JP2003506405A

JP2003506405A - Topical use of antimuscarinics

Info

Publication number: JP2003506405A
Application number: JP2001514947A
Authority: JP
Inventors: カリアー，ポーラ; トーマスマナラック，ディビット; マークバニスター，ロビン
Original assignee: アラキスリミテッド
Priority date: 1999-08-09
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2003-02-18
Also published as: WO2001010427A2; AU6306400A; IL147891A0; ZA200200795B; GB9918760D0; WO2001010427A3; EP1202723A2; CA2378445A1

Abstract

(57)【要約】グリコピロラートなどの、抗ムスカリン活性、４Ｄ以上の双極性モーメントおよび１０μＭで少なくとも５０％の抗増殖活性を有する化合物は、乾癬などの皮膚症状の治療に有用である。 (57) [Summary] Compounds having antimuscarinic activity, a dipole moment of 4D or more and an antiproliferative activity of at least 50% at 10 μM, such as glycopyrrolate, are useful for treating skin conditions such as psoriasis.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】（発明の分野）本発明は抗ムスカリン薬を使用する局所症状の治療法に関する。[0001] (Field of the invention) The present invention relates to a method for treating local symptoms using antimuscarinic drugs.

【０００２】（発明の背景）乾癬性皮膚発疹がアトロピン治療の過程で消失したことが、Gajewski, Pol. T
yg. Lek. 25 (47) 1815-6 (1970)に記載される。種々の四級アンモニウムアトロピン様薬剤が、多汗症、すなわち、過剰発汗の
治療に使用されている。これらは発汗を阻止するが、一般的には全身的効果を有
していない。米国特許第5,185,350号明細書には、種々の皮膚疾患治療の局所抗炎症剤とし
て有用である置換ピリジニルアミンが記載されている。米国特許第5,084,281号明細書には、持続性神経障害皮膚潰瘍の治療のために
、コリン作用性薬剤を海水溶液または海塩溶液と組み合せて使用することが記載
される。 WO-A-94/15623には、接触皮膚炎および他の局所症状治療のために、尿素およ
びヒアルロン酸を含む種々の成分からなる医薬組成物が記載される。 WO-A-98/00119には、皮膚病治療のために、非神経細胞アセチルコリン機能に
影響を与える薬剤の使用について記載される。これには、また、イプラトロピウ
ムを含む、ムスカリン受容体の局所的に有効なアンタゴニストが、皮膚病治療に
有用であることも記載される。開示される種々の皮膚病としては、アトピー性皮
膚炎、神経性皮膚炎、乾癬およびコリン作用性蕁麻疹が挙げられる。BACKGROUND OF THE INVENTION The disappearance of a psoriatic skin rash during the course of atropine treatment was reported by Gajewski, Pol. T.
yg. Lek. 25 (47) 1815-6 (1970). Various quaternary ammonium atropine-like agents have been used in the treatment of hyperhidrosis, ie hyperhidrosis. Although they block sweating, they generally have no systemic effect. US Pat. No. 5,185,350 describes substituted pyridinylamines that are useful as topical anti-inflammatory agents in the treatment of various skin disorders. US Pat. No. 5,084,281 describes the use of cholinergic agents in combination with sea or sea salt solutions for the treatment of persistent neuropathic skin ulcers. WO-A-94 / 15623 describes pharmaceutical compositions for treating contact dermatitis and other local conditions, consisting of various ingredients including urea and hyaluronic acid. WO-A-98 / 00119 describes the use of agents that affect non-neuronal acetylcholine function for the treatment of skin diseases. It also describes that topically effective antagonists of the muscarinic receptor, including ipratropium, are useful in the treatment of skin diseases. The various skin diseases disclosed include atopic dermatitis, neurodermatitis, psoriasis and cholinergic urticaria.

【０００３】（発明の概要）本発明では、皮膚症状は抗ムスカリン作用、高双極性モーメント（４Ｄ以上）
および高抗増殖活性（１０μＭで少なくとも５０％阻害）を有する四級アンモニ
ウムまたは他の化合物の局所適用によって治療する。これはまた高受容体結合作
用（受容体解離の半減期はＭ１で０．１１時間以上である）を有する。このよう
な化合物を含む局所組成物は新規でもある。(Outline of the Invention) In the present invention, the skin symptoms are antimuscarinic action and high bipolar moment (4D or more).
And treated by topical application of quaternary ammonium or other compounds with high antiproliferative activity (at least 50% inhibition at 10 μM). It also has a high receptor binding effect (half-life of receptor dissociation is 0.11 hours or more at M1). Topical compositions containing such compounds are also novel.

【０００４】（発明の説明）本発明は少なくとも部分的に、下記分析を使用した抗ムスカリン薬を使用する
ケラチン生成細胞の阻害を示す研究に基づく。このような薬剤はその双極性モー
メントによって規定してもよい。双極性モーメントは薬剤極性に関し、これは皮
膚組織上層からの所与の薬の浸透にも関する。角質層を横切る薬剤の流れと双極
性モーメントとの間の一次的関係、および４．０以上の双極性モーメントを有す
る薬剤は皮膚から循環系への通過が乏しいことから、限られた全身性曝露(expos
ure)を示すことが、アンド(Ando)、J. Pharm. Sci. (1984) 73 (4): 461-467で
証明されている。アトロピン(1.232D)、およびホマトロピン(1.066D)など、これ
らの小さな極性の薬剤は、増殖の阻害において、所与の分析では効果があるが、
局所に適用した場合、中枢神経作用を有する。ある適応症では、これは薬剤が局
所に適用された局所症状における誘因特性（例えば、動揺病）であるかもしれな
いが、薬剤の使用を制限する重大な副作用をも引き起こす。他の抗ムスカリン薬
もまた、増殖分析において効力を示す。これらの薬剤はアトロピンより大きな双
極性モーメントを特徴とし、例えばスコポラミン(3.946D)、レバトロペート(4.1
68D)、イプラトロピウム(13.45D)、およびグリコピロラート(15.10D)がある。高
い双極性モーメントを有する薬剤は、皮膚症状を治療する局所投与により適して
いる。したがって、この発明は皮膚症状、特に、乾癬の治療のために、抗ムスカ
リン薬を使用することに関し、ここでは、４．０Ｄ以上、好ましくは１０Ｄ以上
の双極性モーメントによって規定される全身性曝露の強さは低い。DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based, at least in part, on studies showing inhibition of keratinocytes using antimuscarinic agents using the following assay. Such agents may be defined by their dipole moment. Bipolar moment relates to drug polarity, which also permeates a given drug from the upper layers of skin tissue. Limited systemic exposure due to the linear relationship between drug flow across the stratum corneum and the dipole moment, and drugs with dipole moments of 4.0 and above have poor passage from the skin to the circulatory system. (expos
ure) has been demonstrated by Ando, J. Pharm. Sci. (1984) 73 (4): 461-467. These small polar drugs, such as atropine (1.232D) and homatropine (1.066D), are effective in inhibiting proliferation in a given assay,
Has a central nervous system effect when applied topically. In some indications this may be a contributory property (eg, motion sickness) in the local condition where the drug is applied topically, but it also causes serious side effects that limit the use of the drug. Other antimuscarinic agents also show efficacy in proliferation assays. These drugs are characterized by a larger dipole moment than atropine, such as scopolamine (3.946D), revatropate (4.14).
68D), ipratropium (13.45D), and glycopyrrolate (15.10D). Drugs with a high dipole moment are more suitable for topical administration to treat skin conditions. Accordingly, the present invention relates to the use of antimuscarinic agents for the treatment of cutaneous conditions, in particular psoriasis, wherein the systemic exposure of systemic exposures defined by a bipolar moment of 4.0D or more, preferably 10D or more. The strength is low.

【０００５】本発明において使用するには、好適な抗増殖性抗ムスカリン薬は３時間以下の
ヒト血漿半減期を有する。抗ムスカリン薬の特性をもつ全身性薬理学的効果は、
血漿中で高持続性濃度を示す薬剤によって生じる。これは体内の受容体への化合
物の分布となる。増殖状態で局所適用した抗ムスカリン薬の効果的な治療では、
抗増殖活性（効力のため）および低血漿半減期（副作用の制限のため）の組み合
せが必要である。短い血漿半減期をもつこのような化合物としては、グリコピロ
ラート、イプラトロピウムおよびチオトロピウムが挙げられるが、これらに限定
されない。Suitable anti-proliferative anti-muscarinic agents for use in the present invention have a human plasma half-life of 3 hours or less. Systemic pharmacological effects with antimuscarinic properties are
Produced by drugs that exhibit high persistent concentrations in plasma. This results in the distribution of the compound to its receptors in the body. Effective treatment of topically applied antimuscarinic drugs in a proliferative state
A combination of antiproliferative activity (for efficacy) and low plasma half-life (for limited side effects) is required. Such compounds with a short plasma half-life include, but are not limited to, glycopyrrolate, ipratropium and tiotropium.

【０００６】本発明において使用する薬剤は、好ましくは、高い受容体結合親和性も有する
。作用の長期持続性は、局所症状を治療する局所適用薬剤には極めて望ましい。
これは薬剤の再適用速度を低下させることとなり、代わって、患者の生活様式へ
の最小限の障害および高い患者服薬を確実にする。高い受容体結合親和性を有す
る化合物としては、グリコピロラート、イプラトピウムおよびチオトロピウムが
挙げられる。The agents used in the present invention preferably also have a high receptor binding affinity. A long duration of action is highly desirable for topically applied drugs to treat local conditions.
This will reduce the rate of drug reapplication, which in turn ensures minimal obstruction to the patient's lifestyle and high patient compliance. Compounds with high receptor binding affinity include glycopyrrolate, ipratopium and tiotropium.

【０００７】イプラトロピウムは上記した判断基準を満足するけれども、グリコピロラート
およびチオトロピウムに比べると、皮膚症状の治療として満足するものではない
。これはその受容体親和性（グリコピロラートのそれと同様である）によるもの
ではなく、受容体結合のその高いオフレート(off rate)による。グリコピロラー
トおよびチオトロピウムの両者は、経皮投薬において非常に誘因性である受容体
オフレートを有する。バーンス(Barnes)、British Journal of Pharmacology (1
999) 127:413-420は、ヒト平滑筋のムスカリン活性の臨床研究において、イプラ
トロピウムは５９分であるのに比べて、グリコピロラートの1/2オフセットは９
６分であることを示した。この誘因性オフレートは、三重水素化[Ｎ−メチル−
３Ｈ]−スコポラミン（ＮＭＳ）分析を使用して規定され得る。この実験では、
バーンズ(Barnes)はイプラトロピウムブロマイドに比べて、３０ｎＭでの[３Ｈ]
−ＮＨＳ結合に対する保護が６０％であることを示した。Although ipratropium satisfies the above criteria, it is not as satisfactory as a treatment for skin conditions as compared to glycopyrrolate and tiotropium. This is not due to its receptor affinity (similar to that of glycopyrrolate), but to its high off rate of receptor binding. Both glycopyrrolate and tiotropium have receptor offrates that are very attractive for transdermal dosing. Barnes, British Journal of Pharmacology (1
999) 127: 413-420 shows that in a clinical study of muscarinic activity of human smooth muscle, 1/2 offset of glycopyrrolate was 9 compared to 59 minutes for ipratropium.
It was shown to be 6 minutes. This attractive off-rate is due to tritiated [N-methyl-
It can be defined using 3H] -scopolamine (NMS) analysis. In this experiment,
Barnes [3H] at 30 nM compared to ipratropium bromide
It was shown that the protection against the -NHS bond was 60%.

【０００８】臨床レベルでは、グリコピロラートはイプラトロピウムよりも、ムスカリン拮
抗作用においてより長い活性持続性を有することが公知である。J. Allergy Cli
n. Immunol. (1988) 82:115参照。さらに、フライ症候群ではグリコピロラート
を使用すると、単一経皮適用から２日間活性が持続性することが一般的であるよ
うである。At the clinical level, glycopyrrolate is known to have a longer duration of activity in muscarinic antagonism than ipratropium. J. Allergy Cli
n. Immunol. (1988) 82: 115. Moreover, it appears that the use of glycopyrrolate in Frey's syndrome is generally sustained for two days from a single transdermal application.

【０００９】さらに、ディッセ(Disse)ら、Life Sciences (1993) 52/5-6:537-544は、イプ
ラトロピウムとチオトロピウムの解離速度を比較した。ムスカリン受容体Ｍ１で
は、半減期は０．１１時間と１４．６時間であり、Ｍ３ではそれらはそれぞれ、
０．２６時間と３４．７時間であった。チオトロピウムの低いオフレートおよび
長い半減期は、ムスカリン拮抗作用に関与する平滑筋緩和における非常に長い活
性持続性の原因である。In addition, Disse et al., Life Sciences (1993) 52 / 5-6: 537-544 compared the dissociation rates of ipratropium and tiotropium. In the muscarinic receptor M1, the half-lives are 0.11 and 14.6 hours, and in M3 they are respectively
It was 0.26 hours and 34.7 hours. The low off-rate and long half-life of tiotropium are responsible for the very long duration of activity in smooth muscle relaxation involved in muscarinic antagonism.

【００１０】より具体的には、本発明で使用する好適な薬剤はまず、以下に記載する分析手
順によって同定される。これは乾癬のモデル、すなわち増殖性皮膚症状のモデル
である。本発明に使用する薬剤は、好ましくは１００μＭ、最も好ましくは１０
μＭ以下、例えば、１μＭ、および最も好ましくは１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀値を
有する。More specifically, suitable agents for use in the present invention are first identified by the analytical procedures described below. This is a model of psoriasis, a model of proliferative skin conditions. The drug used in the present invention is preferably 100 μM, most preferably 10 μM.
It has an IC ₅₀ value of ≦ μM, eg, 1 μM, and most preferably ≦ 100 nM.

【００１１】本発明に使用することができる薬剤の例としては、もしもこれらが本質的判定
基準を満足するなら、アンブトニウム、ベンジロニウム、ジブトリン、ジフェマ
ニル、エメプロニウム、グリコピロラート、イソプロパミド、ラシェシン、メペ
ンゾラート、メタンセリン、オキシフェノニウム、オキシトロピウム、ペンチエ
ナート、フェンチメントニウム、ピペンゾラート、ポルジン、チエモニウム、チ
オトロピウム、トリシクラモールおよびトリジヘキセチルが挙げられる。グリコ
ピロラートが好ましい。Examples of agents that can be used in the present invention include, if they meet the essential criteria, ambutonium, benzylonium, dibutrin, difemanil, emepronium, glycopyrrolate, isopropamide, rachesin, mepenzolate, methanserine. , Oxyphenonium, oxitropium, pentienates, fentimentium, pipenzolate, porzin, thiemonium, tiotropium, tricyclamol and tridihexetyl. Glycopyrrolate is preferred.

【００１２】本発明に使用するこれらの化合物および他の化合物は、遊離塩基または塩の形
態であってもよい。このような形態は全て、本発明の範囲内にあり、特別な塩、
有機および無機塩のものが含まれる。例えば、四級アンモニウム化合物は塩化物
または他の塩であってもよい。These and other compounds used in the present invention may be in the free base or salt form. All such forms are within the scope of the present invention and include special salts,
Includes organic and inorganic salts. For example, the quaternary ammonium compound may be a chloride or other salt.

【００１３】多くの抗ムスカリン薬は光学的または構造的異性体（立体異性体／位置異性体
）のいずれかを示す。これらは、グリコピロラートおよびチオトロピウムを含む
。光学的異性体の場合、１つの異性体または異性体の非化学量論的混合物、例え
ば、非ラセミ混合物の適用は所望の抗増殖活性を最適化するであろう。Many antimuscarinic drugs exhibit either optical or structural isomers (stereoisomers / positional isomers). These include glycopyrrolate and tiotropium. In the case of optical isomers, application of one isomer or a non-stoichiometric mixture of isomers, eg, a non-racemic mixture, will optimize the desired antiproliferative activity.

【００１４】従来の局所処方および投与技術を使用してもよい。例えば、好適な組成物とし
ては、クリーム、軟膏、ゲル、シャンプー、ローション、イオノトフォレシス、
パッチおよび皮膚軟化剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた
、局所投与により皮膚症状を治療する抗ムスカリン薬の使用を含む。ここでは、
全身血液濃度が低レベルに保持されるような速度で、皮膚を横切る薬剤流動が維
持される処方剤系に薬を配置する。しかしながら、薬剤流動は皮膚で局所作用に
影響を与える濃度に維持される。このようにして、抗ムスカリン薬を使用すれば
よく、そうでなければ、その副作用によって制限を受けるであろう。Conventional topical formulation and administration techniques may be used. For example, suitable compositions include creams, ointments, gels, shampoos, lotions, ionotophoresis,
Includes but is not limited to patches and emollients. The invention also includes the use of antimuscarinic agents to treat skin conditions by topical administration. here,
The drug is placed in a formulation system that maintains drug flux across the skin at a rate such that systemic blood concentrations are maintained at low levels. However, drug flux is maintained in the skin at concentrations that affect local effects. In this way, anti-muscarinic drugs may be used, otherwise they would be limited by their side effects.

【００１５】治療される症状としては、乾癬性関節炎および頭皮乾癬、皮膚癌、黒色腫、天
疱瘡、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、座瘡、ハンセン病
、脂漏性皮膚炎、狼瘡および蕁麻疹を含む乾癬の全ての形態が挙げられる。本発
明は特に乾癬などの局所増殖性症状の治療に適している。この治療は放射線治療
と組み合せてもよい。別途、またはさらに、この治療は従来の薬剤と組み合せて
もよい。その例としては、ステロイド、ビタミンＡ、Ｄおよびその類似体、サリ
チル酸塩、アントラリン、およびコールタール調製剤がある。Symptoms to be treated include psoriatic arthritis and scalp psoriasis, skin cancer, melanoma, pemphigus, atopic dermatitis, neurodermatitis, eczema, contact dermatitis, acne, leprosy, seborrheic Included are all forms of psoriasis including dermatitis, lupus and urticaria. The invention is particularly suitable for treating locally proliferative conditions such as psoriasis. This treatment may be combined with radiation treatment. Alternatively or additionally, the treatment may be combined with conventional agents. Examples are steroids, vitamins A, D and its analogs, salicylates, anthralins, and coal tar preparations.

【００１６】使用される活性剤の量は、薬剤の強さ、治療すべき症状の性質および状態、患
者の状態など、通常の要素によるであろう。これらの要素の全てを考慮して、当
業者は関連用量を決定することができる。The amount of active agent used will depend on such usual factors as the strength of the drug, the nature and condition of the condition to be treated, the condition of the patient. Considering all of these factors, one of skill in the art can determine the relevant dose.

【００１７】（ヒトケラチノサイト分析プロトコール）新生児ヒト上皮ケラチノサイト（Biowhittaker）を規定培地（ケラチノサイト
成長培地KGM-2、Biowhittaker）にて、集密になるまで培養する。２〜４継代培
養することが好ましい。細胞は１００μｌＫＧＭ−２中、密度１×１０⁴／ウェ
ルにて、９６穴プレートに載置する。細胞は４８時間、３７℃でそのままの状態
にする。培地を除去し、薬剤を添加する。ビタミンＤ３を標準物質として含め、
薬剤に対する用量反応を遂行する。(Human Keratinocyte Analysis Protocol) Neonatal human epithelial keratinocytes (Biowhittaker) are cultured in a defined medium (keratinocyte growth medium KGM-2, Biowhittaker) until they become confluent. It is preferable to carry out 2 to 4 passages. Cells are plated in 96 well plates in 100 μl KGM-2 at a density of 1 × 10 ⁴ / well. The cells are left intact at 37 ° C for 48 hours. Remove medium and add drug. Vitamin D3 is included as a standard substance,
Perform a dose response to the drug.

【００１８】細胞増殖を薬剤の添加後、５日目（またはイプラトロピウムの場合は３日目）
に測定する。これは、タンパク系比色分析、ＳＲＢ（スルフォホダミン・ブルー
）を使用して実施し、５１５ｎｍの吸光度を読む。結果（以下に作表）は、コン
トロール成長（薬剤なし）の阻止率％として表示する。グリコピロラートは試験
した他の薬剤よりも３桁大きい活性を有し、特に抗増殖薬として使用することに
適している。5 days (or 3 days for ipratropium in the case of ipratropium) after addition of drug to cell proliferation
To measure. This is done using a protein-based colorimetric assay, SRB (sulphofodamine blue) and reading the absorbance at 515 nm. Results (tabulated below) are expressed as% inhibition of control growth (no drug). Glycopyrrolate has three orders of magnitude greater activity than the other drugs tested and is particularly suitable for use as an antiproliferative drug.

【００１９】アトロピン３０％（１０μＭ）スコポラミン２０％（１０μＭ）プロペンセリン３５％（１０μＭ）グリコピロラート５０％（１０ｎＭ）ビタミンＤ₃ ４０〜８０％（１０μＭ）イプラトロピウム２０％（１０μＭ）Atropine 30% (10 μM) Scopolamine 20% (10 μM) Propenserine 35% (10 μM) Glycopyrrolate 50% (10 nM) Vitamin D ₃ 40-80% (10 μM) Ipratropium 20% (10 μM)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/46 31/46 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/08 17/08 19/02 19/02 31/08 31/08 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マナラック，ディビットトーマスイギリス国シービー１６ジーエスケンブリッジ，グレイトアビントン，グランタパーク，セルテックアールアンドディーエルティーディー (72)発明者バニスター，ロビンマークイギリス国シービー10 １エックスエルエセックス，エヌアールサフランウォールデン，リトルチェスターフォード，チェスターフォードリサーチパーク，アラキスリミテッドＦターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA11 AA16 AA72 BB31 CC18 CC20 CC27 CC32 FF63 FF67 4C084 AA02 AA17 BA05 BA44 CA62 MA17 MA21 MA28 MA32 MA63 NA05 NA06 NA07 NA12 ZA892 ZA912 ZB262 ZB352 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC07 CB22 MA01 MA17 MA21 MA28 MA32 MA63 NA05 NA06 NA07 NA12 ZA89 ZA91 ZB26 ZB35 ZC41 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61K 31/40 A61K 31/40 31/46 31/46 A61P 17/00 A61P 17/00 17/04 17 / 04 17/06 17/06 17/08 17/08 19/02 19/02 31/08 31/08 35/00 35/00 43/00 105 43/00 105 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, A , AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA , MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Manarack, David Thomas Thomas CB 16 GB GS Kenbridge, Great Abington, Granta Park, Celtech R & D LDT (72) 72) Inventor Bannister, Robin Mark UK CB 101 XL Essex, EN Saffron Walden, Little Chesterford, Chesterford Research Park, Arakis Limited F-term (reference) 4C076 AA06 AA09 AA11 AA16 AA72 BB31 CC18 CC20 CC27 CC32 FF63 FF67 4C084 AA02 AA17 BA05 BA44 CA62 MA17 MA21 MA28 MA32 MA63 NA05 NA06 NA07 NA12 ZA892 ZA912 ZB262 ZB352 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC07 CB22 MA01 MA17 MA21 MA41 MA41 MA21 MA41 MA41 MA26 MA41 MA41 MA26 MA35

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項１】抗ムスカリン活性、４Ｄ以上の双極性モーメントおよび１０
μＭで少なくとも５０％の抗増殖活性を有する化合物の、皮膚症状の治療に使用
する局所薬物製造のための使用。1. Antimuscarinic activity, dipole moment of 4D or more and 10
Use of a compound having at least 50% antiproliferative activity in μM for the manufacture of a topical drug for use in the treatment of skin conditions.

【請求項２】前記化合物は３０ｎＭでイプラトロピウムより大きいｔ1/2
オフセットを有する、請求項１記載の使用。2. The compound has a t1 / 2 of 30 nM which is larger than that of ipratropium.
Use according to claim 1, having an offset.

【請求項３】前記化合物は、Ｍ１またはＭ３で受容体解離半減期がイプラ
トロピウムより大きい、請求項１または請求項２記載の使用。3. The use according to claim 1 or 2, wherein the compound has a receptor dissociation half-life at M1 or M3 that is greater than ipratropium.

【請求項４】前記化合物は、本明細書中に記載される分析プロトコールに
おいて、１μＭ以下のＩＣ₅₀を示す、先の請求項のいずれかに記載の使用。Wherein said compound is in the analysis protocols described herein, the following IC ₅₀ 1 [mu] M, Use according to any preceding claim.

【請求項５】前記化合物は、グリコピロラートまたはチオトロピウムにお
ける濃度の少なくとも８０％の濃度で、先の請求項のいずれかに記載の特性の１
種以上を示す、先の請求項のいずれかに記載の使用。5. The compound according to claim 1, which has a concentration of at least 80% of that in glycopyrrolate or tiotropium.
Use according to any of the preceding claims, indicating more than one species.

【請求項６】前記化合物は四級アンモニウム化合物である、先の請求項の
いずれかに記載の使用。6. Use according to any of the preceding claims, wherein the compound is a quaternary ammonium compound.

【請求項７】前記化合物はアンブトニウム、ベンジロニウム、ジブトリン
、ジフェマニル、エメプロニウム、グリコピロラート、イソプロパミド、ラチェ
シン、メペンゾラート、メタンセリン、オキシフェノニウム、ペンシエナート、
フェンシメントニウム、ピペンゾラート、ポルジン、チエモニウム、トリシクラ
モールおよびトリジヘキセチルから選択される、先の請求項のいずれかに記載の
使用。7. The compound is ambutonium, benzylonium, dibutrin, diphemanil, emepronium, glycopyrrolate, isopropamide, rathesin, mepenzolate, methanserine, oxyphenonium, pensienate,
Use according to any of the preceding claims, selected from phencimentium, pipenzolate, porzin, thiemonium, tricyclamol and tridihexetyl.

【請求項８】前記化合物は１つ以上の異性体形態であり、単一異性体また
は異性体の非化学量論的混合物の形態で使用する、先の請求項のいずれかに記載
の使用。8. Use according to any of the preceding claims, wherein the compound is in one or more isomeric forms and is used in the form of a single isomer or a non-stoichiometric mixture of isomers.

【請求項９】前記化合物はグリコピロラートである、請求項７または請求
項８記載の使用。9. Use according to claim 7 or claim 8, wherein the compound is glycopyrrolate.

【請求項１０】前記化合物は、ＳＳ、ＲＲ、ＲＳまたはＳＲグリコピロラ
ートである、請求項９記載の使用。10. Use according to claim 9, wherein said compound is SS, RR, RS or SR glycopyrrolate.

【請求項１１】前記化合物は、オキシトロピウムである、請求項５記載の
使用。11. The use according to claim 5, wherein the compound is oxitropium.

【請求項１２】前記化合物は、チオトロピウムである、請求項５記載の使
用。12. Use according to claim 5, wherein the compound is tiotropium.

【請求項１３】前記化合物は、チオトロピウムの異性体形態である、請求
項１２記載の使用。13. Use according to claim 12, wherein said compound is an isomeric form of tiotropium.

【請求項１４】前記症状は、局所増殖症状である、先の請求項のいずれか
に記載の使用。14. Use according to any of the preceding claims, wherein the condition is a local proliferative condition.

【請求項１５】前記症状は、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、湿
疹、接触性皮膚炎、座瘡、ハンセン病、脂漏性皮膚炎、狼瘡および蕁麻疹から選
択される、先の請求項のいずれかに記載の使用。15. The symptom is selected from psoriasis, atopic dermatitis, neurodermatitis, eczema, contact dermatitis, acne, leprosy, seborrheic dermatitis, lupus and urticaria. Use according to any of the claims.

【請求項１６】前記症状は皮膚癌、黒色腫、頭皮乾癬、乾癬症関節炎また
は天疱瘡である、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。16. Use according to any of claims 1 to 14, wherein the condition is skin cancer, melanoma, scalp psoriasis, psoriatic arthritis or pemphigus.

【請求項１７】前記薬物は低放出性処方剤である、先の請求項のいずれか
に記載の使用。17. Use according to any of the preceding claims, wherein the drug is a low release formulation.

【請求項１８】前記薬物はクリーム、軟膏、ゲル、ローション、パッチま
たは皮膚軟化剤の形態である、先の請求項のいずれかに記載の使用。18. Use according to any of the preceding claims, wherein the drug is in the form of a cream, ointment, gel, lotion, patch or emollient.

【請求項１９】前記薬物はシャンプーである、請求項１〜１６のいずれか
に記載の使用。19. Use according to any of claims 1 to 16, wherein the drug is shampoo.

【請求項２０】前記治療はさらに、ステロイド、ビタミンＡ、Ｄおよびそ
れらの類似体、サリチル酸塩、アントラリンおよびコールタール調製剤から選択
される化合物の使用を含む、先の請求項のいずれかに記載の使用。20. The method of any of the preceding claims, wherein the treatment further comprises the use of a compound selected from steroids, vitamins A, D and their analogs, salicylates, anthralins and coal tar preparations. Use of.