JP2003313168A - COMPOUND HAVING Bcl-2 INHIBITING ACTIVITY AND METHOD FOR SCREENING THE COMPOUND - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a compound having an activity to inhibit the function of Bcl-2 or Bcl-xL. <P>SOLUTION: The compound is expressed by formula (I) (A is a (substituted) carbocyclic group or heterocyclic group; R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each H, a halogen atom, or a (substituted) alkyl or alkoxy; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>are each H or a (substituted) alkyl; and R<SP>5</SP>, R<SP>6</SP>, R<SP>7</SP>, R<SP>8</SP>and R<SP>9</SP>are each H, a halogen atom, a (substituted) alkyl, alkoxy or alkylamino or nitro group) and its pharmacologically permissible salt or solvate. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の背景】発明の分野 本発明はアポトーシスに関する細胞内分子であるＢｃｌ
−２またはＢｃｌ−ｘＬの機能を阻害する化合物、およ
びそのような化合物をスクリーニングする方法に関す
る。また本発明は、スクリーニングにより取得された低
分子化合物を有効成分とする、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ
−ｘＬを発現している細胞に起因する疾患を予防または
治療するための医薬組成物に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention is an intracellular molecule for apoptotic Bcl
-2 or Bcl-xL function inhibition, and methods of screening for such compounds. The present invention also provides a low molecular weight compound obtained by screening as an active ingredient, Bcl-2 or Bcl.
-A pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by cells expressing xL.

【０００２】背景技術 生体内において、正常な細胞交代のために生じる生理的
な細胞死はアポトーシスと呼ばれ、病理的な細胞死であ
る壊死（ネクローシス）とは区別される［Kerr, et al.
(1972) Br. J. Cancer 26, 239 参照］。アポトーシス
は、胚発生やリンパ球（Ｔ細胞およびＢ細胞）の選択な
どの過程において一般に見られる現象である［Itoh,
S., et al. (1991) Cell 66, 233-243参照］。アポトー
シスにより本来排除されるべき細胞が排除されないと、
それが癌、ループス、ヘルペスウイルス感染などの原因
になることがあると考えられている。また、本来生存す
べき細胞がアポトーシスにより排除されてしまうと、Ａ
ＩＤＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、網膜色素変性症、再生不良
性貧血、心筋梗塞、脳卒中、毒性物質による肝障害など
の疾患や病態の原因となる場合がある［Kataoka, S., e
t al. (1996) The Oncologist 1, 399-401参照］。[0002] In the background art vivo physiological cell death that occurs for normal cell replacement is called apoptosis, [Kerr, et al, which distinguished from necrosis is pathologic cell death (necrosis).
(1972) Br. J. Cancer 26, 239]. Apoptosis is a phenomenon commonly found in processes such as embryonic development and selection of lymphocytes (T cells and B cells) [Itoh,
S., et al. (1991) Cell 66, 233-243]. If cells that should be eliminated by apoptosis are not eliminated,
It is believed that it can cause cancer, lupus, herpes virus infection, and the like. In addition, if cells that should originally survive are eliminated by apoptosis, A
Causes diseases and conditions such as IDS, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, retinitis pigmentosa, aplastic anemia, myocardial infarction, stroke and liver damage due to toxic substances Sometimes [Kataoka, S., e
t al. (1996) The Oncologist 1, 399-401].

【０００３】アポトーシスにおいては、細胞表面の湾
曲、核クロマチンの凝縮、染色体ＤＮＡの断片化、ミト
コンドリアの機能消滅等の現象が特徴的に観察される。
内因性、および外因性の様々なシグナルがこの様な細胞
の変化を引き起こしていると考えられている。内因性の
ものとしては、ｍｙｃ、Ｂｃｌ−２などの癌遺伝子や、
ｐ５３などの癌抑制遺伝子が、アポトーシスの誘導に関
わっていることが報告されている［片岡之郎ら (1993)
実験医学 11, 17, 2324-2328参照］。外因性シグナルと
しては、化学療法剤や放射線などが、アポトーシスを誘
導することが知られている［片岡之郎ら (1994) 最新医
学 49, 6, 1152-1157参照］。In apoptosis, phenomena such as cell surface curvature, nuclear chromatin condensation, chromosomal DNA fragmentation, and mitochondrial function disappearance are characteristically observed.
Various endogenous and extrinsic signals are believed to cause these cellular changes. As an endogenous one, an oncogene such as myc or Bcl-2,
It has been reported that tumor suppressor genes such as p53 are involved in the induction of apoptosis [Kataoka Norou et al. (1993).
See Experimental Medicine 11, 17, 2324-2328]. As exogenous signals, chemotherapeutic agents, radiation, etc. are known to induce apoptosis [Kataoka, Noro et al. (1994) Saishin 49, 6, 1152-1157].

【０００４】Ｂｃｌ−２は、濾胞性リンパ腫細胞にみら
れるt(14;18)(q32;q21)転座の転座近傍に存在する癌遺
伝子して同定された［Tsujimoto Y., et al. (1986) Pr
oc.Natl Acad. Sci. USA 83, 5241-5248, Cleary L., e
t al., (1986) Cell 47, 19-28参照］。その後の研究
で、Ｂｃｌ−２は線虫からほ乳類まで保存されたアポト
ーシスを抑制する遺伝子であることが明らかとなった
［Tsujimoto Y., et al.(2000) FEBS Letters 466, 6-1
0］。Ｂｃｌ−２蛋白は、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ
腫をはじめ、大腸癌、メラノーマを等の固形癌において
も高発現していることが知られている。Ｂｃｌ−２が高
発現することは癌細胞のアポトーシスを抑制し、細胞の
癌化や癌悪性化の一因となると考えられている。Bcl-2 was identified as an oncogene located near the translocation of the t (14; 18) (q32; q21) translocation found in follicular lymphoma cells [Tsujimoto Y., et al. (1986) Pr
oc.Natl Acad. Sci. USA 83, 5241-5248, Cleary L., e
t al., (1986) Cell 47, 19-28]. Subsequent studies have revealed that Bcl-2 is a conserved gene that suppresses apoptosis from nematodes to mammals [Tsujimoto Y., et al. (2000) FEBS Letters 466, 6-1.
0]. It is known that the Bcl-2 protein is highly expressed not only in follicular lymphoma and B cell lymphoma, but also in solid tumors such as colon cancer and melanoma. It is believed that high expression of Bcl-2 suppresses apoptosis of cancer cells and contributes to cell canceration and cancer malignant transformation.

【０００５】Ｂｃｌ−２に関連する遺伝子として、Ｂｃ
ｌ−ｘが同定された［Boise L., etal., (1993) Cell 7
4, 597-608］。Ｂｃｌ−ｘはスプライシングの違いによ
りＢｃｌ−ｘＬとＢｃｌ−ｘＳが生成される。Ｂｃｌ−
ｘＬ蛋白はＢｃｌ−２蛋白と同様にアポトーシスを抑制
するが、反対にＢｃｌ−ｘＳ蛋白はアポトーシスを促進
する。生体内では主にＢｃｌ−ｘＬが発現しており、リ
ンパ腫や胃ガンにおいて高発現していることが報告され
ている［Xerri L., et al. (1998) Leuk. Lymphoma 28,
451-458、およびKondo S., et al. (1996) Int J. Can
cer 68, 727-730］。アンチセンスオリゴによって胃癌
細胞株であるＭＫＮ−４５のＢｃｌ−ｘＬの発現を抑制
することにより、血清除去やＦａｓシグナルによるアポ
トーシスが増加するとの報告がある。このためＢｃｌ−
２と同様にＢｃｌ−ｘＬも癌悪性化に寄与していると考
えられる［Kondo S., et al., (1998) Oncogene 17, 25
85-2591］。このように、Ｂｃｌ−２とＢｃｌ−ｘＬと
は共に類似した生物活性を持ち、いずれも細胞の癌化や
癌の悪性化に寄与していると考えられる。As a gene related to Bcl-2, Bc
l-x was identified [Boise L., et al., (1993) Cell 7
4, 597-608]. Bcl-x produces Bcl-xL and Bcl-xS due to the difference in splicing. Bcl-
The xL protein suppresses apoptosis like the Bcl-2 protein, while the Bcl-xS protein promotes apoptosis. It has been reported that Bcl-xL is mainly expressed in vivo and is highly expressed in lymphoma and gastric cancer [Xerri L., et al. (1998) Leuk. Lymphoma 28,
451-458, and Kondo S., et al. (1996) Int J. Can.
cer 68, 727-730]. It has been reported that by suppressing the expression of Bcl-xL of MKN-45 which is a gastric cancer cell line by antisense oligo, serum removal and apoptosis by Fas signal are increased. Therefore, Bcl-
Bcl-xL is considered to contribute to cancer malignant transformation as in No. 2 [Kondo S., et al., (1998) Oncogene 17, 25.
85-2591]. Thus, both Bcl-2 and Bcl-xL have similar biological activities, and it is considered that both contribute to canceration of cells and malignant transformation of cancer.

【０００６】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬは、アポトーシ
ス誘導活性を持つＢｃｌ−２ファミリー蛋白質（Ｂａ
ｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｄ、Ｎｏｘａ等）とお互いに直接結合
することにより各々の活性を調節している。また、Ｂｃ
ｌ−２ファミリー蛋白質はミトコンドリア膜に作用し、
その透過性を調節している。様々な刺激により活性化さ
れたアポトーシスシグナルは、多くの場合、アポトーシ
ス促進型のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質によりミトコン
ドリアに集約される。アポトーシス促進型Ｂｃｌ−２フ
ァミリー蛋白質は通常細胞質に存在しており、アポトー
シスの刺激に応じて脱リン酸化、切断などの修飾を受
け、ミトコンドリアへと移行する。アポトーシス刺激の
種類によって使われる蛋白質は異なっており、例えばＦ
ａｓ刺激の時はＢｉｄが担い、抗癌剤や放射線などのＤ
ＮＡ傷害の時はＮｏｘａ、Ｂａｘが担う。Bcl-2 / Bcl-xL is a Bcl-2 family protein (Ba) having an apoptosis-inducing activity.
x, Bak, Bid, Noxa, etc.) directly regulate each activity. Also, Bc
1-2 family proteins act on the mitochondrial membrane,
It regulates its permeability. Apoptotic signals activated by various stimuli are often concentrated in mitochondria by pro-apoptotic Bcl-2 family proteins. Apoptosis-promoting Bcl-2 family proteins are normally present in the cytoplasm, and undergo modifications such as dephosphorylation and cleavage in response to stimulation of apoptosis, and then transfer to mitochondria. The protein used depends on the type of apoptotic stimulus, such as F
During as stimulation, Bid takes the role of D such as anticancer drug and radiation.
Noxa and Bax are responsible for NA injuries.

【０００７】アポトーシスシグナルを受けたミトコンド
リアからは、チトクロムｃやSmac/Diablo等が細胞質中
に放出される。チトクロムｃは、チトクロムｃ／カスパ
ーゼ９／Ａｐａｆ−１が複合体を形成する事により、カ
スパーゼ９を活性化する。一方Smac/Diabloは、カスパ
ーゼの阻害蛋白であるＩＡＰファミリー蛋白に結合して
カスパーゼを活性化することによりアポトーシスシグナ
ルを活性化する。このようにミトコンドリアに集約され
たアポトーシスシグナルは、下流のアポトーシス実行に
関わる分子を活性化し、細胞はアポトーシスに至る。[0007] Cytochrome c, Smac / Diablo, etc. are released into the cytoplasm from the mitochondria receiving the apoptosis signal. Cytochrome c activates caspase 9 by forming a complex of cytochrome c / caspase 9 / Apaf-1. On the other hand, Smac / Diablo activates an apoptotic signal by binding to an IAP family protein which is a caspase inhibitory protein and activating caspase. The apoptotic signal thus aggregated in mitochondria activates downstream molecules involved in apoptotic execution, and the cells undergo apoptosis.

【０００８】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ等のアポトーシ
スを抑制する活性を持つＢｃｌ−２ファミリー蛋白質
は、アポトーシス刺激により誘導されるチトクロムｃや
Smac/Diabloの細胞質への遊離を抑制する。刺激による
ミトコンドリアからの蛋白の遊離メカニズムについて
は、Ｂａｋ、Ｂａｘ等により形成されるチャネルが利用
される説、または、ＶＤＡＣ、ＡＮＴにより形成される
ＰＴ ｐｏｒｅを利用する説が提唱されている。しか
し、生体内において、ミトコンドリアからのチトクロム
ｃ、Smac/Diablo等の遊離がどちらに起因しているかに
ついては議論が分かれている［Martinou J-C., et al.,
(2001) Nature Reviews Mol. Cell. Biol. 2, 63-67,
Zamzami N., et al., (2001) Nature Reviews Mol. Cel
l. Biol. 2, 67-71］。[0008] Bcl-2 family proteins having an activity of suppressing apoptosis such as Bcl-2 / Bcl-xL are cytochrome c induced by apoptosis stimulation and
Inhibits the release of Smac / Diablo into the cytoplasm. Regarding the mechanism of protein release from mitochondria by stimulation, a theory that a channel formed by Bak, Bax, etc. is used, or a theory that PT pore formed by VDAC, ANT is used is proposed. However, there is controversy about which is responsible for the release of cytochrome c, Smac / Diablo, etc. from mitochondria in vivo [Martinou JC., Et al.,
(2001) Nature Reviews Mol. Cell. Biol. 2, 63-67,
Zamzami N., et al., (2001) Nature Reviews Mol. Cel
l. Biol. 2, 67-71].

【０００９】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬを高発現した癌
において、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能を阻害する
か、またはその発現量を減少させると、アポトーシスが
誘導されて癌を退縮させることが出来ると考えられる。
ヒトの臨床試験において、Ｂｃｌ−２のアンチセンスオ
リゴは、癌細胞のＢｃｌ−２発現量を減少させ、それに
より抗腫瘍活性を発揮することが報告されている［Webb
A., et al., (1997) The Lancet 349, 1137-1141参
照］。しかしながら、アンチセンスオリゴを使用する場
合には血中での有効濃度を維持するため２週間の持続投
与が必要であり［Waters J., et al., (2000) J. Clin.
Oncol. 18, 1812-1823参照］、また、アンチセンスオ
リゴは低分子化合物と比較して製造単価が高いことな
ど、アンチセンスオリゴの使用にはいくつかの問題が考
えられる。したがって、これらの問題を伴わないような
Ｂｃｌ−２阻害作用のある低分子化合物が求められてい
る。[0009] In a cancer highly expressing Bcl-2 / Bcl-xL, if the function of Bcl-2 / Bcl-xL is inhibited or its expression level is reduced, apoptosis is induced and the cancer is regressed. It is thought that it can be done.
In human clinical studies, Bcl-2 antisense oligos have been reported to reduce Bcl-2 expression in cancer cells and thereby exert antitumor activity [Webb
A., et al., (1997) The Lancet 349, 1137-1141]. However, when antisense oligos are used, continuous administration for 2 weeks is necessary to maintain the effective concentration in blood [Waters J., et al., (2000) J. Clin.
Oncol. 18, 1812-1823], and the use of antisense oligos may have some problems, such as the high manufacturing cost of antisense oligos compared to low molecular weight compounds. Therefore, there is a need for a low molecular weight compound having a Bcl-2 inhibitory action that does not cause these problems.

【００１０】現在までに、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘ
Ｌを阻害する低分子化合物として、Compound ６［Enyed
y I., et al.,(2001) Journal of Medicinal Chemistr
y, 44, 4313-4324参照］、ＢＨ３−Ｉ［Alexei D., et
al.,(2001) Nature Cell Biology, 3, 173-182参照］、
Antimycine Ａ［Tzung S., et al.,Nature Cell Biolog
y,3 183-191参照］、Tetrocalcin Ａ［Nakashima T., e
t al.,(2000) Cancer Research, 60,1229-1235参照］、
および、ＨＡ−ｌ４［Wang J., et al.,(2000)Proceedi
ngs of National Academy of Science USA, 97, 7124-7
129参照］が報告されている。しかしながら、これらの
化合物に関するいずれの文献においても、インビトロの
活性が報告されているだけであって、動物モデルで抗腫
瘍活性を発揮する低分子阻害剤は報告されていない。To date, Bcl-2 or Bcl-x
As a low-molecular compound that inhibits L, Compound 6 [Enyed
y I., et al., (2001) Journal of Medicinal Chemistr
y, 44, 4313-4324], BH3-I [Alexei D., et
al., (2001) Nature Cell Biology, 3, 173-182],
Antimycine A [Tzung S., et al., Nature Cell Biolog
y, 3 183-191], Tetrocalcin A [Nakashima T., e
t al., (2000) Cancer Research, 60, 1229-1235],
And HA-14 [Wang J., et al., (2000) Proceedi
ngs of National Academy of Science USA, 97, 7124-7
129]] has been reported. However, in any of the documents relating to these compounds, only in vitro activity has been reported, and no small molecule inhibitor that exerts antitumor activity in animal models has been reported.

【００１１】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能を阻害す
る低分子化合物を探索する方法として、例えば、Ｂａｋ
−ＢＨ３ペプチドとＢｃｌ−ｘＬ蛋白の結合阻害を利用
する方法が報告されている［Degterev A., et al. (200
1) Nat. Cell Biol. 3, 173-182参照］。しかしなが
ら、前記したように、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬはミト
コンドリア上で機能しているため、ミトコンドリアを用
いた評価系でスクリーニングすることが、Ｂｃｌ−２／
Ｂｃｌ−ｘＬの機能阻害作用を有する化合物のスクリー
ニングには、より適していると考えられる。As a method for searching for a low molecular weight compound that inhibits the function of Bcl-2 / Bcl-xL, for example, Bak
-A method utilizing binding inhibition between BH3 peptide and Bcl-xL protein has been reported [Degterev A., et al. (200
1) Nat. Cell Biol. 3, 173-182]. However, as described above, since Bcl-2 / Bcl-xL functions on mitochondria, screening with an evaluation system using mitochondria is not suitable for Bcl-2 /
It is considered to be more suitable for screening of compounds having a Bcl-xL function inhibitory action.

【００１２】Donald D. Newmeyerらは、アフリカツメガ
エルの卵抽出物を用いて、アポトーシスをin vitroで再
現し、カスパーゼ−３の活性化、ミトコンドリアからの
チトクロムｃ遊離、および組み換え体Ｂｃｌ−２による
それらの阻害を検出する系を確立した［Newmeyer D., e
t al. (1994) Cell 79, 353-364, Kluck R., et al (19
97) Science 275, 1132-1136参照］。この系は、ミトコ
ンドリアからのチトクロムｃなどの遊離とそれに伴うカ
スパーゼ３活性化を検出するため、単にＢｃｌ−ｘＬと
アポトーシス誘導性のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質との
結合を検出する方法よりも、ミトコンドリア上で機能す
るＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能阻害作用を有する化
合物のスクリーニングには、より適していると考えられ
る。[0012] Donald D. Newmeyer et al. Reproduced in vitro apoptosis using Xenopus laevis egg extracts, activation of caspase-3, release of cytochrome c from mitochondria, and those with recombinant Bcl-2. Established a system to detect the inhibition of E. coli [Newmeyer D., e
t al. (1994) Cell 79, 353-364, Kluck R., et al (19
97) Science 275, 1132-1136]. This system detects the release of cytochrome c and the like from mitochondria and the associated activation of caspase 3, and therefore, rather than the method of simply detecting the binding between Bcl-xL and the apoptosis-inducing Bcl-2 family protein, It is considered to be more suitable for the screening of the compound having the Bcl-2 / Bcl-xL function-inhibitory action which functions in (1).

【００１３】しかしながら、この系をはじめとする、既
知のＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの阻害作用を有する化合
物のスクリーニング系は、ミトコンドリアから遊離した
チトクロムｃをウエスタンブロッティングで検出してい
たため、処理検体数に限界があった。このような検出系
においてウエスタンブロッティングを酵素免疫定量法
（ＥＬＩＳＡ法）に変更することも検討されたが、この
場合は、シグナルが非常に弱く、チトクロムｃの定量が
困難であった。However, the known screening system for compounds having an inhibitory effect on Bcl-2 / Bcl-xL, such as this system, detected cytochrome c released from mitochondria by Western blotting, and therefore the number of treated specimens was increased. There was a limit to. In such a detection system, changing the Western blotting to an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA method) was also examined, but in this case, the signal was very weak, and it was difficult to quantify cytochrome c.

【００１４】[0014]

【発明の概要】本発明者らは今般、ミトコンドリアから
遊離したチトクロムｃを酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ
法）により検出する際に、遊離チトクロムｃを含む溶液
を希釈することによって、驚くべきことに、その検出シ
グナルを著しく上昇させることが出来ることを見出し
た。これにより、ミトコンドリアから遊離したチトクロ
ムｃの検出を、高感度化かつ高速化に行うことができ、
Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの阻害活性を有する化合物の
ハイスループットスクリーニング系（ＨＴＳ）を構築す
ることが出来た。さらに、このようなスクリーニング系
を利用して、用意した低分子化合物ライブラリーからＢ
ｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能を阻害する化合物をスク
リーニングしたところ、構造が既知の化合物の他に、式
（Ｉ）で示される化合物が得られた。本発明はこのよう
な知見に基づくものである。SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have recently developed an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for cytochrome c released from mitochondria.
It was surprisingly found that the detection signal can be significantly increased by diluting the solution containing free cytochrome c during detection by the method). This enables detection of cytochrome c released from mitochondria with high sensitivity and high speed,
A high throughput screening system (HTS) for compounds having Bcl-2 / Bcl-xL inhibitory activity could be constructed. Furthermore, using such a screening system, B
When a compound that inhibits the function of cl-2 / Bcl-xL was screened, a compound represented by the formula (I) was obtained in addition to the compound having a known structure. The present invention is based on such knowledge.

【００１５】よって本発明は、アポトーシスに関する細
胞内分子であるＢｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの機能を
阻害する活性を有する化合物、およびそのような化合物
をスクリーニングする方法の提供をその目的とする。[0015] Therefore, an object of the present invention is to provide a compound having an activity of inhibiting the function of intracellular molecule Bcl-2 or Bcl-xL involved in apoptosis, and a method for screening such a compound.

【００１６】本発明による化合物は、下記式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
である。The compound according to the present invention is a compound of the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

【００１７】[0017]

【化９】 ［上記式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なってい
てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、またはハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基を
表し、Ｒ^３およびＲ^４は、同一もしくは異なっていても
よく、水素原子、またはハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−３アルキル基を表し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８およびＲ^９は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換され
てもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換
されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルキルアミノ基、または
ニトロ基を表し、Ａは、下式(i)〜(iii)からなる群より
選択されるいずれかの基を表す：式(i)の基：[Chemical 9] [In the above formula, R ¹ and R ² may be the same or different, and may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-5 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a halogen atom. _{Represents a} C _1-5 alkoxy group, R ³ and R ⁴ may represent the same or different and represent a C _1-3 alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom, and R ⁵ and R ⁶ , R ⁷ ,
R ⁸ and R ⁹ may be the same or different,
A hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted by a halogen atom C _1-5 alkyl group, an optionally C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, a C _1-5 alkylamino optionally substituted by a halogen atom Represents a group or a nitro group, and A represents any group selected from the group consisting of the following formulas (i) to (iii): a group of the formula (i):

【化１０】 （上記式(i)中において、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は同一
または異なってもよく、炭素原子または窒素原子を表
し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ
^１４は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５
アルキル基により置換されてもよいフェニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニルアミノ基、ハロ
ゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されても
よいフェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニルスル
ファニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基に
より置換されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニ
ル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキルスルファニル基、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基、またはニトロ
基を表し、Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合している
炭素原子と一緒になって５〜７員の複素環式基を形成し
てもよく、この複素環式基は１〜３個の異種原子（ここ
で異種原子は酸素原子、窒素原子および硫黄原子を表
す）を含んでなり、またはＲ^１３とＲ^１４とは、それら
が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和
または不飽和炭素環を形成してもよく、この炭素環は、
ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アル
コキシ基、またはハロゲン原子により置換されてもよ
い）、式(ii)の基：[Chemical 10] (In the above formula (i), X ¹ , X ² and X ³ may be the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom, and R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R 3
¹⁴ may be the same or different and each is a hydrogen atom,
Halogen atom, C optionally substituted by halogen atom
_1-5 alkyl group, C _1-5 alkoxy group optionally substituted by halogen atom, halogen atom or C _1-5
Phenyl group optionally substituted by alkyl group, phenyloxy group optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group, phenylamino group optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group, halogen _{Phenylcarbonyl} group optionally substituted by an atom or a C _1-5 alkyl group, a halogen atom or C
_1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfanyl be sulfanyl group by group, a halogen atom or a C _1-5 alkyl group optionally phenylsulfinyl substituted by alkylsulfonyl group, phenyl optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group sulfonyl group, a halogen atom by an optionally substituted C _1-5 alkylsulfonyl group, C _1-5 alkylsulfamoyl which may be substituted by a halogen atom arylsulfinyl group, optionally substituted C _1-5 alkylsulfanyl group optionally by halogen atom Represents a C _1-5 alkoxycarbonyl group which may be substituted with a halogen atom, or a nitro group, and R ¹² and R ¹³ together with the carbon atom to which they are bonded are a 5- to 7-membered heterocyclic group. It may also form a cyclic group, which heterocyclic group may contain from 1 to 3 heteroatoms (where Oxygen atom, comprise a represents a nitrogen atom and a sulfur atom), or an R ¹³ and R ^14, the saturated or unsaturated carbocyclic ring 5-7 membered together with the carbon atoms to which they are attached It may be formed, and this carbocycle is
A C _1-5 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, or optionally a halogen atom), a group of the formula (ii):

【化１１】 （上記式(ii)中において、Ｙは、酸素原子、硫黄原子ま
たは窒素原子を表し、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、
同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン
原子、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニル基、ハロゲン原
子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよいフ
ェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル
基により置換されてもよいフェニルアミノ基、ハロゲン
原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよい
フェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５ア
ルキル基により置換されてもよいフェニルスルファニル
基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換
されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲン原子ま
たはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニ
ルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原子により
置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニル基、ハ
ロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキルス
ルファニル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシカルボニル基、またはニトロ基を表
し、Ｒ^１６とＲ^１７とは、それらが結合している炭素原
子と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭素環を
形成してもよく、この炭素環は、ハロゲン原子により置
換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、またはハロ
ゲン原子により置換されてもよい）、および式(iii)の
基：[Chemical 11] (In the formula (ii), Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and R ¹⁵ , R ¹⁶ and R ¹⁷ are
The same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-5 alkyl group _optionally substituted by a halogen atom, and a C _optionally substituted by a halogen atom.
_1-5 alkoxy, halogen atom or C _1-5 phenyl group which may be substituted by an alkyl group, a halogen atom or C _1-5 alkyl phenyl group optionally substituted by a group, a halogen atom or C _1-5 A phenylamino group which may be substituted by an alkyl group, a phenylcarbonyl group which may be substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a phenylsulfanyl group which may be substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, halogen atom or C _1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfinyl be nyl group by group, a halogen atom or C _1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfanyl be sulfonyl Le group by group, optionally C _1-5 optionally substituted by halogen atom Alkylsulfonyl group, substituted by halogen atom Good C _1-5 alkylsulfinyl group, C _1-5 alkylsulfamoyl which may be substituted by a halogen atom sulfanyl group, optionally substituted by halogen atoms C
_1-5 alkoxycarbonyl group or nitro group, and R ¹⁶ and R ¹⁷ may be combined with the carbon atom to which they are bonded to form a 5 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle. Well, this carbocycle may be substituted by a halogen atom, a C _1-5 alkyl group, a C _1-5 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom, or a halogen atom), and a formula Group (iii):

【化１２】 （上記式(iii)中において、Ｚは、酸素原子、硫黄原子
または窒素原子を表し、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ
^２０は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５
アルキル基により置換されてもよいフェニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニルアミノ基、ハロ
ゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されても
よいフェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニルスル
ファニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基に
より置換されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニ
ル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキルスルファニル基、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基、またはニトロ
基を表し、Ｒ^１９とＲ^２０とは、それらが結合している
炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭
素環を形成してもよく、この炭素環は、ハロゲン原子に
より置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、また
はハロゲン原子により置換されてもよい）］。[Chemical 12] (In the above formula (iii), Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R
²⁰ may be the same or different and each is a hydrogen atom,
Halogen atom, C optionally substituted by halogen atom
_1-5 alkyl group, C _1-5 alkoxy group optionally substituted by halogen atom, halogen atom or C _1-5
Phenyl group optionally substituted by alkyl group, phenyloxy group optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group, phenylamino group optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group, halogen _{Phenylcarbonyl} group optionally substituted by an atom or a C _1-5 alkyl group, a halogen atom or C
_1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfanyl be sulfanyl group by group, a halogen atom or a C _1-5 alkyl group optionally phenylsulfinyl substituted by alkylsulfonyl group, phenyl optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group sulfonyl group, a halogen atom by an optionally substituted C _1-5 alkylsulfonyl group, C _1-5 alkylsulfamoyl which may be substituted by a halogen atom arylsulfinyl group, optionally substituted C _1-5 alkylsulfanyl group optionally by halogen atom Represents a C _1-5 alkoxycarbonyl group which may be substituted with a halogen atom, or a nitro group, and R ¹⁹ and R ²⁰ are saturated with 5 to 7 members together with the carbon atom to which they are bonded. Or, it may form an unsaturated carbocycle, which is substituted with a halogen atom. Which may be C _1-5 alkyl group, an optionally C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom may be substituted or a halogen atom)].

【００１８】本発明によれば、本発明による式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和
物を含んでなる医薬組成物が提供される。According to the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

【００１９】本発明による好ましい態様によれば、該医
薬組成物は、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引き
起こされる疾患の予防または治療に用いられる。According to a preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is used for the prevention or treatment of diseases caused by Bcl-2 or Bcl-xL.

【００２０】本発明によるＢｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘ
Ｌの阻害活性を有する化合物、またはその薬学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物のスクリーニング方法は、ミト
コンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ−２またはＢｃ
ｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー中において接触
させ、得られた溶液からミトコンドリアを除去して、こ
れを水により希釈し、希釈された溶液中の遊離チトクロ
ムｃを検出することを含んでなる。Bcl-2 or Bcl-x according to the invention
A method for screening a compound having an L-inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, comprises: mitochondria, tBid protein, Bcl-2 or Bc
contacting 1-xL with a test compound in a buffer to remove mitochondria from the resulting solution, diluting it with water and detecting free cytochrome c in the diluted solution. .

【００２１】[0021]

【発明の具体的説明】式（Ｉ）の化合物 本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ
_１−５アルキル」、および「Ｃ_１−５アルコキシ」とい
う語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜５のアルキ
ル基、およびアルコキシ基を意味する。好ましくは「Ｃ
_１−５アルキル」、および「Ｃ_１−５アルコキシ」は、
Ｃ_１−２アルキル、およびＣ_１−２アルコキシであるこ
とができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compounds of Formula (I) As used herein, a group of "C
_The terms " _1-5 alkyl" and " _C1-5 alkoxy" mean an alkyl group having a linear or branched chain of 1 to 5 carbon atoms, and an alkoxy group. Preferably "C
_1-5 alkyl ”and“ C _1-5 alkoxy ”are
It can be C _1-2 alkyl, and C _1-2 alkoxy.

【００２２】Ｃ_１−５アルキルの例としては、メチル、
エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉ
−ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルが挙
げられる。Examples of C _1-5 alkyl are methyl,
Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i
-Butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl.

【００２３】Ｃ_１−５アルコキシの例としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ‐
ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ−ブトキシ
が挙げられる。Examples of C _1-5 alkoxy are methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-
Examples include butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy.

【００２４】本明細書において、基または基の一部とし
ての「Ｃ_１−５アルキルアミノ」、「Ｃ_１−５アルキル
スルホニル」、および「Ｃ_１−５アルコキシカルボニ
ル」という語は、基におけるアルキル部分が直鎖または
分枝鎖であってその炭素数が１〜５のアルキルアミノ
基、アルキルスルホニル基、およびアルコキシカルボニ
ル基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−５アルキルアミ
ノ」、「Ｃ_１−５アルキルスルホニル」、および「Ｃ
_１−５アルコキシカルボニル」は、Ｃ_１−２アルキルア
ミノ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、およびＣ_１−２ア
ルコキシカルボニルであることができる。As used herein, the _terms "C _1-5 alkylamino", "C _1-5 alkylsulfonyl", and "C _1-5 alkoxycarbonyl" as a group or part of a group refer to alkyl in the group. A portion is a straight chain or branched chain and has an alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylsulfonyl group, and an alkoxycarbonyl group. Preferably, "C _1-5 alkylamino", "C _1-5 alkylsulfonyl", and "C
“ _1-5 Alkoxycarbonyl” can be C _1-2 alkylamino, C _1-2 alkylsulfonyl, and C _1-2 alkoxycarbonyl.

【００２５】Ｃ_１−５アルキルアミノの例としては、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミ
ノ、ｓ‐ブチルアミノ、ｔ‐ブチルアミノ、ｎ‐ペンチ
ルアミノが挙げられる。Examples of C _1-5 alkylamino are methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, i-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, n-butylamino. Mention may be made of pentylamino.

【００２６】Ｃ_１−５アルキルスルホニルの例として
は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ‐ブチルス
ルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｓ‐ブチルスルホニ
ル、ｔ‐ブチルスルホニル、ｎ‐ペンチルスルホニルが
挙げられる。Examples of C _1-5 alkylsulfonyl are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n- Mention may be made of pentylsulfonyl.

【００２７】Ｃ_１−５アルコキシカルボニルの例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プ
ロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ‐
ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ‐ブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられ
る。Examples of C _1-5 alkoxycarbonyl are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-
Examples thereof include butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

【００２８】本明細書において、基または基の一部とし
ての「Ｃ_１−５アルキルスルフィニル」、および「Ｃ
_１−５アルキルスルファニル」という語は、基における
アルキル部分が直鎖または分枝鎖であってその炭素数が
１〜５のアルキルスルフィニル基、およびアルキルスル
ファニル基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−５アルキ
ルスルフィニル」、および「Ｃ_１−５アルキルスルファ
ニル」は、Ｃ_１−２アルキルスルフィニル、およびＣ
_１−２アルキルスルファニルである。As used herein, "C _1-5 alkylsulfinyl" as a group or part of a group, and "C
The term " _1-5 alkylsulfanyl" means an alkylsulfinyl group having a straight or branched chain alkyl moiety having 1 to 5 carbon atoms, and an alkylsulfanyl group. Preferably, “C _1-5 alkylsulfinyl” and “C _1-5 alkylsulfanyl” means C _1-2 alkylsulfinyl and C
_{It is 1-2} alkylsulfanyl.

【００２９】Ｃ_１−５アルキルスルフィニルの例として
は、ｎ‐プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィ
ニル、ｎ‐ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニ
ル、ｓ‐ブチルスルフィニル、ｔ‐ブチルスルフィニ
ル、ｎ‐ペンチルスルフィニルが挙げられる。Examples of C _1-5 alkylsulfinyl include n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, i-butylsulfinyl, s-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl and n-pentylsulfinyl.

【００３０】Ｃ_１−５アルキルスルファニルの例として
は、ｎ‐プロピルスルファニル、イソプロピルスルファ
ニル、ｎ‐ブチルスルファニル、ｉ−ブチルスルファニ
ル、ｓ‐ブチルスルファニル、ｔ‐ブチルスルファニ
ル、ｎ‐ペンチルスルファニルが挙げられる。Examples of C _1-5 alkylsulfanyl include n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, i-butylsulfanyl, s-butylsulfanyl, t-butylsulfanyl, n-pentylsulfanyl.

【００３１】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原
子を意味する。In the present specification, the "halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

【００３２】本明細書において「により置換されていて
もよいアルキル」とは、アルキル上の１またはそれ以上
の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異
なっていてもよい）により置換されたアルキルおよび非
置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上
の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは
当業者に明らかであろう。これらはアルキル以外の置換
基を有する基、例えば、アルコキシ、フェニル、アルキ
ルスルホニル等についても同様である。In the present specification, "alkyl optionally substituted by" means that one or more hydrogen atoms on alkyl are substituted by one or more substituents (which may be the same or different). And alkyl and unsubstituted alkyl. It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of substitutable hydrogen atoms on the alkyl. The same applies to groups having a substituent other than alkyl, such as alkoxy, phenyl and alkylsulfonyl.

【００３３】本明細書において「５〜７員の飽和または
不飽和炭素環」は、好ましくは、飽和または不飽和の５
または６員炭素環、より好ましくは飽和または不飽和の
６員炭素環であることができる。飽和または不飽和の５
〜７員炭素環の例としては、フェニル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられ
る。In the present specification, the "5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle" is preferably a saturated or unsaturated 5 ring.
Or it can be a 6-membered carbocycle, more preferably a saturated or unsaturated 6-membered carbocycle. Saturated or unsaturated 5
Examples of ~ 7 membered carbocycles include phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.

【００３４】本明細書において「５〜７員の複素環式
基」は、飽和または不飽和の５〜７員（好ましくは５ま
たは６員、より好ましくは５員）の単環性複素環式基を
意味する。すなわち、飽和または不飽和の５〜７員複素
環は、１〜３個、好ましくは１または２個の異種原子を
含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であるこ
とができる。複素環式基は、酸素原子、窒素原子および
硫黄原子から選択される異種原子を一個以上含む。複素
環基の例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロ
リル、ピリダジル、ピリミジル、モルホリニル、モルホ
リノ、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾイル、イソチアゾリルおよびピラジルが挙げら
れる。In the present specification, the "5- to 7-membered heterocyclic group" means a saturated or unsaturated 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered, more preferably 5-membered) monocyclic heterocyclic group. Means a group. That is, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring can be a heterocyclic ring containing 1 to 3, preferably 1 or 2 heteroatoms, with the remaining ring member atoms being carbon atoms. Heterocyclic groups contain one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Examples of the heterocyclic group include pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridazyl, pyrimidyl, morpholinyl, morpholino, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl,
Examples include imidazoyl, isothiazolyl and pyrazyl.

【００３５】また、この複素環式基は、必要に応じて、
ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アル
コキシ基、またはハロゲン原子により置換されてもよ
い。Further, this heterocyclic group may be, if necessary,
It may be substituted with a C _1-5 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C _1-5 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a halogen atom.

【００３６】なお本明細書において、「不飽和の炭素
環」および「不飽和の複素環」とは、二重結合等の不飽
和結合を１以上有する炭素環および複素環を意味する。In the present specification, "unsaturated carbocycle" and "unsaturated heterocycle" mean carbocycles and heterocycles having one or more unsaturated bonds such as double bonds.

【００３７】式（Ｉ）において、Ｒ^１は、好ましくは水
素原子を表す。In the formula (I), R ¹ preferably represents a hydrogen atom.

【００３８】Ｒ^２は、好ましくは水素原子、ハロゲン原
子、またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基を表し、より好ましくは水素原子、
ハロゲン原子、またはＣ_１−５アルコキシ基を表し、さ
らに好ましくは水素原子、フッ素原子またはメトキシを
表す。R ² is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or C optionally substituted by a halogen atom.
_1-5 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom,
It represents a halogen atom or a C _1-5 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or methoxy.

【００３９】Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、そのいず
れか一方が水素原子を表し、他方が水素原子、またはハ
ロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−３アルキル基
を表す。Ｒ^３および／またはＲ^４が表すハロゲン原子に
より置換されてもよいＣ_１−３アルキル基は、好ましく
は、メチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは
メチル、エチルである。なお、Ｒ^３およびＲ^４が結合す
る炭素原子は、Ｒ^３とＲ^４が互いに異なるものである場
合、不斉炭素となり、式（Ｉ）の化合物は鏡像体を形成
するが、本発明による化合物には、このような鏡像体の
いずれのものも包含される。One of R ³ and R ⁴ preferably represents a hydrogen atom, and the other represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group optionally substituted by a halogen atom. The C _1-3 alkyl group which may be substituted by the halogen atom represented by R ³ and / or R ⁴ is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably methyl or ethyl. It should be noted that the carbon atom to which R ³ and R ⁴ are bonded becomes an asymmetric carbon when R ³ and R ⁴ are different from each other, and the compound of formula (I) forms an enantiomer. Includes any of such enantiomers.

【００４０】Ｒ^５およびＲ^７は、好ましくは、水素原子
またはハロゲン原子であり、より好ましくはＲ^５および
Ｒ^７はいずれも塩素原子であるか、またはＲ^５は水素原
子であって、かつＲ^７は臭素原子である。Ｒ^６、Ｒ^８お
よびＲ^９は、好ましくはすべて水素原子である。R ⁵ and R ⁷ are preferably hydrogen atoms or halogen atoms, more preferably both R ⁵ and R ⁷ are chlorine atoms, or R ⁵ is hydrogen atom and R ^{5 7} is a bromine atom. R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are preferably all hydrogen atoms.

【００４１】Ａが、式(i)で表される基で表される場合
において、該式(i)中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、好ま
しくはそれらの少なくとも１つが炭素原子であって、そ
れ以外のものが窒素原子であり、より好ましくは、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はいずれも炭素原子であるか、Ｘ
^１とＸ^３が共に窒素原子であるか、またはＸ^３のみもし
くはＸ^３のみが窒素原子である。When A is represented by the group represented by the formula (i), in the formula (i), at least one of X ¹ , X ² and X ³ is preferably a carbon atom. And the other ones are nitrogen atoms, and more preferably,
X ¹ , X ² and X ³ are all carbon atoms, or X
Only ¹ and ^{X 3} are either both nitrogen atom or ^{X 3} only or ^{X 3,} is a nitrogen atom.

【００４２】該式(i)中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ
^１３およびＲ^１４は、同一もしくは異なっていてもよ
く、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、
ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニルオキシ基、ハロ
ゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシカ
ルボニル基、またはニトロ基を表す。In the formula (i), R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R
¹³ and R ¹⁴ may be the same or different, preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-5 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C _1-5 optionally substituted by halogen atom An alkoxy group,
Halogen atom or C _1-5 alkyl phenyl group optionally substituted by a group, a halogen atom or C _1-5 optionally substituted phenyl group by an alkyl group, optionally C _1-5 alkoxy optionally substituted by halogen atom Represents a carbonyl group or a nitro group.

【００４３】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原
子、塩素原子、または臭素原子を表す。R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ or R
^The "halogen atom" represented by ¹⁴ preferably represents a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.

【００４４】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基」は、好ましくは、メチル、ｔ‐ブチ
ル、またはトリフルオロメチルを表す。R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ or R
¹⁴ represents "C optionally substituted by a halogen atom"
_The " _1-5 alkyl group" preferably represents methyl, t-butyl, or trifluoromethyl.

【００４５】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ、また
はトリフルオロメトキシを表す。R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ or R
¹⁴ represents "C optionally substituted by a halogen atom"
_The " _1-5 alkoxy group" preferably represents methoxy or trifluoromethoxy.

【００４６】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子またはＣ _１−５アルキル基に
より置換されてもよいフェニル基」は、好ましくはフェ
ニルを表し、「ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基
により置換されてもよいフェニルオキシ基」は、好まし
くはフェニルオキシを表す。R¹⁰, R¹¹, R¹², R^ThirteenOr R
¹⁴Represents "a halogen atom or C _1-5On an alkyl group
The “phenyl group which may be further substituted” is preferably a phenyl group.
Represents a nil, "a halogen atom or C_1-5Alkyl group
Is preferably a phenyloxy group which may be substituted by
Represents phenyloxy.

【００４７】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシカルボニル基」は、好ましくは、メト
キシカルボニルを表す。R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ or R
¹⁴ represents "C optionally substituted by a halogen atom"
_{The "1-5} alkoxycarbonyl group" preferably represents methoxycarbonyl.

【００４８】本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ
^１２とＲ^１３とは、それらが結合している炭素原子と一
緒になって５員の複素環式基を形成することができ、こ
のときこの複素環式基は２個の異種原子（ここで異種原
子は酸素原子を表す）を含んでなる。According to another preferred embodiment of the present invention, R
¹² and R ¹³ can be taken together with the carbon atom to which they are bound to form a 5-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is then two heteroatoms (wherein The heteroatom represents an oxygen atom).

【００４９】本発明のさらに別の好ましい態様によれ
ば、Ｒ^１３とＲ^１４とは、それらが結合している炭素原
子と一緒になって６員の飽和炭素環を形成することがで
きる。このときこの炭素環は、必要に応じて、ハロゲン
原子により置換されてもよいＣ _１−５アルキル基、ハロ
ゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ
基、またはハロゲン原子により置換されてもよい。According to yet another preferred embodiment of the present invention.
For example, R^ThirteenAnd R¹⁴Is the carbon source to which they are attached
Can form a 6-membered saturated carbocycle with the child.
Wear. At this time, this carbocycle may be replaced by halogen, if necessary.
C optionally substituted by atoms _1-5Alkyl group, halo
C optionally substituted by a gen atom_1-5Alkoxy
It may be substituted with a group or a halogen atom.

【００５０】Ａが、式(ii)で表される基で表される場合
において、該式(ii)中、Ｙは、好ましくは、酸素原子ま
たは硫黄原子を表す。In the case where A is represented by the group represented by the formula (ii), in the formula (ii), Y preferably represents an oxygen atom or a sulfur atom.

【００５１】Ｒ^１５およびＲ^１７は、同一もしくは異な
っていてもよく、好ましくは、水素原子、またはハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基を表
す。Ｒ^１５およびＲ^１７が表す「ハロゲン原子により置
換されてもよいＣ_１−５アルキル基」は、好ましくはメ
チルを表す。R ¹⁵ and R ¹⁷ may be the same or different and preferably represent a hydrogen atom or a C _1-5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom. The “C _1-5 alkyl group _optionally substituted by a halogen atom” represented by R ¹⁵ and R ¹⁷ preferably represents methyl.

【００５２】Ｒ^１６は、好ましくは水素原子を表す。R ¹⁶ preferably represents a hydrogen atom.

【００５３】Ａが、式(iii)で表される基で表される場
合において、該式(iii)中、Ｚは、好ましくは酸素原子
または硫黄原子を表す。When A is represented by the group represented by the formula (iii), Z in the formula (iii) preferably represents an oxygen atom or a sulfur atom.

【００５４】Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一もし
くは異なっていてもよく、好ましくは、水素原子、ハロ
ゲン原子、またはハロゲン原子により置換されてもよい
Ｃ_{１ −５}アルキル基を表す。Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ
^２０が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基」は、好ましくはメチル、トリフルオ
ロメチルを表す。R¹⁸, R¹⁹And R²⁰If the same
May be different, preferably a hydrogen atom or halo.
May be substituted by a gen atom or a halogen atom
C_{1 -5}Represents an alkyl group. R¹⁸, R¹⁹And R
²⁰Represents "C which may be substituted by a halogen atom.
_1-5The “alkyl group” is preferably methyl, trifluoro.
Represents methyl.

【００５５】本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ
^１９とＲ^２０とは、それらが結合している炭素原子と一
緒になって６員の飽和炭素環を形成する。このとき、こ
の炭素環は、必要に応じて、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置
換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、またはハロゲン
原子により置換されてもよい。According to another preferred embodiment of the present invention, R
¹⁹ and R ²⁰ together with the carbon atom to which they are attached form a 6-membered saturated carbocycle. At this time, this carbocycle is optionally substituted with a C _1-5 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C _1-5 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a halogen atom. Good.

【００５６】後述する実施例の化合物４，化合物１８お
よび化合物２５等のように置換基が立体的に小さいもの
よりも、化合物５、化合物５５および化合物５６等のよ
うに置換基がかさ高いものの方が、Ｂｃｌ−２阻害につ
いて高活性を示すことが見られる。このため、化合物の
化学構造と、得られるの化合物活性との間には、相関関
係を認めることができる。すなわち、このような構造−
活性の相関を考慮すると、式（Ｉ）におけるＡは、立体
的にかさ高い基であることが好ましい。したがって、本
発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）中、例え
ば、Ｒ^{１ ０}〜Ｒ^２０は、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子または
Ｃ_１−５アルキルにより置換されてもよいフェニル基、
ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキルにより置換されて
もよいフェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５
アルキルにより置換されてもよいフェニルアミノ基、ハ
ロゲン原子またはＣ_１−５アルキルにより置換されても
よいフェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキルにより置換されてもよいフェニルスルフ
ァニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキルにより
置換されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲン原
子またはＣ_１−５アルキルにより置換されてもよいフェ
ニルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換されても
よいＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニル基、
またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキルスルファニル基であるのが好ましい。Compounds such as compound 5, compound 55 and compound 56 having bulky substituents are more bulky than those having sterically small substituents such as compound 4, compound 18 and compound 25 of the examples described later. Are shown to be highly active for Bcl-2 inhibition. Therefore, a correlation can be observed between the chemical structure of the compound and the resulting compound activity. That is, such a structure-
Considering the activity correlation, A in formula (I) is preferably a sterically bulky group. Therefore, according to another preferred embodiment of the present invention, in formula (I), for example, R ^{1 0 to} R ²⁰ are substituted with a halogen atom, a C _1-5 alkyl group _optionally substituted with a halogen atom, An optionally C _1-5 alkoxy group, a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or C _1-5 alkyl,
Phenyloxy group optionally substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl, halogen atom or C _1-5
Phenylamino group optionally substituted by alkyl, halogen atom or C _{1-5 Phenylcarbonyl} group optionally substituted by alkyl, halogen atom or C
_A phenylsulfanyl group optionally substituted by _1-5 alkyl, a phenylsulfinyl group optionally substituted by a halogen atom or C _1-5 alkyl, a phenyl sulfonyl group optionally substituted by a halogen atom or C _1-5 alkyl, It is C _1-5 may be an alkylsulfonyl group substituted by a halogen atom, substituted C _1-5 optionally alkylsulfinyl group by a halogen atom,
Alternatively, it is preferably a C _1-5 alkylsulfanyl group which may be substituted with a halogen atom.

【００５７】より好ましくは、ｔ−ブチル、フェニル、
３，４−ジクロロフェニル、またはトリフルオロメチル
である。More preferably, t-butyl, phenyl,
It is 3,4-dichlorophenyl or trifluoromethyl.

【００５８】あるいは、Ａはハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキルにより置換されてもよい多環性芳香環が
好ましい。ここで多環性芳香環は、例えばナフチル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリルのことをいう。Alternatively, A is a halogen atom or C
Polycyclic aromatic rings _optionally substituted by _1-5 alkyl are preferred. Here, the polycyclic aromatic ring means, for example, naphthyl, benzothienyl and benzofuryl.

【００５９】本発明による化合物のうち好ましい例とし
ては、下記式(Ia)で表される化合物が挙げられる。Preferred examples of the compound according to the present invention include compounds represented by the following formula (Ia).

【化１３】 ［上記式中、Ｒ^１０２は、水素原子、ハロゲン原子、ま
たはＣ_１−５アルコキシ基を表し、Ｒ^１０４は、水素原
子、またはＣ_１−３アルキル基を表し、Ｒ^１０５は、
２，４−ジクロロフェニル、または４−ブロモフェニル
を表し、Ｄは、式(i-a)〜(iii a)からなる群から選択さ
れる基を表す：式(ia)の基：[Chemical 13] [In the above formula, R ¹⁰² represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-5 alkoxy group, R ¹⁰⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group, and R ¹⁰⁵ represents
Represents 2,4-dichlorophenyl or 4-bromophenyl, D represents a group selected from the group consisting of formulas (ia) to (iii a): Group of formula (ia):

【化１４】 （上記式(i-a)中において、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は同
一または異なってもよく、炭素原子または窒素原子を表
し、Ｒ^１1０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３、および
Ｒ^１１４は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニル基、
ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基、またはニ
トロ基を表し、Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって５員の複素環式基を形成し
てもよく、この複素環式基は２個の異種原子（ここで異
種原子は酸素原子を表す）を含んでなり、またはＲ^１３
とＲ^１４とは、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって６員の飽和または不飽和炭素環を形成してもよ
い）、式(ii-a)の基：[Chemical 14] (In the above formula (ia), L ¹ , L ² and L ³ may be the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom, and R ¹¹⁰ , R ¹¹¹ , R ¹¹² , R ¹¹³ and R ¹¹⁴ are The same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-5 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, a halogen atom or C
_A phenyl group optionally substituted by a _1-5 alkyl group,
Halogen atom or C _1-5 alkyl phenyl group optionally substituted by a group, a halogen atom by an optionally substituted C _1-5 alkoxycarbonyl group or a nitro group, and R ¹² and R ^13, which May form, together with the carbon atom to which is bonded, a 5-membered heterocyclic group containing two heteroatoms, wherein the heteroatom represents an oxygen atom. Or R ¹³
And R ¹⁴ may form a 6-membered saturated or unsaturated carbocycle together with the carbon atom to which they are attached), a group of formula (ii-a):

【化１５】 （上記式(ii-a)中において、Ｍは、酸素原子または硫黄
原子を表し、Ｒ^１１５およびＲ^１１７は、同一もしくは
異なっていてもよく、水素原子、Ｃ _１−５アルキル基を
表す）、および式(iii-a)の基：[Chemical 15] (In the formula (ii-a), M is an oxygen atom or sulfur.
Represents an atom, R¹¹⁵And R¹¹⁷Are the same or
May be different, hydrogen atom, C _1-5Alkyl group
And a group of formula (iii-a):

【化１６】 （上記式(iii-a)中ｓにおいて、Ｑは、酸素原子または
硫黄原子を表し、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９およびＲ
^１２０は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子により置換され
てもよいＣ_１−５アルキル基を表し、Ｒ^１１９とＲ
^１２０とは、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って６員の飽和炭素環を形成してもよい）］。[Chemical 16] (In s in the above formula (iii-a), Q represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R ¹¹⁸ , R ¹¹⁹ and R
¹²⁰ represent the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-5 alkyl group which may be substituted by a halogen atom, and R ¹¹⁹ and R
¹²⁰ may form a 6-membered saturated carbocycle together with the carbon atom to which they are attached)].

【００６０】本発明による式（Ｉ）で示される化合物の
好ましい具体例としては、後述する実施例の項に記載の
化合物１〜１４５が挙げられる。より好ましい具体例と
しては、化合物１、２、５、９、２３、２４、２７、２
８、３１、３５、３７、３９、４０、４１、４４、４
６、４７、５１、５３、５４、５５、５６、５７、５
８、５９、６９、７１、７２、７６、９８、１００、１
１３、１１８、１２３、１２６、１２７、１２８、１２
９、１３０、１３１、および１４１が挙げられる。Specific preferred examples of the compound represented by the formula (I) according to the present invention include compounds 1-145 described in the section of Examples below. More preferred specific examples include compounds 1, 2, 5, 9, 23, 24, 27 and 2.
8, 31, 35, 37, 39, 40, 41, 44, 4
6, 47, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 5
8, 59, 69, 71, 72, 76, 98, 100, 1
13, 118, 123, 126, 127, 128, 12
9, 130, 131, and 141.

【００６１】本発明による式（Ｉ）で示される化合物の
さらに好ましい具体例としては、下記からなる群より選
択される：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］
−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 （化合物１）、２−［４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ベンジル］−３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 （化合物５）、２−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物２８）、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（化合物
３５）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２
−フロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 （化合物４１）、２−（４−クロロ−３
−トリフルオロメチルベンジル）−３−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物５
１）、２−（ビフェニル−２−イルメチル）−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
（化合物５３）、２−（ビフェニル−３−イルメチル）
−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 （化合物５４）、２−（ビフェニル−４−イル
メチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 （化合物５５）、２−（３´，４´−ジ
クロロビフェニル−４−イルメチル）−３−（２，４−
ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物５
６）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−
フェノキシベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物
５７）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４
−フェノキシベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合
物５８）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメ
チル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 （化合物６９）、３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 （化合物１００）、３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （化合物１２３）、およ
び２−（３´，４´−ジクロロビフェニル−４−イルメ
チル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 （化合物１２８）。Further preferred specific examples of the compound represented by formula (I) according to the present invention are selected from the group consisting of: 2- [4- (tert-butyl) benzyl]
-3- (2,4-dichlorophenyl) -6-methoxy-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 1), 2- [4- (te
rt-Butyl) benzyl] -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 5), 2-
(3,4-dichlorobenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 28),
3- (2,4-dichlorophenyl) -2- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-oxo-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (compound 35), 3- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2
-Fluoro-3-trifluoromethylbenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid (Compound 41), 2- (4-chloro-3)
-Trifluoromethylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 5
1), 2- (biphenyl-2-ylmethyl) -3-
(2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,
3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid
(Compound 53), 2- (biphenyl-3-ylmethyl)
-3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 54), 2- (biphenyl-4-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid (Compound 55), 2- (3 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylmethyl) -3- (2,4-
Dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 5
6), 3- (2,4-dichlorophenyl) -2- (3-
Phenoxybenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 57), 3- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4
-Phenoxybenzyl) -1-oxo-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 58), 2- (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinoline-4-
Carboxylic acid (Compound 69), 3- (4-Bromophenyl) -2- (3,4-dichlorobenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 100) 3- (4-bromophenyl) -2- (4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 123), and 2- (3 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylmethyl) -3- (4-bromophenyl) -1-oxo-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 128).

【００６２】本発明による式（Ｉ）で示される化合物の
特に好ましい具体例としては、下記からなる群より選択
される：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−
３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 （化合物１）、２−（ビフェニル−
４−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 （化合物５５）、２−（３´，
４´−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
（化合物５６）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 （化合物６９）、および２−（３
´，４´−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−３
−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化
合物１２８）。Particularly preferred embodiments of the compounds of formula (I) according to the present invention are selected from the group consisting of: 2- [4- (tert-butyl) benzyl]-
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-methoxy-1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 1), 2- (biphenyl-
4-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 55), 2- (3 ',
4'-dichlorobiphenyl-4-ylmethyl) -3-
(2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,
3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid
(Compound 56), 2- (benzo [b] thiophene-3-
Ilmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 69), and 2- (3
′, 4′-Dichlorobiphenyl-4-ylmethyl) -3
-(4-Bromophenyl) -1-oxo-1,2,3
4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 128).

【００６３】本発明による化合物は、その薬学上許容さ
れる塩とすることができる。好ましい例としては、ナト
リウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ化水素酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲ
ン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アス
コルビン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン酸塩、
フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。The compounds according to the present invention can be pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferred examples are alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, hydrofluoric acid salt,
Hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulphates and phosphates, methanesulphonates, trifluoromethanesulphone Acid salts, lower alkyl sulfonates such as ethane sulfonate, benzene sulfonates, aryl sulfonates such as p-toluene sulfonate, fumaric acid, succinate, citrate, tartrate, oxalate Organic salts such as acid salts, maleates, acetates, malates, lactates, ascorbates, and glycinates,
Examples thereof include amino acid salts such as phenylalaninate, glutamate and aspartate.

【００６４】本発明による化合物は溶媒和物とすること
ができる。このような溶媒和物としては、水和物、アル
コール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和
物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル
和物）が挙げられる。The compounds according to the invention can be solvates. Such solvates include hydrates, alcohol solvates (eg methanol solvate, ethanol solvate), and ether solvates (eg diethyl ether solvate).

【００６５】式（Ｉ）の化合物の製造 式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平６−４１０
８５に記載の方法を適用することにより製造することが
でき、具体的に示すと、例えば、下記のスキーム１、ス
キーム２およびスキーム３に従って製造できる。本発明
による式（Ｉ）の化合物の合成に必要な出発物質は市販
されているか、または常法により容易に製造できる。 Production of Compound of Formula (I) The compound represented by the formula (I) is described in, for example, JP-A-6-410.
It can be manufactured by applying the method described in 85, and specifically, for example, it can be manufactured according to the following scheme 1, scheme 2 and scheme 3. The starting materials required for the synthesis of compounds of formula (I) according to the present invention are either commercially available or can be easily prepared by conventional methods.

【００６６】スキーム１： Scheme 1:

【化１７】 （上記スキーム中、Ｒ^１およびＲ^２は式（Ｉ）において
定義された内容と同義である）[Chemical 17] (In the above scheme, R ¹ and R ² have the same meanings as defined in formula (I).)

【００６７】式（Ｉ）の化合物を製造するために、まず
中間体である式(V)で示されるホモフタル酸無水物誘導
体を製造する。式(VI)で示されるホモフタル酸誘導体
は、例えば、Tetrahedron Lett.,22，2595 (1981)に記
載の慣用方法によって合成できる。より具体的に説明す
ると、式(II)の化合物を用意し、これを、クロロシラン
と塩基（例えばトリエチルアミン）存在下において反応
させると、式(III)の化合物が得られる。なお、式(II)
の化合物としては、市販されているものを使用すること
ができる。得られた式(III)の化合物を、有機過酸（例
えば過酸化-tert-ブチル）と金属触媒（例えば二酸化モ
リブデン二アセトアセトン錯体）の存在下において反応
させ、式(IV)で示されるホモフタル酸誘導体を得ること
ができる。得られた式(IV)で示されるホモフタル酸誘導
体を、適当な酸無水物合成試薬（例えばカルボニルジイ
ミダゾールまたは塩化アセチル）または塩素化剤（例え
ば、塩化チオニル）中において、過熱撹拌することによ
り、式(V)で示されるホモフタル酸無水物誘導体を合成
することができる。To prepare the compound of formula (I), an intermediate homophthalic anhydride derivative of formula (V) is first prepared. The homophthalic acid derivative represented by the formula (VI) can be synthesized by a conventional method described in, for example, Tetrahedron Lett., 22, 2595 (1981). More specifically, a compound of formula (II) is prepared and reacted with chlorosilane in the presence of a base (eg triethylamine) to give a compound of formula (III). The formula (II)
As the compound, a commercially available compound can be used. The resulting compound of formula (III) is reacted with an organic peracid (eg, peroxidic-tert-butyl) in the presence of a metal catalyst (eg, molybdenum dioxide diacetoacetone complex) to give a homophthalate of formula (IV). An acid derivative can be obtained. By heating the obtained homophthalic acid derivative represented by the formula (IV) in a suitable acid anhydride synthesis reagent (for example, carbonyldiimidazole or acetyl chloride) or a chlorinating agent (for example, thionyl chloride) with heating, A homophthalic anhydride derivative represented by the formula (V) can be synthesized.

【００６８】スキーム２： Scheme 2:

【化１８】 （上記スキーム中、Ｒ^３〜Ｒ^９およびＡは、式（Ｉ）に
おいて定義された内容と同義である）[Chemical 18] (In the above scheme, R ^{3 to} R ⁹ and A have the same meanings as defined in formula (I).)

【００６９】また式（Ｉ）の化合物を製造するために、
中間体である式(VIII)で示されるイミン誘導体を製造す
る。式(VIII)で示されるベンズアルデヒド誘導体を用意
し、溶媒（例えばオルトギ酸トリメチル）中において、
このベンズアルデヒド誘導体に対し、アミン（式(VI)）
を作用させることにより、式(VIII)で示されるイミン誘
導体を得ることができる。なお、式(VI)で示されるアミ
ンおよび式(VIII)で示されるベンズアルデヒド誘導体と
しては、市販のものを用いるか、または常法により製造
することができる。Also for preparing a compound of formula (I)
An intermediate imine derivative of formula (VIII) is prepared. Prepare a benzaldehyde derivative represented by the formula (VIII), and in a solvent (for example, trimethyl orthoformate),
For this benzaldehyde derivative, an amine (formula (VI))
By reacting with, an imine derivative represented by the formula (VIII) can be obtained. In addition, as the amine represented by the formula (VI) and the benzaldehyde derivative represented by the formula (VIII), commercially available products can be used or can be produced by a conventional method.

【００７０】スキーム３： Scheme 3:

【化１９】 （上記スキーム中、Ｒ^１〜Ｒ^９およびＡは、式（Ｉ）に
おいて定義された内容と同義である）[Chemical 19] (In the above scheme, R ^{1 to} R ⁹ and A have the same meanings as defined in formula (I))

【００７１】上記スキームで得られたホモフタル酸無水
物誘導体と、イミン誘導体を溶媒（例えばクロロホル
ム）中で作用させることにより、式（Ｉ）の化合物を製
造することができる。By reacting the homophthalic anhydride derivative obtained in the above scheme with an imine derivative in a solvent (eg, chloroform), a compound of formula (I) can be prepared.

【００７２】化合物の用途／医薬組成物 本発明による化合物は、インビボにおいて抗腫瘍作用を
有する（試験例８参照）。 Use of Compound / Pharmaceutical Composition The compound according to the present invention has an antitumor effect in vivo (see Test Example 8).

【００７３】本発明による化合物はまた、インビトロに
おいて、腫瘍細胞において発現が見られる、細胞死（ア
ポトーシス）誘導活性を阻害するＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−
ｘＬ蛋白の機能を阻害する（試験例１〜５参照）。また
本発明による化合物は、腫瘍細胞に選択的に作用する
（試験例６，７参照）。The compound according to the present invention also inhibits the cell death (apoptosis) -inducing activity expressed in tumor cells in vitro, Bcl-2 / Bcl-.
It inhibits the function of xL protein (see Test Examples 1 to 5). Further, the compound according to the present invention selectively acts on tumor cells (see Test Examples 6 and 7).

【００７４】一般的に、癌細胞の増殖はその細胞死（ア
ポトーシス）誘導活性が阻害されて機能しなくなってい
ることに一因があると考えられている。細胞死（アポト
ーシス）誘導活性の阻害は、アポトーシス活性の亢進に
関係するチトクロムｃのミトコンドリアよりの遊離が、
癌細胞中において発現されたＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ
蛋白によって阻害されることによると考えられている。
本発明による化合物は、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機
能を阻害する活性を有するため、癌細胞に本発明による
化合物を適用すると、アポトーシス誘導活性の阻害が解
除され、アポトーシスが誘導されると推測される。した
がって、本発明による化合物は、癌細胞等においてアポ
トーシス活性を誘導して、腫瘍を退縮させることがで
き、よって抗腫瘍活性を示すと考えられる。なお、これ
らの説明は、理論であって本発明を特に拘束するもので
はない。It is generally believed that the growth of cancer cells is partly due to the fact that their cell death (apoptosis) inducing activity is inhibited and they cease to function. Inhibition of cell death (apoptosis) inducing activity is due to the release of cytochrome c from mitochondria
Bcl-2 / Bcl-xL expressed in cancer cells
It is believed to be due to inhibition by proteins.
Since the compound according to the present invention has an activity of inhibiting the function of Bcl-2 / Bcl-xL, it is speculated that when the compound according to the present invention is applied to cancer cells, the inhibition of the apoptosis-inducing activity is released and apoptosis is induced. To be done. Therefore, it is considered that the compound according to the present invention is capable of inducing apoptotic activity in cancer cells and the like to cause tumor regression, and thus exhibits antitumor activity. It should be noted that these explanations are theoretical and do not specifically limit the present invention.

【００７５】従って本発明による化合物は、癌細胞の増
殖、浸潤、転移を抑制することができる。Therefore, the compound according to the present invention can suppress the proliferation, invasion and metastasis of cancer cells.

【００７６】本発明による化合物は、Ｂｃｌ−２または
Ｂｃｌ−ｘＬにより引き起こされる疾患、例えば、神経
変性疾患、自己免疫疾患や、血液腫瘍、固形腫瘍のよう
な悪性腫瘍の予防または治療に用いることができる。The compounds according to the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases caused by Bcl-2 or Bcl-xL, for example, neurodegenerative diseases, autoimmune diseases and malignant tumors such as hematological tumors and solid tumors. it can.

【００７７】本発明によれば、本発明による化合物また
はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでな
る医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物
は、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引き起こされ
る疾患、好ましくは悪性腫瘍（例えば、脳腫瘍、胃ガ
ン、大腸ガン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、子
宮ガン、前立腺ガン、悪性メラノーマ、リンパ腫、また
は白血病）の予防または治療に用いることができる。According to the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The pharmaceutical composition according to the present invention comprises a disease caused by Bcl-2 or Bcl-xL, preferably a malignant tumor (for example, brain tumor, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, lung cancer, renal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, Prostate cancer, malignant melanoma, lymphoma, or leukemia).

【００７８】本発明によればまた、本発明による化合物
の治療上の有効量を薬学上許容される担体とともに哺乳
類に投与することを含んでなる、悪性腫瘍の治療法が提
供される。The present invention also provides a method for treating malignant tumors, which comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.

【００７９】本発明による化合物は、経口および非経口
（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投
与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒ
ト以外の動物に投与することができる。従って、本発明
による化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応
じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤とし
ては、錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、シロップ剤な
どが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テー
プ剤、軟膏剤などが挙げられる。The compounds according to the present invention are administered to humans and non-human animals by either oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) routes of administration. can do. Therefore, the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention is formulated into an appropriate dosage form depending on the administration route. Specifically, examples of the oral agent include tablets, capsules, dispersible particles, granules, syrups, etc., and examples of the parenteral agent include injections, suppositories, tapes, ointments and the like.

【００８０】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。These various preparations can be produced by a conventional method using commonly used excipients, disintegrating agents, binders, lubricants, coloring agents, diluents and the like.

【００８１】賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなど
が、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カル
シウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例え
ば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。Examples of the excipient include lactose, glucose, corn starch, sorbit, crystalline cellulose and the like, and examples of the disintegrator include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin and the like. Examples of the binder include dimethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose,
Examples of the lubricant such as polyvinylpyrrolidone include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, and hydrogenated vegetable oil.

【００８２】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐH調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し
て製造することができる。If necessary, the above injection may be a buffer,
It can be produced by adding a pH adjuster, a stabilizer, an isotonicity agent, a preservative and the like.

【００８３】本発明による医薬組成物中、本発明による
化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全
組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量
％である。The content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the total composition. is there.

【００８４】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、例えば０．１〜１００mg/kg、好ま
しくは０．１〜３０mg/kgの範囲であり、これを１日１
回または数回に分けて投与する。The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, body weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc., but is, for example, 0.1 to 100 mg / kg, preferably It is in the range of 0.1 to 30 mg / kg.
Administer in single or divided doses.

【００８５】本発明による化合物は他の医薬、たとえば
抗癌剤と組み合わせて投与することができる。投与は、
同時にあるいは経時的にすることができる。抗癌剤の種
類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定
できる。The compounds according to the invention can be administered in combination with other medicaments, such as anticancer agents. Administration is
It can be simultaneous or over time. The type and administration interval of the anticancer drug can be determined depending on the type of cancer and the condition of the patient.

【００８６】スクリーニング方法 本発明によれば、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの阻害
活性を有する化合物、またはその薬学上許容される塩も
しくは溶媒和物のスクリーニング方法が提供される。こ
の方法は、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ
−２またはＢｃｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー
中において接触させ、得られた溶液からミトコンドリア
を除去して、これを水により希釈し、希釈された溶液中
の遊離チトクロムｃを検出することを含んでなる。 Screening Method According to the present invention, there is provided a method for screening a compound having a Bcl-2 or Bcl-xL inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. This method consists of mitochondria, tBid protein, Bcl
-2 or Bcl-xL is contacted with a test compound in a buffer to remove mitochondria from the resulting solution, which is diluted with water to detect free cytochrome c in the diluted solution. Comprises.

【００８７】前記したように、通常、ｔＢｉｔ蛋白が、
ミトコンドリアに作用すると、ミトコンドリア内のチト
クロムｃが遊離チトクロムｃとしてミトコンドリア外に
放出されるが、ここに、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬ
が存在すると、ミトコンドリアからのチトクロムｃの放
出が阻害される。したがって、この系にさらに試験化合
物を加えた場合において、この試験化合物がＢｃｌ−２
またはＢｃｌ−ｘＬの阻害活性を有するものであれば、
阻害されたチトクロムｃの放出が解除され、遊離チトク
ロムｃの放出が促進されることとなる。よって、上記系
に試験化合物を加えて溶液中のチトクロムｃを検出する
ことにより、その試験化合物のＢｃｌ−２またはＢｃｌ
−ｘＬの阻害活性の有無を判定することができる。本発
明によるスクリーニング方法はこのような機構を利用す
るものである。As described above, usually, the tBit protein is
When acting on mitochondria, cytochrome c in mitochondria is released outside mitochondria as free cytochrome c, and here, Bcl-2 or Bcl-xL is released.
In the presence of A., inhibits cytochrome c release from mitochondria. Therefore, when a test compound was further added to this system, this test compound was added to Bcl-2.
Or, if it has Bcl-xL inhibitory activity,
The inhibited release of cytochrome c is released and the release of free cytochrome c is promoted. Therefore, by adding a test compound to the above system and detecting cytochrome c in the solution, Bcl-2 or Bcl of the test compound can be detected.
The presence or absence of -xL inhibitory activity can be determined. The screening method according to the present invention utilizes such a mechanism.

【００８８】本発明のスクリーニング方法によれば、Ｂ
ｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの阻害活性を有する低分子
化合物をインビトロにおいて高感度かつ高速に検出する
ことができる。According to the screening method of the present invention, B
A low-molecular compound having an inhibitory activity for cl-2 or Bcl-xL can be detected in vitro with high sensitivity and high speed.

【００８９】本発明の好ましい態様によれば、スクリー
ニング方法は、遊離チトクロムｃの検出結果を、試験化
合物を入れないで、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白
と、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬとを接触させること
により得られた溶液についての検出結果と比較すること
をさらに含んでなる。According to a preferred embodiment of the present invention, the screening method comprises contacting mitochondria, tBid protein, Bcl-2 or Bcl-xL with the detection result of free cytochrome c without the test compound. Further comprising comparing with the detection results for the solution obtained by.

【００９０】本発明の好ましい態様によれば、スクリー
ニング方法における遊離チトクロムｃの検出は酵素免疫
定量法（ELISA法）により行う。According to a preferred embodiment of the present invention, the detection of free cytochrome c in the screening method is carried out by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA method).

【００９１】本発明によるスクリーニング方法におい
て、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ−２ま
たはＢｃｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー中にお
いて接触させて得られる溶液を希釈する水は、好ましく
はイオン交換水である。In the screening method according to the present invention, water for diluting a solution obtained by contacting mitochondria, tBid protein, Bcl-2 or Bcl-xL and a test compound in a buffer is preferably ion-exchanged water. Is.

【００９２】希釈に使用される水の量は、使用されるミ
トコンドリア、ｔＢｉｄ蛋白、Ｂｃｌ−ｘＬ、および試
験化合物の量、試験化合物等を入れるバッファーの量、
および予想される遊離チトクロムｃ量等に応じて適宜選
択することができるが、典型的には、ｔＢｉｔ蛋白を１
〜１００ｎｇ／ｍｌ含んでなるバッファー溶液に対し
て、水を、１０：１〜１：１０の割合で使用し、好まし
くは該バッファー溶液：水を、１：２〜１：４の割合で
使用して希釈する。The amount of water used for dilution is the amount of mitochondria, tBid protein, Bcl-xL and test compound used, the amount of buffer containing the test compound, etc.
It can be appropriately selected depending on the expected amount of free cytochrome c, etc., but typically tBit protein is 1
Water is used in a ratio of 10: 1 to 1:10, preferably the buffer solution: water is used in a ratio of 1: 2 to 1: 4 with respect to a buffer solution containing 100 ng / ml. To dilute.

【００９３】本発明によるスクリーニング方法において
使用されるミトコンドリアは、特に制限はないが、動物
細胞、動物組織由来のものであってもよいが、好ましく
はヒトを含む哺乳動物細胞由来のものである。本発明の
より好ましい態様によれば、該スクリーニング方法にお
いて使用されるミトコンドリアはヒト培養細胞heavy me
mbrane画分（ＨＭ画分）に由来するものである。このヒ
ト培養細胞heavy membrane画分は、該細胞を破砕したも
のから得られる細胞内のミトコンドリアを含む画分であ
り、常法により得ることができる。また、このとき使用
されるヒト培養細胞としては、例えば、ヒト前骨髄性白
血病細胞（ＨＬ６０）が挙げられる。該スクリーニング
方法において、ミトコンドリアは、通常、ミトコンドリ
アを含むＨＭ画分を加えた場合の溶液中のタンパクの最
終濃度が１〜１０００μｇ−タンパク質／ｍｌ、好まし
くは５０〜２００μｇ−タンパク質／ｍｌとなるような
量で使用される。The mitochondria used in the screening method according to the present invention are not particularly limited, but may be derived from animal cells or animal tissues, but are preferably derived from mammalian cells including human. According to a more preferred embodiment of the present invention, the mitochondria used in the screening method are human cultured cells heavy me
It is derived from the mbrane fraction (HM fraction). This human cultured cell heavy membrane fraction is a fraction containing intracellular mitochondria obtained from disrupted cells and can be obtained by a conventional method. In addition, examples of the human cultured cells used at this time include human promyelocytic leukemia cells (HL60). In the screening method, the mitochondria are usually such that the final concentration of the protein in the solution when the HM fraction containing mitochondria is added is 1-1000 μg-protein / ml, preferably 50-200 μg-protein / ml. Used in quantity.

【００９４】ｔＢｉｔ蛋白は、使用されるミトコンドリ
アに応じて適宜選択することができ、天然由来のもので
あっても、合成したものであってもよい。また、遺伝子
工学的手段により該ｔＢｉｔ蛋白を増幅させ得られたｔ
Ｂｉｔ蛋白（例えば組み換えtBid蛋白）を使用しても良
い。該スクリーニング方法において、ｔＢｉｔ蛋白は、
通常、ミトコンドリア等を加えるバッファー溶液におけ
る濃度が０．１〜１０００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１〜
１００ｎｇ／ｍｌとなるような量で使用される。The tBit protein can be appropriately selected depending on the mitochondria used, and may be naturally derived or synthetic. In addition, t obtained by amplifying the tBit protein by genetic engineering means
Bit protein (eg, recombinant tBid protein) may be used. In the screening method, the tBit protein is
Usually, the concentration in a buffer solution containing mitochondria is 0.1 to 1000 ng / ml, preferably 1 to
Used in an amount to give 100 ng / ml.

【００９５】Ｂｃｌ−ｘＬも、使用されるミトコンドリ
アに応じて適宜選択することができ、天然由来のもので
あっても、合成したものであってもよい。また、遺伝子
工学的手段により該Ｂｃｌ−ｘＬ蛋白を増幅させ得られ
たＢｃｌ−ｘＬ蛋白（例えば組み換えＢｃｌ−ｘＬ(del
ta C)蛋白）を使用しても良い。該スクリーニング方法
において、Ｂｃｌ−ｘＬは、通常、ミトコンドリア等を
加えるバッファー溶液における濃度が０．０１〜１００
μｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜１０μｇ／ｍｌとなる
ような量で使用される。Bcl-xL can also be appropriately selected according to the mitochondria used, and may be naturally derived or synthetic. In addition, the Bcl-xL protein obtained by amplifying the Bcl-xL protein by genetic engineering means (for example, recombinant Bcl-xL (del
ta C) protein) may be used. In the screening method, the concentration of Bcl-xL is usually 0.01 to 100 in a buffer solution to which mitochondria and the like are added.
It is used in an amount of μg / ml, preferably 0.1 to 10 μg / ml.

【００９６】本発明によるスクリーニング方法におい
て、使用されるバッファーは、ミトンドリアによるチト
クロムｃの放出を阻害するものでなければ特に制限はな
く、例えば、チトクロムｃリリースバッファー（20mM H
EPES-KOH (pH7.5), 80mM KCl,250mM スクロース）、Ｐ
Ｔバッファー（125mM KCl, 2.5mM リン酸カルシウム,
2.5mM コハク酸ナトリウム, 2mM NADH, 20mM HEPES-KOH
(pH7.4)）、ＣＬＡＭＩバッファー（250mM スクロー
ス, 70mM KCl, 50μg/ml ジギトニン, PBS）、または、
ＭＴ−１培地（0.3M マンニトール, 10mM HEPES-KOH (p
H7.4), 0.2mM EDTA,0.1% 脂肪酸フリーＢＳＡ）等が使
用できる。本発明においては、バッファーは、好ましく
はチトクロムｃリリースバッファーである。In the screening method according to the present invention, the buffer used is not particularly limited as long as it does not inhibit the release of cytochrome c by mittendria. For example, a cytochrome c release buffer (20 mM H 2
EPES-KOH (pH7.5), 80mM KCl, 250mM sucrose), P
T buffer (125mM KCl, 2.5mM calcium phosphate,
2.5 mM sodium succinate, 2 mM NADH, 20 mM HEPES-KOH
(pH7.4)), CLAMI buffer (250 mM sucrose, 70 mM KCl, 50 μg / ml digitonin, PBS), or
MT-1 medium (0.3M mannitol, 10mM HEPES-KOH (p
H7.4), 0.2 mM EDTA, 0.1% fatty acid-free BSA) and the like can be used. In the present invention, the buffer is preferably a cytochrome c release buffer.

【００９７】本発明のより好ましい態様によれば、スク
リーニング方法においてミトコンドリアの除去と溶液の
水による希釈は、水を入れたプレート上に、該溶液を入
れたフィルタープレートを重ねて、これを遠心すること
によって行う。これにより、スクリーニングの手順をよ
り簡便することができる。According to a more preferred embodiment of the present invention, the mitochondria are removed and the solution is diluted with water in the screening method, the plate containing the solution is placed on the plate containing the water, and the plate is centrifuged. By doing. This can simplify the screening procedure.

【００９８】本発明によるスクリーニング方法を用い
て、低分子化合物からなる化合物ライブラリーをスクリ
ーニングすることにより、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘ
Ｌの阻害活性を有する化合物を検出することができるこ
とは前記したところである。このスクリーニング方法に
より、本発明による式（Ｉ）で示される化合物に加え
て、構造が既知である下記記載の化合物も検出すること
ができる。Bcl-2 or Bcl-x can be obtained by screening a compound library consisting of low molecular weight compounds using the screening method of the present invention.
As described above, a compound having L-inhibitory activity can be detected. By this screening method, in addition to the compound represented by the formula (I) according to the present invention, the compounds described below having known structures can be detected.

【００９９】本発明によるスクリーニング方法により検
出される化合物としては、下記化合物が挙げられる。な
お化合物に付された番号は化合物番号を示す。２−{５
−[２-クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリ
デン]−４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３
−イル}−ペンタン二酸 （化合物２００）、２−{５−
[２-クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデ
ン]−４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−
イル}−コハク酸 （化合物２０１）、２−{５−[２-ク
ロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−
４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}
−３−メチル−酪酸 （化合物２０２）、{５−[２-ク
ロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−
４−オキソ−２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}
酢酸 （化合物２０３）、４−（３，４−ジクロロ−ベ
ンジリデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−
５−オン （化合物２０４）、４−（４−ブロモ−ベン
ジリデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５
−オン （化合物２０５）、Ｎ−{２，２，２−トリク
ロロ−１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−
チオウレイド]−エチル}−イソブチルアミド （化合物
２０６）、３−クロロ−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ
−１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チオ
ウレイド]−エチル}−ベンズアミド （化合物２０
７）、２−フェニル−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ−
１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チオウ
レイド]−エチル}−アセトアミド （化合物２０８）、
３−クロロ−Ｎ−[２，２，２−トリクロロ−１−（４
−スルファモイル−フェニルアミノ）−エチル]−ベン
ズアミド （化合物２０９）、３−フェニル−Ｎ−
{２，２，２−トリクロロ−１−[３−（４−スルファモ
イル−フェニル）−チオウレイド]−エチル}−プロピオ
ンアミド （化合物２１０）、Ｎ−[２−（ジ−モルホ
リノ−４−イル−メチル）−４−ニトロ−フェニル]−
４−メチル−ベンゼンスルホンアミド （化合物２１
１）、Ｎ−{２−[ビス−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−メチル]−フェニル}−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド （化合物２１２）、（４−ヒドラゾン
−６−モルホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−
[１，３，５]トリアジン−２−イル）−フェニル−アミ
ン （化合物２１３）、{４−モルホリン−４−イル−
６−[（３−ニトロ−ベンジリデン）−ヒドラゾノ]−
１，６−ジヒドロ−[１，３，５]トリアジン−２−イ
ル}−フェニル−アミン （化合物２１４）、５−（１
Ｈ−インドル−２−イルメチレン）−１−ナフタレン−
１−イル−ピリミジン−２，４，６−トリオン （化合
物２１５）、５−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレ
ン）−１，３−ジフェニル−２−チオキソ−ジヒドロ−
ピリミジン−４，６−ジオン （化合物２１６）、５−
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）
−１−フェニル−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン
−４，６−ジオン （化合物２１７）、５−ベンジリデ
ン−１−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−２，４，
６−トリオン （化合物２１８）。The compounds detected by the screening method according to the present invention include the following compounds. The numbers given to the compounds indicate the compound numbers. 2- {5
-[2-Chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene] -4-oxo-2-thioxo-thiazolidine-3
-Yl} -pentanedioic acid (Compound 200), 2- {5-
[2-Chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene] -4-oxo-2-thioxo-thiazolidine-3-
Il} -succinic acid (Compound 201), 2- {5- [2-chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene]-
4-oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl}
-3-Methyl-butyric acid (Compound 202), {5- [2-chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene]-
4-oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl}
Acetic acid (compound 203), 4- (3,4-dichloro-benzylidene) -3-phenyl-4H-isoxazole-
5-one (compound 204), 4- (4-bromo-benzylidene) -3-phenyl-4H-isoxazole-5
-One (Compound 205), N- {2,2,2-trichloro-1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl)-
Thioureido] -ethyl} -isobutyramide (compound 206), 3-chloro-N- {2,2,2-trichloro-1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl) -thioureido] -ethyl} -benzamide (compound 20
7), 2-phenyl-N- {2,2,2-trichloro-
1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl) -thioureido] -ethyl} -acetamide (Compound 208),
3-chloro-N- [2,2,2-trichloro-1- (4
-Sulfamoyl-phenylamino) -ethyl] -benzamide (Compound 209), 3-phenyl-N-
{2,2,2-Trichloro-1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl) -thioureido] -ethyl} -propionamide (Compound 210), N- [2- (di-morpholino-4-yl-methyl ) -4-Nitro-phenyl]-
4-Methyl-benzenesulfonamide (Compound 21
1), N- {2- [bis- (4-methyl-piperazine-1
-Yl) -methyl] -phenyl} -4-methyl-benzenesulfonamide (Compound 212), (4-hydrazone-6-morpholin-4-yl-4,5-dihydro-
[1,3,5] Triazin-2-yl) -phenyl-amine (Compound 213), {4-morpholin-4-yl-
6-[(3-nitro-benzylidene) -hydrazono]-
1,6-Dihydro- [1,3,5] triazin-2-yl} -phenyl-amine (Compound 214), 5- (1
H-indol-2-ylmethylene) -1-naphthalene-
1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione (Compound 215), 5- (1H-indol-2-ylmethylene) -1,3-diphenyl-2-thioxo-dihydro-
Pyrimidine-4,6-dione (Compound 216), 5-
(2-Methyl-1H-indol-3-ylmethylene)
-1-Phenyl-2-thioxo-dihydro-pyrimidine-4,6-dione (Compound 217), 5-benzylidene-1-naphthalen-1-yl-pyrimidine-2,4
6-trione (Compound 218).

【０１００】好ましくは、このような化合物としては、
化合物２０２、２０５、２０７、２１１、２１４、また
は２１５が挙げられる。Preferably, such a compound is
Compound 202, 205, 207, 211, 214, or 215.

【０１０１】したがって、本発明の別の態様によれば、
Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引き起こされる疾
患の予防または治療に用いられる医薬組成物であって、
化合物２００〜２１８からなる群より選択される化合
物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を
含んでなることを特徴とする医薬組成物が提供される。Therefore, according to another aspect of the invention,
A pharmaceutical composition used for preventing or treating a disease caused by Bcl-2 or Bcl-xL, comprising:
There is provided a pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of compounds 200 to 218, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

【０１０２】[0102]

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に記載の態様に限定
されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the modes described in these examples.

【０１０３】例１ 製造例： 下記のようにして、本発明の式（Ｉ）に従う化
合物を製造した。 Example 1 Preparation Example: A compound according to the formula (I) of the present invention was prepared as follows.

【０１０４】化合物１： ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンジル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ５−メトキシインダノン（１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド／トリエチルアミン（１０ｍｌ／５ｍｌ）に
溶解し、トリメチルシリルクロリド（２ｍｌ）を加え、
窒素ガス雰囲気下１６０℃で４時間撹拌した。反応終了
後、室温にて法令後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ヘキサンにて分液抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮を行い、（５−メトキシ−３H−インデン−１
−イルオキシ）トリメチルシランを１．２３ｇ、収率８
５％で得た。Compound 1: 2- [4- (tert-butyl)
Lu) benzyl] -3- (2,4-dichlorophenyl)-
6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahi
Droisoquinoline-4-carboxylic acid 5-methoxyindanone (1 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide / triethylamine (10 ml / 5 ml), trimethylsilyl chloride (2 ml) was added,
The mixture was stirred at 160 ° C. under a nitrogen gas atmosphere for 4 hours. After the reaction was completed, after the law at room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was separated and extracted with hexane. Dry over sodium sulfate and concentrate to give (5-methoxy-3H-indene-1
1.23 g of -yloxy) trimethylsilane, yield 8
Obtained at 5%.

【０１０５】（５−メトキシ−３H−インデン−１−イ
ルオキシ）トリメチルシランをトルエン（１５ｍｌ）に
溶解し、二酸化モリブデン二アセトアセトン錯体（１７
ｍｇ）を加えた。続いて、トルエン（２０ｍｌ）に溶解
した過酸化−ｔｅｒｔ−ブチル溶液（３．８ｍｌ）をゆ
っくり加え、窒素ガス雰囲気下６０℃で４４時間撹拌し
た。反応液にトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／
蒸留水（２１ｍｌ／７ｍｌ／７ｍｌ）を加え、さらに６
０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸
ナトリウム水／酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液
抽出した。１Ｎ塩酸を用いて水層をｐH１にし、酢酸エ
チルにて分液抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を
行い、得られた残渣（２−カルボキシルメチル−４−メ
トキシ安息香酸）を精製することなく次の反応に用い
た。(5-Methoxy-3H-inden-1-yloxy) trimethylsilane was dissolved in toluene (15 ml) to prepare a molybdenum dioxide diacetoacetone complex (17).
mg) was added. Subsequently, a peroxide-tert-butyl solution (3.8 ml) dissolved in toluene (20 ml) was slowly added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 44 hours under a nitrogen gas atmosphere. Trifluoroacetic acid / tetrahydrofuran /
Add distilled water (21 ml / 7 ml / 7 ml) and add 6 more
Stirred at 0 ° C. for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium carbonate / ethyl acetate was added, and the layers were separated and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid, and the layers were separated and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue (2-carboxylmethyl-4-methoxybenzoic acid) was used in the next reaction without purification.

【０１０６】残渣（２−カルボキシルメチル−４−メト
キシ安息香酸）を酢酸クロリド（１０ｍｌ）に溶解し、
４時間加熱還流を行った。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣（６−メトキシ−イソクロマン−１，３−ジオ
ン）を精製することなく次の反応に用いた。The residue (2-carboxylmethyl-4-methoxybenzoic acid) was dissolved in acetic acid chloride (10 ml),
The mixture was heated under reflux for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue (6-methoxy-isochroman-1,3-dione) was used in the next reaction without purification.

【０１０７】４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（９
４０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（２０ｍｌ）に溶解し、室
温にて１９時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、上記で得
られた残渣（６−メトキシ−イソクロマン−１，３−ジ
オン）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）を加えた。窒素
ガス雰囲気下室温で２０時間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を１２１ｍ
ｇ、収率４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.21 (s, 9H), 3.78 (s, 3
H), 3.82 (s, 1H), 4.41(d, J=14.2Hz, 1H), 4.92 (d,
J=14.2Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.58 (d, J=2.4Hz, 1
H), 6.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.6Hz,
1H), 6.93 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.15 (m, 4H),
7.27 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.16 (d. J=8.8Hz,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)4-tert-butylbenzylamine (9
40 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (1
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (20 ml) and stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (20 ml), and a chloroform solution (20 ml) of the residue (6-methoxy-isochroman-1,3-dione) obtained above was added. After stirring for 20 hours at room temperature under a nitrogen gas atmosphere, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 121 m of the title compound.
g, yield 4%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.21 (s, 9H), 3.78 (s, 3
H), 3.82 (s, 1H), 4.41 (d, J = 14.2Hz, 1H), 4.92 (d,
J = 14.2Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4Hz, 1
H), 6.60 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6Hz,
1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.15 (m, 4H),
7.27 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.16 (d. J = 8.8Hz, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０１０８】化合物２： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６
−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ３−トリフルオロメチルベンジルアミンと２，４−ジク
ロロベンズアルデヒドをオルト蟻酸トリメチルに溶解
し、室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルムに溶解し、６−メトキシ−
イソクロマン−１，３−ジオンのクロロホルム溶液を加
えた。窒素ガス雰囲気下室温で１７時間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を得た。 質量分析値（ESI-MS, m/z）：522 (M⁺-1)Compound 2: 3- (2,4-dichlorophene)
Nyl) -2- (3-trifluoromethylbenzyl) -6
-Methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Roisoquinoline-4-carboxylic acid 3-trifluoromethylbenzylamine and 2,4-dichlorobenzaldehyde were dissolved in trimethyl orthoformate and stirred at room temperature for 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform and 6-methoxy-
A chloroform solution of isochroman-1,3-dione was added. After stirring for 17 hours at room temperature under a nitrogen gas atmosphere, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to obtain the title compound. Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 522 (M ⁺ -1)

【０１０９】化合物３： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を１１ｍｇ、収率１
２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.18 (s, 3H), 3.86 (s, 1
H), 3.94 (d, J=14.4Hz,1H), 5.43 (s, 1H), 5.50 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.93-7.11
(m, 6H), 7.36 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H),
8.28 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：438 (M⁺-1)Compound 3: 3- (2,4-dichlorophen)
Nyl) -2- (2-methylbenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 2-methylbenzylamine and (24 mg) 2,4-dichloro-benzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (11 mg, yield 1).
Obtained at 2%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.18 (s, 3H), 3.86 (s, 1
H), 3.94 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.50 (d,
J = 14.4Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.93-7.11
(m, 6H), 7.36 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H),
8.28 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 438 (M ⁺ -1)

【０１１０】化合物４： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を２２ｍｇ、収率２
５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.18 (s, 3H), 3.86 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.88 (s,1H), 5.34 (d, J=14.2Hz, 1H),
5.53 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.94-7.11 (m,
6H), 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.
24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：438 (M⁺-1)Compound 4: 3- (2,4-dichlorophen)
Nyl) -2- (4-methylbenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 4-methylbenzylamine and (24 mg) 2,4-dichloro-benzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (22 mg, yield 2).
Obtained at 5%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.18 (s, 3H), 3.86 (d, J =
14.4Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 5.34 (d, J = 14.2Hz, 1H),
5.53 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.94-7.11 (m,
6H), 7.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.
24 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 438 (M ⁺ -1)

【０１１１】化合物５： ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンジル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミン（１ｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０７ｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（９
９０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノー
ル系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
１．０４ｇ、収率３５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.22 (s, 9H), 3.87 (s, 1
H), 4.42 (d, J=14.2Hz,1H), 4.93 (d, J=14.2Hz, 1H),
5.58 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.83 (dd, J=
2.2, 8.6Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.16 (m,4H), 7.28
(d, J=1.9Hz, 1H),7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：480 (M⁺-1)Compound 5: 2- [4- (tert-butyl)
Lu) benzyl] -3- (2,4-dichlorophenyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4- (tert-Butyl) benzylamine-4 -carboxylic acid (1 g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (1.07 g) were dissolved in trimethyl orthoformate (10 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (8 ml), and homophthalic anhydride (9
90 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (1.04 g, yield 35%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.22 (s, 9H), 3.87 (s, 1
H), 4.42 (d, J = 14.2Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.2Hz, 1H),
5.58 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.83 (dd, J =
2.2, 8.6Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.28
(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 480 (M ⁺ -1)

【０１１２】化合物６： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２−メトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−メトキシベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１７ｍｇ、収
率１９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.61 (s, 3H), 3.61 (s, 1
H), 4.48 (d, J=14.2Hz,1H), 5.02 (d, J=13.9Hz, 1H),
5.74 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.60 (d, J=
6.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.05-7.10
(m, 2H), 7.33 (d,J=2.2Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H),
8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：454 (M⁺-1)Compound 6: 3- (2,4-dichlorophene
Nyl) -2- (2-methoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 2-methoxybenzylamine and (27 mg) 2,4-dichloro-benzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (17 mg, yield 19%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.61 (s, 3H), 3.61 (s, 1
H), 4.48 (d, J = 14.2Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.9Hz, 1H),
5.74 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.60 (d, J =
6.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.05-7.10
(m, 2H), 7.33 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H),
8.22 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 454 (M ⁺ -1)

【０１１３】化合物７： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−メトキシベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１８ｍｇ、収
率２０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 1
H), 3.90 (d, J=14.2Hz,1H), 5.27 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.53 (s, 1H), 6.67-6.70 (m, 3H), 6.95 (dd,J=2.0,
8.6Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.35 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.22 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：454 (M⁺-1)Compound 7: 3- (2,4-dichlorophen)
Nyl) -2- (4-methoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 4-methoxybenzyl amine (27 mg) 2,4-dichloro-benzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (18 mg, yield 20%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 1
H), 3.90 (d, J = 14.2Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14.4Hz, 1H),
5.53 (s, 1H), 6.67-6.70 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 2.0,
8.6Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.6Hz, 2H),
7.35 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.22 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 454 (M ⁺ -1)

【０１１４】化合物８： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２−エトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−エトキシベンジルアミン（３０ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１２ｍｇ、収
率１３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.23-1.41 (m, 3H), 3.80-
4.04 (m, 2H), 4.08 (m,1H), 4.66 (m, 1H), 5.15 (m,
1H), 5.78 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.8
3-7.50 (m, 8H), 8.25 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：468 (M⁺-1)Compound 8: 3- (2,4-dichlorophen)
Nyl) -2- (2-ethoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 2-ethoxy-benzylamine and (30 mg) 2,4-dichloro-benzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (12 mg, yield 13%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.23-1.41 (m, 3H), 3.80-
4.04 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.15 (m,
1H), 5.78 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.8
3-7.50 (m, 8H), 8.25 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 468 (M ⁺ -1)

【０１１５】化合物９： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２５ｍ
ｇ、収率２７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.83 (d, J=14.4Hz,1H), 3.86 (s, 1H), 5.44 (s,
1H), 5.48 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6Hz, 1
H), 6.77 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.8Hz,
1H), 7.01 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.
36 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H),8.27 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)Compound 9: 3- (2,4-dichlorophen)
Nyl) -2- (2,4-dimethylbenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 2,4-dimethylbenzylamine (27 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (25 m).
g, yield 27%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.83 (d, J = 14.4Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 5.44 (s,
1H), 5.48 (d, J = 14.4Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6Hz, 1
H), 6.77 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.8Hz,
1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.
36 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 8.27 (m, 1
H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 452 (M ⁺ -1)

【０１１６】化合物１０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ３，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を３１ｍ
ｇ、収率３４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3
H), 3.85 (s, 1H), 3.96(d, J=13.4Hz, 1H), 5.21 (d,
J=13.7Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1
H), 6.88-6.96 (m, 4H), 7.08 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.33
(m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)Compound 10: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (3,4-dimethylbenzyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 3,4-dimethylbenzylamine (27 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (31 m).
g, yield 34%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3
H), 3.85 (s, 1H), 3.96 (d, J = 13.4Hz, 1H), 5.21 (d,
J = 13.7Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6Hz, 1
H), 6.88-6.96 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.33
(m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 452 (M ⁺ -1)

【０１１７】化合物１１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を１５ｍｇ、収率１５
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.58 (s, 3H), 3.69 (s, 3
H), 3.90 (s, 1H), 4.42(d, J=14.2Hz, 1H), 4.95 (d,
J=14.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.19 (d, J=2.2Hz, 1
H), 6.33 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (m,
1H), 7.09 (m, 1H),7.32 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H),
8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：484 (M⁺-1)Compound 11: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (2,4-dimethoxybenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 2,4-dimethoxybenzylamine hydrochloride (41 mg)
And 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml /
0.05 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (15 mg, yield 15).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.58 (s, 3H), 3.69 (s, 3
H), 3.90 (s, 1H), 4.42 (d, J = 14.2Hz, 1H), 4.95 (d,
J = 14.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.19 (d, J = 2.2Hz, 1
H), 6.33 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.87 (m,
1H), 7.09 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H),
8.20 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 484 (M ⁺ -1)

【０１１８】化合物１２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３，５−ジメトキシベンジルアミン（３３ｍｇ）と２，
４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を５ｍｇ、
収率５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 6H), 3.77 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.91 (s,1H), 5.36 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.54 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.72 (d,
J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.11
(m, 1H), 7.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H),
8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：484 (M⁺-1)Compound 12: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (3,5-dimethoxybenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-carboxylic acid 3,5-dimethoxybenzylamine (33 mg) and 2,
4-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 5 mg of the title compound,
Obtained in a yield of 5%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.66 (s, 6H), 3.77 (d, J =
14.4Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.36 (d, J = 14.4Hz, 1H),
5.54 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.72 (d,
J = 8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 7.11
(m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H),
8.24 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 484 (M ⁺ -1)

【０１１９】化合物１３： ２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ピペロニルアミン（３０ｍｇ）と２，４−ジクロロベン
ズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を１０ｍｇ、収率１１
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.89 (s, 1H), 5.31 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
5.72 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.61 (d, J=7.8Hz, 1
H), 6.67 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.6Hz, 1H),
6.80 (d, J=1.5Hz,1H), 6.98 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H),
7.09 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.4
1-7.49 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：939 (2M⁺-1)Compound 13: 2- (1,3-benzodio
Xol-5-ylmethyl) -3- (2,4-dichloro)
Phenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Loisoquinoline -4-carboxylic acid Piperonylamine (30 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (10 mg, yield 11).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.80 (d, J = 14.4Hz, 1H),
3.89 (s, 1H), 5.31 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
5.72 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.8Hz, 1
H), 6.67 (d, J = 9.3Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6Hz, 1H),
6.80 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.2, 8.3Hz, 1H),
7.09 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.4
1-7.49 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 939 (2M ⁺ -1)

【０１２０】化合物１４： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（３９ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
１５ｍｇ、収率１５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.72 (s, 6H), 3.73 (s, 3
H), 3.80 (s, 1H), 4.07(m, 1H), 5.12 (d, J=14.2Hz,
1H), 5.57 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.14 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 8.22 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：514 (M⁺-1)Compound 14: 3- (2,4-dichlorofuran
2- (3,4,5-trimethoxybenzyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 3,4,5-trimethoxybenzylamine (39 mg)
And 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (15 mg, yield 15%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.72 (s, 6H), 3.73 (s, 3
H), 3.80 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.12 (d, J = 14.2Hz,
1H), 5.57 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.6Hz,
1H), 7.14 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 8.22 (m, 1
H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 514 (M ⁺ -1)

【０１２１】化合物１５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５
ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を１１ｍｇ、収率１２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.94 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.96 (s, 1H), 5.48 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.18 (m, 1H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.
6Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：939 (2M⁺-1)Compound 15: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (3-nitrobenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Boronic acid 3-nitrobenzylamine hydrochloride (38 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.05
ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (11 mg, yield 12%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.94 (d, J = 14.9Hz, 1H),
3.96 (s, 1H), 5.48 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.74 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.18 (m, 1H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.
6Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.23 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 939 (2M ⁺ -1)

【０１２２】化合物１６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−ニトロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５
ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を１８ｍｇ、収率１９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.95 (s, 1H), 4.18 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.37 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.09 (m, 1H),
7.15 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 6H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：469 (M⁺-1)Compound 16: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (4-nitrobenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 4-nitro benzylamine hydrochloride (38 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.05
ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (18 mg, yield 19%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.95 (s, 1H), 4.18 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.72 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.09 (m, 1H),
7.15 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 6H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 469 (M ⁺ -1)

【０１２３】化合物１７： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−フルオロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を２５ｍｇ、収
率２８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.92 (s, 1H), 4.48 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.35 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96-7.13 (m,
5H), 7.38 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.
24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：442 (M⁺-1)Compound 17: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (3-fluorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rufluoroic acid 3-fluorobenzylamine (25 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (25 mg, yield 28%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.92 (s, 1H), 4.48 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96-7.13 (m,
5H), 7.38 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.
24 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 442 (M ⁺ -1)

【０１２４】化合物１８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ４−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を２４ｍｇ、収
率２７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.85 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.90 (s, 1H), 5.33 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.71 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 8.8Hz, 1
H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2
0-7.26 (m, 3H), 7.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.48
(m, 2H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：442 (M⁺-1)Compound 18: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (4-fluorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
4-Fluorobenzylamine rubonate (25 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (24 mg, yield 27%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.85 (d, J = 14.4Hz, 1H),
3.90 (s, 1H), 5.33 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.71 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 8.8Hz, 1
H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2
0-7.26 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.42-7.48
(m, 2H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 442 (M ⁺ -1)

【０１２５】化合物１９： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２，４−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と２，
４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２０ｍ
ｇ、収率２２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 4.21 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.17 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.61 (s, 1H),
6.59-6.72 (m, 3H), 6.95 (dd, J=2.1, 8.5Hz,1H), 7.1
3 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：460 (M⁺-1)Compound 19: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (2,4-difluorobenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
2,4-difluorobenzylamine 4-carboxylic acid (29 mg) and 2,
4-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (20 m).
g, yield 22%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.91 (s, 1H), 4.21 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.61 (s, 1H),
6.59-6.72 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 2.1, 8.5Hz, 1H), 7.1
3 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 8.20 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 460 (M ⁺ -1)

【０１２６】化合物２０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２，５−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と２，
４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２０ｍ
ｇ、収率２２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.24 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.13 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.62 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.94 (d
d, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.37 (d,
J=2.2Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：460 (M⁺-1)Compound 20: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (2,5-difluorobenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-carboxylic acid 2,5-difluorobenzylamine (29 mg) and 2,
4-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (20 m).
g, yield 22%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.90 (s, 1H), 4.24 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.62 (s, 1H),
6.67 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.94 (d
d, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.37 (d,
J = 2.2Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 460 (M ⁺ -1)

【０１２７】化合物２１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２，３，４−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３６ｍｇ、収率３７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.93 (s, 1H), 4.14 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.25 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.61 (s, 1H),
6.69 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.98 (dd, J=
2.1, 8.5Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)Compound 21: 3- (2,4-dichlorophine)
2- (2,3,4-trifluorobenzyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 2,3,4-trifluorobenzylamine (32 mg)
And 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (36 mg, yield 37%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.93 (s, 1H), 4.14 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.7Hz, 1H), 5.61 (s, 1H),
6.69 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.98 (dd, J =
2.1, 8.5Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 478 (M ⁺ -1)

【０１２８】化合物２２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２，４，５−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
４９ｍｇ、収率５１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.93 (s, 1H), 4.12 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.15 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.60 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H),
7.13 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1
H), 7.42-7.46 (m,2H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)Compound 22: 3- (2,4-dichlorofuran
2- (2,4,5-Trifluorobenzyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 2,4,5-trifluorobenzylamine (32 mg)
And 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (49 mg, yield 51%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.93 (s, 1H), 4.12 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.60 (s, 1H),
6.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H),
7.13 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.0Hz, 1
H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.17 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 478 (M ⁺ -1)

【０１２９】化合物２３： ２−（２−クロロベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を１５ｍｇ、収率１
６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.92 (s, 1H), 4.30 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.38 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1
H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.17
(dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
40-7.50 (m, 3H), 8.26 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：458 (M⁺-1)Compound 23: 2- (2-chlorobenzyl
) -3- (2,4-Dichlorophenyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
2-Chlorobenzylamine rubonate (28 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (15 mg, yield 1).
Obtained at 6%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.92 (s, 1H), 4.30 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.38 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.73 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.1, 8.6Hz, 1
H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.17
(dd, J = 1.5, 7.9Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.
40-7.50 (m, 3H), 8.26 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 458 (M ⁺ -1)

【０１３０】化合物２４： ２−（３−クロロベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を２２ｍｇ、収率２
４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.30 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),
6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.1, 8.3Hz, 1
H), 7.04-7.14 (m, 5H), 7.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43
-7.51 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：458 (M⁺-1)Compound 24: 2- (3-chlorobenzyl
) -3- (2,4-Dichlorophenyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
3-Chlorobenzylamine rubonic acid (28 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (22 mg, yield 2).
Obtained at 4%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.30 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),
6.70 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.3Hz, 1
H), 7.04-7.14 (m, 5H), 7.38 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.43
-7.51 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 458 (M ⁺ -1)

【０１３１】化合物２５： ２−（４−クロロベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ４−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を２０ｍｇ、収率２
２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.93 (s, 1H), 5.37 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1
H), 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.45-7.52 (m,
2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：458 (M⁺-1)Compound 25: 2- (4-chlorobenzyl
) -3- (2,4-Dichlorophenyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
4-Chlorobenzylamine rubonic acid (28 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (20 mg, yield 2).
Obtained at 2%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.78 (d, J = 14.4Hz, 1H),
3.93 (s, 1H), 5.37 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.72 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.1, 8.6Hz, 1
H), 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20 (d,
J = 8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.45-7.52 (m,
2H), 8.21 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 458 (M ⁺ -1)

【０１３２】化合物２６： ２−（２，３−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ２，３−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を３５ｍ
ｇ、収率３５％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.7
8 (s, 1H), 4.47 (d, J=14.9Hz, 1H), 5.09 (d,J=14.9H
z, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90-
7.41 (m, 8H), 8.11 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 26: 2- (2,3-dichlorobe
Benzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 2,3-dichlorobenzylamine (35 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (35 m).
g, yield 35%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.7
8 (s, 1H), 4.47 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.9H
z, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.90-
7.41 (m, 8H), 8.11 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０１３３】化合物２７： ２−（２，４−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ２，４−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を１４ｍ
ｇ、収率１４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.94 (s, 1H), 4.18 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.36 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.2, 8.5Hz, 1
H), 7.06 (dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2
3 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.
45-7.48 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 27: 2- (2,4-dichlorobenzene
Benzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 2,4-dichlorobenzylamine (35 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (14 m).
g, yield 14%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.94 (s, 1H), 4.18 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.36 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.72 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.2, 8.5Hz, 1
H), 7.06 (dd, J = 1.9, 8.3Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2
3 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.
45-7.48 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０１３４】化合物２８： ２−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ３，４−ジクロロベンジルアミン（１ｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（９９０ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（９２０ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２．５３
ｇ、収率１００％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：
3.82 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.28 (d,J=1
4.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.5Hz, 1H),
6.99 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.9, 8.3H
z, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39-7.47 (m,
4H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：985 (2M⁺-1)Compound 28: 2- (3,4-dichlorobenzene
Benzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamine (1 g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (990 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (8 ml), and homophthalic anhydride (920 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 2.53 of the title compound.
g, yield 100%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz):
3.82 (d, J = 14.9Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.28 (d, J = 1
4.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5Hz, 1H),
6.99 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.3H
z, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39-7.47 (m,
4H), 8.19 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 985 (2M ⁺ -1)

【０１３５】化合物２９： ２−（２，５−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ２，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２３ｍ
ｇ、収率２４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 4.31 (d, J=
15.2Hz, 1H), 5.13 (d,J=15.4Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.03 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 7.07-7.39 (m, 5
H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 29: 2- (2,5-dichlorobe
Benzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 2,5-dichlorobenzylamine (35 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (23 m).
g, yield 24%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.80 (s, 1H), 4.31 (d, J =
15.2Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.68 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.3Hz, 1H), 7.07-7.39 (m, 5
H), 7.52 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.15 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０１３６】化合物３０： ２−（３，５−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ３，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を３９ｍ
ｇ、収率３９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.73 (s, 1H), 4.25 (d, J=
13.2Hz, 1H), 4.82 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.56 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.02-7.33 (m,
7H), 8.08 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 30: 2- (3,5-dichlorobe
Benzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 3,5-dichlorobenzylamine (35 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (39 m).
g, yield 39%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.73 (s, 1H), 4.25 (d, J =
13.2Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.56 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.02-7.33 (m,
7H), 8.08 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０１３７】化合物３１： ２−（２−ブロモベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（４５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０３
ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を１５ｍｇ、収率１５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.93 (s, 1H), 4.25 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.44 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.96-7.57 (m, 9H), 8.26 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：504 (M⁺-1)Compound 31: 2- (2-bromobenzyl
) -3- (2,4-Dichlorophenyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubromoic acid 2-bromobenzylamine hydrochloride (45 mg) and 2,4
-Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.03).
ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (15 mg, yield 15%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.93 (s, 1H), 4.25 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.96-7.57 (m, 9H), 8.26 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 504 (M ⁺ -1)

【０１３８】化合物３２： ２−（２−クロロ−４−フ
ルオロベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３６ｍｇ、収率３８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.82 (s, 1H), 4.42 (d, J=
13.7Hz, 1H), 5.10 (m,1H), 5.59 (s, 1H), 6.63 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.76-7.44 (m, 8H), 8.13 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)Compound 32: 2- (2-chloro-4-fluoro)
Luorobenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 2-chloro-4-fluorobenzylamine (32 mg)
And 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (36 mg, yield 38%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.82 (s, 1H), 4.42 (d, J =
13.7Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.63 (d, J
= 8.6Hz, 1H), 6.76-7.44 (m, 8H), 8.13 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 478 (M ⁺ -1)

【０１３９】化合物３３： ２−（４−クロロ−２−フ
ルオロベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（３９
ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．
７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４０ｍｇ、収
率４２％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.48 (d, J=
14.7Hz, 1H), 5.02 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H),
6.64 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.04 (dd, J=2.0, 9.8Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2
0 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：476 (M⁺-1)Compound 33: 2- (4-chloro-2- phenyl)
Luorobenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 4-chloro-2-fluorobenzylamine hydrochloride (39
mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 m
trimethyl orthoformate / triethylamine (0.
7 ml / 0.05 ml), and stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (40 mg, yield 42%). ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400MHz): 3.98 (s, 1H), 4.48 (d, J =
14.7Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H),
6.64 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.04 (dd, J = 2.0, 9.8Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2
0 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.09 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 476 (M ⁺ -1)

【０１４０】化合物３４： ２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（４８
ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．
７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４１ｍｇ、収
率３９％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.48 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.00 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.69 (s, 1H),
6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.2, 8.5Hz, 1
H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.38 (dd, J=8.0, 8.1Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 3H),
8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)Compound 34: 2- (4-bromo-2-f)
Luorobenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride (48
mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 m
trimethyl orthoformate / triethylamine (0.
7 ml / 0.05 ml), and stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (41 mg, yield 39%). ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400MHz): 3.98 (s, 1H), 4.48 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.69 (s, 1H),
6.63 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 8.5Hz, 1
H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.1Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H),
8.09 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 520 (M ⁺ -1)

【０１４１】化合物３５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３７ｍｇ、収率３７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.11 (d, J=
14.8Hz, 1H), 5.28 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.2Hz,
1H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 4H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 35: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (3-trifluoromethylbenzyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4-Carboxylic acid 3- (trifluoromethyl) benzylamine (35 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (37 mg, yield 37%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.89 (s, 1H), 4.11 (d, J =
14.8Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.2Hz,
1H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 4H), 8.24 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０１４２】化合物３６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を１７ｍｇ、収率１７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.40 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 7H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 36: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (4-trifluoromethylbenzyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4-Carboxylic acid 4- (trifluoromethyl) benzylamine (35 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (17 mg, yield 17%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.70 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 7H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０１４３】化合物３７： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（４９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３
５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を４０ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.88 (s, 1H), 4.23 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.25 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.1, 5.9Hz, 1
H), 7.16 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.46 (m,
2H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1121 (2M⁺-1)Compound 37: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- [3,5-di (trifluoromethyl) be
]]-1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro
Isoquinoline-4-carboxylic acid 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine (49 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (3
5 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (40 mg, yield 36%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.88 (s, 1H), 4.23 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.65 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.1, 5.9Hz, 1
H), 7.16 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.46 (m,
2H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 1121 (2M ⁺ -1)

【０１４４】化合物３８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−トリフルオロメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３９ｍｇ、収率３８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.26 (d, J=
14.7Hz, 1H), 5.21 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.66 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.99-7.13 (m, 4H), 7.36 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39
-7.52 (m, 3H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：508 (M⁺-1)Compound 38: 3- (2,4-dichlorofuran
2- (2-trifluoromethoxybenzyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 2- (trifluoromethoxy) benzylamine (38 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (39 mg, yield 38%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.89 (s, 1H), 4.26 (d, J =
14.7Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.66 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.99-7.13 (m, 4H), 7.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.39
-7.52 (m, 3H), 8.22 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 508 (M ⁺ -1)

【０１４５】化合物３９： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を４２ｍｇ、収率４１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.05 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.25 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.
8Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2
H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：508 (M⁺-1)Compound 39: 3- (2,4-dichlorofuran
2- (3-trifluoromethoxybenzyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 3- (trifluoromethoxy) benzylamine (38 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (42 mg, yield 41%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.90 (s, 1H), 4.05 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.
8Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2
H), 8.24 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 508 (M ⁺ -1)

【０１４６】化合物４０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を２１ｍｇ、収率２１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.06 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.21 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.65 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.29 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43-7.54 (m,
2H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1017 (2M⁺-1)Compound 40: 3- (2,4-dichlorofuran
2- (4-trifluoromethoxybenzyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 4- (trifluoromethoxy) benzylamine (38 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (21 mg, yield 21%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.90 (s, 1H), 4.06 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.65 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.01 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.29 (d,
J = 8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.43-7.54 (m,
2H), 8.22 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 1017 (2M ⁺ -1)

【０１４７】化合物４１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−フロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ２−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を４４ｍｇ、収率４３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.49 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.06 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
6.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.00 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.3
1 (dd, J=6.8, 7.3Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.44 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 41: 3- (2,4-dichlorophine)
2) -2- (2-Fluoro-3-trifluoromethyl)
Benzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
2-Isofluoroquinoline- 4-carboxylic acid 2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was concentrated at room temperature. Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
The title compound was obtained in 44 mg, yield 43%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.90 (s, 1H), 4.49 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
6.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.00 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.3
1 (dd, J = 6.8, 7.3Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0Hz, 1H),
7.44 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.19 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０１４８】化合物４２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を５２ｍｇ、収率５１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3. 89 (s, 1H), 4.33 (d, J
=14.6Hz, 1H), 5.15 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.63 (s, 1H),
6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.13 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.0Hz,
1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 42: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (2-fluoro-4-trifluoromethyi)
Rubenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahi
Droisoquinoline-4-carboxylic acid 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was concentrated at room temperature. Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
52 mg of the title compound were obtained with a yield of 51%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.89 (s, 1H), 4.33 (d, J
= 14.6Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.63 (s, 1H),
6.63 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.13 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.0Hz,
1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０１４９】化合物４３： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（６−フルオロ−３−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を４８ｍｇ、収率４７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.85 (s, 1H), 4.45 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.63 (s, 1H),
6.63 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.96 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.33 (d,
J=2.0Hz, 1H), 7.39 -7.72 (m, 4H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 43: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (6-fluoro-3-trifluoromethyi)
Rubenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahi
Droisoquinoline-4-carboxylic acid 6-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature. Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
The title compound was obtained in 48 mg, 47% yield. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.85 (s, 1H), 4.45 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7Hz, 1H), 5.63 (s, 1H),
6.63 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.33 (d,
J = 2.0Hz, 1H), 7.39 -7.72 (m, 4H), 8.17 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０１５０】化合物４４： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−フロロ−４−トリフルオロメチル
ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ３−フロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を３７ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.86 (d, J=15.2Hz, 1H),
3.94 (s, 1H), 5.38 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),
6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 4H), 8.19 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 44: 3- (2,4-dichlorophine)
2- (3-Fluoro-4-trifluoromethyl)
Benzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Loisoquinoline-4-carboxylic acid 3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was dissolved at room temperature in 1%. Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
37 mg of the title compound was obtained in a yield of 36%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.86 (d, J = 15.2Hz, 1H),
3.94 (s, 1H), 5.38 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),
6.70 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1
H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 4H), 8.19 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０１５１】化合物４５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を５２ｍｇ、収率５１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.00 (d, J=
15.6Hz, 1H), 5.46 (s,1H), 5.52 (d, J=15.6Hz, 1H),
6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.95-7.46 (m, 7H), 7.54 (m,
1H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 45: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (4-fluoro-2-trifluoromethyi)
Rubenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahi
Droisoquinoline-4-carboxylic acid 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the solution was dissolved at room temperature. Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
52 mg of the title compound were obtained with a yield of 51%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.89 (s, 1H), 4.00 (d, J =
15.6Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.52 (d, J = 15.6Hz, 1H),
6.73 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.95-7.46 (m, 7H), 7.54 (m,
1H), 8.20 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０１５２】化合物４６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ４−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を３５ｍｇ、収率３４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.98 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.28 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.39 (d, J=2.0Hz,
1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1021 (2M⁺-1)Compound 46: 3- (2,4-dichlorophine)
2- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl)
Benzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Loisoquinoline-4-carboxylic acid 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was dissolved at room temperature. Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
The title compound was obtained in 35 mg, 34% yield. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.91 (s, 1H), 3.98 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.68 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.0Hz,
1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 8.20 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 1021 (2M ⁺ -1)

【０１５３】化合物４７： ２−（３−クロロ−２−メ
チルベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ３−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を２５
ｍｇ、収率２６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.25 (s, 3H), 3.86 (s, 1
H), 3.94 (d, J=14.4Hz,1H), 5.42 (s, 1H), 5.49 (d,
J=14.2Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93-7.02
(m, 3H), 7.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.1Hz,
1H), 7.35 (m, 1H),7.45 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)Compound 47: 2- (3-chloro-2-me)
Cylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4 -chlorocarboxylic acid 3-chloro-2-methylbenzylamine (31 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (25%).
Obtained in a yield of 26%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.25 (s, 3H), 3.86 (s, 1
H), 3.94 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.49 (d,
J = 14.2Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.93-7.02
(m, 3H), 7.11 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.1Hz,
1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 472 (M ⁺ -1)

【０１５４】化合物４８： ２−（４−クロロ−２−メ
チルベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を２４
ｍｇ、収率２５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.16 (s, 3H), 3.84 (d, J=
14.9Hz, 1H), 3.87 (s,1H), 5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 1
H), 6.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.12
(m, 1H), 7.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2
H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)Compound 48: 2- (4-chloro-2-me)
Cylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4 -Chloro-2-methylbenzylamine 4 -carboxylic acid (31 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (24).
Obtained in 25 mg yield. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.16 (s, 3H), 3.84 (d, J =
14.9Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 1
H), 6.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.12
(m, 1H), 7.38 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2
H), 8.23 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 472 (M ⁺ -1)

【０１５５】化合物４９： ２−（３−クロロ−６−メ
チルベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ３−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を４７
ｍｇ、収率４９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.14 (s, 3H), 3.77 (s, 1
H), 4.12 (d, J=14.9Hz,1H), 5.10 (d, J=14.6Hz, 1H),
5.51 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.86-7.37
(m, 8H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)Compound 49: 2- (3-chloro-6-me
Cylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4-Chlorocarboxylic acid 3-chloro-6-methylbenzylamine (31 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (47%).
mg, yield 49%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.14 (s, 3H), 3.77 (s, 1
H), 4.12 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.6Hz, 1H),
5.51 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.86-7.37
(m, 8H), 8.15 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 472 (M ⁺ -1)

【０１５６】化合物５０： ３−２−（２−クロロ−６
−メチルベンジル）−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ２−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を３６
ｍｇ、収率３８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.23 (s, 3H), 4.37 (s, 1
H), 4.66 (d, J=14.6Hz,1H), 5.34 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.47 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87-7.41
(m, 8H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)Compound 50: 3-2- (2-chloro-6
-Methylbenzyl)-(2,4-dichlorophenyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4-Chlorocarboxylic acid 2-chloro-6-methylbenzylamine (31 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (36).
mg, yield 38%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.23 (s, 3H), 4.37 (s, 1
H), 4.66 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.34 (d, J = 14.4Hz, 1H),
5.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.87-7.41
(m, 8H), 8.09 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 472 (M ⁺ -1)

【０１５７】化合物５１： ２−（４−クロロ−３−ト
リフルオロメチルベンジル）−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（１ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（８３
０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（１０ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（７７０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌
した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノール系のカラムで精製することにより、表
題の化合物を２．３２ｇ、収率９２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.06 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.19 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.56 (s, 1H),
6.64 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.38-7.46
(m, 4H), 7.56 (m, 1H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)Compound 51: 2- (4-chloro-3-to)
Lifluoromethylbenzyl) -3- (2,4-dichloro)
Phenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Roisoquinoline-4-carboxylic acid 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (1 g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (83
0 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (10 ml) and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (8 ml), and homophthalic anhydride (770 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (2.32 g, yield 92%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.89 (s, 1H), 4.06 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.56 (s, 1H),
6.64 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.38-7.46
(m, 4H), 7.56 (m, 1H), 8.17 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 526 (M ⁺ -1)

【０１５８】化合物５２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン塩酸塩（５６ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズ
アルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリ
エチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を５６ｍｇ、収率５０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (s, 1H), 4.77 (d, J=
14.1Hz, 1H), 5.45 (s,1H), 5.60 (d, J=14.1Hz, 1H),
6.48 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74-7.55 (m, 7H), 8.21 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：560 (M⁺-1)Compound 52: 3- (2,4-dichlorophine)
2)-(2,6-Dichloro-4-trifluoro)
Methylbenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-teto
Lahydroisoquinoline-4-carboxylic acid 2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) benzylamine hydrochloride (56 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0). .05 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (56 mg, yield 50%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.78 (s, 1H), 4.77 (d, J =
14.1Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.60 (d, J = 14.1Hz, 1H),
6.48 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.74-7.55 (m, 7H), 8.21 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 560 (M ⁺ -1)

【０１５９】化合物５３： ２−（ビフェニル−２−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を３８ｍｇ、収
率３８％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.87 (d,
J=14.9Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.21 (s,1H), 5.48 (d,
J=14.9Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.86 (dd, J
=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.04-7.29 (m, 11H), 7.41-7.48
(m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：500 (M⁺-1)Compound 53: 2- (biphenyl-2-i)
Lumethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
2 -Carboxylic acid 2-phenylbenzylamine (37 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (38 mg, yield 38%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.87 (d,
J = 14.9Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.48 (d,
J = 14.9Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.86 (dd, J
= 2.2, 8.3Hz, 1H), 7.04-7.29 (m, 11H), 7.41-7.48
(m, 2H), 8.23 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 500 (M ⁺ -1)

【０１６０】化合物５４： ２−（ビフェニル−３−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４３ｍｇ、収
率４２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 4.16 (d, J=
14.1Hz, 1H), 5.24 (d,J=14.2Hz, 1H), 5.60 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.02 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.15-7.47 (m, 12H), 8.2
4 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：500 (M⁺-1)Compound 54: 2- (biphenyl-3-i)
Lumethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
3 -Carboxylic acid 3-phenylbenzylamine (37 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (43 mg, yield 42%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.81 (s, 1H), 4.16 (d, J =
14.1Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.2Hz, 1H), 5.60 (s, 1H),
6.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.02 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.15-7.47 (m, 12H), 8.2
4 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 500 (M ⁺ -1)

【０１６１】化合物５５： ２−（ビフェニル−４−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を５２ｍｇ、収
率５２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 4.04 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.26 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.25-7.5
6 (m, 12H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：500 (M⁺-1)Compound 55: 2- (biphenyl-4-i)
Lumethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 4-phenylbenzylamine (37 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (52 mg, yield 52%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.81 (s, 1H), 4.04 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.26 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.68 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.25-7.5
6 (m, 12H), 8.20 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 500 (M ⁺ -1)

【０１６２】化合物５６： ２−（３´，４´−ジクロ
ロビフェニル−４−イルメチル）−３−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 ［４−（３´，４´−ジクロロフェニル）フェニル］メ
チルアミン塩酸塩（８００ｍｇ）と２，４−ジクロロベ
ンズアルデヒド（４９０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
／トリエチルアミン（１０ｍｌ／０．４ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（４５０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌
した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノール系のカラムで精製することにより、表
題の化合物を８６８ｍｇ、収率５５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.87 (s, 1H), 4.02 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.30 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 9H), 7.57
(m, 1H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1139 (2M⁺-1)Compound 56: 2- (3 ', 4'-dichloro
Robiphenyl-4-ylmethyl) -3- (2,4-dichloro)
Lolophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetra
Hydroisoquinoline-4-carboxylic acid [4- (3 ′, 4′-dichlorophenyl) phenyl] methylamine hydrochloride (800 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (490 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (10 ml / 0.4 ml). ) And was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (8 ml), and homophthalic anhydride (450 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (868 mg, yield 55%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.87 (s, 1H), 4.02 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.30 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.68 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.05 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 9H), 7.57
(m, 1H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 1139 (2M ⁺ -1)

【０１６３】化合物５７： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−フェノキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４５ｍｇ、収
率４４％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s,
1H), 4.08 (d, J=14.4Hz, 1H), 5.16 (d,J=14.4Hz, 1
H), 5.56 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.77 (m,
1H), 6.87-7.10 (m, 6H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.33
(d, J=2.0Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)Compound 57: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (3-phenoxybenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 3-phenoxybenzylamine (40 mg) and 2,4-
Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (45 mg, yield 44%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.89 (s,
1H), 4.08 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.4Hz, 1
H), 5.56 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.77 (m,
1H), 6.87-7.10 (m, 6H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.33
(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 516 (M ⁺ -1)

【０１６４】化合物５８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フェノキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ４−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４５ｍｇ、収
率４３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.22 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.59 (s, 1H),
6.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.88
(d, J=9.5Hz, 2H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.
08 (d, J=8.3Hz,2H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.27-7.
42 (m, 5H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)Compound 58: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (4-phenoxybenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 4-phenoxybenzylamine (40 mg) and 2,4-
Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (45 mg, yield 43%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.90 (s, 1H), 4.22 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.59 (s, 1H),
6.65 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.88
(d, J = 9.5Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 7.
08 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.27-7.
42 (m, 5H), 8.20 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 516 (M ⁺ -1)

【０１６５】化合物５９： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（ナフチル−１−イルメチル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 １−ナフタレンメチルアミン（３１ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を７ｍｇ、収率
７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.71 (s, 1H), 4.69 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.45 (s,1H), 5.68 (d, J=14.2Hz, 1H),
6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.22-7.68 (m, 9H), 8.12
(d, J=8.6Hz, 1H), 8.34 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：474 (M⁺-1)Compound 59: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (naphthyl-1-ylmethyl) -1-o
Xo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4
-Carboxylic acid 1-naphthalenemethylamine (31 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (7 mg, yield 7%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.71 (s, 1H), 4.69 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.68 (d, J = 14.2Hz, 1H),
6.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.05 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.22-7.68 (m, 9H), 8.12
(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.34 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 474 (M ⁺ -1)

【０１６６】化合物６０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−メタンスルフォニルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−メタンスルフォニルベンジルアミン塩酸塩（４４ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍ
ｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を３３ｍｇ、収率３
３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 3.01 (s, 3H), 3.88 (s, 1
H), 4.27 (d, J=14.9Hz,1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 (d,
J=14.9Hz, 1H), 6.98-7.79 (m, 10H), 8.22 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)Compound 60: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4-Carboxylic acid 4-methanesulfonylbenzylamine hydrochloride (44m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7m
1 / 0.05 ml) and stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (33 mg, yield 3).
Obtained at 3%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.01 (s, 3H), 3.88 (s, 1
H), 4.27 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 (d,
J = 14.9Hz, 1H), 6.98-7.79 (m, 10H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 502 (M ⁺ -1)

【０１６７】化合物６１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 メチル ４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（４０ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍ
ｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を３８ｍｇ、収率３
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.86-3.87 (m, 3H), 3.90-
4.19 (m, 2H), 5.18-5.65(m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.98
-7.47 (m, 7H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：965 (2M⁺-1)Compound 61: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (4-methoxycarbonylbenzyl)-
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli
4-Carboxylic acid methyl 4- (aminomethyl) benzoic acid hydrochloride (40 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7m
1 / 0.05 ml) and stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified with a chloroform-methanol system column to give 38 mg of the title compound in a yield of 3
Obtained in 9%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.86-3.87 (m, 3H), 3.90-
4.19 (m, 2H), 5.18-5.65 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.98
-7.47 (m, 7H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 965 (2M ⁺ -1)

【０１６８】化合物６２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−ピリジルメチル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を３３ｍｇ、収
率３９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 3.96 (s, 1H), 4.29 (d, J
=15.4Hz, 1H), 5.34 (d,J=15.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H),
6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.9, 8.6Hz, 1
H), 7.17-7.50 (m, 6H), 7.70 (m, 1H), 8.16 (m, 1H),
8.44 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：851 (2M⁺-1)Compound 62: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (2-pyridylmethyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
2- (Aminomethyl) pyridine boric acid (22 mg) and 2,4-
Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (33 mg, yield 39%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.96 (s, 1H), 4.29 (d, J
= 15.4Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H),
6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.9, 8.6Hz, 1
H), 7.17-7.50 (m, 6H), 7.70 (m, 1H), 8.16 (m, 1H),
8.44 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 851 (2M ⁺ -1)

【０１６９】化合物６３： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−ピリジルメチル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１３ｍｇ、収
率１５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.94 (s, 1H), 4.20 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.37 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
6.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98-8.07 (m, 7H), 8.21 (m,
1H), 8.54 (m, 2H)Compound 63: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (4-pyridylmethyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
4- (Aminomethyl) pyridine boric acid (22 mg) and 2,4-
Dichlorobenzaldehyde (35 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (13 mg, yield 15%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.94 (s, 1H), 4.20 (d, J =
15.1Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
6.74 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.98-8.07 (m, 7H), 8.21 (m,
1H), 8.54 (m, 2H)

【０１７０】化合物６４： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［（５−メチル−２−ピラジニル）メチ
ル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（２５ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３７ｍｇ、収率４２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 2.53 (s, 3H), 3.95 (s, 1
H), 4.14 (d, J=15.1Hz,1H), 5.51 (d, J=15.4Hz, 1H),
5.72 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01(dd, J=
2.2, 8.3Hz, 1H), 7.18-8.13 (m, 5H), 8.19 (m, 1H),
8.31 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：440 (M⁺-1)Compound 64: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2-[(5-methyl-2-pyrazinyl) methyi
L] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
Quinoline-4-carboxylic acid 2- (aminomethyl) -5-methylpyrazine (25 m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (37 mg, yield 42%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.53 (s, 3H), 3.95 (s, 1
H), 4.14 (d, J = 15.1Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.4Hz, 1H),
5.72 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J =
2.2, 8.3Hz, 1H), 7.18-8.13 (m, 5H), 8.19 (m, 1H),
8.31 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 440 (M ⁺ -1)

【０１７１】化合物６５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［（５−メチルフラン−２−イル）メチ
ル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ５−メチルフルフリルアミン（２２ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４０ｍｇ、収
率４６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 1
H), 4.68 (d, J=15.4Hz,1H), 4.73 (d, J=15.1Hz, 1H),
5.65 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.11 (d, J=3.2Hz, 1
H), 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.0, 8.3Hz,
1H), 7.13 (m, 1H), 7.32 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39-7.
48 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：428 (M⁺-1)Compound 65: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2-[(5-methylfuran-2-yl) methyl
L] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
5-Methylfurfurylamine quinoline-4-carboxylic acid (22 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (40 mg, yield 46%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 1
H), 4.68 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.1Hz, 1H),
5.65 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.11 (d, J = 3.2Hz, 1
H), 6.64 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.3Hz,
1H), 7.13 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.39-7.
48 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 428 (M ⁺ -1)

【０１７２】化合物６６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イルメチ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ３−メチルチオフェン−２−メチルアミン（２４ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３５ｍｇ、収率３９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.07 (s, 3H), 3.91 (s, 1
H), 4.39 (d, J=15.2Hz,1H), 5.25 (d, J=15.2Hz, 1H),
5.62 (s, 1H), 6.59 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=
8.6Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35
(d, J=2.2Hz, 1H),7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：444 (M⁺-1)Compound 66: 3- (2,4-dichlorophine)
Phenyl) -2- (3-methylthiophen-2-ylmethyi
Ru) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
Quinoline-4-carboxylic acid 3-methylthiophene-2-methylamine (24 mg)
And 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (35 mg, yield 39%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.07 (s, 3H), 3.91 (s, 1
H), 4.39 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.2Hz, 1H),
5.62 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.68 (d, J =
8.6Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35
(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 444 (M ⁺ -1)

【０１７３】化合物６７： ２−（２−ブロモチオフェ
ン−３−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （２−ブロモ−３−チエニル）メチルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３４ｍｇ、収率３３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.84 (s, 1H), 4.39 (d, J=
14.6Hz, 1H), 4.93 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.59 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 6.97 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.6Hz, 1H),
7.06 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.36-7.40 (m,
2H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：508 (M⁺-1)Compound 67: 2- (2-bromothiophene
N-3-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)
Ru) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
Quinoline-4-carboxylic acid (2-bromo-3-thienyl) methylamine (38m
g) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg)
Was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (34 mg, yield 33%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.84 (s, 1H), 4.39 (d, J =
14.6Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.59 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1
H), 6.97 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.6Hz, 1H),
7.06 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.36-7.40 (m,
2H), 8.15 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 508 (M ⁺ -1)

【０１７４】化合物６８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメ
チル）−３−フリル］メチル｝−２−イルメチル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ３−アミノメチル−５−メチルー２−トリフルオロメチ
ルフラン（３６ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデ
ヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を３６ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.08 (s, 3H), 3.94 (s, 1
H), 4.01 (d, J=15.1Hz,1H), 5.14 (d, J=14.8Hz, 1H),
5.55 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1
H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.3
9 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.19 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：496 (M⁺-1)Compound 68: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2-{[5-methyl-2- (trifluorome
Cyl) -3-furyl] methyl} -2-ylmethyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-Carboxylic acid 3-aminomethyl-5-methyl-2-trifluoromethylfuran (36 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were added to trimethyl orthoformate (0.7 m).
It was dissolved in 1) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (36 mg, yield 36%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.08 (s, 3H), 3.94 (s, 1
H), 4.01 (d, J = 15.1Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.8Hz, 1H),
5.55 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6Hz, 1
H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.3
9 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.19 (m, 1
H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 496 (M ⁺ -1)

【０１７５】化合物６９： ２−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチルアミン塩
酸塩（７４０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒ
ド（６５０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチル
アミン（１０ｍｌ／０．４ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（６
００ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノー
ル系のカラムで精製することにより、表題の化合物を９
１８ｍｇ、収率５２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (s, 1H), 4.65 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.30 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.52 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.30 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.
85 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.30 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：480 (M⁺-1)Compound 69: 2- (benzo [b] thiof
En-3-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophen)
Nyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-yl) methylamine hydrochloride (740 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (650 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate / triethylamine (10 ml / 0.4 ml). , Stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (8 ml), and homophthalic anhydride (6
00 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (9%).
18 mg, yield 52%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.78 (s, 1H), 4.65 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.30 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.30 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.
85 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.30 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 480 (M ⁺ -1)

【０１７６】化合物７０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニ
ル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチル
アミン（２７ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒ
ド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を１８ｍｇ、収率２０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.15-1.64 (m, 3H), 2.12-
2.14 (m, 3H), 3.69-3.78(m, 1H), 5.46-5.62 (m, 1H),
6.16-7.52 (m, 11H), 8.21-8.27 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)Compound 70: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2-[(1S) -1- (4-methylphenyl)
Ru) ethyl] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahi
Droisoquinoline-4-carboxylic acid (1S)-(-)-1- (4-methylphenyl) ethylamine (27 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were added to trimethyl orthoformate (0.7 ml).
And was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml),
Homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (18 mg, yield 20%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.15-1.64 (m, 3H), 2.12-
2.14 (m, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 5.46-5.62 (m, 1H),
6.16-7.52 (m, 11H), 8.21-8.27 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 452 (M ⁺ -1)

【０１７７】化合物７１： ２−［（１Ｒ）−１−（３
−ブロモフェニル）エチル］−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｒ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を１７ｍｇ、収率１６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.65 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.38 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07-7.46
(m, 7H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)Compound 71: 2-[(1R) -1- (3
-Bromophenyl) ethyl] -3- (2,4-dichloro
Phenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Roisoquinoline-4-carboxylic acid (1R) -3-bromo-α-methylbenzylamine (4
0 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (17 mg, yield 16%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.65 (d, J = 6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.38 (d, J
= 8.6Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07-7.46
(m, 7H), 8.21 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 516 (M ⁺ -1)

【０１７８】化合物７２： ２−［（１Ｓ）−１−（３
−ブロモフェニル）エチル］−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を１５ｍｇ、収率１４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.65 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.38 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07-7.46
(m, 7H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)Compound 72: 2-[(1S) -1- (3
-Bromophenyl) ethyl] -3- (2,4-dichloro
Phenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Roisoquinoline-4-carboxylic acid (1S) -3-bromo-α-methylbenzylamine (4
0 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (15 mg, yield 14%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.65 (d, J = 6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.38 (d, J
= 8.6Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07-7.46
(m, 7H), 8.21 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 516 (M ⁺ -1)

【０１７９】化合物７３： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（１−フェニルプロピル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 α−エチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を１２ｍｇ、収率１
３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：0.74-0.91 (m, 3H), 1.43-
2.19 (m, 2H), 3.64-3.78(m, 1H), 5.52-5.70 (m, 1H),
6.00 (m, 1H), 6.28-7.58 (m, 10H), 8.25 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)Compound 73: 3- (2,4-dichlorofuran
Phenyl) -2- (1-phenylpropyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid α-ethylbenzylamine (27 mg) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (35 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (12 mg, yield 1).
Obtained at 3%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 0.74-0.91 (m, 3H), 1.43-
2.19 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 5.52-5.70 (m, 1H),
6.00 (m, 1H), 6.28-7.58 (m, 10H), 8.25 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 452 (M ⁺ -1)

【０１８０】化合物７４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７５ｍｇ、収率８３
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.13 (s, 3H), 3.77 (s, 1
H), 3.81 (d, J=14.6Hz,1H), 4.99 (s, 1H), 5.59 (d,
J=14.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.91-7.10
(m, 5H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H),
8.27 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：448 (M⁺-1)Compound 74: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2-Methylbenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 2-methylbenzylamine (24 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (75 mg, yield 83).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.13 (s, 3H), 3.77 (s, 1
H), 3.81 (d, J = 14.6Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.59 (d,
J = 14.6Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.91-7.10
(m, 5H), 7.34 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H),
8.27 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 448 (M ⁺ -1)

【０１８１】化合物７５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７３ｍｇ、収率８１
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.17 (s, 3H), 3.73 (d, J=
14.6Hz, 1H), 3.78 (s,1H), 5.07 (s, 1H), 5.52 (d, J
=14.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.
8Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.3
2 (d, J=8.5Hz,2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：897 (2M⁺-1)Compound 75: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Methylbenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
The acid 4-methylbenzylamine (24 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (73 mg, yield 81).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.17 (s, 3H), 3.73 (d, J =
14.6Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.52 (d, J
= 14.4Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.
8Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.3
2 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 897 (2M ⁺ -1)

【０１８２】化合物７６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミン（３３ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を４０ｍ
ｇ、収率４１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.23 (s, 9H), 3.77 (s, 1
H), 4.02 (d, J=14.4Hz,1H), 5.10 (s, 1H), 5.31 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.08 (m, 1
H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 2H),
7.28 (d, J=8.3Hz,2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：490 (M⁺-1)Compound 76: 3- (4-bromophenyi
) -2- [4- (tert-Butyl) benzyl] -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 4- (tert-butyl) benzylamine (33 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (40 m).
g, yield 41%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.23 (s, 9H), 3.77 (s, 1
H), 4.02 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.31 (d,
J = 14.4Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.08 (m, 1
H), 7.13 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1Hz, 2H),
7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 490 (M ⁺ -1)

【０１８３】化合物７７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−メトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−メトキシベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を５１ｍｇ、収率５５
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.58 (s, 3H), 3.78 (s, 1
H), 4.27 (d, J=14.4Hz,1H), 5.18 (d, J=14.6Hz, 1H),
5.24 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.71 (dd, J=
7.3, 8.3Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.04-7.08
(m, 2H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：929 (2M⁺-1)Compound 77: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2-Methoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 2-methoxybenzylamine and (27 mg) 4-bromo-benzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (51 mg, yield 55).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.58 (s, 3H), 3.78 (s, 1
H), 4.27 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6Hz, 1H),
5.24 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.71 (dd, J =
7.3, 8.3Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.04-7.08
(m, 2H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 929 (2M ⁺ -1)

【０１８４】化合物７８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−メトキシカルボニルベンジルアミン塩酸塩（４０ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６９ｍｇ、収率７０
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 3H), 3.75 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.80 (s,1H), 5.09 (s, 1H), 5.46 (d, J
=14.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.
6Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.3
3 (d, J=8.6Hz,2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：464 (M⁺-1)Compound 78: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Methoxycarbonylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 4-methoxycarbonylbenzylamine hydrochloride (40 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml /
0.05 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (69 mg, yield 70).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.66 (s, 3H), 3.75 (d, J =
14.4Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.46 (d, J
= 14.4Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.
6Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.3
3 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 464 (M ⁺ -1)

【０１８５】化合物７９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−エトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−エトキシベンジルアミン（３０ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を４２ｍｇ、収率４４
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.25 (t, J=6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 3.83 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.28 (d, J=14.4
Hz, 1H), 5.21 (d, J=14.2Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.5
9 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.3, 7.6Hz, 1H),
6.85 (d, J=8.3Hz,2H), 7.02 (m, 1H), 7.06 (m, 1H),
7.28 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.39-7.47 (m,
2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)Compound 79: 3- (4-bromophenyl
) -2- (2-Ethoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 2-ethoxy-benzylamine and (30 mg) 4-bromo-benzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (42 mg, yield 44).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.25 (t, J = 6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 3.83 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.28 (d, J = 14.4
Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.2Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.5
9 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.3, 7.6Hz, 1H),
6.85 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.06 (m, 1H),
7.28 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.39-7.47 (m,
2H), 8.23 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 478 (M ⁺ -1)

【０１８６】化合物８０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５５ｍｇ、収率５
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.75 (s, 1H), 3.76(d, J=14.6Hz, 1H), 4.99 (s,
1H), 5.58 (d, J=14.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82
(d, J=7.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.91 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.41-7.48 (m, 2H), 8.26 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)Compound 80: 3- (4-bromophenyi)
) -2- (2,4-Dimethylbenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 2,4-dimethylbenzylamine (27 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (55 mg, yield 5).
Obtained in 9%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.75 (s, 1H), 3.76 (d, J = 14.6Hz, 1H), 4.99 (s,
1H), 5.58 (d, J = 14.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82
(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.91 (d,
J = 7.6Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2H),
7.41-7.48 (m, 2H), 8.26 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 462 (M ⁺ -1)

【０１８７】化合物８１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を８３ｍｇ、収率８
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3
H), 3.75 (d, J=14.6Hz,1H), 3.78 (s, 1H), 5.07 (s,
1H), 5.45 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2
H), 6.91 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.32
(d, J=8.5Hz, 2H),7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)Compound 81: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3,4-Dimethylbenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 3,4-dimethylbenzylamine (27 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (83 mg, yield 8).
Obtained in 9%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3
H), 3.75 (d, J = 14.6Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 5.07 (s,
1H), 5.45 (d, J = 14.4Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2
H), 6.91 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.32
(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 462 (M ⁺ -1)

【０１８８】化合物８２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０
５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶
解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温
で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製するこ
とにより、表題の化合物を５１ｍｇ、収率５１％で得
た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.54 (s, 3H), 3.67 (s, 3
H), 3.77 (s, 1H), 4.22(d, J=14.4Hz, 1H), 5.10 (d,
J=14.4Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.22 (d, J=2.2Hz, 1
H), 6.31 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.06 (m,
1H), 7.23 (m, 1H),7.28 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36-7.44
(m, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：989 (2M⁺-1)Compound 82: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,4-dimethoxybenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 2,4-dimethoxybenzylamine hydrochloride (41 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.0
5 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (51 mg, yield 51%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.54 (s, 3H), 3.67 (s, 3
H), 3.77 (s, 1H), 4.22 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.10 (d,
J = 14.4Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.2Hz, 1
H), 6.31 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.06 (m,
1H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.36-7.44
(m, 2H), 8.19 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 989 (2M ⁺ -1)

【０１８９】化合物８３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３，５−ジメトキシベンジルアミン（３３ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を６４ｍｇ、収
率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.61 (s, 6H), 3.67 (d, J=
13.4Hz, 1H), 3.81 (s,1H), 5.10 (s, 1H), 5.50 (d, J
=14.6Hz, 1H), 6.23 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.36-7.44 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：989 (2M⁺-1)Compound 83: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3,5-Dimethoxybenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 3,5-dimethoxybenzylamine (33 mg) and 4-
Bromobenzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (64 mg, yield 70%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.61 (s, 6H), 3.67 (d, J =
13.4Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.50 (d, J
= 14.6Hz, 1H), 6.23 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6Hz, 2H),
7.36-7.44 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 989 (2M ⁺ -1)

【０１９０】化合物８４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３，４−ジメトキシベンジルアミン（３３ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を６９ｍｇ、収
率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.65 (s, 3H), 3.70 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.76 (s,3H), 3.84 (s, 1H), 5.12 (s, 1
H), 5.50 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.72 (m,
1H), 6.80 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09
(m, 1H), 7.35 (d,J=8.3Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H),
8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：494 (M⁺-1)Compound 84: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 3,4-dimethoxybenzylamine (33 mg) and 4-
Bromobenzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (69 mg, yield 70%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.65 (s, 3H), 3.70 (d, J =
14.4Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 5.12 (s, 1
H), 5.50 (d, J = 14.4Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.72 (m,
1H), 6.80 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.09
(m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H),
8.20 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 494 (M ⁺ -1)

【０１９１】化合物８５： ２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルメチル）−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ピペロニルアミン（３０ｍｇ）と４−ブロモベンズアル
デヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を６９ｍｇ、収率７２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.68 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.80 (s, 1H), 5.08 (s,1H), 5.48 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.68 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1
H), 6.65 (m, 1H), 6.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.88 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.07(m, 1H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H),
7.41-7.49 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)Compound 85: 2- (1,3-benzodio
Xol-5-ylmethyl) -3- (4-bromophenyi
Ru) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
Quinoline-4-carboxylic acid Piperonylamine (30 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were combined with trimethyl orthoformate (0.7 m).
It was dissolved in 1) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (69 mg, yield 72%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.68 (d, J = 14.4Hz, 1H),
3.80 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.48 (d, J = 14.4Hz, 1H),
5.68 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.8Hz, 1
H), 6.65 (m, 1H), 6.78 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.88 (d,
J = 8.6Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3Hz, 2H),
7.41-7.49 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 478 (M ⁺ -1)

【０１９２】化合物８６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（３９ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７０ｍ
ｇ、収率６７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.69 (s, 6H), 3.74 (s, 3
H), 3.77 (d, J=13.7Hz,1H), 3.89 (s, 1H), 5.15 (s,
1H), 5.42 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.93
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz,
2H), 7.40-7.46 (m,2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：524 (M⁺-1)Compound 86: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 3,4,5-trimethoxybenzylamine (39 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (70 m).
g, yield 67%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.69 (s, 6H), 3.74 (s, 3
H), 3.77 (d, J = 13.7Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 5.15 (s,
1H), 5.42 (d, J = 14.4Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.93
(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz,
2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 524 (M ⁺ -1)

【０１９３】化合物８７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を６７ｍｇ、収率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.88 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.89 (s, 1H), 5.15 (s,1H), 5.62 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.97 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.33 (m, 1
H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.60
(m, 1H), 7.98 (m,1H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：479 (M⁺-1)Compound 87: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-Nitrobenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 3-nitrobenzylamine hydrochloride (38 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.05 ml).
And was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml),
Homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (67 mg, yield 70%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.88 (d, J = 14.9Hz, 1H),
3.89 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.62 (d, J = 15.2Hz, 1H),
6.97 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.33 (m, 1
H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.60
(m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 479 (M ⁺ -1)

【０１９４】化合物８８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−ニトロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を６ｍｇ、収率６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.01 (s,1H), 5.77 (d, J=14.6Hz, 1H),
7.03 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.41 (d, J=
8.6Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (d, J
=8.5Hz, 2H), 8.08(d, J=8.6Hz, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：479 (M⁺-1)Compound 88: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Nitrobenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 4-nitrobenzylamine hydrochloride (38 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.05 ml).
And was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml),
Homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (6 mg, yield 6%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.66 (d, J = 14.9Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.77 (d, J = 14.6Hz, 1H),
7.03 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.41 (d, J =
8.6Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (d, J
= 8.5Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.19 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 479 (M ⁺ -1)

【０１９５】化合物８９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−フルオロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ３−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６４ｍｇ、収率７０
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.76 (d, J=14.6Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.08 (s,1H), 5.52 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.79 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.96 (m, 1
H), 6.99 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.
5Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：905 (2M⁺-1)Compound 89: 3- (4-bromophenyi)
) -2- (3-Fluorobenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 3-fluorobenzylamine and (25 mg) 4-bromo-benzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (64 mg, yield 70).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.76 (d, J = 14.6Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.52 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.79 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.96 (m, 1
H), 6.99 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.
5Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 905 (2M ⁺ -1)

【０１９６】化合物９０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を５３ｍｇ、収率５８
％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.06 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 5.27 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2
H), 7.43-7.48 (m,2H), 8.08 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)Compound 90: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Fluorobenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 4-fluorobenzylamine and (25 mg) of 4-bromobenzaldehyde a (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (53 mg, yield 58).
Earned in%. ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400MHz): 3.98 (s, 1H), 4.06 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.27 (d, J = 14.4Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2
H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.08 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 452 (M ⁺ -1)

【０１９７】化合物９１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，４−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４２ｍｇ、収
率４４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 4.11 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.16 (s,1H), 5.29 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.62-6.71 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.10 (m,
1H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.
19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：470 (M⁺-1)Compound 91: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,4-Difluorobenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 2,4-difluorobenzylamine (29 mg) and 4-
Bromobenzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (42 mg, yield 44%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.81 (s, 1H), 4.11 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.29 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.62-6.71 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.10 (m,
1H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.
19 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 470 (M ⁺ -1)

【０１９８】化合物９２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，５−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４７ｍｇ、収
率５０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 1H), 4.20 (d, J=
15.2Hz, 1H), 5.10 (d,J=15.4Hz, 1H), 5.18 (s, 1H),
6.72-6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-7.0
0 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.
32 (m, 1H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：470 (M⁺-1)Compound 92: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,5-Difluorobenzyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 2,5-difluorobenzylamine (29 mg) and 4-
Bromobenzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was dissolved.
Was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (47 mg, yield 50%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.66 (s, 1H), 4.20 (d, J =
15.2Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.18 (s, 1H),
6.72-6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.85-7.0
0 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.
32 (m, 1H), 8.09 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 470 (M ⁺ -1)

【０１９９】化合物９３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２，３，４−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を８６ｍ
ｇ、収率８８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.75 (s, 1H), 4.12 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.17 (s,1H), 5.24 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.79 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.04-7.08 (m,
2H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.
11 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：488 (M⁺-1)Compound 93: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,3,4-trifluorobenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 2,3,4-trifluorobenzylamine (32 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (86 m).
g, yield 88%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.75 (s, 1H), 4.12 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.24 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.79 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.04-7.08 (m,
2H), 7.33 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.
11 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 488 (M ⁺ -1)

【０２００】化合物９４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２，４，５−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を８７ｍ
ｇ、収率８９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.71 (s, 1H), 4.11 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.14 (d,J=15.4Hz, 1H), 5.15 (s, 1H),
6.73-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (m,
1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.
10 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：488 (M⁺-1)Compound 94: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,4,5-Trifluorobenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 2,4,5-trifluorobenzylamine (32 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (87 m).
g, yield 89%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.71 (s, 1H), 4.11 (d, J =
15.1Hz, 1H), 5.14 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.15 (s, 1H),
6.73-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.03 (m,
1H), 7.31 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.
10 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 488 (M ⁺ -1)

【０２０１】化合物９５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−クロロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を３９ｍｇ、収率４１
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 4.21 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.14 (s,1H), 5.46 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.98-7.20 (m, 4H), 7.32 (d,
J=8.5Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.
26 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：468 (M⁺-1)Compound 95: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2-chlorobenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 2-chlorobenzylamine (28 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (39 mg, yield 41).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.80 (s, 1H), 4.21 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.46 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.90 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.98-7.20 (m, 4H), 7.32 (d,
J = 8.5Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.
26 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 468 (M ⁺ -1)

【０２０２】化合物９６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−クロロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ３−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を５２ｍｇ、収率５５
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.08 (s,1H), 5.47 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, 4H), 7.24
(s, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H),
8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：937 (2M⁺-1)Compound 96: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-chlorobenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 3-chlorobenzylamine (28 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (52 mg, yield 55).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.78 (d, J = 14.9Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.47 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.89 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, 4H), 7.24
(s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H),
8.23 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 937 (2M ⁺ -1)

【０２０３】化合物９７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を４６ｍｇ、収率４９
％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.05 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 5.28 (d, J=14.6Hz, 2H),
6.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 8H), 8.08 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：468 (M⁺-1)Compound 97: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-chlorobenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 4-chlorobenzylamine (35 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (46 mg, yield 49).
Earned in%. ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400MHz): 3.98 (s, 1H), 4.05 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.28 (d, J = 14.6Hz, 2H),
6.95 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 8H), 8.08 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 468 (M ⁺ -1)

【０２０４】化合物９８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，３−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，３−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を８１ｍｇ、収率８
０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.76 (s, 1H), 4.27 (d, J=
15.4Hz, 1H), 5.15 (s,1H), 5.25 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.81 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H),
7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.33-7.42
(m, 3H), 8.10 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)Compound 98: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,3-Dichlorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 2,3-dichlorobenzylamine (35 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (81 mg, yield 8).
Obtained at 0%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.76 (s, 1H), 4.27 (d, J =
15.4Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.25 (d, J = 15.4Hz, 1H),
6.81 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H),
7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.33-7.42
(m, 3H), 8.10 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 502 (M ⁺ -1)

【０２０５】化合物９９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，４−ジクロロベンジルアミン（３４ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５４ｍｇ、収率５
４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.74 (s, 1H), 4.19 (d, J=
15.6Hz, 1H), 5.17 (s,1H), 5.21 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.98-7.35 (m, 8H), 8.10 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)Compound 99: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,4-Dichlorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 2,4-dichlorobenzylamine (34 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (54 mg, yield 5).
Obtained at 4%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.74 (s, 1H), 4.19 (d, J =
15.6Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.21 (d, J = 15.4Hz, 1H),
6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.98-7.35 (m, 8H), 8.10 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 502 (M ⁺ -1)

【０２０６】化合物１００： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３，４−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５０ｍｇ、収率４
９％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.94 (s, 1H), 4.11 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.19 (d,J=15.1Hz, 1H), 5.29 (s, 1H),
6.93 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.16-7.79 (m, 8H), 8.10 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：504 (M⁺-1)Compound 100: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3,4-Dichlorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 3,4-dichlorobenzylamine (35 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (50 mg, yield 4).
Obtained in 9%. ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400MHz): 3.94 (s, 1H), 4.11 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.1Hz, 1H), 5.29 (s, 1H),
6.93 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.16-7.79 (m, 8H), 8.10 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 504 (M ⁺ -1)

【０２０７】化合物１０１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，５−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５７ｍｇ、収率５
７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.68 (s, 1H), 4.22 (d, J=
15.6Hz, 1H), 5.19 (d,J=15.0Hz, 1H), 5.21 (s, 1H),
6.85 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.00-7.48 (m, 8H), 8.11 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：504 (M⁺-1)Compound 101: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2,5-Dichlorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 2,5-dichlorobenzylamine (35 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (57 mg, yield 5).
Obtained at 7%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.68 (s, 1H), 4.22 (d, J =
15.6Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.0Hz, 1H), 5.21 (s, 1H),
6.85 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.00-7.48 (m, 8H), 8.11 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 504 (M ⁺ -1)

【０２０８】化合物１０２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を９０ｍｇ、収率８
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.37 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1
H), 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.45-7.52 (m,
2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)Compound 102: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3,5-Dichlorobenzyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 3,5-dichlorobenzylamine (35 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with chloroform (1
ml) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (90 mg, yield 8).
Obtained in 9%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.72 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.1, 8.6Hz, 1
H), 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20 (d,
J = 8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.45-7.52 (m,
2H), 8.21 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 502 (M ⁺ -1)

【０２０９】化合物１０３： ２−（２−ブロモベンジ
ル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（４５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を６１ｍｇ、収率５９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.70 (s, 1H), 4.24 (d, J=
15.4Hz, 1H), 5.17 (s,1H), 5.33 (d, J=15.1Hz, 1H),
6.86 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.00-7.52 (m,
8H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：512 (M⁺-1)Compound 103: 2- (2-bromobenzyl
) -3- (4-Bromophenyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 2-bromobenzylamine hydrochloride (45 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.05 ml).
And was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml),
Homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (61 mg, yield 59%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.70 (s, 1H), 4.24 (d, J =
15.4Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.33 (d, J = 15.1Hz, 1H),
6.86 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.00-7.52 (m,
8H), 8.17 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 512 (M ⁺ -1)

【０２１０】化合物１０４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７１ｍ
ｇ、収率７３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.70 (s, 1H), 4.23 (d, J=
15.2Hz, 1H), 5.15 (s,1H), 5.24 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.77 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.94 (dd, J=
2.4, 8.3Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.5
Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.13 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：486 (M⁺-1)Compound 104: 3- (4-bromophenyl
) -2- (2-chloro-4-fluorobenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 2-chloro-4-fluorobenzylamine (32 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (71 m).
g, yield 73%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.70 (s, 1H), 4.23 (d, J =
15.2Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.24 (d, J = 15.2Hz, 1H),
6.77 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.94 (dd, J =
2.4, 8.3Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.13 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 486 (M ⁺ -1)

【０２１１】化合物１０５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（３９
ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を３１ｍｇ、収率３２
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.79 (s, 1H), 4.14 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.20 (s,1H), 5.27 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.90 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.33 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：486 (M⁺-1)Compound 105: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-chloro-2-fluorobenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 4-chloro-2-fluorobenzylamine hydrochloride (39
mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml /
0.05 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (31 mg, yield 32).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.79 (s, 1H), 4.14 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.27 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.33 (d,
J = 8.6Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.18 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 486 (M ⁺ -1)

【０２１２】化合物１０６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（４８
ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を４２ｍｇ、収率３９
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.79 (s, 1H), 4.12 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.20 (s,1H), 5.26 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.89 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.11 (m, 1H),7.16 (m, 1H),
7.21 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2
H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：530 (M⁺-1)Compound 106: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Bromo-2-fluorobenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride (48
mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml /
0.05 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 42 mg of the title compound in a yield of 39.
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.79 (s, 1H), 4.12 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.26 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.89 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.16 (m, 1H),
7.21 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2
H), 8.18 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 530 (M ⁺ -1)

【０２１３】化合物１０７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を６７
ｍｇ、収率６６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 3.96 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.09 (s,1H), 5.44 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.
8Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.4
2-7.49 (m, 4H),8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)Compound 107: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-Trifluoromethylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 3- (trifluoromethyl) benzylamine (35 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (67).
mg, yield 66%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.81 (s, 1H), 3.96 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.44 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.
8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.4
2-7.49 (m, 4H), 8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 502 (M ⁺ -1)

【０２１４】化合物１０８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７２
ｍｇ、収率７１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.77 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.81 (s, 1H), 5.07 (s,1H), 5.60 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.91 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.34-7.48
(m, 7H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1005 (2M⁺-1)Compound 108: 3- (4-bromophenyl
) -2- (4-Trifluoromethylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 4- (trifluoromethyl) benzylamine (35 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (72%).
Obtained in 71 mg yield. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.77 (d, J = 14.9Hz, 1H),
3.81 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.60 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.91 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.34-7.48
(m, 7H), 8.20 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 1005 (2M ⁺ -1)

【０２１５】化合物１０９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（４９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を９１ｍｇ、収率８０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 4.18 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.14 (s,1H), 5.32 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.
3Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72
(s, 2H), 8.17 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1141 (2M⁺-1)Compound 109: 3- (4-bromophenyl
) -2- [3,5-di (trifluoromethyl) benze
L] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
Quinoline-4-carboxylic acid 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine (49 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (91 mg, yield 80%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.80 (s, 1H), 4.18 (d, J =
15.1Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.32 (d, J = 15.2Hz, 1H),
6.83 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.
3Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72
(s, 2H), 8.17 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 1141 (2M ⁺ -1)

【０２１６】化合物１１０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７４
ｍｇ、収率７１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.63 (s, 1H), 4.27 (d, J=
15.4Hz, 1H), 5.13 (m,1H), 5.15 (s, 1H), 6.80 (d, J
=8.5Hz, 2H), 6.96-7.36 (m, 8H), 7.43 (d, J=7.6Hz,
1H), 8.11 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)Compound 110: 3- (4-bromophenyl
) -2- (2-trifluoromethoxybenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 2- (trifluoromethoxy) benzylamine (38 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (74%).
Obtained in 71 mg yield. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.63 (s, 1H), 4.27 (d, J =
15.4Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.80 (d, J
= 8.5Hz, 2H), 6.96-7.36 (m, 8H), 7.43 (d, J = 7.6Hz,
1H), 8.11 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 518 (M ⁺ -1)

【０２１７】化合物１１１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７７
ｍｇ、収率７４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 3.93 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.09 (s,1H), 5.39 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.86 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.08-7.18 (m,
4H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 8.
21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)Compound 111: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-trifluoromethoxybenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 3- (trifluoromethoxy) benzylamine (38 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 77% of the title compound.
mg, yield 74%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.81 (s, 1H), 3.93 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.39 (d, J = 14.9Hz, 1H),
6.86 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.08-7.18 (m,
4H), 7.33 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 8.
21 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 518 (M ⁺ -1)

【０２１８】化合物１１２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７７
ｍｇ、収率７４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.82 (s, 1H), 3.83 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.08 (s,1H), 5.47 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.88 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.10
(m, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6Hz,
2H), 7.42-7.48(m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)Compound 112: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1
-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
-4-carboxylic acid 4- (trifluoromethoxy) benzylamine (38m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 77% of the title compound.
mg, yield 74%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.82 (s, 1H), 3.83 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.47 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.88 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.10
(m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6Hz,
2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 518 (M ⁺ -1)

【０２１９】化合物１１３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−フロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 ２−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を８０ｍｇ、収率７６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.74 (s, 1H), 4.42 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.21 (s, 1H),
6.81 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H),
7.27 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35-7.41
(m, 2H), 7.63 (m,1H), 8.14 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)Compound 113: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2-Fluoro-3-trifluoromethylben
Dil) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid 2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (80 mg, yield 76%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.74 (s, 1H), 4.42 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.21 (s, 1H),
6.81 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H),
7.27 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35-7.41
(m, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.14 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 520 (M ⁺ -1)

【０２２０】化合物１１４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を９１ｍｇ、収率８７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.71 (s, 1H), 4.28 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.17 (m,1H), 5.18 (s, 1H), 6.81 (d, J
=8.6Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.09-7.38 (m, 6H), 7.53
(m, 1H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)Compound 114: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl ester)
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
Isoquinoline-4-carboxylic acid 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37
mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (91 mg, yield 87%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.71 (s, 1H), 4.28 (d, J =
15.1Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.81 (d, J
= 8.6Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.09-7.38 (m, 6H), 7.53
(m, 1H), 8.09 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 520 (M ⁺ -1)

【０２２１】化合物１１５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（６−フルオロ−３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を６５ｍｇ、収率６８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.67 (s, 1H), 4.41 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.18 (s, 1H),
6.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.92-7.45 (m, 7H), 7.69 (m,
1H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1041 (2M⁺-1)Compound 115: 3- (4-bromophenyl
) -2- (6-Fluoro-3-trifluoromethyl ester)
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
Isoquinoline-4-carboxylic acid 6-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37
mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (65 mg, yield 68%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.67 (s, 1H), 4.41 (d, J =
15.1Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.9Hz, 1H), 5.18 (s, 1H),
6.79 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.92-7.45 (m, 7H), 7.69 (m,
1H), 8.12 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 1041 (2M ⁺ -1)

【０２２２】化合物１１６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を９０ｍｇ、収率８６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (d, J=15.2Hz, 1H),
3.81 (s, 1H), 5.10 (s,1H), 5.49 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.89 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 7.35
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)Compound 116: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-Fluoro-4-trifluoromethyl ester)
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
Isoquinoline-4-carboxylic acid 3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37
mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (90 mg, yield 86%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.81 (d, J = 15.2Hz, 1H),
3.81 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.49 (d, J = 15.4Hz, 1H),
6.89 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 7.35
(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H), 8.15 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 520 (M ⁺ -1)

【０２２３】化合物１１７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ４−フルオロ２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を６６ｍｇ、収率６３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.69 (s, 1H), 4.14 (d, J=
16.1Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 5.39 (d, J=16.1Hz, 1H),
6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.93-7.05 (m, 3H), 7.21 (d
d, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.38
(m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)Compound 117: 3- (4-bromophenyl
) -2- (4-fluoro-2-trifluoromethyl ester)
1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
Isoquinoline-4-carboxylic acid 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (66 mg, yield 63%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.69 (s, 1H), 4.14 (d, J =
16.1Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.39 (d, J = 16.1Hz, 1H),
6.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.93-7.05 (m, 3H), 7.21 (d
d, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.38
(m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.12 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 520 (M ⁺ -1)

【０２２４】化合物１１８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 ４−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を７１ｍｇ、収率６８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.82 (s, 1H), 3.88 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.10 (s,1H), 5.41 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.88 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.11 (m, 1H),
7.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.17
(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1041 (2M⁺-1)Compound 118: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Fluoro-3-trifluoromethylben
Dil) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (39 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (71 mg, yield 68%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.82 (s, 1H), 3.88 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.41 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.88 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.11 (m, 1H),
7.35 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.17
(m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 1041 (2M ⁺ -1)

【０２２５】化合物１１９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７６ｍ
ｇ、収率７８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.20 (s, 3H), 3.68 (s, 1
H), 3.93 (d, J=14.9Hz,1H), 4.98 (s, 1H), 5.45 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.91-7.03
(m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35
-7.42 (m, 2H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)Compound 119: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-Chloro-2-methylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 3-chloro-2-methylbenzylamine (31 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 76 m of the title compound.
g, yield 78%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.20 (s, 3H), 3.68 (s, 1
H), 3.93 (d, J = 14.9Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 5.45 (d,
J = 14.4Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.91-7.03
(m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35
-7.42 (m, 2H), 8.18 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 482 (M ⁺ -1)

【０２２６】化合物１２０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を５３ｍ
ｇ、収率５５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.13 (s, 3H), 3.76 (d, J=
15.4Hz, 1H), 3.78 (s,1H), 4.99 (s, 1H), 5.52 (d, J
=14.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98-7.00 (m,
3H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.40-7.
46 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)Compound 120: 3- (4-Bromopheny
) -2- (4-Chloro-2-methylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 4-chloro-2-methylbenzylamine (31 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (53 m).
g, yield 55%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.13 (s, 3H), 3.76 (d, J =
15.4Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.52 (d, J
= 14.9Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.98-7.00 (m,
3H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.40-7.
46 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 482 (M ⁺ -1)

【０２２７】化合物１２１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−クロロ−６−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を６０ｍ
ｇ、収率６２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.16 (s, 3H), 3.65 (s, 1
H), 3.94 (d, J=15.4Hz,1H), 5.08 (s, 1H), 5.22 (d,
J=15.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.87-7.18
(m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)Compound 121: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-Chloro-6-methylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 3-chloro-6-methylbenzylamine (31 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (60 m).
g, yield 62%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.16 (s, 3H), 3.65 (s, 1
H), 3.94 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.22 (d,
J = 15.4Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.87-7.18
(m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 8.12 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 482 (M ⁺ -1)

【０２２８】化合物１２２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７２ｍ
ｇ、収率７４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.16 (s, 3H), 3.73 (s, 1
H), 4.59 (d, J=14.4Hz,1H), 5.06 (s, 1H), 5.43 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.38-7.40
(m, 8H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)Compound 122: 3- (4-bromophenyl
) -2- (2-Chloro-6-methylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 2-chloro-6-methylbenzylamine (31 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (72 m).
g, yield 74%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.16 (s, 3H), 3.73 (s, 1
H), 4.59 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.43 (d,
J = 14.4Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.38-7.40
(m, 8H), 8.12 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 482 (M ⁺ -1)

【０２２９】化合物１２３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（４２ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を７７ｍｇ、収率７３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 3.92 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.11 (s,1H), 5.37 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30-7.43 (m,
6H), 7.56 (m, 1H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1073 (2M⁺-1)Compound 123: 3- (4-bromophenyl
) -2- (4-chloro-3-trifluoromethylben
Dil) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylamine (42 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 m
g) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml),
Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (77 mg, yield 73%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.80 (s, 1H), 3.92 (d, J =
15.1Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.37 (d, J = 15.2Hz, 1H),
6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30-7.43 (m,
6H), 7.56 (m, 1H), 8.15 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 1073 (2M ⁺ -1)

【０２３０】化合物１２４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン塩酸塩（５６ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデ
ヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチル
アミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温に
て一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３９ｍｇ、収率３４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.86 (s, 1H), 4.79 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.06 (s,1H), 5.63 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.85 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.
5Hz, 2H), 7.34-7.63 (m, 4H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：570 (M⁺-1)Compound 124: 3- (4-bromophenyl
) -2- (2,6-dichloro-4-trifluoromethy!
Rubenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahi
Droisoquinoline-4-carboxylic acid 2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) benzylamine hydrochloride (56 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.05 ml). And was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (39 mg, yield 34%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.86 (s, 1H), 4.79 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.63 (d, J = 14.4Hz, 1H),
6.85 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.
5Hz, 2H), 7.34-7.63 (m, 4H), 8.19 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 570 (M ⁺ -1)

【０２３１】化合物１２５： ２−（ビフェニル−２−
イルメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６３ｍｇ、収率６２
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.63 (s, 1H), 3.90 (d, J=
15.1Hz, 1H), 4.80 (s,1H), 5.42 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.54 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.97-7.39 (m, 13H),7.49 (m,
1H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 125: 2- (biphenyl-2-
Ilmethyl) -3- (4-bromophenyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 2-phenylbenzylamine (37 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 63 mg of the title compound in a yield of 62.
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.63 (s, 1H), 3.90 (d, J =
15.1Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.42 (d, J = 15.2Hz, 1H),
6.54 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.97-7.39 (m, 13H), 7.49 (m,
1H), 8.15 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０２３２】化合物１２６： ２−（ビフェニル−３−
イルメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を８４ｍｇ、収率８２
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 1H), 4.00 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.12 (s,1H), 5.37 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.81 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.14-7.43 (m,
13H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1021 (2M⁺-1)Compound 126: 2- (biphenyl-3-
Ilmethyl) -3- (4-bromophenyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 3-phenylbenzylamine (37 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (84 mg, yield 82).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.66 (s, 1H), 4.00 (d, J =
14.4Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.37 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.81 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.14-7.43 (m,
13H), 8.19 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 1021 (2M ⁺ -1)

【０２３３】化合物１２７： ２−（ビフェニル−４−
イルメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ４−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７８ｍｇ、収率７６
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.60 (s, 1H), 3.76 (d, J=
14.7Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 5.55 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.25
-7.42 (m, 11H), 7.51 (d, J=7.6Hz, 2H), 8.19 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)Compound 127: 2- (biphenyl-4-
Ilmethyl) -3- (4-bromophenyl) -1-oxy
So-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-
Carboxylic acid 4-phenylbenzylamine (37 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (78 mg, yield 76).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.60 (s, 1H), 3.76 (d, J =
14.7Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.55 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.25
-7.42 (m, 11H), 7.51 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.19 (m, 1
H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 510 (M ⁺ -1)

【０２３４】化合物１２８： ２−（３´，４´−ジク
ロロビフェニル−４−イルメチル）−３−（４−ブロモ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ［４−（３´，４´−ジクロロフェニル）フェニル］メ
チルアミン塩酸塩（８００ｍｇ）と４−ブロモベンズア
ルデヒド（５１０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリ
エチルアミン（１０ｍｌ／０．４ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（４５０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メ
タノール系のカラムで精製することにより、表題の化合
物を７１６ｍｇ、収率４４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.72 (s, 1H), 3.82 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.06 (s,1H), 5.50 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.99 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.26
-7.45 (m, 10H), 7.55 (d, J=2.2Hz,1H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1157 (2M⁺-1)Compound 128: 2- (3 ', 4'-diglycan
Lorobiphenyl-4-ylmethyl) -3- (4-bromo
Phenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydr
Roisoquinoline-4-carboxylic acid [4- (3 ′, 4′-dichlorophenyl) phenyl] methylamine hydrochloride (800 mg) and 4-bromobenzaldehyde (510 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (10 ml / 0.4 ml). Dissolve and stir overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (8 ml), and homophthalic anhydride (450 mg) was added. After stirring overnight at room temperature,
The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (716 mg, yield 44%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.72 (s, 1H), 3.82 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.50 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.26
-7.45 (m, 10H), 7.55 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.19 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 1157 (2M ⁺ -1)

【０２３５】化合物１２９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−フェノキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ３−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７１ｍｇ、収率６７
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.77 (s, 1H), 3.93 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.10 (s,1H), 5.35 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.75 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-7.45 (m,
13H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)Compound 129: 3- (4-bromophenyl
) -2- (3-phenoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 3-phenoxybenzyl amine (40 mg) 4-bromo-benzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (71 mg, yield 67).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.77 (s, 1H), 3.93 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.35 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.75 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.85-7.45 (m,
13H), 8.20 (m, 1H) mass spec (ESI-MS, m / z): 526 (M ⁺ -1)

【０２３６】化合物１３０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フェノキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を９２ｍｇ、収率８７
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.79 (s, 1H), 3.93 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.11 (s,1H), 5.35 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.80-6.84 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01-7.4
1 (m, 10H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)Compound 130: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-phenoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid 4-phenoxybenzyl amine (40 mg) of 4-bromobenzaldehyde a (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (92 mg, yield 87).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.79 (s, 1H), 3.93 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.35 (d, J = 14.4Hz, 1H),
6.80-6.84 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.01-7.4
1 (m, 10H), 8.17 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 526 (M ⁺ -1)

【０２３７】化合物１３１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（ナフチル−１−イルメチル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 １−ナフタレンメチルアミン（３１ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６２ｍｇ、収率６４
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.61 (s, 1H), 4.37 (d, J=
14.6Hz, 1H), 4.98 (s,1H), 5.94 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.76 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17
-7.52 (m, 8H), 7.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J=
7.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.5Hz, 1H), 8.33 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：484 (M⁺-1)Compound 131: 3- (4-bromophenyi
Ru) -2- (naphthyl-1-ylmethyl) -1-oxo
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca
Rubonic acid 1-naphthalenemethylamine (31 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (62 mg, yield 64).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.61 (s, 1H), 4.37 (d, J =
14.6Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 5.94 (d, J = 14.4Hz, 1H),
6.76 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.17
-7.52 (m, 8H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J =
7.8Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.33 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 484 (M ⁺ -1)

【０２３８】化合物１３２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メタンスルフォニルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−メタンスルフォニルベンジルアミン塩酸塩（４４ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７１ｍｇ、収率６９
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.01 (s, 3H), 3.69 (d, J=
14.9Hz, 1H), 3.94 (s,1H), 5.19 (s, 1H), 5.72 (d, J
=14.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.09 (m, 1H),
7.38 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.55
(d, J=8.3Hz, 2H),7.78 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.16 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1025 (2M⁺-1)Compound 132: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Methanesulfonylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid 4-methanesulfonylbenzylamine hydrochloride (44 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml /
0.05 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (71 mg, yield 69).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.01 (s, 3H), 3.69 (d, J =
14.9Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.72 (d, J
= 14.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.09 (m, 1H),
7.38 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.55
(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.16 (m, 1
H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 1025 (2M ⁺ -1)

【０２３９】化合物１３３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 メチル ４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（４０ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６９ｍｇ、収率７０
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.77 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.88 (s,1H), 5.08 (s, 1H), 5.62 (d,
J=14.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.13 (m, 1
H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.41-7.45 (m, 2H),7.85 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.19 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)Compound 133: 3- (4-bromophenyi
) -2- (4-Methoxycarbonylbenzyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-Carboxylic acid methyl 4- (aminomethyl) benzoic acid hydrochloride (40 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were added to trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml /
0.05 ml) and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (69 mg, yield 70).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.77 (d, J = 14.9Hz, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.62 (d,
J = 14.9Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.13 (m, 1
H), 7.31 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6Hz, 2H),
7.41-7.45 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.19 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 492 (M ⁺ -1)

【０２４０】化合物１３４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−ピリジルメチル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６５ｍｇ、収率７４
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.55 (d, J=15.4Hz, 1H),
3.87 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.80 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.80 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (m, 1
H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 8.21-8.26 (m,
2H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：435 (M⁺-1)Compound 134: 3- (4-bromophenyi
) -2- (2-Pyridylmethyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 2- (aminomethyl) pyridine (22 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (65 mg, yield 74).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.55 (d, J = 15.4Hz, 1H),
3.87 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.80 (d, J = 15.4Hz, 1H),
6.80 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.09 (m, 1
H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 8.21-8.26 (m,
2H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 435 (M ⁺ -1)

【０２４１】化合物１３５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−ピリジルメチル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を１３ｍｇ、収率１５
％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：4.01 (s, 1H), 4.12 (d, J=
15.8Hz, 1H), 5.31 (d,J=15.8Hz, 1H), 5.32 (s, 1H),
6.99 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.20-7.83 (m, 7H), 8.10 (m,
1H), 8.44 (m,2H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：435 (M⁺-1)Compound 135: 3- (4-bromophenyl
) -2- (4-pyridylmethyl) -1-oxo-1,
2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carvone
Acid 4- (aminomethyl) pyridine (22 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 13 mg of the title compound in a yield of 15
Earned in%. ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400MHz): 4.01 (s, 1H), 4.12 (d, J =
15.8Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.32 (s, 1H),
6.99 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.20-7.83 (m, 7H), 8.10 (m,
1H), 8.44 (m, 2H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 435 (M ⁺ -1)

【０２４２】化合物１３６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（５−メチル−２−ピラジニル）メチル］
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（２５ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を８０
ｍｇ、収率８８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.41 (s, 3H), 3.84 (s, 1
H), 4.05 (d, J=15.4Hz,1H), 5.28 (s, 1H), 5.55 (d,
J=15.6Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.16 (m, 1
H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.17
(m, 1H), 8.33 (s,1H), 8.60 (s, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：450 (M⁺-1)Compound 136: 3- (4-bromophenyi
) -2-[(5-Methyl-2-pyrazinyl) methyl]
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 2- (aminomethyl) -5-methylpyrazine (25 m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (80%).
The yield was 88 mg. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.41 (s, 3H), 3.84 (s, 1
H), 4.05 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.55 (d,
J = 15.6Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.16 (m, 1
H), 7.34 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.17
(m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 450 (M ⁺ -1)

【０２４３】化合物１３７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸５−メチルフルフリルアミン（２
２ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３ ７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を６２ｍｇ、収率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.99 (s, 3H), 3.83 (s, 1
H), 4.42 (d, J=15.4Hz,1H), 4.93 (d, J=14.9Hz, 1H),
5.29 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.09 (d, J=2.9Hz, 1
H), 6.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：438 (M⁺-1)Compound 137: 3- (4-bromophenyi
Le) -2-[(5-methylfuran-2-yl) methyl]
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 5-methylfurfurylamine (2
2 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (62 mg, yield 70%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.99 (s, 3H), 3.83 (s, 1
H), 4.42 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.9Hz, 1H),
5.29 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.09 (d, J = 2.9Hz, 1
H), 6.84 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (d,
J = 8.6Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.18 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 438 (M ⁺ -1)

【０２４４】化合物１３８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ３−メチルチオフェン−２−メチルアミン（２５ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を４４ｍ
ｇ、収率４８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.03 (s, 3H), 3.79 (s, 1
H), 4.22 (d, J=15.4Hz,1H), 5.19 (s, 1H), 5.40 (d,
J=15.4Hz, 1H), 6.59 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=
8.5Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.06 (m, 1H),
7.31 (d, J=8.3Hz,2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.22 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：454 (M⁺-1)Compound 138: 3- (4-bromophenyi
) -2- (3-Methylthiophen-2-ylmethyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid 3-methylthiophene-2-methylamine (25 mg)
And 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 m
g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (44 m).
g, yield 48%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.03 (s, 3H), 3.79 (s, 1
H), 4.22 (d, J = 15.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.40 (d,
J = 15.4Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J =
8.5Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.06 (m, 1H),
7.31 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.22 (m,
1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 454 (M ⁺ -1)

【０２４５】化合物１３９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−ブロモチオフェン−３−イルメチル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 （２−ブロモ−３−チエニル）メチルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７４
ｍｇ、収率７１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.70 (s, 1H), 4.22 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.05 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.17 (s, 1H),
6.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.96
(d, J=5.6Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.35-7.41(m, 2H), 8.14 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)Compound 139: 3- (4-bromophenyl
) -2- (2-Bromothiophen-3-ylmethyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Phosphorus-4-carboxylic acid (2-bromo-3-thienyl) methylamine (38m
g) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (3
2 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (74%).
Obtained in 71 mg yield. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.70 (s, 1H), 4.22 (d, J =
14.6Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.17 (s, 1H),
6.84 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.96
(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.3Hz,
2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 8.14 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 518 (M ⁺ -1)

【０２４６】化合物１４０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）−３−フリル］メチル｝−２−イルメチル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−アミノメチル−５−メチル−２−トリフルオロメチ
ルフラン（３６ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド
（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を９４ｍｇ、収率９３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.06 (s, 3H), 3.75 (s, 1
H), 4.15 (d, J=15.2Hz,1H), 5.02 (d, J=14.9Hz, 1H),
5.13 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.3Hz, 2
H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.38-7.46
(m, 2H), 8.14 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：506 (M⁺-1)Compound 140: 3- (4-bromophenyi
) -2-{[5-methyl-2- (trifluoromethyl
Ru) -3-furyl] methyl} -2-ylmethyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
3 -Carboxylic acid 3-aminomethyl-5-methyl-2-trifluoromethylfuran (36 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. . The solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column,
94 mg of the title compound were obtained with a yield of 93%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 2.06 (s, 3H), 3.75 (s, 1
H), 4.15 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.9Hz, 1H),
5.13 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.3Hz, 2
H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.38-7.46
(m, 2H), 8.14 (m, 1H) Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 506 (M ⁺ -1)

【０２４７】化合物１４１： ２−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イルメチル）−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチルアミン塩
酸塩（４０ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン
（０．７ｍｌ／０．０３ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２
ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系
のカラムで精製することにより、表題の化合物を５１ｍ
ｇ、収率５２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.69 (s, 1H), 4.24 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.10 (s,1H), 5.65 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.05-7.28 (m, 6H), 7.43-7.5
6 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.
303 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：490 (M⁺-1)Compound 141: 2- (benzo [b] thio
Phen-3-ylmethyl) -3- (4-bromopheny
Ru) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroiso
Quinoline-4-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-yl) methylamine hydrochloride (40 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37
mg) was dissolved in trimethyl orthoformate / triethylamine (0.7 ml / 0.03 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and the homophthalic anhydride (32
mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give 51 m of the title compound.
g, yield 52%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 3.69 (s, 1H), 4.24 (d, J =
14.9Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.05-7.28 (m, 6H), 7.43-7.5
6 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.
303 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 490 (M ⁺ -1)

【０２４８】化合物１４２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エ
チル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチル
アミン（２７ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３
７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を３３ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.19-1.60 (m, 3H), 2.14-
2.15 (m, 3H), 3.59-3.69(m, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H),
6.10-6.27 (m, 1H), 6.39-7.48 (m, 11H), 8.18-8.27
(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)Compound 142: 3- (4-bromophenyl
) -2-[(1S) -1- (4-methylphenyl) e
Cyl] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid (1S)-(-)-1- (4-methylphenyl) ethylamine (27 mg) and 4-bromobenzaldehyde (3
7 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (33 mg, yield 36%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.19-1.60 (m, 3H), 2.14-
2.15 (m, 3H), 3.59-3.69 (m, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H),
6.10-6.27 (m, 1H), 6.39-7.48 (m, 11H), 8.18-8.27
(m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 462 (M ⁺ -1)

【０２４９】化合物１４３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エ
チル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｒ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を
オルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温に
て一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
２８ｍｇ、収率２６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.20-1.56 (m, 3H), 3.64-
3.67 (m, 1H), 5.01-5.12(m, 1H), 6.04-6.20 (m, 1H),
6.45 (m, 2H), 6.83-7.44 (m, 9H), 8.13-8.22(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)Compound 143: 3- (4-bromophenyl
) -2-[(1R) -1- (3-bromophenyl) e
Cyl] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid (1R) -3-bromo-α-methylbenzylamine (4
0 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (28 mg, yield 26%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.20-1.56 (m, 3H), 3.64-
3.67 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.04-6.20 (m, 1H),
6.45 (m, 2H), 6.83-7.44 (m, 9H), 8.13-8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 526 (M ⁺ -1)

【０２５０】化合物１４４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エ
チル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を
オルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温に
て一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
２３ｍｇ、収率２２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.20-1.56 (m, 3H), 3.64-
3.67 (m, 1H), 5.01-5.12(m, 1H), 6.04-6.20 (m, 1H),
6.45 (m, 2H), 6.83-7.44 (m, 9H), 8.13-8.22(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)Compound 144: 3- (4-bromophenyi
) -2-[(1S) -1- (3-bromophenyl) e
Cyl] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroi
Soquinoline-4-carboxylic acid (1S) -3-bromo-α-methylbenzylamine (4
0 mg) and 4-bromobenzaldehyde (37 mg) were dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in chloroform (1 ml), and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (23 mg, yield 22%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 1.20-1.56 (m, 3H), 3.64-
3.67 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.04-6.20 (m, 1H),
6.45 (m, 2H), 6.83-7.44 (m, 9H), 8.13-8.22 (m, 1H) Mass spec (ESI-MS, m / z): 526 (M ⁺ -1)

【０２５１】化合物１４５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（１−フェニルプロピル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 α−エチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を２５ｍｇ、収率２７
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：0.76 (m, 3H), 1.62 (m, 2
H), 3.56 (s, 1H), 4.96(s, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.93
(d, J=8.6Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.17
-7.49 (m, 8H), 8.27 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)Compound 145: 3- (4-bromophenyl
) -2- (1-Phenylpropyl) -1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-cal
Bon acid α- ethyl benzylamine and (27 mg) 4-bromo-benzaldehyde (37 mg) was dissolved in trimethyl orthoformate (0.7 ml), and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was chloroform (1 m
It was dissolved in 1) and homophthalic anhydride (32 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a chloroform-methanol system column to give the title compound (25 mg, yield 27).
Earned in%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400MHz): 0.76 (m, 3H), 1.62 (m, 2
H), 3.56 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.93
(d, J = 8.6Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.17
-7.49 (m, 8H), 8.27 (m, 1H) Mass Spec (ESI-MS, m / z): 462 (M ⁺ -1)

【０２５２】評価試験 試験例１： ヒト前骨髄性白血病細胞（ＨＬ６０）は、１
０％ＦＢＳを添加したRPMI1640培地で継代した。ＨＬ６
０細胞を回収後ＰＢＳで洗浄し、２×１０^７cells/mlと
なるようにバッファーＡ（250mM スクロース、20mM HEP
ES-KOH(pH 7.4)、10mM KCl、1.5mM Na-EGTA、1.5mM Na-
EDTA、1 mM MgCl₂、1 mM ジチオトレイトール(DTT)、プ
ロテアーゼ阻害剤カクテル(protease inhibitor cockta
il)）に懸濁し、氷上で３０分間静置した。細胞をダウ
ンス型ホモゲナイザーにて６００回転／分５０ストロー
クホモゲナイズし、チューブに移して800xg、１０分
間、４℃で遠心分離した。上清を新しいチューブに移
し、22,000xg、１５分間、４℃で遠心分離し、沈査をＭ
ＩＢ (210mM マンニトール、60mM スクロース、10mM KC
l、10mM コハク酸、5mM EGTA、1 mM ADP、0.5 mM DTT、
20 mM HEPES-KOH(pH 7.5)）に懸濁し、ヘビーメンブレ
ン(heavy membrane)(ＨＭ)とした。このＨＭをチトクロ
ムｃリリースバッファー (25 mM HEPES-KOH (pH 7.5)、
80mM KCl、250 mM スクロース）にて希釈し、２８０ｎ
ｍにおける吸光度を測定し、1.0 (OD280)＝１mg-タンパ
ク質/mlとしてタンパク濃度を概算した。 Evaluation Test Test Example 1: Human promyelocytic leukemia cells (HL60) were 1
The cells were passaged in RPMI1640 medium supplemented with 0% FBS. HL6
After collecting 0 cells, the cells were washed with PBS, and buffer A (250 mM sucrose, 20 mM HEP) was added to 2 × 10 ⁷ cells / ml.
ES-KOH (pH 7.4), 10 mM KCl, 1.5 mM Na-EGTA, 1.5 mM Na-
EDTA, 1 mM MgCl ₂ , 1 mM dithiothreitol (DTT), protease inhibitor cocktail
il)) and left on ice for 30 minutes. The cells were homogenized with a Dounce homogenizer at 600 rpm for 50 strokes, transferred to a tube, and centrifuged at 800 xg for 10 minutes at 4 ° C. Transfer the supernatant to a new tube, centrifuge at 22,000xg for 15 minutes at 4 ° C, and discard the precipitate by M.
IB (210 mM mannitol, 60 mM sucrose, 10 mM KC
l, 10 mM succinic acid, 5 mM EGTA, 1 mM ADP, 0.5 mM DTT,
It was suspended in 20 mM HEPES-KOH (pH 7.5)) to give a heavy membrane (HM). This HM was added to cytochrome c release buffer (25 mM HEPES-KOH (pH 7.5),
Diluted with 80mM KCl, 250mM sucrose), 280n
The absorbance at m was measured, and the protein concentration was estimated as 1.0 (OD280) = 1 mg-protein / ml.

【０２５３】ヒトtBid(アミノ酸61-195)は、pGEX-6PにB
amHI-EcoRIで挿入しＧＳＴ融合蛋白質として大腸菌（Ｂ
Ｌ２１）で発現させ、ＧＳＨセファロース(アマシャム
ファルマシア社製）を用いて精製した。これを、Presci
sion Protease（アマシャムファルマシア社製）でＧＳ
Ｔ部分を切断して最終標品を得た。ヒトＢｃｌ−ｘＬ
(delta C)(アミノ酸1-212)は、pET30a(+)にEcoRI-XhoI
で挿入しＣ末端にヒスチジンタグを付加した蛋白として
大腸菌(BL21)で発現させて、Hi-Trap Chelating HP(ア
マシャムファルマシア社製)を用いて精製し、最終標品
とした。蛋白濃度はBradford法（BioRad 500-0002 プ
ロテインアッセイキット）を用い、BSAを標準として測
定した。Human tBid (amino acids 61-195) is B in pGEX-6P.
Inserted with amHI-EcoRI and used as a GST fusion protein in E. coli (B
L21) and expressed using GSH Sepharose (Amersham Pharmacia). This is Presci
GS with sion Protease (Amersham Pharmacia)
The T part was cut to obtain the final preparation. Human Bcl-xL
(delta C) (amino acids 1-212) is EcoRI-XhoI in pET30a (+).
Was expressed in E. coli (BL21) as a protein having a histidine tag added to the C-terminus and purified using Hi-Trap Chelating HP (manufactured by Amersham Pharmacia) to obtain a final preparation. The protein concentration was measured using the Bradford method (BioRad 500-0002 protein assay kit) using BSA as a standard.

【０２５４】９６穴フィルタープレート（96 well sile
nt screen plate, #255980, NalgeNunc社製）に50 μl
のチトクロムｃリリースバッファー, 10ng/mlのtBid, 1
0μg/mlのＢｃｌ−ｘＬ (delta C)を加え、最終濃度100
μg タンパク質/mlとなるようにＨＭを加えて反応を開
始させた。一時間後、フィルタープレートの下に予め15
0μlずつイオン交換水を分注した９６穴ELISAプレート
（黒色プレートＨ, MS-8596K, 住友ベークライト社製）
を置き、2500 rpmで、５分間遠心させた。このとき、フ
ィルタープレート上の反応溶液は、遠心操作によりELIS
Aプレートへ濾過されるが、反応溶液中のミトコンドリ
アは濾過されずにフィルター上に残ることとなる。ELIS
Aプレートを一晩静置した後、反応溶液を捨てて200μl
の４倍希釈したブロックエース（UK-B25、大日本製薬社
製）で１時間ブロッキング後、10%ブロックエースで500
0倍に希釈した抗ヒトチトクロムｃ抗体（7H8.2C12, BD
PharMingen社製）を１ウェルあたり50μlずつ添加し、
一時間反応させた。プレートを0.1%Tween 20含有PBS (P
BS-T)で３回洗浄し、10%ブロックエースで１０００倍に
希釈した抗マウスIg HRP標識（Code No. P0447, Dako社
製）を１ウェルあたり50μlずつ添加して、一時間反応
させた後、ＰＢＳ−Ｔでプレートを洗浄した。ついで、
化学発光試薬であるSuperSignal^R ELISA Pico Chemilum
inescent Substrate (37070ZZ, PIERCE社製)を添加し、
TopCount (Packard社製)を用いて化学発光を測定した。96-well filter plate (96 well sile
nt screen plate, # 255980, NalgeNunc) 50 μl
Cytochrome c release buffer, 10ng / ml tBid, 1
Add 0 μg / ml Bcl-xL (delta C) to a final concentration of 100
The reaction was initiated by the addition of HM to give μg protein / ml. After one hour, place 15 under the filter plate in advance.
96-well ELISA plate in which 0 μl of ion-exchanged water was dispensed (black plate H, MS-8596K, Sumitomo Bakelite Co., Ltd.)
Was placed and centrifuged at 2500 rpm for 5 minutes. At this time, the reaction solution on the filter plate was
Although it is filtered to the A plate, mitochondria in the reaction solution will remain unfiltered on the filter. ELIS
After leaving the A plate overnight, discard the reaction solution and add 200 μl.
Block Ace (UK-B25, manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) diluted 4 times for 1 hour, then 500% with 10% Block Ace
Anti-human cytochrome c antibody (7H8.2C12, BD
PharMingen) was added at 50 μl per well,
Allowed to react for 1 hour. Plate the plate with PBS containing 0.1% Tween 20 (P
(BS-T) was washed 3 times, and anti-mouse Ig HRP label (Code No. P0447, manufactured by Dako) diluted 1000-fold with 10% Block Ace was added to each well in an amount of 50 μl and reacted for 1 hour. After that, the plate was washed with PBS-T. Then,
Chemiluminescent reagent SuperSignal ^R ELISA Pico Chemilum
Add inescent Substrate (37070ZZ, PIERCE),
Chemiluminescence was measured using TopCount (Packard).

【０２５５】結果は図１に示されるとおりであった。EL
ISAプレートにイオン交換水を添加しない場合、シグナ
ルが非常に弱いのに対し、添加した場合は非常に高いシ
グナルが得られ、tBidによるチトクロムｃのミトコンド
リアからの遊離とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)添加によるそ
の阻害が観察された。ELISAプレート上で反応溶液を水
で希釈することにより、チトクロムｃのシグナルが高く
なり、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ機能を阻害する物質を
高感度でかつ高速にスクリーニングすることが可能とな
った。The results were as shown in FIG. EL
The signal was very weak when ion-exchanged water was not added to the ISA plate, whereas a very high signal was obtained when it was added. The release of cytochrome c from mitochondria by tBid and the addition of Bcl-xL (delta C) Its inhibition by C. was observed. By diluting the reaction solution with water on the ELISA plate, the signal of cytochrome c was increased, and it became possible to screen for a substance that inhibits the Bcl-2 / Bcl-xL function with high sensitivity and at high speed.

【０２５６】試験例２： 化合物によるＢｃｌ−ｘＬ機
能阻害アッセイ 試験例１の方法に従って、反応系に化合物２を20μg/ml
から1/2ずつの希釈系列で添加した。ミトコンドリアか
ら遊離したチトクロムｃの割合は、下記式により算出し
た： 遊離チトクロムｃ（％）＝１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−
ｂ） (前記式中、ａは、被検ウェルの測定値を表し、ｂは、t
BidとＢｃｌ−ｘＬ(delta C)を添加したウェルの測定値
を表し、ｃは、tBidのみ添加したウェルの測定値を表
す)。また、tBidのみ添加した際のチトクロムｃ遊離を
１００％とし、Ｂｃｌ−ｘＬ(delta C)を加えた際のチ
トクロムｃ遊離を０％とした。 Test Example 2: Compound-based Bcl-xL machine
Activity inhibition assay Compound 2 was added to the reaction system at 20 μg / ml according to the method of Test Example 1.
To 1/2 dilution series. The ratio of cytochrome c released from mitochondria was calculated by the following formula: Free cytochrome c (%) = 100 × (ab) / (c-
b) (in the above formula, a represents the measured value of the test well, and b represents t
Bid and Bcl-xL (delta C) represent the measured value of the well added, and c represents the measured value of the well to which only tBid was added). Further, the release of cytochrome c when only tBid was added was set to 100%, and the release of cytochrome c when adding Bcl-xL (delta C) was set to 0%.

【０２５７】結果は図２に示されるとおりであった。化
合物２は、濃度依存的に、Ｂｃｌ−ｘＬにより抑制され
たtBidによるチトクロムｃ遊離を解除することが示され
た。すなわち、化合物２により、Ｂｃｌ−ｘＬの機能が
阻害されることが示された。The results were as shown in FIG. Compound 2 was shown to release the cytochrome c release by tBid suppressed by Bcl-xL in a concentration-dependent manner. That is, it was shown that the compound 2 inhibits the function of Bcl-xL.

【０２５８】試験例３： 本発明の化合物による、tBid
とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C158V)と
の結合阻害 tBidと、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C15
8V)との結合は、BIACORE 2000 (BIACORE社製)を用いて
調べた。遊離型システインを介したアグリゲーションを
防ぐため１５８番目のシステインをバリンに変えた変異
Ｂｃｌ−２(アミノ酸７−２０２)(Ｂｃｌ−２(C158V))
を調製し活性評価に用いた。Ｂｃｌ−２(C158V)は、pET
28a(+)にNdeI-EcoRIで挿入しＮ末端にヒスチジンタグを
付加した蛋白質として大腸菌（BL21/DE3）で不溶性顆粒
として発現した。不溶性顆粒は８Ｍ尿素溶液で可溶化
後、Ni-NTAカラム（キアゲン社製）を用いて精製し、そ
の後、尿素を希釈することにより巻き戻しを行い最終製
品を得た。 Test Example 3: tBid with the compound of the present invention
And Bcl-xL (delta C) or Bcl-2 (C158V)
Binding inhibition tBid of Bcl-xL (delta C) or Bcl-2 (C15
The binding with 8V) was examined using BIACORE 2000 (manufactured by BIACORE). Mutation Bcl-2 (amino acid 7-202) (Bcl-2 (C158V)) in which the cysteine at position 158 was changed to valine to prevent aggregation via free cysteine
Was prepared and used for activity evaluation. Bcl-2 (C158V) is pET
A protein inserted into 28a (+) with NdeI-EcoRI and added with a histidine tag at the N-terminus was expressed as an insoluble granule in Escherichia coli (BL21 / DE3). The insoluble granules were solubilized with a 8 M urea solution, purified using a Ni-NTA column (Qiagen), and then rewound by diluting urea to obtain a final product.

【０２５９】該マニュアルに従って、センサーチップ
(CM-5, BIACORE社製)にアミンカップリング法で固定化
量約４０００ＲＵとなるように、tBidを固定化した。Ｂ
ｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C158V)は、Ｈ
ＢＳ（10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4)、150 mM NaCl、3 mM
EDTA、0.005% Tween^Ｒ２０(BIO-RAD社製)に、25μg/ml
の濃度で溶解させた。低分子化合物による結合阻害を評
価する場合には、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ
−２(C158V)溶液に、評価対象の化合物（化合物２）を
添加した。また、ランニングバッファーとして５% DMSO
含有ＨＢＳを使用した。試験サンプルを、20μl/minで
３分間インジェクションし、結合曲線を得た。ここで、
tBid蛋白を固定化していないフローセルへの結合を非特
異的結合として差し引いた。化合物のみインジェクトし
た際のＲＵ値も同様に得て、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)ま
たはＢｃｌ−２(C158V)と、tBidとの結合から、化合物
のみによる固相への影響を差し引いて、蛋白特異的な結
合とした。インジェクション終了５秒前のＲＵ値をプロ
ットした。結果は図３に示されるとおりであった。According to the manual, the sensor chip
(CM-5, manufactured by BIACORE) was immobilized with tBid by an amine coupling method so that the immobilized amount was about 4000 RU. B
cl-xL (delta C) or Bcl-2 (C158V) is H
BS (10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 150 mM NaCl, 3 mM
25 μg / ml in EDTA, 0.005% Tween ^R 20 (manufactured by BIO-RAD)
Was dissolved at a concentration of. When evaluating the binding inhibition by a low molecular weight compound, Bcl-xL (delta C) or Bcl
The compound to be evaluated (Compound 2) was added to the -2 (C158V) solution. Also, 5% DMSO as a running buffer
HBS containing was used. The test sample was injected at 20 μl / min for 3 minutes to obtain a binding curve. here,
The binding to the flow cell in which tBid protein was not immobilized was subtracted as non-specific binding. The RU value when only the compound was injected was also obtained in the same manner, and the effect of the compound alone on the solid phase was subtracted from the binding of Bcl-xL (delta C) or Bcl-2 (C158V) and tBid to obtain the protein. Specific binding was used. The RU value was plotted 5 seconds before the end of injection. The result was as shown in FIG.

【０２６０】化合物２は、固定化したtBidと、Ｂｃｌ−
ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C158V)との結合を濃
度依存的に阻害した。化合物２は、Ｂｃｌ−ｘＬだけで
なくＢｃｌ−２の機能も阻害することが判明した。また
化合物２は、Ｂｃｌ−ｘＬまたはＢｃｌ−２と、tBidな
どのプロアポトティック蛋白との結合を阻害することが
明らかとなった。Compound 2 was prepared by immobilizing tBid and Bcl-
The binding to xL (delta C) or Bcl-2 (C158V) was inhibited in a concentration-dependent manner. Compound 2 was found to inhibit the function of Bcl-2 as well as Bcl-xL. Further, it was revealed that Compound 2 inhibits the binding between Bcl-xL or Bcl-2 and a proapototic protein such as tBid.

【０２６１】試験例４： 本発明の化合物による、tBid
とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)との結合阻害 試験例３の方法に従って、本発明の化合物による、tBid
とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)との結合の阻害活性を、BIAC
ORE 2000 (BIACORE社製)を用いて調べた。センサーチッ
プ (CM-5, BIACORE社製)にアミンカップリング法で固定
化量約４０００ＲＵとなるようにtBidを固定化した。Ｂ
ｃｌ−ｘＬ (delta C)は、ＨＢＳに25μg/mlの濃度で溶
解させた。また、化合物を、最終濃度が33μg/mlとなる
ようにＢｃｌ−ｘＬ(delta C)溶液に添加した。ランニ
ングバッファーとして5% DMSO含有ＨＢＳを使用した。 Test Example 4: tBid with the compound of the present invention
Inhibition of binding between Bcl-xL (delta C) and tBid by the compound of the present invention according to the method of Test Example 3.
And BIcl-xL (delta C) binding inhibitory activity
It investigated using ORE 2000 (made by BIACORE). TBid was immobilized on a sensor chip (CM-5, manufactured by BIACORE) by an amine coupling method so that the immobilized amount was about 4,000 RU. B
cl-xL (delta C) was dissolved in HBS at a concentration of 25 μg / ml. Further, the compound was added to the Bcl-xL (delta C) solution so that the final concentration was 33 μg / ml. HBS containing 5% DMSO was used as a running buffer.

【０２６２】試験サンプルを、20μl/minで３分間イン
ジェクションし、結合曲線を得た。ここで、tBid蛋白を
固定化していないフローセルへの結合を非特異的結合と
して差し引いた。化合物のみインジェクトした際のＲＵ
値も同様に得て、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ
−２と、tBidとの結合から、化合物のみによる固相への
影響を差し引いて、蛋白特異的な結合とした。インジェ
クション終了５秒前のＲＵ値をプロットして、求めた。
tBid／Ｂｃｌ−ｘＬの結合活性に関する結果は、表１に
示されるとおりであった。The test sample was injected at 20 μl / min for 3 minutes to obtain a binding curve. Here, binding to a flow cell in which tBid protein was not immobilized was subtracted as non-specific binding. RU when only compound is injected
The value is obtained in the same manner, and Bcl-xL (delta C) or Bcl
The effect of the compound alone on the solid phase was subtracted from the binding between -2 and tBid to obtain protein-specific binding. It was determined by plotting the RU value 5 seconds before the end of injection.
The results regarding the binding activity of tBid / Bcl-xL were as shown in Table 1.

【０２６３】この結果より、tBid／Ｂｃｌ−ｘＬ(delta
C)結合阻害が強い化合物について、さらに詳細に阻害
活性を調べた。化合物を最終濃度が100μg/ml、33μg/m
l、11μg/ml、および3.7μg/mlとなるように希釈し、tB
idとＢｃｌ−ｘＬ(delta C)との結合阻害を求め、結合
の５０％阻害濃度を計算した。結果は表１に示されると
おりであった。From this result, tBid / Bcl-xL (delta
C) The compound having a strong binding inhibition was examined for the inhibitory activity in more detail. Compounds at final concentrations of 100 μg / ml, 33 μg / m
Dilute to l, 11 μg / ml, and 3.7 μg / ml, tB
The binding inhibition between id and Bcl-xL (delta C) was determined, and the 50% inhibitory concentration of binding was calculated. The results are as shown in Table 1.

【０２６４】試験例５： 化合物３５のＨＬ６０細胞へ
の細胞死誘導活性 ヒト前骨髄性白血病細胞であるＨＬ６０は、Ｂｃｌ−２
蛋白を発現しているが、Ｂｃｌ−２阻害剤を作用させる
とＢｃｌ−２の機能が抑制されて細胞がアポトーシスを
起こすと考えられる。１ｘ１０^５cells/mlに調製したＨ
Ｌ６０細胞を、１ウェルあたり100μlずつ96ウェルプレ
ートに分注し、化合物３５を100μg/mlから１／２ずつ
の希釈系列で添加して、３７℃、5.0％炭酸ガス下で培
養した。１６時間後、ＭＴＳ試薬（Cell Titer 96 AQ
_UEOUS Non-Radioactive Cell Proliferation Assay：プ
ロメガ社製）を、20μlずつそれらに添加して、さらに
２時間培養した。培養後、630nmを対照として490nmの吸
光度をマイクロプレートリーダー(1420 ARVOマルチラベ
ルカウンター：WALLAC社製)を用いて測定し、ミトコン
ドリアの還元能を指標として、細胞の生存率を算定し
た。 Test Example 5: Compound 35 in HL60 cells
Cell death-inducing activity of HL60, which is a human promyelocytic leukemia cell, is Bcl-2.
Although the protein is expressed, it is considered that when a Bcl-2 inhibitor is acted on, the function of Bcl-2 is suppressed and the cells undergo apoptosis. H prepared to 1 × 10 ⁵ cells / ml
L60 cells were dispensed into a 96-well plate at 100 μl per well, compound 35 was added in a dilution series of 100 μg / ml in 1/2, and the mixture was cultured at 37 ° C. under 5.0% carbon dioxide gas. 16 hours later, MTS reagent (Cell Titer 96 AQ
20 μl of _UEOUS Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (manufactured by Promega) was added to each of them, and the _cells were further cultured for 2 hours. After culturing, the absorbance at 490 nm was measured using a microplate reader (1420 ARVO multilabel counter: manufactured by WALLAC) with 630 nm as a control, and cell viability was calculated using mitochondrial reducing ability as an index.

【０２６５】各ウェルの細胞生存率は、下記式により算
出した： 生存率（％）＝１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−ｂ） (上記式中、ａは、被検ウェルの測定値を表し、ｂは、
無細胞ウェルの測定値を表し、ｃは、陰性コントロール
のウェルの測定値を表す)。結果は図４に示されるとお
りであった。The cell viability of each well was calculated by the following formula: Viability (%) = 100 × (ab) / (cb) (where, a is a measured value of a test well) And b is
(Represents the measurement value of the cell-free well, and c represents the measurement value of the negative control well). The result was as shown in FIG.

【０２６６】試験例６： 化合物３５によるカスパーゼ
３活性化 １ｘ１０^６cells/mlに調製したＨＬ６０細胞を、１ウェ
ルあたり２mlずつ６ウェルプレート（ベクトンディッキ
ンソン社製）に播種した。そこに化合物３５を最終濃度
100μg/mlとなるように添加し、７時間後に細胞を１０
００rpmで５分間遠心分離して回収した。活性化カスパ
ーゼ３の定量は、カスパーゼ・アッセイ・システム（Ca
spASE^{Ｔ Ｍ} Assay System, Fluorometric）(プロメガ社
製)を用い、マニュアルに従って行った。細胞はＰＢＳ
で一度洗浄後、Lysisバッファーに懸濁して、ミキサー
でよく撹拌した。１５０００rpmで３０分間遠心分離し
て上清を細胞抽出液として回収し、実験に使用するまで
−８０℃で保存した。ＢＳＡを標準蛋白としてBradford
法（BioRad 500-0002 プロテインアッセイキット）で蛋
白定量した。 Test Example 6: Caspase with Compound 35
HL60 cells prepared at 3 × 1 × 10 ⁶ cells / ml were seeded in a 6-well plate (Becton Dickinson) at 2 ml per well. Compound 35 there to a final concentration
100 μg / ml was added to the cells, and after 7 hours, 10 cells were added.
It was recovered by centrifugation at 00 rpm for 5 minutes. Quantification of activated caspase-3 is determined by the caspase assay system (Ca
using spASE ^{T M} Assay System, Fluorometric) (manufactured by Promega), it was carried out according to the manual. Cells are PBS
After washing once with, it was suspended in Lysis buffer and well stirred with a mixer. The supernatant was collected as a cell extract by centrifugation at 15000 rpm for 30 minutes, and stored at -80 ° C until use in the experiment. Bradford with BSA as standard protein
Protein was quantified by the method (BioRad 500-0002 protein assay kit).

【０２６７】９６穴ELISAプレート（黒色プレートＨ、M
S-8596K、住友ベークライト社製）において、10μgの細
胞抽出液をカスパーゼアッセイバッファー（１mM DTT含
有）に懸濁し、３０℃で３０分間静置した。最終濃度50
μMのカスパーゼ３基質（Ac-DEVD-AMC）を加えて、３０
℃で１時間反応させた後、マイクロプレートリーダー
（1420 ARVOマルチラベルカウンター：WALLAC社製）に
より、励起波長360nm、吸収波長460nmにおいて蛍光を測
定した。実験を行う際には、細胞抽出液を含まないブラ
ンクと、カスパーゼ３阻害剤であるAc-DEVD-CHOを存在
させたネガティブコントロールとを同時に測定した。求
める蛍光強度からネガティブコントロールの蛍光強度を
差し引き、反応時間で除した値をカスパーゼ３の活性値
とした。96-well ELISA plate (black plates H, M
S-8596K, manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd., 10 μg of the cell extract was suspended in a caspase assay buffer (containing 1 mM DTT), and the suspension was allowed to stand at 30 ° C. for 30 minutes. Final concentration 50
Add 30 μM caspase 3 substrate (Ac-DEVD-AMC)
After reacting at 0 ° C. for 1 hour, fluorescence was measured at an excitation wavelength of 360 nm and an absorption wavelength of 460 nm using a microplate reader (1420 ARVO multi-label counter: manufactured by WALLAC). During the experiment, a blank containing no cell extract and a negative control containing the caspase-3 inhibitor Ac-DEVD-CHO were simultaneously measured. The value obtained by subtracting the fluorescence intensity of the negative control from the obtained fluorescence intensity and dividing by the reaction time was taken as the caspase-3 activity value.

【０２６８】結果は図５に示されるとおりであった。薬
剤処理０時間では、−０．０２pmol-AMC/min/μg-タン
パク質であり、ほとんど活性化されていなかった。薬剤
接触７時間後には、０．８６pmol-AMC/min/μg-タンパ
ク質となって、化合物３５によりカスパーゼ３が活性化
され、アポトーシスが誘導されたことが分かった。The results were as shown in FIG. At 0 hour of drug treatment, it was −0.02 pmol-AMC / min / μg-protein, which was hardly activated. It was found that after 7 hours of contact with the drug, 0.86 pmol-AMC / min / μg-protein was formed, and Compound 35 activated Caspase 3 to induce apoptosis.

【０２６９】試験例７： コロニー形成に対する影響 本発明による化合物の癌細胞に対する選択性を検討する
目的で、癌細胞（ＨＬ６０）および正常細胞（ヒト臍帯
血単核球細胞：CBMNC）のコロニー形成率に対する該化
合物の作用を調べた。 Test Example 7: Effect on colony formation For the purpose of examining the selectivity of the compound of the present invention for cancer cells, the colony formation rate of cancer cells (HL60) and normal cells (human cord blood mononuclear cells: CBMNC). The effect of the compound on was investigated.

【０２７０】CBMNCは、ヒト臍帯血より次の方法で採取
した。ヒト臍帯血は、キリンビール医薬探索研究所生体
試料倫理委員会の基準に準拠し、正常分娩時に採取し
た。臍帯血は凝固しないようにヘパリン（ノボヘパリ
ン）を添加したシリンジを用いて採取した。ヘパリン処
理臍帯血をFicoll-paque (アマシャムファルマシアバイ
オテク社製)に重層し、比重遠心（400G、室温、30分
間）により単核細胞を分離した。単核細胞に混入した赤
血球は、赤血球溶血剤（PharmLyse^TM, ファーミンジェ
ン社製）で室温５分間処理して溶血させた。１mM EDTA
を含むＰＢＳで単核細胞を洗浄後、セルバンカーを用い
て−１３５℃に凍結保存した。使用直前に融解させてIM
DM培地で洗浄した。CBMNC was collected from human cord blood by the following method. Human umbilical cord blood was collected at the time of normal delivery in accordance with the standards of the Kirin Brewery Drug Discovery Research Institute, Biological Sample Ethics Committee. Umbilical cord blood was collected using a syringe to which heparin (novoheparin) was added so as not to coagulate. The heparinized cord blood was layered on Ficoll-paque (Amersham Pharmacia Biotech) and mononuclear cells were separated by specific gravity centrifugation (400 G, room temperature, 30 minutes). Erythrocytes mixed in the mononuclear cells were treated with an erythrocyte hemolyzing agent (PharmLyse ^™ , Pharmingen) at room temperature for 5 minutes to lyse them. 1 mM EDTA
After washing the mononuclear cells with PBS containing, the cells were frozen and stored at -135 ° C using a cell banker. Immediately melt it just before use
It was washed with DM medium.

【０２７１】ＨＬ６０細胞は、５×１０^５cells/ml、CB
MNCは８．７×１０^５cells/mlにそれぞれ調製し、化合
物１を終濃度２％のDMSOを含んだ培地で希釈して、0、2
0、40、60、80、100μg/mlとなるように添加後、４８ウ
ェルプレートにて２時間培養した。細胞を培地で洗浄
後、ＨＬ６０は５００cells/dish、CBMNCは３×１０^４c
ells/dishとなるようにコロニー形成用培地に希釈し、
１mlずつ35mmプラスチックシャーレ(Nunc社)に播種し
た。ここで該コロニー形成用培地は、0.89% メチルセル
ロース(信越化学)を含むIMDM培地（GIBCO BRL）に、30%
牛胎児血清（Hyclone）、２mM L-グルタミン(GIBCO BR
L)、１mMピルビン酸ナトリウム(和光化学)、0.5μM 2-
メルカプトエタノール、および抗生物質（最終濃度がペ
ニシリン100U/mL、ストレプトマイシン100U/mL、アンフ
ォテリシンＢ250ng/mL（Antibiotic-Antimycotic(X10
0), Liquid, GIBCO BRL社）を添加したものに、サイト
カインとして100 ng/mlヒトSCF、ヒトIL-6、10 ng/mlヒ
トIL-3、ヒトG-CSF、ヒトTPO、4IU/mlEPO(すべてキリン
ビール社)を加えたものである。なお、ＨＬ６０の場合
はサイトカイン類を含まない培地を用いた。３７℃、
５．０％炭酸ガス下において、ＨＬ６０は７日間、CBMN
Cは１４日間それぞれ培養した後、顕微鏡で観察して、
形成されたコロニーの数を数えた。HL60 cells are 5 × 10 ⁵ cells / ml, CB
MNCs were prepared at 8.7 × 10 ⁵ cells / ml, and Compound 1 was diluted with a medium containing DMSO at a final concentration of 2% to give 0, 2
After adding to 0, 40, 60, 80, 100 μg / ml, the cells were cultured in a 48-well plate for 2 hours. After washing the cells with medium, HL60 was 500 cells / dish and CBMNC was 3 × 10 ⁴ c
Dilute the colony forming medium to ells / dish,
Each 1 ml was seeded on a 35 mm plastic petri dish (Nunc). Here, the colony forming medium, IMDM medium (GIBCO BRL) containing 0.89% methyl cellulose (Shin-Etsu Chemical), 30%
Fetal bovine serum (Hyclone), 2 mM L-glutamine (GIBCO BR
L), 1 mM sodium pyruvate (Wako Chemical), 0.5 μM 2-
Mercaptoethanol and antibiotics (final concentration of penicillin 100U / mL, streptomycin 100U / mL, amphotericin B 250ng / mL (Antibiotic-Antimycotic (X10
(0), Liquid, GIBCO BRL), as a cytokine, 100 ng / ml human SCF, human IL-6, 10 ng / ml human IL-3, human G-CSF, human TPO, 4 IU / ml EPO ( All are Kirin Brewery Co., Ltd.). In the case of HL60, a medium containing no cytokines was used. 37 ° C,
HL60 is CBMN for 7 days under 5.0% CO2
After culturing C for 14 days, observe with a microscope,
The number of colonies formed was counted.

【０２７２】各薬剤濃度におけるコロニー形成率を、下
記式により算出した： コロニー形成率（％）＝１００×ａ／ｂ （上記式中、ａは、被検物質のコロニー数を表し、ｂ
は、無処理のコロニー数を表す）。The colony forming rate at each drug concentration was calculated by the following formula: Colony forming rate (%) = 100 × a / b (wherein a represents the number of colonies of the test substance, and b
Represents the number of untreated colonies).

【０２７３】結果は図６に示されるとおりであった。化
合物１は、癌細胞であるＨＬ６０細胞のコロニー形成を
濃度依存的に抑制したが、正常細胞であるCBMNCに対す
る作用はＨＬ６０よりも弱かった。この結果から、化合
物１は正常細胞よりも癌細胞に特異的にアポトーシスを
誘導するため、毒性が弱い可能性が示唆された。The results were as shown in FIG. Compound 1 suppressed colony formation of HL60 cells, which are cancer cells, in a concentration-dependent manner, but its action on CBMNC, which is a normal cell, was weaker than that of HL60. From these results, it was suggested that Compound 1 induces apoptosis more specifically in cancer cells than in normal cells, and thus may be less toxic.

【０２７４】試験例８： ＨＬ６０移植マウスモデルに
おける抗腫瘍作用 Fox CHACE C.B-17/Icr-scidJclマウス（５週令、メス、
日本クレアより購入）にＸ線を２Ｇｙ照射し、１mg/ml
抗アシアロGM1（ウサギ)（和光純薬工業社製）100μlを
尾静脈より投与した。ＰＢＳで洗浄して１．０×１０^８
cells/mlに調製したＨＬ６０細胞１００μlを、尾静脈
より投与し、翌日から化合物１を２週間連日腹腔内投与
した。投与開始から３０日後にマウスから大腿骨を取り
出し、１mlの１０％ＦＣＳ、IMDM培地を用いて骨髄細胞
を回収した。６０μlの骨髄細胞液を９６ウェル平底プ
レートに播種し、Purified anti-mouse CD16/CD32(ファ
ーミンジェン社製)、ヒトガンマグロブリン（和光純薬
社製）を加え１５分間静置してブロッキングした。続い
て、抗ヒトCD45-APC (イムノテック社製)、抗マウスCD4
5-PE(ファーミンジェン社製)、via-probe (ファーミン
ジェン社製)を、加え２０分間インキュベートした後、
２％ ＦＣＳ、ＰＢＳで３回洗浄し、200μlの２％ ＦＣ
Ｓ、ＰＢＳに懸濁して、FACSCalibur（ベクトンディッ
キンソン社）で解析した。ヒトCD45陽性かつマウスCD45
陰性の細胞群の割合を計測し、ＨＬ６０細胞生着率とし
た。 Test Example 8: In HL60 transplanted mouse model
Anti-tumor effect of Fox CHACE CB-17 / Icr-scidJcl mouse (5 weeks old, female,
Irradiate 2 Gy of X-ray to 1 mg / ml.
100 μl of anti-asialo GM1 (rabbit) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was administered through the tail vein. 1.0 × 10 ⁸ after washing with PBS
100 μl of HL60 cells adjusted to cells / ml was administered from the tail vein, and from the next day, Compound 1 was intraperitoneally administered every day for 2 weeks. Thirty days after the start of administration, the femur was taken out from the mouse, and bone marrow cells were collected using 1 ml of 10% FCS and IMDM medium. 60 μl of bone marrow cell solution was seeded on a 96-well flat bottom plate, Purified anti-mouse CD16 / CD32 (manufactured by Pharmingen) and human gamma globulin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added and allowed to stand for 15 minutes for blocking. Then, anti-human CD45-APC (manufactured by Immunotech), anti-mouse CD4
After 5-PE (Pharmingen) and via-probe (Pharmingen) were added and incubated for 20 minutes,
Wash 3 times with 2% FCS and PBS, 200 μl of 2% FC
The cells were suspended in S and PBS and analyzed by FACSCalibur (Becton Dickinson). Human CD45 positive and mouse CD45
The ratio of the negative cell group was measured and taken as the HL60 cell engraftment rate.

【０２７５】各個体のヒトCD45陽性かつマウスCD45陰性
の細胞群の割合を平均したところ、その結果は図７に示
されるとおりであった。媒体投与ではＨＬ６０生着率の
平均が９．０２％であったのに対し、３０ｍｇ／ｋｇ投
与群では０．１６％であり、また、５０ｍｇ／ｋｇ投与
群では１．０８％であった。薬剤投与によりＨＬ６０の
生着率が著明に減少し、化合物１はマウス腫瘍移植モデ
ルにおいて抗腫瘍活性を示した。When the ratio of the human CD45-positive and mouse CD45-negative cell group of each individual was averaged, the result was as shown in FIG. In the vehicle administration, the average HL60 engraftment rate was 9.02%, whereas it was 0.16% in the 30 mg / kg administration group and 1.08% in the 50 mg / kg administration group. The drug administration significantly reduced the HL60 engraftment rate, and Compound 1 exhibited antitumor activity in a mouse tumor transplant model.

【０２７６】[0276]

【表１】 [Table 1]

【０２７７】例２ 前記した化合物２００〜２１８を各供給先よりそれぞれ
入手した。各化合物の供給先およびそのカタログ番号は
表２に示したとおりであった。 Example 2 The above-mentioned compounds 200 to 218 were obtained from each supplier. The supplier of each compound and its catalog number are as shown in Table 2.

【０２７８】反応系に化合物２００〜２１８をそれぞれ
20μg/mlで添加した以外は、前記した試験例２の方法に
従って、試験を行った。また、ミトコンドリアから遊離
したチトクロムｃの割合は、下記式により算出した： 遊離チトクロムｃ（％）＝１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−
ｂ） (前記式中、ａは、被検ウェルの測定値を表し、ｂは、t
BidとＢｃｌ−ｘＬ(delta C)を添加したウェルの測定値
を表し、ｃは、tBidのみ添加したウェルの測定値を表
す)。また、tBidのみ添加した際のチトクロムｃ遊離を
１００％とし、Ｂｃｌ−ｘＬ(delta C)を加えた際のチ
トクロムｃ遊離を０％とした。Compounds 200 to 218 were added to the reaction system, respectively.
The test was carried out according to the method of Test Example 2 described above except that the addition was carried out at 20 μg / ml. The ratio of cytochrome c released from mitochondria was calculated by the following formula: Free cytochrome c (%) = 100 × (ab) / (c-
b) (in the above formula, a represents the measured value of the test well, and b represents t
Bid and Bcl-xL (delta C) represent the measured value of the well added, and c represents the measured value of the well to which only tBid was added). Further, the release of cytochrome c when only tBid was added was set to 100%, and the release of cytochrome c when adding Bcl-xL (delta C) was set to 0%.

【０２７９】各化合物について得られた結果は、表２に
示されるとおりであった。The results obtained for each compound are as shown in Table 2.

【０２８０】[0280]

【表２】 [Table 2]

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】試験例１の結果を示す。FIG. 1 shows the results of Test Example 1.

【図２】試験例２の結果を示す。FIG. 2 shows the results of Test Example 2.

【図３】試験例３の結果を示す。FIG. 3 shows the results of Test Example 3.

【図４】試験例５の結果を示す。FIG. 4 shows the results of Test Example 5.

【図５】試験例６の結果を示す。FIG. 5 shows the results of Test Example 6.

【図６】試験例７の結果を示す。FIG. 6 shows the results of Test Example 7.

【図７】試験例８の結果を示す。FIG. 7 shows the results of Test Example 8.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 ４Ｃ０８６ 31/475 31/475 ４Ｃ２０６ 31/496 31/496 31/497 31/497 31/505 31/505 31/506 31/506 31/515 31/515 31/53 31/53 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/543 ５４５ 33/543 ５４５Ａ // Ｃ０７Ｄ 239/60 Ｃ０７Ｄ 239/60 251/54 251/54 261/12 261/12 277/36 277/36 295/12 295/12 Ａ Ｚ 403/06 403/06 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 片 岡 之 郎 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬探索研究所内 (72)発明者 西鳥羽 剛 東京都渋谷区神宮前６丁目26番１号 麒麟 麦酒株式会社内 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 4C033 AD01 AD02 AD06 AD08 AD20 4C034 AN07 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 4C063 AA01 BB03 CC15 CC29 CC81 CC92 DD06 DD12 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 BC44 BC48 BC64 BC67 BC73 BC82 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA74 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC41 Front page continuation (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61K 31/4725 A61K 31/4725 4C086 31/475 31/475 4C206 31/496 31/496 31/497 31/497 31 / 505 31/505 31/506 31/506 31/515 31/515 31/53 31/53 31/5377 31/5377 A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401/06 C07D 401 / 06 405/06 405/06 409/06 409/06 G01N 33/15 G01N 33/15 Z 33/50 33/50 Z 33/543 545 33/543 545A // C07D 239/60 C07D 239/60 251 / 54 251/54 261/12 261/12 277/36 277/36 295/12 295/12 AZ 403/06 403/06 C07M 7:00 C07M 7:00 (72) Inventor Kataoka Nororou Gunma Prefecture Takasaki 3 Kirin Brewery Co., Ltd. Kirin Brewery Co., Ltd. Pharmaceutical Research Institute (72) Inventor Nishi Toba Go 26-1-1, Jingumae, Shibuya-ku, Tokyo Kirin Brewery Co., Ltd. F-term (reference) 2G045 AA40 4C033 AD01 AD02 AD06 AD08 AD20 AD20 AD20 4C034 AN07 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 4 C063 AA01 BB03 CC15 CC29 CC81 CC92 DD06 DD12 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 BC44 BC48 BC64 BC67 BC73 BC82 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA41 MA01 MA04 MA04 MA04 MA04 MA04 MA04

Claims (23)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容
される塩もしくは溶媒和物： 【化１】 ［上記式中、 Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基を表し、 Ｒ^３およびＲ^４は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素原子、またはハロゲン原子により置換されてもよい
Ｃ_１−３アルキル基を表し、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、同一もしくは異
なっていてもよく、水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
アミノ基、またはニトロ基を表し、 Ａは、下式(i)〜(iii)からなる群より選択されるいずれ
かの基を表す：式(i)の基： 【化２】 （上記式(i)中において、 Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は同一または異なってもよく、炭
素原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、同
一もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルファニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シカルボニル基、または ニトロ基を表し、 Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合している炭素原子と
一緒になって５〜７員の複素環式基を形成してもよく、
この複素環式基は１〜３個の異種原子（ここで異種原子
は酸素原子、窒素原子および硫黄原子を表す）を含んで
なり、またはＲ^１３とＲ^１４とは、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和
炭素環を形成してもよく、この炭素環は、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、またはハロゲン原子により置換されてもよい）、 式(ii)の基： 【化３】 （上記式(ii)中において、 Ｙは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同一もしくは異なって
いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルファニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１６とＲ^１７とは、それらが結合している炭素原子と
一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭素環を形成
してもよく、この炭素環は、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、またはハロゲン原子により置換されてもよい）、
および式(iii)の基： 【化４】 （上記式(iii)中において、 Ｚは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一もしくは異なって
いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルファニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１９とＲ^２０とは、それらが結合している炭素原子と
一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭素環を形成
してもよく、この炭素環は、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、またはハロゲン原子により置換されてもよ
い）］。1. A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: [In the above formula, R ¹ and R ² may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-5 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a halogen atom. C
_{Represents a 1-5} alkoxy group, R ³ and R ⁴ may be the same or different,
Represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ may be the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom. , optionally C _1-5 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, an optionally substituted C _1-5 alkylamino group with a halogen atom or nitro group, And A represents any group selected from the group consisting of the following formulas (i) to (iii): a group of the formula (i): (In the formula (i), X ¹ , X ² and X ³ may be the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom, and R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are May be the same or different, hydrogen atom, halogen atom, C _1-5 alkyl group optionally substituted by halogen atom, C _1-5 alkoxy group optionally substituted by halogen atom, halogen atom or C _{1- A} phenyl group optionally substituted by a ₅ alkyl group, a phenyloxy group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a phenylamino group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, halogen atom or _{C 1-5} alkyl optionally substituted phenylcarbonyl group by group, a halogen atom or _{C 1-5} Al A phenylsulfanyl group which may be substituted by a kill group, a phenylsulfinyl group which may be substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a phenylsulfonyl group which may be substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, optionally substituted C _1-5 alkylsulfonyl group by a halogen atom, an optionally substituted C _1-5 alkylsulfinyl group by a halogen atom, substituted C _1-5 may be alkylsulfanyl group by halogen atom, a halogen atom Represents a C _1-5 alkoxycarbonyl group which may be substituted by, or a nitro group, and R ¹² and R ¹³ are a 5- to 7-membered heterocyclic group together with the carbon atom to which they are bonded. May be formed,
The heterocyclic group comprises from 1 to 3 heteroatoms, where heteroatoms represent oxygen, nitrogen and sulfur atoms, or R ¹³ and R ¹⁴ are attached to them. It may combine with a carbon atom to form a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle, which is a C _1-5 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or substituted with a halogen atom. _{Optionally a} C _1-5 alkoxy group, or optionally substituted by a halogen atom), a group of formula (ii): (In the above formula (ii), Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and R ¹⁵ , R ¹⁶ and R ¹⁷ may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom. A C _1-5 alkyl group which may be substituted, a C _1-5 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom, a phenyl group which may be substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a halogen atom or C _{1 Phenyloxy} group which may be substituted by _-5 alkyl group, phenylamino group which may be substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group, phenylcarbonyl which may be substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group group, halogen atom or C _1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfanyl be sulfanyl group by group, C Gen atom or C _1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfinyl be nyl group by group, a halogen atom or C _1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfanyl be sulfonyl Le group by group, optionally C _1-5 optionally substituted by halogen atom Alkylsulfonyl group, C _1-5 alkylsulfinyl group optionally substituted by halogen atom, C _1-5 alkylsulfanyl group optionally substituted by halogen atom, C _1-5 alkoxycarbonyl optionally substituted by halogen atom Represents a group or a nitro group, and R ¹⁶ and R ¹⁷ may form a saturated or unsaturated carbocyclic ring of 5 to 7 members together with the carbon atom to which they are bonded. Is a C _1-5 alkyl group _optionally substituted with a halogen atom, or _optionally substituted with a halogen atom A good C _1-5 alkoxy group, or may be substituted with a halogen atom),
And a group of formula (iii): (In the formula (iii), Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ may be the same or different, and are each a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom. A C _1-5 alkyl group which may be substituted, a C _1-5 alkoxy group which may be substituted by a halogen atom, a phenyl group which may be substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a halogen atom or C _{1 Phenyloxy} group which may be substituted by _-5 alkyl group, phenylamino group which may be substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group, phenylcarbonyl which may be substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group Group, a phenylsulfanyl group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, Phenylsulfinyl optionally substituted by androgenic atom or C _1-5 alkyl group alkylsulfonyl group, a halogen atom or C _1-5 alkyl optionally phenylsulfanyl be substituted by a group sulfonyl group, optionally C _1-5 optionally substituted by halogen atom Alkylsulfonyl group, C _1-5 alkylsulfinyl group optionally substituted by halogen atom, C _1-5 alkylsulfanyl group optionally substituted by halogen atom, C _1-5 alkoxycarbonyl optionally substituted by halogen atom Represents a group or a nitro group, and R ¹⁹ and R ²⁰ may combine with the carbon atom to which they are bonded to form a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic ring. is optionally C _1-5 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, substituted by halogen atoms Good _{C 1-5} alkoxy group or may be substituted by a halogen atom)]. 【請求項２】Ｒ^１が水素原子を表し、かつＲ^２が水素原
子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子により置換され
てもよいＣ_１−５アルコキシ基を表す、請求項１に記載
の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R ¹ represents a hydrogen atom, and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom. 【請求項３】Ｒ^３が水素原子を表し、かつＲ^４が、水素
原子、またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−３アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。3. R ³ represents a hydrogen atom, and R ⁴ is a hydrogen atom or C optionally substituted by a halogen atom.
The compound according to claim 1, which represents a _1-3 alkyl group. 【請求項４】Ｒ^５およびＲ^７が、水素原子またはハロゲ
ン原子であり、かつ、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９が、水素原
子である、請求項１に記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein R ⁵ and R ⁷ are hydrogen atoms or halogen atoms, and R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are hydrogen atoms. 【請求項５】Ｒ^５およびＲ^７が塩素原子である、請求項
４に記載の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein R ⁵ and R ⁷ are chlorine atoms. 【請求項６】Ｒ^５が水素原子であり、かつＲ^７が臭素原
子である、請求項４の化合物。6. The compound according to claim 4, wherein R ⁵ is a hydrogen atom and R ⁷ is a bromine atom. 【請求項７】Ａが、式(i)で表される基であって、該式
(i)中において、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４が、同一
もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１２とＲ^１３とが、それらが結合している炭素原子と
一緒になって５員の複素環式基を形成してもよく、この
複素環式基は２個の異種原子（ここで異種原子は酸素原
子を表す）を含んでなり、またはＲ^１３とＲ^１４とが、
それらが結合している炭素原子と一緒になって６員の飽
和炭素環を形成してもよく、この炭素環は、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、
またはハロゲン原子により置換されてもよい、請求項１
に記載の化合物。7. A group represented by the formula (i), wherein A is
In (i), R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or a C _1-5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom. A C _1-5 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a phenyl optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group An oxy group, a C _1-5 alkoxycarbonyl group optionally substituted by a halogen atom, or a nitro group, wherein R ¹² and R ¹³ together with the carbon atom to which they are bonded are a 5-membered heterocyclic group; A cyclic group may be formed, the heterocyclic group comprising two heteroatoms, wherein the heteroatom represents an oxygen atom, or R ¹³ and R ¹⁴ and
They may form a 6-membered saturated carbocycle together with the carbon atom to which they are bonded, which carbocycle may be a C _1-5 alkyl group _optionally substituted by a halogen atom, substituted by a halogen atom. A C _1-5 alkoxy group which may be
Alternatively, it may be substituted with a halogen atom.
The compound according to. 【請求項８】Ａが、式(ii)で表される基であって、該式
(ii)中において、 Ｙが、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１５およびＲ^１７が、同一もしくは異なっていてもよ
く、水素原子、またはハロゲン原子により置換されても
よいＣ_１−５アルキル基を表し、かつＲ^１６が、水素原
子を表す、請求項１に記載の化合物。8. A is a group represented by formula (ii), wherein:
In (ii), Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R ¹⁵ and R ¹⁷ may be the same or different and are a hydrogen atom, or a C _1-5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom. And R ¹⁶ represents a hydrogen atom. 【請求項９】Ａが、式(iii)で表される基であって、該
式(iii)中において、 Ｚが、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が、同一もしくは異なって
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン
原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基を表
し、 Ｒ^１９とＲ^２０とが、それらが結合している炭素原子と
一緒になって６員の飽和炭素環を形成してもよく、この
炭素環は、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルコキシ基、またはハロゲン原子により置
換されてもよい、請求項１に記載の化合物。9. A is a group represented by the formula (iii), wherein in the formula (iii), Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ are The same or different hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom is represented, and R ¹⁹ and R ²⁰ are the same as the carbon atom to which they are bonded. To form a 6-membered saturated carbocycle, which carbocycle may be substituted by a halogen atom, C
_1-5 alkyl group, optionally substituted by a halogen atom C _1-5 alkoxy group or by a halogen atom may be substituted, the compounds according to claim 1,. 【請求項１０】Ｒ^１０〜Ｒ^２０が、同一もしくは異なっ
ていてもよく、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
スルファニル基、またはハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基を表す、請求項
１に記載の化合物。10. R ^{10 to} R ^{20, which} may be the same or different, are a C _1-5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a C _1-5 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, halogen atom or C _1-5 phenyl group which may be substituted by an alkyl group, a halogen atom or C _1-5 alkyl phenyl group optionally substituted by a group, substituted by halogen atom or C _1-5 alkyl group A phenylamino group, a phenylcarbonyl group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a phenylsulfanyl group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkyl group, a halogen atom or C _{1- 5} alkyl optionally phenylsulfanyl be substituted by a group alkylsulfonyl group, a halogen atom Other C _1-5 alkyl optionally substituted phenylsulfonyl group by group, a halogen atom by an optionally substituted C _1-5 alkylsulfonyl group, a substituted C _1-5 optionally alkylsulfinyl group by a halogen atom, The compound according to claim 1, which represents a C _1-5 alkylsulfanyl group optionally substituted by a halogen atom or a C _1-5 alkoxycarbonyl group optionally substituted by a halogen atom. 【請求項１１】式（Ia）の化合物、またはその薬学上許
容される塩もしくは溶媒和物： 【化５】 ［上記式中、 Ｒ^１０２は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−５
アルコキシ基を表し、 Ｒ^１０４は、水素原子、またはＣ_１−３アルキル基を表
し、 Ｒ^１０５は、２，４−ジクロロフェニル、または４−ブ
ロモフェニルを表し、 Ｄは、式(i-a)〜(iii-a)からなる群から選択される基を
表す：式(ia)の基： 【化６】 （上記式(i-a)中において、 Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は同一または異なってもよく、炭
素原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１1０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３、およびＲ
^１１４は、同一もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合している炭素原子と
一緒になって５員の複素環式基を形成してもよく、この
複素環式基は２個の異種原子（ここで異種原子は酸素原
子を表す）を含んでなり、またはＲ^１３とＲ^１４とは、
それらが結合している炭素原子と一緒になって６員の飽
和または不飽和炭素環を形成してもよい）、 式(ii-a)の基： 【化７】 （上記式(ii-a)中において、 Ｍは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１１５およびＲ^１１７は、同一もしくは異なっていて
もよく、水素原子、Ｃ _１−５アルキル基を表す）、およ
び式(iii-a)の基： 【化８】 （上記式(iii-a)中において、 Ｑは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１１８、Ｒ^１１９およびＲ^１２０は、同一もしくは異
なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、またはハ
ロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基
を表し、 Ｒ^１１９とＲ^１２０とは、それらが結合している炭素原
子と一緒になって６員の飽和炭素環を形成してもよ
い）］。11. A compound of formula (Ia), or a pharmaceutically acceptable product thereof.
Accepted salts or solvates: [Chemical 5] [In the above formula, R¹⁰²Is a hydrogen atom, a halogen atom, or C_1-5
Represents an alkoxy group, R¹⁰⁴Is a hydrogen atom or C_1-3Show alkyl groups
Then R¹⁰⁵Is 2,4-dichlorophenyl or 4-bu
Represents lomophenyl, D is a group selected from the group consisting of formulas (i-a) to (iii-a)
Represents: Group of formula (ia): [Chemical 6] (In the above formula (i-a), L¹, L^TwoAnd L^ThreeMay be the same or different, charcoal
Represents an elementary atom or a nitrogen atom, R¹¹⁰, R¹¹¹, R¹¹², R¹¹³, And R
¹¹⁴May be the same or different, Hydrogen atom, Halogen atom, C optionally substituted by a halogen atom_1-5Alkyl
Base, C optionally substituted by a halogen atom_1-5Arcoki
Shiki, Halogen atom or C_1-5Substituted by an alkyl group
Optionally a phenyl group, Halogen atom or C_1-5Substituted by an alkyl group
Optionally a phenyloxy group, C optionally substituted by a halogen atom_1-5Arcoki
Represents a carbonyl group or a nitro group, R¹²And R^ThirteenIs the carbon atom to which they are attached
May together form a 5-membered heterocyclic group,
Heterocyclic groups are two heteroatoms (where the heteroatom is the oxygen source).
Represents a child), or R^ThirteenAnd R¹⁴Is
Six members get tired with the carbon atoms they are attached to
A sum or an unsaturated carbocycle may be formed), The group of formula (ii-a): [Chemical 7] (In the above formula (ii-a), M represents an oxygen atom or a sulfur atom, R¹¹⁵And R¹¹⁷Are the same or different
Well, hydrogen atom, C _1-5Represents an alkyl group), and
And groups of formula (iii-a): [Chemical 8] (In the above formula (iii-a), Q represents an oxygen atom or a sulfur atom, R¹¹⁸, R¹¹⁹And R¹²⁰Are the same or different
May be a hydrogen atom, a halogen atom, or
C optionally substituted by a rogen atom_1-5Alkyl group
Represents R¹¹⁹And R¹²⁰Is the carbon source to which they are attached
May form with the child a 6-membered saturated carbocycle
I)]. 【請求項１２】下記からなる群より選択される、請求項
１に記載の化合物：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベ
ンジル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メ
トキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （化合物１）、２−［４
−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−３−（２，４−ジ
クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物
５）、２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２，
４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合
物２８）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（３−トリフルオロメチルベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸（化合物３５）、３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（２−フロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （化合物４１）、２−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３
−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 （化合物５１）、２−（ビフェニル−２−イルメチ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 （化合物５３）、２−（ビフェニル−３−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 （化合物５４）、２−（ビフェニル−
４−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 （化合物５５）、２−（３´，
４´−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
（化合物５６）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（３−フェノキシベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 （化合物５７）、３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−フェノキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 （化合物５８）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （化合物６９）、３−（４
−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （化合物１００）、３−
（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化
合物１２３）、および２−（３´，４´−ジクロロビフ
ェニル−４−イルメチル）−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （化合物１２８）。12. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of: 2- [4- (tert-butyl) benzyl] -3- (2,4-dichlorophenyl) -6-methoxy-1. -Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 1), 2- [4
-(Tert-Butyl) benzyl] -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 5), 2- (3,4- Dichlorobenzyl) -3- (2,
4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 28), 3- (2,4-dichlorophenyl) -2-
(3-trifluoromethylbenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 35), 3- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-fluoro-3-trifluoromethylbenzyl) -1-oxo-1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 41), 2-
(4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) -3
-(2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 51), 2- (biphenyl-2-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 53), 2- (biphenyl-3-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
4-carboxylic acid (compound 54), 2- (biphenyl-
4-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl)
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 55), 2- (3 ',
4'-dichlorobiphenyl-4-ylmethyl) -3-
(2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1,2,
3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid
(Compound 56), 3- (2,4-dichlorophenyl)-
2- (3-phenoxybenzyl) -1-oxo-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 57), 3- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (4-phenoxybenzyl) -1-oxo-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 58), 2- (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) -1-oxo-1, 2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 69), 3- (4
-Bromophenyl) -2- (3,4-dichlorobenzyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 100), 3-
(4-Bromophenyl) -2- (4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) -1-oxo-1,2,3
4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 123), and 2- (3 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-ylmethyl) -3- (4-bromophenyl) -1-oxo-1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Compound 128). 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか一項に記載の
化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和
物を含んでなる、医薬組成物。13. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 【請求項１４】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引
き起こされる疾患の予防または治療に用いられる、請求
項１３に記載の医薬組成物。14. The pharmaceutical composition according to claim 13, which is used for preventing or treating a disease caused by Bcl-2 or Bcl-xL. 【請求項１５】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引
き起こされる疾患の予防または治療に用いられる医薬組
成物であって、下記からなる群より選択される化合物、
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含ん
でなることを特徴とする、医薬組成物：２−{５−[２-
クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]
−４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イ
ル}−ペンタン二酸 （化合物２００）、２−{５−[２-
クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]
−４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イ
ル}−コハク酸 （化合物２０１）、２−{５−[２-クロ
ロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−４
−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}−
３−メチル−酪酸 （化合物２０２）、{５−[２-クロ
ロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−４
−オキソ−２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}酢
酸 （化合物２０３）、４−（３，４−ジクロロ−ベン
ジリデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５
−オン （化合物２０４）、４−（４−ブロモ−ベンジ
リデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５−
オン （化合物２０５）、Ｎ−{２，２，２−トリクロ
ロ−１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チ
オウレイド]−エチル}−イソブチルアミド （化合物２
０６）、３−クロロ−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ−
１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チオウ
レイド]−エチル}−ベンズアミド （化合物２０７）、
２−フェニル−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ−１−[３
−（４−スルファモイル−フェニル）−チオウレイド]
−エチル}−アセトアミド （化合物２０８）、３−ク
ロロ−Ｎ−[２，２，２−トリクロロ−１−（４−スル
ファモイル−フェニルアミノ）−エチル]−ベンズアミ
ド （化合物２０９）、３−フェニル−Ｎ−{２，２，
２−トリクロロ−１−[３−（４−スルファモイル−フ
ェニル）−チオウレイド]−エチル}−プロピオンアミド
（化合物２１０）、Ｎ−[２−（ジ−モルホリノ−４
−イル−メチル）−４−ニトロ−フェニル]−４−メチ
ル−ベンゼンスルホンアミド （化合物２１１）、Ｎ−
{２−[ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル]−フェニル}−４−メチル−ベンゼンスルホンア
ミド （化合物２１２）、（４−ヒドラゾン−６−モル
ホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−[１，３，５]ト
リアジン−２−イル）−フェニル−アミン （化合物２
１３）、{４−モルホリン−４−イル−６−[（３−ニト
ロ−ベンジリデン）−ヒドラゾノ]−１，６−ジヒドロ
−[１，３，５]トリアジン−２−イル}−フェニル−ア
ミン （化合物２１４）、５−（１Ｈ−インドル−２−
イルメチレン）−１−ナフタレン−１−イル−ピリミジ
ン−２，４，６−トリオン （化合物２１５）、５−
（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジ
フェニル−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，
６−ジオン （化合物２１６）、５−（２−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１−フェニル−
２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン
（化合物２１７）、５−ベンジリデン−１−ナフタレ
ン−１−イル−ピリミジン−２，４，６−トリオン
（化合物２１８）。15. A pharmaceutical composition used for the prevention or treatment of a disease caused by Bcl-2 or Bcl-xL, which is a compound selected from the group consisting of:
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: 2- {5- [2-
Chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene]
-4-Oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl} -pentanedioic acid (Compound 200), 2- {5- [2-
Chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene]
-4-Oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl} -succinic acid (Compound 201), 2- {5- [2-chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene] -4
-Oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl}-
3-Methyl-butyric acid (Compound 202), {5- [2-chloro-3- (4-nitro-phenyl) -arylidene] -4
-Oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl} acetic acid (Compound 203), 4- (3,4-dichloro-benzylidene) -3-phenyl-4H-isoxazole-5
-One (compound 204), 4- (4-bromo-benzylidene) -3-phenyl-4H-isoxazole-5-
On (compound 205), N- {2,2,2-trichloro-1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl) -thioureido] -ethyl} -isobutyramide (compound 2
06), 3-chloro-N- {2,2,2-trichloro-
1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl) -thioureido] -ethyl} -benzamide (Compound 207),
2-phenyl-N- {2,2,2-trichloro-1- [3
-(4-Sulfamoyl-phenyl) -thioureido]
-Ethyl} -acetamide (Compound 208), 3-chloro-N- [2,2,2-trichloro-1- (4-sulfamoyl-phenylamino) -ethyl] -benzamide (Compound 209), 3-phenyl-N. − {2,2
2-Trichloro-1- [3- (4-sulfamoyl-phenyl) -thioureido] -ethyl} -propionamide (Compound 210), N- [2- (di-morpholino-4]
-Yl-methyl) -4-nitro-phenyl] -4-methyl-benzenesulfonamide (Compound 211), N-
{2- [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl)-
Methyl] -phenyl} -4-methyl-benzenesulfonamide (Compound 212), (4-hydrazone-6-morpholin-4-yl-4,5-dihydro- [1,3,5] triazin-2-yl) -Phenyl-amine (Compound 2
13), {4-morpholin-4-yl-6-[(3-nitro-benzylidene) -hydrazono] -1,6-dihydro- [1,3,5] triazin-2-yl} -phenyl-amine ( Compound 214), 5- (1H-Indol-2-
Ilmethylene) -1-naphthalen-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione (Compound 215), 5-
(1H-indol-2-ylmethylene) -1,3-diphenyl-2-thioxo-dihydro-pyrimidine-4,
6-dione (Compound 216), 5- (2-methyl-1)
H-indol-3-ylmethylene) -1-phenyl-
2-Thioxo-dihydro-pyrimidine-4,6-dione (Compound 217), 5-benzylidene-1-naphthalen-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione
(Compound 218). 【請求項１６】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引
き起こされる疾患が、悪性腫瘍である、請求項１４また
は１５に記載の医薬組成物。16. The pharmaceutical composition according to claim 14 or 15, wherein the disease caused by Bcl-2 or Bcl-xL is a malignant tumor. 【請求項１７】悪性腫瘍が、脳腫瘍、胃ガン、大腸ガ
ン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、子宮ガン、前
立腺ガン、悪性メラノーマ、リンパ腫、および白血病か
らなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成
物。17. The malignant tumor is selected from the group consisting of brain tumor, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, lung cancer, kidney cancer, ovarian cancer, uterine cancer, prostate cancer, malignant melanoma, lymphoma, and leukemia. The pharmaceutical composition according to claim 19. 【請求項１８】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの阻害活
性を有する化合物、またはその薬学上許容される塩もし
くは溶媒和物のスクリーニング方法であって、 ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ−２または
Ｂｃｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー中において
接触させ、 得られた溶液からミトコンドリアを除去して、これを水
により希釈し、 希釈された溶液中の遊離チトクロムｃを検出することを
含んでなる、方法。18. A method for screening a compound having a Bcl-2 or Bcl-xL inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which comprises mitochondria, tBid protein, Bcl-2 or Bcl. -Contacting xL with a test compound in a buffer, removing mitochondria from the resulting solution, diluting it with water and detecting free cytochrome c in the diluted solution, Method. 【請求項１９】ミトコンドリアがヒト培養細胞heavy me
mbrane画分由来のものである、請求項１８に記載の方
法。19. A cultured human cell, heavy mitochondria
The method according to claim 18, which is derived from the mbrane fraction. 【請求項２０】バッファーが、チトクロムｃリリースバ
ッファーである、請求項１８に記載の方法。20. The method of claim 18, wherein the buffer is a cytochrome c release buffer. 【請求項２１】遊離チトクロムｃの検出を酵素免疫定量
法（ELISA法）により行う、請求項１８に記載の方法。21. The method according to claim 18, wherein the detection of free cytochrome c is performed by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA method). 【請求項２２】遊離チトクロムｃの検出結果を、試験化
合物を入れないで、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白
と、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬとを接触させること
により得られた溶液についての検出結果と比較すること
をさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。22. The detection result of free cytochrome c is compared with the detection result of a solution obtained by contacting mitochondria, tBid protein, and Bcl-2 or Bcl-xL without a test compound. 19. The method of claim 18, further comprising: 【請求項２３】水を入れたプレート上に、該溶液を入れ
たフィルタープレートを重ねて、これを遠心することに
よって、ミトコンドリア除去と水による溶液の希釈とを
行う、請求項１８に記載の方法。23. The method according to claim 18, wherein mitochondria are removed and the solution is diluted with water by stacking a filter plate containing the solution on a plate containing water and centrifuging the filter plate. .