JP2003506480A - 急速に溶解する剤形およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、水性媒体に急速に崩壊する固体剤形に関する。特に、本発明は、口内で急速に崩壊するよう設計された、薬学的な内用固体剤形、及び類似の獣医学的剤形に関する。さらに、本発明は、該固体剤形の製造のための独特の方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、固体の急速に溶解する剤形の領域に関する。任意の種類の活性成分
を含み、かつ水性媒体に急速に溶解すべき固体剤形が必要とされる場合に、本発
明により提供される独特の剤形が適用されうる。

【０００２】 第１の例において、本発明は、口内で急速に溶解するよう設計された、薬学的
な内用固体剤形に関する。もう１つの好ましい本発明の適用領域は、動物、特に
、例えばイヌ、ネコ、ウマ、又はウシのような哺乳動物に経口投与される、固体
の急速に溶解する剤形、例えば獣医学的な剤形である。

【０００３】 薬学領域においては、多くの人々が、錠剤、カプセル剤、及びその他の伝統的
な固体剤形の嚥下を好まず、かつ／又はその能力をもたないため、該剤形が非常
に必要とされている。本発明は、直接的な経口投与、即ち患者の口への直接的な
挿入に適した固体の薬学的な剤形を提供する。これは、例えば小児、衰弱した患
者、固体の嚥下が困難な患者、及び高齢者への薬剤の投与において特に有用であ
る。

【０００４】 現在、そのような型の剤形を得るための主な技術は、以下のようなものとなっ
ている。（１）活性成分を水溶性希釈剤と混合し、低〜中の圧縮力で打錠機で圧
縮する。（２）活性成分と適当な賦形剤とから懸濁液を調製し、次いで懸濁液を
ブリスターパックに分配し、最後に乾燥、例えば凍結乾燥させる（例えば、Ｚｙ
ｄｉｓ（登録商標））。

【０００５】 これらの技術は全て欠点を有している。例えば、（１）の場合、剤形の機械的
抵抗性が、通常のブリスターパックでは不十分であることが多く、剤形が十分急
速に崩壊しないことが多い（溶解に必要な時間は、６０秒以上にもなりうる）。
（２）の場合、やはり通常のブリスターパックでの機械的抵抗性の不足が問題と
なりうるが、特に、多くの時間とコストを要する凍結乾燥工程が、主要な短所で
ある。さらに、凍結乾燥工程の効率は、使用される活性物質の物理化学的パラメ
ータに必ず依存する。従って、ある種の活性物質、特に高い水溶性を有するもの
の場合、凍結乾燥工程を適用することは困難又は不可能であり、結果的に、この
技術を適用することは困難又は不可能である。最後に、高用量（最大５００ｍｇ
又は１０００ｍｇ）の活性成分及び／又は活性成分の組み合わせを含む単位の開
発は、この技術では困難、又は不可能ですらありうる。

【０００６】 本発明は、前記のような需要及び現在利用可能な技術で直面した問題点を解決
する。高価な凍結乾燥工程は回避される。本発明の剤形の製造は、単純であり、
異なる物理化学的パラメータを有する広範囲の活性成分にとって、高用量単位形
態（最大例えば１０００ｍｇ、特に５００ｍｇの活性成分）にとって、そして水
溶性活性物質と非水溶性活性物質との組み合わせを含む活性成分の組み合わせに
とっても適している。さらに、（ａ）剤形が必ず均一な（１つ以上の）活性成分
の含有量を有することを保証し、（ｂ）剤形が必ず均一な錠剤重量（例えば２〜
３％以内の正確な用量）を有することを保証し、（ｃ）大量の溶媒を除去するた
めの多くの時間を要する工程を回避し、（ｄ）実験室において開発された工程の
容易な規模拡大を可能にし、そして（ｅ）保管中の水分取り込みを回避すること
により、ブリスターパックに充填された懸濁液の乾燥という主要な問題も解決す
る。

【０００７】 新規な有益な固体剤形のための基礎は、新規に開発された有利な製造法である
。

【０００８】 従って、本発明は、第１の実施形態において、 （ａ）（１）活性物質もしくはその一部のいずれか、及び固体剤形の全ての他
の成分、又は （２）活性物質を除く固体剤形の全ての他の成分 からなる粉末又は顆粒を調製すること、 （ｂ）（１）補助溶媒、又は （２）補助溶媒中の活性物質の溶液又は分散液（好ましくは溶液） を金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞に分配すること、 （ｃ）前記（ａ）（１）又は（ａ）（２）に従い調製された粉末又は顆粒を、
適当な量、成型すること、 （ｄ）そのようにして得られた成型された粉末又は顆粒を、（ｂ）（１）又は
（ｂ）（２）に従い金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中に存
在する液体の上面に載せること、 （ｅ）金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中の単位に乾燥シ
ステムを適用することにより、補助溶媒を除去すること、並びに （ｆ）乾燥した単位を金型から適当な保管容器へと移すこと、又は固体剤形の
保管用の予備的成形容器の空洞を密封すること、を含む、水性媒体に急速に溶解
する固体剤形の製造のための方法に関する。

【０００９】 この方法のある種の工程を実施する順序は、固定されず、交換可能であること
が理解されよう。例えば、（ａ）の前に（ｂ）を実施してもよいし、又は（ｂ）
の前に（ｃ）を実施してもよい。これらの変法は、全て、本発明に包含されるも
のとする。

【００１０】 本発明の好ましい実施形態は、 （ａ）（１）活性物質もしくはその一部のいずれか、及び固体剤形の全ての他
の成分、又は （２）活性物質を除く固体剤形の全ての他の成分 からなる粉末又は顆粒を調製すること、 （ａ’）該粉末又は顆粒を連合成型／計量システムへと移動させること、 （ａ’’）金型又は固体の薬学的もしくは獣医学的な剤形の保管用の予備的成
形容器を、連合成型／計量システムの作動領域に置くこと、 （ｂ）（１）補助溶媒、又は （２）補助溶媒中の活性物質の溶液又は分散液（好ましくは溶液） を金型又は固体の薬学的もしくは獣医学的な剤形の保管用の予備的成形容器の空
洞に分配すること、 （ｃ）前記（ａ）（１）又は（ａ）（２）に従い調製された粉末又は顆粒を、
適当な量、連合成型／計量システム内で成型すること、 （ｄ）成型された粉末又は顆粒を、（ｂ）（１）又は（ｂ）（２）に従い金型
又は固体の薬学的もしくは獣医学的な剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中
に存在する液体の上面に載せること、 （ｅ）金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中の単位に、強制
温ガス、マイクロ波、及び減圧より選択される技術を１つ以上含む乾燥システム
を適用することにより、補助溶媒を除去すること、並びに （ｆ）乾燥した単位を金型から適当な保管容器へと移すこと、又は固体の薬学
的又は獣医学的な剤形の保管用の予備的成形容器の空洞を密封すること、を含む
、固体の急速に溶解する薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形の製造のための
方法を特徴とする。

【００１１】 特に好ましいのは、 （ａ）（１）活性物質と固体剤形の全ての他の成分とからなる粉末又は顆粒を
調製すること、 （ａ’）該粉末又は顆粒を連合成型／計量システムに移動させること、 （ａ’’）固体の薬学的剤形の保管用の予備的成形容器を、連合成型／計量シ
ステムの作動領域に置くこと、 （ｂ）補助溶媒を固体の薬学的剤形の保管用の予備的成形容器の空洞に分配す
ること、 （ｃ）前記（ａ）に従い調製された粉末又は顆粒を、指定された用量の活性物
質を含有する量、連合成型／計量システム内で成型すること、 （ｄ）成型された粉末又は顆粒を、（ｂ）に従い固体の薬学的剤形の保管用の
予備的成形容器の空洞の中に存在する液体の上面に載せること、 （ｅ）強制温ガス、マイクロ波、及び減圧より選択される技術を少なくとも２
種含む乾燥システムを適用することにより、補助溶媒を除去すること、並びに （ｆ）固体の薬学的剤形の保管用の予備的成形容器の空洞を密封すること、を
含む、固体の急速に溶解する薬学的な経口投与用の剤形の製造のための方法であ
る。

【００１２】 活性物質は、典型的には、例えばある種の結晶形又は無定形の形態で存在しう
る純粋な物質として使用されるが、例えば、矯味のため、徐放性マイクロカプセ
ル化として、もしくは胃抵抗性マイクロカプセル化（腸溶性コーティング）とし
てマイクロカプセル化されていてもよいし、又は複合体、例えばシクロデキスト
リン複合体もしくはイオン交換樹脂複合体の形態であってもよい。それは、水溶
性であっても、又は非水溶性であってもよい。さらに、活性物質の全部又は一部
のみを、例えば補助溶媒に溶解させることができる［変法（ｂ）（２）参照］。
さらに、例えば、活性物質を、賦形剤のいくつかと共に、補助溶媒に溶解させる
ことも可能である。

【００１３】 固体剤形の「その他の成分」が関係しているもの［工程（ａ）］、これらは重
要でなく、広範囲に変動しうる。使用される成分の種類は、特に、固体剤形の目
的の領域、例えば医薬品、獣医学的製品、又はその他の適用分野に依存する。

【００１４】 好ましくは、製造された固体剤形は、（１）活性物質と（２）増量剤と（３）
崩壊剤とを含む。例えば甘味料、滑沢剤、香料、矯味剤、結合剤、緩衝剤、着色
剤、安定剤、又は保存剤のような、その他の通常の賦形剤（４）が、場合により
存在してもよい。

【００１５】 工程（ｂ）において適用される補助溶媒は、例えば水、好ましくは精製水、又
は非水性溶媒、例えばエタノール、アセトン、もしくはイソプロパノール、又は
水と１つ以上の非水性溶媒との任意の混合物である。好ましいのは、水、水／エ
タノール混合物、及びエタノール、特に水及び水／エタノール混合物、特に単独
の水である。

【００１６】 工程（ｂ）において、補助溶媒は、その目的に適していることが当分野におい
て既知の任意の手段、例えばメータ−ドーズポンプ（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ
ｐｕｍｐ）又はマルチピペットシステムにより、金型又は予備的成形容器の空
洞に分配される。

【００１７】 本発明の好ましい実施形態において、工程（ｃ）及び（ｄ）は、連合成型／計
量システムを利用して達成される。

【００１８】 連合成型／計量システムが使用される場合、それは以下のような機能を果たす
ことができなければならない。（ａ）正確な量の粉末又は顆粒を計量する。（ｂ
）計量された粉末又は計量された顆粒を成型する。（ｃ）計量され成型されたペ
レットを放出する。

【００１９】 本発明の好ましい実施形態において、連合成型／計量システムは、例えば、粉
末フィードフレーム、及び所望の薬用量の成型された薬物粉末のチャージを輸送
することができるドーサーアセンブリからなる。ドーサーアセンブリ及びフィー
ドフレームの移動は、例えば空気又は電気により駆動されうる。生成物の粉末又
は顆粒は、例えば、粉末層の深さを制御することができるパドルフィードフレー
ムを回転させることによる計量のため、調製される。本発明の好ましい実施形態
において、ドーサーアセンブリは粉末層へと降下し、粉末チャージを取り込み、
成型する。

【００２０】 次いで、ドーサーアセンブリは、粉末層から計量され成型された薬物粉末を引
き揚げ、計量され成型された粉末チャージをそのまま、金型又は予備的成形容器
、例えばブリスターパックの空洞へと放出する。

【００２１】 成型された粉末を、例えばブリスターの空洞に投入した後は、充填されたブリ
スターカードが機械的に除去され、空のブリスターカードに交換され、このよう
にして過程が繰り返される。

【００２２】 二重層成型粉末をブリスターの空洞へ輸送するよう、システムを調整すること
もできる。ここで、第１の層は、即時放出を目的とし（口内で直ちに崩壊する）
、第２の層は、徐放を目的とする（唾液と接触し軟化する）。その場合、ドーサ
ーアセンブリは、例えば第１の粉末層へと降下し、第１層用の粉末を取り込み、
第２の粉末層へと降下し、第２層用の粉末を取り込み、そして最後に粉末チャー
ジを成型する。

【００２３】 好ましい実施形態において、（数個の空洞を有する）ブリスターは、ドーサー
／成型アセンブリにより充填される［工程（ｃ）及び（ｄ）］。この場合、成型
システムは、例えば、駆動プレート上に設置されたドーサーアセンブリから構成
される。該ドーサー／成型アセンブリは、粉末フィードバット（ｆｅｅｄ ｖａ
ｔ）において粉末を取り込み成型する。粉末層の厚さ及び密度は、粉末デコンパ
クティンググリッド（ｄｅｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ ｇｒｉｄ）及びレベリングブ
レードの連続的かつ自動的な通過により保証される。粉末が取り込まれた後は、
フィードバットがブリスターに交換される。ブリスターの各空洞は、成型された
粉末が充填されたドーサー／成型アセンブリの下に置かれる。次いで、成型され
た粉末のペレットが、ブリスターの各空洞に投入され、過程が再開する。

【００２４】 補助溶媒の除去［工程（ｅ）］は、既知の乾燥技術、例えば強制温ガス、マイ
クロ波、又は減圧（真空）のうちの１つ以上を含む乾燥システムを適用すること
により達成される。好ましくは、強制温ガス、マイクロ波、又は減圧より選択さ
れる技術が、少なくとも２種、適用される。特に好ましいのは、強制温ガスとマ
イクロ波との組み合わせ、及びマイクロ波と減圧との組み合わせ、特に強制温ガ
スとマイクロ波との組み合わせである。該組み合わせ技術は、同時又は交互（交
換可能）に適用されうるが、好ましくは同時に適用される。

【００２５】 本発明の好ましい実施形態において、補助溶媒は、工程（ｅ）において凍結乾
燥工程を適用することなく除去されうる。

【００２６】 乾燥システムは、静的であっても動的であってもよい。それは、乾燥過程中、
連続的又は不連続的に作動しうる。強制温ガス（例えば、空気、窒素、又は二酸
化炭素）は、例えば３０〜８０℃の温度を有している。強制温ガスは、好ましく
は強制温窒素又は強制温空気である。有利には、それは、乾燥システムに進入す
る前に加熱される。それは、生成物に垂直又は水平に吹き付けられ得る。使用さ
れた補助溶媒が、酸素及びマイクロ波と組み合わされた際に、爆発を起こす可能
性がある溶媒、例えばエタノールを含む場合には、非酸素含有強制温ガス、例え
ば窒素又は二酸化炭素を使用することが好ましい。しかし、乾燥システム中の他
の予防措置により爆発のリスクが回避される場合には、強制温空気が使用されう
る。爆発のリスクは、マイクロ波が減圧（真空）と組み合わせられた乾燥システ
ムが使用される場合にも、回避されうる。

【００２７】 マイクロ波は、例えばモノモード又はマルチモード構造であり得る。マイクロ
波が適用される場合、これは、好ましくは、製造過程中オンラインで（継続的に
）稼働することができるシステムにおいて実施される。典型的には、マイクロ波
の波長は、溶媒分子、特に水を励起し、それらの蒸発を促進するよう選択される
。有利には、マイクロ波は、生成した湿気（気体状の水）を除去することができ
る強制温ガスと組み合わせられる。

【００２８】 「減圧」とは、典型的には、０．１〜５００ｍｂａｒ、特に２０〜２００ｍｂ
ａｒの圧力を意味する。蒸発は、典型的には、２０〜８０℃、好ましくは３０〜
６０℃の温度で実施される。該上昇した温度は、例えば強制温ガス及び／又はマ
イクロ波を適用することにより得られる。

【００２９】 工程（ｆ）においては、固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞を、例えば
ふたで密封することが好ましい。固体剤形の保管用の予備的成形容器は、特にブ
リスターである。ブリスターは当分野において周知であり、例えばポリ塩化ビニ
ル（ＰＶＣ）、ＰＶＣ／ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ＰＶＣ／ポリエチレ
ン（ＰＥ）／ＰＶＤＣ、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、配向（ｏｒｉ
ｅｎｔｅｄ）ポリアミド（ｏＰＡ）／アルミニウム（Ａｌｕ）／ｏＰＡ、又はＰ
ＶＣ／ｏＰＡ／Ａｌｕ／ＰＶＣのような材料から作製され形成されうる。

【００３０】 本発明の１つの特別な実施形態において、ブリスターは、はぎ取り式ブリスタ
ーを得るためリディングホイルで密封される。はぎ取り式（リディング）ホイル
は、例えば紙／ＰＥＴＰ（ポリテレフタル酸エチレン）／Ａｌｕ又は紙／ＰＥＴ
Ｐ／Ａｌｕ）又はＰＥＴＰ／Ａｌｕから構成される。

【００３１】 前記の独特の製造法の説明から、本発明の固体剤形が、固体剤形に関する製造
の最後の工程、即ち工程（ｅ）において、成分（１）と（２）と（３）と、場合
により（４）との混合物へ圧縮力を適用することなく製造されることが明らかと
なった。使用される特定の製造法の結果として、本発明の剤形は、通常、３００
〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは４００〜９００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは
５００〜８００ｍｇ／ｍｌ、特に５００〜７００ｍｇ／ｍｌの密度を有する。こ
れは、通常の錠剤等（１１００ｍｇ／ｍｌ超の密度を有する）のような圧縮され
た剤形の密度よりもはるかに低い密度である。著しく低い密度の結果として、本
発明の剤形は、固体剤形に関する製造の最後の工程、即ち工程（ｅ）において、
成分（１）と（２）と（３）と、場合により（４）との混合物に、圧縮力を加え
た場合よりも、はるかに急速に崩壊する。口内へ取り込まれた際、それは、典型
的には、３０秒以内、好ましくは２０秒以内、より好ましくは１０秒以内、最も
好ましくは８秒以内に崩壊する。

【００３２】 従って、本発明は、口内に取り込まれた際３０秒以内に崩壊し、かつ３００〜
１０００ｍｇ／ｍｌの密度を有する、（１）活性物質と（２）増量剤と（３）崩
壊剤とを含む、水性媒体に急速に溶解する固体剤形にさらに関する。

【００３３】 好ましいのは、口内に取り込まれた際３０秒以内に崩壊し、かつ４００〜９０
０ｍｇ／ｍｌの密度を有する、（１）薬学的又は獣医学的な活性物質少なくとも
１つと、（２）増量剤少なくとも１つと、（３）崩壊剤少なくとも１つと、場合
により（４）その他の通常の賦形剤との均質な混合物から本質的になる、固体の
薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形である。

【００３４】 本発明の好ましい実施形態において、前述の固体剤形は、その他の通常の賦形
剤を少なくとも１つ含む。

【００３５】 さらに好ましいのは、その他の通常の賦形剤（４）として滑沢剤を含有し、場
合によりその他の通常の賦形剤を含有する、本発明の固体の薬学的又は獣医学的
な剤形である。

【００３６】 特に好ましいのは、その他の通常の賦形剤（４）として滑沢剤、１つ以上の甘
味料を含有し、場合によりその他の通常の賦形剤を含有する、本発明の固体の薬
学的又は獣医学的な剤形である。

【００３７】 より正確には、固体の薬学的又は獣医学的な剤形は、前述の成分（１）と（２
）と（３）と、場合により（４）との混合物、特に均質な混合物から本質的にな
る。

【００３８】 「薬学的な活性物質」という用語は、医薬品のみならず、例えばビタミン、鉱
物、食事補助剤、栄養補助剤、又は乳幼児用調合乳をも含むよう、広義に理解さ
れるものとする。医薬品には、制酸薬、例えば炭酸カルシウム又は炭酸マグネシ
ウム；鎮痛薬、抗炎症薬、抗生物質、緩下薬、止瀉薬、例えばロペラミド、駆虫
薬；抗真菌薬、例えばテルビナフィン又はその薬学的に許容される塩；催吐薬、
制吐薬、食欲抑制薬、興奮薬、抗痔薬、抗喘息薬、抗利尿剤、抗膨満薬、抗偏頭
痛薬、鎮痙薬、鎮静薬、抗多動薬、精神安定薬；抗ヒスタミン薬、例えばロラチ
ジン；うっ血除去剤、例えばプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される
塩；ベータ遮断薬、ホルモン、体重管理物質、及びそれらの組み合わせが含まれ
るが、これらに限定されない。好ましい活性物質は、ジクロフェナク、ケトプロ
フェン、イブプロフェン、アスピリン、又はパラセタモール、及びそれらの薬学
的に許容される塩のような鎮痛薬及び非ステロイド系抗炎症薬、並びにホルモン
、例えばメラトニンである。ミネラルは、例えば、カルシウム、マグネシウム、
又は亜鉛の薬学的に許容される塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、
Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、又はグルコン酸亜鉛である。

【００３９】 特に好ましいのは、ジクロフェナクであり、これは、遊離酸として存在しても
よいし、又はその薬学的に許容される塩、例えばカリウム塩もしくはナトリウム
塩、及びジクロフェナクトロメタミン塩もしくはジクロフェナクヒドロキシエチ
ルピロリジニウム塩、及び例えばジクロフェナク複合体、例えばジクロフェナク
シクロデキストリン複合体として存在してもよい。特に好ましいのは、ジクロフ
ェナクカリウムである。

【００４０】 本発明に係る固体剤形のもう１つの適用領域は、例えば、家畜又は生産的家畜
の体内又は体表面で生活する寄生体からの防御、及びある種の活性物質を必要と
する罹患動物の治療に関する獣医学領域である。

【００４１】 使用される増量剤は、当分野において既知のもの、例えばマンニトール、ラク
トース、リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、微晶質セルロース、シク
ロデキストリン、デンプン、レブロース、マルチトール、ポリデキストロース、
ショ糖、グルコース、イヌリン、ソルビトール、又はキシリトールであり得る。
好ましい増量剤は、マンニトール、ラクトース、ショ糖、グルコース、ソルビト
ール、レブロース、微晶質セルロース、及びデンプンであり、特に好ましいのは
、マンニトール、ラクトース、デンプン、及び微晶質セルロースである。マンニ
トールは、口内で急速に崩壊する剤形の低密度マトリックスの形成において特に
有用であるため、特に有利な増量剤はマンニトールであることが見出された。さ
らに、マンニトールは、非吸湿特性のため、製剤の乾燥工程［前述の工程（ｅ）
を参照のこと］において都合がよい。増量剤は、典型的には、全剤形の少なくと
も３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６
０重量％、特に少なくとも７０重量％の量で存在する。

【００４２】 崩壊剤は、当分野において既知のもの、例えばクロスカルメロースＮａ；カル
ボキシメチルセルロースナトリウムとデンプンとに基づく試薬、例えばＰｒｉｍ
ｏｊｅｌ（登録商標）；デンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔ
ａｂ（登録商標）；ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、例えばＰｏｌｙｐｌａ
ｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ；デンプン
；ポリメタクリル酸メチル、例えばＥｕｄｉｓｐｅｒｔ（登録商標）ＨＶ；多糖
、例えばＥｍｃｏｓｏｙ（登録商標）；又は合成樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ（登録商標）ＩＲＰ８８であり得る。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロース
Ｎａ、カルボキシメチルセルロースナトリウムとデンプンとに基づく試薬（例え
ばＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））、及びポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（
特にＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）である。崩壊剤は、典型的に
は、全剤形の少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも５重量％、特に少なく
とも１０重量％、例えば１〜２０重量％、特に１〜１５重量％の量で存在する。

【００４３】 剤形中に場合により存在してもよい滑沢剤は、例えばタルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）［ベヘン酸誘導体、特に脂肪酸（
主にベヘン酸）のグリセリド（主にトリグリセリド）の混合物に相当するベヘン
酸グリセリル（「トリベヘニン」とも呼ばれる）に相当する］；ポリエチレング
リコール、特にポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸、ステアリルフ
マル酸ナトリウム、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、Ｌ−ロイシン、又は二
酸化シリコンである。使用される場合、滑沢剤は、典型的には、全剤形の最大１
０重量％、好ましくは最大５重量％、例えば０．３〜１０重量％の量、特に０．
３〜５重量％の量で存在する。滑沢剤として好ましいのは、タルクである。

【００４４】 剤形中に場合により存在してもよい甘味料は、例えばサッカリンナトリウム、
アスパルテーム、アセスルフェームＫ、ネオヘスペリジン（ジヒドロカルコン）
、タウマチン、ミラクリン、又はグリチルリジン酸アンモニウムである。使用さ
れる場合、甘味料は、典型的には、全剤形の最大１５重量％の量、特に０．５〜
１５重量％の量で存在する。

【００４５】 薬学的な活性物質、特に苦味のある活性物質、例えばジクロフェナク、テルビ
ナフィン、もしくはプソイドエフェドリン、又はそれらの薬学的に許容される塩
の矯味にとって特に貴重な甘味料の組み合わせは、（１）ネオヘスペリジン、タ
ウマチン、及びグリチルリジン酸アンモニウムのうちの少なくとも１つと、（２
）ハッカ香料と、（３）アスパルテーム及びアセスルフェーム又はそれらの薬学
的に許容される塩、特にアセスルフェームＫのうちの少なくとも１つとの組み合
わせを特徴とする。薬学的な活性物質、特に効果的な矯味を必要とするものと組
み合わせられた該甘味料の組み合わせは、本発明のもう１つの実施形態を形成す
る。

【００４６】 剤形中に場合により存在してもよい香料（芳香剤）又は矯味剤は、当分野にお
いて既知である。例は、塩化ナトリウム、バニリン、クエン酸、ハッカ香料、レ
モン香料、オレンジ香料、グレープフルーツ香料、クリーム香料、ラズベリー香
料、イチゴ香料、アニス香料、又はサクランボ香料である。

【００４７】 剤形中に場合により存在してもよい結合剤は、例えばポリビニルピロリドン、
メチルヒドロキシプロピルセルロース、及びその他のセルロース材料、例えばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはヒドロキシプロピルセルロース、
又はゴム、例えばキサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、
特にゲランガムである。

【００４８】 使用される場合、結合剤は、典型的には、全剤形の最大１０重量％の量、特に
０．５〜１０重量％の量で存在する。

【００４９】 さらなる賦形剤、例えば着色剤、緩衝剤、酸性化剤、又は保存剤が、場合によ
り存在してもよい。

【００５０】 本発明の独特の方法によれば、異なる物理化学的パラメータを有する広範囲の
活性成分のため、高用量単位形態（例えば、最大１０００ｍｇ、特に５００ｍｇ
の活性成分）のため、そして活性成分の組み合わせのためのの固体剤形を提供す
ることが可能である。

【００５１】 薬学（及び獣医学）領域において、固体剤形は、患者（又は温血動物）への直
接的な経口投与に適したサイズ及び形状の単一用量単位、例えば錠剤として提示
される。錠剤は、快適に摂取でき、口内に置かれると、例えば咀嚼のような患者
の自発的な行為なしに実質的に瞬間的に崩壊する。錠剤の崩壊により、活性成分
が放出され、それは嚥下されるか、又は口腔前庭から吸収されうる。頬からの吸
収は、高い初回肝代謝を受ける物質にとって特に有利である。考慮される薬物は
、特に、比較的低い分子量、及び頬ｐＨにおける非イオン化薬物の存在を可能に
するｐＫａ値を有するものである。

【００５２】 薬学（及び獣医学）領域において、本発明に係る固体剤形は、水又は付加的な
装置の必要がなく、消費者（又は温血動物）が使用するのに便利である。さらに
、瞬間的な崩壊及び／又は溶解は、薬学的剤形の急速かつ強力な作用の感覚を与
え、そのため独特で、患者に摂取するよう動機付けるものとなっている。

【００５３】 以下、実施例により、本発明を例示する。

【００５４】 実施例：ジクロフェナクカリウム１２．５ｍｇを含有する高速融解経口剤形（
総重量：４００ｍｇ） 組成 ｍｇ／単位 ジクロフェナクＫ １２．５ｍｇ アスパルテーム １０ｍｇ アセスルフェームＫ ２０ｍｇ タルク ５ｍｇ ハッカ香料 １０ｍｇ クロスカルメロースＮａ ２５ｍｇ マンニトール ３１７．５ｍｇ 計 ４００ｍｇ

【００５５】 （ａ）製剤の全要素を５分間混合し、０．５ｍｍメッシュスクリーンで篩過し
、次いで再び１５分間混合する。均質な乾燥した混合物を、連合成形／計量シス
テムのフィードフレームに充填し、粉末層の厚さ及び密度を、粉末デコンパクテ
ィンググリッド及びレベリングブレードの連続的かつ自動的な通過により計測す
る。（ｂ）マルチピペットシステムを利用して、予備的成形ブリスターカードの
各空洞に、溶媒（水／エタノール１：１）２００マイクロリットルを充填する。
工程（ｃ）及び（ｄ）については、粉末フィードフレーム及び所望の薬用量の成
形された薬物粉末のチャージを輸送することができるドーサーアセンブリからな
る連合成形／計量システムを使用する。該ドーサーアセンブリは、駆動プレート
上に設置された数個のコンパクションディスペンサー（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ
ｄｉｓｐｅｎｓｅｒｓ）から構成されている。該ドーサーアセンブリは降下し、
粉末フィードバットにおいて粉末チャージを取り込み、成型する（工程ｃ）。ア
センブリは、粉末層から計量され成型された粉末を引き揚げ、そのまま予備的成
形ブリスターカードの空洞（予め溶媒が充填されている）へと放出する（工程ｄ
）。計量され成型された粉末を投入した後、アセンブリは再び上昇する。充填さ
れたブリスターカードが除去され、オーブンへと移され、過程が繰り返される。
（ｅ）ブリスター内の単位形態を、強制温窒素（Ｔ＝５０℃）及びマイクロ波が
同時に適用されるオーブンで４５分間乾燥させる。（ｆ）乾燥したブリスターを
、リディングホイル（紙／ＰＥＴＰ／アルミニウム）で密封する。

【００５６】 実施例１の記載と同様にして、実施例２〜６の高速融解経口剤形を製造した。

【００５７】 実施例２： 炭酸カルシウム ６００ｍｇ アセスルフェームＫ ８ｍｇ クロスカルメロースＮａ １０ｍｇ ゲランガム ２０ｍｇ レモン香料 １０ｍｇ クリーム香料 ６ｍｇ マンニトール ３４６ｍｇ 計 １０００ｍｇ

【００５８】 実施例３： テルビナフィン塩酸 ６０ｍｇ ネオヘスペリジン １ｍｇ アセスルフェームＫ ３０ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ クロスカルメロースＮａ ３０ｍｇ タルク ５ｍｇ ハッカ香料 １５ｍｇ クリーム香料 ５ｍｇ マンニトール ２４９ｍｇ 計 ４００ｍｇ

【００５９】 実施例４： プソイドエフェドリン塩酸 １０ｍｇ グリチルリジン酸アンモニウム ５ｍｇ アセスルフェームＫ ４０ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ ポリプラスドンＸＬ ６５ｍｇ タルク ５ｍｇ クエン酸 １０ｍｇ クリーム香料 ５ｍｇ ハッカ香料 ３０ｍｇ マンニトール ６２５ｍｇ 計 ８００ｍｇ

【００６０】 実施例５： Ｌアスパラギン酸マグネシウム ５３５ｍｇ アスパルテーム ５ｍｇ アセスルフェームＫ ５ｍｇ クロスカルメロースＮａ ３０ｍｇ ポリプラスドンＸＬ ５０ｍｇ タルク ５ｍｇ ラズベリー香料 １０ｍｇ クエン酸 ７ｍｇ マンニトール ３５３ｍｇ 計 １０００ｍｇ

【００６１】 実施例６： グルコン酸亜鉛 ３５ｍｇ アセスルフェームＫ １０ｍｇ ゲランガム １０ｍｇ クロスカルメロースＮａ ２０ｍｇ タルク ５ｍｇ ラズベリー香料 １０ｍｇ マンニトール ３１０ｍｇ 計 ４００ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/30 Ａ６１Ｋ 33/30 47/02 47/02 47/04 47/04 47/08 47/08 47/10 47/10 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC04 CC21 DD26 DD28C DD38 DD67 EE16 EE31 EE33 EE38 EE39 FF02 FF04 FF06 FF33 GG14 4C086 AA01 BC13 DA17 HA03 HA04 MA02 MA03 MA05 MA34 MA52 NA02 ZA08 ZB11 ZC21 4C206 AA01 DA25 DB18 DB22 FA31 GA22 MA02 MA03 MA05 MA54 MA72 NA02 ZA08 ZB11 ZC31

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水性媒体に急速に溶解する固体剤形の製造のための方法であ
   って、 （ａ）（１）活性物質もしくはその一部のいずれか、及び固体剤形の全ての他
   の成分、又は （２）活性物質を除く固体剤形の全ての他の成分 からなる粉末又は顆粒を調製すること、 （ｂ）（１）補助溶媒、又は （２）補助溶媒中の活性物質の溶液又は分散液 を金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞に分配すること、 （ｃ）前記（ａ）（１）又は（ａ）（２）に従い調製された粉末又は顆粒を、
   適当な量、成型すること、 （ｄ）そのようにして得られた成型された粉末又は顆粒を、（ｂ）（１）又は
   （ｂ）（２）に従い金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中に存
   在する液体の上面に載せること、 （ｅ）金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中の単位に乾燥シ
   ステムを適用することにより、補助溶媒を除去すること、並びに （ｆ）乾燥した単位を金型から適当な保管容器へと移すこと、又は固体剤形の
   保管用の予備的成形容器の空洞を密封すること、を含む方法。
2. 【請求項２】 固体の急速に溶解する薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤
   形の製造のための請求項１に記載の方法であって、 （ａ）（１）活性物質もしくはその一部のいずれか、及び固体剤形の全ての他
   の成分、又は （２）活性物質を除く固体剤形の全ての他の成分 からなる粉末又は顆粒を調製すること、 （ａ’）該粉末又は顆粒を連合成型／計量システムへと移動させること、 （ａ’’）金型又は固体の薬学的もしくは獣医学的な剤形の保管用の予備的成
   形容器を、連合成型／計量システムの作動領域に置くこと、 （ｂ）（１）補助溶媒、又は （２）補助溶媒中の活性物質の溶液又は分散液 を金型又は固体の薬学的もしくは獣医学的な剤形の保管用の予備的成形容器の空
   洞に分配すること、 （ｃ）前記（ａ）（１）又は（ａ）（２）に従い調製された粉末又は顆粒を、
   適当な量、連合成型／計量システム内で成型すること、 （ｄ）成型された粉末又は顆粒を、（ｂ）（１）又は（ｂ）（２）に従い金型
   又は固体の薬学的もしくは獣医学的な剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中
   に存在する液体の上面に載せること、 （ｅ）金型又は固体剤形の保管用の予備的成形容器の空洞の中の単位に、強制
   温ガス、マイクロ波、及び減圧より選択される技術を１つ以上含む乾燥システム
   を適用することにより、補助溶媒を除去すること、並びに （ｆ）乾燥した単位を金型から適当な保管容器へと移すこと、又は固体の薬学
   的又は獣医学的な剤形の保管用の予備的成形容器の空洞を密封すること、を含む
   方法。
3. 【請求項３】 固体の急速に溶解する薬学的な経口投与用の剤形の製造のた
   めの請求項１に記載の方法であって、 （ａ）（１）活性物質と固体剤形の全ての他の成分とからなる粉末又は顆粒を
   調製すること、 （ａ’）該粉末又は顆粒を連合成型／計量システムに移動させること、 （ａ’’）固体の薬学的剤形の保管用の予備的成形容器を、連合成型／計量シ
   ステムの作動領域に置くこと、 （ｂ）補助溶媒を固体の薬学的剤形の保管用の予備的成形容器の空洞に分配す
   ること、 （ｃ）前記（ａ）に従い調製された粉末又は顆粒を、指定された用量の活性物
   質を含有する量、連合成型／計量システム内で成型すること、 （ｄ）成型された粉末又は顆粒を、（ｂ）に従い固体の薬学的剤形の保管用の
   予備的成形容器の空洞の中に存在する液体の上面に載せること、 （ｅ）強制温ガス、マイクロ波、及び減圧より選択される技術を少なくとも２
   種含む乾燥システムを適用することにより、補助溶媒を除去すること、並びに （ｆ）固体の薬学的剤形の保管用の予備的成形容器の空洞を密封すること、を
   含む方法。
4. 【請求項４】 工程（ｂ）において、補助溶媒が、水、エタノール、アセト
   ン、イソプロパノール、及びそれらの任意の混合物より選択される、請求項１〜
   ３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 工程（ｃ）において、調製される成型された粉末又は顆粒の
   密度が３００〜１０００ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜４のいずれかに記載の方
   法。
6. 【請求項６】 工程（ｃ）において、成型された粉末又は顆粒の密度が４０
   ０〜９００ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 工程（ｃ）において、成型にかけられる粉末又は顆粒の量が
   、予定された用量の活性物質を含有するようなものである、請求項１〜６のいず
   れかに記載の方法。
8. 【請求項８】 工程（ｅ）において、強制温ガス、マイクロ波、及び減圧よ
   り選択される技術を、少なくとも２種、同時又は交換可能に適用することにより
   、補助溶媒が除去される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 工程（ｅ）において、強制温ガス及びマイクロ波の組み合わ
   せを同時に適用することにより、補助溶媒が除去される、請求項１〜７のいずれ
   かに記載の方法。
10. 【請求項１０】 固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形が製造され
    る、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 錠剤の形態である固体の経口投与用の剤形が製造される、
    請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 口内に取り込まれた際３０秒以内に崩壊し、かつ３００〜
    １０００ｍｇ／ｍｌの密度を有する、（１）活性物質と（２）増量剤と（３）崩
    壊剤とを含む、水性媒体に急速に溶解する固体剤形。
13. 【請求項１３】 （１）薬学的又は獣医学的な活性物質と、（２）マンニト
    ール、ラクトース、リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、微晶質セルロ
    ース、シクロデキストリン、デンプン、レブロース、マルチトール、ポリデキス
    トロース、ショ糖、グルコース、イヌリン、ソルビトール、又はキシリトールか
    らなる群より選択される増量剤と、（３）クロスカルメロースＮａ、カルボキシ
    メチルセルロースナトリウム及びデンプンに基づく試薬、デンプングリコール酸
    ナトリウム、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、デンプン、ポリメタクリル酸
    メチル、多糖、又は合成樹脂からなる群より選択される崩壊剤とを含む、請求項
    １２に記載の固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形。
14. 【請求項１４】 （１）薬学的又は獣医学的な活性物質と、（２）マンニト
    ール、ラクトース、デンプン、及び微晶質セルロースと、（３）クロスカルメロ
    ースＮａ、カルボキシメチルセルロースナトリウムとデンプンとに基づく試薬、
    及びポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンからなる群より選択される崩壊剤とを含
    む、請求項１２に記載の固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形。
15. 【請求項１５】 口内に取り込まれた際３０秒以内に崩壊し、かつ４００〜
    ９００ｍｇ／ｍｌの密度を有する、（１）薬学的又は獣医学的な活性物質少なく
    とも１つと、（２）増量剤少なくとも１つと、（３）崩壊剤少なくとも１つと、
    （４）場合により、その他の通常の薬学的又は獣医学的に許容される賦形剤との
    均質な混合物から本質的になる、請求項１２に記載の固体の薬学的又は獣医学的
    な経口投与用の剤形。
16. 【請求項１６】 （１）薬学的な活性物質少なくとも１つと、（２）マンニ
    トール、ラクトース、リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、微晶質セル
    ロース、シクロデキストリン、デンプン、レブロース、マルチトール、ポリデキ
    ストロース、ショ糖、グルコース、イヌリン、ソルビトール、又はキシリトール
    からなる群より選択される増量剤少なくとも１つと、（３）クロスカルメロース
    Ｎａ、カルボキシメチルセルロースナトリウムとデンプンとに基づく試薬、デン
    プングリコール酸ナトリウム、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、デンプン、
    ポリメタクリル酸メチル、多糖、又は合成樹脂からなる群より選択される崩壊剤
    と、（４）場合により、その他の通常の薬学的に許容される賦形剤との均質な混
    合物から本質的になる、請求項１５に記載の固体の薬学的な経口投与用の剤形。
17. 【請求項１７】 （１）薬学的又は獣医学的な活性物質と、（２）マンニト
    ールと、（３）クロスカルメロースＮａ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
    ムとデンプンとに基づく試薬、及びポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンからなる
    群より選択される崩壊剤と、（４）場合により、その他の通常の薬学的な賦形剤
    との均質な混合物から本質的になる、請求項１５に記載の固体の薬学的な経口投
    与用の剤形。
18. 【請求項１８】 活性物質が、（ａ）ジクロフェナク、ケトプロフェン、イ
    ブプロフェン、アスピリン、パラセタモール、メラトニン、及びそれらの薬学的
    に許容される塩、並びに（ｂ）カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛の薬学的に
    許容される塩からなる群より選択される、請求項１２〜１７のいずれかに記載の
    固体の薬学的な経口投与用の剤形。
19. 【請求項１９】 その他の通常の賦形剤（４）として、滑沢剤を含有し、場
    合によりその他の通常の賦形剤を含有する、請求項１２〜１８いずれかに記載の
    経口投与用の固体の薬学的又は獣医学的な剤形。
20. 【請求項２０】 滑沢剤がタルクである、請求項１９に記載の固体の薬学的
    又は獣医学的な経口投与用の剤形。
21. 【請求項２１】 その他の通常の賦形剤（４）として、滑沢剤、１つ以上の
    甘味料を含有し、場合によりその他の通常の賦形剤を含有する、請求項１２〜２
    ０いずれかに記載の固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形。
22. 【請求項２２】 増量剤（２）が全剤形の少なくとも３０重量％の量で存在
    し、崩壊剤（３）が０．５〜１５重量％の量で存在する、請求項１２〜２１いず
    れかに記載の固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形。
23. 【請求項２３】 固体剤形に関する製造の最後の工程、即ち工程（ｅ）にお
    いて、要素（１）と（２）と（３）と、場合により（４）との混合物へ圧縮力を
    適用することなく製造される、請求項１２〜２２いずれかに記載の固体の薬学的
    又は獣医学的な経口投与用の剤形。
24. 【請求項２４】 凍結乾燥工程を適用することなく製造される、請求項１２
    〜２３いずれかに記載の固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形。
25. 【請求項２５】 剤形の要素（１）と（２）と（３）と、場合により（４）
    との均質な混合物の調製から出発することにより製造される、請求項１２〜２４
    いずれかに記載の固体の薬学的又は獣医学的な経口投与用の剤形。
26. 【請求項２６】 薬学領域用の、請求項１２〜２５いずれかに記載の固体剤
    形。