JP2003512311A

JP2003512311A - Sustained release formulations for treating CNS mediated disorders

Info

Publication number: JP2003512311A
Application number: JP2001531111A
Authority: JP
Inventors: ウェルズ，デヴィッド，エス．; マリオット，トーマス，ビー．; ラジュースキー，ライアン，ジー．; ピプキン，ジェームズ，ディー．; ハスラム，ジョン，エル．
Original assignee: エヌピーエスファーマシューティカルズインコーポレーテッド
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2003-04-02
Also published as: MXPA02003976A; CN1409630A; WO2001028516A3; TWI252761B; CA2387819A1; AU1969501A; WO2001028516A2; EP1225888A2; AU780505B2

Abstract

(57)【要約】イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および特定の構造的に関連した化合物の治療濃度を送達するための持続放出組成物が、CNS活性をモジュレートすることによって改善される様々な病的状態（例えば、てんかん、痙攣）を治療するために提供される。前記組成物は、治療用量の該薬物を比較的一定の血清レベルで長時間維持することができるため、１日１回または２回の投与計画が可能である。 SUMMARY OF THE INVENTION A sustained release composition for delivering therapeutic concentrations of isovaleramide, isovaleric acid, and certain structurally related compounds is improved by modulating CNS activity. Provided for treating pathological conditions (eg, epilepsy, convulsions). The compositions allow a therapeutic dose of the drug to be maintained at relatively constant serum levels for extended periods of time, thus allowing a once or twice daily dosing schedule.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】発明の分野本発明は、痙攣、双極性感情障害、偏頭痛、不安、および痙直などの病的状態
の効果的な治療法に関し、それらの症状は望ましくない鎮静作用の過剰もしくは
筋力低下をまねくことなく中枢神経系(CNS)の活動性をモジュレートすることに
よって、改善される。より特定して述べれば、本発明はそれらの症状の患者の治
療のためのイソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続放出
製剤の調製および使用に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the effective treatment of pathological conditions such as convulsions, bipolar affective disorders, migraine, anxiety, and spasticity, the symptoms of which are undesired excess sedation or weakness. It is ameliorated by modulating central nervous system (CNS) activity without imitation. More specifically, the invention relates to the preparation and use of sustained release formulations of isovaleramide, isovaleric acid, and related compounds for the treatment of patients with those conditions.

【０００２】発明の背景多数の病的状態がCNSの正常機能の著しい逸脱を特徴としている。そのような
病的状態としては例えば、てんかん、発作、双極性感情障害、偏頭痛、不安、痙
直、脊髄損傷、ならびにパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツハ
イマー病などの慢性神経変性障害および疾患が挙げられる。臨床レベルでは、こ
れらの病的状態は通常はCNSのレベルにおいて顕著な活性を有する化合物もしく
は物質を用いた薬理学的介入のみに応答する。 BACKGROUND Numerous morbidity invention is characterized by significant deviations of the normal functioning of the CNS. Such pathological conditions include, for example, epilepsy, seizures, bipolar affective disorders, migraine, anxiety, spasticity, spinal cord injury, and chronic neurodegenerative disorders and diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, and Alzheimer's disease. To be At the clinical level, these pathological conditions usually respond only to pharmacological intervention with compounds or substances that have significant activity at the level of the CNS.

【０００３】イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物はてんかんなどのCN
Sの異常の治療に用いうることが報告されている。これらの化合物は、過剰な鎮
静作用、筋力低下、疲労感、催奇形性、もしくは肝毒性を起こすことなくCNS活
性をモジュレートすることによる治療法を提供する。Isovaleramide, isovalerianic acid, and related compounds are CN such as epilepsy
It has been reported that it can be used to treat S abnormalities. These compounds provide a treatment by modulating CNS activity without excessive sedation, weakness, fatigue, teratogenicity, or hepatotoxicity.

【０００４】ヒトでは経口的に投与されたイソバレルアミドは半減期が短いことが本明細書
で見出されている。投与後の薬物の吸収速度を低減させる方法がない場合には、
イソバレルアミドは半減期が短いので、副作用を起こすことなくその薬物の治療
濃度を維持するために頻繁な投与が必要となる。投与計画が頻回であることによ
ってコストが上昇し、患者のコンプライアンスについての懸念がある。従って、
てんかんやその他のCNSの病的状態を有効に治療するための1日1回もしくは2回投
与とすることのできる、イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合
物の持続放出製剤を提供することが望ましい。It has been found herein that orally administered isovaleramide has a short half-life in humans. If there is no way to reduce the absorption rate of the drug after administration,
Isovaleramide's short half-life requires frequent administration to maintain therapeutic concentrations of the drug without causing side effects. Frequent dosing regimens raise costs and raise concerns about patient compliance. Therefore,
To provide a sustained release formulation of isovaleramide, isovaleric acid, and related compounds that can be administered once or twice daily to effectively treat epilepsy and other CNS pathological conditions. desirable.

【０００５】発明の概要従って、過剰な鎮静作用、筋力低下、疲労感、催奇形性、もしくは肝毒性を起
こすことなくCNS活性をモジュレートすることによる、種々の病的状態の治療の
ためのイソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続的送達の
ための持続放出薬物製剤を含む組成物を提供することが、本発明の目的の1つで
ある。このような組成物は、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛症候群、偏
頭痛およびその他の頭痛の病状、情動不安症候群、運動障害、薬物乱用/欲求、
脳外傷および情動不安などの不安関連障害、神経質、集中力欠如、過剰攻撃性、
被刺激性、および不眠症、ならびに禁煙、アルコール中毒、およびその他の薬物
乱用に伴う症状、月経前症候群、月経時不快感、および小児の過剰興奮性の治療
に有用である。[0005] SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, excessive sedation, muscle weakness, fatigue, due to the fact that modulate CNS activity without causing teratogenicity, or hepatotoxicity, iso for the treatment of various pathological conditions It is one of the objects of the present invention to provide a composition comprising a sustained release drug formulation for sustained delivery of valeramide, isovaleric acid, and related compounds. Such compositions may include convulsions, spasms, affective disorders, neuropathic pain syndromes, migraine and other headache pathologies, anxiety syndromes, movement disorders, substance abuse / desire,
Anxiety-related disorders such as brain trauma and restlessness, nervousness, lack of concentration, overaggression,
It is useful in the treatment of irritability and insomnia, as well as symptoms associated with smoking cessation, alcoholism, and other substance abuse, premenstrual syndrome, menstrual discomfort, and hyperexcitability in children.

【０００６】これらのおよびその他の目的を達成することにおいて、本発明の一態様では、
イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の持続放出製剤を含む
医薬組成物が提供される。経口投与すると、この持続放出製剤は活性化合物を少
なくとも8〜12時間放出する。このような製剤があれば、1日に2回の薬物投与し
か必要でない。In achieving these and other objectives, in one aspect of the invention,
There is provided a pharmaceutical composition comprising a sustained release formulation of isovaleramide, isovaleric acid, and related compounds. When administered orally, this sustained release formulation releases the active compound for at least 8-12 hours. With such a formulation, only twice daily drug administration is required.

【０００７】本発明の別の一実施形態においては、持続放出製剤はマトリックスを含んでお
り、そのマトリックスは徐々に溶解するおよび/または水和に抵抗するゲル化剤
を含んでいる。一実施形態においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。一実
施形態においては、活性化合物は該マトリックス中に分散されている。In another embodiment of the invention, the sustained release formulation comprises a matrix, which matrix comprises a gelling agent that slowly dissolves and / or resists hydration. In one embodiment, the gelling agent is xanthan gum. In one embodiment, the active compound is dispersed in the matrix.

【０００８】本発明の別の一実施形態においては、持続放出組成物は、液体が活性化合物へ
接近することを遅らせるおよび/またはフィルムコーティングからの活性化合物
の放出を遅くするフィルムコーティングを含んでいる。In another embodiment of the invention, the sustained release composition comprises a film coating that delays access of the liquid to the active compound and / or slows release of the active compound from the film coating. .

【０００９】本発明のまた別の一実施形態においては、持続放出組成物は製剤化を補助する
医薬用添加剤を1種以上含む。In yet another embodiment of the invention, the sustained release composition comprises one or more pharmaceutical additives that aid formulation.

【００１０】本発明のさらに別の一実施形態においては、持続放出組成物は治療上有効な単
位用量の活性化合物とマトリックス材料との圧縮混合物を含むコア、およびその
コア周囲のフィルムコーティングを含んでいる。別の一実施形態においては、該
マトリックス材料は徐々に溶解し、および/または水和に抵抗するが、また別の
一実施形態においては、該マトリックス材料はキサンタンガムである。In yet another embodiment of the present invention, a sustained release composition comprises a core comprising a therapeutically effective unit dose of a compressed mixture of active compound and matrix material, and a film coating around the core. There is. In another embodiment, the matrix material slowly dissolves and / or resists hydration, while in another embodiment the matrix material is xanthan gum.

【００１１】別の一実施形態では、該組成物はさらに製剤化を補助する1種以上の医薬用添
加剤を含む。In another embodiment, the composition further comprises one or more pharmaceutical additives that aid formulation.

【００１２】また別の一実施形態では、該フィルムコーティングはポリマー性コーティング
材料を含んでいる。さらに別の一実施形態においては、該ポリマー性材料はエチ
ルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含んでおり、別
の一実施形態においては、さらに可塑剤を含んでいる。In yet another embodiment, the film coating comprises a polymeric coating material. In yet another embodiment, the polymeric material comprises a mixture of ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, and in another embodiment, further comprises a plasticizer.

【００１３】さらにまた別の一実施形態においては、持続放出組成物は錠剤、カプセル剤、
もしくは多粒子組成物の形態である。In yet another embodiment, the sustained release composition is a tablet, capsule,
Alternatively, it is in the form of a multiparticulate composition.

【００１４】本発明の別の一態様では、上述の持続放出製剤を調製するための方法が提供さ
れる。In another aspect of the invention there is provided a method for preparing a sustained release formulation as described above.

【００１５】本発明のさらに別の一態様では、CNS介在性の病気および症状を上述の持続放
出組成物を投与することによって治療する方法が提供される。In yet another aspect of the invention, there is provided a method of treating CNS-mediated diseases and conditions by administering a sustained release composition as described above.

【００１６】本発明のその他の目的、特徴、および利点については下記の詳細な説明から明
確なものとなろう。しかし、本発明の精神と範囲の中で種々の変更と改変を行い
うることは、この詳細な説明から当業者には明らかであると考えられるので、下
記の詳細な説明および特定の実施例は本発明の好ましい実施形態を示してはいる
が、単に説明としてのみ示したものである。Other objects, features, and advantages of the present invention will be apparent from the detailed description that follows. However, it will be apparent to those skilled in the art from this detailed description that various changes and modifications can be made within the spirit and scope of the present invention, and therefore the following detailed description and specific examples will be given. While the preferred embodiments of the invention have been shown, they are given by way of illustration only.

【００１７】好ましい実施形態の詳細な説明 1. 概説イソバレリアン酸ならびにその製薬上許容される塩、イソバレルアミドなどの
アミド、アルコールエステル、および構造的に関連した化合物はCNS活性をモジ
ュレートする効力を有し、てんかんおよびその他の種々のCNS障害の治療に有用
である。下記(実施例1)に示すとおり、ヒトの被験者に経口投与されたイソバレ
ルアミドは胃腸管から容易に吸収されかつ体内から急速に排出され、投与量100
〜1600mgの範囲で約2.5時間の半減期を示す。これらの特徴は、イソバレルアミ
ドをCNS障害の経口治療に用いるには不利である。なぜならば、治療薬の体内レ
ベルを維持するために頻回の投与が必要となり、そのことが患者のコンプライア
ンスとコストの点で問題となるからである。 Detailed Description of the Preferred Embodiments 1. Overview Isovaleric acid and its pharmaceutically acceptable salts, amides such as isovaleramide, alcohol esters, and structurally related compounds are potent in modulating CNS activity. It is useful in treating epilepsy and various other CNS disorders. As shown below (Example 1), isovaleramide orally administered to human subjects was easily absorbed from the gastrointestinal tract and rapidly excreted from the body at a dose of 100.
It shows a half-life of about 2.5 hours in the range of ~ 1600 mg. These characteristics are disadvantageous for the use of isovaleramide for the oral treatment of CNS disorders. This is because frequent administration is required to maintain the therapeutic drug level in the body, which is problematic in terms of patient compliance and cost.

【００１８】この要求事項に応えて、本発明はイソバレルアミドおよび関連化合物の持続放
出組成物を提供する。本明細書中に開示した製剤は、特定の量の薬物を特定の時
間経過で送達して、治療に用いうる血清薬物濃度を達成し、一方in vivoで生ず
る濃度のピーク値と底値の差を最小限にするよう設計されている。該薬物が非常
に水溶性が高いにも関わらずこのようなことが達成される。In response to this need, the present invention provides sustained release compositions of isovaleramide and related compounds. The formulations disclosed herein deliver a specific amount of drug over a specific time period to achieve therapeutically useful serum drug concentrations, while producing peak-to-bottom concentration differences in vivo. Designed to be minimal. This is achieved even though the drug is very water soluble.

【００１９】本明細書で用いる「持続放出」とは、宿主(host)に利用可能な活性化合物のレ
ベルが、あるレベルである期間にわたり維持されるような活性化合物の放出を意
味する。この用語は「制御放出」という用語とは区別され、制御放出は典型的に
は即時放出、遅延放出、および持続放出の各概念を含めて広義に定義される。「
即時放出」とは、宿主の生体系へ直ちに放出されることを意味し、「遅延放出」
とは活性成分が投与後ある時間が経過するまでは宿主に利用されないことを意味
する。本発明の組成物はその組成物の活性化合物の持続放出ができるように設計
されてはいるが、即時放出および遅延放出の特性も、本発明の精神から逸脱する
ことなく本発明の組成物に設計することもできる。As used herein, “sustained release” means the release of active compound such that the level of active compound available to the host is maintained at some level for a period of time. This term is distinct from the term "controlled release" and controlled release is typically broadly defined to include the concepts of immediate release, delayed release, and sustained release. "
"Immediate release" means immediate release to the biological system of the host, "delayed release".
By means that the active ingredient is not available to the host until some time after administration. Although the compositions of the present invention are designed to allow for sustained release of the active compounds of the composition, the immediate release and delayed release characteristics are also associated with compositions of the present invention without departing from the spirit of the invention. It can also be designed.

【００２０】2. 持続放出製剤の調製活性化合物の同定 CNS障害を治療するための活性化合物としては、イソバレリアン酸、イソバレ
リアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸の製薬上許容されるエステル
、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、および関連化合物が含まれ、そ
れらはWO 98/08498A1および米国出願第09/258,882号(継続中)に記載されている
。それらに記載されているとおり、イソバレリアン酸はカノコソウ種(Valeriana
spp.)(一般名：カノコソウ；オミナエシ科(Valerianaceae))の根茎および根の
抽出物から得られ、抽出物のアンモニアチンキ中でイソバレリアン酸アンモニウ
ムおよびイソバレルアミドが生成される。 2. Preparation of Sustained Release Formulation Identification of Active Compounds Active compounds for treating CNS disorders include isovaleric acid, pharmaceutically acceptable salts of isovaleric acid, and pharmaceutically acceptable isovaleric acid. Included are esters, pharmaceutically acceptable amides of isovaleric acid, and related compounds, which are described in WO 98 / 08498A1 and US Application Serial No. 09 / 258,882 (ongoing). As described in them, isovaleric acid is a valerian species (Valeriana spp.).
spp.) (generic name: Valerianaceae) obtained from rhizome and root extracts of which ammonium isovalerate and isovaleramide are produced in the extract tincture of ammonia.

【００２１】通常はイソバレリアン酸のエステルはin vivoにあまねく存在するエステラー
ゼによって加水分解され、それによってイソバレリアン酸とエステルを構成して
いるアルコールが放出されるものと考えられる。イソバレルアミドに加えて、イ
ソバレリアン酸の種々のN-置換アミドもWO 98/08498A1および米国出願第09/258,
882号に記載されている。It is generally considered that isovaleric acid esters are hydrolyzed by esterases that are commonly present in vivo, thereby releasing isovaleric acid and the alcohol constituting the ester. In addition to isovaleramide, various N-substituted amides of isovaleric acid have also been described in WO 98 / 08498A1 and US application Ser. No. 09/258,
No. 882.

【００２２】活性化合物としてはまた、イソバレルアミドと構造的に類似している化合物を
も含み、それらは類似の薬理活性を有している。これらの化合物は通常次の一般
構造：Active compounds also include compounds that are structurally similar to isovaleramide, which have similar pharmacological activity. These compounds usually have the following general structure:

【化４】 [式中、A＝H、CH₃、またはOH、 B＝H、OH、またはCH₃、 X＝CH₂、CHCH₃、C(CH₃)₂、-O-、CH(OH)-、または-CH₂O-、 Y＝-CO-、または-SO₂-、および Z＝H、CH₂CO₂H、またはCH₂CONH₂である] を有する。[Chemical 4] [Wherein A = H, CH ₃ or OH, B = H, OH, or CH ₃ , X = CH ₂ , CHCH ₃ , C (CH ₃ ) ₂ , -O-, CH (OH)-, or -CH ₂ O-, Y = -CO-, or -SO ₂ -, and Z = H, with a CH _₂ CO ₂ H, or CH _₂ CONH _2].

【００２３】これらの化合物の構造は図1aおよび1bに示しており、それらには2-メチルイソ
バレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレルアミド、2,
3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジメチルイソバ
レルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイソバレルアミ
ド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロ
キシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド、および2,2-
ジメチル-n-ブチルアミドなどの置換されたイソバレルアミドが含まれる。1つ以
上の不斉中心を有するこれらの化合物の各々について、本発明はその化合物の存
在しうるエナンチオマー型もしくはジアステレオマー型をも特に含んでいる。The structures of these compounds are shown in FIGS. 1a and 1b, which include 2-methylisovaleramide, 3-methylisovaleramide, 2,2-dimethylisovaleramide, 2,
3-dimethylisovaleramide, 4-methylisovaleramide, 2,4-dimethylisovaleramide, 3,4-dimethylisovaleramide, 2,2,4-trimethylisovaleramide, 3-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxy-3-methyl-isovaleramide, 2-hydroxyisovaleramide, and 2,2-
Included are substituted isovaleramides such as dimethyl-n-butyramide. For each of these compounds having one or more asymmetric centers, the invention also includes the possible enantiomeric or diastereomeric forms of the compounds.

【００２４】 N,N-ジエチルイソバレルアミド(「Valyl」)は、CNS抑制(鎮静)活性を有すると
されているが、最近になってCNS刺激性(痙攣性)を有することが示されている(米
国特許第5,506,268号およびPCT出願WO 94/28,888)。イソバレリアン酸のp-アミ
ノフェノールとのアミドも標準的な方法を用いて調製することができ、その結果
「イソバレルアミノフェン」という化合物が得られ、これは薬物アセトアミノフ
ェン(Tylenol(登録商標))と構造的に関連がある。イソバレリアン酸エステルの
場合と同様に、これらの置換アミドもin vivoで加水分解されて(この場合には肝
アミダーゼによる)イソバレルアミドもしくはイソバレリアン酸を放出するはず
である。N, N-diethylisovaleramide (“Valyl”) is said to have CNS-suppressing (sedative) activity, but has recently been shown to have CNS-stimulating (convulsive) properties. (US Pat. No. 5,506,268 and PCT application WO 94 / 28,888). The amide of isovaleric acid with p-aminophenol can also be prepared using standard methods, resulting in the compound "isovaleraminophen", which is the drug acetaminophen (Tylenol®). )) Is structurally related. As with the isovaleric acid esters, these substituted amides should also be hydrolyzed in vivo to release isovaleramide or isovaleric acid (in this case by liver amidase).

【００２５】上述のアミド化合物に加えて、本発明の持続放出製剤で有用な活性化合物とし
ては、イソバレリアン酸のスルホンアミド、スルファメート、およびカルバメー
ト化合物が含まれ、それらはイソバレルアミドと構造的な類似性があるため同様
の薬理活性を有している。好ましいスルホンアミドおよびスルファメートとして
は、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド、1-メチルエチルスルファメート、お
よび2-メチル-1-プロピルスルファメートが含まれる。好ましいカルバメートと
してはイソブチルカルバメート((CH₃)₂CHCH₂OCONH₂)およびイソプロピルカルバ
メート((CH₃)₂CHOCONH₂)が含まれる。In addition to the amide compounds described above, active compounds useful in the sustained release formulations of the present invention include the sulfonamide, sulfamate, and carbamate compounds of isovalerianic acid, which are isovaleramide and structural compounds. It has similar pharmacological activity due to its similarity. Preferred sulfonamides and sulfamates include 2-methyl-1-propyl sulfonamide, 1-methylethylsulfamate, and 2-methyl-1-propylsulfamate. Preferred carbamates include isobutyl carbamate ((CH ₃ ) ₂ CHCH ₂ OCONH ₂ ) and isopropyl carbamate ((CH ₃ ) ₂ CHOCONH ₂ ).

【００２６】活性化合物の調製本発明の化合物は当業界でよく知られている合成方法を用いて調製することが
できる。例えば、該アミド化合物のカルボン酸前駆体の多くは市販されており(
例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, 米国ウイスコンシン州)、塩化チオ
ニルもしくは塩化オキサリルを用いて酸塩化物を調製し、次いでアンモニアもし
くはアミンと反応させることによって対応するアミドに変換することができる。
カルボキシル基に対して遠位にヒドロキシル基を有している化合物では、酸塩化
物を調製する前に、まずそのヒドロキシル基を適切な保護基を用いて保護するが
、それについては例えば、Green「有機合成における保護基」"Protective Group
s in Organic Synthesis", Wiley Press(1981)に述べられているように行う。2-
ヒドロキシイソバレルアミドおよび3-ヒドロキシイソバレルアミドはイソバレル
アミドのin vivoにおける代謝産物で、イソバレルアミドによる治療を受けた患
者の尿から高収量で単離することができる。Preparation of Active Compounds The compounds of the present invention can be prepared using synthetic methods well known in the art. For example, many carboxylic acid precursors of the amide compound are commercially available (
For example, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA), the acid chloride can be prepared with thionyl chloride or oxalyl chloride and then converted to the corresponding amide by reaction with ammonia or amine.
For compounds that have a hydroxyl group distal to the carboxyl group, the hydroxyl group is first protected with a suitable protecting group prior to preparing the acid chloride, for example, Green ' Protecting Group in Organic Synthesis "" Protective Group
s in Organic Synthesis ", Wiley Press (1981). 2-
Hydroxyisovaleramide and 3-hydroxyisovaleramide are in vivo metabolites of isovaleramide and can be isolated in high yield from the urine of patients treated with isovaleramide.

【００２７】出発物質の酸が市販されていない化合物では、当業界の化学者であれば既知の
有機合成法をそのまま用いることによって必要な酸を調製することができる。例
えば、カルボン酸エステルは、リチウムジイソプロピルアミドなどの強力な非求
核性塩基で処理し、次いでヨウ化メチルもしくはトリフルオロメタンスルホン酸
メチルを用いるアルキル化を行うことによって、脱プロトン化することができる
。アルキル化されたエステルを加水分解し、上述の方法でアミドへ変換する。For compounds where the starting acid is not commercially available, chemists skilled in the art can prepare the required acid by using known organic synthetic methods as is. For example, the carboxylic acid ester can be deprotonated by treatment with a strong non-nucleophilic base such as lithium diisopropylamide, followed by alkylation with methyl iodide or methyl trifluoromethanesulfonate. The alkylated ester is hydrolyzed and converted to the amide by the method described above.

【００２８】上記化合物が1つ以上の不斉中心を持つ場合には、個々のエナンチオマーを光
学的に活性な出発物質から調製するか、もしくはキラルなアミンを用いて塩を分
別結晶化するなどの従来から用いられている分離法によって分離するか、もしく
はキラルなアミドを用いてアミドを調製し、クロマトグラフィーで分離し、アミ
ドを加水分解することによって調製することができる。あるいはまた、該アミド
はキラル補助剤を用いて調製された酸のエステルもしくはアミドのアルキル化な
どのよく知られた不斉合成法によって調製することができる。例えば、Evansら,
Tetrahedron, 44:5525(1988)、およびFadelら, Asymmetry 1994:531を参照され
たい。If the compound has one or more asymmetric centers, the individual enantiomers may be prepared from optically active starting materials, or fractional crystallization of salts using chiral amines, and the like. It can be separated by a conventional separation method or can be prepared by preparing an amide using a chiral amide, separating it by chromatography, and hydrolyzing the amide. Alternatively, the amide can be prepared by well known asymmetric synthetic methods such as alkylation of esters or amides of acids prepared with chiral auxiliaries. For example, Evans et al.
See Tetrahedron, 44: 5525 (1988), and Fadel et al., Asymmetry 1994: 531.

【００２９】本発明は、経口、静脈内、非経口、経皮、経粘膜、経鼻、経口腔粘膜、もしく
は直腸投与に適した持続放出製剤中に、上述の活性化合物(イソバレルアミド、
イソバレリアン酸および/またはその製薬上許容される塩、置換されたアミド、
アルコールエステル、スルホンアミド、スルファメート、カルバメート類似体を
含む)を有効成分として含有する種々の医薬組成物を企図している。そのような
化合物は偶然の副産物としてある種の医薬品製剤中に存在することもあり得るが
、それは本発明の範囲外であり、本発明製剤の共通の特徴はイソバレルアミド、
イソバレリアン酸および/またはその製薬上許容される塩、置換されたアミド、
アルコールエステル、スルホンアミド、スルファメート、カルバメート類似体が
、標準化された量で存在していることである。すなわち、該医薬品製剤は、その
ような化合物の少なくとも1種を、あらかじめ定められた、化学的に定義された
、および定量可能な量で含有していて、本明細書に記載の投与レベルを達成する
ために必要な特定の組成物の量の測定が可能である。The present invention provides a sustained release formulation suitable for oral, intravenous, parenteral, transdermal, transmucosal, nasal, oral mucosal, or rectal administration, wherein the active compound (isovaleramide,
Isovalerianic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a substituted amide,
A variety of pharmaceutical compositions containing as active ingredients, including alcohol esters, sulfonamides, sulfamates, carbamate analogs) are contemplated. Although such compounds may be present in certain pharmaceutical formulations as an incidental by-product, it is outside the scope of the present invention and a common feature of the formulations of the present invention is isovaleramide,
Isovalerianic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a substituted amide,
Alcohol ester, sulfonamide, sulfamate, carbamate analogs are present in standardized amounts. That is, the pharmaceutical formulation contains at least one such compound in predetermined, chemically defined, and quantifiable amounts to achieve the dosage levels described herein. It is possible to measure the amount of the particular composition needed to do so.

【００３０】持続放出組成物本発明は上述の活性化合物を含む持続放出医薬組成物を提供する。該医薬組成
物には単一の活性化合物、もしくは2種以上の活性化合物の組合せを含有させる
ことができる。また、イソバレルアミドおよび/または関連化合物を、他の製薬
上有効な成分と組み合わせて用いることができる。 Sustained Release Composition The present invention provides a sustained release pharmaceutical composition comprising an active compound as described above. The pharmaceutical composition may contain a single active compound or a combination of two or more active compounds. Also, isovaleramide and / or related compounds can be used in combination with other pharmaceutically active ingredients.

【００３１】本明細書中で用いる薬物の「単位」とは、薬物を含有している個々のアイテム
、例えばカプセル剤や錠剤を意味している。「単位用量」とは、薬物の1単位中
に含有されている薬物の量を意味する。「用量」もしくは「投与量」とは、ある
一時点で投与される薬物の量を意味する。例えば、ある一時点に2単位(例えば錠
剤)の経口投与が行われ、その各々が薬物100mgの単位用量を有しているとき、そ
の薬物の投与量は200mgとなる。「1日量」とは、1日間(24時間)に投与される薬
物の量を意味する。As used herein, a “unit” of a drug means an individual item containing the drug, such as a capsule or tablet. "Unit dose" means the amount of drug contained in one unit of drug. "Dose" or "dosage" means the amount of drug administered at any one time. For example, if two units (eg tablets) are orally administered at one point in time and each has a unit dose of 100 mg of drug, the dose of the drug will be 200 mg. By "daily dose" is meant the amount of drug that is administered per day (24 hours).

【００３２】本発明の持続放出組成物はいかなる単位用量の活性化合物をも含むことができ
、通常それは約100〜1200mgの間である。好ましい単位用量である300mgおよび60
0mgは種々に組み合わせて投与することができ、300、600、900、1200、ならびに
1500、1800、2100、および2400mgの投与量が得られる。小児への投与用としてよ
り少ない単位用量とすることもでき、それは通常は約50〜300mgの量である。薬
物の1日量は約100〜4800mgの範囲としうるが、より典型的には、約300〜2400mg
の範囲であろう。The sustained release composition of the present invention may include any unit dose of the active compound, typically it will be between about 100 and 1200 mg. Preferred unit doses of 300 mg and 60
0 mg can be administered in various combinations, including 300, 600, 900, 1200, and
Dosages of 1500, 1800, 2100, and 2400 mg are obtained. Smaller unit doses may be used for administration to children, which are usually in the amount of about 50-300 mg. The daily dose of the drug may range from about 100 to 4800 mg, but more typically about 300 to 2400 mg.
Would be the range.

【００３３】合計1日量、単位用量、および投与計画などの薬物治療のパラメーターを決定
するためのアプローチはよく知られており、それはいくつかの要因、例えば、該
組成物の投与方法、安全性、耐容性、有効性、バイオアベイラビリティー、およ
び薬物動態学的特性を含む要因の如何による。持続放出特性を有する薬物組成物
は最初にin vitroの人工胃液および人工腸液の環境中で溶解に対する抵抗性につ
いてスクリーニングすることができる(実施例3)。次いで有望な持続放出組成物
をin vivoで安全性、耐容性、有効性、バイオアベイラビリティー、および薬物
動態学的特性について試験する(実施例1および3)。Approaches for determining drug treatment parameters such as total daily dose, unit doses, and dosing regimens are well known and depend on several factors, such as mode of administration of the composition, safety. , Tolerability, efficacy, bioavailability, and pharmacokinetic properties. Drug compositions with sustained release properties can be initially screened for resistance to dissolution in vitro in simulated gastric and intestinal fluid environments (Example 3). The promising sustained release compositions are then tested in vivo for safety, tolerability, efficacy, bioavailability, and pharmacokinetic properties (Examples 1 and 3).

【００３４】持続放出製剤は、薬物の半減期が短いものであっても、その薬物の安定な血清
濃度が都合の良い期間(例えば12時間)にわたり達成されるように設計される。安
定な薬物レベルは、薬物のクリアランス速度とほぼ同じ持続的な速度で、薬物を
生体系に放出することによって達成される。製剤の各用量中に含まれる薬物の量
は、例えばその持続放出製剤中の薬物の有効な治療的血清濃度、ならびにその薬
物のバイオアベイラビリティーおよび薬物動態学的特性を含むいくつかの要因の
如何によって変わる。例えば、イソバレルアミド活性化合物の量は持続放出錠剤
の約40〜70重量%を占め、その組成物の残りの部分は持続放出特性を提供するも
のおよび/または製剤化を補助するものが占める。これらの特徴を決定し評価す
るための方法は当業界ではよく知られている。Sustained-release formulations are designed such that a stable serum concentration of a drug is achieved over a convenient period (eg, 12 hours), even if the drug has a short half-life. Stable drug levels are achieved by releasing the drug into the biological system at a sustained rate that is approximately the same as the clearance rate of the drug. The amount of drug included in each dose of the formulation depends on several factors including, for example, the effective therapeutic serum concentration of the drug in the sustained release formulation, as well as the bioavailability and pharmacokinetic properties of the drug. Depends on For example, the amount of isovaleramide active compound comprises about 40-70% by weight of the sustained release tablet, the remaining part of the composition being that which provides sustained release properties and / or aids in formulation. Methods for determining and evaluating these characteristics are well known in the art.

【００３５】医薬組成物の持続および制御放出のための多種多様な持続放出組成物および器
具について報告がなされている。例えば、Baker, 「生理活性物質の制御放出」"
CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS" 73(Wiley-Interscience, 1
987); Heller, 「制御された薬物送達における生分解性ポリマー」"Biodegradab
le Polymers in Controlled Drug Delivery", CRC CRITICAL REVIEWS IN THERAP
EUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS 39-90(1987); Di Colo, 「疎水性ポリマーを基剤
とした埋め込み可能なマトリックスからの制御された薬物放出」"Controlled Dr
ug Release From Implantable Matrices Based On Hydrophobic Polymers", Bio
materials 13:850-56(1992); 「制御された放出の技法：方法、理論および応用
」"CONTROLLED RELEASE TECHNOLOGIES: METHODS, THEORY, AND APPLICATIONS",
Agis F. Kydonieus編(CRC Press Inc., 1985)を参照されたい。持続放出製剤を
調製するためのアプローチとしてこれまでに報告されているものの多くは、本明
細書記載の活性化合物の持続放出に適合させることができる。当業者であれば、
上述の持続薬物送達の原理に従って、in vitroおよびin vivoの試験フォーマッ
トの双方において薬物放出の所望の放出速度を得るために個々の製剤を操作する
ことができる。さらに、当業界では種々の製薬上許容される担体材料が知られて
おり(例えば、「レミントンの製薬科学」"Remington's Pharmacerutical Scienc
es" 第18版, Gennaro編, Mack Publiching Company, Easton, 米国ペンシルベニ
ア州, 1990; および、「治療法の薬理学的基礎」"The Pharmacological Basis o
f Therapeutics", GoodmanとGilman編, 第8版, Pergamon Press, 1990を参照さ
れたい)、これらは本発明の持続放出製剤に含めることができる。A wide variety of sustained release compositions and devices for sustained and controlled release of pharmaceutical compositions have been reported. For example, Baker, “Controlled release of bioactive substances”
CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS "73 (Wiley-Interscience, 1
987); Heller, "Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery," Biodegradab.
le Polymers in Controlled Drug Delivery ", CRC CRITICAL REVIEWS IN THERAP
EUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS 39-90 (1987); Di Colo, "Controlled Drug Release from Implantable Matrices Based on Hydrophobic Polymers""Controlled Dr
ug Release From Implantable Matrices Based On Hydrophobic Polymers ", Bio
materials 13: 850-56 (1992); "CONTROLLED RELEASE TECHNOLOGIES: METHODS, THEORY, AND APPLICATIONS",
See Agis F. Kydonieus ed. (CRC Press Inc., 1985). Many of the previously reported approaches for preparing sustained release formulations can be adapted for sustained release of the active compounds described herein. If you are a person skilled in the art,
Following the principles of sustained drug delivery described above, individual formulations can be engineered to obtain desired release rates of drug release in both in vitro and in vivo test formats. In addition, a variety of pharmaceutically acceptable carrier materials are known in the art (eg, “Remington's Pharmacerutical Scienc”).
es "18th Edition, edited by Gennaro, Mack Publiching Company, Easton, Pennsylvania, USA; 1990; and" The Pharmacological Basis of Therapeutics "" The Pharmacological Basis o
f Therapeutics ", edited by Goodman and Gilman, 8th edition, Pergamon Press, 1990), which can be included in the sustained release formulations of the present invention.

【００３６】本発明の持続放出組成物は固体の単位剤形で提供することができる。その組成
物は所望の固体薬物単位のいかなる剤形にもすることができ、そのようなものと
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、多粒子組成物、キャプレット剤、ゲルキャ
ップ剤、ロゼンジ剤、坐剤、ペッサリー剤、もしくはインプラント剤が含まれる
。The sustained release composition of the present invention may be provided in a solid unit dosage form. The composition can be in any dosage form of the desired solid drug unit, such as tablets, capsules, multiparticulate compositions, caplets, gelcaps, lozenges, Suppositories, pessaries, or implants are included.

【００３７】本発明の組成物は、錠剤、キャプレット剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、顆
粒剤、多粒子組成物などの固体の経口薬物単位を用いて、もしくは液体ベースの
薬物単位を用いて経口的に投与することができる。これらの化合物は経口投与の
ために飲食物に添加することもでき、特に薬物顆粒の場合には食物の上に振りか
けることができる。さらに、持続放出組成物は経口での送達および吸収を特に小
児への適用において容易なものとするために噛むことができる剤形(例えば、チ
ューインガム)に製剤化することができる。本発明の組成物はまた、注射、もし
く経皮投与もしくは経粘膜投与などの全身経路、例えば、経鼻、経口腔粘膜、も
しくは坐剤を用いる直腸投与などによって投与することができる。経口投与はよ
り便利であり、従って、好ましい。The compositions of the present invention may be used with solid oral drug units such as tablets, caplets, gelcaps, capsules, granules, multiparticulate compositions or with liquid-based drug units. It can be administered orally. These compounds can also be added to the food or drink for oral administration, and can be sprinkled on food, especially in the case of drug granules. In addition, sustained release compositions can be formulated in chewable dosage forms (eg, chewing gum) to facilitate oral delivery and absorption, especially for pediatric applications. The compositions of the invention can also be administered by systemic routes such as injection, transdermal or transmucosal administration, eg, nasal, oral mucosa, or rectal administration using suppositories. Oral administration is more convenient and is therefore preferred.

【００３８】経口投与後、持続放出組成物は生体内でその製剤が胃腸管を進むにつれて緩徐
に薬理活性成分を生体内に放出する。この点に関して、胃腸管は消化管の腹部、
すなわち食道の下端、胃および腸と見なされる。After oral administration, the sustained-release composition slowly releases the pharmacologically active ingredient into the body as the preparation advances in the gastrointestinal tract in vivo. In this regard, the gastrointestinal tract is the abdomen of the digestive tract,
They are considered the lower end of the esophagus, stomach and intestines.

【００３９】本発明の典型的な持続放出製剤は活性化合物およびマトリックスを含み、その
マトリックスは水性の液体と接触すると膨潤するゲル化剤を含んでいる。そのゲ
ル中に捕捉された薬物はゲルの溶解に際して製剤から徐々に放出され、次いで持
続的な速度で生体中に吸収されるために利用可能なものとなる。該活性化合物は
マトリックス中に均等に分散されるか、もしくはマトリックス中の薬物のポケッ
トとして存在することができる。例えば、該薬物を小顆粒に製剤化し、それをマ
トリックス内に分散させることができる。さらに、その薬物の顆粒にマトリック
スを含ませて、米国特許第4,880,830号に記載の一次および二次マトリックスを
得ることもできる。A typical sustained release formulation of the present invention comprises an active compound and a matrix, the matrix comprising a gelling agent that swells upon contact with an aqueous liquid. The drug entrapped in the gel is gradually released from the formulation upon dissolution of the gel and then becomes available for absorption into the body at a sustained rate. The active compound can be evenly distributed in the matrix or it can be present as a pocket for the drug in the matrix. For example, the drug can be formulated into small granules and dispersed within the matrix. In addition, the drug granules can include a matrix to provide the primary and secondary matrices described in US Pat. No. 4,880,830.

【００４０】ゲル化剤およびフィルム形成性/ゲル化性ポリマーは、好ましくは高分子材料
で、そのようなものとしては製薬上許容される水溶性もしくは水に不溶性の徐放
性ポリマー、例えばキサンタンガム、ゼラチン、セルロースエステル、アラビア
ゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、寒天、
アカシアゴム、トラガカントゴム、ビーガム(veegum)、アルギン酸ナトリウムも
しくはアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセル
ロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセル
ロース(HEC)、エチルセルロース(EC)、アクリル樹脂、または上述のものの混合
物が挙げられる(例えば、米国特許第5,415,871号参照)。特に好ましいポリマー
はキサンタンガムである。The gelling agent and the film-forming / gelling polymer are preferably polymeric materials, such as pharmaceutically acceptable water-soluble or water-insoluble sustained release polymers such as xanthan gum, Gelatin, cellulose ester, gum arabic, locust bean gum, guar gum, carboxyvinyl polymer, agar,
Acacia gum, tragacanth gum, veegum, sodium alginate or alginic acid, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methylcellulose (MC), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC) ), Ethyl cellulose (EC), acrylic resins, or mixtures of the foregoing (see, eg, US Pat. No. 5,415,871). A particularly preferred polymer is xanthan gum.

【００４１】マトリックスのゲル化剤はヘテロ多糖成分およびホモ多糖成分を含むヘテロ分
散ゴムとすることができ、それは、例えば米国特許第5,399,359号に記載されて
いるとおり、急速に形成される堅いゲルをもたらす。該マトリックスには、剛性
を付与し、マトリックスの溶解を低減させてさらに薬物の放出を遅くするために
、一価もしくは多価の金属陽イオンなどの架橋剤を含ませることもできる(同上)
。添加すべき架橋剤の量は当業者にはルーチンの方法を用いて定めることができ
る。The gelling agent of the matrix can be a heterodisperse gum containing a heteropolysaccharide component and a homopolysaccharide component, which produces a rapidly forming stiff gel, as described, for example, in US Pat. No. 5,399,359. Bring The matrix may also include a cross-linking agent such as a monovalent or polyvalent metal cation to impart rigidity, reduce matrix dissolution and further slow drug release (Id.).
. The amount of crosslinker to be added can be determined by one skilled in the art using routine methods.

【００４２】ゲル化剤の選択は、通常は活性化合物100重量部あたり10〜70重量部の範囲内
で用いることが好ましいが、活性化合物および持続放出組成物の全体的な構成の
如何による。経口用の持続放出製剤の場合には、キサンタンガムの量はその組成
物の重量の通常は5%〜20%の範囲であることが好ましく、5〜10%の間の量である
ことがより好ましく、約6%の量が最も好ましい。The choice of gelling agent is usually preferably used in the range from 10 to 70 parts by weight per 100 parts by weight of active compound, but depends on the overall composition of the active compound and the sustained release composition. In the case of oral sustained release formulations, the amount of xanthan gum is typically preferably in the range of 5% to 20% by weight of the composition, more preferably between 5 and 10%. Most preferred is an amount of about 6%.

【００４３】状況によっては、活性化合物とマトリックスでほぼ完全な持続放出製剤となり
うるが、通常は、活性化合物の放出をさらに遅らせるか、もしくは製剤化を補助
するために必要な成分(すなわち医薬用添加剤)をさらに添加することが必要とな
ろう。例えば、イソバレルアミドを400mg含有している錠剤および多粒子組成物
製剤においては、ゲル化剤と薬物の量は好ましくはその製剤の約30〜70%であり
、より好ましくはその製剤の約40〜60%であり、最も好ましくはその製剤の約50%
である。単位薬物用量が600mgである錠剤では、ゲル化剤と薬物の量は好ましく
はその製剤の約50〜90%であり、より好ましくはその製剤の約65〜75%であり、最
も好ましくはその製剤の約72%である。In some situations, the active compound and matrix may result in a nearly complete sustained release formulation, but will usually contain the ingredients necessary to further delay the release of the active compound or aid formulation (ie, medicinal additives). It will be necessary to add further agents). For example, in tablets and multiparticulate composition formulations containing 400 mg of isovaleramide, the amount of gelling agent and drug is preferably about 30-70% of the formulation, more preferably about 40% of the formulation. ~ 60%, most preferably about 50% of the formulation
Is. In tablets where the unit drug dose is 600 mg, the amount of gelling agent and drug is preferably about 50-90% of the formulation, more preferably about 65-75% of the formulation, most preferably the formulation. Is about 72%.

【００４４】 600mgの単位薬物用量の多粒子組成物製剤では、ゲル化剤と薬物の量は好まし
くはその製剤の約40〜85%であり、より好ましくはその製剤の約50〜70%であり、
最も好ましくはその製剤の約60%である。In a 600 mg unit drug dose multiparticulate composition formulation, the amount of gelling agent and drug is preferably about 40-85% of the formulation, more preferably about 50-70% of the formulation. ,
Most preferably about 60% of the formulation.

【００４５】持続放出組成物のマトリックスには、当業者には認知されている1種以上の製
薬上許容される医薬用添加剤、すなわち製剤化添加剤を含ませることができる。
そのような医薬用添加剤としては、例えば、結合剤：ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、デンプンペースト、微結晶性セルロース(FMC Pharmaceutical Division
, Philadelphia, 米国ペンシルベニア州から入手できるAVICEL PH 101(登録商標
)など)；希釈剤(または充填剤)：デンプン、α化コーンスターチ(Colorcon, Wes
t Point, 米国ペンシルベニア州から入手できるSTARCH 1500(登録商標)など)、
ショ糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム
、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；および滑沢剤：ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Precirol(パルミ
チン酸及びステアリン酸のグリセロールとのモノ-、ジ-、およびトリエステルの
混合物)ならびに流動助剤例えばタルクもしくはコロイド状二酸化ケイ素が挙げ
られる。製剤化添加剤としてはα化コーンスターチ、微結晶性セルロース、およ
び乳糖とステアリン酸マグネシウムの混合物が好ましい。The matrix of sustained release composition may include one or more pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives, ie, formulation additives, as is known to those skilled in the art.
Examples of such pharmaceutical additives include binders: polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch paste, microcrystalline cellulose (FMC Pharmaceutical Division
AVICEL PH 101 (registered trademark, available from Philadelphia, PA, USA)
) And the like); Diluent (or filler): Starch, pregelatinized corn starch (Colorcon, Wes
t Point, such as STARCH 1500 (registered trademark) available from Pennsylvania, USA),
Sucrose, glucose, lactose, fructose, xylitol, sorbitol, sodium chloride, dextrin, calcium phosphate, calcium sulfate; and lubricants: stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, Precirol (palmitic acid and stearic acid with glycerol mono -, Mixtures of di-, and triesters) and flow aids such as talc or colloidal silicon dioxide. Preferred as formulation additives are pregelatinized corn starch, microcrystalline cellulose, and a mixture of lactose and magnesium stearate.

【００４６】もし必要であれば、このような医薬用添加剤は、特に、組成物が少量の薬理活
性成分を含む場合には、大量に配合してもよい。薬物およびゲル化剤（および／
またはその他のマトリックス成分）に対する医薬用添加剤、あるいは、ゲル化剤
に対する医薬用添加剤の相対量は、多数の要因に応じて変更する。一般に、単位
薬物用量が約400mgのとき、錠剤組成物におけるゲル化剤（および／またはその
他のマトリックス成分）および薬物に対する医薬用添加剤の量は、好ましくは、
組成物の30〜60重量％、さらに好ましくは、組成物の約30〜50重量％、最も好ま
しくは、組成物の約39％である。単位薬物用量が600mgのとき、ゲル化剤（およ
び／またはその他のマトリックス成分）および薬物に対する医薬用添加剤の量は
、好ましくは、組成物の約10〜30重量％、さらに好ましくは、組成物の約15〜20
重量％、最も好ましくは、組成物の約16重量％である。従って、医薬用添加剤の
好ましい範囲は、組成物の約16〜39重量％である。If desired, such pharmaceutical additives may be incorporated in large amounts, especially if the composition contains small amounts of pharmacologically active ingredients. Drugs and gelling agents (and / or
The relative amount of the pharmaceutical additive to (or other matrix components) or the gelling agent depends on a number of factors. Generally, when the unit drug dose is about 400 mg, the amount of gelling agent (and / or other matrix components) and pharmaceutical additive to drug in the tablet composition is preferably
30-60% by weight of the composition, more preferably about 30-50% by weight of the composition, most preferably about 39% of the composition. When the unit drug dose is 600 mg, the amount of the gelling agent (and / or other matrix component) and the pharmaceutical additive to the drug is preferably about 10 to 30% by weight of the composition, more preferably the composition. About 15-20
%, Most preferably about 16% by weight of the composition. Therefore, the preferred range of pharmaceutical additives is about 16-39% by weight of the composition.

【００４７】さらに、本発明の持続放出組成物のマトリックスは、米国特許第5,399,359号
に記載されているように、マトリックスの親水性を妨害することなく、ゲル化剤
の水和を遅らせる疎水性材料を含んでいてもよい。本発明のいくつかの好ましい
実施形態では、疎水性材料は、約１〜約20重量％の量でマトリックスに含まれ、
相応する量の医薬用添加剤に取って代わる。疎水性材料の溶剤は、水性もしくは
有機溶剤、またはこれらの混合物のいずれでもよい。Further, the matrix of the sustained release composition of the present invention comprises a hydrophobic material that delays hydration of the gelling agent without interfering with the hydrophilicity of the matrix, as described in US Pat. No. 5,399,359. May be included. In some preferred embodiments of the invention, the hydrophobic material is included in the matrix in an amount of about 1 to about 20% by weight,
It replaces the corresponding amount of pharmaceutical additives. The solvent for the hydrophobic material may be either an aqueous or organic solvent, or a mixture thereof.

【００４８】疎水性ポリマーとしては、例えば、アルキルセルロースまたはエチルセルロー
ス等の疎水性セルロース系材料；アクリル酸またはメタクリル酸エステルから誘
導したポリマーまたはコポリマー；蝋および蝋質物質、例えば、ゼイン、蝋、シ
ェラック、水素添加植物油、カルバナ蝋、鯨蝋、カンデリラ蝋、カカオ脂、セト
ステリルアルコール、蜜蝋、セラシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ス
テアリルアルコール、セチルアルコールおよびステアリン酸等が挙げられる。そ
の他の製薬上許容される疎水性材料は、当業者には公知である。Hydrophobic polymers include, for example, hydrophobic cellulosic materials such as alkylcellulose or ethylcellulose; polymers or copolymers derived from acrylic or methacrylic acid esters; waxes and waxy substances such as zein, wax, shellac, Examples thereof include hydrogenated vegetable oil, carnauba wax, spermaceti wax, candelilla wax, cocoa butter, cetosteryl alcohol, beeswax, ceracin, paraffin, myristyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol and stearic acid. Other pharmaceutically acceptable hydrophobic materials are known to those of skill in the art.

【００４９】市販のアルキルセルロースの例として、AQUACOAT（商標登録）（FMC Pharmace
utical Division、ペンシルバニア州フィラデルフィア）から入手可能なエチル
セルロースの水性分散液）およびSURELEASE（商標登録）（Colorcon、ペンシル
バニア州ウエストポイントから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）があ
る。疎水性材料としての使用に適した市販のアクリルポリマーの例として、EUDR
AGIT（商標登録）RSおよびRL（低い含有率（例えば、１：20または１：40）の第
４級アンモニウム化合物を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルと
のコポリマー）（Rohm America Inc.、ニュージャージー州ピスカタウェイ）が
挙げられる。As an example of a commercially available alkylcellulose, AQUACOAT® (FMC Pharmace
Utical Division, Philadelphia, PA) and SURELEASE ™ (Colorcon, an aqueous dispersion of ethylcellulose available from Westpoint, PA). EUDR as an example of a commercially available acrylic polymer suitable for use as a hydrophobic material
AGIT® RS and RL (copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with low contents (eg 1:20 or 1:40) of quaternary ammonium compounds) (Rohm America Inc., NJ Piscataway).

【００５０】本発明の持続放出組成物にはまた、活性化合物、または活性化合物とマトリッ
クスとの組合せを取り巻くフィルムコーティングを施すことにより、活性化合物
への液体の到達を遅らせたり、および／またはフィルムコーティングによって活
性化合物の放出を遅らせることもできる。フィルムコーティングは、消化管にお
ける組成物の急速な溶解を阻止することにより、耐胃性および腸溶解性という特
徴を提供することができる。このようなフィルムコーティングとしては、ゲル、
蝋、脂肪、乳化剤、脂肪と乳化剤との組合せ、ポリマー、デンプン等が挙げられ
る。The sustained release compositions of the present invention may also be provided with a film coating surrounding the active compound, or a combination of active compound and matrix, to delay delivery of liquid to the active compound and / or film coating. It is also possible to delay the release of the active compound. Film coatings can provide the features of gastric and enteric resistance by blocking the rapid dissolution of the composition in the digestive tract. For such film coating, gel,
Waxes, fats, emulsifiers, combinations of fats and emulsifiers, polymers, starches and the like.

【００５１】持続放出組成物用のフィルムコーティングは、疎水性ポリマー、例えば、エチ
ルセルロース等のポリマーコーティング材料を含むことが好ましく、可塑剤と一
緒に利用する。薬物放出の速度は、適用するフィルムコーティングの量、可塑剤
の種類、可塑剤の添加量を調節することにより、またコーティング剤に水性ポリ
マーのような放出改変剤を含有させることにより、影響を受ける。The film coating for sustained release compositions preferably comprises a hydrophobic polymer, for example a polymer coating material such as ethyl cellulose, utilized with a plasticizer. The rate of drug release is affected by adjusting the amount of film coating applied, the type of plasticizer, the amount of plasticizer added, and by including a release modifier such as an aqueous polymer in the coating. .

【００５２】本発明の錠剤組成物では、フィルムコーティングは、一般に、持続放出組成物
の約５〜15重量％を占める。好ましくは、コアは、重量に基づき、組成物の約88
〜91％（または約90％）を占め、残りの９％〜12％（または約10％）がコーティ
ングで占められる。In the tablet compositions of the present invention, the film coating generally comprises about 5-15% by weight of the sustained release composition. Preferably, the core is about 88% by weight of the composition.
~ 91% (or about 90%), with the remaining 9% -12% (or about 10%) occupied by the coating.

【００５３】本発明の多粒子組成製剤では、フィルムコーティングは、一般に、持続放出組
成物の約１〜10重量％を占める。好ましくは、コアは、重量に基づき、組成物の
約92〜96％を占め、残りの４％〜８％（または約６％）がコーティングで占めら
れる。In the multiparticulate formulation of the present invention, the film coating generally comprises about 1-10% by weight of the sustained release composition. Preferably, the core comprises about 92-96% by weight of the composition, with the remaining 4% -8% (or about 6%) being occupied by the coating.

【００５４】コーティングは、溶液、懸濁液から、もしくは乾燥粉末として適用することが
できる。溶液組成物は、有機溶剤または水性溶剤のいずれの形態であってもよい
。一般的な安全上の理由から、水性溶剤系が好ましい。活性化合物は、単独で、
またはマトリックスと組み合わせて、コーティングすることができる。コーティ
ングは、当業者には公知のように、材料の固形状コアの形態をした薬物、または
薬物とマトリックスとの組合せに適用するのが好ましい。The coating can be applied from solution, suspension or as a dry powder. The solution composition may be in the form of either an organic solvent or an aqueous solvent. For general safety reasons, aqueous solvent systems are preferred. The active compound alone
Alternatively, it can be coated in combination with a matrix. The coating is preferably applied to the drug in the form of a solid core of the material, or a combination of drug and matrix, as is known to those skilled in the art.

【００５５】本発明の組成物をコーティングするのに有用なポリマーとしては、セルロース
系誘導体、例えば、メチルセルロース（METHOCEL（商標登録）A：Dow Chemical
Co.、ミシガン州ミッドランド）、分子量が1,000〜4,000,000のHPMC（METHOCEL
（商標登録）E：Dow Chemical；またはPHARMACOAT（商標登録）：Shin-Etsu Che
mical Co.、日本国東京）、分子量が2,000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセ
ルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セ
ルロース、フタル酸酢酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース（Eastman Ko
dak）、カルボキシメチルエチルセルロース（DUODCEL（商標登録）：Lehmann &
Voss、ドイツ国ハンブルグ）、フタル酸HPMC、エチルセルロース、メチルセルロ
ースが挙げられる。コーティング組成物に有用なその他のポリマーとしては、下
記のものが挙げられる：ポリメタクリル酸−メタクリル酸コポリマー（タイプＡ
１：１EUDRAGIT（商標登録）L100；Rohm Pharma Gmbh、ドイツ国Weisterstadt
；タイプＢ１：２EUDRAGIT（商標登録）S100；およびタイプＣ１：１EUDRAGIT
（商標登録）L100-55、水性分散液30％固形分、EUDRAGIT（商標登録）L30D）、
ポリ（メタ）アクリルエステル：ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル
２：１）、EUDRAGIT（商標登録）NE30D水性分散液30％固形分、ポリアミノメタ
クリレートEUDRAGIT（商標登録）E100、ポリ（塩化メタクリル酸トリメチルアン
モニオエチル）アンモニオメタクリレートコポリマー、EUDRAGIT（商標登録）RL
30DおよびEUDRAGIT（商標登録）RS30D等のアクリル酸ポリマー；ならびに、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカンスクレログルカン、マ
ンナン、およびキサンタン。Polymers useful for coating the compositions of the present invention include cellulosic derivatives such as methylcellulose (METHOCEL® A: Dow Chemical).
Co., Midland, Mich.) HPMC (METHOCEL) with a molecular weight of 1,000-4,000,000
(Registered trademark) E: Dow Chemical; or PHARMACOAT (registered trademark): Shin-Etsu Che
mical Co., Tokyo, Japan), hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of 2,000 to 2,000,000, ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose triacetate, cellulose acetate butyrate, cellulose phthalate acetate, cellulose trimellitate acetate (Eastman Ko
dak), carboxymethylethyl cellulose (DUODCEL (registered trademark): Lehmann &
Voss, Hamburg, Germany), HPMC phthalate, ethyl cellulose, methyl cellulose. Other polymers useful in coating compositions include the following: polymethacrylic acid-methacrylic acid copolymer (Type A
1: 1 EUDRAGIT (registered trademark) L100; Rohm Pharma Gmbh, Weisterstadt, Germany
Type B 1: 2 EUDRAGIT (registered trademark) S100; and Type C 1: 1 EUDRAGIT
(Trademark registered) L100-55, aqueous dispersion 30% solids, EUDRAGIT (trademark registered L30D),
Poly (meth) acrylic ester: poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate 2: 1), EUDRAGIT (registered trademark) NE30D aqueous dispersion 30% solid content, polyaminomethacrylate EUDRAGIT (registered trademark) E100, poly (trimethyl chloride chloride) Ammonioethyl) ammoniomethacrylate copolymer, EUDRAGIT® RL
Acrylic acid polymers such as 30D and EUDRAGIT® RS30D; and carboxyvinyl polymers, polyvinyl alcohol, glucan scleroglucan, mannan, and xanthan.

【００５６】本発明の組成物をコーティングするのに有用な水性ポリマー分散液としては、
下記のものが挙げられる：EUDRAGIT（商標登録）L30およびRS/RL30D、ならびにN
E30D、SURELEASE（商標登録）（Colorcon、英国オーピントンケント）ブランド
のエチルセルロース、ECブランドのN-10Fエチルセルロース、AQUATERIC（商標登
録）（FMC、ペンシルバニア州フィラデルフィア）ブランドのフタル酸酢酸セル
ロース、COATERIC（商標登録）（Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント
）ブランドのポリ（フタル酸酢酸ビニル）、ならびに、AQUACOAT（商標登録）ブ
ランドのコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース。これらの分散液の
大部分は、ラテックス、擬ラテックス粉末、もしくは超微粉砕粉末媒質である。Aqueous polymer dispersions useful for coating the compositions of the present invention include:
These include: EUDRAGIT® L30 and RS / RL30D, and N
E30D, SURELEASE (registered trademark) (Colorcon, Orpington Kent, UK) brand ethyl cellulose, EC brand N-10F ethyl cellulose, AQUATERIC (trademark) (FMC, Philadelphia, PA) brand cellulose acetate phthalate, COATERIC (trademark) Registered) (Colorcon, West Point, PA) brand poly (vinyl acetate), and AQUACOAT® brand hydroxypropyl methylcellulose succinate. Most of these dispersions are latex, pseudolatex powders, or micronized powder media.

【００５７】可塑剤をコーティングに添加することにより、ポリマーフィルムの弾性および
安定性を改良し、長期間にわたる保管の間、ポリマー透過性の変化を防止するの
が好ましい。好適な慣例的に用いられている可塑剤として、例えば、下記のもの
が挙げられる：フタル酸ジエチル、三酢酸グリセロール、アセチル化モノグリセ
リド、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、
クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル
、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、コハク酸ジエチ
ル、マロン酸ジエチル、酒石酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリ
セロール、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、鉱油およびラノリンアルコー
ル、ワセリンおよびラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリ
コール、ポリピレングリコール、ナタネ油、ゴマ油、トリアセチン、クエン酸ト
リブチル、クエン酸トリエチル、ならびに、クエン酸トリエチルアセチル、ある
いはこれらのうちのいずれか２種以上の組合せ。水性コーティングに用いること
ができる可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール（PEG400）、トリアセチン、ポリソルベート80、クエン酸トリエチル、d-酒
石酸ジエチルが挙げられる。It is preferred to add a plasticizer to the coating to improve the elasticity and stability of the polymer film and prevent changes in polymer permeability during long term storage. Suitable customarily used plasticizers include, for example: diethyl phthalate, glycerol triacetate, acetylated monoglycerides, acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, castor oil,
Citrate ester, dibutyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl oxalate, diethyl maleate, diethyl fumarate, diethyl phthalate, diethyl succinate, diethyl malonate, diethyl tartrate, dimethyl phthalate, glycerin, glycerol, glyceryl triacetate , Glyceryl tributyrate, mineral oil and lanolin alcohol, petrolatum and lanolin alcohol, phthalate ester, polyethylene glycol, polypropylene glycol, rapeseed oil, sesame oil, triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, and triethylacetyl citrate, or these Any two or more of the above. Examples of the plasticizer that can be used for the aqueous coating include propylene glycol, polyethylene glycol (PEG400), triacetin, polysorbate 80, triethyl citrate, and diethyl d-tartrate.

【００５８】ポリマーとしてHPMCと水性エチルセルロース（例えば、AQUACOAT（商標登録）
ブランド）との混合物を含み、かつ、可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含むコ
ーティング溶液が、本発明の錠剤組成物のコーティングに好ましい（AQUACOAT（
商標登録）ECDは、総固形分（29〜32％）と、エチルセルロース（24.5〜29.5％
）と、ラウリル硫酸ナトリウム（0.9〜1.7％）と、セチルアルコール（1.7〜3.3
％）と、過酸化水素（＜50 ppm）、重金属（＜10 ppm）、好気性細菌総数（＜10
0 cfu/g）、酵母およびカビ総数（＜20 cfu/g）を含み、pHが4.0〜7.0で、粘度
が150 cpsのエチルセルロースポリマー水性分散液である）。好ましくは、可塑
剤は、組成物の約１〜２％を占める。HPMC and aqueous ethyl cellulose as polymers (eg AQUACOAT®)
Brand) and a coating solution containing dibutyl sebacate as a plasticizer is preferred for coating the tablet composition of the present invention (AQUACOAT
Trademark registered) ECD consists of total solids (29-32%) and ethyl cellulose (24.5-29.5%).
), Sodium lauryl sulfate (0.9-1.7%), and cetyl alcohol (1.7-3.3
%), Hydrogen peroxide (<50 ppm), heavy metals (<10 ppm), total aerobic bacteria (<10
0 cfu / g), yeast and mold total number (<20 cfu / g), pH 4.0-7.0, viscosity 150 cps ethyl cellulose polymer aqueous dispersion). Preferably, the plasticizer comprises about 1-2% of the composition.

【００５９】ポリマー以外にも、コーティング層は、医薬用添加剤を含むことにより、コー
ティング溶液の調製に役立てることもできる。このような医薬用添加剤は、滑沢
剤や湿潤剤などが挙げられる。フィルムコーティング用の医薬用添加剤として好
適な滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二
酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリ
コール、およびステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、またはこれらの
うちいずれか２種以上の混合物が挙げられる。また、好適な湿潤剤としては、例
えば、下記のものが挙げられる：ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、塩化
ベンザルコニウム、セトマクロゴール乳化ワックス、セトステアリルアルコール
、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドキュセートナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化ワックス、一価ステアリン酸グリセリル
、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱油、オノ
エタノールアミン、ポロキサマー（poloxamer）、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリ
コール、ソルビタンエステル、ステアリルアルコールおよびトリエタノールアミ
ン、またはこれらのうちいずれか２種以上の混合物。In addition to the polymer, the coating layer can also be useful in the preparation of coating solutions by including pharmaceutical additives. Examples of such pharmaceutical additives include lubricants and wetting agents. Lubricants suitable as pharmaceutical additives for film coating include, for example, talc, calcium stearate, colloidal silicon dioxide, glycerin, magnesium stearate, mineral oil, polyethylene glycol, and zinc stearate, aluminum stearate, or A mixture of any two or more of these may be mentioned. In addition, suitable humectants include, for example, the following: sodium lauryl sulfate, gum arabic, benzalkonium chloride, emulsified wax of cetomacrogol, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, cholesterol, diethanolamine, docusate sodium. , Sodium stearate, emulsified wax, monohydric glyceryl stearate, hydroxypropyl cellulose, lanolin alcohol, lecithin, mineral oil, onoethanolamine, poloxamer, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene castor oil derivative, polyoxyethylene Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene stearate, propylene glycol alginate, sorbitan ester, stearyl alcohol and triethano Triethanolamine or any two or more thereof among these.

【００６０】本発明の別の実施形態では、本発明の持続放出組成物は、活性化合物を取り囲
む半透過性膜を含み、この半透過性膜は、液体は透過して通過させるが、上記活
性化合物は不透過で通過させない。この組成物は、米国特許第5,674,895号に開
示された方法に従い、半透過性膜を通る１以上の出口を含むことにより、活性化
合物の持続放出を可能にする。このような場合には、活性化合物は、単独で、ま
たは、マトリックスおよび／もしくはフィルムコーティング等を含む持続放出製
剤として、半透過性膜内に配合することができる。In another embodiment of the present invention, a sustained release composition of the present invention comprises a semipermeable membrane surrounding an active compound, the semipermeable membrane allowing the passage of liquid therethrough, The compound is impermeable and does not pass through. This composition allows for the sustained release of the active compound by including one or more outlets through the semipermeable membrane according to the method disclosed in US Pat. No. 5,674,895. In such cases, the active compound may be incorporated into the semipermeable membrane either alone or as a sustained release formulation, including matrices and / or film coatings and the like.

【００６１】別の実施形態では、米国特許第5,256,440号に記載したように、浸透作用によ
り、薬物を放出する細孔を備えたインタクトなフィルムコートを製造することも
可能である。この手法によれば、持続放出薬物コアは、剥離可能なゾーンと、固
定ゾーンとを含むフィルムでコーティングするが、その際、上記剥離可能ゾーン
は、使用環境にさらされると、デバイスから剥離して、フィルムコーティングの
剥離可能ゾーン下方にある圧縮コア表面の一部を露出させるのに対し、上記固定
ゾーンは、該圧縮コアに付着したままである。細孔は、コーティングの前に、彫
る（すなわち、沈み彫り）ことにより、薬物コアの表面に１箇所以上設ける。次
に、ポリマーコーティング、すなわち、ラテックスの水性分散液に沈み彫りを施
した投与剤形のコアに適用する。水性の使用環境に導入すると、投与剤形表面の
定められた領域内のフィルムコーティングが再生可能に剥離し、コーティングさ
れたコア錠剤の予め指定した別々の部分を使用環境に露出させる。In another embodiment, as described in US Pat. No. 5,256,440, it is also possible to produce an intact film coat with osmotic action-released pores. According to this approach, a sustained release drug core is coated with a film that includes a peelable zone and a fixation zone, wherein the peelable zone peels from the device when exposed to the environment of use. , Exposing a portion of the surface of the compression core below the peelable zone of the film coating, while the anchoring zone remains attached to the compression core. Pores are provided on the surface of the drug core at one or more locations by engraving (ie, engraving) prior to coating. It is then applied to the core of the polymer coating, ie, the dosage form, which is engraved with an aqueous dispersion of latex. Upon introduction into an aqueous use environment, the film coating within the defined areas of the dosage form surface reproducibly releases exposing the predesignated separate portions of the coated core tablet to the use environment.

【００６２】別の手法では、細孔を備えたインタクトなフィルムコートは、酢酸セルロース
のような不溶性ポリマーを、尿素またはスクロースのような可溶性材料と混合し
たフィルムコーティングを製造することにより、調製することができる（Appel
ら、Pharm. Res., 8:600（1991））。コーティング後、可溶性材料は、薬物放出
のための細孔を残して、フィルムコートから剥離する。１〜100％まで変動する
放出率は、コーティングの厚さ、細孔形成レベル、ならびに、可塑剤の種類およ
び濃度を変えることにより達成することができる（同上）。In another approach, an intact film coat with pores is prepared by making a film coating by mixing an insoluble polymer such as cellulose acetate with a soluble material such as urea or sucrose. Can (Appel
Pharm. Res., 8: 600 (1991)). After coating, the soluble material peels from the film coat, leaving pores for drug release. Release rates varying from 1-100% can be achieved by varying coating thickness, level of pore formation, and type and concentration of plasticizer (Id.).

【００６３】また前述の圧縮錠剤には、各層が連続的に圧縮された（すなわち、多重圧縮錠
剤）多層が含まれる。各層は、離散ゾーンを有しており、例えば、急速な放出用
のものと、遅延放出用のものであり、両者を組み合わせて、持続放出を達成する
。米国特許第4,996,061号を参照のこと。このような錠剤には、内部材料を完全
に取り囲む外側材料で完全に覆われた錠剤、積層された個々の層と一緒に圧縮さ
れた造粒の２以上の異なる層または離散ゾーンから構成される積層錠剤、ならび
に、斑点もしくはブルスアイ錠剤とも称されるインレイ錠剤（内部コアゾーンに
対応するゾーンの一面が露出している）がある（同上）。The compressed tablets described above also include multiple layers in which each layer is continuously compressed (ie, multiple compressed tablets). Each layer has discrete zones, for example for rapid release and for delayed release, both being combined to achieve sustained release. See U.S. Pat. No. 4,996,061. Such tablets consist of a tablet completely covered with an outer material completely surrounding the inner material, two or more different layers of granulation compressed together with the individual layers laminated, or discrete zones. There are laminated tablets, as well as inlay tablets, also referred to as speckled or bullseye tablets, where one side of the zone corresponding to the inner core zone is exposed (Id.).

【００６４】耐胃性を獲得するためには、様々なpH値に応じて異なる分子量および溶解度を
有する、アセトフタル酸セルロース、アセトプロピオン酸セルロース、トリメリ
ト酸セルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーをポ
リマーコーティングとして使用することができる。米国特許第5,399,359号を参
照されたい。有機溶剤または水性分散液中の溶液を用い、深皿または流動床中で
の噴霧により操作する伝統的フィルムコーティング方法によって、上記材料を最
終的な医薬剤形（コア＋外側層）に適用することができる。また、遅延ポリマー
と一緒に、耐胃性かつ腸溶解性材料を用いてもよい。To obtain gastric resistance, cellulose acetophthalate, cellulose acetopropionate, cellulose trimellitate, acrylic acid and methacrylic acid polymers and copolymers having different molecular weights and solubilities according to different pH values are polymerized. It can be used as a coating. See US Pat. No. 5,399,359. Applying the above materials to the final pharmaceutical dosage form (core + outer layer) by a traditional film coating method using a solution in an organic solvent or an aqueous dispersion and operating by spraying in a basin or fluid bed. You can Gastric resistant and enteric coated materials may also be used with the retarding polymer.

【００６５】活性化合物を含む圧縮コアと、コア周囲のフィルムコーティングはまた、米国
特許第4,428,858号に記載されているように、シールコーティングしたコアの周
囲に、追加用量の活性薬物を含有する糖衣を含んでもよい。また、本発明の持続
放出組成物は、米国特許第5,672,359号中のカプセルについて記載されているよ
うに、多数の区画を備えていてもよい。３区画設計では、外側区画は、活性化合
物または香料および医薬用添加剤を１層に組み込み、該層がカプセルの中間成分
を被覆し、そのため取り囲むことになる。この外側成分は、送達系の高速または
即時放出部分を占める。中間区画は、送達系の中間速度の放出部分を占める粉末
組成物を含む。最も内側の区画は、前記と同様に、あるいは、コーティングが施
された、または施されていない小ペレットのような多粒子形態として、遅速放出
組成物に活性化合物を組み込む。A compressed core containing the active compound and a film coating around the core also include a sugar coating containing an additional dose of the active drug around the seal coated core, as described in US Pat. No. 4,428,858. May be included. The sustained release compositions of the present invention may also include multiple compartments, as described for capsules in US Pat. No. 5,672,359. In the three-compartment design, the outer compartment incorporates the active compound or perfume and the pharmaceutical additive in one layer, which coats the middle ingredient of the capsule and thus surrounds it. This outer component occupies the fast or immediate release portion of the delivery system. The middle compartment contains the powder composition that occupies the medium rate release portion of the delivery system. The innermost compartment incorporates the active compound in a slow release composition as described above or as a multiparticulate form such as small pellets with or without coating.

【００６６】調製方法本発明の持続放出組成物は、通常の方法による固形投与剤形中に形成すること
もできる。薬理活性化合物とマトリックスを、場合によっては他の製薬上許容さ
れる医薬用添加剤と一緒に混合した後、圧縮して、固形組成物を製造する（実施
例２）。このような方法の１つでは、薬理活性化合物を、少ない割合の本発明の
マトリックス材料と混合することにより、乾燥した粉末混合物を形成する。次に
、アルコール溶剤、例えば、イソプロピルアルコール、または混和性有機溶剤と
水性溶剤との混合物等の溶剤中で、結合剤材料を用いて、上記混合物を造粒する
。次いで、湿った粒状塊を乾燥させる。その後、他の成分を顆粒に添加し、圧縮
することにより、錠剤にする。あるいは、活性化合物の性質によっては、医薬用
添加剤を含むすべての成分を乾燥状態で混合し、均質ブレンドを形成した後、こ
れを圧縮することにより、適正な重量の錠剤を得ることも可能である。Methods of Preparation The sustained release compositions of this invention may also be formed into solid dosage forms by conventional methods. The pharmacologically active compound and the matrix are optionally mixed with other pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives and then compressed to produce a solid composition (Example 2). In one such method, the pharmacologically active compound is mixed with a minor proportion of the matrix material of the present invention to form a dry powder mixture. The mixture is then granulated using the binder material in a solvent such as an alcohol solvent, eg isopropyl alcohol, or a mixture of miscible organic solvent and aqueous solvent. The wet granular mass is then dried. Thereafter, the other ingredients are added to the granules and compressed into tablets. Alternatively, depending on the nature of the active compounds, it is possible to obtain a tablet of appropriate weight by mixing all ingredients, including pharmaceutical additives, in the dry state to form a homogenous blend which is then compressed. is there.

【００６７】本発明の固形製剤を十分な硬度まで圧縮することにより、コアへの水性媒質の
早期侵入を阻止すると同時に、コアのコーティング中の表面孔食および破壊を防
止する。製造すべき最終製品が錠剤である場合には、均質バッチの錠剤を製造す
るのに十分な量の完全混合物を、適当な圧力下で、慣例的な生産規模の錠剤成形
機により錠剤化する。典型的圧縮力は、約1,000〜約8,000ポンドである。Compressing the solid formulations of the present invention to a sufficient hardness prevents premature penetration of the aqueous medium into the core while at the same time preventing surface pitting and fracture during coating of the core. If the final product to be produced is tablets, the complete mixture in sufficient quantity to produce a homogeneous batch of tablets is tableted under conventional pressure on a conventional production scale tablet press. Typical compression forces are about 1,000 to about 8,000 pounds.

【００６８】専門化されたコーティングの適用は、通常のパンでのフィルムコーティングや
、流動床懸濁コーティング装置でのフィルムコーティング等、公知の方法により
実施することができる。通常のパンコーティング方法は、溶液または懸濁液中の
コーティング材料を用いて、コーティングをフィルムとして適用することを含む
が、その際、初期ビーズを一定に運動させながら、上記コーティング材料を該ビ
ーズに適用する。一般に、加熱することにより、コーティングを乾燥させる。Application of the specialized coating can be carried out by known methods, such as film coating in a conventional pan or film coating in a fluidized bed suspension coating apparatus. A typical pan coating method involves applying the coating as a film using the coating material in solution or suspension, with the coating material being applied to the beads with constant movement of the initial beads. Apply. Generally, heating causes the coating to dry.

【００６９】流動床コーティング方法は、溶液または懸濁液中のコーティング材料を適用す
る際、スプレーノズルを用いて、流動床装置内で運動中の初期ビーズに適用すべ
きコーティング溶液または懸濁液を噴霧することを含む。一般に、コーティング
しようとするビーズについては、初期ビーズはカラムを上昇し、そこでコーティ
ングが施された後、膨脹室内で乾燥させる。錠剤にコーティングしようとする場
合には、カラムを用いない以外は上記と同じ方法を実施する。この方法は、本来
循環的であり、所望量のコーティングが施されるまで繰返し行われる。例えば、
REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES（前掲）およびTHE THEORY AND PRACTIC
E OF INDUSTRIAL PHARMACY, Lackman, LibermanおよびKing編（Lea and Febiger
、フィラデルフィア、1970）。The fluidized bed coating method uses a spray nozzle to apply the coating solution or suspension to be applied to the initial beads in motion in the fluidized bed apparatus when applying the coating material in solution or suspension. Including spraying. Generally, for the beads to be coated, the initial beads ascend the column where they are coated and then dried in the expansion chamber. If the tablets are to be coated, the same procedure is carried out as above, but without the column. This method is cyclic in nature and is repeated until the desired amount of coating has been applied. For example,
REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (above) and THE THEORY AND PRACTIC
E OF INDUSTRIAL PHARMACY, Lackman, Liberman and King (Lea and Febiger
, Philadelphia, 1970).

【００７０】活性化合物の投与量本発明の持続放出組成物は、投与された量が、生理学的に有意な効果をもたら
すのであれば、「治療上有効な量」で投与されたという。生理学的に有意な効果
は、受容する患者の生理に検出可能な変化を起こす。本発明においては、例えば
、鎮痙薬の生理学的に有意な効果は、１以上の痙性症状の軽減をもたらし、また
、抗痙攣薬の効果は、薬物の存在により、痙攣の重症度、回数、もしくは持続時
間の減少がおこれば、生理学的に有意であるといえる。同様に、前述した病状の
各々について、患者に化合物を投与すると、その病状の臨床学的に認められた症
状が軽減または低減すれば、化合物の効果は生理学的に有意である。 Dosage of Active Compounds Sustained-release compositions of the invention are said to be administered in a "therapeutically effective amount" if the amount administered produces a physiologically significant effect. A physiologically significant effect causes a detectable change in the physiology of the recipient patient. In the present invention, for example, the physiologically significant effect of an antispasmodic agent results in the reduction of one or more spastic symptoms, and the effect of an anticonvulsant drug depends on the severity of seizures, the number of seizures, or A decrease in duration can be physiologically significant. Similarly, for each of the aforementioned pathologies, the effect of the compound is physiologically significant if administration of the compound to a patient reduces or reduces the clinically recognized symptoms of the pathology.

【００７１】てんかんまたは痙攣等のCNS活性による障害を治療する際のイソバレルアミド
および関連化合物の効能を有する投与量は、１用量当たり約50〜2,400 mg、また
は体重１kg当たり１〜40 mgである。正確な用量は、活性化合物の種類および用
量、具体的な持続放出組成物、ならびに、被験者内可変因子等の複数の要因に応
じて異なる。Efficient doses of isovaleramide and related compounds in treating disorders of CNS activity such as epilepsy or convulsions are about 50-2400 mg / dose, or 1-40 mg / kg body weight . The exact dose depends on several factors such as the type and dose of active compound, the particular sustained release composition, and the within-subject variable.

【００７２】抗痙攣薬として使用するためには、血清中のイソバレルアミドの有効濃度は、
約５〜15μg／mlと予想され、目標濃度は約10μg／mlである。従って、イソバレ
ルアミド（NPS 1776）の血漿クリアランスが毎時約150 mlの体重70 kgの患者に
ついては、1,200 mg用量のイソバレルアミドを毎日２回（１日当たり2,400 mgの
用量）投与すれば、約10μg／mlの目標とする治療定常状態血漿濃度を達成する
はずである。本発明の持続放出組成物は、少なくとも約８時間、さらに好ましく
は少なくとも約12時間にわたり一定の薬物放出速度を提供する。しかし、12時間
を超える薬物放出速度も考えられる。For use as an anticonvulsant, the effective concentration of isovaleramide in serum is
It is expected to be about 5-15 μg / ml and the target concentration is about 10 μg / ml. Therefore, for a patient weighing 70 kg with plasma clearance of isovaleramide (NPS 1776) of about 150 ml / hr, a 1,200 mg dose of isovaleramide given twice daily (dose of 2,400 mg per day) would result in A target therapeutic steady-state plasma concentration of 10 μg / ml should be achieved. The sustained release compositions of the present invention provide a constant drug release rate for at least about 8 hours, more preferably at least about 12 hours. However, drug release rates in excess of 12 hours are also contemplated.

【００７３】ヒトに使用する以外に、イソバレルアミドおよび関連化合物は、ネコ、イヌ、
鳥類、ウマ、畜牛、ミンク、家禽、および魚類等の動物におけるCNS（例えば、
痙攣、痙直もしくは不安）の障害を治療するために用いることができる。このよ
うな場合、活性化合物は、注射、あるいは、例えば、経皮もしくは経粘膜投与（
例えば、座薬による直腸投与）、または食料もしくは飲料への添加を含む経口投
与等のその他の全身経路で投与することができる。ヒト以外の動物の痙攣または
痙性について、体重１kg当たりのイソバレルアミドおよび関連化合物の効能を有
する投与量は、動物の種および投与経路に応じて、約50〜1,200 mg／kgである。Other than its use in humans, isovaleramide and related compounds have been described in cats, dogs,
CNS in animals such as birds, horses, cattle, mink, poultry, and fish (eg,
It can be used to treat disorders such as convulsions, spasms or anxiety. In such cases, the active compound may be injected, or, for example, transdermally or transmucosally (
(For example, rectal administration by suppository), or other systemic routes such as oral administration including addition to foods or beverages. For convulsions or spasticity in non-human animals, the efficacious dose of isovaleramide and related compounds per kg body weight is about 50-1,200 mg / kg, depending on the animal species and route of administration.

【００７４】３．CNS活性のモジュレートにより改善された病状の例例えば、てんかん、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛症候群、頭痛、情
動不安症候群、運動障害等の様々なCNS関連の病状、ならびに、本発明の持続放
出組成物に用いられる活性化合物によるそれらの治療については、WO98/08498A1
および米国特許出願番号09/258,882号に説明されている。また、CNS関連の病状
と、前記活性化合物による治療については、不安、鎮静および睡眠薬作用に関し
て、米国特許第5,506,268号にすでに記載されている。本発明の持続放出組成物
を使用できるその他の病状として、脳傷害および神経保護、ならびに薬物乱用／
欲求状態が挙げられる。3. Examples of pathologies improved by modulation of CNS activity For example, various CNS-related pathologies such as epilepsy, convulsions, spasms, affective disorders, neuropathic pain syndrome, headache, restlessness syndrome, movement disorders, and the present invention. WO 98 / 08498A1 for their treatment with active compounds used in sustained release compositions of
And US patent application Ser. No. 09 / 258,882. Also, CNS-related pathologies and treatment with said active compounds have already been described in US Pat. No. 5,506,268 regarding anxiety, sedation and hypnotic action. Other conditions in which the sustained release composition of the invention can be used include brain injury and neuroprotection, and drug abuse /
There is a desire state.

【００７５】脳傷害および神経保護：グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩、ならびに多様な電位作動型イオンチ
ャネル等の興奮神経伝達物質は、限定するものではないが、虚血、外傷、発作お
よび低血糖症等の様々な脳傷害後の細胞死を媒介する上で、中心的役割を果たす
と考えられている。多くの研究から、興奮神経伝達を低下させる化合物または治
療方法、例えば、グルタミン酸塩アンタゴニスト、イオンチャネル阻止剤等が、
脳傷害の動物モデルで、神経保護作用を誘導することが明らかにされている。 Brain Injury and Neuroprotection : Excitatory neurotransmitters such as glutamate and aspartate, and various voltage-gated ion channels include, but are not limited to, ischemia, trauma, stroke and hypoglycemia. Are thought to play a central role in mediating cell death after various brain injuries. Many studies have shown that compounds or therapeutic methods that reduce excitatory neurotransmission, such as glutamate antagonists, ion channel blockers, etc.
It has been shown to induce neuroprotective effects in animal models of brain injury.

【００７６】近年の研究から、抑制性神経伝達を増強するGABA作動剤（クロロルメチアゾー
ル、バルプロ酸塩またはムシモール）等の化合物も、前記と同じタイプの脳傷害
後の神経保護作用を誘導できることがわかった（Lyden, “Neuroprotective Age
nts and Cerebral Ischaemia”, IRN 40, Academic Press Liited, Chapter 10,
(1997)）。GABAとグリセリンは、哺乳動物中枢神経系における一次抑制性神経
伝達物質であり、従って、GABAまたはグリセリン抑制性神経伝達を増大すること
が明らかにされたその他の薬剤（GABA／グリセリン再摂取阻害剤、GABA／グリセ
リン代謝阻害剤、GABA／グリセリン合成増強剤、GABA／グリセリン受容体調節薬
等）によるのと同様、GABAまたはグリセリンアゴニストによる抑制性神経伝達の
増強によって、神経保護作用が生じることが期待されている。研究により、GABA
アゴニストであるムシモールと、グルタミン酸塩アンタゴニストであるMK-801と
の組合せは、互いの薬剤に、わずかながら、追加的神経保護作用を付与すること
が明らかになった（Lyden、前掲（1997））。From recent studies, compounds such as GABA agonists (chlorolumetiazole, valproate or muscimol) that enhance inhibitory neurotransmission can also induce neuroprotective effects after the same type of brain injury as described above. Okay (Lyden, “Neuroprotective Age
nts and Cerebral Ischaemia ”, IRN 40, Academic Press Liited, Chapter 10,
(1997)). GABA and glycerin are primary inhibitory neurotransmitters in the mammalian central nervous system, and thus GABA or other agents that have been shown to increase glycerin inhibitory neurotransmission (GABA / glycerin reuptake inhibitors, GABA / glycerin metabolism inhibitors, GABA / glycerin synthesis enhancers, GABA / glycerin receptor modulators, etc.) are expected to produce neuroprotective effects by enhancing inhibitory neurotransmission by GABA or glycerin agonists. ing. Research by GABA
The combination of the agonist muscimol and the glutamate antagonist MK-801 has been shown to confer a modest additional neuroprotective effect on each other's drugs (Lyden, supra (1997)).

【００７７】キンドリング（kindling）は、抗てんかん発作性効力を有する薬剤を研究する
モデルとして提案されてきた（Wada、Epilepsia, 19:217-227,(1974)；Satoら、
Epilepsy Res., 5:117-124, (1990)；Silverら、Ann. Neurol., 29:356-363, (1
991)）。「抗てんかん発作性」という用語は、てんかんの発症のもととなる過程
を阻害する概念を意味する。これに対し、「抗痙攣」とは、てんかんモデルにお
ける発作の実際の阻害を意味する。Kindling has been proposed as a model to study drugs with antiepileptic seizure efficacy (Wada, Epilepsia, 19: 217-227, (1974); Sato et al.
Epilepsy Res., 5: 117-124, (1990); Silver et al., Ann. Neurol., 29: 356-363, (1
991)). The term "anti-epileptic seizure" refers to the concept of inhibiting the process underlying the development of epilepsy. By contrast, "anticonvulsive" means the actual inhibition of seizures in an epilepsy model.

【００７８】キンドリングの動物モデルで、発作の獲得を遅らせることが明らかにされた各
種抗痙攣薬を、抗痙攣薬に対する抗てんかん薬とすることが提案されている。す
なわち、上記化合物は、いったん障害が起こると、発作を阻止するだけではなく
、神経保護作用を有すると同時に、発作の発症を阻止する（Whiteら、”Experim
ental Selection, Quantification, and Evaluation of Antiepileptic Drugs (
99-110), Antiepiletic Drugs, Fourth Edition, R.H. Levy, R.H. Mastonおよ
びB.S. Meldrum編、Raven Press Ltd., Chapter 7 (1995)）。発作キンドリング
モデルは、軽度発作を誘発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値以下）を
一定期間与えることを特徴とする（Goddardら、Exp.Neurol., 25:295-330, (196
9)）。初め痙攣を示さなかった動物の大部分が、このような刺激に数日間さらさ
れると、これらの刺激に対して発作活性を呈示し、永続的に低下した閾値を有し
、正常挙動の改変徴候を示すことから、「キンドリング」されたと考えられる。
キンドリング現象は、特定タイプのてんかん症候群のような障害の発症の基礎に
なることが提唱されている。数種の発作発現のキンドリングモデルの特性決定が
なされている。In an animal model of kindling, various anticonvulsants that have been shown to delay seizure acquisition have been proposed as antiepileptic drugs against anticonvulsants. That is, the compounds, once impaired, not only prevent seizures, but have neuroprotective effects as well as the onset of seizures (White et al., “Experim
ental Selection, Quantification, and Evaluation of Antiepileptic Drugs (
99-110), Antiepiletic Drugs, Fourth Edition, RH Levy, RH Maston and BS Meldrum, Raven Press Ltd., Chapter 7 (1995)). The seizure kindling model is characterized by the application of electrical or chemical stimuli (ie, below threshold) that induce mild seizures for a period of time (Goddard et al., Exp. Neurol., 25: 295-330, (196
9)). The majority of animals that did not initially exhibit convulsions, when exposed to such stimuli for several days, exhibited seizure activity against these stimuli, had permanently reduced thresholds, and altered signs of normal behavior. Is considered to have been “kindled”.
It has been proposed that the kindling phenomenon underlies the onset of disorders such as certain types of epilepsy syndrome. Several kindling models of seizure expression have been characterized.

【００７９】これらのキンドリングモデルにおける発作獲得を遅延または阻止することが明
らかにされた化合物は、発作障害の発生率上昇につながる虞がある虚血、出血性
発作、外傷、感染症、発作および低血糖症等（しかし、これらに限定されるわけ
ではない）の脳傷害に対し考えられる有効な治療薬として提案されている（”Th
e Epilepsies: Etiologies and Prevention, “KotagalおよびLuders編（1999）
）。Compounds that have been shown to delay or prevent seizure acquisition in these kindling models are associated with ischemia, hemorrhagic seizures, trauma, infections, seizures and low levels that can lead to an increased incidence of seizure disorders. It has been proposed as a possible effective therapeutic agent for brain injury such as (but not limited to) glycemia ("Th
e Epilepsies: Etiologies and Prevention, “Edited by Kotagal and Luders (1999)
).

【００８０】薬物乱用／欲求：痙攣のキンドリングモデルで効力を示したカルバマゼピン等の抗痙攣薬は、患
者における情動障害および薬物乱用／欲求の症状を低減するのにも効力を示して
いる（Postら、Ann. N.Y. Acad. Sci., 537:292-308, (1988)；Postら、Epileps
ia, 25:234-239, (1984)；Postら、Psychopharmacol., 72:189-196, (1981);Hal
ikasら、Lancet. 8638:623-624 (1989)；Blumerら、Compr. Psychiatry, 29(2):
108-22(1988)）。Postら（Biol. Psychiatry, 11(4):403-419 (1976)）は、軽度
痙攣発症用量のコカインを刺激として用いた薬理学（化学）的キンドリングモデ
ルを示している。感応性、情動不安、過剰不眠症、およびパラノイア等の高頻度
コカイン使用に対するヒトの段階的応答は、動物に観察されるキンドリング現象
のヒトの等価症状と考えられる。 Drug Abuse / Craving : Anticonvulsant drugs such as carbamazepine, which have shown efficacy in the kindling model of convulsions, have also shown efficacy in reducing affective disorders and drug abuse / craving symptoms in patients (Post et al. , Ann. NY Acad. Sci., 537: 292-308, (1988); Post et al., Epileps.
ia, 25: 234-239, (1984); Post et al., Psychopharmacol., 72: 189-196, (1981); Hal.
ikas et al., Lancet. 8638: 623-624 (1989); Blumer et al., Compr. Psychiatry, 29 (2):
108-22 (1988)). Post et al. (Biol. Psychiatry, 11 (4): 403-419 (1976)) show a pharmacological kindling model using a mild convulsive dose of ***e as a stimulus. Human graded responses to high-frequency ***e use such as sensitivity, restlessness, hypersomnia, and paranoia are considered to be human equivalents of the kindling phenomenon observed in animals.

【００８１】数種の発作発症キンドリングモデルの特性決定がなされている。発作発症キン
ドリングモデルは、軽度発作を誘発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値
以下）を一定期間投与することを特徴とする（Goddardら、前掲（1969））。こ
のような刺激に数日間さらされると、初め痙攣を示さなかった動物の大部分が、
これらの刺激に対する発作活性を呈示し、永続的に低下した閾値を有し、正常挙
動の改変徴候を示すことから、「キンドリング」されたと考えられる。キンドリ
ング現象は、特定タイプのてんかん症候群、薬物乱用／欲求、ならびに、双極性
（bipolar）のような情動障害等の障害の発症の基礎になることが提唱されてい
る（Postら、前掲（1981、1984および1988）；およびBallengerら、Br. J. Psyc
hiatry, 133:1-14（1984））。Several stroke-onset kindling models have been characterized. The seizure-onset kindling model is characterized by the administration of electrical or chemical stimuli (ie, below threshold) that induce mild seizures for a period of time (Goddard et al., Supra (1969)). When exposed to such a stimulus for several days, most of the animals that did not initially show convulsions
It is considered "kindling" because it exhibits seizure activity against these stimuli, has a permanently reduced threshold, and shows altered signs of normal behavior. It has been proposed that the kindling phenomenon underlies the onset of certain types of epilepsy syndrome, substance abuse / desire, and disorders such as affective disorders such as bipolar (Post et al., Supra (1981, 1984 and 1988); and Ballenger et al., Br. J. Psyc.
hiatry, 133: 1-14 (1984)).

【００８２】本発明の医薬組成物は、キンドリングの動物モデルで、抗痙攣活性および効力
を示し、従って、本発明の医薬組成物は、薬物乱用／欲求に関連する病状を治療
する上で有用であるに違いない。The pharmaceutical compositions of the present invention exhibit anticonvulsant activity and efficacy in an animal model of kindling, and thus the pharmaceutical compositions of the present invention are useful in treating drug abuse / desire related conditions. There must be.

【００８３】４．治療に関与する活性の証明前述したように、病状軽減のための所与の持続放出医薬製剤の適性および有効
性は、以下に記載するような動物モデル（しかし、これらに限定されるわけでは
ない）を用いて、証明することができる。4. Demonstration of therapeutically relevant activity As noted above, the suitability and efficacy of a given sustained release pharmaceutical formulation for alleviation of pathology is not limited to animal models such as those described below. ) Can be used to prove it.

【００８４】（a）突然変異痙性マウス突然変異痙性マウスは、全中枢神経系を通じて、グリシン受容体の欠損による
遺伝的痙性の常染色体性劣性形質を保有する同型接合マウスである。この動物モ
デルの痙性薬物試験への使用については、WO98/08498A1にすでに記載されている
。(A) Mutant Spastic Mice Mutant spastic mice are homozygous mice that carry an inherited spastic autosomal recessive trait due to glycine receptor deficiency throughout the entire central nervous system. The use of this animal model for spastic drug testing has already been described in WO98 / 08498A1.

【００８５】（b）急性／慢性脊髄離断ラットと急性除脳ラット急性除脳ラット、急性または慢性脊髄離断ラット、および慢性脊髄病変ラット
を含むいくつかの痙性モデルがある（Wright, J.ら、Clin. Onthop., 253:12（1
990））。これらのモデルは、様々な治療体系を試験する方法を提供し、これに
より、同様の処置がヒトにおいて試験されるに到った。これらについて、さらに
詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。(B) Acute / Chronic Spinal Transection Rats and Acute Decerebrated Rats There are several models of spasticity, including acute decerebrated rats, acute or chronic spinal cord transected rats, and chronic spinal cord lesioned rats (Wright, J. Et al., Clin. Onthop., 253: 12 (1
990)). These models provide a way to test different therapeutic regimens, leading to similar treatments being tested in humans. These are described in more detail in WO 98 / 08498A1.

【００８６】（c）ラットにおける一次観察アーウィン（Irwin）試験この方法は、Irwin, Psychopharmocologia 13:222-57（1968）により記載され
たものに基づく。この方法を用いて、試験物質の生理学的、挙動性および毒性作
用を検出し、後の実験に用いられる用量の範囲を決める。この方法について、さ
らに詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。(C) Primary Observation in Rats Irwin Test This method is based on that described by Irwin, Psychopharmocologia 13: 222-57 (1968). This method is used to detect the physiological, behavioral and toxic effects of test substances and to define the range of doses used in subsequent experiments. This method is described in more detail in WO 98 / 08498A1.

【００８７】（d）ラットおよびマウスにおけるロタロッド（Rotarod）試験これは、Dunhamら、J. Am. Pharm, Assoc., 46:208-209（1957）により記載さ
れた方法を用いた神経欠損の試験である。この方法は、回転ロッド上にラットま
たはマウスを配置することを含んでなる。このモデルについて、さらに詳しくは
、WO 98/08498A1に記載されている。(D) Rotarod Test in Rats and Mice This is a test for nerve deficits using the method described by Dunham et al., J. Am. Pharm, Assoc., 46: 208-209 (1957). Is. The method comprises placing a rat or mouse on a rotating rod. Further details about this model are described in WO 98 / 08498A1.

【００８８】（e）抗痙攣活性臨床的に異なる形態のてんかんに関連する様々な種類の発作および挙動作用を
含む多数のin vivoモデルがある。これらモデルとして、例えば、反射てんかん
に関するフリングス（Frings）自原的に発作を起こしやすいマウスが挙げられ、
これについてさらに詳しくは、WO 98/08498A1に記載されている。(E) Anticonvulsant activity There are numerous in vivo models that include various types of seizure and behavioral effects associated with clinically distinct forms of epilepsy. These models include, for example, Frings for reflex epilepsy, a mouse that is prone to spontaneous seizures,
Further details on this are described in WO 98 / 08498A1.

【００８９】（f）抗躁病活性ラットにおけるアンフェタミン誘導性機能高進モデルを用いて、情動障害の治
療における化合物使用の可能性を評価することができる。伝統的および非典型的
抗精神病活性についての試験である以外に、この方法は、躁病挙動の簡単な動物
モデルとしても提唱されている（Costallら、Brain Res., 123:89-111（1977）
）。(F) Anti-Manic Activity The amphetamine-induced hyperfunction model in rats can be used to assess the potential use of compounds in the treatment of affective disorders. Besides being a test for traditional and atypical antipsychotic activity, this method has also been proposed as a simple animal model of mania behavior (Costall et al., Brain Res., 123: 89-111 (1977).
).

【００９０】（g）髄膜の神経原性炎症髄膜内の神経原性炎症は、片頭痛の基本的病状における事象として提唱されて
いる（Leeら、Birt, J. Pharmacol., 116:1661-67（1995））。三叉神経刺激後
の硬膜内での放射標識ウシ血清アルブミンの漏出を阻止する能力について、化合
物を試験する。(G) Meningeal Neurogenic Inflammation Neurogenic inflammation within the meninges has been proposed as an event in the underlying pathology of migraine (Lee et al., Birt, J. Pharmacol., 116: 1661. -67 (1995)). The compounds are tested for their ability to block the leakage of radiolabeled bovine serum albumin within the dura following trigeminal nerve stimulation.

【００９１】（h）鎮痛特性ねじり、ホットプレート、尾軽打、関節炎痛、前足圧力試験のような痛みの鎮
痛特性を判定するための多数の完全動物アッセイ、ならびに、ニューロパシー痛
のベネット（Bennet）またはチャン（Chung）モデルがある。Albe-Fessardら、A
DVANCES IN PAIN RESEARCH AND THERAPY, Chapter 13, ページ11-27,（Raven PR
ESS, 1990）。(H) Analgesic Properties Numerous complete animal assays to determine analgesic properties of pain such as torsion, hot plate, tail beating, arthritic pain, forefoot pressure test, and Bennett for neuropathic pain. Or there is a Chung model. Albe-Fessard et al., A
DVANCES IN PAIN RESEARCH AND THERAPY, Chapter 13, Page 11-27, (Raven PR
ESS, 1990).

【００９２】（i）運動障害と情動不安症候群運動障害および情動不安症候群、例えば、薬物誘導性静座不能症、セロトニン
症候群、一側性黒質病変により誘導された捻転（rotation）の研究のための動物
モデルが存在する（Lloydら、Med. Biol., 65(2-3):159-65（1987））。さらに
、ヒトにおける化合物の体験に基づく効力に関する個々の事例報告が、これらの
効能を支持する原因となっている。Mellickら、Am. J. Emerg. Med., 13(1):96
（1995）；およびOlsonら、Am. J. Med. 102:60-66（1997）。(I) Movement disorders and restlessness syndromes For the study of movement disorders and restlessness syndromes such as drug-induced akathisia, serotonin syndrome, unilateral substantia nigra lesion-induced rotation. Animal models exist (Lloyd et al., Med. Biol., 65 (2-3): 159-65 (1987)). In addition, individual case reports of experience-based efficacy of compounds in humans support these efficacy. Mellick et al., Am. J. Emerg. Med., 13 (1): 96.
(1995); and Olson et al., Am. J. Med. 102: 60-66 (1997).

【００９３】（j）神経保護キンドリング（kindling）は、抗てんかん発作性効力を有する薬物を同定する
のに用いることのできるモデルとして提案されている（Wada, 前掲（1974）；Sa
toら、前掲（1990）；およびSilverら、前掲（1991））。「抗てんかん発作性」
とは、てんかんの発症の基礎となる過程を阻害することにより、「神経保護」効
果をもたらす概念を意味する。いくつかのキンドリングモデルが有用である。こ
れに対し、「抗痙攣」とは、てんかんモデルにおける発作の実際の阻害を意味す
る。扁桃腺キンドリングラットは、このようなモデルである（Tober, Eur. J. P
harmacol., 15:163-169（1996））。発作キンドリングモデルは、軽度発作を誘
発する電気または化学的刺激（すなわち、閾値以下）を一定期間与えることを特
徴とする（Goddardら、前掲、（1969））。このような刺激に数日間さらされる
と、初めは痙攣を示さなかった動物の大部分が、これらの刺激に対して発作活性
を呈示し、永続的に低下した閾値を有し、正常挙動の改変徴候を示すことから、
「キンドリング」されたと考えられる。(J) Neuroprotection Kindling has been proposed as a model that can be used to identify drugs with antiepileptic seizure efficacy (Wada, supra (1974); Sa.
to et al., supra (1990); and Silver et al., supra (1991)). "Anti-epileptic seizure"
By the term is meant the concept of producing a "neuroprotective" effect by inhibiting the processes underlying the development of epilepsy. Several kindling models are useful. By contrast, "anticonvulsive" means the actual inhibition of seizures in an epilepsy model. The tonsil kindling rat is such a model (Tober, Eur. J. P.
harmacol., 15: 163-169 (1996)). The seizure kindling model is characterized by an electrical or chemical stimulus (ie, below a threshold) that induces mild seizures for a period of time (Goddard et al., Supra, (1969)). When exposed to such stimuli for several days, the majority of animals that did not initially exhibit convulsions exhibited seizure activity against these stimuli, had permanently reduced thresholds, and altered normal behavior. From showing signs,
It is thought to have been "kindled".

【００９４】痙攣重責状態、外傷性損傷および発作等の急性脳傷害は、海馬における選択的
ニューロン集団に損傷を引き起こす（Matsuyamaら、J. Cereb. Blood Flow Meta
b., 13:229-234, （1993））；およびSloviter, Science, 235:73-76,（1987）
）が、これは、多様なヒト神経疾患で起こるニューロンの損傷を防止するように
設計された物質が、治療上有用であることを示唆している。Jolkkonenら、Neuro
report, 7:2031-2035,（1996）によれば、GABAトランスアミナーゼ阻害剤である
ビガバトリンの長期にわたる注入によるGABA作動性阻害が増大すると、カイニン
酸塩誘導性痙攣重責状態の後に起こる遅発性発作誘導性損傷を防止することがわ
かった。Acute brain injury, including convulsions, traumatic injury and seizures, causes damage to selective neuronal populations in the hippocampus (Matsuyama et al., J. Cereb. Blood Flow Meta.
b., 13: 229-234, (1993)); and Slovoter, Science, 235: 73-76, (1987).
,) Suggests that substances designed to prevent neuronal damage that occur in a variety of human neurological diseases would be therapeutically useful. Jolkkonen et al., Neuro
report, 7: 2031-2035, (1996) found that increased GABAergic inhibition by long-term infusion of the GABA transaminase inhibitor vigabatrin resulted in delayed seizures following kainate-induced convulsions. It has been found to prevent induced damage.

【００９５】ヒトにおける発作は、患者の既往症、発作の部位および重症度、発作のタイプ
（虚血性または出血性）、ならびに、発作発症から治療実施までの時間に応じて
、かなり可変的な臨床状態である。過去数年の間に、多数の動物発作モデルが開
発されたが、これらモデルは、ニューロン損傷の病理生理学的作用機構の理解を
助けると同時に、有望な神経保護剤の評価を可能にした（Ginsbergら、Stroke,
20:1627-1642（1989）；ならびに、Hunterら、Trends. Pharmacol. Sci. 16:123
-128（1996））。これら動物モデルの主な目標は、前記の可変因子を制御または
排除することにより、生物学的可変性を低減し、データ分析および解釈を容易に
することである。しかし、そうかといって、これらの動物モデルが、ヒトの症状
を完全に模擬するわけではない。Seizure in humans is a highly variable clinical condition depending on the patient's history, site and severity of seizure, type of seizure (ischemic or hemorrhagic), and time from seizure onset to treatment delivery. Is. Numerous animal seizure models have been developed during the last few years, which helped to understand the pathophysiological mechanisms of neuronal damage while allowing the evaluation of potential neuroprotective agents (Ginsberg Stroke,
20: 1627-1642 (1989); and Hunter et al., Trends. Pharmacol. Sci. 16: 123.
-128 (1996)). The main goal of these animal models is to reduce or reduce the biological variability and facilitate data analysis and interpretation by controlling or eliminating the variables described above. However, nonetheless, these animal models do not completely mimic human symptoms.

【００９６】（k）薬物乱用／欲求キンドリング現象は、てんかん薬物乱用／欲求や、双極性のような情動障害等
の障害の発症の基礎となることが提唱されている（Postら、1981：Postら、1984
；Ballengerら、1978；Postら、1988）。カンバマゼピンのような抗痙攣薬は、
てんかんのキンドリングモデルで効力を示したが、患者における情動障害および
てんかん薬物乱用／欲求の症状を低減する上でも効力を示した（PostおよびWeis
s、前掲（1989）;Halikasら、前掲（1989）；Blumerら、前掲（1988））。Post
ら（Biol. Psychiatry, 11:403-419,（1976））は、軽度痙攣発症用量のコカイ
ンを刺激として用いた薬理学（化学）的キンドリングモデルを示している。感応
性、情動不安、過剰不眠症、およびパラノイア等の高頻度コカイン使用に対する
ヒトの段階的応答は、動物に観察されるキンドリング現象のヒトの等価症状であ
ると思われる。近年、抗痙攣薬であるビガバトリンは、コカインまたはニコチン
欲求に対して可能性ある治療として提案された（Deweyら、Synapse, 31:76,（19
99））。(K) Drug Abuse / Desire The kindling phenomenon has been proposed to underlie epilepsy drug abuse / desire and the development of disorders such as affective disorders such as bipolar (Post et al., 1981: Post. Et al, 1984
Ballenger et al., 1978; Post et al., 1988). Anticonvulsants like campamazepine
Efficacy was shown in the kindling model of epilepsy, but also in reducing symptoms of affective disorders and epilepsy substance abuse / desire in patients (Post and Weis
S., supra (1989); Halikas et al., supra (1989); Blumer et al., supra (1988)). Post
Et al. (Biol. Psychiatry, 11: 403-419, (1976)) show a pharmacological kindling model using a mild convulsive dose of ***e as a stimulus. Human graded responses to high-frequency ***e use such as sensitivity, restlessness, hyperinsomnia, and paranoia appear to be the human equivalent of the kindling phenomenon observed in animals. Recently, the anticonvulsant drug vigabatrin has been proposed as a potential treatment for ***e or nicotine cravings (Dewey et al., Synapse, 31:76, (19
99)).

【００９７】イソバレルアミド、イソバレリアン酸、および関連化合物の治療効果は、以上
記載した各種アッセイに示されるように、これらの利用により、本発明の持続放
出組成物に予想外の利点をもたらした。これらの製剤を用いて、例えば、痙性、
双極性情動障害および痙攣／発作等、前述の病状を治療することができる。これ
をバックグラウンドとして、以下に示す実施例を参照にすることにより、本発明
はさらに容易に理解されるだろう。尚、これらの実施例は、例示を目的とし、本
発明を制限する意図はない。The therapeutic effects of isovaleramide, isovaleric acid, and related compounds, as shown in the various assays described above, have led to their use in providing an unexpected benefit to the sustained release compositions of the present invention. . With these formulations, for example, spasticity,
The aforementioned medical conditions such as bipolar affective disorder and convulsions / seizures can be treated. With this as the background, the present invention will be more easily understood by referring to the following examples. It should be noted that these examples are for illustrative purposes and are not intended to limit the present invention.

【００９８】実施例１ヒトに経口投与したイソバレルアミドの薬物動態学的特性イソバレルアミド（NPS1776）を二重ブラインド方式で経口投与し、偽薬を対
照として、単回用量を増加させながら、２つのグループの健康な若い男性白色人
種被験者と、１つのグループの健康な若い女性白色人種被験者について実験を行
い、薬物の安全性、耐用性（tolerability）、薬物動態学および薬物動力学を調
べた。様々な量の薬物を250 mLの香味付きソフトドリンク（鉱水に粉末状ソフト
ドリンクを希釈させたもの）に溶解させ、経口溶液として投与した。 Example 1 Pharmacokinetic Properties of Isovaleramide Orally Administered to Humans Isovaleramide (NPS1776) was orally administered in a double-blind manner, and placebo was used as a control while increasing the single dose to 2 Experiments on one group of healthy young male Caucasian subjects and one group of healthy young female Caucasian subjects to investigate drug safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacokinetics It was Various amounts of drug were dissolved in 250 mL of flavored soft drink (diluted powdered soft drink in mineral water) and administered as an oral solution.

【００９９】安全性と耐用性：イソバレルアミドは、健康な男性被験者に100〜1,600 mg経口投与した後、良
好に耐用された。実験中、わずかな薬物に関連する有害事象があったものの、す
べて軽症であった。大部分の共通する有害事象は多尿と頭痛であった。有害事象
の発生率または重症度に用量関連的な傾向はない。すなわち、有害事象の発生率
または重症度に相違は報告されなかった。性別による比較のために1,200 mg用量
レベルで薬物を投与した女性グループでも、同様の結果が得られた。あらゆる用
量レベルについて、生徴候（体温、仰臥および起立時血圧および心拍数）、12-
鉛ECG、臨床学的実験室評価もしくは物理的試験に臨床学的に有意な薬物または
薬物関連の変化は認められなかった。 Safety and Tolerability : Isovaleramide was well tolerated after 100-1600 mg oral administration to healthy male subjects. There were few drug-related adverse events during the study, but all were mild. The most common adverse events were polyuria and headache. There was no dose-related trend in the incidence or severity of adverse events. That is, no difference was reported in the incidence or severity of adverse events. Similar results were obtained in a group of women who received the drug at the 1200 mg dose level for gender comparison. Vital signs (body temperature, supine and standing blood pressure and heart rate) at all dose levels, 12-
There were no clinically significant drug or drug-related changes in lead ECG, clinical laboratory evaluations or physical studies.

【０１００】薬物動態学：持続放出製剤の不在下で経口投与されたイソバレルアミドは、ヒト被験者にお
いて急速に吸収され、急速に排除された（表１）。薬物の全身投与は、男性被験
者で、経口用量が100から1,600 mgまで上昇するにつれ、増加した。C_maxおよびA
UCの増大は、用量レベルの増加との比例よりもやや大きかった。Ｉ_maxおよびｔ1
/2の値は、用量に応じて顕著には変動しなかったが、血漿クリアランスと分布量
は、用量の増加に応じて減少した。女性におけるNPS 1776（用量1,200 mg）の薬
物動態学パラメーターは、ｔ1/2を除いて、男性とそれほど違わなかった。ｔ1/2
は、男性（2.43 h）より女性（1.89 h）の方がやや低かった。 Pharmacokinetics: Isovaleramide administered orally in the absence of sustained release formulation was rapidly absorbed and rapidly eliminated in human subjects (Table 1). Systemic drug administration increased in male subjects as the oral dose increased from 100 to 1600 mg. C _max and A
The increase in UC was slightly greater than proportional to increasing dose level. I _max and t1
The / 2 value did not change significantly with dose, but plasma clearance and distribution decreased with increasing dose. The pharmacokinetic parameters of NPS 1776 (dose 1,200 mg) in women were not significantly different from men except t1 / 2. t1 / 2
Was slightly lower in women (1.89 h) than in men (2.43 h).

【０１０１】[0101]

【表１】男性ヒトにおける経口イソバレルアミドの薬物動態学的パラメーター Table 1. Pharmacokinetic parameters of oral isovaleramide in male humans.

【０１０２】上記の結果から、持続放出組成物の不在下で経口投与された場合、イソバレル
アミドが、ヒトで、約2.5時間の短い半減期を有することがわかる。すべての用
量で、投与から１時間未満、典型的には、約30分以内に最大薬物濃度に達した。The above results indicate that isovaleramide has a short half-life in humans of about 2.5 hours when administered orally in the absence of a sustained release composition. At all doses, maximum drug concentrations were reached in less than 1 hour after administration, typically within about 30 minutes.

【０１０３】 2.5時間半減期では、単回用量の薬物では、12時間の間に、血中薬物濃度が約1
0倍変化することになる。薬物の有効標的血中濃度を約10μg／mLと想定すると、
1,200 mgの用量の薬物投与は、投与から約５時間後に有効濃度を下回ることにな
る。すなわち、1,200 mgでは、初期最大血中濃度が約27 mg（C_max）となり、こ
れは、注射から５時間後に、約６〜７mgまで４倍（２半減期）減少する。At a 2.5 hour half-life, a single dose of drug produced a blood drug concentration of about 1 in 12 hours.
It will change 0 times. Assuming an effective target blood concentration of the drug is approximately 10 μg / mL,
Administration of the drug at a dose of 1,200 mg will be below the effective concentration about 5 hours after administration. That is, at 1,200 mg, the initial maximum blood concentration was about 27 mg (C _max ), which was reduced 4-fold (2 half-life) to about 6 to 7 mg 5 hours after injection.

【０１０４】従って、持続放出組成物の使用により、血清中の薬物の治療濃度を維持するた
めに、４〜６時間毎に1,200 mg用量の投与をする必要がなくなると考えられる。Thus, the use of sustained release compositions would eliminate the need to administer a 1,200 mg dose every 4 to 6 hours to maintain therapeutic concentrations of the drug in serum.

【０１０５】実施例２イソバレルアミドの持続放出医薬製剤の調製実施例2.1 この実施例では、薬物を持続的に放出するように設計された、イソバレルアミ
ド（NPS1776）のフィルムコート錠の調製を説明する。この製剤は、特定量の薬
物を特定の経時的変化を経て送達して特定の血漿薬物濃度を達成すると同時に、
in vivoで生じるピーク値と底値との差を最小限に抑えるように設計されたもの
であった。これは、該錠剤が非常に高い薬物添加量を含み、その薬物が非常に水
溶性が高い、という事実にもかかわらず達成された。 Example 2 Preparation of Sustained Release Pharmaceutical Preparations of Isovaleramide Example 2.1 In this example, the preparation of film coated tablets of isovaleramide (NPS1776) designed for sustained release of drug. explain. This formulation delivers a specific amount of drug through a specific time course to achieve a specific plasma drug concentration, while at the same time
It was designed to minimize the difference between peak and bottom values that occur in vivo. This was achieved despite the fact that the tablets contained a very high drug loading and the drug was very water soluble.

【０１０６】持続放出は、２つのバリアによって達成された。外側のバリアは、錠剤コアへ
の水の拡散を遅延させ、かつ該錠剤の内部コアからの薬物の拡散に対するバリア
として作用するエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィ
ルムコートである。内側のバリアは、錠剤のコアマトリックス中のキサンタンガ
ムを含んでなり、水和し膨潤して粘稠なゲルを形成する。Sustained release was achieved by two barriers. The outer barrier is a film coat of ethylcellulose / hydroxypropylmethylcellulose that retards the diffusion of water into the tablet core and acts as a barrier to diffusion of the drug from the inner core of the tablet. The inner barrier comprises xanthan gum in the tablet core matrix, which hydrates and swells to form a viscous gel.

【０１０７】Ａ．二重バリア錠剤の製造方法錠剤コアの調製１．活性薬物（例、イソバレルアミド；NPS1776；Oread, Lawrence, Kansas；
cGMP等級）を、#30メッシュスクリーンを通過させることにより分散させた。２．薬物、キサンタンガム［例、XANTURAL（登録商標）；Monsanto, St Louis
, Missouri；NF等級］および乳糖（例、１水和物の形態、噴霧乾燥したもの；Or
ead, Palo Alto, CA；NF等級）を１Ｌ容のガラスジャーに入れて混合し、Turbul
aミキサー内で96rpmで４分間ブレンドした。３．ステアリン酸マグネシウム（例、Oread, Palo Alto, CA；NF等級）を添加
し、混合物を1分間ブレンドした。４．最終ブレンド物を、0.32インチ×0.75インチ×0.060インチの金型を用い
て、目標重量800mg、目標硬度８kPおよび目標厚0.25インチまで圧縮してキャプ
レットにした。 A. Method for making double barrier tablets Preparation of tablet cores 1. Active drug (eg, isovaleramide; NPS1776; Oread, Lawrence, Kansas;
cGMP grade) was dispersed by passing through a # 30 mesh screen. 2. Drug, xanthan gum [eg, XANTURAL®; Monsanto, St Louis
, Missouri; NF grade] and lactose (eg monohydrate form, spray dried; Or
ead, Palo Alto, CA; NF grade) in a 1 L glass jar and mixed, Turbul
Blend in a mixer for 4 minutes at 96 rpm. 3. Magnesium stearate (eg Oread, Palo Alto, CA; NF grade) was added and the mixture blended for 1 minute. 4. The final blend was compressed into caplets using a 0.32 inch x 0.75 inch x 0.060 inch mold to a target weight of 800 mg, a target hardness of 8 kP and a target thickness of 0.25 inch.

【０１０８】錠剤コアのコーティング１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC；例、Dow Chemical Co., Mi
dland, Michigan；NF等級）の溶液は、約80℃に加熱した精製水にHMPCをゆっく
り添加することにより調製した。この溶液を、容器を冷水浴に入れることにより
室温まで冷ました。追加の水を添加して、最終必要量のHPMC溶液を調製した。２．セバシン酸ジブチル（DBS；例、Morflex Inc., Greenboro, North Caroli
na；NF等級）を攪拌下でAQUACOAT（登録商標）ECD（例、FMC Pharmaceutical Di
vision, Philadelphia, PA）に添加することにより、AQUACOAT（登録商標）ECD
／セバシン酸ジブチル混合物を調製した。混合は最低でも30分間続けた。３．HPMC溶液をAQUACOAT（登録商標）ECD／DBS混合物にゆっくり添加した。４．上記コア錠を、1.3リットル容のコーティング槽を備えたコーティング装
置（Vector LCDS 3コーター）に充填し、出口温度が40℃に達するまで暖めた。５．この錠剤を、予定した理論上の重量増加（コア錠の重量に対するもの）が
達成されるまで噴霧コーティングした。しかし、硬化させた後では、実際の適用
したコーティング固形分は理論値よりも低かった（例えば、理論値８％または15
％は、硬化後にはそれぞれ５％および12％のコートになり得る）。したがって、
硬化の際の損失を考慮して、多めに噴霧する必要がある場合がある。コーティン
グの条件は以下のとおりとした。入口温度 70℃ 出口温度 40〜43℃ 噴霧速度４〜５g/分槽の速度 14rpm 流動化用空気 30〜40scfm 細霧化空気圧 26psi ６．必要量のコーティング懸濁液が適用されたら噴霧を停止した。錠剤を、コ
ーティング槽内で約５分間乾燥した。乾燥の間、入口温度は、出口温度が45℃以
下に保たれるように調整した。７．錠剤をオーブン内で60℃にて18時間硬化させた。 Coating of tablet cores 1. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC; eg Dow Chemical Co., Mi
A solution of dland, Michigan; NF grade) was prepared by slowly adding HMPC to purified water heated to about 80 ° C. The solution was cooled to room temperature by placing the container in a cold water bath. Additional water was added to make the final required volume of HPMC solution. 2. Dibutyl sebacate (DBS; eg Morflex Inc., Greenboro, North Caroli
na; NF grade) under agitation with AQUACOAT® ECD (eg FMC Pharmaceutical Di
vision, Philadelphia, PA) by adding AQUACOAT (registered trademark) ECD
/ Dibutyl sebacate mixture was prepared. Mixing continued for a minimum of 30 minutes. 3. The HPMC solution was added slowly to the AQUACOAT® ECD / DBS mixture. 4. The core tablet was charged into a coating apparatus (Vector LCDS 3 coater) equipped with a 1.3-liter coating tank, and warmed until the outlet temperature reached 40 ° C. 5. The tablets were spray coated until the expected theoretical weight gain (relative to the weight of the core tablet) was achieved. However, after curing, the actual applied coating solids were lower than theoretical (eg, 8% theoretical or 15% theoretical).
% Can be 5% and 12% coat, respectively, after curing). Therefore,
It may be necessary to spray a larger amount in consideration of the loss during curing. The coating conditions were as follows. Inlet temperature 70 ℃ Outlet temperature 40 to 43 ℃ Spraying speed 4 to 5g / min Tank speed 14rpm Fluidizing air 30 to 40scfm Fine atomizing air pressure 26psi 6. Spraying was stopped when the required amount of coating suspension had been applied. The tablets were dried in the coating bath for about 5 minutes. During the drying, the inlet temperature was adjusted so that the outlet temperature was kept below 45 ° C. 7. The tablets were cured in an oven at 60 ° C for 18 hours.

【０１０９】Ｂ．持続放出錠剤の組成分析各種の持続放出錠剤の組成を下記の表７〜９に示す。 B. Composition Analysis of Sustained Release Tablets The compositions of various sustained release tablets are shown in Tables 7-9 below.

【表２】 [Table 2]

【０１１０】[0110]

【表３】 [Table 3]

【０１１１】[0111]

【表４】 [Table 4]

【０１１２】[0112]

【表５】 [Table 5]

【０１１３】実施例2.2 この実施例では、薬物を持続的に放出するように設計された、イソバレルアミ
ド（NPS1776）の多粒子組成物の調製を説明する。これらの製剤は、特定量の薬
物を特定の経時的変化を経て送達して特定の血漿薬物濃度を達成すると同時に、
in vivoで生じるピーク値と底値との差を最小限に抑えるように設計された。 Example 2.2 This example describes the preparation of a multiparticulate composition of isovaleramide (NPS1776) designed for sustained drug release. These formulations deliver a specific amount of drug through a specific time course to achieve a specific plasma drug concentration, while at the same time
It was designed to minimize the difference between peak and bottom values that occur in vivo.

【０１１４】Ｃ．多粒子組成物（MPC）の製造方法錠剤コアの調製１．小型の高剪断ミキサー内で、NPS1776（200〜300gm）を微晶質セルロース
［AVICEL PH101（登録商標）］およびα化コーンスターチ［STARCH 1500（登録
商標）］と混合した。小さな凝集物が形成されるように水を添加した。２．小型の押出機を用いて、材料を1.7mmの孔から押し出した。押出物をマル
メライザー（Luwa, Charlotte NCから入手可能）を用いて板速度1,000rpmにて球
形化した。２分以内にビーズが形成され、それらを50℃のオーブン内で一夜にわ
たり棚段乾燥した。３．700gmバッチのビーズ（約60％の薬物添加量）を調製し、コーティングし
た。材料を#8メッシュスクリーンで篩がけして大きな塊を破砕し、KG5（登録商
標）高剪断ミキサー（Key International, Englishtown, NJから入手可能）に加
えた。材料を、インペラー速度200rpmおよびチョッパー速度2,000rpmで２分間混
合した。水を約25mL/分で添加し、インペラー速度を350rpmまで徐々に上げた。
合計で375mLの水を20分間かけて添加した。エネルギー入力を36ワットから460ワ
ットまで上げた。上記のようにして材料を押し出し、球形化した。 C. Manufacturing method of multiparticulate composition (MPC) Preparation of tablet core 1. NPS 1776 (200-300 gm) was mixed with microcrystalline cellulose [AVICEL PH101®] and pregelatinized corn starch [STARCH 1500®] in a small high shear mixer. Water was added so that small aggregates were formed. 2. The material was extruded through a 1.7 mm hole using a small extruder. The extrudates were spheronized using a Marumerizer (available from Luwa, Charlotte NC) at a plate speed of 1,000 rpm. The beads formed within 2 minutes and were tray dried in an oven at 50 ° C. overnight. 3. A 700 gm batch of beads (approximately 60% drug loading) was prepared and coated. The material was sieved through a # 8 mesh screen to break up large chunks and added to a KG5® high shear mixer (available from Key International, Englishtown, NJ). The materials were mixed for 2 minutes at an impeller speed of 200 rpm and a chopper speed of 2,000 rpm. Water was added at about 25 mL / min and the impeller speed was gradually increased to 350 rpm.
A total of 375 mL of water was added over 20 minutes. Increased energy input from 36 watts to 460 watts. The material was extruded and spheronized as described above.

【０１１５】錠剤コアのコーティング４．上記ビーズを、UNIGLATT（登録商標）コーター（Glatt Air Technologies
, Ramsey, NJから入手可能）内で、セルロースアセテートブチレート溶液でコー
ティングした。多粒子組成物の溶解は、USP Apparatus 2の代わりにUSP Apparat
us 1（回転式バスケット）を用いて行った。コーティングの条件は以下のとおり
とした。入口空気温度 48〜52℃ 出口空気温度 42〜44℃ 噴霧速度 10g/分細霧化空気圧 15psi Coating of tablet cores 4. The above beads were applied to a UNIGLATT (registered trademark) coater (Glatt Air Technologies
Co., Ltd. (available from Ramsey, NJ). Dissolution of multiparticulate compositions can be achieved using USP Apparat instead of USP Apparatus 2.
It was performed using us 1 (rotary basket). The coating conditions were as follows. Inlet air temperature 48-52 ℃ Outlet air temperature 42-44 ℃ Spray rate 10g / min Atomization air pressure 15psi

【表６】 [Table 6]

【０１１６】[0116]

【表７】 [Table 7]

【０１１７】実施例３イソバレルアミドの持続放出医薬製剤のin vitro放出およびin vivo薬物動態学
の分析実施例3.1：製剤I、製剤IIおよび製剤III この実施例では、イソバレルアミドおよび関連化合物の持続放出製剤（製剤I
、製剤IIおよび製剤III）の有効性を評価する方法を説明する。持続放出製剤は
、本質的にUNITED STATES PHARMACOPEIA（USP）、第XXIV版［Apparatus 2; Unit
ed States Pharmacopeia, 24, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockvil
le, Md., 1941-1947頁 (2000)］に記載されているような標準的な24時間溶解ア
ッセイにて試験した。薬物の溶解は、先に記載されているように（前掲、2235-2
236頁）、酵素を含まない人工胃液（SGF）または酵素を含まない人工腸液（SIF
）の中で測定した。SGF中で２時間インキューベートした後でSIF中で22時間イン
キュベートすることを含む２段階媒体溶解モデル［前掲、1947頁、表題が「Dela
yed-release（Enteric Coated） Article- General Drug Release Standard」中
］を用いてin vivoでの薬物の溶解を見積もり、製剤が遅延放出特性を有するか
どうかを判定した。SGFまたはSIF中に放出された薬物の量は、C18逆相高速液体
クロマトグラフィーにより測定した。 Example 3 In vitro release and in vivo pharmacokinetics of sustained release pharmaceutical formulations of isovaleramide.
Analysis Example 3.1: Formulation I, Formulation II and Formulation III In this example, a sustained release formulation of isovaleramide and related compounds (Formulation I
, Formulation II and Formulation III) will be described. Sustained-release formulations are essentially UNITED STATES PHARMACOPEIA (USP), Version XXIV [Apparatus 2; Unit.
ed States Pharmacopeia, 24, US Pharmacopeial Convention, Inc., Rockvil
le, Md., 1941-1947 (2000)] and tested in a standard 24-hour lysis assay. Dissolution of the drug is as previously described (supra, 2235-2.
236), enzyme-free artificial gastric fluid (SGF) or enzyme-free artificial intestinal fluid (SIF)
). A two-step medium lysis model involving incubation in SGF for 2 hours followed by incubation in SIF for 22 hours [supra, page 1947, entitled "Dela
yed-release (Enteric Coated) Article-General Drug Release Standard ”] was used to estimate the in vivo dissolution of the drug and determine whether the formulation had a delayed release profile. The amount of drug released in SGF or SIF was measured by C18 reverse phase high performance liquid chromatography.

【０１１８】持続放出製剤Iは、薬物の放出を遅延させるための単一のバリアを有する錠剤
として製造した。製剤Iは、表９に示す製剤IIの「コア」錠の部分である。した
がって、製剤Iは、400mgのイソバレルアミド、キサンタンガムおよび乳糖を含有
する。製剤Iをヒトに経口投与したところ、血清薬物濃度のピークが約４時間で
あり、これは、イソバレルアミド自体を用いた場合（実施例１）のほぼ４倍であ
る。Sustained Release Formulation I was made as tablets with a single barrier to delay the release of the drug. Formulation I is part of the "core" tablets of Formulation II shown in Table 9. Therefore, Formulation I contains 400 mg of isovaleramide, xanthan gum and lactose. When Formulation I is administered orally to humans, the peak serum drug concentration is about 4 hours, which is almost four times that with isovaleramide itself (Example 1).

【０１１９】持続放出製剤IIは、400mgのイソバレルアミドを含有するものであり、これは
、実施例2.1、表９に記載したように、薬物の放出を遅延させるために２つのバ
リアを有する錠剤として製造した。in vitro薬物溶解アッセイにおいて、製剤II
は有意な溶解の遅延を示し、２段階アッセイにおいて16時間後には75％を上回る
薬物が媒体中に放出された（図3.1）。Sustained Release Formulation II contained 400 mg of isovaleramide, which was a tablet with two barriers to delay the release of the drug as described in Example 2.1, Table 9. Manufactured as. Formulation II in in vitro drug dissolution assay
Indicates a significant dissolution delay, with> 75% drug released into the vehicle after 16 hours in a two-step assay (Figure 3.1).

【０１２０】製剤IおよびIIの薬物動態学分析は、持続放出錠剤を１錠（用量400mg）または
２錠（用量800mg）を経口投与した８人のヒトのボランティアからなる２つのグ
ループにおいて行った。製剤IIの800mg用量の場合の全ておよび400mg用量の場合
の６／８では、血清濃度のピークは投与後８〜12時間の間に起こった。これを、
製剤Iの場合に約３時間で起こった平均ピーク濃度と比較する。製剤IIは約85％
の経口バイオアベイラビリティを示し、一方、製剤Iは約100％のバイオアベイラ
ビリティを示した。Pharmacokinetic analysis of Formulations I and II was performed in two groups of 8 human volunteers orally dosed with 1 (400 mg dose) or 2 (800 mg dose) sustained release tablets. In all of the formulation II 800 mg doses and in the 400 mg dose 6/8, peak serum concentrations occurred between 8 and 12 hours post dose. this,
Compare to the average peak concentration that occurred in about 3 hours for formulation I. Formulation II is about 85%
Oral bioavailability of the drug product, while Formulation I showed about 100% bioavailability.

【０１２１】これらの結果から、製剤IIとして1200mgのイソバレルアミドを12時間の投与間
隔で１日２回（2400mgの１日量）投与すると、目的とする治療上定常状態の血漿
薬物濃度10μg/mlが達成されることが示された。被験者間でのバラツキは、製剤
Iを摂取した個体の場合よりも大きかった。また、このin vitroアッセイにおけ
る製剤IIの溶解速度はSGF中よりもSIF中の方が高く、このことは、製剤IIではお
そらく溶解がpH依存性であることを示している。in vivoで見られたバラツキは
、個体間での胃での滞留時間のバラツキが原因である可能性がある。From these results, when Formulation II was administered 1200 mg of isovaleramide twice a day (2400 mg daily dose) at a dosing interval of 12 hours, the desired therapeutic steady-state plasma drug concentration was 10 μg / It was shown that ml was achieved. The variation between subjects is the formulation
It was greater than that of individuals who ingested I. Also, the dissolution rate of formulation II in this in vitro assay was higher in SIF than in SGF, indicating that formulation II is probably pH-dependent in dissolution. The variability seen in vivo may be due to variability in gastric residence time between individuals.

【０１２２】製剤IIIが製剤IIと異なる点は、前者のコート中のヒドロキシプロピルメチル
セルロースに対するAQUACOAT（登録商標）ECDの割合が低いことである。２段階
溶解in vitroアッセイにおいて、製剤III中の80％を上回る薬物が16時間で放出
され、明らかなpH依存性はほとんど見られない（図3.1；SGFとSIFとを比較され
たい）。これらの結果から、約12時間の間隔で２単位の製剤III（すなわち、120
0mg用量のイソバレルアミド）を摂取したヒト（１日量が2400mg）では、約５〜1
5μg/ml（目標値は約10μg/ml）という治療上定常状態の血漿濃度が達成される
はずであることが示される。pH依存性が低下することから、製剤IIIでは被験者
間のバラツキが製剤IIと比較して改善されていることが示唆される。Formulation III differs from Formulation II in that the former has a lower proportion of AQUACOAT® ECD to hydroxypropylmethylcellulose in the coat. In a two-step dissolution in vitro assay, over 80% of drug in formulation III was released in 16 hours with little apparent pH dependence (Figure 3.1; compare SGF and SIF). From these results, 2 units of Formulation III (ie 120
About 5 to 1 in humans (daily dose 2400 mg) who took 0 mg dose of isovaleramide
It is shown that a therapeutic steady-state plasma concentration of 5 μg / ml (target value of about 10 μg / ml) should be achieved. The decrease in pH dependency suggests that Formulation III has improved variability among subjects as compared to Formulation II.

【０１２３】実施例3.2：フィルムコートMPC製剤：１％、４％、６％および８％のMPC製剤この実施例では、イソバレルアミドおよび関連化合物の持続放出性のフィルム
コート多粒子組成物製剤（１％、４％、６％および８％のフィルムコートMPC）
の有効性を評価する方法を説明する。持続放出性のフィルムコート多粒子組成物
製剤は、本質的にUNITED STATES PHARMACOPEIA（USP）、第XXIV版［Apparatus 1
; United States Pharmacopeia, 24, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., R
ockville, Md., 1941-1947頁 (2000)］に記載されているような標準的な24時間
溶解アッセイにて試験した。薬物の溶解は、先に記載されているように（前掲、
2053、4082および4680頁）、酵素を含まない人工胃液（SGF）または酵素を含ま
ない人工腸液（SIF）の中で測定した。SGFまたはSIFに放出された薬物の量は、C
18逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した。 Example 3.2: Film Coated MPC Formulation: 1%, 4%, 6% and 8% MPC Formulation In this example, a sustained release film coated multiparticulate composition formulation of isovaleramide and related compounds ( 1%, 4%, 6% and 8% film coat MPC)
The method of evaluating the effectiveness of is explained. Sustained release film-coated multiparticulate composition formulations are essentially UNITED STATES PHARMACOPEIA (USP), XXIV Edition [Apparatus 1
; United States Pharmacopeia, 24, US Pharmacopeial Convention, Inc., R
ockville, Md., 1941-1947 (2000)] and tested in a standard 24-hour lysis assay. Dissolution of the drug is as previously described (supra,
2053, 4082 and 4680), in artificial gastric fluid without enzyme (SGF) or intestinal fluid without enzyme (SIF). The amount of drug released to SGF or SIF is C
18 Measured by reverse phase high performance liquid chromatography.

【０１２４】１％、４％、６％および８％のフィルムコートMPCは、SGFまたはSIFにおける
薬物放出においてほとんど差異を示さなかった（図４）。６％および８％のフィ
ルムコートMPCのイソバレルアミド放出プロフィールは、16時間で80％のイソバ
レルアミドが放出されるという製剤IIの放出プロフィールとほぼ同じであった（
図５）。The 1%, 4%, 6% and 8% film-coated MPCs showed little difference in drug release in SGF or SIF (FIG. 4). The 6% and 8% film-coated MPCs had an isovaleramide release profile similar to that of Formulation II with 80% isovaleramide release in 16 hours (
Figure 5).

【０１２５】以上は特定の実施形態について述べたものであるが、本発明がそのように限定
されるものではないことが理解されよう。当業者であれば、開示されている実施
形態について種々の変更を加えることが可能であること、そして、そうした変更
が以下の請求の範囲によって規定される本発明の範囲内であるとされることが理
解されるであろう。Although the foregoing describes particular embodiments, it will be understood that the invention is not so limited. Those skilled in the art can make various changes to the disclosed embodiments, and assume that such changes are within the scope of the present invention defined by the claims below. Will be understood.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】図1aおよび1bは、中枢神経系のモジュレーションを誘導することのできる、イ
ソバレルアミドをはじめとする化合物の構造を示す。1a and 1b show the structures of compounds, including isovaleramide, which are capable of inducing central nervous system modulation.

【図２】図2は、イソバレルアミドを400mg含有しているフィルムコーティングを施され
た持続放出錠剤(製剤II、実施例2.1)の24時間の溶解プロファイルを示している
。溶解は酵素を含まない人工胃液(SGF)およびそれに続いて酵素を含まない人工
腸液(SIF)を用いて基本的には実施例2.1に記載の2段階の媒体で行う。SGFおよび
SIFのそれぞれの単独の液中での溶解も分析する。HPLCで測定した、放出された
薬物の百分率(表示量に対する%)をY軸とし経過時間(hr)をX軸としてプロットす
る。16時間の時点で2段階分析では薬物の75%を超える量が放出される。SIFとSGF
の個々の溶解プロファイルに示されるとおり薬物の放出効率はSGFよりもSIFのほ
うが大きい。FIG. 2 shows the 24-hour dissolution profile of film-coated sustained release tablets (Formulation II, Example 2.1) containing 400 mg of isovaleramide. The lysis is carried out using artificial gastric fluid (SGF) without enzyme and then artificial intestinal fluid (SIF) without enzyme, basically in the two-stage medium described in Example 2.1. SGF and
The dissolution of SIF in each individual solution is also analyzed. The percentage of drug released (% of the indicated amount) measured by HPLC is plotted on the Y-axis and the elapsed time (hr) on the X-axis. At 16 hours, more than 75% of the drug is released in the two-step analysis. SIF and SGF
The release efficiency of the drug is greater with SIF than with SGF, as shown by the individual dissolution profiles of.

【図３】図3は、イソバレルアミドを600mg含有しているフィルムコーティングを施され
た持続放出錠剤(製剤III、実施例2.1)の24時間の溶解プロファイルを示している
。溶解アッセイおよびその後の分析は実施例3.1に記載のとおりに行う。16時間
の時点では2段階分析で薬物の80%を超える量が放出される。個々の溶解プロファ
イルに示されるとおり薬物放出速度はSIFとSGFとで同様である。FIG. 3 shows the 24-hour dissolution profile of film-coated sustained release tablets (Formulation III, Example 2.1) containing 600 mg of isovaleramide. The lysis assay and subsequent analysis is performed as described in Example 3.1. At 16 hours, more than 80% of the drug is released in the two-step analysis. The drug release rates are similar for SIF and SGF as shown in the individual dissolution profiles.

【図４】図4は、イソバレルアミドを含有している、フィルムコーティングを施された
多粒子組成物製剤(実施例2.2)の24時間の溶解プロファイルを示している。溶解
アッセイおよびその後の分析は実施例3.2に記載のとおりに行う。FIG. 4 shows a 24-hour dissolution profile of a film-coated multiparticulate composition formulation (Example 2.2) containing isovaleramide. The lysis assay and subsequent analysis is performed as described in Example 3.2.

【図５】図5は、6%および8%のイソバレルアミドを含有している、フィルムコーティン
グを施された多粒子組成物製剤(実施例2.2)の24時間の溶解プロファイルを示し
ている。16時間の時点で約80%の薬物が放出される。個々の溶解プロファイルに
示されるとおり薬物放出速度はSIFとSGFとで同様である。FIG. 5 shows a 24-hour dissolution profile of a film-coated multiparticulate composition formulation (Example 2.2) containing 6% and 8% isovaleramide. About 16% of the drug is released at 16 hours. The drug release rates are similar for SIF and SGF as shown in the individual dissolution profiles.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 31/22 31/22 31/255 31/255 31/27 31/27 47/30 47/30 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 17/02 17/02 25/00 25/00 25/02 25/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 １７１１７１ 25/22 25/22 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ラジュースキー，ライアン，ジー．アメリカ合衆国 66047 カンザス州，ローレンス，ミュアーフィールドドライブ 4628 (72)発明者ピプキン，ジェームズ，ディー．アメリカ合衆国 66049 カンザス州，ローレンス，ウッドランドドライブ 4500 (72)発明者ハスラム，ジョン，エル．アメリカ合衆国 66046 カンザス州，ローレンス，ノース 1060 ロード 1560 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA32 AA38 AA44 AA53 AA67 AA94 BB01 BB34 CC01 CC17 CC19 DD41 DD47 DD67 EE01 EE30 EE32 FF21 FF31 FF35 4C206 AA01 AA02 DA02 DB03 DB42 DB43 GA01 GA04 GA19 GA22 HA22 JA11 JA76 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA55 MA57 MA61 MA72 NA12 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA18 ZA22 ZA81 ZA89 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (51) Int.Cl. ⁷ Identification Code FI Theme Code (Reference) A61K 31/19 A61K 31/19 31/22 31/22 31/255 31/255 31/27 31/27 47 / 30 47/30 47/36 47/36 47/38 47/38 A61P 15/08 A61P 15/08 17/02 17/02 25/00 25/00 25/02 25/02 25/04 25/04 25 / 06 25/06 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 171 171 25/22 25/22 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 ( 81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, G, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Rajuski, Ryan, Gee. United States 66047 Muirfield Drive, Lawrence, Kansas 4628 (72) Inventor Pipkin, James, Dee. 66049 United States 66049 Woodland Drive, Lawrence, Kansas 4500 (72) Inventor Haslam, John, El. United States 66046 North Lawrence, Kansas 1060 Road 1560 F Term (reference) 4C076 AA31 AA32 AA38 AA44 AA53 AA67 AA94 BB01 BB34 CC01 CC17 CC19 DD41 DD47 DD67 EE01 EE30 EE32 FF21 FF31 FF35 4C206 GA22 DB02 GA02 DB02 DB02 DA02 DB02 HA22 JA11 JA76 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA55 MA57 MA61 MA72 NA12 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA18 ZA22 ZA81 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項１】持続放出製剤中に治療上有効な量の活性化合物を含有する医
薬組成物であって、該活性化合物が、イソバレリアン酸、イソバレリアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸
の製薬上許容されるエステル、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、次
の構造：【化１】 [式中、A＝H、CH₃、またはOH、 B＝H、OH、またはCH₃、 X＝CH₂、CHCH₃、C(CH₃)₂、-O-、CH(OH)-、または-CH₂O-、 Y＝-CO-、または-SO₂-、および Z＝H、CH₂CO₂H、またはCH₂CONH₂である] を有する化合物、ならびに 2-メチルイソバレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレ
ルアミド、2,3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジ
メチルイソバレルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイ
ソバレルアミド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミ
ド、4-ヒドロキシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド
、N-(2-アセトアミド)イソバレルアミド、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド
、1-メチルエチルスルファメート、2-メチル-1-プロピルスルファメート、イソ
プロピルカルバメート、およびイソブチルカルバメートからなる群より選択され
る化合物、からなる群より選択されたものである、上記組成物。1. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an active compound in a sustained release formulation, wherein the active compound is isovaleric acid, a pharmaceutically acceptable salt of isovalerianic acid, isovalerian. A pharmaceutically acceptable ester of an acid, a pharmaceutically acceptable amide of isovaleric acid, having the following structure: [Wherein A = H, CH ₃ or OH, B = H, OH, or CH ₃ , X = CH ₂ , CHCH ₃ , C (CH ₃ ) ₂ , -O-, CH (OH)-, or -CH ₂ O-, Y = -CO-, or -SO _2- , and Z = H, CH ₂ CO ₂ H, or CH ₂ CONH ₂ ], and 2-methylisovaleramide, 3 -Methyl Isovaleramide, 2,2-Dimethyl Isovaleramide, 2,3-Dimethyl Isovaleramide, 4-Methyl Isovaleramide, 2,4-Dimethyl Isovaleramide, 3,4-Dimethyl Isovaleramide, 2 , 2,4-Trimethylisovaleramide, 3-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxy-3-methyl-isovaleramide, 2-hydroxyisovaleramide, N- (2-acetamide) Isovaleramide, 2-methyl-1-propylsulfonamide, 1-methylethylsulfamate, 2-methyl-1-propylsulfamate, iso B pills carbamate, and compounds selected from the group consisting of isobutyl carbamate, are those selected from the group consisting of, the composition.

【請求項２】経口投与に適した形態である、請求項１記載の組成物。2. The composition according to claim 1, which is in a form suitable for oral administration.

【請求項３】活性化合物の治療上有効な血清濃度を少なくとも8時間維持
するために十分な速度で該活性化合物を放出する、請求項１記載の組成物。3. A composition according to claim 1, which releases the active compound at a rate sufficient to maintain a therapeutically effective serum concentration of the active compound for at least 8 hours.

【請求項４】活性化合物の治療上有効な血清濃度を少なくとも12時間維持
するために十分な速度で該活性化合物を放出する、請求項１記載の組成物。4. A composition according to claim 1, which releases the active compound at a rate sufficient to maintain a therapeutically effective serum concentration of the active compound for at least 12 hours.

【請求項５】持続放出製剤がマトリックスを含み、該マトリックスは水和
後に徐々に溶解するゲル化剤を含むものである、請求項１記載の組成物。5. The composition of claim 1, wherein the sustained release formulation comprises a matrix, the matrix comprising a gelling agent that slowly dissolves after hydration.

【請求項６】ゲル化剤がキサンタンガムである、請求項５記載の組成物。6. The composition of claim 5, wherein the gelling agent is xanthan gum.

【請求項７】前記製剤が、液体の該活性化合物への接近を遅らせるおよび
/またはフィルムコーティングを通しての該活性化合物の放出を遅らせるフィル
ムコーティングを有する、請求項１記載の組成物。7. The formulation delays access of a liquid to the active compound and
2. A composition according to claim 1, which has a film coating which delays the release of the active compound through the film coating.

【請求項８】製剤化を補助するための医薬用添加剤1種以上をさらに含む
、請求項１記載の組成物。8. The composition of claim 1, further comprising one or more pharmaceutical additives to aid formulation.

【請求項９】活性化合物がイソバレリアン酸のアミドである、請求項１記
載の組成物。9. A composition according to claim 1, wherein the active compound is an amide of isovalerianic acid.

【請求項１０】活性化合物がイソバレルアミドである、請求項９記載の組
成物。10. The composition according to claim 9, wherein the active compound is isovaleramide.

【請求項１１】 (A)(i)治療上有効な単位用量の活性化合物と、(ii)マトリ
ックス材料と、の圧縮混合物を含むコア、および(B)該コアの周囲のフィルムコ
ーティングを含んでなる、請求項１記載の組成物。11. A core comprising a compressed mixture of (A) (i) a therapeutically effective unit dose of an active compound, and (ii) a matrix material, and (B) a film coating around the core. The composition of claim 1, which comprises:

【請求項１２】マトリックス材料が徐々に溶解する、および/または水和
に抵抗するものである、請求項１記載の組成物。12. A composition according to claim 1, wherein the matrix material is one which slowly dissolves and / or resists hydration.

【請求項１３】マトリックスがキサンタンガムを含む、請求項１２記載の
組成物。13. The composition of claim 12, wherein the matrix comprises xanthan gum.

【請求項１４】前記コアが製剤化を補助するための医薬用添加剤1種以上
をさらに含む、請求項１１記載の組成物。14. The composition of claim 11, wherein the core further comprises one or more pharmaceutical additives to aid formulation.

【請求項１５】フィルムコーティングがポリマー性コーティング材料を含
む、請求項１１記載の組成物。15. The composition of claim 11, wherein the film coating comprises a polymeric coating material.

【請求項１６】ポリマー性コーティング材料がエチルセルロースとヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの混合物を含む、請求項１５記載の組成物。16. The composition of claim 15, wherein the polymeric coating material comprises a mixture of ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.

【請求項１７】ポリマー性コーティング材料が可塑剤をさらに含む、請求
項１６記載の組成物。17. The composition of claim 16, wherein the polymeric coating material further comprises a plasticizer.

【請求項１８】錠剤、カプセル剤、もしくは多粒子組成物の形態である、
請求項１記載の組成物。18. A tablet, capsule, or multiparticulate composition form,
The composition of claim 1.

【請求項１９】治療上有効な量の活性化合物を、該化合物の放出を持続さ
せるように作用する1種以上の物質と混合することを含んでなる、治療上有効な
量の活性化合物を含有する持続放出医薬組成物を調製する方法であって、該活性
化合物が、イソバレリアン酸、イソバレリアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸
の製薬上許容されるエステル、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、次
の構造：【化２】 [式中、A＝H、CH₃、またはOH、 B＝H、OH、またはCH₃、 X＝CH₂、CHCH₃、C(CH₃)₂、-O-、CH(OH)-、または-CH₂O-、 Y＝-CO-、または-SO₂-、および Z＝H、CH₂CO₂H、またはCH₂CONH₂である] を有する化合物、ならびに 2-メチルイソバレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレ
ルアミド、2,3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジ
メチルイソバレルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイ
ソバレルアミド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミ
ド、4-ヒドロキシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド
、N-(2-アセトアミド)イソバレルアミド、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド
、1-メチルエチルスルファメート、2-メチル-1-プロピルスルファメート、イソ
プロピルカルバメート、およびイソブチルカルバメートからなる群より選択され
る化合物、からなる群より選択されたものである、上記方法。19. A therapeutically effective amount of an active compound, comprising admixing a therapeutically effective amount of the active compound with one or more substances that act to sustain the release of the compound. A method for preparing a sustained-release pharmaceutical composition, wherein the active compound is isovaleric acid, a pharmaceutically acceptable salt of isovaleric acid, a pharmaceutically acceptable ester of isovaleric acid, or a pharmaceutical preparation of isovaleric acid. The above-accepted amide, the following structure: [Wherein A = H, CH ₃ or OH, B = H, OH, or CH ₃ , X = CH ₂ , CHCH ₃ , C (CH ₃ ) ₂ , -O-, CH (OH)-, or -CH ₂ O-, Y = -CO-, or -SO _2- , and Z = H, CH ₂ CO ₂ H, or CH ₂ CONH ₂ ], and 2-methylisovaleramide, 3 -Methyl Isovaleramide, 2,2-Dimethyl Isovaleramide, 2,3-Dimethyl Isovaleramide, 4-Methyl Isovaleramide, 2,4-Dimethyl Isovaleramide, 3,4-Dimethyl Isovaleramide, 2 , 2,4-Trimethylisovaleramide, 3-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxy-3-methyl-isovaleramide, 2-hydroxyisovaleramide, N- (2-acetamide) Isovaleramide, 2-methyl-1-propylsulfonamide, 1-methylethylsulfamate, 2-methyl-1-propylsulfamate, iso B pills carbamate, and compounds selected from the group consisting of isobutyl carbamate, are those selected from the group consisting of the above methods.

【請求項２０】活性化合物が、徐々に溶解するおよび/または水和に抵抗
するマトリックスと組み合わされる、請求項１９記載の方法。20. The method of claim 19, wherein the active compound is combined with a matrix that slowly dissolves and / or resists hydration.

【請求項２１】マトリックスがキサンタンガムを含む、請求項２０記載の
方法。21. The method of claim 20, wherein the matrix comprises xanthan gum.

【請求項２２】前記混合物を圧縮して固形のコアを形成するステップをさ
らに含んでなる、請求項１９記載の方法。22. The method of claim 19, further comprising the step of compressing the mixture to form a solid core.

【請求項２３】フィルムコーティングを形成するのに適した温度および時
間でポリマー溶液を塗布することにより、活性化合物をコーティングする、請求
項１９記載の方法。23. The method of claim 19, wherein the active compound is coated by applying the polymer solution at a temperature and for a time suitable to form a film coating.

【請求項２４】 CNS活性をモジュレートすることによって改善される病的
状態を治療する方法であって、該病的状態の患者に治療上有効な量の持続放出製
剤を含む医薬組成物を投与することを含んでなり、該活性化合物が、イソバレリアン酸、イソバレリアン酸の製薬上許容される塩、イソバレリアン酸
の製薬上許容されるエステル、イソバレリアン酸の製薬上許容されるアミド、次
の構造：【化３】 [式中、A＝H、CH₃、またはOH、 B＝H、OH、またはCH₃、 X＝CH₂、CHCH₃、C(CH₃)₂、-O-、CH(OH)-、または-CH₂O-、 Y＝-CO-、または-SO₂-、および Z＝H、CH₂CO₂H、またはCH₂CONH₂である] を有する化合物、ならびに 2-メチルイソバレルアミド、3-メチルイソバレルアミド、2,2-ジメチルイソバレ
ルアミド、2,3-ジメチルイソバレルアミド、4-メチルイソバレルアミド、2,4-ジ
メチルイソバレルアミド、3,4-ジメチルイソバレルアミド、2,2,4-トリメチルイ
ソバレルアミド、3-ヒドロキシイソバレルアミド、4-ヒドロキシイソバレルアミ
ド、4-ヒドロキシ-3-メチル-イソバレルアミド、2-ヒドロキシイソバレルアミド
、N-(2-アセトアミド)イソバレルアミド、2-メチル-1-プロピルスルホンアミド
、1-メチルエチルスルファメート、2-メチル-1-プロピルスルファメート、イソ
プロピルカルバメート、およびイソブチルカルバメートからなる群より選択され
る化合物、からなる群より選択されたものである、上記方法。24. A method of treating a pathological condition ameliorated by modulating CNS activity, wherein a patient having the pathological condition is administered a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a sustained release formulation. Wherein the active compound is isovaleric acid, a pharmaceutically acceptable salt of isovaleric acid, a pharmaceutically acceptable ester of isovaleric acid, a pharmaceutically acceptable amide of isovaleric acid, Structure of: [Wherein A = H, CH ₃ or OH, B = H, OH, or CH ₃ , X = CH ₂ , CHCH ₃ , C (CH ₃ ) ₂ , -O-, CH (OH)-, or -CH ₂ O-, Y = -CO-, or -SO _2- , and Z = H, CH ₂ CO ₂ H, or CH ₂ CONH ₂ ], and 2-methylisovaleramide, 3 -Methyl Isovaleramide, 2,2-Dimethyl Isovaleramide, 2,3-Dimethyl Isovaleramide, 4-Methyl Isovaleramide, 2,4-Dimethyl Isovaleramide, 3,4-Dimethyl Isovaleramide, 2 , 2,4-Trimethylisovaleramide, 3-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxyisovaleramide, 4-hydroxy-3-methyl-isovaleramide, 2-hydroxyisovaleramide, N- (2-acetamide) Isovaleramide, 2-methyl-1-propylsulfonamide, 1-methylethylsulfamate, 2-methyl-1-propylsulfamate, iso B pills carbamate, and compounds selected from the group consisting of isobutyl carbamate, are those selected from the group consisting of the above methods.

【請求項２５】持続放出医薬組成物が錠剤の形態をしており、該錠剤が治
療上有効な単位用量の活性化合物を含有する、請求項２４記載の方法。25. The method of claim 24, wherein the sustained release pharmaceutical composition is in the form of a tablet, the tablet containing a therapeutically effective unit dose of the active compound.

【請求項２６】持続放出医薬組成物が多粒子組成物であり、該多粒子組成
物が治療上有効な単位用量の活性化合物を含有する、請求項２４記載の方法。26. The method of claim 24, wherein the sustained release pharmaceutical composition is a multiparticulate composition, the multiparticulate composition containing a therapeutically effective unit dose of the active compound.

【請求項２７】持続放出製剤が、徐々に溶解するおよび/または水和に抵
抗するマトリックスを含む、請求項２４記載の方法。27. The method of claim 24, wherein the sustained release formulation comprises a matrix that slowly dissolves and / or resists hydration.

【請求項２８】マトリックスがキサンタンガムを含む、請求項２６記載の
方法。28. The method of claim 26, wherein the matrix comprises xanthan gum.

【請求項２９】持続放出製剤が、(A)(i)治療上有効な単位用量の活性化合
物と、(ii)マトリックス材料と、の圧縮混合物を含むコア、および(B)ポリマー
性コーティング材料を含むフィルムコーティング、を含んでなる、請求項２４記
載の方法。29. A sustained release formulation comprises a core comprising a compressed mixture of (A) (i) a therapeutically effective unit dose of active compound, and (ii) a matrix material, and (B) a polymeric coating material. 25. The method of claim 24, comprising a film coating comprising.

【請求項３０】前記病的状態が、痙攣、痙直、情動障害、神経障害性疼痛
症候群、頭痛、情動不安症候群、運動障害、薬物乱用/欲求、脳外傷からなる群
より選択される、請求項２４記載の方法。30. The pathological condition is selected from the group consisting of convulsions, spasms, affective disorders, neuropathic pain syndromes, headaches, restlessness syndrome, movement disorders, substance abuse / desire, and brain trauma. 24. The method according to 24.

【請求項３１】前記化合物がイソバレリアン酸のアミドである、請求項２
４記載の方法。31. The compound of claim 2, wherein the compound is an amide of isovalerianic acid.
4. The method described in 4.

【請求項３２】前記化合物がイソバレルアミドである、請求項３０記載の
方法。32. The method of claim 30, wherein the compound is isovaleramide.

【請求項３３】前記化合物が鎮静効果を生ずる量で放出され、前記患者が
ヒトであり、前記病的状態が軽度の不安、禁煙に伴う症状、アルコールおよびそ
の他の薬物乱用に伴う症状、月経前症候群、月経時不快感、不眠症および小児の
過剰興奮性である、請求項２４記載の方法。33. The compound is released in a sedative effect-producing amount, the patient is a human, and the morbidity is mild anxiety, symptoms associated with smoking cessation, symptoms associated with alcohol and other substance abuse, premenstrual periods. 25. The method of claim 24, which is a syndrome, menstrual discomfort, insomnia and pediatric hyperexcitability.

【請求項３４】前記患者が家畜もしくは飼い馴らした動物であり、前記化
合物が興奮作用ではなく鎮静作用を生ずる量で放出される、請求項２４記載の方
法。34. The method of claim 24, wherein the patient is a domestic or domestic animal and the compound is released in an amount that produces a sedative rather than an excitatory effect.