネル等の興奮神経伝達物質は、限定するものではないが、虚血、外傷、発作お
よび低血糖症等の様々な脳傷害後の細胞死を媒介する上で、中心的役割を果たす
と考えられている。多くの研究から、興奮神経伝達を低下させる化合物または治
療方法、例えば、グルタミン酸塩アンタゴニスト、イオンチャネル阻止剤等が、
脳傷害の動物モデルで、神経保護作用を誘導することが明らかにされている。
ャネル等の興奮神経伝達物質は、限定するものではないが、虚血、外傷、発作お
よび低血糖症等の様々な脳傷害後の細胞死を媒介する上で、中心的役割を果たす
と考えられている。多くの研究から、興奮神経伝達を低下させる化合物または治
療方法、例えば、グルタミン酸塩アンタゴニスト、イオンチャネル阻止剤等が、
脳傷害の動物モデルで、神経保護作用を誘導することが明らかにされている。
【００７６】
近年の研究から、抑制性神経伝達を増強するGABA作動剤（クロロルメチアゾー
ル、バルプロ酸塩またはムシモール）等の化合物も、前記と同じタイプの脳傷害
後の神経保護作用を誘導できることがわかった（Lyden, “Neuroprotective Age
nts and Cerebral Ischaemia”, IRN 40, Academic Press Liited, Chapter 10,
(1997)）。GABAとグリセリンは、哺乳動物中枢神経系における一次抑制性神経
伝達物質であり、従って、GABAまたはグリセリン抑制性神経伝達を増大すること
が明らかにされたその他の薬剤（GABA／グリセリン再摂取阻害剤、GABA／グリセ
リン代謝阻害剤、GABA／グリセリン合成増強剤、GABA／グリセリン受容体調節薬
等）によるのと同様、GABAまたはグリセリンアゴニストによる抑制性神経伝達の
増強によって、神経保護作用が生じることが期待されている。研究により、GABA
アゴニストであるムシモールと、グルタミン酸塩アンタゴニストであるMK-801と
の組合せは、互いの薬剤に、わずかながら、追加的神経保護作用を付与すること
が明らかになった（Lyden、前掲（1997））。
ル、バルプロ酸塩またはムシモール）等の化合物も、前記と同じタイプの脳傷害
後の神経保護作用を誘導できることがわかった（Lyden, “Neuroprotective Age
nts and Cerebral Ischaemia”, IRN 40, Academic Press Liited, Chapter 10,
(1997)）。GABAとグリセリンは、哺乳動物中枢神経系における一次抑制性神経
伝達物質であり、従って、GABAまたはグリセリン抑制性神経伝達を増大すること
が明らかにされたその他の薬剤（GABA／グリセリン再摂取阻害剤、GABA／グリセ
リン代謝阻害剤、GABA／グリセリン合成増強剤、GABA／グリセリン受容体調節薬
等）によるのと同様、GABAまたはグリセリンアゴニストによる抑制性神経伝達の
増強によって、神経保護作用が生じることが期待されている。研究により、GABA
アゴニストであるムシモールと、グルタミン酸塩アンタゴニストであるMK-801と
の組合せは、互いの薬剤に、わずかながら、追加的神経保護作用を付与すること
が明らかになった（Lyden、前掲（1997））。
【００７７】
キンドリング（kindling）は、抗てんかん発作性効力を有する薬剤を研究する
モデルとして提案されてきた（Wada、Epilepsia, 19:217-227,(1974)；Satoら、
Epilepsy Res., 5:117-124, (1990)；Silverら、Ann. Neurol., 29:356-363, (1
991)）。「抗てんかん発作性」という用語は、てんかんの発症のもととなる過程
を阻害する概念を意味する。これに対し、「抗痙攣」とは、てんかんモデルにお
ける発作の実際の阻害を意味する。
モデルとして提案されてきた（Wada、Epilepsia, 19:217-227,(1974)；Satoら、
Epilepsy Res., 5:117-124, (1990)；Silverら、Ann. Neurol., 29:356-363, (1
991)）。「抗てんかん発作性」という用語は、てんかんの発症のもととなる過程
を阻害する概念を意味する。これに対し、「抗痙攣」とは、てんかんモデルにお
ける発作の実際の阻害を意味する。
【００７８】
キンドリングの動物モデルで、発作の獲得を遅らせることが明らかにされた各
種抗痙攣薬を、抗痙攣薬に対する抗てんかん薬とすることが提案されている。す
なわち、上記化合物は、いったん障害が起こると、発作を阻止するだけではなく
、神経保護作用を有すると同時に、発作の発症を阻止する（Whiteら、”Experim
ental Selection, Quantification, and Evaluation of Antiepileptic Drugs (
99-110), Antiepiletic Drugs, Fourth Edition, R.H. Levy, R.H. Mastonおよ
びB.S. Meldrum編、Raven Press Ltd., Chapter 7 (1995)）。発作キンドリング
モデルは、軽度発作を誘発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値以下）を
一定期間与えることを特徴とする（Goddardら、Exp.Neurol., 25:295-330, (196
9)）。初め痙攣を示さなかった動物の大部分が、このような刺激に数日間さらさ
れると、これらの刺激に対して発作活性を呈示し、永続的に低下した閾値を有し
、正常挙動の改変徴候を示すことから、「キンドリング」されたと考えられる。
キンドリング現象は、特定タイプのてんかん症候群のような障害の発症の基礎に
なることが提唱されている。数種の発作発現のキンドリングモデルの特性決定が
なされている。
種抗痙攣薬を、抗痙攣薬に対する抗てんかん薬とすることが提案されている。す
なわち、上記化合物は、いったん障害が起こると、発作を阻止するだけではなく
、神経保護作用を有すると同時に、発作の発症を阻止する（Whiteら、”Experim
ental Selection, Quantification, and Evaluation of Antiepileptic Drugs (
99-110), Antiepiletic Drugs, Fourth Edition, R.H. Levy, R.H. Mastonおよ
びB.S. Meldrum編、Raven Press Ltd., Chapter 7 (1995)）。発作キンドリング
モデルは、軽度発作を誘発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値以下）を
一定期間与えることを特徴とする（Goddardら、Exp.Neurol., 25:295-330, (196
9)）。初め痙攣を示さなかった動物の大部分が、このような刺激に数日間さらさ
れると、これらの刺激に対して発作活性を呈示し、永続的に低下した閾値を有し
、正常挙動の改変徴候を示すことから、「キンドリング」されたと考えられる。
キンドリング現象は、特定タイプのてんかん症候群のような障害の発症の基礎に
なることが提唱されている。数種の発作発現のキンドリングモデルの特性決定が
なされている。
【００７９】
これらのキンドリングモデルにおける発作獲得を遅延または阻止することが明
らかにされた化合物は、発作障害の発生率上昇につながる虞がある虚血、出血性
発作、外傷、感染症、発作および低血糖症等（しかし、これらに限定されるわけ
ではない）の脳傷害に対し考えられる有効な治療薬として提案されている（”Th
e Epilepsies: Etiologies and Prevention, “KotagalおよびLuders編（1999）
）。
らかにされた化合物は、発作障害の発生率上昇につながる虞がある虚血、出血性
発作、外傷、感染症、発作および低血糖症等（しかし、これらに限定されるわけ
ではない）の脳傷害に対し考えられる有効な治療薬として提案されている（”Th
e Epilepsies: Etiologies and Prevention, “KotagalおよびLuders編（1999）
）。
【００８０】薬物乱用／欲求
：
痙攣のキンドリングモデルで効力を示したカルバマゼピン等の抗痙攣薬は、患
者における情動障害および薬物乱用／欲求の症状を低減するのにも効力を示して
いる（Postら、Ann. N.Y. Acad. Sci., 537:292-308, (1988)；Postら、Epileps
ia, 25:234-239, (1984)；Postら、Psychopharmacol., 72:189-196, (1981);Hal
ikasら、Lancet. 8638:623-624 (1989)；Blumerら、Compr. Psychiatry, 29(2):
108-22(1988)）。Postら（Biol. Psychiatry, 11(4):403-419 (1976)）は、軽度
痙攣発症用量のコカインを刺激として用いた薬理学（化学）的キンドリングモデ
ルを示している。感応性、情動不安、過剰不眠症、およびパラノイア等の高頻度
コカイン使用に対するヒトの段階的応答は、動物に観察されるキンドリング現象
のヒトの等価症状と考えられる。
者における情動障害および薬物乱用／欲求の症状を低減するのにも効力を示して
いる（Postら、Ann. N.Y. Acad. Sci., 537:292-308, (1988)；Postら、Epileps
ia, 25:234-239, (1984)；Postら、Psychopharmacol., 72:189-196, (1981);Hal
ikasら、Lancet. 8638:623-624 (1989)；Blumerら、Compr. Psychiatry, 29(2):
108-22(1988)）。Postら（Biol. Psychiatry, 11(4):403-419 (1976)）は、軽度
痙攣発症用量のコカインを刺激として用いた薬理学（化学）的キンドリングモデ
ルを示している。感応性、情動不安、過剰不眠症、およびパラノイア等の高頻度
コカイン使用に対するヒトの段階的応答は、動物に観察されるキンドリング現象
のヒトの等価症状と考えられる。
【００８１】
数種の発作発症キンドリングモデルの特性決定がなされている。発作発症キン
ドリングモデルは、軽度発作を誘発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値
以下）を一定期間投与することを特徴とする（Goddardら、前掲（1969））。こ
のような刺激に数日間さらされると、初め痙攣を示さなかった動物の大部分が、
これらの刺激に対する発作活性を呈示し、永続的に低下した閾値を有し、正常挙
動の改変徴候を示すことから、「キンドリング」されたと考えられる。キンドリ
ング現象は、特定タイプのてんかん症候群、薬物乱用／欲求、ならびに、双極性
（bipolar）のような情動障害等の障害の発症の基礎になることが提唱されてい
る（Postら、前掲（1981、1984および1988）；およびBallengerら、Br. J. Psyc
hiatry, 133:1-14（1984））。
ドリングモデルは、軽度発作を誘発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値
以下）を一定期間投与することを特徴とする（Goddardら、前掲（1969））。こ
のような刺激に数日間さらされると、初め痙攣を示さなかった動物の大部分が、
これらの刺激に対する発作活性を呈示し、永続的に低下した閾値を有し、正常挙
動の改変徴候を示すことから、「キンドリング」されたと考えられる。キンドリ
ング現象は、特定タイプのてんかん症候群、薬物乱用／欲求、ならびに、双極性
（bipolar）のような情動障害等の障害の発症の基礎になることが提唱されてい
る（Postら、前掲（1981、1984および1988）；およびBallengerら、Br. J. Psyc
hiatry, 133:1-14（1984））。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、キンドリングの動物モデルで、抗痙攣活性および効力
を示し、従って、本発明の医薬組成物は、薬物乱用／欲求に関連する病状を治療
する上で有用であるに違いない。
を示し、従って、本発明の医薬組成物は、薬物乱用／欲求に関連する病状を治療
する上で有用であるに違いない。
【００８３】
４．治療に関与する活性の証明
前述したように、病状軽減のための所与の持続放出医薬製剤の適性および有効
性は、以下に記載するような動物モデル（しかし、これらに限定されるわけでは
ない）を用いて、証明することができる。
性は、以下に記載するような動物モデル（しかし、これらに限定されるわけでは
ない）を用いて、証明することができる。
【００８４】
（a）突然変異痙性マウス
突然変異痙性マウスは、全中枢神経系を通じて、グリシン受容体の欠損による
遺伝的痙性の常染色体性劣性形質を保有する同型接合マウスである。この動物モ
デルの痙性薬物試験への使用については、WO98/08498A1にすでに記載されている
。
遺伝的痙性の常染色体性劣性形質を保有する同型接合マウスである。この動物モ
デルの痙性薬物試験への使用については、WO98/08498A1にすでに記載されている
。
【００８５】
（b）急性／慢性脊髄離断ラットと急性除脳ラット
急性除脳ラット、急性または慢性脊髄離断ラット、および慢性脊髄病変ラット
を含むいくつかの痙性モデルがある（Wright, J.ら、Clin. Onthop., 253:12（1
990））。これらのモデルは、様々な治療体系を試験する方法を提供し、これに
より、同様の処置がヒトにおいて試験されるに到った。これらについて、さらに
詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。
を含むいくつかの痙性モデルがある（Wright, J.ら、Clin. Onthop., 253:12（1
990））。これらのモデルは、様々な治療体系を試験する方法を提供し、これに
より、同様の処置がヒトにおいて試験されるに到った。これらについて、さらに
詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。
【００８６】
（c）ラットにおける一次観察アーウィン（Irwin）試験
この方法は、Irwin, Psychopharmocologia 13:222-57（1968）により記載され
たものに基づく。この方法を用いて、試験物質の生理学的、挙動性および毒性作
用を検出し、後の実験に用いられる用量の範囲を決める。この方法について、さ
らに詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。
たものに基づく。この方法を用いて、試験物質の生理学的、挙動性および毒性作
用を検出し、後の実験に用いられる用量の範囲を決める。この方法について、さ
らに詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。
【００８７】
（d）ラットおよびマウスにおけるロタロッド（Rotarod）試験
これは、Dunhamら、J. Am. Pharm, Assoc., 46:208-209（1957）により記載さ
れた方法を用いた神経欠損の試験である。この方法は、回転ロッド上にラットま
たはマウスを配置することを含んでなる。このモデルについて、さらに詳しくは
、WO 98/08498A1に記載されている。
れた方法を用いた神経欠損の試験である。この方法は、回転ロッド上にラットま
たはマウスを配置することを含んでなる。このモデルについて、さらに詳しくは
、WO 98/08498A1に記載されている。
【００８８】
（e）抗痙攣活性
臨床的に異なる形態のてんかんに関連する様々な種類の発作および挙動作用を
含む多数のin vivoモデルがある。これらモデルとして、例えば、反射てんかん
に関するフリングス（Frings）自原的に発作を起こしやすいマウスが挙げられ、
これについてさらに詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。
含む多数のin vivoモデルがある。これらモデルとして、例えば、反射てんかん
に関するフリングス（Frings）自原的に発作を起こしやすいマウスが挙げられ、
これについてさらに詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。
【００８９】
（f）抗躁病活性
ラットにおけるアンフェタミン誘導性機能高進モデルを用いて、情動障害の治
療における化合物使用の可能性を評価することができる。伝統的および非典型的
抗精神病活性についての試験である以外に、この方法は、躁病挙動の簡単な動物
モデルとしても提唱されている（Costallら、Brain Res., 123:89-111（1977）
）。
療における化合物使用の可能性を評価することができる。伝統的および非典型的
抗精神病活性についての試験である以外に、この方法は、躁病挙動の簡単な動物
モデルとしても提唱されている（Costallら、Brain Res., 123:89-111（1977）
）。
【００９０】
（g）髄膜の神経原性炎症
髄膜内の神経原性炎症は、片頭痛の基本的病状における事象として提唱されて
いる（Leeら、Birt, J. Pharmacol., 116:1661-67（1995））。三叉神経刺激後
の硬膜内での放射標識ウシ血清アルブミンの漏出を阻止する能力について、化合
物を試験する。
いる（Leeら、Birt, J. Pharmacol., 116:1661-67（1995））。三叉神経刺激後
の硬膜内での放射標識ウシ血清アルブミンの漏出を阻止する能力について、化合
物を試験する。
【００９１】
（h）鎮痛特性
ねじり、ホットプレート、尾軽打、関節炎痛、前足圧力試験のような痛みの鎮
痛特性を判定するための多数の完全動物アッセイ、ならびに、ニューロパシー痛
のベネット（Bennet）またはチャン（Chung）モデルがある。Albe-Fessardら、A
DVANCES IN PAIN RESEARCH AND THERAPY, Chapter 13, ページ11-27,（Raven PR
ESS, 1990）。
痛特性を判定するための多数の完全動物アッセイ、ならびに、ニューロパシー痛
のベネット（Bennet）またはチャン（Chung）モデルがある。Albe-Fessardら、A
DVANCES IN PAIN RESEARCH AND THERAPY, Chapter 13, ページ11-27,（Raven PR
ESS, 1990）。
【００９２】
（i）運動障害と情動不安症候群
運動障害および情動不安症候群、例えば、薬物誘導性静座不能症、セロトニン
症候群、一側性黒質病変により誘導された捻転（rotation）の研究のための動物
モデルが存在する（Lloydら、Med. Biol., 65(2-3):159-65（1987））。さらに
、ヒトにおける化合物の体験に基づく効力に関する個々の事例報告が、これらの
効能を支持する原因となっている。Mellickら、Am. J. Emerg. Med., 13(1):96
（1995）；およびOlsonら、Am. J. Med. 102:60-66（1997）。
症候群、一側性黒質病変により誘導された捻転（rotation）の研究のための動物
モデルが存在する（Lloydら、Med. Biol., 65(2-3):159-65（1987））。さらに
、ヒトにおける化合物の体験に基づく効力に関する個々の事例報告が、これらの
効能を支持する原因となっている。Mellickら、Am. J. Emerg. Med., 13(1):96
（1995）；およびOlsonら、Am. J. Med. 102:60-66（1997）。
【００９３】
（j）神経保護
キンドリング（kindling）は、抗てんかん発作性効力を有する薬物を同定する
のに用いることのできるモデルとして提案されている（Wada, 前掲（1974）；Sa
toら、前掲（1990）；およびSilverら、前掲（1991））。「抗てんかん発作性」
とは、てんかんの発症の基礎となる過程を阻害することにより、「神経保護」効
果をもたらす概念を意味する。いくつかのキンドリングモデルが有用である。こ
れに対し、「抗痙攣」とは、てんかんモデルにおける発作の実際の阻害を意味す
る。扁桃腺キンドリングラットは、このようなモデルである（Tober, Eur. J. P
harmacol., 15:163-169（1996））。発作キンドリングモデルは、軽度発作を誘
発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値以下）を一定期間与えることを特
徴とする（Goddardら、前掲、（1969））。このような刺激に数日間さらされる
と、初めは痙攣を示さなかった動物の大部分が、これらの刺激に対して発作活性
を呈示し、永続的に低下した閾値を有し、正常挙動の改変徴候を示すことから、
「キンドリング」されたと考えられる。
のに用いることのできるモデルとして提案されている（Wada, 前掲（1974）；Sa
toら、前掲（1990）；およびSilverら、前掲（1991））。「抗てんかん発作性」
とは、てんかんの発症の基礎となる過程を阻害することにより、「神経保護」効
果をもたらす概念を意味する。いくつかのキンドリングモデルが有用である。こ
れに対し、「抗痙攣」とは、てんかんモデルにおける発作の実際の阻害を意味す
る。扁桃腺キンドリングラットは、このようなモデルである（Tober, Eur. J. P
harmacol., 15:163-169（1996））。発作キンドリングモデルは、軽度発作を誘
発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値以下）を一定期間与えることを特
徴とする（Goddardら、前掲、（1969））。このような刺激に数日間さらされる
と、初めは痙攣を示さなかった動物の大部分が、これらの刺激に対して発作活性
を呈示し、永続的に低下した閾値を有し、正常挙動の改変徴候を示すことから、
「キンドリング」されたと考えられる。
【００９４】
痙攣重責状態、外傷性損傷および発作等の急性脳傷害は、海馬における選択的
ニューロン集団に損傷を引き起こす（Matsuyamaら、J. Cereb. Blood Flow Meta
b., 13:229-234, （1993））；およびSloviter, Science, 235:73-76,（1987）
）が、これは、多様なヒト神経疾患で起こるニューロンの損傷を防止するように
設計された物質が、治療上有用であることを示唆している。Jolkkonenら、Neuro
report, 7:2031-2035,（1996）によれば、GABAトランスアミナーゼ阻害剤である
ビガバトリンの長期にわたる注入によるGABA作動性阻害が増大すると、カイニン
酸塩誘導性痙攣重責状態の後に起こる遅発性発作誘導性損傷を防止することがわ
かった。
ニューロン集団に損傷を引き起こす（Matsuyamaら、J. Cereb. Blood Flow Meta
b., 13:229-234, （1993））；およびSloviter, Science, 235:73-76,（1987）
）が、これは、多様なヒト神経疾患で起こるニューロンの損傷を防止するように
設計された物質が、治療上有用であることを示唆している。Jolkkonenら、Neuro
report, 7:2031-2035,（1996）によれば、GABAトランスアミナーゼ阻害剤である
ビガバトリンの長期にわたる注入によるGABA作動性阻害が増大すると、カイニン
酸塩誘導性痙攣重責状態の後に起こる遅発性発作誘導性損傷を防止することがわ
かった。
【００９５】
ヒトにおける発作は、患者の既往症、発作の部位および重症度、発作のタイプ
（虚血性または出血性）、ならびに、発作発症から治療実施までの時間に応じて
、かなり可変的な臨床状態である。過去数年の間に、多数の動物発作モデルが開
発されたが、これらモデルは、ニューロン損傷の病理生理学的作用機構の理解を
助けると同時に、有望な神経保護剤の評価を可能にした（Ginsbergら、Stroke,
20:1627-1642（1989）；ならびに、Hunterら、Trends. Pharmacol. Sci. 16:123
-128（1996））。これら動物モデルの主な目標は、前記の可変因子を制御または
排除することにより、生物学的可変性を低減し、データ分析および解釈を容易に
することである。しかし、そうかといって、これらの動物モデルが、ヒトの症状
を完全に模擬するわけではない。
（虚血性または出血性）、ならびに、発作発症から治療実施までの時間に応じて
、かなり可変的な臨床状態である。過去数年の間に、多数の動物発作モデルが開
発されたが、これらモデルは、ニューロン損傷の病理生理学的作用機構の理解を
助けると同時に、有望な神経保護剤の評価を可能にした（Ginsbergら、Stroke,
20:1627-1642（1989）；ならびに、Hunterら、Trends. Pharmacol. Sci. 16:123
-128（1996））。これら動物モデルの主な目標は、前記の可変因子を制御または
排除することにより、生物学的可変性を低減し、データ分析および解釈を容易に
することである。しかし、そうかといって、これらの動物モデルが、ヒトの症状
を完全に模擬するわけではない。
【００９６】
（k）薬物乱用／欲求
キンドリング現象は、てんかん薬物乱用／欲求や、双極性のような情動障害等
の障害の発症の基礎となることが提唱されている（Postら、1981：Postら、1984
；Ballengerら、1978；Postら、1988）。カンバマゼピンのような抗痙攣薬は、
てんかんのキンドリングモデルで効力を示したが、患者における情動障害および
てんかん薬物乱用／欲求の症状を低減する上でも効力を示した（PostおよびWeis
s、前掲（1989）;Halikasら、前掲（1989）；Blumerら、前掲（1988））。Post
ら（Biol. Psychiatry, 11:403-419,（1976））は、軽度痙攣発症用量のコカイ
ンを刺激として用いた薬理学（化学）的キンドリングモデルを示している。感応
性、情動不安、過剰不眠症、およびパラノイア等の高頻度コカイン使用に対する
ヒトの段階的応答は、動物に観察されるキンドリング現象のヒトの等価症状であ
ると思われる。近年、抗痙攣薬であるビガバトリンは、コカインまたはニコチン
欲求に対して可能性ある治療として提案された（Deweyら、Synapse, 31:76,（19
99））。
の障害の発症の基礎となることが提唱されている（Postら、1981：Postら、1984
；Ballengerら、1978；Postら、1988）。カンバマゼピンのような抗痙攣薬は、
てんかんのキンドリングモデルで効力を示したが、患者における情動障害および
てんかん薬物乱用／欲求の症状を低減する上でも効力を示した（PostおよびWeis
s、前掲（1989）;Halikasら、前掲（1989）；Blumerら、前掲（1988））。Post
ら（Biol. Psychiatry, 11:403-419,（1976））は、軽度痙攣発症用量のコカイ
ンを刺激として用いた薬理学（化学）的キンドリングモデルを示している。感応
性、情動不安、過剰不眠症、およびパラノイア等の高頻度コカイン使用に対する
ヒトの段階的応答は、動物に観察されるキンドリング現象のヒトの等価症状であ
ると思われる。近年、抗痙攣薬であるビガバトリンは、コカインまたはニコチン
欲求に対して可能性ある治療として提案された（Deweyら、Synapse, 31:76,（19
99））。
【００９７】
イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の治療効果は、以上
記載した各種アッセイに示されるように、これらの利用により、本発明の持続放
出組成物に予想外の利点をもたらした。これらの製剤を用いて、例えば、痙性、
双極性情動障害および痙攣／発作等、前述の病状を治療することができる。これ
をバックグラウンドとして、以下に示す実施例を参照にすることにより、本発明
はさらに容易に理解されるだろう。尚、これらの実施例は、例示を目的とし、本
発明を制限する意図はない。
記載した各種アッセイに示されるように、これらの利用により、本発明の持続放
出組成物に予想外の利点をもたらした。これらの製剤を用いて、例えば、痙性、
双極性情動障害および痙攣／発作等、前述の病状を治療することができる。これ
をバックグラウンドとして、以下に示す実施例を参照にすることにより、本発明
はさらに容易に理解されるだろう。尚、これらの実施例は、例示を目的とし、本
発明を制限する意図はない。
【００９８】実施例１ ヒトに経口投与したイソバレルアミドの薬物動態学的特性
イソバレルアミド（NPS1776）を二重ブラインド方式で経口投与し、偽薬を対
照として、単回用量を増加させながら、２つのグループの健康な若い男性白色人
種被験者と、１つのグループの健康な若い女性白色人種被験者について実験を行
い、薬物の安全性、耐用性（tolerability）、薬物動態学および薬物動力学を調
べた。様々な量の薬物を250 mLの香味付きソフトドリンク（鉱水に粉末状ソフト
ドリンクを希釈させたもの）に溶解させ、経口溶液として投与した。
照として、単回用量を増加させながら、２つのグループの健康な若い男性白色人
種被験者と、１つのグループの健康な若い女性白色人種被験者について実験を行
い、薬物の安全性、耐用性（tolerability）、薬物動態学および薬物動力学を調
べた。様々な量の薬物を250 mLの香味付きソフトドリンク（鉱水に粉末状ソフト
ドリンクを希釈させたもの）に溶解させ、経口溶液として投与した。
【００９９】安全性と耐用性：
イソバレルアミドは、健康な男性被験者に100〜1,600 mg経口投与した後、良
好に耐用された。実験中、わずかな薬物に関連する有害事象があったものの、す
べて軽症であった。大部分の共通する有害事象は多尿と頭痛であった。有害事象
の発生率または重症度に用量関連的な傾向はない。すなわち、有害事象の発生率
または重症度に相違は報告されなかった。性別による比較のために1,200 mg用量
レベルで薬物を投与した女性グループでも、同様の結果が得られた。あらゆる用
量レベルについて、生徴候（体温、仰臥および起立時血圧および心拍数）、12-
鉛ECG、臨床学的実験室評価もしくは物理的試験に臨床学的に有意な薬物または
薬物関連の変化は認められなかった。
好に耐用された。実験中、わずかな薬物に関連する有害事象があったものの、す
べて軽症であった。大部分の共通する有害事象は多尿と頭痛であった。有害事象
の発生率または重症度に用量関連的な傾向はない。すなわち、有害事象の発生率
または重症度に相違は報告されなかった。性別による比較のために1,200 mg用量
レベルで薬物を投与した女性グループでも、同様の結果が得られた。あらゆる用
量レベルについて、生徴候（体温、仰臥および起立時血圧および心拍数）、12-
鉛ECG、臨床学的実験室評価もしくは物理的試験に臨床学的に有意な薬物または
薬物関連の変化は認められなかった。
【０１００】薬物動態学：
持続放出製剤の不在下で経口投与されたイソバレルアミドは、ヒト被験者にお
いて急速に吸収され、急速に排除された（表１）。薬物の全身投与は、男性被験
者で、経口用量が100から1,600 mgまで上昇するにつれ、増加した。CmaxおよびA
UCの増大は、用量レベルの増加との比例よりもやや大きかった。Ｉmaxおよびｔ1
/2の値は、用量に応じて顕著には変動しなかったが、血漿クリアランスと分布量
は、用量の増加に応じて減少した。女性におけるNPS 1776（用量1,200 mg）の薬
物動態学パラメーターは、ｔ1/2を除いて、男性とそれほど違わなかった。ｔ1/2
は、男性（2.43 h）より女性（1.89 h）の方がやや低かった。
いて急速に吸収され、急速に排除された（表１）。薬物の全身投与は、男性被験
者で、経口用量が100から1,600 mgまで上昇するにつれ、増加した。CmaxおよびA
UCの増大は、用量レベルの増加との比例よりもやや大きかった。Ｉmaxおよびｔ1
/2の値は、用量に応じて顕著には変動しなかったが、血漿クリアランスと分布量
は、用量の増加に応じて減少した。女性におけるNPS 1776（用量1,200 mg）の薬
物動態学パラメーターは、ｔ1/2を除いて、男性とそれほど違わなかった。ｔ1/2
は、男性（2.43 h）より女性（1.89 h）の方がやや低かった。
【０１０１】
【表１】
男性ヒトにおける経口イソバレルアミドの薬物動態学的パラメーター
【０１０２】
上記の結果から、持続放出組成物の不在下で経口投与された場合、イソバレル
アミドが、ヒトで、約2.5時間の短い半減期を有することがわかる。すべての用
量で、投与から１時間未満、典型的には、約30分以内に最大薬物濃度に達した。
アミドが、ヒトで、約2.5時間の短い半減期を有することがわかる。すべての用
量で、投与から１時間未満、典型的には、約30分以内に最大薬物濃度に達した。
【０１０３】
2.5時間半減期では、単回用量の薬物では、12時間の間に、血中薬物濃度が約1
0倍変化することになる。薬物の有効標的血中濃度を約10μg／mLと想定すると、
1,200 mgの用量の薬物投与は、投与から約５時間後に有効濃度を下回ることにな
る。すなわち、1,200 mgでは、初期最大血中濃度が約27 mg（Cmax）となり、こ
れは、注射から５時間後に、約６〜７mgまで４倍（２半減期）減少する。
0倍変化することになる。薬物の有効標的血中濃度を約10μg／mLと想定すると、
1,200 mgの用量の薬物投与は、投与から約５時間後に有効濃度を下回ることにな
る。すなわち、1,200 mgでは、初期最大血中濃度が約27 mg（Cmax）となり、こ
れは、注射から５時間後に、約６〜７mgまで４倍（２半減期）減少する。
【０１０４】
従って、持続放出組成物の使用により、血清中の薬物の治療濃度を維持するた
めに、４〜６時間毎に1,200 mg用量の投与をする必要がなくなると考えられる。
めに、４〜６時間毎に1,200 mg用量の投与をする必要がなくなると考えられる。
【０１０５】実施例２ イソバレルアミドの持続放出医薬製剤の調製 実施例2.1
この実施例では、薬物を持続的に放出するように設計された、イソバレルアミ
ド（NPS1776）のフィルムコート錠の調製を説明する。この製剤は、特定量の薬
物を特定の経時的変化を経て送達して特定の血漿薬物濃度を達成すると同時に、
in vivoで生じるピーク値と底値との差を最小限に抑えるように設計されたもの
であった。これは、該錠剤が非常に高い薬物添加量を含み、その薬物が非常に水
溶性が高い、という事実にもかかわらず達成された。
ド（NPS1776）のフィルムコート錠の調製を説明する。この製剤は、特定量の薬
物を特定の経時的変化を経て送達して特定の血漿薬物濃度を達成すると同時に、
in vivoで生じるピーク値と底値との差を最小限に抑えるように設計されたもの
であった。これは、該錠剤が非常に高い薬物添加量を含み、その薬物が非常に水
溶性が高い、という事実にもかかわらず達成された。
【０１０６】
持続放出は、２つのバリアによって達成された。外側のバリアは、錠剤コアへ
の水の拡散を遅延させ、かつ該錠剤の内部コアからの薬物の拡散に対するバリア
として作用するエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィ
ルムコートである。内側のバリアは、錠剤のコアマトリックス中のキサンタンガ
ムを含んでなり、水和し膨潤して粘稠なゲルを形成する。
の水の拡散を遅延させ、かつ該錠剤の内部コアからの薬物の拡散に対するバリア
として作用するエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィ
ルムコートである。内側のバリアは、錠剤のコアマトリックス中のキサンタンガ
ムを含んでなり、水和し膨潤して粘稠なゲルを形成する。
【０１０７】Ａ．二重バリア錠剤の製造方法 錠剤コアの調製
１．活性薬物（例、イソバレルアミド；NPS1776；Oread, Lawrence, Kansas；
cGMP等級）を、#30メッシュスクリーンを通過させることにより分散させた。 ２．薬物、キサンタンガム［例、XANTURAL（登録商標）；Monsanto, St Louis
, Missouri；NF等級］および乳糖（例、１水和物の形態、噴霧乾燥したもの；Or
ead, Palo Alto, CA；NF等級）を１Ｌ容のガラスジャーに入れて混合し、Turbul
aミキサー内で96rpmで４分間ブレンドした。 ３．ステアリン酸マグネシウム（例、Oread, Palo Alto, CA；NF等級）を添加
し、混合物を1分間ブレンドした。 ４．最終ブレンド物を、0.32インチ×0.75インチ×0.060インチの金型を用い
て、目標重量800mg、目標硬度８kPおよび目標厚0.25インチまで圧縮してキャプ
レットにした。
cGMP等級）を、#30メッシュスクリーンを通過させることにより分散させた。 ２．薬物、キサンタンガム［例、XANTURAL（登録商標）；Monsanto, St Louis
, Missouri；NF等級］および乳糖（例、１水和物の形態、噴霧乾燥したもの；Or
ead, Palo Alto, CA；NF等級）を１Ｌ容のガラスジャーに入れて混合し、Turbul
aミキサー内で96rpmで４分間ブレンドした。 ３．ステアリン酸マグネシウム（例、Oread, Palo Alto, CA；NF等級）を添加
し、混合物を1分間ブレンドした。 ４．最終ブレンド物を、0.32インチ×0.75インチ×0.060インチの金型を用い
て、目標重量800mg、目標硬度８kPおよび目標厚0.25インチまで圧縮してキャプ
レットにした。
【０１０８】錠剤コアのコーティング
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC；例、Dow Chemical Co., Mi
dland, Michigan；NF等級）の溶液は、約80℃に加熱した精製水にHMPCをゆっく
り添加することにより調製した。この溶液を、容器を冷水浴に入れることにより
室温まで冷ました。追加の水を添加して、最終必要量のHPMC溶液を調製した。 ２．セバシン酸ジブチル（DBS；例、Morflex Inc., Greenboro, North Caroli
na；NF等級）を攪拌下でAQUACOAT（登録商標）ECD（例、FMC Pharmaceutical Di
vision, Philadelphia, PA）に添加することにより、AQUACOAT（登録商標）ECD
／セバシン酸ジブチル混合物を調製した。混合は最低でも30分間続けた。 ３．HPMC溶液をAQUACOAT（登録商標）ECD／DBS混合物にゆっくり添加した。 ４．上記コア錠を、1.3リットル容のコーティング槽を備えたコーティング装
置（Vector LCDS 3コーター）に充填し、出口温度が40℃に達するまで暖めた。 ５．この錠剤を、予定した理論上の重量増加（コア錠の重量に対するもの）が
達成されるまで噴霧コーティングした。しかし、硬化させた後では、実際の適用
したコーティング固形分は理論値よりも低かった（例えば、理論値８％または15
％は、硬化後にはそれぞれ５％および12％のコートになり得る）。したがって、
硬化の際の損失を考慮して、多めに噴霧する必要がある場合がある。コーティン
グの条件は以下のとおりとした。 入口温度 70℃ 出口温度 40〜43℃ 噴霧速度 ４〜５g/分 槽の速度 14rpm 流動化用空気 30〜40scfm 細霧化空気圧 26psi ６．必要量のコーティング懸濁液が適用されたら噴霧を停止した。錠剤を、コ
ーティング槽内で約５分間乾燥した。乾燥の間、入口温度は、出口温度が45℃以
下に保たれるように調整した。 ７．錠剤をオーブン内で60℃にて18時間硬化させた。
dland, Michigan；NF等級）の溶液は、約80℃に加熱した精製水にHMPCをゆっく
り添加することにより調製した。この溶液を、容器を冷水浴に入れることにより
室温まで冷ました。追加の水を添加して、最終必要量のHPMC溶液を調製した。 ２．セバシン酸ジブチル（DBS；例、Morflex Inc., Greenboro, North Caroli
na；NF等級）を攪拌下でAQUACOAT（登録商標）ECD（例、FMC Pharmaceutical Di
vision, Philadelphia, PA）に添加することにより、AQUACOAT（登録商標）ECD
／セバシン酸ジブチル混合物を調製した。混合は最低でも30分間続けた。 ３．HPMC溶液をAQUACOAT（登録商標）ECD／DBS混合物にゆっくり添加した。 ４．上記コア錠を、1.3リットル容のコーティング槽を備えたコーティング装
置（Vector LCDS 3コーター）に充填し、出口温度が40℃に達するまで暖めた。 ５．この錠剤を、予定した理論上の重量増加（コア錠の重量に対するもの）が
達成されるまで噴霧コーティングした。しかし、硬化させた後では、実際の適用
したコーティング固形分は理論値よりも低かった（例えば、理論値８％または15
％は、硬化後にはそれぞれ５％および12％のコートになり得る）。したがって、
硬化の際の損失を考慮して、多めに噴霧する必要がある場合がある。コーティン
グの条件は以下のとおりとした。 入口温度 70℃ 出口温度 40〜43℃ 噴霧速度 ４〜５g/分 槽の速度 14rpm 流動化用空気 30〜40scfm 細霧化空気圧 26psi ６．必要量のコーティング懸濁液が適用されたら噴霧を停止した。錠剤を、コ
ーティング槽内で約５分間乾燥した。乾燥の間、入口温度は、出口温度が45℃以
下に保たれるように調整した。 ７．錠剤をオーブン内で60℃にて18時間硬化させた。
【０１０９】Ｂ．持続放出錠剤の組成分析
各種の持続放出錠剤の組成を下記の表７〜９に示す。
【表２】
【０１１０】
【表３】
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
【表５】
【０１１３】実施例2.2
この実施例では、薬物を持続的に放出するように設計された、イソバレルアミ
ド（NPS1776）の多粒子組成物の調製を説明する。これらの製剤は、特定量の薬
物を特定の経時的変化を経て送達して特定の血漿薬物濃度を達成すると同時に、
in vivoで生じるピーク値と底値との差を最小限に抑えるように設計された。
ド（NPS1776）の多粒子組成物の調製を説明する。これらの製剤は、特定量の薬
物を特定の経時的変化を経て送達して特定の血漿薬物濃度を達成すると同時に、
in vivoで生じるピーク値と底値との差を最小限に抑えるように設計された。
【０１１４】Ｃ．多粒子組成物（MPC）の製造方法 錠剤コアの調製
１．小型の高剪断ミキサー内で、NPS1776（200〜300gm）を微晶質セルロース
［AVICEL PH101（登録商標）］およびα化コーンスターチ［STARCH 1500（登録
商標）］と混合した。小さな凝集物が形成されるように水を添加した。 ２．小型の押出機を用いて、材料を1.7mmの孔から押し出した。押出物をマル
メライザー（Luwa, Charlotte NCから入手可能）を用いて板速度1,000rpmにて球
形化した。２分以内にビーズが形成され、それらを50℃のオーブン内で一夜にわ
たり棚段乾燥した。 ３．700gmバッチのビーズ（約60％の薬物添加量）を調製し、コーティングし
た。材料を#8メッシュスクリーンで篩がけして大きな塊を破砕し、KG5（登録商
標）高剪断ミキサー（Key International, Englishtown, NJから入手可能）に加
えた。材料を、インペラー速度200rpmおよびチョッパー速度2,000rpmで２分間混
合した。水を約25mL/分で添加し、インペラー速度を350rpmまで徐々に上げた。
合計で375mLの水を20分間かけて添加した。エネルギー入力を36ワットから460ワ
ットまで上げた。上記のようにして材料を押し出し、球形化した。
［AVICEL PH101（登録商標）］およびα化コーンスターチ［STARCH 1500（登録
商標）］と混合した。小さな凝集物が形成されるように水を添加した。 ２．小型の押出機を用いて、材料を1.7mmの孔から押し出した。押出物をマル
メライザー（Luwa, Charlotte NCから入手可能）を用いて板速度1,000rpmにて球
形化した。２分以内にビーズが形成され、それらを50℃のオーブン内で一夜にわ
たり棚段乾燥した。 ３．700gmバッチのビーズ（約60％の薬物添加量）を調製し、コーティングし
た。材料を#8メッシュスクリーンで篩がけして大きな塊を破砕し、KG5（登録商
標）高剪断ミキサー（Key International, Englishtown, NJから入手可能）に加
えた。材料を、インペラー速度200rpmおよびチョッパー速度2,000rpmで２分間混
合した。水を約25mL/分で添加し、インペラー速度を350rpmまで徐々に上げた。
合計で375mLの水を20分間かけて添加した。エネルギー入力を36ワットから460ワ
ットまで上げた。上記のようにして材料を押し出し、球形化した。
【０１１５】錠剤コアのコーティング
４．上記ビーズを、UNIGLATT（登録商標）コーター（Glatt Air Technologies
, Ramsey, NJから入手可能）内で、セルロースアセテートブチレート溶液でコー
ティングした。多粒子組成物の溶解は、USP Apparatus 2の代わりにUSP Apparat
us 1（回転式バスケット）を用いて行った。コーティングの条件は以下のとおり
とした。 入口空気温度 48〜52℃ 出口空気温度 42〜44℃ 噴霧速度 10g/分 細霧化空気圧 15psi
, Ramsey, NJから入手可能）内で、セルロースアセテートブチレート溶液でコー
ティングした。多粒子組成物の溶解は、USP Apparatus 2の代わりにUSP Apparat
us 1（回転式バスケット）を用いて行った。コーティングの条件は以下のとおり
とした。 入口空気温度 48〜52℃ 出口空気温度 42〜44℃ 噴霧速度 10g/分 細霧化空気圧 15psi
【表６】
【０１１６】
【表７】
【０１１７】実施例３ イソバレルアミドの持続放出医薬製剤のin vitro放出およびin vivo薬物動態学
の分析 実施例3.1：製剤I、製剤IIおよび製剤III この実施例では、イソバレルアミドおよび関連化合物の持続放出製剤（製剤I
、製剤IIおよび製剤III）の有効性を評価する方法を説明する。持続放出製剤は
、本質的にUNITED STATES PHARMACOPEIA（USP）、第XXIV版［Apparatus 2; Unit
ed States Pharmacopeia, 24, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockvil
le, Md., 1941-1947頁 (2000)］に記載されているような標準的な24時間溶解ア
ッセイにて試験した。薬物の溶解は、先に記載されているように（前掲、2235-2
236頁）、酵素を含まない人工胃液（SGF）または酵素を含まない人工腸液（SIF
）の中で測定した。SGF中で２時間インキューベートした後でSIF中で22時間イン
キュベートすることを含む２段階媒体溶解モデル［前掲、1947頁、表題が「Dela
yed-release（Enteric Coated） Article- General Drug Release Standard」中
］を用いてin vivoでの薬物の溶解を見積もり、製剤が遅延放出特性を有するか
どうかを判定した。SGFまたはSIF中に放出された薬物の量は、C18逆相高速液体
クロマトグラフィーにより測定した。
の分析 実施例3.1：製剤I、製剤IIおよび製剤III この実施例では、イソバレルアミドおよび関連化合物の持続放出製剤（製剤I
、製剤IIおよび製剤III）の有効性を評価する方法を説明する。持続放出製剤は
、本質的にUNITED STATES PHARMACOPEIA（USP）、第XXIV版［Apparatus 2; Unit
ed States Pharmacopeia, 24, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockvil
le, Md., 1941-1947頁 (2000)］に記載されているような標準的な24時間溶解ア
ッセイにて試験した。薬物の溶解は、先に記載されているように（前掲、2235-2
236頁）、酵素を含まない人工胃液（SGF）または酵素を含まない人工腸液（SIF
）の中で測定した。SGF中で２時間インキューベートした後でSIF中で22時間イン
キュベートすることを含む２段階媒体溶解モデル［前掲、1947頁、表題が「Dela
yed-release（Enteric Coated） Article- General Drug Release Standard」中
］を用いてin vivoでの薬物の溶解を見積もり、製剤が遅延放出特性を有するか
どうかを判定した。SGFまたはSIF中に放出された薬物の量は、C18逆相高速液体
クロマトグラフィーにより測定した。
【０１１８】
持続放出製剤Iは、薬物の放出を遅延させるための単一のバリアを有する錠剤
として製造した。製剤Iは、表９に示す製剤IIの「コア」錠の部分である。した
がって、製剤Iは、400mgのイソバレルアミド、キサンタンガムおよび乳糖を含有
する。製剤Iをヒトに経口投与したところ、血清薬物濃度のピークが約４時間で
あり、これは、イソバレルアミド自体を用いた場合（実施例１）のほぼ４倍であ
る。
として製造した。製剤Iは、表９に示す製剤IIの「コア」錠の部分である。した
がって、製剤Iは、400mgのイソバレルアミド、キサンタンガムおよび乳糖を含有
する。製剤Iをヒトに経口投与したところ、血清薬物濃度のピークが約４時間で
あり、これは、イソバレルアミド自体を用いた場合（実施例１）のほぼ４倍であ
る。
【０１１９】
持続放出製剤IIは、400mgのイソバレルアミドを含有するものであり、これは
、実施例2.1、表９に記載したように、薬物の放出を遅延させるために２つのバ
リアを有する錠剤として製造した。in vitro薬物溶解アッセイにおいて、製剤II
は有意な溶解の遅延を示し、２段階アッセイにおいて16時間後には75％を上回る
薬物が媒体中に放出された（図3.1）。
、実施例2.1、表９に記載したように、薬物の放出を遅延させるために２つのバ
リアを有する錠剤として製造した。in vitro薬物溶解アッセイにおいて、製剤II
は有意な溶解の遅延を示し、２段階アッセイにおいて16時間後には75％を上回る
薬物が媒体中に放出された（図3.1）。
【０１２０】
製剤IおよびIIの薬物動態学分析は、持続放出錠剤を１錠（用量400mg）または
２錠（用量800mg）を経口投与した８人のヒトのボランティアからなる２つのグ
ループにおいて行った。製剤IIの800mg用量の場合の全ておよび400mg用量の場合
の６／８では、血清濃度のピークは投与後８〜12時間の間に起こった。これを、
製剤Iの場合に約３時間で起こった平均ピーク濃度と比較する。製剤IIは約85％
の経口バイオアベイラビリティを示し、一方、製剤Iは約100％のバイオアベイラ
ビリティを示した。
２錠（用量800mg）を経口投与した８人のヒトのボランティアからなる２つのグ
ループにおいて行った。製剤IIの800mg用量の場合の全ておよび400mg用量の場合
の６／８では、血清濃度のピークは投与後８〜12時間の間に起こった。これを、
製剤Iの場合に約３時間で起こった平均ピーク濃度と比較する。製剤IIは約85％
の経口バイオアベイラビリティを示し、一方、製剤Iは約100％のバイオアベイラ
ビリティを示した。
【０１２１】
これらの結果から、製剤IIとして1200mgのイソバレルアミドを12時間の投与間
隔で１日２回（2400mgの１日量）投与すると、目的とする治療上定常状態の血漿
薬物濃度10μg/mlが達成されることが示された。被験者間でのバラツキは、製剤
Iを摂取した個体の場合よりも大きかった。また、このin vitroアッセイにおけ
る製剤IIの溶解速度はSGF中よりもSIF中の方が高く、このことは、製剤IIではお
そらく溶解がpH依存性であることを示している。in vivoで見られたバラツキは
、個体間での胃での滞留時間のバラツキが原因である可能性がある。
隔で１日２回（2400mgの１日量）投与すると、目的とする治療上定常状態の血漿
薬物濃度10μg/mlが達成されることが示された。被験者間でのバラツキは、製剤
Iを摂取した個体の場合よりも大きかった。また、このin vitroアッセイにおけ
る製剤IIの溶解速度はSGF中よりもSIF中の方が高く、このことは、製剤IIではお
そらく溶解がpH依存性であることを示している。in vivoで見られたバラツキは
、個体間での胃での滞留時間のバラツキが原因である可能性がある。
【０１２２】
製剤IIIが製剤IIと異なる点は、前者のコート中のヒドロキシプロピルメチル
セルロースに対するAQUACOAT（登録商標）ECDの割合が低いことである。２段階
溶解in vitroアッセイにおいて、製剤III中の80％を上回る薬物が16時間で放出
され、明らかなpH依存性はほとんど見られない（図3.1；SGFとSIFとを比較され
たい）。これらの結果から、約12時間の間隔で２単位の製剤III（すなわち、120
0mg用量のイソバレルアミド）を摂取したヒト（１日量が2400mg）では、約５〜1
5μg/ml（目標値は約10μg/ml）という治療上定常状態の血漿濃度が達成される
はずであることが示される。pH依存性が低下することから、製剤IIIでは被験者
間のバラツキが製剤IIと比較して改善されていることが示唆される。
セルロースに対するAQUACOAT（登録商標）ECDの割合が低いことである。２段階
溶解in vitroアッセイにおいて、製剤III中の80％を上回る薬物が16時間で放出
され、明らかなpH依存性はほとんど見られない（図3.1；SGFとSIFとを比較され
たい）。これらの結果から、約12時間の間隔で２単位の製剤III（すなわち、120
0mg用量のイソバレルアミド）を摂取したヒト（１日量が2400mg）では、約５〜1
5μg/ml（目標値は約10μg/ml）という治療上定常状態の血漿濃度が達成される
はずであることが示される。pH依存性が低下することから、製剤IIIでは被験者
間のバラツキが製剤IIと比較して改善されていることが示唆される。
【０１２３】実施例3.2：フィルムコートMPC製剤：１％、４％、６％および８％のMPC製剤
この実施例では、イソバレルアミドおよび関連化合物の持続放出性のフィルム
コート多粒子組成物製剤（１％、４％、６％および８％のフィルムコートMPC）
の有効性を評価する方法を説明する。持続放出性のフィルムコート多粒子組成物
製剤は、本質的にUNITED STATES PHARMACOPEIA（USP）、第XXIV版［Apparatus 1
; United States Pharmacopeia, 24, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., R
ockville, Md., 1941-1947頁 (2000)］に記載されているような標準的な24時間
溶解アッセイにて試験した。薬物の溶解は、先に記載されているように（前掲、
2053、4082および4680頁）、酵素を含まない人工胃液（SGF）または酵素を含ま
ない人工腸液（SIF）の中で測定した。SGFまたはSIFに放出された薬物の量は、C
18逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
コート多粒子組成物製剤（１％、４％、６％および８％のフィルムコートMPC）
の有効性を評価する方法を説明する。持続放出性のフィルムコート多粒子組成物
製剤は、本質的にUNITED STATES PHARMACOPEIA（USP）、第XXIV版［Apparatus 1
; United States Pharmacopeia, 24, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., R
ockville, Md., 1941-1947頁 (2000)］に記載されているような標準的な24時間
溶解アッセイにて試験した。薬物の溶解は、先に記載されているように（前掲、
2053、4082および4680頁）、酵素を含まない人工胃液（SGF）または酵素を含ま
ない人工腸液（SIF）の中で測定した。SGFまたはSIFに放出された薬物の量は、C
18逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
【０１２４】
１％、４％、６％および８％のフィルムコートMPCは、SGFまたはSIFにおける
薬物放出においてほとんど差異を示さなかった（図４）。６％および８％のフィ
ルムコートMPCのイソバレルアミド放出プロフィールは、16時間で80％のイソバ
レルアミドが放出されるという製剤IIの放出プロフィールとほぼ同じであった（
図５）。
薬物放出においてほとんど差異を示さなかった（図４）。６％および８％のフィ
ルムコートMPCのイソバレルアミド放出プロフィールは、16時間で80％のイソバ
レルアミドが放出されるという製剤IIの放出プロフィールとほぼ同じであった（
図５）。
【０１２５】
以上は特定の実施形態について述べたものであるが、本発明がそのように限定
されるものではないことが理解されよう。当業者であれば、開示されている実施
形態について種々の変更を加えることが可能であること、そして、そうした変更
が以下の請求の範囲によって規定される本発明の範囲内であるとされることが理
解されるであろう。
されるものではないことが理解されよう。当業者であれば、開示されている実施
形態について種々の変更を加えることが可能であること、そして、そうした変更
が以下の請求の範囲によって規定される本発明の範囲内であるとされることが理
解されるであろう。
【図１】
図1aおよび1bは、中枢神経系のモジュレーションを誘導することのできる、イ
ソバレルアミドをはじめとする化合物の構造を示す。
ソバレルアミドをはじめとする化合物の構造を示す。
【図２】
図2は、イソバレルアミドを400mg含有しているフィルムコーティングを施され
た持続放出錠剤(製剤II、実施例2.1)の24時間の溶解プロファイルを示している
。溶解は酵素を含まない人工胃液(SGF)およびそれに続いて酵素を含まない人工
腸液(SIF)を用いて基本的には実施例2.1に記載の2段階の媒体で行う。SGFおよび
SIFのそれぞれの単独の液中での溶解も分析する。HPLCで測定した、放出された
薬物の百分率(表示量に対する%)をY軸とし経過時間(hr)をX軸としてプロットす
る。16時間の時点で2段階分析では薬物の75%を超える量が放出される。SIFとSGF
の個々の溶解プロファイルに示されるとおり薬物の放出効率はSGFよりもSIFのほ
うが大きい。
た持続放出錠剤(製剤II、実施例2.1)の24時間の溶解プロファイルを示している
。溶解は酵素を含まない人工胃液(SGF)およびそれに続いて酵素を含まない人工
腸液(SIF)を用いて基本的には実施例2.1に記載の2段階の媒体で行う。SGFおよび
SIFのそれぞれの単独の液中での溶解も分析する。HPLCで測定した、放出された
薬物の百分率(表示量に対する%)をY軸とし経過時間(hr)をX軸としてプロットす
る。16時間の時点で2段階分析では薬物の75%を超える量が放出される。SIFとSGF
の個々の溶解プロファイルに示されるとおり薬物の放出効率はSGFよりもSIFのほ
うが大きい。
【図３】
図3は、イソバレルアミドを600mg含有しているフィルムコーティングを施され
た持続放出錠剤(製剤III、実施例2.1)の24時間の溶解プロファイルを示している
。溶解アッセイおよびその後の分析は実施例3.1に記載のとおりに行う。16時間
の時点では2段階分析で薬物の80%を超える量が放出される。個々の溶解プロファ
イルに示されるとおり薬物放出速度はSIFとSGFとで同様である。
た持続放出錠剤(製剤III、実施例2.1)の24時間の溶解プロファイルを示している
。溶解アッセイおよびその後の分析は実施例3.1に記載のとおりに行う。16時間
の時点では2段階分析で薬物の80%を超える量が放出される。個々の溶解プロファ
イルに示されるとおり薬物放出速度はSIFとSGFとで同様である。
【図４】
図4は、イソバレルアミドを含有している、フィルムコーティングを施された
多粒子組成物製剤(実施例2.2)の24時間の溶解プロファイルを示している。溶解
アッセイおよびその後の分析は実施例3.2に記載のとおりに行う。
多粒子組成物製剤(実施例2.2)の24時間の溶解プロファイルを示している。溶解
アッセイおよびその後の分析は実施例3.2に記載のとおりに行う。
【図５】
図5は、6%および8%のイソバレルアミドを含有している、フィルムコーティン
グを施された多粒子組成物製剤(実施例2.2)の24時間の溶解プロファイルを示し
ている。16時間の時点で約80%の薬物が放出される。個々の溶解プロファイルに
示されるとおり薬物放出速度はSIFとSGFとで同様である。
グを施された多粒子組成物製剤(実施例2.2)の24時間の溶解プロファイルを示し
ている。16時間の時点で約80%の薬物が放出される。個々の溶解プロファイルに
示されるとおり薬物放出速度はSIFとSGFとで同様である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19
31/22 31/22
31/255 31/255
31/27 31/27
47/30 47/30
47/36 47/36
47/38 47/38
Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08
17/02 17/02
25/00 25/00
25/02 25/02
25/04 25/04
25/06 25/06
25/08 25/08
25/18 25/18
25/20 25/20
１７１ １７１
25/22 25/22
25/30 25/30
25/32 25/32
25/34 25/34
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，
ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ
Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ラジュースキー，ライアン，ジー．
アメリカ合衆国 66047 カンザス州，ロ
ーレンス，ミュアーフィールド ドライブ
4628
(72)発明者 ピプキン，ジェームズ，ディー．
アメリカ合衆国 66049 カンザス州，ロ
ーレンス，ウッドランド ドライブ 4500
(72)発明者 ハスラム，ジョン，エル．
アメリカ合衆国 66046 カンザス州，ロ
ーレンス，ノース 1060 ロード 1560
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA32 AA38 AA44 AA53
AA67 AA94 BB01 BB34 CC01
CC17 CC19 DD41 DD47 DD67
EE01 EE30 EE32 FF21 FF31
FF35
4C206 AA01 AA02 DA02 DB03 DB42
DB43 GA01 GA04 GA19 GA22
HA22 JA11 JA76 MA01 MA02
MA03 MA04 MA05 MA55 MA57
MA61 MA72 NA12 NA14 ZA02
ZA05 ZA06 ZA08 ZA18 ZA22
ZA81 ZA89
Claims (34)
- 【請求項１】 持続放出製剤中に治療上有効な量の活性化合物を含有する医
薬組成物であって、該活性化合物が、 イソバレリアン酸、イソバレリアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸
の製薬上許容されるエステル、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、次
の構造： 【化１】 [式中、A＝H、CH3、またはOH、 B＝H、OH、またはCH3、 X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-、または-CH2O-、 Y＝-CO-、または-SO2-、および Z＝H、CH2CO2H、またはCH2CONH2である] を有する化合物、ならびに 2-メチルイソバレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレ
ルアミド、2,3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジ
メチルイソバレルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイ
ソバレルアミド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミ
ド、4-ヒドロキシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド
、N-(2-アセトアミド)イソバレルアミド、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド
、1-メチルエチルスルファメート、2-メチル-1-プロピルスルファメート、イソ
プロピルカルバメート、およびイソブチルカルバメートからなる群より選択され
る化合物、 からなる群より選択されたものである、上記組成物。 - 【請求項２】 経口投与に適した形態である、請求項１記載の組成物。
- 【請求項３】 活性化合物の治療上有効な血清濃度を少なくとも8時間維持
するために十分な速度で該活性化合物を放出する、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 活性化合物の治療上有効な血清濃度を少なくとも12時間維持
するために十分な速度で該活性化合物を放出する、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 持続放出製剤がマトリックスを含み、該マトリックスは水和
後に徐々に溶解するゲル化剤を含むものである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 ゲル化剤がキサンタンガムである、請求項５記載の組成物。
- 【請求項７】 前記製剤が、液体の該活性化合物への接近を遅らせるおよび
/またはフィルムコーティングを通しての該活性化合物の放出を遅らせるフィル
ムコーティングを有する、請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 製剤化を補助するための医薬用添加剤1種以上をさらに含む
、請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】 活性化合物がイソバレリアン酸のアミドである、請求項１記
載の組成物。 - 【請求項１０】 活性化合物がイソバレルアミドである、請求項９記載の組
成物。 - 【請求項１１】 (A)(i)治療上有効な単位用量の活性化合物と、(ii)マトリ
ックス材料と、の圧縮混合物を含むコア、および(B)該コアの周囲のフィルムコ
ーティングを含んでなる、請求項１記載の組成物。 - 【請求項１２】 マトリックス材料が徐々に溶解する、および/または水和
に抵抗するものである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項１３】 マトリックスがキサンタンガムを含む、請求項１２記載の
組成物。 - 【請求項１４】 前記コアが製剤化を補助するための医薬用添加剤1種以上
をさらに含む、請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１５】 フィルムコーティングがポリマー性コーティング材料を含
む、請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１６】 ポリマー性コーティング材料がエチルセルロースとヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの混合物を含む、請求項１５記載の組成物。 - 【請求項１７】 ポリマー性コーティング材料が可塑剤をさらに含む、請求
項１６記載の組成物。 - 【請求項１８】 錠剤、カプセル剤、もしくは多粒子組成物の形態である、
請求項１記載の組成物。 - 【請求項１９】 治療上有効な量の活性化合物を、該化合物の放出を持続さ
せるように作用する1種以上の物質と混合することを含んでなる、治療上有効な
量の活性化合物を含有する持続放出医薬組成物を調製する方法であって、該活性
化合物が、 イソバレリアン酸、イソバレリアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸
の製薬上許容されるエステル、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、次
の構造： 【化２】 [式中、A＝H、CH3、またはOH、 B＝H、OH、またはCH3、 X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-、または-CH2O-、 Y＝-CO-、または-SO2-、および Z＝H、CH2CO2H、またはCH2CONH2である] を有する化合物、ならびに 2-メチルイソバレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレ
ルアミド、2,3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジ
メチルイソバレルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイ
ソバレルアミド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミ
ド、4-ヒドロキシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド
、N-(2-アセトアミド)イソバレルアミド、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド
、1-メチルエチルスルファメート、2-メチル-1-プロピルスルファメート、イソ
プロピルカルバメート、およびイソブチルカルバメートからなる群より選択され
る化合物、 からなる群より選択されたものである、上記方法。 - 【請求項２０】 活性化合物が、徐々に溶解するおよび/または水和に抵抗
するマトリックスと組み合わされる、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 マトリックスがキサンタンガムを含む、請求項２０記載の
方法。 - 【請求項２２】 前記混合物を圧縮して固形のコアを形成するステップをさ
らに含んでなる、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２３】 フィルムコーティングを形成するのに適した温度および時
間でポリマー溶液を塗布することにより、活性化合物をコーティングする、請求
項１９記載の方法。 - 【請求項２４】 CNS活性をモジュレートすることによって改善される病的
状態を治療する方法であって、該病的状態の患者に治療上有効な量の持続放出製
剤を含む医薬組成物を投与することを含んでなり、該活性化合物が、 イソバレリアン酸、イソバレリアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸
の製薬上許容されるエステル、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、次
の構造： 【化３】 [式中、A＝H、CH3、またはOH、 B＝H、OH、またはCH3、 X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-、または-CH2O-、 Y＝-CO-、または-SO2-、および Z＝H、CH2CO2H、またはCH2CONH2である] を有する化合物、ならびに 2-メチルイソバレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレ
ルアミド、2,3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジ
メチルイソバレルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイ
ソバレルアミド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミ
ド、4-ヒドロキシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド
、N-(2-アセトアミド)イソバレルアミド、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド
、1-メチルエチルスルファメート、2-メチル-1-プロピルスルファメート、イソ
プロピルカルバメート、およびイソブチルカルバメートからなる群より選択され
る化合物、 からなる群より選択されたものである、上記方法。 - 【請求項２５】 持続放出医薬組成物が錠剤の形態をしており、該錠剤が治
療上有効な単位用量の活性化合物を含有する、請求項２４記載の方法。 - 【請求項２６】 持続放出医薬組成物が多粒子組成物であり、該多粒子組成
物が治療上有効な単位用量の活性化合物を含有する、請求項２４記載の方法。 - 【請求項２７】 持続放出製剤が、徐々に溶解するおよび/または水和に抵
抗するマトリックスを含む、請求項２４記載の方法。 - 【請求項２８】 マトリックスがキサンタンガムを含む、請求項２６記載の
方法。 - 【請求項２９】 持続放出製剤が、(A)(i)治療上有効な単位用量の活性化合
物と、(ii)マトリックス材料と、の圧縮混合物を含むコア、および(B)ポリマー
性コーティング材料を含むフィルムコーティング、を含んでなる、請求項２４記
載の方法。 - 【請求項３０】 前記病的状態が、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛
症候群、頭痛、情動不安症候群、運動障害、薬物乱用/欲求、脳外傷からなる群
より選択される、請求項２４記載の方法。 - 【請求項３１】 前記化合物がイソバレリアン酸のアミドである、請求項２
４記載の方法。 - 【請求項３２】 前記化合物がイソバレルアミドである、請求項３０記載の
方法。 - 【請求項３３】 前記化合物が鎮静効果を生ずる量で放出され、前記患者が
ヒトであり、前記病的状態が軽度の不安、禁煙に伴う症状、アルコールおよびそ
の他の薬物乱用に伴う症状、月経前症候群、月経時不快感、不眠症および小児の
過剰興奮性である、請求項２４記載の方法。 - 【請求項３４】 前記患者が家畜もしくは飼い馴らした動物であり、前記化
合物が興奮作用ではなく鎮静作用を生ずる量で放出される、請求項２４記載の方
法。
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|---|---|---|---|
| US16021099P | 1999-10-19 | 1999-10-19 | |
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|---|---|
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-
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- 2001-04-11 TW TW090108635A patent/TWI252761B/zh not_active IP Right Cessation
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