JP2003507342A - 結腸ポリープおよび直腸結腸癌の処置または抑制のためのｎｓａｉｄおよびｅｇｆｒキナーゼインヒビターを含有する組成物 - Google Patents

結腸ポリープおよび直腸結腸癌の処置または抑制のためのｎｓａｉｄおよびｅｇｆｒキナーゼインヒビターを含有する組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、処置が必要な哺乳動物にNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを投与することを含んで成る、該哺乳動物の結腸ポリープを処置または抑制するための、あるいは結腸直腸癌を処置または抑制するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制に、NSAIDおよび
上皮増殖因子受容体（EGFR）キナーゼインヒビターを組み合わせて使用すること
に関する。
【０００２】 結腸ポリープは、家族性パターン（家族性腺腫様ポリープ；FAP）で、および
散発的に両方で生じる。米国では約25,000人の患者がFAPに罹患しており；一方
、散発的な腺腫様ポリープ（SAP）は米国だけでも年間約２百万人の人々に発症
していと予想される。これらのすべての患者は、結腸の腺癌を発生する危険性を
もっている。FAPの場合では、その危険性はほぼ100％であり、そしてこれらの患
者は通常、初期の段階で結腸切除術を受ける。散発性ポリープを持つ患者はポリ
ープ切除術により処置され、そして彼ら固有のポリープ再発の危険性から、周期
的な結腸鏡検査を必要とする。実際にはこれら患者の親および兄弟にも、結腸直
腸癌発生の危険性が高い。
【０００３】 FAPの遺伝的基礎は、APC遺伝子の突然変異の存在と関連した。同様のAPC突然
変異が散発的ポリープを有する患者で見いだされた。生化学的には、APC突然変
異はシクロオキシゲナーゼ酵素、特にCOX-2の発現上昇と関連して起こる。これ
らの酵素は、運動性、脈管の弾力性、新脈管形成および粘膜保護を含め腸内の多
くの機能を媒介するプロステノイド（prostaglandin's；(PG's))の生産に必須で
ある。PG'sはまたアポトーシスを阻止することも目的とし、そしてこれがポリー
プ形成の説明として提案されている。
【０００４】 FAPおよびSAPの治療は、COX酵素を阻害することにもっぱら向けられた。ポリ
ープ形成の低下におけるCOXインヒビターの効力に関して、かなりの証拠が存在
する。これらのCOXインヒビターは、クリノリル、スリンダク、ピロキシカムお
よびエトドロクのような主にNSAIDのものであり、これらすべてがそれらの作用
において同等であると思われる。NSAID治療を用いた主な問題は、消化性の潰瘍
形成および胆汁うっ滞性肝炎および腎乳頭壊死を含む重篤な副作用の発生であっ
た。したがってポリープを処置するためのNSAIDを用いた長期治療は、実際的で
はないと考えられる。
【０００５】 プロテインチロシンキナーゼは、ATPまたはGTPからのリン酸基をタンパク質基
質にあるチロシン残基に転移させることを触媒する種類の酵素である。プロテイ
ンチロシンキナーゼは、明らかに正常な細胞増殖に役割を果たしている。多くの
増殖因子受容体タンパク質がチロシンキナーゼとして機能し、そして増殖因子受
容体タンパク質がシグナル発信を行うのはこのプロセスによる。増殖因子とこれ
ら受容体との間の相互作用は、細胞増殖の正常な調節に必要な出来事である。し
かし特定の条件下で、突然変異または過剰発現の結果として、これらのレセプタ
ーは脱調節されるようになり得る（deregulated）；その結果が腫瘍の増殖、そ
して最終的には癌として知られている疾患を導き得る制御されていない細胞増殖
である［Wilks A.F.Adv.Cancer Res.60,43(1993) およびParsons,J.T.；Parsons
,S.J.腫瘍学における重要な進歩（Important Advances in Oncology)、DeVita V
.T.編集、ジェイ.ビー.リッピンコット社（J.B.Lippincott Co.)、フィラ.、3(1
993)]。すでに同定され、そして本発明の化合物の標的である増殖因子受容体キ
ナーゼおよびそれらの原癌遺伝子は、上皮増殖因子受容体キナーゼ（EGF-Rキナ
ーゼ、erB 癌遺伝子のタンパク質産物）、およびerbB-2（neuまたはHER2とも呼
ばれる）癌遺伝子により生産される生成物である。リン酸化の反応（event）は
細胞***が起こるために必要なシグナルであり、しかも過剰発現した、または突
然変異したキナーゼは癌に関連しているので、この反応のインヒビター、プロテ
インチロシンキナーゼインヒビターは、制御されていないか、または異常な細胞
増殖を特徴とする癌および他の疾患の処置に治療的価値を有するだろう。例えば
erbB-2癌遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの胸部および卵巣癌と
関連した［Slamon,D.J.,et al.,Science,244,707(1989)およびScience,235,1146
(1987)］。EGF-Rキナーゼの脱調節は、類表皮腫瘍［Reiss,M.et al.,Cancer Res . , 51,6254(1991)]、胸部腫瘍［Macias,A.et al.,Anticancer Res.,7,459(1987)
］、および他の主要器官が関与する腫瘍［Gullick,W.J.Brit.Med.Bull.,47,87(1
991)］と関連した。癌の病因において脱調節された受容体キナーゼが果たす役割
の重要性から、多くの最近の研究は有力な抗癌治療剤として特異的なPTKインヒ
ビターの開発を取り扱った［幾つかの最近の総説：Burke,T.R.,Drugs Future,17 ,119(1992)およびChang,C.J.,;Geahlen,R.L.,J.Nat.Prod.,55,1529(1992)］。
【０００６】 最近、腺腫様ポリープにおけるCOX-2の活性化および過剰発現は、EGFRの活性
化によると提案された。EGFRのリガンドの１つ（アンフィレグリン:AR）によるE
GFR刺激は、極性化した結腸上皮細胞においてCOX-2の核標的化、PG'sの放出そし
て続いて有糸***生起を誘導する。COX-2インヒビターはこの一連の出来事を防
止することが示された。
【０００７】 結腸癌は、発生している腫瘍の存在期間（lifetime）にわたり起こる多数の遺
伝的異常の蓄積からもたらされる。主要な遺伝的変化はAPCと呼ばれる遺伝子に
おける突然変異であり、そしてこの遺伝子突然変異が腺腫の発生に先立ち起こる
。続く変化には、K-Ras、DCCおよびP53遺伝子における突然変異、ならびに未だ
に明らかにされていない他の変化を含む。知られていることは、初期の腺腫（ポ
リープ）から中期の腺腫へ、後期の腺腫から癌腫そしてその転移を通して、結腸
内の異形成性細胞からの明らかな進行があるこということである。
【０００８】 ポリープとして始まり、そして癌へと進行する多数の疾患が存在する。これら
の中で最も明らかであるのが、7,000分の１の集団発生率を有するFAP（家族性腺
腫様ポリープ）である。APC突然変異、すなわちAPCの機能と関係する遺伝子にお
ける突然変異は、これらの患者のほぼ100％に起こる。類似のAPC突然変異の発生
は、散発性腺腫および散発性癌に存在する。これらの腺腫は集団で1および20の
発生率で起こる。 発明の記載 本発明は、結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物
に、結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制法を提供し、この方法は該
哺乳動物にNSAID（COX-1および／またはCOX-2インヒビターを含む）およびEGFR
キナーゼインヒビターを投与することを含んで成る。
【０００９】 NSAIDの化学構造は変動する。ケトプロフェン、フルルビプロフェンのような
特定のNSAIDは、アリールプロピオン酸であるが、他はアリールプロピオン酸、
アリール酢酸、チアジンカルボキサミド等の環化誘導体である。好適なNSAIDに
は限定するわけではないが、イブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フ
ェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプ
ロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen
）、インドプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、モビコックス（mobico
x）およびベノキサプロフェンを含む。本発明のNSAIDは市販されているか、また
は標準的な技術文献の手法により製造することができる。
【００１０】 本発明の範囲を明らかにするために、EGFRキナーゼインヒビターはEGFRのキナ
ーゼドメインを阻害する分子と定義する。EGFRキナーゼインヒビターである化合
物は、EGFRキナーゼにより触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化の
阻害を測定する以下の標準的な薬理学的試験法を含め、種々の方法を使用して当
業者により容易に同定され得る。簡単に説明すると、ペプチド基質（RR-SRC）は
配列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-glyを有する。この酵
素はA431細胞（アメリカン タイプ カルチャー コレクション、ロックビル、メ
リーランド州）の膜抽出物から得られる。A431細胞をT175フラスコ中で80％の集
密度まで増殖させる。細胞はCa2+を含まないリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で
２回洗浄する。フラスコは、1.0mMのエチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含む20m
lのPBS中で1.5時間、室温で回転させ、そして600gで10分間遠心する。細胞は、
５×106細胞あたり１mlの***解バッファー｛10mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-
ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、pH7.6、10mM NaCl、2mM EDTA、1mM フェ
ニルメチルスルホニル-フルオリド(PMSF)、10mg/mlアプロチニン、10mg/mlロイ
ペプチン、0.1mMナトリウム オルトバナデート｝中で、氷上にて10ストロークの
Dounceホモジナイザー中で可溶化する。溶解物は最初に細胞屑を除去するために
600gで10分間遠心し、そして上清をさらに４℃で30分間、100,000gで遠心する。
膜ペレットを1.5mlのHNGバッファー（50mM HEPES、pH7.6、125mM NaCl、10％グ
リセロール）中に懸濁する。膜抽出物をアリコートに分け、液体窒素中で直ちに
凍結し、そして-70℃で保存する。
【００１１】 評価する化合物を100％ジメチルスルフォキシド（DMSO）中の10mg/mlストック
溶液とする。実験前に、ストック溶液はバッファー（30mM Hepes pH7.4）で500m
Mに希釈し、そして次いで所望の濃度まで連続希釈する。
【００１２】 A431膜抽出物のアリコート（10mg/ml）を、30mM HEPES（pH7.4）に希釈して、
50ug/mlのタンパク質濃度を与える。４μlの酵素調製物、EGF（12μg/mlで１μl
）を加え、そして氷上で10分間インキューベーションし、続いて４μlの試験化
合物またはバッファーを加え；この混合物を氷上で30分間インキューベーション
する。これにアッセイバッファーで1:10に希釈した33P-ATP（10mCi/ml）を、0.5
mM濃度の基質ペプチドと一緒に加え（対照反応には試験化合物を与えない）、そ
して反応を30℃で30分間進める。反応は10％TCAで止め、そして氷上に少なくと
も10分間置き、その後に試験管を最速で15分間、ミクロ遠心する。次いで上清の
一部をP81ホスホセルロースディスク上にスポットし、そして１％酢酸で２回、
次いで水でそれぞれ５分間洗浄し、続いてシンチレーション計数を行う。得られ
た結果はIC50として表す。IC50はリン酸化される基質の総量を50％まで減らすた
めに必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の％阻害は少なくとも３つの異
なる濃度について測定し、そしてIC50値を用量応答曲線から評価する。％阻害は
以下の式により評価される： ％阻害＝100−［CPM（薬剤）／CPM（対照）］×100 ここでCPM（薬剤）は、１分あたりのカウント単位であり、そして液体シンチ
レーション計数により測定した時、試験化合物の存在下で、30℃で30分後の酵素
によりRR-SRCペプチド基質に取り込まれた放射性標識ATP（g-33P)の量を表す数
字である。CPM（対照）は、１分あたりのカウント単位であり、そして液体シン
チレーション計数により測定した時、試験化合物の不存在下で、30℃で30分後の
酵素によりRR-SRCペプチド基質に取り込まれた放射性標識ATP（g-33P)の量を表
す数字である。CPM値は酵素反応の不存在下でATPにより生成されるバックグラウ
ンドカウントについて補正する。200nM未満のIC50を有する化合物は、有意に活
性なEGFRキナーゼインヒビターであると考えられる。
【００１３】 EGFRキナーゼインヒビターは、典型的にはEGFRと共有結合を形成することがで
きる反応性部分（ミカエルアクセプター（Michael acceptor）のような）を処理
することにより、EGFRキナーゼを不可逆的に阻害することが好ましい。
【００１４】 より好適なEGFRキナーゼインヒビターには以下を含む： Ａ．米国特許第5,760,041号明細書および国際公開第99/09016号明細書に開示さ
れている式１のキナゾリン。これらの化合物は、引用により本明細書に編入する
米国特許第5,760,041号明細書に記載されている方法論に従い製造することがで
きる。式１のEGFRキナーゼインヒビターの構造は以下の通りである：
【００１５】
【化７３】
【００１６】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
リミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシア
ルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜
７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキ
ルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成
る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されて
もよく； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
ルキルであり； Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原
子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニ
ルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイル
オキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアル
キノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の
炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキ
シメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルス
ルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子の
アルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２
〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２
〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ
、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルア
ミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭
素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアル
ケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、 R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、 Ｙは、
【００１７】
【化７４】
【００１８】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そ
して炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複
素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモル
ホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール
、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テト
ラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
置換されたフェニルであり； Ｒ2は、
【００１９】
【化７５】
【００２０】
【化７６】
【００２１】 から成る群から選択され； Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、ま
たはHet-W-(C(R6)2)r-であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である； または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【００２２】 式１のキナゾリンに関して、医薬的に許容され得る塩は；酢酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機および無機酸、および類
似の既知の許容され得る酸に由来する塩である。
【００２３】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボア
ルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、N-アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ
アルキルアルバモイル置換基のアルキル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両
方を含む。アルケニル、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニ
ルスルホンアミド置換基のアルケニル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方
および１以上の不飽和部位を含む。アルキニル、アルキニルオキシメチル、アル
キニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分には、直鎖な
らびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽和部位を含む。カルボキシとは-CO2 H基と定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシとは、-CO2R"基と定義
し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。カルボキシアルキル
とはHO2C-R"'-基と定義し、ここでＲ"'は１〜６個の炭素原子の二価のアルキル
基である。カルボアルコキシアルキルとは、R"O2C-R"'-基と定義し、ここでR"'
は二価のアルキル基であり、そしてここでＲ"およびＲ"'は一緒に２〜７個の炭
素原子を有する。シクロアルキルとは-COR"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の
炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシとは-OCOR"基と定義し、ここ
でＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシメチルと
はR"CO2CH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。
アルコキシメチルとはR"OCH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のア
ルキル基である。アルキルスルフィニルとはR"SO-基と定義し、ここでＲ"は１〜
６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニルとはR"SO2-基と定義し
、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホンアミ
ド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはR"SO2NH-基と定義
し、ここでＲ"はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素原
子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である。N-アルキ
ルカルバモイルとは、R"NHCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のア
ルキル基である。N,N-ジアルキルカルバモイルとは、R"R'NCO-基と定義し、ここ
でＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、そしてＲ'は１〜６個の炭素原
子のアルキル基であり、そしてＲ'およびＲ"は同じでも異なってもよい。Ｘが置
換されている時、Ｘはモノ-、ジ-またはトリ-置換されることが好ましく、モノ
置換されることが最も好ましい。置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、少なくとも１
つが水素であることが好ましく、そして２または３個が水素であることが最も好
ましい。Ｘがフェニル環であり、Ｚが-ＮＨ-であり、そしてｎ＝０も好ましい。
【００２４】 Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換にされて
もよく、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換されてもよい上記定
義の複素環である。Hetは複素環式環上の炭素原子を介してＷに結合することが
でき、あるいはHetは飽和炭素-窒素結合も含む窒素含有複素環である時、そのよ
うな複素環はＷが結合である時には窒素を介してＷに結合することができる。He
tがＲ6により置換されている時、そのような置換は環の炭素上であることができ
、あるいは飽和の炭素−窒素も含む窒素含有複素環の場合は、そのような窒素は
Ｒ6により置換されてもよい。好適な置換された複素環には、2,6-二置換モルホ
リン、2,5-二置換チオモルホリン、2-置換イミダゾール、N-置換 1,4-ピペラジ
ン、N-置換ピペラジンおよびN-置換ピロリジンを含む。
【００２５】 式１の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことができ；そのような場合、
式１の化合物は個々のジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの個々のＲおよ
びＳ鏡像異性体を網羅する。 Ｂ．米国特許第6,002,008号明細書および国際公開第98/43960号明細書こ開示さ
れている式２のシアノキノリン。これらの化合物は引用により本明細書に編入す
る米国特許第6,002,008号明細書に記載されている方法論に従い製造することが
できる。式２のEGFRキナーゼインヒビターの構造は以下の通りである：
【００２６】
【化７７】
【００２７】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
リミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群
から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく； ｎは、０〜１であり； Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ
、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキ
シ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシア
ミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキ
ルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アル
キルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、
フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００２８】
【化７８】
【００２９】 であり； Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン
原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団の
アルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のア
ルケニルであり； Ｒ7は、クロロまたはブロモであり； Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノ
アルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素
原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキ
ルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミ
ノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、ア
ルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１
〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６
個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子
のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル
、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子
のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ
、フルオロ、またはブロモであり； Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分
が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素
原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６
個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり； ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３； 連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒
に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが； ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０で
ある時、Ｘは2-メチルフェニルではない、 または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【００３０】 式２のシアノキリンに関して、医薬的に許容され得る塩は；酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機および無機酸、および
類似の既知の許容され得る酸に由来する塩である。
【００３１】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、N,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒド
ロキシアルキルおよびアルコキシアルキル置換基のアルキル部分には、直鎖なら
びに分岐炭素鎖の両方を含む。N-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキルお
よびN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部分には、単
純な炭素環ならびにアルキル置換基を含有する炭素環の両方を含む。アルケニル
、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換
基のアルケニル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽和
部位を含む。アルキニル、アルキニルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド
、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両
方および１以上の不飽和部位を含む。カルボキシとは-CO2H基と定義する。２〜
７個の炭素原子のカルボアルコキシとは-CO2R"基と定義し、ここでＲ"は１〜６
個の炭素原子のアルキル基である。カルボアルキルとは-COR"基と定義し、ここ
でＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシとは、-OC
OR"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノ
イルオキシメチルとはR"CO2CH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子の
アルキル基である。アルコキシメチルとはR"OCH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜
６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルフィニルとはR"SO-基と定義
し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニル
とはR"SO2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。
アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミ
ドはR"SO2NH-基と定義し、ここでＲ"はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル
基、２〜６個の炭素原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニ
ル基である。N-アルキルカルバモイルとは、R"NHCO-基と定義し、ここでＲ"は１
〜６個の炭素原子のアルキル基である。N,N-ジアルキルカルバモイルとは、R"R'
NCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ'は１
〜６個の炭素原子のアルキル基であり、そしてＲ'およびＲ"は同じでも異なって
もよい。Ｘが置換されている時、Ｘはモノ-、ジ-またはトリ-置換されることが
好ましく、モノ置換されることが最も好ましい。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 は、少なくとも１つが水素であることが好ましく、そして２または３個が水素で
あることが最も好ましい。アザシクロアルキル-N-アルキル置換基とは、直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基で置換された窒素原子を含む単環式複素環を称する。モル
ホリノ-N-アルキル置換基は、窒素原子上で直鎖または分岐鎖アルキル基により
置換されたモルホリン環である。ピペリジノ-N-アルキル置換基は、窒素原子上
の１つで直鎖または分岐鎖アルキル基により置換されたピペリジン環である。N-
アルキル-ピペリジノ-N-アルキル置換基は、窒素原子上の１つで直鎖または分岐
鎖アルキル基により置換され、そして他の窒素原子上で直鎖または分岐鎖アルキ
ル基により置換されたピペリジン環である。
【００３２】 式２の化合物は、不斉炭素を含むことができ；そのような場合、式２の化合物
はラセミ体および個々のＲおよびＳ鏡像異性体を網羅し、そして１以上の不斉炭
素が存在する場合、個々のジアステレオマー、それらのラセミ体および個々の鏡
像異性体を網羅する。 Ｃ．国際公開第00/18761号明細書に開示されている式３のシアノキノリン。これ
らの化合物は、引用により本明細書に編入する米国特許第6,002,008号明細書お
よび国際公開第00/18761号明細書に記載されている方法論に従い製造することが
できる。式３のEGFRキナーゼインヒビターの構造は以下の通りである：
【００３３】
【化７９】
【００３４】 ここで、 Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系で
あり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個
のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓまたは
Ｓ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、
ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子
のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、
２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコ
キシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７
個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベン
ゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個
の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の
炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３
〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
キル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子の
アミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個
の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキル
アミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択され
る置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ置換されてもよいか
；あるいは Ｘは、式
【００３５】
【化８０】
【００３６】 式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここで
ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原
子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
ニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７
個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメ
チル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭
素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ
、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素
原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルア
ミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の
炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２
〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキ
シアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-ア
ルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル
、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子の
N,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾ
イルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置
換されてもよく； Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして： -NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、 -(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり； Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド
、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子
のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６
個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカル
ボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、
チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジ
ルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のア
ルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素
原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、
１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノ
アルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の
炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキ
ルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノか
ら成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェ
ニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時に
のみ非置換フェニル環であることができ；あるいは Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール
環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテ
ロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロ
アリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜
６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアル
コキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭
素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアル
コキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフ
ェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
ノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノ
イルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子の
カルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５
個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキ
ル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原
子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミ
ノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る
群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され； を有する基であり； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボア
ルキルであり； Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００３７】
【化８１】
【００３８】 であるか； あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2また
は両方がＲ2-NH-であるか； あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置す
る場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ； Ｙは、
【００３９】
【化８２】
【００４０】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
ンおよび
【００４１】
【化８３】
【００４２】 から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によ
りモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素
上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または
-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そ
して二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もし
くはジ-置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素
原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し； Ｒ2は、
【００４３】
【化８４】
【００４４】
【化８５】
【００４５】 から成る群から選択され； Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【００４６】
【化８６】
【００４７】 であり； Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【００４８】
【化８７】
【００４９】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｍは０〜３であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
して窒素または酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
である時、ｋ＝２〜４、 またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００５０】 式３のシアノキリンに関して、医薬的に許容され得る塩は；酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機および無機酸、および
類似の既知の許容され得る酸に由来する塩である。
【００５１】 好適な二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系には、ナフタレン、1,
2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インダン、1-オキソ-インダン、1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
ベンゾフラン、ベンゾチアフェン、1,1-ジオキソ-ベンゾチアフェン、インドー
ル、2,3-ジヒドロインドール、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
、ベンゾトリアゾール、1H-インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、1,3
-ベンゾジオキソール、ベンゾオキソザール、プリン、フタルイミド、クマリン
、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾ
ール、キナゾリン、ピリド[2,3-b]ピリジン、ピリド[3,4-b]ピラジン、ピリド[3
,2-c]ピリダジン、ピリド[3,4-b]ピリジン、1H-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン、
1,4-ベンゾジオキサン、プテリジン、2(1H)-キノロン、1(2H)-イソキノロン、2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズチアゾール、1,2-メチレンジオキシベンゼン、2-オ
キシインドール、1,4-ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、
キノリン-N-オキシド、イソキノリン-N-オキシド、キノキサリン-N-オキシド、
キナゾリン-N-オキシド、ベンゾアジン、フタラジン、1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-フタラジン、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン、2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン、2,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-
1H-ベンゾ[e][1,4]-ジアゼピンまたはシンノリンを含む。
【００５２】 Ｌが５-または６-員のヘテロアリール環である時、好適なヘテロアリール環に
は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロー
ル、フラン、チオフェン、オキサゾールまたは1,2,4-トリアゾールを含む。
【００５３】 二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール基のいずれかまたは両方の環は、
完全に不飽和であるか、部分的に飽和であるか、または完全に飽和であることが
できる。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上のオキソ置換基は、
炭素原子の１つがカルボニル基を有することを意味する。二環式アリールまたは
二環式ヘテロアリール部分上のチオ置換基は、炭素原子の１つがチオカルボニル
基を有することを意味する。
【００５４】 Ｌが５-または６-員のヘテロアリール環である時、これは完全に不飽和である
か、部分的に飽和であるか、または完全に飽和であることができる。ヘテロアリ
ール環は炭素または窒素を介してＡに結合することができる。ヘテロアリール環
上のオキソ置換基は、炭素原子の１つがカルボニル基を有することを意味する。
ヘテロアリール環上のチオ置換基は、炭素原子の１つがチオカルボニル基を有す
ることを意味する。
【００５５】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボア
ルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、N-アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ
アルキルカルバモイル、N-アルキルアミノアルコキシ、N,N-ジアルキルアミノア
ルコキシのアルキル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方を含む。アルケニ
ル、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置
換基のアルケニル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽
和部位およびすべての可能な立体異性体を含む。アルキニル、アルキニルオキシ
メチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分
には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽和部位を含む。カルボ
キシとは-CO2H基と定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシとは-CO2R
"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。カルボキシ
アルキルとはHO2C-R"'-基と定義し、ここでＲ"'は１〜６個の炭素原子の二価の
アルキル基である。カルボアルコキシアルキルとはR"O2C-R"'-基と定義し、ここ
でＲ"'は二価のアルキル基であり、そしてＲ"およびＲ"'は一緒に２〜７個の炭
素原子を有する。カルボアルキルとは-COR"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の
炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシとは、-OCOR"基と定義し、こ
こでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシメチル
とはR"CO2CH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である
。アルコキシメチルとはR"OCH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子の
アルキル基である。アルキルスルフィニルとはR"SO-基と定義し、ここでＲ"は１
〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニルとはR"SO2-基と定義
し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホンア
ミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはR"SO2NH-基と定
義し、ここでＲ"はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素
原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である。N-アル
キルカルバモイルとは、R"NHCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子の
アルキル基である。N,N-ジアルキルカルバモイルとは、R"R'NCO-基と定義し、こ
こでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ'は１〜６個の炭素原子の
アルキル基であり、そしてＲ'およびＲ"は同じでも異なってもよい。Ｘが置換さ
れている時、Ｘはモノ-、ジ-またはトリ-置換されることが好ましく、モノ置換
されることが最も好ましい。置換基Ｒ1およびＲ4は、少なくとも１つが水素であ
ることが好ましく、そして両方が水素であることが最も好ましい。Ｘがフェニル
環であり、Ｚが-NH-であり、そしてｎ＝０も好ましい。
【００５６】 Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換にされて
もよく、炭素上でヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により場合によりモノ-または
ジ-置換されてもよく、炭素上で-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により場
合によりモノ-またはジ-置換にされてもよく、そして飽和炭素上で二価の-O-ま
たは-O(C(R6)2)sO-（それぞれカルボニルおよびケタール基）により場合により
モノまたはジ-置換されてもよい上記定義の複素環であり：場合によりHetが-O-
（カルボニル）により置換される時、カルボニル基を水和することができる。He
tはｑ＝０の時、複素環式環上の炭素原子を介してＷに結合することができ、あ
るいはHetが飽和炭素-窒素結合も含む窒素含有複素環である時、そのような複素
環はＷが結合である時には窒素を介して炭素に結合することができる。ｑ＝０、
そしてHetが不飽和炭素-窒素結合も含む窒素含有複素環である時、複素環の窒素
原子はＷが結合である時に炭素に結合することができ、そして生じる複素環は正
の電荷を持つだろう。HetがＲ6により置換されている時、そのような置換は環の
炭素上であることができ、あるいは飽和の炭素−窒素も含む窒素含有複素環の場
合は、そのような窒素はＲ6により置換されてもよく、あるいは不飽和の炭素−
窒素も含む窒素含有複素環の場合は、そのような窒素はＲ6により置換されるこ
とができ、その場合は複素環は正の電荷を持つだろう。好適な複素環には、ピリ
ジン、2,6-二置換モルホリン、2,5-二置換チオモルホリン、2-置換イミダゾール
、置換チアゾール、N-置換イミダゾール、N-置換 1,4-ピペラジン、N-置換ピペ
ラジンおよびN-置換ピロリジンを含む。
【００５７】 式３の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことができ；そのような場合、
式３の化合物は個々のジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの個々のＲおよ
びＳ鏡像異性体を含む。本発明の化合物の幾つかは１以上の２重結合を有するこ
とができ；そのような場合は、本発明の化合物は各々の可能な立体異性体ならび
にこのような異性体の混合物を含む。 Ｄ．国際公開第00/18740号明細書に開示されている式４のシアノキノリン。これ
らの化合物は、引用により本明細書に編入する米国特許第6,002,008号明細書お
よび国際公開第00/18740号明細書に記載されている方法論に従い製造することが
できる。式４のEGFRキナーゼインヒビターの構造は以下の通りである：
【００５８】
【化８８】
【００５９】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
リミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシア
ルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子
のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０
個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキ
ルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ
、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択さ
れる置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
ルキルであり； Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００６０】
【化８９】
【００６１】 であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群
【００６２】
【化９０】
【００６３】 から選択される基でなければならず； Ｙは、
【００６４】
【化９１】
【００６５】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｒ7'は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜
６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アル
ケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の
炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケ
ニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミ
ノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒
素もしくは酸素原子に結合し； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
ンおよび
【００６６】
【化９２】
【００６７】 から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしく
は窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2ま
たは-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(
C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ
-置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場
合によりモノ-もしくはジ-置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
置換されたフェニルであり； Ｒ2は、
【００６８】
【化９３】
【００６９】
【化９４】
【００７０】 から成る群から選択され； Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【００７１】
【化９５】
【００７２】 であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群
【００７３】
【化９６】
【００７４】 から選択され； Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【００７５】
【化９７】
【００７６】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
して窒素もしくは酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
である時、ｋ＝２〜４、 またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００７７】 式４のシアノキリンに関して、医薬的に許容され得る塩は；酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機および無機酸、および
類似の既知の許容され得る酸に由来する塩である。
【００７８】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル
、N-アルキルアミノアルキル、N,N-ジアルキルアミノアルキル、N-アルキルアミ
ノアルコキシ、N,N-ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルスルホンアミド、カ
ルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアル
キル、アルカノイルアミノ、N-アルキルカルバモイルおよびN,N-ジアルキルカル
バモイル置換基のアルキル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方を含む。ア
ルケニル、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンア
ミド置換基のアルケニル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上
の不飽和部位およびすべての可能な立体異性体を含む。アルキニル、アルキニル
オキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニ
ル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽和部位を含む。
カルボキシとは-CO2H基と定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシと
は-CO2R"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。カ
ルボキシアルキルとはHO2C-R"'-基と定義し、ここでＲ"'は１〜６個の炭素原子
の二価のアルキル基である。カルボアルコキシアルキルとはR"O2C-R"'-基と定義
し、ここでＲ"'は二価のアルキル基であり、そしてＲ"およびＲ"'は一緒に２〜
７個の炭素原子を有する。カルボアルキルとは-COR"基と定義し、ここでＲ"は１
〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシとは、-OCOR"基と定
義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキ
シメチルとはR"CO2CH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル
基である。アルコキシメチルとはR"OCH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭
素原子のアルキル基である。アルキルスルフィニルとはR"SO-基と定義し、ここ
でＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニルとはR"SO2 -基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルス
ルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはR"SO2N
H-基と定義し、ここでＲ"はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６
個の炭素原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である
。N-アルキルカルバモイルとは、R"NHCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭
素原子のアルキル基である。N,N-ジアルキルカルバモイルとは、R"R'NCO-基と定
義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ'は１〜６個の炭
素原子のアルキル基であり、そしてＲ'およびＲ"は同じでも異なってもよい。Ｘ
が置換されている時、Ｘはモノ-、ジ-またはトリ-置換されることが好ましく、
モノ置換されることが最も好ましい。置換基Ｒ1およびＲ4は、少なくとも１つが
水素であることが好ましく、そして両方が水素であることが最も好ましい。Ｘが
フェニル環であり、Ｚが-NH-であり、そしてｎ＝０も好ましい。
【００７９】 Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換にされて
もよく、炭素上でヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により場合によりモノ-または
ジ-置換されてもよく、炭素上で-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により場
合によりモノ-またはジ-置換にされてもよく、そして飽和炭素上で二価の-O-ま
たは-O(C(R6)2)sO-（それぞれカルボニルおよびケタール基）により場合により
モノ-またはジ-置換されてもよい上記定義の複素環であり：場合によりHetが-O-
（カルボニル）により置換される時、カルボニル基を水和することができる。He
tはｑ＝０の時、複素環式環上の炭素原子を介してＷに結合することができ、あ
るいはHetが飽和炭素-窒素結合も含む窒素含有複素環である時、そのような複素
環はＷが結合である時には窒素を介して炭素に結合することができる。ｑ＝０、
そしてHetが不飽和炭素-窒素結合も含む窒素含有複素環である時、複素環の窒素
原子はＷが結合である時に炭素に結合することができ、そして生じる複素環は正
の電荷を持つだろう。HetがＲ6により置換されている時、そのような置換は環の
炭素上であることができ、あるいは飽和の炭素−窒素も含む窒素含有複素環の場
合は、そのような窒素はＲ6により置換されてもよく、あるいは不飽和の炭素−
窒素も含む窒素含有複素環の場合は、そのような窒素はＲ6により置換されるこ
とができ、その場合は複素環は正の電荷を持つだろう。好適な複素環には、ピリ
ジン、2,6-二置換モルホリン、2,5-二置換チオモルホリン、2-置換イミダゾール
、置換チアゾール、チアゾリジン、N-置換イミダゾール、N-置換 1,4-ピペラジ
ン、N-置換ピペラジン、ジオキサン、1,3-ジオキソランおよびN-置換ピロリジン
を含む。
【００８０】 式４の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことができ；そのような場合、
式４の化合物は個々のジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの個々のＲおよ
びＳ鏡像異性体を含む。式４の化合物の幾つかは１以上の２重結合を有すること
ができ；そのような場合は、式４の化合物は各々の可能な立体異性体ならびにこ
のような異性体の混合物を含む。 Ｅ．米国特許出願SN第09/295,507号明細書に開示されている式５のナフチリジン
。これらの化合物は、引用により本明細書に編入する米国特許出願SN第09/295,5
07号明細書に記載されている方法論に従い製造することができる。式５のEGFRキ
ナーゼインヒビターの構造は以下の通りである：
【００８１】
【化９８】
【００８２】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよ
い３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系で
あり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個
のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、
ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子
のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、
２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコ
キシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７
個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベン
ゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個
の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の
炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３
〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
キル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子の
アミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個
の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキル
アミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択され
る置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
；あるいは Ｘは、基
【００８３】
【化９９】
【００８４】 であり； Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり； Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして -NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、 -(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり； Ｌは、Phであるか；あるいは Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール
環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロ
アリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜
６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアル
コキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭
素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアル
コキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフ
ェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
ノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノ
イルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子の
カルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５
個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキ
ル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原
子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミ
ノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る
群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニル
もしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド
、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子
のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６
個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカル
ボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１
〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ
、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイ
ルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカ
ルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個
の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル
、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子
のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノ
アルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群
から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよ
く； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
ルキルであり； Ａ"は、群
【００８５】
【化１００】
【００８６】 から選択される二価の部分であり； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノ
イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
R2NH、
【００８７】
【化１０１】
【００８８】 であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく； Ｙは、
【００８９】
【化１０２】
【００９０】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
ンおよび
【００９１】
【化１０３】
【００９２】 から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、 -N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合により
モノ-もしくはジ-置換されてもよく； Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして 二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしく
はジ-置換されてもよく； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
キル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個
の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７
個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメ
チル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７
個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
ンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子の
アルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置
換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原
子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し； Ｒ2は、
【００９３】
【化１０４】
【００９４】
【化１０５】
【００９５】 から成る群から選択され； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素
原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００９６】
【化１０６】
【００９７】 であり； Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素
原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００９８】
【化１０７】
【００９９】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０〜１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｍは０〜３であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
して窒素もしくは酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまた
はカルボアルキルであることはできず； そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
である時、ｋ＝２〜４、 そして最後に、 Ａ"が部分
【０１００】
【化１０８】
【０１０１】 ｎ＝０、 Ｚは、NHであり、 Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の
炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カ
ルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カル
ボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノで
ある、 である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、
ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、 またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１０２】 式５のナフチリジンに関して、医薬的に許容され得る塩は；酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸のような有機および無機酸、および
類似の既知の許容され得る酸に由来する塩である。
【０１０３】 好適な二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系には、ナフタレン、1,
2,3,4-テトラヒドロナフタレン、テトラリン、インダン、1-オキソ-インダン、1
,2,3,4-テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、3-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソベンゾフラン、ベンゾチアフェン、1,1-ジオキソ-ベンゾチアフェン
、インドール、2,3-ジヒドロインドール、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール、ベンゾトリアゾール、1H-インダゾール、インドリン、ベンゾピラ
ゾール、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾオキソザール、プリン、フタルイミド
、クマリン、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベン
ズイミダゾール、キナゾリン、ピリド[2,3-b]ピリジン、ピリド[3,4-b]ピラジン
、ピリド[3,2-c]ピリダジン、ピリド[3,4-b]ピリジン、1H-ピラゾール[3,4-d]ピ
リミジン、1,4-ベンゾジオキサン、プテリジン、2(1H)-キノロン、1(2H)-イソキ
ノロン、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズチアゾール、1,2-メチレンジオキシベン
ゼン、2-オキシインドール、1,4-ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノ
キサリン、キノリン-N-オキシド、イソキノリン-N-オキシド、キノキサリン-N-
オキシド、キナゾリン-N-オキシド、ベンゾアジン、フタラジン、1,4-ジオキソ-
1,2,3,4-テトラヒドロ-フタラジン、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン、2,4-ジ
オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン、2,5-ジオキソ-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]-ジアゼピンまたはシンノリンを含む。
【０１０４】 Ｌが５-または６-員のヘテロアリール環である時、好適なヘテロアリール環に
は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロー
ル、フラン、チオフェン、オキサゾールまたは1,2,4-トリアゾールを含む。
【０１０５】 二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール基のいずれかまたは両方の環は、
完全に不飽和であるか、部分的に飽和であるか、または完全に飽和であることが
できる。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上のオキソ置換基は、
炭素原子の１つがカルボニル基を有することを意味する。二環式アリールまたは
二環式ヘテロアリール部分上のチオ置換基は、炭素原子の１つがチオカルボニル
基を有することを意味する。式５の化合物がヘテロアリール環を含む部分を含む
時、そのようなヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を環内に
含まない。
【０１０６】 Ｌが５-または６-員のヘテロアリール環である時、これは完全に不飽和である
か、部分的に飽和であるか、または完全に飽和であることができる。ヘテロアリ
ール環は炭素または窒素を介してＴに結合することができる。ヘテロアリール環
上のオキソ置換基は、炭素原子の１つがカルボニル基を有することを意味する。
ヘテロアリール環上のチオ置換基は、炭素原子の１つがチオカルボニル基を有す
ることを意味する。
【０１０７】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボア
ルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、N-アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ
アルキルカルバモイル、N-アルキルアミノアルコキシ、N,N-ジアルキルアミノア
ルコキシのアルキル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方を含む。アルケニ
ル、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置
換基のアルケニル部分には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽
和部位およびすべての可能な立体異性体を含む。アルキニル、アルキニルオキシ
メチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分
には、直鎖ならびに分岐炭素鎖の両方および１以上の不飽和部位を含む。カルボ
キシとは-CO2H基と定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシとは-CO2R
"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。カルボキシ
アルキルとはHO2C-R"'-基と定義し、ここでＲ"'は１〜６個の炭素原子の二価の
アルキル基である。カルボアルコキシアルキルとはR"O2C-R"'-基と定義し、ここ
でＲ"'は二価のアルキル基であり、そしてＲ"およびＲ"'は一緒に２〜７個の炭
素原子を有する。カルボアルキルとは-COR"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の
炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシとは、-OCOR"基と定義し、こ
こでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシメチル
とはR"CO2CH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である
。アルコキシメチルとはR"OCH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子の
アルキル基である。アルキルスルフィニルとはR"SO-基と定義し、ここでＲ"は１
〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニルとはR"SO2-基と定義
し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホンア
ミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはR"SO2NH-基と定
義し、ここでＲ"はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素
原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である。N-アル
キルカルバモイルとは、R"NHCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子の
アルキル基である。N,N-ジアルキルカルバモイルとは、R"R'NCO-基と定義し、こ
こでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ'は１〜６個の炭素原子の
アルキル基であり、そしてＲ'およびＲ"は同じでも異なってもよい。Ｘが置換さ
れている時、Ｘはモノ-、ジ-またはトリ-置換されることが好ましく、モノ-およ
びジ-置換されることが最も好ましい。置換基Ｇ3およびＧ4は、少なくとも１つ
が水素であることが好ましく、そして両方が水素であることが最も好ましい。Ｘ
がフェニル環であり、Ｚが-NH-であり、そしてｎ＝０も好ましい。
【０１０８】 Hetは、炭素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換にされてもよく、窒
素上でＲ6により場合によりモノ-置換されてもよく、炭素上でヒドロキシ、-N(R 6 )2または-OR6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上で-(C
(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により場合によりモノ-またはジ-置換されて
もよく、そして飽和炭素上で二価の-O-または-O(C(R6)2)sO-（それぞれカルボニ
ルおよびケタール基）により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよい上記定
義の複素環であり：場合によりHetが-O-（カルボニル）により置換される時、カ
ルボニル基を水和することができる。Hetはｑ＝０の時、複素環式環上の炭素原
子を介してＷに結合することができ、あるいはHetが飽和炭素-窒素結合も含む窒
素含有複素環である時、そのような複素環はＷが結合である時には窒素を介して
炭素に結合することができる。ｑ＝０、そしてHetが不飽和炭素-窒素結合も含む
窒素含有複素環である時、複素環の窒素原子はＷが結合である時に炭素に結合す
ることができ、そして生じる複素環は正の電荷を持つだろう。HetがＲ6により置
換されている時、そのような置換は環の炭素上であることができ、あるいは飽和
の炭素−窒素も含む窒素含有複素環の場合は、そのような窒素はＲ6により置換
されてもよく、あるいは不飽和の炭素−窒素も含む窒素含有複素環の場合は、そ
のような窒素はＲ6により置換されることができ、その場合は複素環は正の電荷
を持つだろう。好適な複素環には、ピリジン、2,6-二置換モルホリン、2,5-二置
換チオモルホリン、2-置換イミダゾール、置換チアゾール、N-置換イミダゾール
、N-置換 1,4-ピペラジン、N-置換ピペラジンおよびN-置換ピロリジンを含む。
【０１０９】 式５の化合物は、１以上の不斉炭素を含むことができ；そのような場合、式５
の化合物は個々のジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの個々のＲおよびＳ
鏡像異性体を含む。式５の化合物の幾つかは１以上の２重結合を有することがで
き；そのような場合は、式５の化合物は各々の可能な立体異性体ならびにこのよ
うな異性体の混合物を含む。式５の化合物が１以上の同じ置換基を含む部分を含
む時（例えば、Ｒ7が-NR6R6である時）、各置換基（この例ではＲ6）は同じても
異なってもよい。 Ｆ．国際公開第97/38983号明細書に開示されているフェニルアミノキナゾリン；
国際公開第96/09294号および同第98/13350号明細書に開示されている4-アニリノ
キノリン；米国特許第5,480,833号明細書および国際公開第98/02438号明細書に
開示されているキノリン；欧州特許第520722号、同第566226号明細書、国際公開
第96/09294号、同第95/24190号、同第95/21613号、同第95/15758号明細書、欧州
特許第602851号、同第635498号明細書、国際公開第95/19774号、同第95/19970号
明細書、欧州特許第635507号、国際公開第95/157581号、同第95/23141号、同第9
6/33977号、同第96/33978号、同第96/33979号、同第96/33980号、同第96/33981
号明細書に開示されているキナゾリン；国際公開第95/19970号明細書に開示され
ている三環式EGFRインヒビター；欧州特許第682027号明細書に開示されているピ
ロロピリミジン；国際公開第99/10325号明細書に開示されているベンジリデン-1
,3-ジヒドロ-インゾール-2-オン；国際公開第99/07701号明細書に開示されてい
る三環式キノキサリン；国際公開第98/41525号明細書に開示されているピロロ[2
,3d]ピリミジン；国際公開第98/18782号および同第98/11095号明細書に開示され
ている2-ピリミジンアミン；国際公開第97/19065号明細書に開示されている2-ア
ニリノピリミジン；国際公開第96/40142号明細書に開示されているピリミジンに
縮合されている複素環式環；欧州特許第614661号明細書に開示されているベンジ
リデンおよびシンナミリデン-マロノニトリル；米国特許第5,736,534号明細書に
開示されている4-ヘテロシクリル-置換キナゾリン；米国特許第5,747,498号明細
書に開示されている(4-置換フェニルアミノ)キナゾリン。
【０１１０】 NSAIDとEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせが結腸ポリープを処置または
抑制する能力は、代表的なNSAIDとしてスリンダクを、そして代表的なEGFRキナ
ーゼインヒビターとしてN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-
ブチンアミド（式１のEGFRキナーゼインヒビターの員）および(4-ジメチルアミ
ノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エト
キシ-キノリン-6-イル]-アミド（式２のEGFRキナーゼインヒビターの員）を使用
して、以下に記載するインビボの標準的な薬理学的試験手順で証明された。EGFR
キナーゼインヒビターとしてN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル
]-2-ブチンアミドの製造および活性は、米国特許第5,760,041号明細書に記載さ
れている。EGFRキナーゼインヒビターとして(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イ
ル]-アミドの製造および活性は、米国特許第6,002,008号明細書に記載されてい
る。
【０１１１】 以下に記載する手順は、APC遺伝子の両方のコピーを失っている種であるMinマ
ウス（C57BL/6J-Min/+）を使用してヒトの家族性腺腫様ポリープ（FAP）を模倣
する。これらの動物は最終的には進行して腺腫を形成する多発性の腸内ポリープ
（腺腫）を発症する。Minマウスで発症したポリープはEGFRを発現し、そしてCOX
-2を活性化した。スリンダクおよびエトドラクのようなNSAIDは、このような動
物での腸内ポリープの形成を減少させ（しかし根絶できない）、COX-2および最
終的にはPG'sの生産がこれらの効果の原因であることを示唆している。以下に使
用した手順およびこの標準的な薬理学的試験手順で得られた結果を簡単に記載す
る。
【０１１２】 試験動物は４つの処置群に分けた：群I、対照；群II、N-[4-[(3-ブロモフェニ
ル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド；群III、スリンダク；および群IV
、スリンダクおよびN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチ
ンアミドの組み合わせ（今後NSAID／EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせと
称する）。試験化合物を標準的なマウスの餌とブレンドし、そして動物には自由
に食物を与え、量は毎日、およそ以下の投薬用量に相当した：群II−40mg/kg/日
のN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド；群III
、20mg/kg/日のスリンダク；および群IV−40mg/kg/日のN-[4-[(3-ブロモフェニ
ル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドおよび20mg/kg/日のスリンダク。
動物は60日間処置した。食料は１週間に一回計測して消費量を測定し、そして動
物も毎週体重測定した。61日に動物はCO2吸入で安楽死させ、そして胃から肛門
までの全腸管を摘出した。腸管にボーラス固定剤を注入し、そして７日間固定し
た。次に腸管を開き、そしてポリープの数を数えた。スチューデントｔ−Ｔ試験
を使用して統計的分析を行った；ｐ値＜0.05を統計的に有意であると考える。
【０１１３】 以下の表ではN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンア
ミドで得られた結果をまとめる。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】 この標準的な薬理学的試験手順で得られた結果は、スリンダクまたはN-[4-[(3
-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド単独のいずれかによ
る処置が、50から68％の間でポリープの数を減少したことを示した。NSAID／EGF
Rキナーゼインヒビターの組み合わせは、ポリープ数をほぼゼロにまで減少させ
、NSAIDとEGFRキナーゼインヒビターとの間の相乗的相互作用を明らかに示す。
【０１１６】 上記の標準的な薬理学的試験手順を、より低い投薬用量のスリンダクとEGFRキ
ナーゼインヒビターとの組み合わせを使用して以下のように再度行った：群I、
対照；群II−40mg/kg/日のN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-
2-ブチンアミドおよび10mg/kg/日のスリンダク；および群III−５mg/kg/日のN-[
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド、および20mg/
kg/日のスリンダク。以下結果を得た。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】 上記の標準的な薬理学的手順を、代表的なEGFRキナーゼインヒビターとして(4
-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-
シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドを使用して以下のように再度行った
。試験動物を４つの処置群に分けた：群I、対照；群II、(4-ジメチルアミノ-ブ
テ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-
キノリン-6-イル]アミド；群III、スリンダク；および群IV、スリンダクおよび(
4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-
シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドの組み合わせ。試験化合物を標準的
なマウスの餌とブレンドし、そして動物には自由に食物を与え、量は毎日、およ
そ以下の投薬用量に相当した：群II−20mg/kg/日の(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-
エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリ
ン-6-イル]アミド；群III、５mg/kg/日のスリンダク；および群IV−20mg/kg/(4-
ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シ
アノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドおよび５mg/kg/日のスリンダク。動物
は60日間処置した。食料は１週間に一回計測して消費量を測定し、そして動物も
毎週体重測定した。61日に動物はCO2吸入で安楽死させ、そして胃から肛門まで
の全腸管を摘出した。腸管にボーラス固定剤を注入し、そして７日間固定した。
次に腸管を開き、そしてポリープの数を数えた。スチューデントｔ−Ｔ試験を使
用して統計的分析を行った；ｐ値＜0.05を統計的に有意であると考える。
【０１１９】 以下の表では、得られた結果をまとめる。
【０１２０】
【表３】
【０１２１】 この標準的な薬理学的試験手順で得られた結果は、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2
-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノ
リン-6-イル]アミド単独よる処置がポリープ数を87％減少させ、一方、スリンダ
ク単独では５mg/kgの用量でポリープ数を全く減らさなかったことを示した。ス
リンダクに[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キ
ノリン-6-イル]アミドを加えた組み合わせは、ポリープ数をほぼゼロにまで減少
させ、ここでもNSAIDとEGFRキナーゼインヒビターとの間の相乗的相互作用を示
している。
【０１２２】 この標準的な薬理学的試験手順で得られた結果は、NSAID/EGFRキナーゼインヒ
ビターの組み合わせが、たとえ低用量のスリンダクでもポリープ数をほぼゼロに
減らすことを示した。上記の標準的な薬理学的試験手順で得られた結果に基づき
、NSAIDとEGFRキナーゼインヒビターとの組み合わせは、結腸ポリープの処置ま
たは抑制に有利であり、そしてまた結腸直腸癌の処置または抑制に有利である。
またNSAIDとEGFRキナーゼインヒビターとを組み合わせて使用することは、結腸
ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制に使用するためのNSAIDの投薬用量
を有意に減らし、そしてこれによりNSAID処置に伴う治療的な不利を減らすと思
われる。
【０１２３】 本発明のNSAID／EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせはそのまま配合して
もよく、あるいは投与のために１以上の医薬的に許容され得るキャリアーと組み
合わせてもよい。例えば溶媒、希釈剤等、ならびに錠剤、カプセル、分散性粉剤
、粒末または例えば約0.05％〜５％の懸濁剤を含有する懸濁剤、例えば約10〜50
％の糖を含有するシロップ、および例えば20〜50％のエタノールを含有するエリ
キシル等のような剤形で経口的に、あるいは等張性媒質中に約0.05〜５％懸濁剤
を含有する滅菌された注入可能な溶剤または懸濁剤の剤形で非経口的に投与する
ことができる。そのような医薬的調製物は、例えば約0.05から最高90％の有効成
分をキャリアーと組み合わせて、より通常には約５％から60重量％の間で含むこ
とができる。
【０１２４】 使用する各有効成分の効果的な投薬用量は、使用する特定の化合物、投与様式
、および処置する症状の重篤度に依存して変動し得る。EGFRキナーゼインヒビタ
ーの毎日の投薬計画は、その効力に依存する。比較の目的で、EGFRキナーゼによ
り触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化の阻害を測定する試験手順
では、N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドは２
nMのIC50を有する。同様に、使用するNSAIDの投薬計画は、例えばスリンダクと
比較してNSAIDの相対的効力に依存する。NSAID効力を評価および比較するために
多数の方法が技術文献で知られている。Minマウスを使用した標準的な薬理学的
試験手順で得た結果に基づき、NSAIDの毎日の経口投薬計画は２〜30mg/kgの範囲
となり、そしてEGFRキナーゼインヒビターの毎日の投薬計画は１〜50mg/kgの範
囲となるだろう。この投薬計画は、最適な治療応答を提供するために調整するこ
とができる。例えば数回に分割した用量を毎日投与してもよく、あるいは用量は
治療状況の緊急性により示されるように比例的に減少してもよい。NSAIDおよびE
GFRキナーゼインヒビターは混合単位剤形として、または別の成分として投与す
ることもできる。別の成分として投与する場合、各成分は同時に、または処置期
間中の異なる時期に投与することができる。
【０１２５】 NSAID／EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせは経口的に、ならびに静脈内
に、筋肉内に、または皮下経路で投与することができる。固体キャリアーには澱
粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、シュクロースおよび
カオリンを含み、一方液体キャリアーには滅菌水、ポリエチレングリコール、非
−イオン性表面活性剤およびトウモロコシ、落花生およびゴマ油のような可食性
油は、有効成分の性質および望ましい特定の投与形態に適当である。香料、着色
剤、保存剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、BHTおよびB
HAのような医薬組成物の調製に通例使用される補助剤を有利に含むことができる
。
【０１２６】 調製および投与の容易さの観点から好適な医薬組成物は、固体組成物、特に錠
剤および硬質−充填または液体−充填カプセルである。NSAID／EGFRキナーゼイ
ンヒビターの組み合わせの経口投与が好ましい。
【０１２７】 場合によりNSAID／EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせを、エアゾールの
状態で気道に直接投与することも望ましい。
【０１２８】 これらのNSAID／EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせは、非経口的または
腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または医薬的に許容され得る塩として
これら活性化合物の溶剤または懸濁液は、水中でヒドロキシ−プロピルセルロー
スのような表面活性剤と適当に混合して調製することができる。分散剤はグリセ
ロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中の混合物中に調製する
こともできる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖
を防止するための保存剤を含む。
【０１２９】 注入可能な使用に適する医薬剤形は、無菌の水溶液または分散液、および無菌
の水溶液または分散液を即座に調製するための滅菌粉末を含む。すべての場合で
、剤形は滅菌状態であり、そしてシリンジが容易に利用できる程度の流動性でな
ければならない。製造および保存条件下で安定であり、しかも細菌および菌類の
ような微生物の混入作用に対して保存されなければならない。キャリアーは、例
えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール
および液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含
む溶媒または分散媒質であることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/407 31/415 31/415 31/423 31/423 31/47 31/47 31/517 31/517 31/5575 31/5575 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイスカフアニ−マロ，キヤロリン・マリ ー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10567コー トラントマナー・ブルツクサイドアベニユ ー８ Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA14 ZA66 ZB26 ZC20 ZC54 4C086 AA01 AA02 BB02 BC10 BC12 BC28 BC36 BC46 BC70 CB03 CB22 DA02 MA02 MA04 NA14 ZA06 ZB26 ZC20 ZC54 4C206 AA01 AA02 DA22 DA23 DA24 DA25 JA19 MA02 MA04 NA14 ZA66 ZB26 ZC20 ZC54

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結腸ポリープの処置または抑制が必要な哺乳動物に、効果的
    な量のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを投与することを含んで成る、該
    哺乳動物の結腸ポリープの処置または抑制法。
  2. 【請求項２】 NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フ
    ェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプ
    ロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen
    ）、インドプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、モビコックス（mobico
    x）およびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害
    する、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化１】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
    もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
    リミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
    はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
    子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
    、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
    の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
    ３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシア
    ルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜
    ７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキ
    ルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成
    る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されて
    もよく； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原
    子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニ
    ルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイル
    オキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアル
    キノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の
    炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキ
    シメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルス
    ルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子の
    アルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２
    〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２
    〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ
    、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルア
    ミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭
    素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアル
    ケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、 R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、 Ｙは、 【化２】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そ
    して炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複
    素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモル
    ホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール
    、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テト
    ラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
    原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
    、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
    ７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
    メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
    のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
    置換されたフェニルであり； Ｒ2は、 【化３】 【化４】 から成る群から選択され； Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、ま
    たはHet-W-(C(R6)2)r-であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である； を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項
    １に記載の方法。
  5. 【請求項５】 EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミ
    ノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩で
    ある、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 NSAIDがスリンダクである請求項５に記載方法。
  7. 【請求項７】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化５】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
    もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
    リミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
    はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
    子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
    、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
    の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
    ３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群
    から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく； ｎは、０〜１であり； Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキ
    シ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシア
    ミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキ
    ルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アル
    キルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、
    フェニルアミノ、ベンジルアミノ、 【化６】 であり； Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン
    原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団の
    アルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のア
    ルケニルであり； Ｒ7は、クロロまたはブロモであり； Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノ
    アルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素
    原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキ
    ルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミ
    ノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、ア
    ルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１
    〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６
    個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子
    のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル
    、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子
    のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ
    、フルオロ、またはブロモであり； Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分
    が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素
    原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６
    個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり； ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３； 連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒
    に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが； ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０で
    ある時、Ｘは2-メチルフェニルではない、 を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項
    １に記載の方法。
  8. 【請求項８】 EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-
    エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリ
    ン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 NSAIDがスリンダクである、 請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化７】 ここで、 Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系で
    あり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個
    のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓまたは
    Ｓ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、
    ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子
    のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子
    のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、
    ２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコ
    キシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７
    個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベン
    ゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個
    の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の
    炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３
    〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
    キル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子の
    アミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個
    の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキル
    アミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
    メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択され
    る置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
    ；あるいは Ｘは、式 【化８】 式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここで
    ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原
    子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
    ニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７
    個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメ
    チル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭
    素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ
    、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素
    原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルア
    ミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の
    炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２
    〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキ
    シアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-ア
    ルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル
    、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子の
    N,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾ
    イルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置
    換されてもよく； Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして： -NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、 -(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり； Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
    、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド
    、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子
    のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６
    個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカル
    ボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、
    チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジ
    ルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のア
    ルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素
    原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、
    １〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノ
    アルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の
    炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキ
    ルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノか
    ら成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェ
    ニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時に
    のみ非置換フェニル環であることができ；あるいは Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール
    環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテ
    ロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロ
    アリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜
    ６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアル
    コキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭
    素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    コキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフ
    ェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
    ノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミ
    ノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノ
    イルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子の
    カルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５
    個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキ
    ル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原
    子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミ
    ノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る
    群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され； を有する基であり； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
    ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
    ２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、 【化９】 であるか； あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2また
    は両方がＲ2-NH-であるか； あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置す
    る場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ； Ｙは、 【化１０】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
    ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
    イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
    リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
    ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
    ンおよび 【化１１】 から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によ
    りモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素
    上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-
    (C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そ
    して二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もし
    くはジ-置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
    原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
    、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
    ７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
    メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
    のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
    置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素
    原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し； Ｒ2は、 【化１２】 【化１３】 から成る群から選択され； Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化１４】 であり； Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化１５】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｍは０〜３であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
    ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
    して窒素または酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
    ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
    Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
    である時、ｋ＝２〜４、 を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項
    １に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化１６】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
    もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
    リミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
    はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
    子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
    、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
    の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
    ３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシア
    ルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子
    のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０
    個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキ
    ルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ
    、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択さ
    れる置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
    ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
    ２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、 【化１７】 であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群 【化１８】 から選択される基でなければならず； Ｙは、 【化１９】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｒ'7は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜
    ６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アル
    ケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の
    炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケ
    ニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミ
    ノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒
    素もしくは酸素原子に結合し； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
    ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
    イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
    リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
    ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
    ンおよび 【化２０】 から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしく
    は窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2ま
    たは-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(
    C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ
    -置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場
    合によりモノ-もしくはジ-置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
    原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
    、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
    ７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
    メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
    のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
    置換されたフェニルであり； Ｒ2は、 【化２１】 【化２２】 から成る群から選択され； Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化２３】 であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群 【化２４】 から選択され； Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化２５】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
    ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
    して窒素もしくは酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
    ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
    Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
    である時、ｋ＝２〜４、 を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項
    １に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化２６】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよ
    い３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系で
    あり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個
    のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、
    ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子
    のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子
    のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、
    ２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコ
    キシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７
    個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベン
    ゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個
    の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の
    炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３
    〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
    キル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子の
    アミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個
    の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキル
    アミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
    メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択され
    る置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
    ；あるいは Ｘは、基 【化２７】 であり； Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり； Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして -NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、 -(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり； Ｌは、Phであるか；あるいは Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール
    環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロ
    アリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜
    ６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアル
    コキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭
    素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    コキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフ
    ェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
    ノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミ
    ノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノ
    イルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子の
    カルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５
    個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキ
    ル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原
    子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミ
    ノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る
    群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニル
    もしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
    、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド
    、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子
    のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６
    個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカル
    ボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１
    〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ
    、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイ
    ルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカ
    ルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個
    の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル
    、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子
    のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノ
    アルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群
    から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよ
    く； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ａ"は、群 【化２８】 から選択される二価の部分であり； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
    ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
    ２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
    R2NH、 【化２９】 であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく； Ｙは、 【化３０】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
    ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
    イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
    リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
    ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
    ンおよび 【化３１】 から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、 -N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合により
    モノ-もしくはジ-置換されてもよく； Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして 二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしく
    はジ-置換されてもよく； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
    キル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
    トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個
    の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７
    個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメ
    チル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子の
    アルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置
    換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原
    子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し； Ｒ2は、 【化３２】 【化３３】 から成る群から選択され； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、 【化３４】 であり； Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、 【化３５】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０〜１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｍは０〜３であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
    ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
    して窒素もしくは酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまた
    はカルボアルキルであることはできず； そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
    ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
    Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
    である時、ｋ＝２〜４、 そして最後に、 Ａ"が部分 【化３６】 ｎ＝０、 Ｚは、NHであり、 Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の
    炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カ
    ルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カル
    ボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノで
    ある、 である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、
    ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、 を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物に、効果的
    な量のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを投与することを含んで成る、該
    哺乳動物の結腸直腸癌の処置または抑制法。
  14. 【請求項１４】 NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、
    フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、ス
    プロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprof
    en）、インドプロフェンおよびベノキサプロフェンから成る群から選択される、
    請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻
    害する、請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化３７】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
    もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
    リミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
    はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
    子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
    、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
    の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
    ３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシア
    ルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜
    ７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキ
    ルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成
    る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されて
    もよく； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原
    子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニ
    ルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイル
    オキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアル
    キノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の
    炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキ
    シメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルス
    ルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子の
    アルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２
    〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２
    〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ
    、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルア
    ミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭
    素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアル
    ケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、 R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、 Ｙは、 【化３８】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そ
    して炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複
    素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモル
    ホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール
    、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テト
    ラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
    原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
    、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
    ７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
    メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
    のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
    置換されたフェニルであり； Ｒ2は、 【化３９】 【化４０】 から成る群から選択され； Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、ま
    たはHet-W-(C(R6)2)r-であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である； を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項
    １３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)ア
    ミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩
    である、請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 NSAIDがスリンダクである請求項１５に記載方法。
  19. 【請求項１９】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化４１】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
    もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
    リミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
    はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
    子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
    、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
    の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
    ３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群
    から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく； ｎは、０〜１であり； Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキ
    シ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシア
    ミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキ
    ルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アル
    キルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、
    フェニルアミノ、ベンジルアミノ、 【化４２】 であり； Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン
    原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団の
    アルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のア
    ルケニルであり； Ｒ7は、クロロまたはブロモであり； Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノ
    アルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素
    原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキ
    ルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミ
    ノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、ア
    ルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１
    〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６
    個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子
    のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル
    、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子
    のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ
    、フルオロ、またはブロモであり； Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分
    が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素
    原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６
    個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり； ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３； 連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒
    に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが； ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０で
    ある時、Ｘは2-メチルフェニルではない、 を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項
    １３に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2
    -エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノ
    リン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１９
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 NSAIDがスリンダクである、 請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化４３】 ここで、 Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系で
    あり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個
    のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓまたは
    Ｓ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、
    ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子
    のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子
    のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、
    ２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコ
    キシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７
    個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベン
    ゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個
    の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の
    炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３
    〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
    キル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子の
    アミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個
    の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキル
    アミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
    メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択され
    る置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ置換されてもよいか
    ；あるいは Ｘは、式 【化４４】 式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここで
    ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原
    子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキ
    ニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７
    個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメ
    チル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭
    素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ
    、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素
    原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルア
    ミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の
    炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２
    〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキ
    シアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-ア
    ルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル
    、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子の
    N,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾ
    イルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置
    換されてもよく； Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして： -NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、 -(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり； Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
    、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド
    、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子
    のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６
    個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカル
    ボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、
    チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジ
    ルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のア
    ルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素
    原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、
    １〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノ
    アルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の
    炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキ
    ルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノか
    ら成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェ
    ニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時に
    のみ非置換フェニル環であることができ；あるいは Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール
    環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテ
    ロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロ
    アリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜
    ６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアル
    コキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭
    素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    コキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフ
    ェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
    ノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミ
    ノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノ
    イルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子の
    カルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５
    個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキ
    ル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原
    子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミ
    ノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る
    群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され； を有する基であり； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
    ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
    ２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、 【化４５】 であるか； あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2また
    は両方がＲ2-NH-であるか； あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置す
    る場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ； Ｙは、 【化４６】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
    ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
    イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
    リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
    ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
    ンおよび 【化４７】 から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によ
    りモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素
    上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-
    (C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そ
    して二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もし
    くはジ-置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
    原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
    、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
    ７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
    メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
    のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
    置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素
    原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し； Ｒ2は、 【化４８】 【化４９】 から成る群から選択され； Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化５０】 であり； Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化５１】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｍは０〜３であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
    ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
    して窒素または酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
    ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
    Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
    である時、ｋ＝２〜４、 を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項
    １３に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化５２】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されて
    もよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピ
    リミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしく
    はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原
    子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル
    、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアル
    コキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個
    の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、
    ３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシア
    ルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子
    のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０
    個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキ
    ルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ
    、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択さ
    れる置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
    ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
    ２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、 【化５３】 であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群 【化５４】 から選択される基でなければならず； Ｙは、 【化５５】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｒ7'は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜
    ６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アル
    ケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の
    炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケ
    ニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミ
    ノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒
    素もしくは酸素原子に結合し； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
    ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
    イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
    リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
    ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
    ンおよび 【化５６】 から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしく
    は窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2ま
    たは-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(
    C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ
    -置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場
    合によりモノ-もしくはジ-置換され； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素
    原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
    、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜
    ７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
    メチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜
    ７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、
    ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子
    のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
    置換されたフェニルであり； Ｒ2は、 【化５７】 【化５８】 から成る群から選択され； Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化５９】 であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群 【化６０】 から選択され； Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    キル、 【化６１】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０または１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
    ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
    して窒素もしくは酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
    ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
    Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
    である時、ｋ＝２〜４、 を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項
    １３に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造 【化６２】 ここで、 Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよ
    い３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系で
    あり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個
    のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、
    ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子
    のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子
    のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、
    ２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコ
    キシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７
    個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベン
    ゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個
    の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の
    炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３
    〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
    キル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子の
    アミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個
    の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキル
    アミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
    メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択され
    る置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
    ；あるいは Ｘは、基 【化６３】 であり； Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり； Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして -NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、 -(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり； Ｌは、Phであるか；あるいは Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール
    環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロ
    アリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜
    ６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアル
    コキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭
    素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアル
    コキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフ
    ェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミ
    ノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミ
    ノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノ
    イルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子の
    カルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５
    個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキ
    ル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原
    子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミ
    ノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る
    群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニル
    もしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
    、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド
    、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子
    のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６
    個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカル
    ボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１
    〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ
    、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイ
    ルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカ
    ルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個
    の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル
    、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子
    のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノ
    アルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群
    から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよ
    く； Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり； Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボア
    ルキルであり； Ａ"は、群 【化６４】 から選択される二価の部分であり； Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のア
    ルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアル
    キニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノ
    イルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子の
    アルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９
    個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイル
    オキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原
    子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド
    、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２
    個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカ
    ルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１
    ２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
    R2NH、 【化６５】 であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく； Ｙは、 【化６６】 から成る群から選択される二価の基であり； Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり； Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり； Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり； Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモ
    ルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、
    イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾ
    リジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
    ェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラ
    ンおよび 【化６７】 から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、 -N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合により
    モノ-もしくはジ-置換されてもよく； Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして 二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしく
    はジ-置換されてもよく； Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケ
    ニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアル
    キル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
    トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個
    の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７
    個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメ
    チル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７
    個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベ
    ンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子の
    アルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置
    換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原
    子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し； Ｒ2は、 【化６８】 【化６９】 から成る群から選択され； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、 【化７０】 であり； Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素
    原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、 【化７１】 であり； Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり
    ； Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり； Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり； ａ＝０〜１； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｎは０〜１であり； ｍは０〜３であり； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが； ただし Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキ
    ニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通
    して窒素もしくは酸素原子に結合し、 そしてさらに Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまた
    はカルボアルキルであることはできず； そしてさらに Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、
    ｇ＝２〜６； Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４； Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４； Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４； Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
    Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-
    である時、ｋ＝２〜４、 そして最後に、 Ａ"が部分 【化７２】 ｎ＝０、 Ｚは、NHであり、 Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の
    炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カ
    ルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カル
    ボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノで
    ある、 である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、
    ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、 を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１
    ３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な
    哺乳動物の処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼイ
    ンヒビターの組み合わせの使用。
  26. 【請求項２６】 NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項２
    ５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  27. 【請求項２７】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻
    害する、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わ
    せの使用。
  28. 【請求項２８】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求
    項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  29. 【請求項２９】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求
    項２８に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  30. 【請求項３０】 NSAIDがスリンダクである、請求項２９に記載のNSAIDおよ
    びEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  31. 【請求項３１】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求
    項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  32. 【請求項３２】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求
    項３１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  33. 【請求項３３】 NSAIDがスリンダクである、請求項３２に記載のNSAIDおよ
    びEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  34. 【請求項３４】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請
    求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  35. 【請求項３５】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請
    求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  36. 【請求項３６】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請
    求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
  37. 【請求項３７】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な
    哺乳動物の、それらの処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFR
    キナーゼインヒビターの使用。
  38. 【請求項３８】 NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項３
    ７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  39. 【請求項３９】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻
    害する、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  40. 【請求項４０】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求
    項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  41. 【請求項４１】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求
    項４０に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  42. 【請求項４２】 NSAIDがスリンダクである、請求項４１に記載のNSAIDおよ
    びEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  43. 【請求項４３】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求
    項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  44. 【請求項４４】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求
    項４３に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  45. 【請求項４５】 NSAIDがスリンダクである、請求項４４に記載のNSAIDおよ
    びEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  46. 【請求項４６】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請
    求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  47. 【請求項４７】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請
    求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  48. 【請求項４８】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請
    求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
  49. 【請求項４９】 （ａ）NSAIDおよび（ｂ）EGFRキナーゼインヒビターの組
    み合わせを含んで成る薬剤として使用するための医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 医薬的に許容され得るキャリアーも含んで成る、請求項２
    ５または３７または４９に記載の医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制に同時に
    、分けて、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてNSAIDおよびE
    GFRキナーゼインヒビターを含んで成る生成物。
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