JP2003252871A - スピロイソキノリン誘導体、その製法およびその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＳＫチャネル阻害作用を有し医薬とし
て有用な新規なスピロイソキノリン誘導体、その製法お
よびその合成中間体を提供するものである。 【解決手段】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ
^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−
ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子
または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、 【化２】 で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基ま
たは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙ
は−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）で示
されるスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許
容しうる塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた小コンダク
タンス型Ca²⁺依存性カリウム(ＳＫ)チャネル遮断作用を
有し医薬として有用な新規なスピロイソキノリン誘導
体、その製法およびその合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ca²⁺依存性カリウムチャネルは、少なく
とも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小
（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネル
は細胞内Ca²⁺濃度の上昇によって活性化される。ＢＫお
よびＩＫチャネルは、細胞内Ca²⁺の他に膜電位の変化に
も感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性
を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはそ
の低い単一チャネルコンダクタンス（6-20 pS）とアパ
ミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。

【０００３】ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細
胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在
し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能
に関与する。

【０００４】ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤として
は、アパミンがよく知られており、その薬理作用として
は、消化管の運動輸送機能の亢進（S. A. Waterman and
M.Costa, J. Physiology 477, 459-468, 1994; N. Spe
ncer et al., J. Physiology 517, 889-898, 1999）
や、学習記憶障害の改善（S. Ikonen et al., Eur. J.P
harmacol. 347, 13-21, 1998; C. Ghelardini et al.,
Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998）および強制
水泳試験における無動時間の短縮（N. Galeottiet al.,
Br. J. Pharmacol. 126, 1653-1659, 1999）が報告さ
れている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、
骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在および
アパミンの投与による症状軽減が報告されている（J.F.
Renaudet al., Nature 319, 678-680, 1986; M.I. Beh
rens et al., Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 199
4）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つである
ＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下にお
いて呼吸機能障害を発現することが報告されている（C.
T. Bond et al., Science 289, 1942-1946, 2000）。

【０００５】ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物とし
て、国際公開特許ＷＯ００／０１６７６号には１，１’
−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３’−（α，
α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウ
ム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、国際公
開特許ＷＯ９７／４８７０５号には７，１８−ジアザ−
３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジ
キノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸
水和物等のシクロファン誘導体が、米国特許ＵＳ５８６
６５６２号には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン
−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋さ
れたビスキノリン誘導体が開示されている。しかし、こ
れらのいずれにもスピロイソキノリン環を含む構造の化
合物は一切記載されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たＳＫチャネル遮断作用を有し医薬として有用な新規な
スピロイソキノリン誘導体、その製法およびその合成中
間体を提供するものである。さらに、本発明は、ＳＫチ
ャネル遮断作用を有する化合物を有効成分とする消化管
運動機能不全症および中枢性疾患の治療および予防薬、
ならびにＳＫチャネル遮断作用およびアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする消
化管運動機能不全症および中枢性疾患の治療および予防
薬をも提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
［Ｉ］：

【０００８】

【化４６】

【０００９】（式中、環Ａは置換されていてもよいベン
ゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される
基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル
基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２
は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｂ
は、

【００１０】

【化４７】

【００１１】で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよ
いアミノ基または置換されていてもよい含窒素脂肪族複
素環式基、Ｙは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基
を表す）で示されるスピロイソキノリン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩、その製法およびその合成中間
体に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の目的化合物［Ｉ］におけ
る環Ａ上の置換基としては、例えば、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、ハロ
ゲン原子、アミノ基、低級アルキレンジオキシ基等が挙
げられる。

【００１３】環Ａは上記低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子およ
びアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基
で置換されていてもよく、あるいは１〜２個の低級アル
キレンジオキシ基で置換されていてもよい。

【００１４】本発明の目的化合物［Ｉ］におけるＲ^１が
置換されていてもよい低級アルキル基である場合、低級
アルキル基上の置換基としては、（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、（ｉｉｉ）低級
アルキル基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アル
キル基；低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−
アミノ−２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ
−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−ア
ミノ−２，２−ジシアノビニル基；１−（モノ−または
ジ−）低級アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル
基；３−アミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
−４−イル基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキル
アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−
イル基；および生体内で酵素的または化学的に代謝され
て除去されうる基から選ばれる基で置換されていてもよ
いアミノ基、（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基およびシアノ基から選ばれる基で置換されていて
もよいグアニジノ基、（ｖ）低級アルキル基およびシク
ロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
いウレイド基、（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低
級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいチ
オウレイド基、等が挙げられる。

【００１５】Ｒ^１における「生体内で酵素的または化学
的に代謝されて除去されうる基」としては、具体的に
は、生体内で加水分解反応、酸化反応、還元反応等によ
り除去されうる基であり、より具体的には、式：

【００１６】

【化４８】

【００１７】（式中、Ｒ^５は式：

【００１８】

【化４９】

【００１９】（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アル
キル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ
^５３は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４および
Ｒ^５５は同一または異なって水素原子、低級アルカノイ
ルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコ
キシカルボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチ
ルオキシ基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選
ばれる基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていても
よいアミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ
基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオ
キシ基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級
アルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または
（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ
基、ｑは１または２を表す）で示される基を表す）で示
される基が挙げられる。

【００２０】Ｒ^１における低級アルキル基は、上記置換
基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換
されていてもよい。

【００２１】本発明の目的化合物［Ｉ］におけるＲ^２が
置換されていてもよい複素環式基である場合、複素環式
基上の置換基としては、（ｉ）低級アルキル基、（ｉ
ｉ）低級アルコキシ基、（ｉｉｉ）保護されていてもよ
い水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子、（ｖ）低級アルキレ
ンジオキシ基、（ｖｉ）アシル基、等が挙げられる。

【００２２】Ｒ^２における複素環式基は、上記置換基か
ら選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換されて
いてもよい。

【００２３】Ｒ^２における複素環式基としては、例え
ば、単環または２環の含窒素複素環式基等が挙げられ
る。具体的には、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリル基、３，４−ジヒドロイソキノリル基、イソキノ
リル基等が挙げられる。

【００２４】Ｒ^２の具体例としては、式：

【００２５】

【化５０】

【００２６】（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アル
キル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される
基が挙げられる。

【００２７】本発明の目的化合物［Ｉ］におけるＲ^３が
置換されていてもよいアミノ基である場合、アミノ基上
の置換基としては、（ｉ）オキソ基、保護されていても
よいアミノ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミ
ノ基、アリール低級アルキルイミダゾリルチオ基、およ
びピリジルアミノ基（当該ピリジルアミノ基のピリジル
部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、（ｉ
ｉ）アシル基、（ｉｉｉ）低級アルキル基で置換されて
いてもよい含窒素複素環式基および低級アルキル基から
選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（ｉｖ）
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール低級アル
キル基、保護されていてもよい水酸基、およびアミノ基
から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式
基、等が挙げられる。

【００２８】Ｒ^３におけるアミノ基は、上記置換基から
選ばれる同一または異なる１〜２個の基で置換されてい
てもよい。

【００２９】本発明の目的化合物［Ｉ］におけるＲ^３が
置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基である場
合、含窒素脂肪族複素環式基上の置換基としては、
（ｉ）ニトロソ基、（ｉｉ）保護されていてもよいアミ
ノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、オキシド基、低級アルキル
基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級ア
ルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原
子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキ
ルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該
アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、（モノ−またはジ−）低級アル
キルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ
基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエ
ニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子およ
び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていても
よい）、フリル低級アルキル基（当該フリル低級アルキ
ル基のフリル部分は低級アルキル基および（モノ−また
はジ−）低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれ
る基で置換されていてもよい）、イミダゾリル低級アル
キル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低
級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基
および低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で
置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、
ピリミジニル低級アルキル基（当該ピリミジニル低級ア
ルキル基のピリミジニル部分は低級アルキル基で置換さ
れていてもよい）、ピリダジニル低級アルキル基、ピリ
ジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピ
リジル部分は低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、（モノ−ま
たはジ−）低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモ
イル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基およ
びオキシド基から選ばれる基で置換されていてもよ
い）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシ
ル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該
アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の
保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低
級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基は
トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニト
ロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ば
れる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基（窒素
上でオニウム塩を形成していてもよい）、（ｉｖ）オキ
ソ基、ピリジル基、イミノ基、ピラゾリル基（当該ピラ
ゾリル基は低級アルキル基およびベンジル基から選ばれ
る基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（当該
カルバモイル基はピリジル基および低級アルキル基から
選ばれる基で置換されていてもよい）、チオカルバモイ
ル基（当該チオカルバモイル基はピリジル基および低級
アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、
アミノ基（当該アミノ基はＮ−低級アルキル−Ｎ−ピリ
ジルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ピ
リジルカルバモイル基、低級アルキル基、アミノ基の保
護基、ピリジルカルボニル基、ピリジルチオカルボニル
基、ピリジル基、および１−シアノイミノ−１−ピリジ
ルメチル基から選ばれる基で置換されていてもよい）か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
等が挙げられる。

【００３０】Ｒ^３における含窒素脂肪族複素環式基は、
上記置換基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基
で置換されていてもよい。

【００３１】Ｒ^３における含窒素脂肪族複素環式基とし
ては、例えば、単環の４〜８員含窒素脂肪族複素環式基
等が挙げられる。具体的には、アゼチジニル基、ピロリ
ジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピ
ペリジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピ
ニル基、アゼオシニル基、ジアゼオシニル基等が挙げら
れる。

【００３２】Ｒ^３における含窒素複素環式基としては、
例えば、単環、２環または３環の含窒素複素環式基等が
挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル
基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル
基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ジ
ヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、
テトラヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリジ
ニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペ
リジル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、モルホリ
ニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、
プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、キナゾリニル基、
シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、
プテリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロ
ピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピ
リジル基、トリアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基
等が挙げられる。

【００３３】Ｒ^１またはＲ^３におけるアリール基として
は、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、
フェナントリル基等が挙げられる。

【００３４】上記本発明の目的化合物［Ｉ］が保護され
たアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護
基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコ
キシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的に
は、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フル
オレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−
メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このう
ち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジ
ルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基として
は、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド
基を形成する場合も含まれる。

【００３５】また、本発明の目的化合物［Ｉ］が保護さ
れた水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基
としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル
基、アシル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基
を挙げることができる。このうち好ましいものとして
は、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換
アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等
のアシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキ
ルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル
基、２−シアノエチル基等も挙げられる。

【００３６】さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］が保護
されたカルボキシル基を有する場合において、当該カル
ボキシル基の保護基としては、加水分解または加水素分
解により脱離し得る保護基、例えば、低級アルキル基、
またはハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコ
キシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよ
いベンジル基等が挙げられ、具体的には、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル
基、４−クロロベンジル基、４−フルオロベンジル基、
４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙
げられる。このうち好ましくは、メチル基、エチル基、
ベンジル基が挙げられる。

【００３７】本発明の目的化合物のうち、好ましい化合
物としては、基：Ｒ^１が式：

【００３８】

【化５１】

【００３９】（式中、Ｒ^４は水素原子または低級アルキ
ル基、ｎは１〜６の整数を表す）で示される基である化
合物またはそのプロドラッグが挙げられる。

【００４０】本発明の目的化合物のうち、より好ましい
化合物としては、Ｒ^１が式：

【００４１】

【化５２】

【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物の基：Ｒ^４の結合する窒素原
子が、生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去さ
れうる基、具体的には、生体内で加水分解反応、酸化反
応、還元反応等により除去されうる基で、さらに置換さ
れた化合物が挙げられる。

【００４３】より具体的な例としては、基：Ｒ^１が式：

【００４４】

【化５３】

【００４５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物の基：Ｒ^４の結合する窒素原
子が、式：

【００４６】

【化５４】

【００４７】（式中、Ｒ^５は式：

【００４８】

【化５５】

【００４９】（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アル
キル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ
^５３は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４および
Ｒ^５５は同一または異なって水素原子、低級アルカノイ
ルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコ
キシカルボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチ
ルオキシ基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選
ばれる基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていても
よいアミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ
基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオ
キシ基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級
アルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または
（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ
基、ｑは１または２を表す）で示される基を表す）で示
される基でさらに置換された化合物が挙げられる。

【００５０】このうち、とりわけ、Ｒ^５が、式：

【００５１】

【化５６】

【００５２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物が好ましい。

【００５３】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、薬効上
好ましい化合物としては、 ［グループａ］：環Ａが低級アルコキシ基および保護さ
れていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２
個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−
Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１が水素原子または低
級アルキル基、Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、Ｒ^２が低
級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護
されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されてい
てもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル
基、Ｒ^３が （１）（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置
換された低級アルキルアミノ基、または、（２）下記か
ら選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基、
（ｉ）低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ハロゲン原子、オキソ基、オキシド基
およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換
されていてもよい単環の含窒素複素環式基（窒素上でオ
ニウム塩を形成していてもよい）、および、（ｉｉ）Ｎ
−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、オキソ
基、イミノ基、アミノ基およびピリジル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｙが−ＣＯ
−で示される基、である化合物が挙げられる。

【００５４】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、他の薬
効上好ましい化合物としては、 ［グループｂ_１］：環Ａが低級アルコキシ基および保護
されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる
２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が
−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１が（モノ−または
ジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル
基、Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２
が （１）水素原子、または、（２）低級アルキル基、アシ
ル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水
酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリル基、Ｒ^３がアミノ
基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級
アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級ア
ルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アル
キル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は
オキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級ア
ルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオ
キシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級ア
ルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基
で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素
環式基で置換されたピペラジニル基、Ｙが−ＣＯ−で示
される基、である化合物が挙げられる。

【００５５】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、他の薬
効上好ましい化合物としては、 ［グループｂ_２］：環Ａが式：

【００５６】

【化５７】

【００５７】（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基
であり、Ｒ^１が（モノ−またはジ−）低級アルキルアミ
ノ基で置換された低級アルキル基、Ｚが−ＣＯ−で示さ
れる基、 Ｒ^２が式：

【００５８】

【化５８】

【００５９】（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アル
キル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２２は低級アルコキシ基を表す）で示される基、Ｒ^３
が下記から選ばれる基で置換されたピペラジニル基、
（１）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基または
アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基
のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で
置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジ
ニル基、（２）低級アルキル基またはアリール低級アル
キル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は
ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていても
よい）で置換されたイミダゾピリジル基、および、
（３）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基
（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲ
ン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）
で置換されたトリアゾロピリミジニル基、Ｙが−ＣＯ−
で示される基、である化合物が挙げられる。

【００６０】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、他の薬
効上好ましい化合物としては、 ［グループｃ］： 環Ａが式：

【００６１】

【化５９】

【００６２】（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基
であり、Ｒ^１が１−（モノ−またはジ−）低級アルキル
アミノ−２−ニトロビニル基で置換されていてもよいア
ミノ基で置換された低級アルキル基、Ｚが−ＣＨ_２−で
示される基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^３がピリジル低級アル
キル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低
級アルキル基のアリール部分はニトロ基、ハロゲン原子
または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換
されたピラゾロピリミジニル基で置換されたピペラジニ
ル基、Ｙが−ＣＯ−で示される基、である化合物が挙げ
られる。

【００６３】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、薬効上
より好ましい化合物としては、 ［グループｄ_１］：環Ａが低級アルコキシ基および保護
されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる
２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が
−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１がアミノ基置換低
級アルキル基（当該アミノ基置換低級アルキル基のアミ
ノ基は、低級アルキル基および生体内で酵素的または化
学的に代謝されて除去されうる基で置換されている）、
Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２が
（１）水素原子、または、（２）低級アルキル基、アシ
ル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水
酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリル基、Ｒ^３がアミノ
基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級
アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級ア
ルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アル
キル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は
オキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級ア
ルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオ
キシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級ア
ルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基
で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素
環式基で置換されたピペラジニル基、Ｙが−ＣＯ−で示
される基、である化合物が挙げられる。

【００６４】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、他の薬
効上より好ましい化合物としては、 ［グループｄ_２］： 環Ａが式：

【００６５】

【化６０】

【００６６】（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基
であり、Ｒ^１がアミノ基置換低級アルキル基（当該アミ
ノ基置換低級アルキル基のアミノ基は、低級アルキル基
および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去さ
れうる基で置換されている）、Ｚが−ＣＯ−で示される
基、 Ｒ^２が式：

【００６７】

【化６１】

【００６８】（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アル
キル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２２は低級アルコキシ基を表す）で示される基、Ｒ^３
が下記から選ばれる基で置換されたピペラジニル基、
（１）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基または
アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基
のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で
置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジ
ニル基、（２）低級アルキル基またはアリール低級アル
キル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は
ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていても
よい）で置換されたイミダゾピリジル基、および、
（３）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基
（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲ
ン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）
で置換されたトリアゾロピリミジニル基、Ｙが−ＣＯ−
で示される基、である化合物が挙げられる。

【００６９】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、薬効上
特に好ましい化合物としては、一般式［Ｉ−ｈ］：

【００７０】

【化６２】

【００７１】（式中、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３が同一ま
たは異なって水素原子、低級アルコキシ基、保護されて
いてもよい水酸基およびハロゲン原子から選ばれる基、
Ｒ^１０が水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であ
り、Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^１
が （１）水素原子、（２）下記から選ばれる基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、（ｉｉｉ）低級
アルキル基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アル
キル基；低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−
アミノ−２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ
−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−ア
ミノ−２，２−ジシアノビニル基；１−（モノ−または
ジ−）低級アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル
基；３−アミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
−４−イル基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキル
アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−
イル基；および生体内で酵素的または化学的に代謝され
て除去されうる基から選ばれる基で置換されていてもよ
いアミノ基、（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基およびシアノ基から選ばれる基で置換されていて
もよいグアニジノ基、（ｖ）低級アルキル基およびシク
ロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
いウレイド基、および、（ｖｉ）低級アルキル基および
シクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていて
もよいチオウレイド基、または、（３）低級アルケニル
基、Ｒ^３０がオキソ基、オキシド基、低級アルキル基、
シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキ
ル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で
置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチ
オ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリ
ール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル
基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ
基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル
低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニ
ル部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、フリ
ル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、チア
ゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基
のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていても
よい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級
アルキル基、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低
級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル
部分は低級アルキル基またはオキシド基で置換されてい
てもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カル
ボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基
（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリー
ル部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−
低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロ
ゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリー
ル基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およ
びニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）か
ら選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基
（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、を表
す）で示される化合物が挙げられる。

【００７２】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、他の薬
効上特に好ましい化合物としては、化合物［Ｉ−ｈ］に
おけるＲ^３０が式：

【００７３】

【化６３】

【００７４】（式中、Ｄ^１およびＤ^２は同一または異な
って−Ｎ＝または−ＣＨ＝で示される基、Ｅ^１およびＥ
^２は一方が−Ｎ＝で示される基であり、他方が−Ｎ＝又
は−ＣＨ＝で示される基、Ｒ^３１が水素原子、オキソ
基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級ア
ルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよ
い）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基
のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメ
トキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で
置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当
該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原
子で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基、
イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル
基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は
低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピラゾリル
低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピリダ
ジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該
ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル
基またはオキシド基で置換されていてもよい）、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原
子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ア
リール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低
級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン
原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ
低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカル
バモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニ
ル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選
ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基を表
す）で示される基である化合物が挙げられる。

【００７５】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、他の薬
効上特に好ましい化合物としては、化合物［Ｉ−ｈ］に
おけるＲ^３０が式：

【００７６】

【化６４】

【００７７】で示される基であり、かつ上記式中のＲ
^３１が低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該
ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル
基で置換されていてもよい）、チアゾリル低級アルキル
基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は
低級アルキル基で置換されていてもよい）またはフェニ
ル低級アルキル基（当該フェニル低級アルキル基のフェ
ニル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）で
ある化合物が挙げられる。

【００７８】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、好まし
い化合物の具体例としては、例えば、（１α，４β）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’
−［３−（１−メチルアミノ−２−ニトロビニルアミ
ノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２’−［３−（１−アミノ−２−ニトロビ
ニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニト
ロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−ノルマル
ブチルウレイド）プロピル］−４−［４−［１−（２−
ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エチルウ
レイド）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベ
ンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−ジメチルアミノ
−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミ
ノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２’−［３−（３−メチルアミノ−３−シ
クロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピ
ル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペ
ラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２’−［３−（３−アミノ−３−シクロブテン−１，
２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−
［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３
−（１−アミノ−２，２−ジシアノビニルアミノ）プロ
ピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピ
ペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，
４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−２’−［３−（１，３−ジメチル−２−シアノグア
ニジノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベ
ンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−イソプロピルア
ミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベン
ジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノア
セチル）−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］
ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１
α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−２’−エチル−４−［４−［１−（３−メチル
ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−
（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カ
ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−
ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ
−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−
［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３
−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−
［４−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１
−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’
−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］
−４−［４−［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジ
ン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−
２’−メチル−４−［４−［１−（３−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジエトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（３−ク
ロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］，またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げ
られる。

【００７９】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、好まし
い化合物の他の具体例としては、例えば、（１α，４
β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２’−［３−（N，N−ジメチルアミノ）プロピオニ
ル］−４−［４−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２’−［３−（N，N−ジメチルアミノ）プロピオニ
ル］−４−［４−（１−（３−メトキシベンジル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，
４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−２’−［２−（N，N−ジメチルアミノ）エチル］−
４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジエトキシ−２’−［２−（N，N−ジメチルアミノ）エ
チル］−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−
イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジエトキシ−２’−（N，N−ジメチルアミ
ノアセチル）−４−［４−（１−（３−メチルベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキ
シ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
β）−２’−（N−メチルアミノアセチル）−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−
（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）イソキノリン］，（１α，４β）−２’
−（N−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−
トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）イソキノリン］，（１α，４β）−２’
−（N−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−
エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）イソキノリン］，（１α，４β）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［４−（１−（６−n−プロピルピリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリ
ン］，（１α，４β）−２’−（N，N−ジメチルアミノ
アセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−
４−［４−（１−（６−エトキシピリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリ
ン］，またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられ
る。

【００８０】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、好まし
い化合物の他の具体例としては、例えば、（１α，４
β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−
１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７
−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシフ
ェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］，（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１
−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，
４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−［４−（１−
（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン
−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−
２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］，（１α，４β）−２’−メチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−
（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリ
ジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カ
ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−２’−エチル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−
［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シク
ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−［４−（１−（２−エチルチアゾール
−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］，（１α，４β）−２’−ジメチルアミノ
アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４
−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［４−（１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

【００８１】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、好まし
い化合物の他の具体例としては、例えば、２'−［３−
（メチルアミノ）プロピオニル］−３',４'−ジヒドロ
−６',７'−ジメトキシ−２−（２−エチル−１,２,３,
４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−１−イソキノ
リル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−
１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１,１'（２'Ｈ）−イソキノリン］，２'-［３-（メ
チルアミノ）プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',
７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(２-ピリジルメチル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-
［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-３',４'-ジヒド
ロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テ
トラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-
[４-[１-(３-ピリジルメチル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-
ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-
スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリ
ン]，２'-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-３',
４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,
２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノ
リル)-４-[４-（4−ｎ−ブチル−４Ｈ−イミダゾ［４，
５‐ｂ］ピリミジン−７‐イル）-１-ピペラジニル]カ
ルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソ
キノリン]，２'-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］
-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル
-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソ
キノリル)-４-[４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−
トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン-７-イル）-１-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'
(２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-（メチルアミノ）
プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ
-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメ
トキシ-１-イソキノリル)-４-[４-（１−ｎ−プロピル
−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル）-１-
ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１'(２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-（メチルアミ
ノ）プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメト
キシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-
ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-(２‐クロロ
フェニルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン
-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロ
ヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-
（メチルアミノ）プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-
６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テト
ラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-
[１-(３‐メチルフェニルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,
４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニ
ル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリ
ン]，２'-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-３',
４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,
２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノ
リル)-４-[４-（１−ｎ−ブチル−１Ｈ-ピラゾロ[３,４
-ｄ]ピリミジン-４-イル）-１-ピペラジニル]カルボニ
ル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリ
ン]，２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］，２’−（３−アミノプロピル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピ
ペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，２’−［３−
（２−シアノ‐３，３‐ジメチルグアニジノ）プロピ
ル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−
１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，２’−［３
−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ビニルアミノ）
プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−４−［［４−［１−（２−クロロフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ
−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ブ
ロモフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］，２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキ
シメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロ
ピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジ
ニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］，２’−［３−［Ｎ−（ピ
バロイルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，２'-
［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］-３',４'-ジ
ヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,
４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-
４-[４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５-ｄ］ピリミジン-７-イル）-１-ピペラジニル]
カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イ
ソキノリン]，２’−［３−［Ｎ−（シクロプロピルカ
ルボニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，２’
−［３−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルア
ミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’
−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニル
メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］，(1α，４β)-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジ
メトキシ-４-[４-[１-(３−ニトロベンジル)−１Ｈ-ピ
ラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニ
ル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’
Ｈ)−イソキノリン]，(1α，４β)-２’−ジメチルアミ
ノアセチル−３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキ
シ-４-[４-[１-(３−メチルベンジル)−１Ｈ-ピラゾロ
[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カル
ボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソ
キノリン]，(1α，４β)-２’−メチル−３’,４’-ジ
ヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-４-[４-（３−メチル−
３Ｈ-１，２，３−トリアゾロ[４,５-ｄ]ピリミジン-７
-イル）-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘ
キサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]，(1α，４β)
-２’−エチル−３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジエト
キシ-４-[４-［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ-ピ
ラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル］-１-ピペラジニ
ル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’
Ｈ)−イソキノリン]，またはそれらの薬理的に許容しう
る塩が挙げられる。

【００８２】とりわけ、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-
２'−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３',４'
−ジヒドロ−６',７'−ジメトキシ−２−（２−エチル
−１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−１
−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメ
チル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４
−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１,１'（２'Ｈ）−イソキノリン］，(1
Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−［Ｎ−（プ
ロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，(1
α，４β)-２’−メチル−３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-４-[４-（３−メチル−３Ｈ-１，２，
３−トリアゾロ[４,５-ｄ]ピリミジン-７-イル）-１-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]，またはそれらの薬理的
に許容しうる塩が好ましい。

【００８３】また、本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中
間体である、一般式［ＩＩ−Ａ］：

【００８４】

【化６５】

【００８５】（式中、環Ａは置換されていてもよいベン
ゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される
基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル
基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２
は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ
^６は水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を表
す）で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその塩
も新規化合物である。

【００８６】また、本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中
間体である、一般式［ＩＩ−Ｂ］：

【００８７】

【化６６】

【００８８】（式中、環Ａは置換されていてもよいベン
ゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される
基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル
基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２
は水素原子または置換されていてもよい複素環式基を表
す）で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその塩
も新規化合物である。

【００８９】本発明の目的化合物［Ｉ］は、Ｒ^１、Ｒ^２
および／またはＲ^３上の置換基ならびにスピロ骨格上に
不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく複数の立
体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）とし
て存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個
の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むもので
ある。

【００９０】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られ
ているアパミンとの競合結合試験において、¹²⁵Ｉ−ア
パミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチ
ャネル遮断薬として有用であり、ＳＫチャネルに関連す
る疾患の予防・治療、例えば、便秘症、過敏性腸症候
群、胃食道逆流症、術後イレウスなどの消化管運動機能
不全、アルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害、感
情障害、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸
症の予防・治療への適用が考えられる。

【００９１】また、本発明の目的化合物［Ｉ］の中に
は、ＳＫチャネル遮断作用と同時にアセチルコリンエス
テラーゼ（AChE）阻害作用をも併せ持つ化合物も存在す
る。これらの化合物は、便秘症、過敏性腸症候群、胃食
道逆流症、術後イレウスなどの消化管運動機能不全、ア
ルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害、感情障害、
筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防
・治療への適用が考えられる。

【００９２】ＳＫチャネル遮断作用と同時にアセチルコ
リンエステラーゼ（AChE）阻害作用を併せ持つ化合物の
例としては、前記［グループｂ_１］、［グループ
ｂ_２］、［グループｄ_１］、および［グループｄ_２］記
載の化合物が挙げられる。

【００９３】さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒
性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有す
る。

【００９４】本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形で
も、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に
使用することができる。薬理的に許容しうる塩として
は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素
酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩
等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有
する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアル
カリ土類金属塩）が挙げられる。

【００９５】本発明の目的化合物［Ｉ］もしくはその
塩、または合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その
分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等
をいずれも含むものである。

【００９６】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注
射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることがで
きる。

【００９７】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、
体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通
常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれ
ば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好
ましい。 ＜スピロイソキノリン誘導体の製法＞本発明によれば、
目的化合物［Ｉ］のスピロイソキノリン誘導体は、下記
［Ａ法］〜［Ｇ法］により製造することができるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００９８】［Ａ法］ 本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ａ］：

【００９９】

【化６７】

【０１００】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ａ］：

【０１０１】

【化６８】

【０１０２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［１６］： Ｒ^３−Ｈ ［１６］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【０１０３】Ｒ^６が水素原子の場合、本反応は、溶媒
中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在
下、塩基の存在下または非存在下実施することができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン，トルエン、ベンゼン、１，２−
ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジ
メトキシエタン等が挙げられる。縮合剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホ
リルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰ
Ｃ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯ
Ｐ）、カルボニルジトリアゾール等が挙げられる。活性
化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳ
ｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒ
ドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロ
フェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基とし
ては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−
ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）等が挙げられる。

【０１０４】なお、Ｒ^６が水素原子の場合、化合物［Ｉ
Ｉ−Ａ］を、そのカルボキシル基における対応酸ハライ
ドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、
上記塩基の存在下化合物［１６］と反応させることによ
り化合物［Ｉ−ａ］を得ることもできる。

【０１０５】Ｒ^６が低級アルキル基またはベンジル基の
場合、本反応は、該エステルを常法の加水分解法または
還元反応によりカルボン酸とした後、上記と同様に処理
することにより実施することができる。

【０１０６】また、Ｒ^６が低級アルキル基またはベンジ
ル基の場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒の存在下ま
たは非存在下、化合物［１６］と直接反応させることに
より実施することもできる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン，トルエ
ン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピ
ロリジノン、メタノール，エタノール，イソプロピルア
ルコール等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチ
ルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−
７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。

【０１０７】［Ｂ法］ 本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｅ］：

【０１０８】

【化６９】

【０１０９】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−ｃ］：

【０１１０】

【化７０】

【０１１１】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［９］： Ｘ−Ｚ−Ｒ^１ ［９］ （式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する）で示される化合物またはその塩とを反応さ
せ、一般式［ＩＩ−ｂ］：

【０１１２】

【化７１】

【０１１３】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、次いで、当該生成物［ＩＩ−
ｂ］と、化合物［１６］またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。

【０１１４】化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［ＩＩ−
ｂ］を製造する反応は、次のようにして実施することが
できる。

【０１１５】Ｚが−ＣＯ−で示される基の場合、本反応
は、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよ
く、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン，トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロ
ロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。塩
基としては、例えば、ピリジン，トリエチルアミンン、
ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、
１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン
（ＤＢＵ）等が挙げられる。

【０１１６】このうち、Ｘが水酸基であって、Ｚが−Ｃ
Ｏ−である場合、当該化合物［９］をそのカルボキシル
基における酸ハライドまたは混合酸無水物等の反応性誘
導体に変換した後、上記塩基の存在下化合物［ＩＩ−
ｃ］と反応させることにより化合物［ＩＩ−ｂ］を得る
こともできる。

【０１１７】また、Ｘが水酸基のとき、化合物［ＩＩ−
ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応は、［Ａ
法］と同様に実施することもできる。

【０１１８】Ｚが−ＣＨ_２−で示される基の場合、本反
応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非
存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチ
レン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トル
エン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチル
ピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，
０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、
ヨウ化カリウム等が挙げられる。

【０１１９】このうち、Ｘが水酸基のとき、水酸基をハ
ロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の
反応性残基に変換した後、上記塩基の存在下、化合物
［ＩＩ−ｃ］と反応させることにより化合物［ＩＩ−
ｂ］を得ることもできる。

【０１２０】化合物［ＩＩ−ｂ］から化合物［Ｉ−ｅ］
を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施することがで
きる。

【０１２１】［Ｃ法］ 本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、化合物［Ｉ−ｅ］
は、一般式［Ｉ−ｆ］：

【０１２２】

【化７２】

【０１２３】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、化合物［９］または
その塩とを反応させることにより製造することができ
る。

【０１２４】本反応は、［Ｂ法］における化合物［ＩＩ
−ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応と同様に
実施することができる。

【０１２５】［Ｄ法］本発明の目的化合物［Ｉ］のう
ち、化合物［Ｉ−ｅ］は、化合物［ＩＩ−ｃ］またはそ
の塩と、化合物［１６］またはその塩とを反応させ、化
合物［Ｉ−ｆ］とし、次いで、当該生成物［Ｉ−ｆ］
と、化合物［９］またはその塩とを反応させることによ
り製造することもできる。

【０１２６】化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｆ］
を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施することがで
きる。

【０１２７】化合物［Ｉ−ｆ］から化合物［Ｉ−ｅ］を
製造する反応は［Ｃ法］と同様に実施することができ
る。

【０１２８】なお、化合物［Ｉ−ｅ］の−Ｚ−Ｒ^１で示
される基が、アミノ基の保護基（例えば、ホルミル基，
アセチル基、プロピオニル基等）である場合、化合物
［Ｉ−ｅ］から当該保護基を常法により除去することに
より化合物［Ｉ−ｆ］を製造することもできる。

【０１２９】［Ｅ法］ 本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：

【０１３０】

【化７３】

【０１３１】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、化合物［Ｉ−ｅ］またはその塩を
還元することにより製造することができる。

【０１３２】本反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施す
ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。還元
剤としては、例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯
体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化アルミニウム等が挙げられる。

【０１３３】［Ｆ法］ 本発明によれば、目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ
−ｄ］：

【０１３４】

【化７４】

【０１３５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、次のようにして製造することがで
きる。

【０１３６】

【化７５】

【０１３７】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_１］を製造する反
応は、次のようにして実施することができる。

【０１３８】Ｒ^５２がカルボキシル基で置換されていて
もよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基またはア
リール基である場合、溶媒中、塩基の存在下、化合物
［Ｉ−ｃ］と一般式［１７］：

【０１３９】

【化７６】

【０１４０】（式中、Ｘ^１は脱離基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する）で示される化合物とを反応さ
せることにより実施することができる。溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、
クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、１，２‐ジメトキシエタン、ジオキサン
等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。脱離
基Ｘ^１としては、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、２−ピリジルオキシ基、パラニトロフェノキ
シ基、スクシンイミドオキシ基等が挙げられる。

【０１４１】あるいは化合物［Ｉ−ｄ_１］は、化合物
［Ｉ−ｃ］と、一般式［１８］：

【０１４２】

【化７７】

【０１４３】（式中、Ｘ^２はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とを
反応させて、一般式［Ｉ−ｄ_７］：

【０１４４】

【化７８】

【０１４５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、次いで、当該生成物［Ｉ−
ｄ_７］と一般式［１９］： Ｒ^５２−ＣＯＯＨ ［１９］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物またはその塩とを反応させることによっても実施す
ることができる。

【０１４６】化合物［Ｉ−ｃ］と化合物［１８］から化
合物［Ｉ−ｄ_７］を得る反応は、溶媒中、塩基の存在
下、添加剤の存在下または非存在下実施することができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればよく、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。塩基とし
ては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、硝酸銀、酢酸水銀、等が挙げられる。添加
剤としては、例えば、モレキュラーシーブス等が挙げら
れる。

【０１４７】化合物［Ｉ−ｄ_７］と化合物［１９］から
化合物［Ｉ−ｄ_１］を得る反応は、上述の化合物［Ｉ−
ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_７］を得る反応と同様に実施す
ることができる。

【０１４８】なお、上記化合物［Ｉ−ｃ］から化合物
［Ｉ−ｄ_７］を経て化合物［Ｉ−ｄ_１］得る反応は、同
一反応容器内で中間生成物（化合物［Ｉ−ｄ_７］）を単
離することなく実施することもできる。

【０１４９】Ｒ^５２が低級アルコキシ基またはシクロ低
級アルコキシ基である場合、上記本反応は溶媒中、塩基
の存在下、化合物［１８］の存在下、添加剤の存在下ま
たは非存在下、炭酸ガスの存在下、低級アルコールまた
はシクロ低級アルコールの存在下実施することができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩
基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、炭酸セシウム等が挙げられる。添加剤
としては、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、
ヨウ化テトラエチルアンモニウム等が挙げられる。

【０１５０】化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−
ｄ_２］、［Ｉ−ｄ_３］または［Ｉ−ｄ_６］を製造する反
応は、溶媒中、ホスゲン等価体の存在下、塩基の存在
下、一般式［２０］：

【０１５１】

【化７９】

【０１５２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、一般式［２１］：

【０１５３】

【化８０】

【０１５４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または一般式［２２］：

【０１５５】

【化８１】

【０１５６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と化合物［Ｉ−ｃ］とを反応させるこ
とにより実施することができる。溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロ
ホルム、塩化メチレン等が挙げられる。ホスゲン等価体
としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられ
る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。

【０１５７】化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_４］
または［Ｉ−ｄ_５］を製造する反応は、溶媒中、塩基の
存在下、一般式［２３］：

【０１５８】

【化８２】

【０１５９】（式中、Ｘ^３は脱離基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する）で示される化合物、または一
般式［２４］：

【０１６０】

【化８３】

【０１６１】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と化合物［Ｉ−ｃ］とを反応させるこ
とにより実施することができる。溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロ
ホルム、塩化メチレン等が挙げられる。塩基としては、
例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等が挙げられる。

【０１６２】Ｘ^３が水酸基の場合は、該カルボキシル基
を酸ハライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変
換した後、上記塩基の存在下反応させることにより、化
合物［Ｉ−ｄ_４］または化合物［Ｉ−ｄ_５］を製造する
こともできる。

【０１６３】また、Ｘ^３が水酸基の場合は、慣用の縮合
剤を用いて実施することもできる。

【０１６４】［Ｇ法］ 本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｇ］：

【０１６５】

【化８４】

【０１６６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ｂ］：

【０１６７】

【化８５】

【０１６８】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、ホスゲン等価体の存
在下、一般式［１６］： Ｒ^３−Ｈ ［１６］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【０１６９】本反応は、溶媒中、ホスゲン等価体の存在
下、塩基の存在下実施することができる。溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例え
ば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。ホスゲン等
価体としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホ
スゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロ
炭酸フェニル、炭酸ジエチル等が挙げられる。塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン等が挙げられる。

【０１７０】＜合成中間体の製法＞本発明の目的化合物
［Ｉ］の合成中間体である化合物［ＩＩ−Ａ］または
［ＩＩ−Ｂ］は新規化合物であり、例えば、以下のよう
にして製造することができる。

【０１７１】すなわち、合成中間体［ＩＩ−Ａ］のう
ち、一般式［ＩＩ−ａ］または［ＩＩ−ｅ］で示される
化合物は、例えば、次のようにして製造することができ
る。

【０１７２】

【化８６】

【０１７３】（式中、Ｒ^６０は低級アルキル基、Ｒ^７は
カルボキシル基の保護基、Ｒ^２１は水素原子または低級
アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する） 化合物［１］と化合物［２］から化合物［３］を製造す
る反応は、溶媒中、塩基の存在下実施することができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブ
チルアルコール、ジオキサン、トルエン、ベンゼンまた
はこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例
えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン等が挙げられる。

【０１７４】化合物［３］から化合物［４］を製造する
反応は、溶媒の存在下または非存在下、適当な脱保護剤
の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２‐ジメトキシエタン、メタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水またはこれら
の混合溶媒等が挙げられる。脱保護剤としては、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ギ酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、硫酸、パラジウム−炭素／水素、パラジウム−炭素
／ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【０１７５】化合物［４］と化合物［５］から化合物
［６］を製造する反応は、化合物［４］を反応性誘導体
（例えば、酸ハライド、混合酸無水物等）に変換した
後、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよ
く、例えば、ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、塩化
メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、本反
応は、直接、化合物［４］と化合物［５］から慣用の縮
合剤の存在下実施することもできる。縮合剤としては、
例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰ
Ｃ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯ
Ｐ）、カルボニルジトリアゾール等が挙げられる。

【０１７６】化合物［６］から化合物［７］を製造する
反応は、溶媒中、適当な脱水剤の存在下実施することが
できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればよく、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ニトロメタンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。脱水剤としては、例えば、オキシ塩化リン、ポリリ
ン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）、五塩
化リン等あるいはそれらの混合物が挙げられる。

【０１７７】化合物［７］と化合物［７−ａ］から化合
物［７−ｂ］を製造する反応は、［Ｃ法］（Ｚが−ＣＯ
−で示される基の場合）と同様に実施することができ
る。

【０１７８】化合物［７−ｂ］から化合物［８］を製造
する反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することがで
きる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればよく、例えば、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、メチルセロソルブ、ジメトキシエタ
ン、イソプロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、酸化白金、パラジウム−炭素、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラ
ン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフ
ラン錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビス
（２‐メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅ
ｄ−Ａｌ）等が挙げられる。本反応では、還元剤の種類
および反応条件により、Ｗが−ＣＨ_２−で示される基で
ある化合物［８］、または−ＣＯ−で示される基である
化合物［８］をそれぞれつくり分けることができる。

【０１７９】化合物［７］と化合物［７−ｃ］から化合
物［７−ｄ］を製造する反応は、［Ｃ法］（Ｚが−ＣＨ
_２−で示される基の場合）と同様に実施することができ
る。

【０１８０】化合物［７−ｄ］から化合物［８］（Ｗが
−ＣＨ_２−で示される基の場合）を製造する反応は、化
合物［７−ｂ］から化合物［８］を製造する反応と同様
に実施することができる。

【０１８１】化合物［８］と化合物［９］から化合物
［１０］を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施する
ことができる。

【０１８２】化合物［１０］から化合物［ＩＩ−ａ］を
製造する反応は、加水分解反応の後、脱炭酸反応に付す
ことにより実施することができる。加水分解反応は、溶
媒中、塩基または酸の存在下実施することができる。溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよ
く、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、水、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等が挙げ
られる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。酸とし
ては、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等が挙げられる。脱炭酸反応は、溶媒の存在
下または非存在下、塩基の存在下または非存在下過熱す
ることにより実施することができる。溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸、トルエン、ピリ
ジン、等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。加熱温度
は、４０℃〜２００℃、とりわけ、５０℃〜１５０℃が
好ましい。

【０１８３】なお、上記加水分解反応および脱炭酸反応
は同一反応容器内で連続的に実施することもできる。

【０１８４】本反応で得られるカルボン酸は、必要に応
じ常法によりエステル化することもできる。

【０１８５】また、Ｚが−ＣＨ_２−で示される基である
化合物［１０］または［ＩＩ−ａ］は、Ｚが−ＣＯ−で
示される基である化合物［１０］または［ＩＩ−ａ］
を、還元反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、ボラン・ジメチルスルフィド
錯体、水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒ
ドロフラン錯体等が挙げられる。

【０１８６】化合物［８］から化合物［ＩＩ−ｅ］を製
造する反応は、化合物［１０］から化合物［ＩＩ−ａ］
を製造する反応と同様に実施することができる。

【０１８７】また、合成中間体［ＩＩ−Ａ］のうち、一
般式［ＩＩ−ｂ］、［ＩＩ−ｃ］および［ＩＩ−ｄ］で
示される化合物は、例えば、次のようにして製造するこ
とができる。

【０１８８】

【化８７】

【０１８９】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［５］と化合物［１１］から化合物［１２］を製
造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、脱水剤の
存在下または非存在下実施することができる。溶媒とし
ては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例
えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルホルムア
ミド等が挙げられる。脱水剤としては、例えば、ポリリ
ン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ），五酸
化リン、ポリリン酸シリルエステル（ＰＰＳＥ）等が挙
げられる。

【０１９０】化合物［１２］と化合物［９］から化合物
［１３］を製造する反応は、［Ｂ法］における化合物
［ＩＩ−ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応と
同様に実施することができる。

【０１９１】また、化合物［１３］の−Ｚ−Ｒ^１で示さ
れる基が、アミノ基の保護基（例えば、ホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基等）である場合、化合物［１
３］を常法の脱保護反応に付すことにより化合物［１
２］を製造することもできる。

【０１９２】化合物［１３］から化合物［ＩＩ−ｂ］を
製造する反応は、化合物［１０］から化合物［ＩＩ−
ａ］を製造する反応と同様に実施することができる。

【０１９３】また、化合物［ＩＩ−ｂ］の−Ｚ−Ｒ^１で
示される基が、アミノ基の保護基（例えば、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基等）である場合、化合
物［ＩＩ−ｂ］を常法の脱保護反応に付すことにより、
化合物［ＩＩ−ｃ］を製造することもできる。

【０１９４】また、化合物［ＩＩ−ｂ］を還元反応に付
すことにより、化合物［１４］を製造することもでき
る。本反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することが
できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等が挙げられ
る。還元剤としては、例えば、ボラン・ジメチルスルフ
ィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テト
ラヒドロフラン錯体等が挙げられる。

【０１９５】また、化合物［１４］を酸化反応に付すこ
とにより、化合物［ＩＩ−ｄ］を製造することもでき
る。本反応は、溶媒中、酸化剤の存在下実施することが
できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、
水、ｔｅｒｔ‐ブチルアルコール、アセトニトリル、ア
セトン等が挙げられる。酸化剤としては、クロム酸、ピ
リジニウムジクロメート（ＰＤＣ）等が挙げられる。化
合物［ＩＩ−ｄ］は、化合物［１４］を、まず一般式
［１５］：

【０１９６】

【化８８】

【０１９７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアルデヒド体とした後、さらに酸化反応に付
すことにより製造することができる。化合物［１４］か
らアルデヒド体［１５］への酸化剤としては、例えば、
オギザリルクロリド／ジメチルスルホキシド／トリエチ
ルアミン（スワン酸化剤）、サルファトリオキシド・ピ
リジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣ
Ｃ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）等が挙げら
れ、アルデヒド体化合物［１５］から化合物［ＩＩ−
ｂ］への酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウ
ム、硝酸銀、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。得ら
れるカルボン酸は、必要に応じ常法のエステル化反応に
よりエステルに変換することができる。

【０１９８】本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体
［ＩＩ−Ｂ］のうち、一般式［ＩＩ−ｆ］または［ＩＩ
−ｇ］で示される化合物は、例えば、次のようにして製
造することができる。

【０１９９】

【化８９】

【０２００】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［５］と化合物［２５］から化合物［２６］を製
造する反応は、化合物［５］と化合物［１１］から化合
物［１２］を製造する反応と同様に実施することができ
る。

【０２０１】化合物［２６］から化合物［ＩＩ−ｆ］を
製造する反応は、溶媒中、塩基または酸の存在下実施す
ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であればよく、例えば、エチレングリコール、
エタノール、メタノール、水、塩化メチレン、クロロホ
ルム等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化
アルカリ等が挙げられる。酸としては、例えば、ギ酸、
トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。塩基または酸
は、化合物［２６］の基Ｒ^６０に応じ、当業者に知られ
ている方法により適宜選択して用いることができる。

【０２０２】化合物［２６］と化合物［９］から化合物
［２７］を製造する反応は、［Ｃ法］と同様に実施する
ことができる。

【０２０３】化合物［２７］から化合物［ＩＩ−ｇ］を
製造する反応は、化合物［２６］から化合物［ＩＩ−
ｆ］を製造する反応と同様に実施することができる。

【０２０４】本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体
［１６］のうち、一般式［ＩＩＩ］で示される化合物
は、例えば、次のようにして製造することができる。

【０２０５】

【化９０】

【０２０６】（式中、Ｇはアミノ基の保護基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する）化合物［２８］と化
合物［２９］から化合物［ＩＩＩ］を製造する反応は、
溶媒の非存在下または存在下、活性化剤の存在下、添加
剤の存在下実施することができる。本反応は特に溶媒を
必要としないが、溶媒を用いた場合、溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、キ
シレン、クロロホルム等が挙げられる。活性化剤として
は、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ-ビスト
リメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン
等が挙げられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモ
ニウム、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン塩
酸塩、ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン等が挙げられ
る。

【０２０７】特に、活性化剤としてヘキサメチルジシラ
ザン、添加剤として硫酸アンモニウムの組み合わせで用
いると、副生成物の生成も少なく、高収率で化合物［Ｉ
ＩＩ］を得ることができる。

【０２０８】化合物［２９］の使用量は化合物［２８］
に対して１〜４等量、好ましくは２〜３等量用いること
ができる。本反応は、例えば、１００〜２００℃、とり
わけ１３０〜１５０℃で実施することができる。

【０２０９】アミノ基の保護基：Ｇの具体例としては、
例えば、ベンジル基、低級アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

【０２１０】上記の方法によって得られるラセミ体の化
合物［ＩＩ−Ａ］から、光学分割剤を用いてそれぞれ光
学活性な化合物［ＩＩ−Ａ］を製造することができる
（但し、メソ体を除く）。すなわち、光学活性な化合物
［ＩＩ−Ａ］は、ラセミ体の化合物［ＩＩ−Ａ］を光学
分割剤と反応させてジアステレオマー混合物とし、該混
合物を慣用の方法（例えば、カラムクロマトグラフィ
ー）により分離した後、光学分割剤を除去することによ
り製造することができる。光学分割剤としては、例え
ば、一般式［３０］：

【０２１１】

【化９１】

【０２１２】（式中、Ｒ^９は低級アルキル基、アリール
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基またはアリール
基、Ｑは酸素原子または硫黄原子、* は不斉炭素原子を
表す）等が挙げられる。

【０２１３】具体的には、例えば、ラセミ体の化合物
［ＩＩ−Ａ］と化合物［３０］を縮合反応させ、ジアス
テレオマー混合物［ＩＩ−Ａ’］：

【０２１４】

【化９２】

【０２１５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
とし、該混合物［ＩＩ−Ａ’］をカラムクロマトグラフ
ィーで分離した後、各分離生成体から光学分割剤を常法
の加水分解反応（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化リチウムと過酸化水素
混合試薬）等を用いて除去することにより光学活性な化
合物［ＩＩ−Ａ］を製造することができる。

【０２１６】本発明の目的化合物［Ｉ］、その合成中間
体［ＩＩ］および／またはその原料化合物は、上述の如
くして得られる化合物の環Ａ上の置換基、Ｒ^１上の置換
基、Ｒ^２上の置換基および／またはＲ^３上の置換基を、
目的とする他の置換基へ変換することによっても製造す
ることができる。このような置換基の変換方法は、目的
とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例
えば（ａ法）〜（ｔ法）の如く実施することができる。

【０２１７】（ａ法：Ｏ−アルキル化反応）環Ａ上の置
換基が低級アルコキシ基である化合物［Ｉ］、［ＩＩ］
またはその原料化合物は、環Ａ上の置換基が水酸基であ
る対応化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物と
ハロゲン化低級アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、ヨウ化プロピル）とを、塩基（例えば、水素
化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させること
により製造することができる。

【０２１８】（ｂ法：ハロゲン化反応）環Ａ上の置換基
がハロゲン原子である化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはそ
の原料化合物は、環Ａ上のハロゲン原子に対応する部位
が非置換である対応化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその
原料化合物とハロゲン化剤（例えば、塩化スルフリル、
Ｎ-クロロスクシンイミド、Ｎ-ブロモスクシンイミド）
とを反応させることにより製造することができる。

【０２１９】（ｃ法：アミノ基のマイケル付加反応） 置換基−Ｚ−Ｒ^１が式：

【０２２０】

【化９３】

【０２２１】（式中、Ｒ^４１およびＲ^４２は水素原子、
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびアリール
低級アルキル基から選ばれる同一または異なる基を表
す）で示される基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］
は、置換基−Ｚ−Ｒ^１が式：

【０２２２】

【化９４】

【０２２３】で示される基である対応化合物［Ｉ］また
は［ＩＩ］と、一般式［３１］： Ｈ−Ｎ（Ｒ^４１）（Ｒ^４２） ［３１］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物またはその塩とを、塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の存在下また
は非存在下反応させることにより製造することができ
る。

【０２２４】（ｄ法：二重結合の還元反応）置換基Ｒ^１
が低級アルキル基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］
は、置換基Ｒ^１が低級アルケニル基である対応化合物
［Ｉ］または［ＩＩ］を慣用の方法で還元（例えば、パ
ラジウム−炭素／水素）することにより製造することが
できる。

【０２２５】（ｅ法：アミノ基の脱保護反応）置換基Ｒ
^１がアミノ低級アルキル基である化合物［Ｉ］または
［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１がフタルイミド低級アルキル基
である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を慣用の方法で
脱保護（例えば、ヒドラジン、水酸化ナトリウム、メチ
ルヒドラジン）することにより製造することができる。

【０２２６】（ｆ法：置換反応）置換基Ｒ^１が低級アル
キル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基で
ある化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１がハロ
ゲン化低級アルキル基である対応化合物［Ｉ］または
［ＩＩ］と低級アルキル基で置換されていてもよいアミ
ン（例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミ
ン）とを反応させることにより製造することができる。

【０２２７】（ｇ法：アミノ基の脱保護反応）置換基Ｒ
^１および／またはＲ^２がアミノ基またはモノ低級アルキ
ルアミノ基（例えば、メチルアミノ基）を含有する置換
基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１お
よび／またはＲ^２が保護されたアミノ基（保護基として
は、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を含有する置換
基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を慣用の方法
で脱保護（例えば、ヨウ化トリメチルシラン、パラジウ
ム−炭素／水素、パラジウム−炭素／ギ酸、臭化水素／
酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸）することにより製造す
ることができる。

【０２２８】（ｈ法：還元的アミノ化反応）置換基Ｒ^１
および／またはＲ^２が低級アルキル基、アリール低級ア
ルキル基またはシクロ低級アルキル基で置換されたアミ
ノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
ベンジルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基）を含有す
る置換基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基
Ｒ^１および／またはＲ^２が１級または２級アミノ基を含
有する置換基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］
と、低級アルカナール、アリール低級アルカナール（例
えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド）またはシ
クロ低級アルカノン（例えば、シクロヘキサノン）と
を、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム）の存在下反応させることにより製造するこ
とができる。

【０２２９】（ｉ法：シアノグアニジノ化反応） 置換基Ｒ^１が式：

【０２３０】

【化９５】

【０２３１】（式中、但し、記号は前記と同一意味を有
する）である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］または
その塩とジフェニルシアノカルボンイミデート（diphen
yl cyanocarbonimidate）とを反応させて、置換基Ｒ^１
が式：

【０２３２】

【化９６】

【０２３３】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］
と反応させることにより製造することができる。

【０２３４】（ｊ法：Ｎ−ニトロビニル化反応） 置換基Ｒ^１が式：

【０２３５】

【化９７】

【０２３６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩
と１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン
（1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylene）とを反応さ
せて、置換基Ｒ^１が式：

【０２３７】

【化９８】

【０２３８】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］
と反応させることにより製造することができる。

【０２３９】（ｋ法：グアニジノ化）置換基Ｒ^１または
Ｒ^３がグアニジノ基を含有する置換基である化合物
［Ｉ］は、置換基Ｒ^１またはＲ^３が１級または２級のア
ミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンとを塩基（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）
の存在下反応させることにより製造することができる。
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンは適当な保護
基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基）で保護されていてもよく、反応
後は常法により該保護基を除去すればよい。

【０２４０】（ｌ法：Ｎ−ビスシアノビニル化反応） 置換基Ｒ^１が式：

【０２４１】

【化９９】

【０２４２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩
と（ビス（メチルチオ）メチレン）プロパンジニトリル
〔（CH₃S）₂C=C（CN）₂〕とを反応させて、置換基Ｒ^１
が式：

【０２４３】

【化１００】

【０２４４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］
と反応させることにより製造することができる。

【０２４５】（ｍ法：Ｎ−シクロブテニル化反応） 置換基Ｒ^１が式：

【０２４６】

【化１０１】

【０２４７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩
と３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジ
オンとを反応させて、置換基Ｒ^１が式：

【０２４８】

【化１０２】

【０２４９】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］
と反応させることにより製造することができる。

【０２５０】（ｎ法：Ｎ−カルバモイル化反応） 置換基Ｒ^１が式：

【０２５１】

【化１０３】

【０２５２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩
と、式［３２］： （Ｒ^４１）（Ｒ^４２）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［３２］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物とを反応させることにより製造することができる。

【０２５３】（ｏ法：Ｎ−チオカルバモイル化反応） 置換基Ｒ^１が式：

【０２５４】

【化１０４】

【０２５５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩
と、式［３３］： （Ｒ^４１）（Ｒ^４２）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ ［３３］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物とを反応させることにより製造することができる。

【０２５６】（ｐ法：Ｏ−カルバモイル化反応）置換基
Ｒ^１がカルバモイルオキシ基、（モノ−またはジ−）低
級アルキルカルバモイルオキシ基等を含有する置換基で
ある化合物［Ｉ］は、置換基Ｒ^１が水酸基を含有する置
換基である対応化合物［Ｉ］と、化合物［３１］とをホ
スゲン等価体および塩基の存在下反応させることにより
製造することができる。あるいは、置換基Ｒ^１が水酸基
を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、対応する
カルバモイルハライドを塩基の存在下反応させることに
より製造することもできる。

【０２５７】（ｑ法：Ｃ−アルケニル化反応）置換基−
Ｚ−Ｒ^１が低級アルケノイル基（例えば、４−ペンテノ
イル基）である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基
−Ｚ−Ｒ^１がアセチル基である対応化合物［Ｉ］または
［ＩＩ］を、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、ハ
ロゲン化アリル類（例えば、アリルブロミド）と反応さ
せることにより製造することができる。

【０２５８】（ｒ法：アルドール−還元反応）置換基−
Ｚ−Ｒ^１がブチリル基である化合物［Ｉ］または［Ｉ
Ｉ］は、置換基−Ｚ−Ｒ^１がアセチル基である対応化合
物［Ｉ］または［ＩＩ］を、塩基（例えば、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド）の存在下、アセトアルデヒドと反応させ、３−ヒド
ロキシブチリル基とし、該置換基上の水酸基を反応性基
（例えば、メタンスルホニルオキシ基）に変換した後、
還元することにより製造することができる。

【０２５９】（ｓ法：還元反応）置換基Ｒ^３がアミノ基
を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、置換基Ｒ^３が
ニトロソ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］
を、慣用の方法により還元（還元剤としては、例えば、
パラジウム−炭素／水素、亜鉛／酢酸）することにより
製造することができる。

【０２６０】（ｔ法：水酸基の還元反応）環Ａが非置換
ベンゼン環である化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原
料化合物は、環Ａが水酸基で置換されたベンゼン環であ
る対応化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物と
トリフルオロメタンスルホニル化剤（例えば、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物）とを反応させ、該水酸基
をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基とし、引き続
き還元剤（例えば、酢酸パラジウム／ギ酸／トリフェニ
ルホスフィン／トリエチルアミン）と反応させることに
より製造することができる。

【０２６１】上述の［Ａ法］〜［Ｇ法］、あるいは（ａ
法）〜（ｔ法）の如くして得られる本発明の目的化合物
［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換す
ることもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当
業者に知られている方法に従って行なえばよい。

【０２６２】上記目的化合物［Ｉ］、合成中間体［Ｉ
Ｉ］および／または原料化合物を製造するにあたり、各
中間体化合物は、上記文中あるいは化学反応式に示して
いるものだけでなく、反応に悪影響を及ぼさなければ、
それらの塩またはそれらの反応性誘導体も、適宜用いる
ことができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属
塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化
水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、ク
エン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、ギ
酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩
が挙げられる。

【０２６３】さらに、本発明の目的化合物および原料化
合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基
を有する場合、反応に影響しない限り、上記で例示した
以外の保護基を適宜使用することも可能である。

【０２６４】なお、本発明において、アルキルとして
は、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙
げられ、とりわけ炭素数１〜８のものが挙げられる。低
級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の
直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素
数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイル
とは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状ま
たは分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、
炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げ
られる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とり
わけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルと
は、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状
または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルと
は、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げ
られる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭
素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら
れ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素
数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素が挙げられる。

【０２６５】

【実験例】実験例１（¹²⁵Ｉ−アパミン結合阻害作用） １．実験動物 種；モルモット，系統；ハートレイ(Hartley)，性別；
雄，齢：4週齢以上 ２．検体調製 検体を緩衝液(3) (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% B
SA (bovine serum albumin：牛血清アルブミン); pH 7.
4) に溶解する。但し、難溶性検体はジメチルスルホキ
シド(DMSO)に溶解後、緩衝液(3)にて希釈する。 ３．実験手順 ヒューゲス(Hugues)ら (ライフ・サイエンシーズ〔Life
Sciences〕31巻, 437-443頁, 1982年) および カテラ
ール(Catterall)ら (ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー〔Journal of Biological Chemistr
y〕 254巻, 11379-11387頁, 1979年) の方法 に準拠し
て行う。 Ａ. 膜標本の調製 モルモットの摘出結腸の粘膜を除去し、緩衝液 (１) (4
0 mM Tris-HCl, 8% スクロース(sucrose); pH 7.4) 中
でホモジナイズ後、遠心分離 (16000×g, 20 min) し、
その上清をさらに遠心分離 (130000×g, 60 min) す
る。得られた沈殿を緩衝液 (１) 中に懸濁し、33%, 40%
スクロース上に層積後遠心分離 (160000×g, 90 min)
する。8/33%層を分取し、緩衝液 (２) (5 mM Tris-HCl;
pH 7.4) 中に懸濁後さらに遠心分離 (160000×g, 60 m
in) する。得られた沈殿の蛋白濃度が500μg/mlとなる
ように緩衝液 (３) (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1%
BSA;pH 7.4) に懸濁し、液体窒素中に凍結保存する。 Ｂ. 結合実験 緩衝液 (３) 中に膜標本 (10μg/ml)、¹²⁵Ｉ-アパミン
（10 pM）および検体を添加し、4℃、60分間温浴する。
セルハーベスターでろ過後、濾紙上の ¹²⁵Ｉをγ-カウ
ンターで測定し、¹²⁵Ｉ-アパミンの特異的結合に対する
検体の阻害率（IC50値）を算出する。尚、100 nM アパ
ミン存在下における¹²⁵Ｉ-アパミンの結合量を非特異的
結合とする。

【０２６６】結果は下記第１表の通りである。

【０２６７】

【表１】

【０２６８】実験例２（アセチルコリンエステラーゼ(A
ChE)阻害作用） １．検体調製 0.1% BSA (bovine serum albumin：牛血清アルブミン);
pH 7.4)を含む蒸留水に溶解する。但し、難溶性化合物
はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解後、0.1%BSA を含
む蒸留水にて希釈する。 ２．実験手順 AChE活性の測定は、Ellmanらの方法 (Biochem. Pharmac
ol., 7, 88-95, 1961)に準拠して行う。110 mM（終濃
度；100 mM）リン酸緩衝液（pH 7.4）1.8 mlに 12 mM
（終濃度；0.3 mM）5,5'-dithiobis-(2-nitrobenzoic a
cid) 50 μl、2〜4U/ml AChE 50 μl、検体 50 μlの
順に添加し、一定時間温浴する（25℃，3〜60分）。そ
の後、20 mM（終濃度；0.5 mM）よう化アセチルチオコ
リン50 μlを添加してよく混和し、直ちに 412 nmにお
ける吸光度を測定する。単位時間あたりの吸光度変化
（△E/min）を酵素活性の指標として、検体の阻害率（I
C50値）を算出する。尚、測定は全て0.1％BSA存在下で
行う。結果は下記第２表の通りである。

【０２６９】結果は下記第２表の通りである。

【０２７０】

【表２】

【０２７１】実験例３（モルモット排便促進作用） １．実験動物 種：モルモット，系統：ハートレイ(Hartley)，性別：
雄，齢：4〜5週齢，一群：6−10例 ２．検体調製 検体を蒸留水に溶解する。但し、難溶性検体は0.5% CMC
(カルボキシメチルセルロース)にて懸濁させる。投与容
量は5 ml/kg。 ３．実験手順 個別ケージに2匹づつ収容し、2〜3日間馴化させたのち
実験に供する。クロニジン(Clonidine) (30 μg/kg, i.
p.)を投与し、その15分後に被験薬物を腹腔内投与（i.
p.）または経口投与（p.o.）する。被験薬物投与後、1
ケージ（2匹）毎に1時間までに***した糞便の個数を記
録する。対照群（クロニジン + 被験薬物の溶媒）に比
べて糞便数増加を示す被験薬物の最小投与量を本試験系
における有効量とする。

【０２７２】結果は下記第３表及び第４表の通りであ
る。

【０２７３】

【表３】

【０２７４】

【表４】

【０２７５】実験例１より、本発明の目的化合物［Ｉ］
はＳＫチャネル遮断作用を有することが示された。

【０２７６】実験例２より、本発明の目的化合物［Ｉ］
の中には、ＳＫチャネル遮断作用とアセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用とを併せ持つ化合物が存在することが
示された。

【０２７７】実験例３より、本発明の目的化合物［Ｉ］
は便秘症の治療および予防に有用であることが示され
た。

【０２７８】

【実施例】上記例示の各方法で合成される本発明の目的
化合物［Ｉ］の具体例（実施例）を下記に示すが、これ
により本発明が限定されるものではない。

【０２７９】下記実施例および参項例記載の化合物は、
特に光学活性体である旨のことわりのない限り、当該化
合物の相対配置を有する一対の鏡像体、すなわちラセミ
体を表す。一方、光学活性体である旨の表示がある場合
は、表中のあるいは命名された化合物の相対配置を有す
るラセミ体のうち、一方の立体配置を有する化合物であ
ることを表す。

【０２８０】具体的には、例えば、特に光学活性である
旨の表示なしに、(１Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’
−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４-
［４-（２-ピリジル）-１-ピペラジニル］カルボニル-
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］と表記した場合は、(１Ｒ，２Ｒ（Ｓ），４Ｒ)
−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４-［４-（２-ピリジル）-１-ピペラジニル］カルボニ
ル-スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］と、(１Ｓ，２Ｓ（Ｒ），４Ｓ)−２’−エ
チル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４-［４-
（２-ピリジル）-１-ピペラジニル］カルボニル-スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］とからなるラセミ体であることを表し、特に光学活
性体である旨の表示がある場合は、そのうち一方の立体
配置を有する化合物であることを表す。なお、命名され
た化合物の立体配置の表記において、例えば、(１Ｒ^*，
２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)のうち２Ｒ^*（Ｓ^*）の（Ｓ^*）
は、シクロヘキサン環の２位の置換基であるテトラヒド
ロイソキノリン環の１位の立体配置を表す。（以下同
じ。）また、例えば、特に光学活性体である旨の表示な
しに、一般式［Ａ］：

【０２８１】

【化１０５】

【０２８２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
と表記した場合は、一般式［Ｂ］：

【０２８３】

【化１０６】

【０２８４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と、一般式［Ｃ］：

【０２８５】

【化１０７】

【０２８６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とからなるラセミ体であることを表
し、特に光学活性体である旨の表示がある場合は、
［Ｂ］または［Ｃ］のうち一方の立体配置を有する化合
物であることを表す。

【０２８７】また、ＭＳおよびＩＲの測定値の単位は、
特に記載のない場合においても、それぞれ「ｍ／ｚ」お
よび「ｃｍ^−１」である。

【０２８８】実施例１ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）６６０
ｍｇの塩化メチレン２５ｍｌ溶液に、氷冷下、オギザリ
ルクロリド０．２２ｍｌとジメチルホルムアミド１滴を
加え，室温で１時間攪拌する。反応液から溶媒を留去
し、過剰のオギザリルクロリドを除く。残渣を塩化メチ
レン２５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１ｍ
ｌ、２−ピリジルピペラジン６８２ｍｇの塩化メチレン
１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で３０分攪拌後、水を加
え、反応液から溶媒を留去する。酢酸エチルを加え水洗
し、飽和食塩水で洗後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトク
ラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ ＤＭ１０２０
富士シリシア化学（株）（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩ
Ａ））（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製
し、エタノールで再結晶することにより、(１Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４-［４-（２-ピリジル）-１-ピペラ
ジニル］カルボニル-スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７８２ｍｇ、収率９
３％）を結晶として得る。 融点１１５−１１７℃、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６９
８，ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６４０，１５９
０，１５１０。 （２）上記（１）で得られる化合物を塩酸−エタノール
溶液で処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の３塩酸塩を結晶として得る。融点１８０−１８３
℃。

【０２８９】実施例２ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシ−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）および
［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル］ピペラジンを実施例１（１）と同様に処理すること
により、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４-［４―［Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］
-１-ピペラジニル］カルボニル-スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファ
ス粉末として得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ/ｚ；７７０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６７０，１６４０。 （２）上記（１）で得られる化合物およびその２倍等量
のフマル酸を水に溶解し，凍結乾燥することにより，上
記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として
得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ/ｚ；７７０（Ｍ＋Ｈ）。 （３）上記（１）で得られる化合物およびその１．５倍
等量のフマル酸をエタノールに溶解し、エタノールとジ
イソプロピルエーテルから再結晶することにより、上記
（１）で得られる化合物の１．５フマル酸塩を結晶とし
て得る。融点１７２-１７４℃。

【０２９０】実施例３−２１ （１）対応原料化合物を実施例１（１）または実施例２
（１）と同様に処理することにより、第５表記載の化合
物を得る。（なお、表中におけるＭＳの測定値の単位
は、「ｍ／ｚ」である。また、表中、Ｍｅはメチル基、
Ｅｔはエチル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、ｎ−Ｂｕ
はｎ−ブチル基、Ａｃはアセチル基を表す。以下同
じ。）

【０２９１】

【表５】

【０２９２】

【表６】

【０２９３】

【表７】

【０２９４】

【表８】

【０２９５】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例１（２）、実施例２（２）または実施例２（３）と同
様に処理することにより下記の塩を得る。 化合物３（２）：実施例３（１）で得られる化合物の３
塩酸塩。融点１７４-１７６℃（分解）。 化合物４（２）：実施例４（１）で得られる化合物の２
フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；７
１４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３２３
０，１６９４。 化合物５（２）：実施例５（１）で得られる化合物の２
フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/ｚ；
７１２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７
０１，１６３５。 化合物６（２）：実施例６（１）で得られる化合物の２
フマル酸塩。

【０２９６】実施例２２ （１）(１Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）１５０
ｍｇ、２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−アセチルアミ
ノ］エチルピペラジン８２ｍｇ、ジエチルシアノホスホ
ネート０.０６５ｍｌ、トリエチルアミン６９ｍｇ、ジ
メチルホルムアミド２ｍｌを合わせて室温で終夜撹拌す
る。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アン
モニア水＝１００：１０：１）で精製することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［２−［Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−アセチルアミノ］エチルピペラ
ジン-１-イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２０ｍｇ、収
率５６％）を油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１６６５，１６３５。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３（Ｍ＋Ｈ）。

【０２９７】実施例２３−５１ （１）対応原料化合物を実施例２２（１）と同様に処理
することにより、第６表記載の化合物を得る。

【０２９８】

【表９】

【０２９９】

【表１０】

【０３００】

【表１１】

【０３０１】

【表１２】

【０３０２】

【表１３】

【０３０３】

【表１４】

【０３０４】

【表１５】

【０３０５】

【表１６】

【０３０６】

【表１７】

【０３０７】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２３（２）：実施例２３（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/
ｚ；７９９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
１７０５，１６３５，１６１２。 化合物２４（２）：実施例２４（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/
ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
１６４０。 化合物２５（２）：実施例２５（１）で得られる化合物
の３フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/
ｚ；７９９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^{− １}；
１６４１，１４６０。 化合物２６（２）：実施例２６（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物２７（２）：実施例２７（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物２８（２）：実施例２８（１）で得られる化合物
の３フマル酸塩。 化合物２９（２）：実施例２９（１）で得られる化合物
の２．５フマル酸塩。 化合物３０（２）：実施例３０（１）で得られる化合物
の３フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１；２６０５，１７１１，１６４０。 化合物３２（２）：実施例３２（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物３３（２）：実施例３３（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物３４（２）：実施例３４（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物３５（２）：実施例３５（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物３６（２）：実施例３６（１）で得られる化合物
の２．５フマル酸混合物。 化合物３７（２）：実施例３７（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物３８（２）：実施例３８（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物３９（２）：実施例３９（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物４０（２）：実施例４０（１）で得られる化合物
の２．５フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｅａ
ｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０６，１６３９． 化合物４３（２）：実施例４３（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物４４（２）：実施例４４（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；７４１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１；１７０３。

【０３０８】実施例５２ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）２００
ｍｇ、２−アミノ−４−ピペラジニルピリジン７７．４
ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩１０３．８ｍｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール７０．６ｍｇ、ジメチルホル
ムアミド４ｍｌを合わせて、室温で終夜撹拌する。炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’
−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
[４−（２-アミノピリジン-４-イル）-１-ピペラジニ
ル]カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（１７１ｍｇ、収率６７
％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７１３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１５９９。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。 ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１６３８。

【０３０９】実施例５３−１６３ （１）対応原料化合物を実施例５２（１）と同様に処理
することにより、第７表記載の化合物を得る。

【０３１０】

【表１８】

【０３１１】

【表１９】

【０３１２】

【表２０】

【０３１３】

【表２１】

【０３１４】

【表２２】

【０３１５】

【表２３】

【０３１６】

【表２４】

【０３１７】

【表２５】

【０３１８】

【表２６】

【０３１９】

【表２７】

【０３２０】

【表２８】

【０３２１】

【表２９】

【０３２２】

【表３０】

【０３２３】

【表３１】

【０３２４】

【表３２】

【０３２５】

【表３３】

【０３２６】

【表３４】

【０３２７】

【表３５】

【０３２８】

【表３６】

【０３２９】

【表３７】

【０３３０】

【表３８】

【０３３１】

【表３９】

【０３３２】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物５３（２）：実施例５３（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物５４（２）：実施例５４（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物５６（２）：実施例５６（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｅａｔ＋
クロロホルム）ｃｍ^−１；１７１０，１６３７。 化合物５７（２）：実施例５７（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；７５６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホ
ルム）ｃｍ^−１；１７０７，１６３５。 化合物５８（２）：実施例５８（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物５９（２）：実施例５９（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物６０（２）：実施例６０（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；７６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホ
ルム）ｃｍ^−１；１７０３，１６３９。 化合物６１（２）：実施例６１（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物６２（２）：実施例６２（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホ
ルム）ｃｍ^−１；１７０６，１６３７。 化合物６３（２）：実施例６３（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；７２６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホ
ルム）ｃｍ^−１；１７０５，１６１２。 化合物６４（２）：実施例６４（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物６５（２）：実施例６５（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物６６（２）：実施例６６（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/
ｚ；７８３．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１；１７０６，１６３７。 化合物６７（２）：実施例６７（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/
ｚ；７８３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
１７０５，１６４１。 化合物６８（２）：実施例６８（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物６９（２）：実施例６９（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物７０（２）：実施例７０（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；７９９．８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１；１７０３，１６４０。 化合物７１（２）：実施例７１（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物７４（２）：実施例７４（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物７５（２）：実施例７５（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物７６（２）：実施例７６（１）で得られる化合物
の２フマル酸塩。 化合物１３５（２）：実施例１３５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；６０６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１；１７０２，１６３５。 化合物１３６（２）：実施例１３６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；５８３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１；１７０６，１６３７。 化合物１３７（２）：実施例１３７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；５６５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１；１６３１。 化合物１３８（２）：実施例１３８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）
ｍ/ｚ；６８１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１；１７０７，１６３３。 化合物１３９（２）：実施例１３９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＣＰＩ）
ｍ/ｚ；７２６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１；１６３４。

【０３３３】実施例１６４ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−アセチル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［２-（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］アミノカ
ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（実施例７２（１）で得られる化
合物）２．４７ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）３５．５５ｍｌを加え、３日間攪拌
する。反応液にメタノールと１０％塩酸を加え、室温で
３時間攪拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニ
ア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、(1Ｒ
^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１−イソキノリル）−４−［２-（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル］アミノメチル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（１．３２ｇ、収率５６％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：７１５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：
３３６６,２９３１，１６０９。 （２）上記（１）で得られる化合物４９４ｍｇ、トリエ
チルアミン８０ｍｇ、アセチルクロリド６０ｍｇを塩化
メチレン１０ｍｌに加え、室温で３時間攪拌する。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％ア
ンモニア水＝２０：１：０.０５）で精製することによ
り、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［２-（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］-Ｎ-アセチ
ルアミノメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（４２７ｍｇ、収率８２
％）を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７１８，１６３３。

【０３３４】実施例１６５ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ）プロピオニ
ル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２
-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-
１-イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)−
１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペ
ラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’
(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例７８（１）で得られ
る化合物）３５１．１ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液
に、ヨウ化トリメチルシラン０．２５ｍｌを加え、室温
で１時間撹拌する。反応液に１０％塩酸を加え、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄する。水層を炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２
００：１０：１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*
（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチルアミノ）プロピオ
ニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-
(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキ
シ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)
−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（２０９．６ｍｇ、収率
６９％）を結晶として得る。融点１７８-１８０℃、Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ
（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０４，１６
３３。

【０３３５】実施例１６６−１９９ （１）対応原料化合物を実施例１６５（１）と同様に処
理することにより、第８表記載の化合物を得る。

【０３３６】

【表４０】

【０３３７】

【表４１】

【０３３８】

【表４２】

【０３３９】

【表４３】

【０３４０】

【表４４】

【０３４１】

【表４５】

【０３４２】

【表４６】

【０３４３】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物１６６（２）：実施例１６６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物１６７（２）：実施例１６７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物１６８（２）：実施例１６８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１６９（２）：実施例１６９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７０（２）：実施例１７０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７１（２）：実施例１７１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７２（２）：実施例１７２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７３（２）：実施例１７３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７４（２）：実施例１７４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７５（２）：実施例１７５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７６（２）：実施例１７６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７７（２）：実施例１７７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１７８（２）：実施例１７８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８８７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１；１７０５，１６９８，１６３３。 化合物１７９（２）：実施例１７９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
９５４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７
０３，１６３４，１５７３。 化合物１８０（２）：実施例１８０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８１（２）：実施例１８１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
９３１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６
３６，１５７２。 化合物１８２（２）：実施例１８２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８３（２）：実施例１８３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８４（２）：実施例１８４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８５（２）：実施例１８５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８６（２）：実施例１８６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８７（２）：実施例１８７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８８（２）：実施例１８８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１８９（２）：実施例１８９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１９０（２）：実施例１９０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１９１（２）：実施例１９１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
８２５．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
１６５３，１６３７。 化合物１９２（２）：実施例１９２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７８５．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
１６５３。 化合物１９３（２）：実施例１９３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７２９．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
１６５２。 化合物１９４（２）：実施例１９４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７５７．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
３３４７，１６９３，１６４５。 化合物１９５（２）：実施例１９５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物１９６（２）：実施例１９６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
８８７（Ｍ＋Ｈ）、[α]_Ｄ-３９．５９°（ｃ１、エタ
ノール）。 化合物１９７（２）：実施例１９７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
８８７（Ｍ＋Ｈ）、[α]_Ｄ＋４０°（ｃ １、エタノー
ル）。 化合物１９８（２）：実施例１９８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；９０３．７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３９。 化合物１９９（２）：実施例１９９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
８８７．９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
３４０６、１６３４，１５７３。

【０３４４】実施例２００ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ）プロピオニ
ル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２
-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-
１-イソキノリル)-４-[４-（４-ピリジル）ピペラジン-
１-イル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’
(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例７９（１）で得られ
る化合物）１９０ｍｇ、１０％パラジウム−炭素３８０
ｍｇ、エタノール１０ｍｌを合わせて、水素雰囲気下、
常圧接触還元に付す。１６時間後、触媒を濾去しメタノ
ールで洗浄する。濾液、洗液を合わせて留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝２００：１０：１）で
精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-
２’-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-３’,４’
-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,
２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノ
リル)-４-[４-（４-ピリジル）ピペラジン-１-イル]カ
ルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イ
ソキノリン]（１２８ｍｇ、収率７７％）をアモルファ
ス粉末として得る。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ：０．７８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．４９（３Ｈ，ｓ），
３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７），３．６６(３Ｈ，
ｓ)，３．８６(３Ｈ，ｓ)，３．８８(３Ｈ，ｓ)，３．
９８(３Ｈ，ｓ)，６．４２(１Ｈ，ｓ)，６．５６(１
Ｈ，ｓ)、６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，
ｓ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６
３９，１５１５。

【０３４５】実施例２０１−２１２ （１）対応原料化合物を実施例２００（１）と同様に処
理することにより、第９表記載の化合物を得る。

【０３４６】

【表４７】

【０３４７】

【表４８】

【０３４８】

【表４９】

【０３４９】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２０１（２）：実施例２０１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０２（２）：実施例２０２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０３（２）：実施例２０３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０４（２）：実施例２０４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０５（２）：実施例２０５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０６（２）：実施例２０６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０７（２）：実施例２０７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０８（２）：実施例２０８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２０９（２）：実施例２０９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２１０（２）：実施例２１０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２１１（２）：実施例２１１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２１２（２）：実施例２１２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。

【０３５０】実施例２１３ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ）プロピオニ
ル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２
-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-
１-イソキノリル)-４-[４-（２-ピリジル）ピペラジン-
１-イル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’
(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例４１（１）で得られ
る化合物）６０ｍｇ、１０％パラジウム−炭素６０ｍ
ｇ、ギ酸アンモニウム８５ｍｇ、メタノール６ｍｌを合
わせて、１時間加熱還流する。触媒を濾去しメタノール
で洗浄し、濾液および洗液を合わせて溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１
０：１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-［３-（メチルアミノ）プロピ
オニル］-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-
２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメ
トキシ-１-イソキノリル)-４-[４-（２-ピリジル）ピペ
ラジン-１-イル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-
１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（４１ｍｇ、収率８０
％） をアモルファス粉末として得る。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
_３)δ：０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５３
（３Ｈ，ｓ），３．７０(３Ｈ，ｓ)，３．８６(３Ｈ，
ｓ)，３．８８(３Ｈ，ｓ)，３．９７(３Ｈ，ｓ)，６．
４５(１Ｈ，ｓ)，６．５６(１Ｈ，ｓ)、６．５８（１
Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７００，１６３
５，１５９３。

【０３５１】実施例２１４−２５３ （１）対応原料化合物を実施例２１３（１）と同様に処
理することにより、第１０表記載の化合物を得る。

【０３５２】

【表５０】

【０３５３】

【表５１】

【０３５４】

【表５２】

【０３５５】

【表５３】

【０３５６】

【表５４】

【０３５７】

【表５５】

【０３５８】

【表５６】

【０３５９】

【表５７】

【０３６０】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２１４（２）：実施例２１４（１）で得られる化
合物の２．５フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５５．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａ
ｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０１，１６２９，１
５９３。 化合物２１５（２）：実施例２１５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；７５６．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋
クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０５，１６２９。 化合物２１６（２）：実施例２１６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２１７（２）：実施例２１７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２１８（２）：実施例２１８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２１９（２）：実施例２１９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８２７．７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋
クロロホルム）ｃｍ^−１：１７３９，１７０４，１６３
５。 化合物２２０（２）：実施例２２０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２１（２ａ）：実施例２２１（１ａ）で得られ
る化合物の２フマル酸塩。 化合物２２１（２ｂ）：実施例２２１（１ｂ）で得られ
る化合物の２フマル酸塩。 化合物２２２（２）：実施例２２２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７７０．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１：
３３５３，３１３５，１６１５。 化合物２２３（２）：実施例２２３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２４（２）：実施例２２４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２５（２）：実施例２２５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２６（２）：実施例２２６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２７（２）：実施例２２７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２８（２）：実施例２２８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２２９（２）：実施例２２９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８０９．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋
クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６３２。 化合物２３０（２）：実施例２３０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８０９．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋
クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６３１，１５８
９。 化合物２３１（２）：実施例２３１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２３２（２）：実施例２３２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８０９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：１７０３，１６３１。 化合物２３３（２）：実施例２３３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：１７０５，１６３３，１５７１。 化合物２３４（２）：実施例２３４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８５２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：１７０３，１６３３，１５８６。 化合物２３５（２）：実施例２３５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８７３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３９６，１６５４。 化合物２３６（２）：実施例２３６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３９５，１６３１。 化合物２３７（２）：実施例２３７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８８０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３４０５，１６３２。 化合物２３８（２）：実施例２３８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；９００（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３９９，１６３４。 化合物２３９（２）：実施例２３９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；７４１．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋
クロロホルム）ｃｍ^−１：３１２９，１７０３，１６２
７。 化合物２４０（２）：実施例２４０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８６６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３４０９，１６３３。 化合物２４１（２）：実施例２４１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３１３２，１６３５。 化合物２４２（２）：実施例２４２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８５１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：３１２６，１６３１。 化合物２４３（２）：実施例２４３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８２４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：３１３０，１６３３。 化合物２４４（２）：実施例２４４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８７２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３９８。 化合物２４５（２）：実施例２４５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８５２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３２９，１６３７。 化合物２４６（２）：実施例２４６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：１６３８。 化合物２４７（２）：実施例２４７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物２４８（２）：実施例２４８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物２４９（２）：実施例２４９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８２５．７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３６，１５９７，１５７６。 化合物２５０（２）：実施例２５０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。 化合物２５１（２）：実施例２５１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。融点２１６−２２０℃（分解）、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６５２，１６３４。 化合物２５２（２）：実施例２５２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ）、[α]_Ｄ−３９．７９°
（ｃ１．０、エタノール）。 化合物２５３（２）：実施例２５３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ）、[α]_Ｄ＋３９°（ｃ
１．０、エタノール）。

【０３６１】実施例２５４ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ）プロピオニ
ル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２
-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-
１-イソキノリル)-４-[４-（４-ピリミジル）ピペラジ
ン-１-イル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例８５（１）で得
られる化合物）３３０ｍｇの酢酸６ｍｌ溶液に、臭化水
素−酢酸（ＨＢｒ−ＡｃＯＨ）２ｍｌの酢酸６ｍｌ溶液
を室温で滴下し、同温度で２時間撹拌する。ジイソプロ
ピルエーテルを加え、上澄みを除く。残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：
１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)-２’-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-
３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エ
チル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-
イソキノリル)-４-[４-（４-ピリミジル）ピペラジン-
１-イル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’
(２’Ｈ)−イソキノリン]（１１０ｍｇ、収率３９％）
をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３６，１５８７。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５６．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６
３４，１５８９。

【０３６２】実施例２５５ （１）対応原料化合物を実施例２５４（１）と同様に処
理することにより、第１１表記載の化合物を得る。

【０３６３】

【表５８】

【０３６４】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２５５（２）：実施例２５５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８８６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３９５，１６３２。

【０３６５】実施例２５６ (1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（参考例２（５）で得られる化合物）２５５ｍｇ、
４−ピペラジノ−１−メチルピリジニウムブロミド・臭
化水素酸塩（参考例１８（２）で得られる化合物）２２
１ｍｇおよびトリエチルアミン２３５ｍｇをジメチルホ
ルムアミド３ｍｌに溶解し、ジエチルシアノホスホネー
ト０．１２ｍｌを加えて室温で４時間攪拌する。溶媒を
留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラム（クロロホル
ム：メタノール＝２５：１）で精製する。生成物を水に
溶かして、強塩基性陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−４００
（Ｃｌ）（オルガノ（株））を通し、生成物を凍結乾燥
することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’
−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）-４-[４-
(１-メチル-４-ピリジニオ)ピペラジン-１-イル]カルボ
ニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−
イソキノリン］クロリド（１９０ｍｇ、収率５５％）を
粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１２．３（Ｍ^＋）、ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３３，１６５３。

【０３６６】実施例２５７−２６１ 対応原料化合物を実施例２５６と同様に処理することに
より、第１２表記載の化合物を得る。

【０３６７】

【表５９】

【０３６８】実施例２６２ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）-４-[４-(２-メトキ
シカルボニル-４-ピリジル)ピペラジン-１-イル]カルボ
ニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−
イソキノリン］（実施例５７（１）で得られる化合物）
３７０ｍｇ、水酸化ナトリウム１２１．１ｍｇ、メタノ
ール６．３ｍｌ、水３．２ｍｌをあわせて室温で１６時
間攪拌する。反応液から溶媒を留去し、水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶かし、酢酸エチルで洗浄、水層を塩酸で中
和後、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチ
ル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）-４-[４-(２-
カルボキシル-４-ピリジル)ピペラジン-１-イル]カルボ
ニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−
イソキノリン］（３１７ｍｇ、収率８７％）をアモルフ
ァス粉末として得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）：７４２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３８。（２）上記（１）で得られる
化合物１９８ｍｇをエタノール５ｍｌおよび水１ｍｌの
混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム１１ｍｇを加え３
０分攪拌する。溶媒を留去し、メタノール−イソプロピ
ルアルコールの混合溶媒で再結晶することにより、(1Ｒ
^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１−イソキノリル）-４-[４-(２-カルボキシル-４-
ピリジル)ピペラジン-１-イル]カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］・
ナトリウム塩（１１７ｍｇ、収率５７％）を結晶として
得る。 融点２１７−２２０℃。

【０３６９】実施例２６３ （１）対応原料化合物を実施例２６２（１）と同様に処
理することにより、第１３表記載の化合物を得る。

【０３７０】

【表６０】

【０３７１】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２６３（２）：実施例２６３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。

【０３７２】実施例２６４ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）-４-ピペラジニルカ
ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（実施例５５（１）得られる化合
物）１５１ｍｇおよびトリエチルアミン３０ｍｇの塩化
メチレン５ｍｌ溶液に、２−（メチルアミノ）ピリジン
とホスゲンから作られたＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−
２−イル）カルバモイルクロリド５０ｍｇを加え、室温
で３時間攪拌する。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：２８％アンモニア水＝２０００：１００：
５）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−［［４−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチ
ルカルバモイル］−１−ピペラジニル］カルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（１２２ｍｇ、収率６６％）をアモルファス粉末
として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６５９，１６４０。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。

【０３７３】実施例２６５ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）-４-ピペラジニルカ
ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（実施例５５（１）で得られる化
合物）３０２ｍｇ、ピラゾリル−１−カルボキサミジン
８６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン７５ｍｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、室温で３４時間攪
拌する。ピラゾリル−１−カルボキサミジン２１ｍｇ追
加して８０℃で１４時間攪拌する。溶媒を留去し、残さ
をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−
エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
［［４−アミジノピペラジン−１−イル］カルボニル］
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（２２２ｍｇ、収率６９％）をアモルファス
粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６６３（Ｍ＋Ｈ）,ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３９，１６０９。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。

【０３７４】実施例２６６ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−（４−ニトロ
ソ−１−ピペラジニル）カルボニル−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例
７３（１）で得られる化合物）９７８ｍｇの５０％酢酸
水溶液５０ｍｌに、氷冷下、亜鉛粉末５９０ｍｇを加え
る。同温で３０分攪拌後、室温で２時間攪拌する。反応
液を氷冷し、４０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性としてから水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残さをＮＨ−シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’
−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
（４−アミノ−１−ピペラジニル）カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（９１２ｍｇ、収率９５．３％）を粉末として得
る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３４。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：６３６（Ｍ＋Ｈ）,ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１：１７０５，１６３６。

【０３７５】実施例２６７ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−[４−（２-ア
ミノピリジン-４-イル）-１-ピペラジニル]カルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（実施例５２（１）で得られる化合物）２３
０ｍｇのピリジン９ｍｌ溶液に、氷冷下アセチルクロリ
ド６０．８ｍｇを加え、３．５時間同温で攪拌する。溶
媒を留去後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水＝１５０：５：１）で精製するこ
とにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチ
ル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−
（２−アセトアミノ−４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（１８９ｍｇ、収率７８
％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５５（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）：７５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１：１６３８。

【０３７６】実施例２６８ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−（４-ペン
テニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（実施例７６（１）で得られる化合物）３
７１ｍｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、１０％パラジウ
ム−炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下常圧接触還元
に付す。触媒を濾去後、濾液を留去し、残さをＮＨ−シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精
製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−
２’−ペンチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（３１５ｍｇ、収率８５％）を泡状物
として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３９，１５９２。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。

【０３７７】実施例２６９ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’-[３-(Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)プロピオニ
ル]−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−
（２-メトキシカルボニル-４−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例７７（１）で
得られる化合物）２５０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、塩化カルシウム５９mgと水素化ホウ
素ナトリウム４０ｍｇから調製した水素化ホウ素カルシ
ウム（Ｃａ（ＢＨ_４）_２）のテトラヒドロフラン懸濁液
（S.Daluge et al, J. Org. Chem., 43, 2311(1978)）
を加える。混合物を０℃で３時間攪拌後、氷水を加え反
応を停止させた後、溶媒を留去する。酢酸エチル抽出
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：
１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’−［３−(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-
メチルアミノ)プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ
−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４−［４−（２-ヒドロキシメチル-４
−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（１５０ｍｇ、収率５７％）をアモルファス粉末と
して得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１９（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２００
（１）と同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ
^*），４Ｒ^*)−２’-［３-（メチルアミノ）プロピオニ
ル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−
（２-ヒドロキシメチル-４−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として
得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７８５．７（Ｍ＋Ｈ）。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の２フマル酸塩を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７８５．
７（Ｍ＋Ｈ）。

【０３７８】実施例２７０ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ−
メチルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-
６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テ
トラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-
[４-[１-(４-ピリジルメチル)１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]
ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-ス
ピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]
（実施例１６５（１）で得られる化合物）５００ｍｇ、
アセトアルデヒド６３μｌ、酢酸９３μｌの塩化メチレ
ン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）１７９ｍｇを加
え、室温で５時間攪拌する。反応液に、１０％塩酸を加
え反応を終了し、有機層を１０％塩酸で抽出後、水層を炭
酸カリウムでアルカリ性としクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アン
モニア水＝５００：１０：１）で精製することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−（Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１−イソキノリル）−４−［［４−［１−（４−ピ
リジルメチル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（４２８ｍｇ、収率８３％）を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１５．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^−１：１６３８。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。

【０３７９】実施例２７１ （１）対応原料化合物を実施例２７０（１）と同様に処
理することにより、第１４表記載の化合物を得る。

【０３８０】

【表６１】

【０３８１】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２７１（２）：実施例２７１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。

【０３８２】実施例２７２ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’-[３-(Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)プロピオニ
ル]−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-２-イミダゾリニ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施
例１４４（１）で得られる化合物）１２６ｍｇの塩化メ
チレン３ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸０.４ｍｌを加
え、室温で２４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルムに溶かして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製するこ
とにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’-[３-
(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)プロ
ピオニル]−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
［４−（２-イミダゾリニル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（１０６ｍｇ、収率９４％）をア
モルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８８０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３２００−３５００,１７００,１６３
５，１６１２。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２１３と同
様に処理することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２-
イミダゾリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（７２ｍｇ、収率９０％）をアモルファス粉末と
して得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４６．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３５，１６１１。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより下記の塩を得る。 化合物２７２（３）：実施例２７２（２）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：７４６．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロ
ホルム）ｃｍ^−１：３４１４，１６３８，１５６９。

【０３８３】実施例２７３ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’-［３-（メ
チルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−［４−（１−ベンジル-２-イミダゾリ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施
例１８７（１）で得られる化合物）２００ｍｇ、１０％
パラジウム−炭素２００ｍｇ、ギ酸アンモニウム２０
０ｍｇ、メタノール１０ｍｌを合わせて２時間加熱還流
する。反応液を冷却後、触媒を濾去し、濾液を留去す
る。残渣をクロロホルムに溶かし硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモ
ニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、(1
Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’-［３-（メチルアミ
ノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−［４−（２-イミダゾリル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（９１ｍｇ、収率５１％）
を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３７００−３１００、１６３４，
１５６７，１５１２。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４４．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３８８，３１４０，１６３
５，１５７０。

【０３８４】実施例２７４ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−
１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］
（実施例１６１（１）で得られる化合物）２２３ｍｇ、
ジイソプロピルエチルアミン５６８ｍｇ、Ｎ−（３−ブ
ロモプロピル）フタルイミド１．１８ｇ、ジメチルアセ
トアミド１０ｍｌの混合物を１００℃で１時間攪拌す
る。さらに、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
１．３６ｇを加えて１２０℃で５時間攪拌する。反応液
を冷却後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’
-（３−フタルイミドプロピル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル
−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（２００ｍｇ、収率６５％）を結晶として得る。 融点２２９−２３０℃，ＭＳ（ＦＡＢ）：６９４（Ｍ＋
Ｈ）,ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１,１６５
１。 （２）上記（１）で得られる化合物１３９ｍｇ、エタノ
ール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物中
に、ヒドラジン・水和物１５０ｍｇを加え、４時間加熱
還流する。反応液を冷却後、析出結晶を濾去し、濾液を
留去する。残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）次いで、
中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：
１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−
（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［３−メチル−３
Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
−７−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（１１８ｍｇ、収率１００％）をアモルファス粉末
として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ
＋クロロホルム）ｃｍ^{− １}：３３７０，１６４３。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３３８７，１６３３，１５９８。

【０３８５】実施例２７５−２７７ 対応原料化合物を実施例２７４（１）と同様に処理する
ことにより第１５表記載の化合物を得る。

【０３８６】

【表６２】

【０３８７】実施例２７８−２８８ （１）対応原料化合物を実施例２７４（２）と同様に処
理することにより第１６表記載の化合物を得る。

【０３８８】

【表６３】

【０３８９】

【表６４】

【０３９０】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２７８（２）：実施例２７８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５
９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６
３７，１５７１。 化合物２７９（２）：実施例２７９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６７
３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６
３７，１５７１。 化合物２８０（２）：実施例２８０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホル
ム）ｃｍ^−１：３４１６，１６３５，１５７１。 化合物２８１（２）：実施例２８１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５９
１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３
８１、１６２９，１５７３。 化合物２８２（２）：実施例２８２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：６４０．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロ
ホルム）ｃｍ^−１：３４１７，１６３４，１５７３。 化合物２８３（２）：実施例２８３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８４
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８４，
１６３２，１６１３，１５７３。 化合物２８４（２）：実施例２８４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５４
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７８，
１６１７，１５７３。 化合物２８５（２）：実施例２８５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６４０
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７５，
１６１４，１５７３。 化合物２８６（２）：実施例２８６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６６４
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８３，
２２２５，１６３３，１５７３。 化合物２８７（２）：実施例２８７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７１９
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８７，
１６２８，１５７３。 化合物２８８（２）：実施例２８８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５４
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８５，
１６２５，１５７３。

【０３９１】実施例２８９ （１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−
ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例２７９
（１）で得られる化合物）１６０ｍｇ、３７％ホルマリ
ン水溶液０．５ｍｌをテトラヒドロフラン５ｍｌおよび
酢酸２ｍｌの混合溶媒に加え、氷冷下水素化ホウ素ナト
リウム２８．８ｍｇを少しずつ加える。同温１時間攪拌
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えてア
ルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：
１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−
クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（１０４ｍｇ、収率６２％）をアモル
ファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６４２，１５７０。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９６、１６３５，１５７３。

【０３９２】実施例２９０−２９１ （１）対応原料化合物（実施例２７８（１）または実施
例２８０（１）で得られる化合物）を実施例２８９
（１）と同様に処理することにより第１７表記載の化合
物を得る。

【０３９３】

【表６５】

【０３９４】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２９０（２）：実施例２９０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８
７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７
００，１６３５。 化合物２９１（２）：実施例２９１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：７１５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロ
ホルム）ｃｍ^−１：３４２５，１６３７，１５７１。

【０３９５】実施例２９２ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（実施例１６２（１）で得られる化合物）２８３ｍ
ｇ、トリエチルアミン１４０ｍｇの塩化メチレン懸濁液
中に、ブロモアセチルクロリド２１７ｍｇを氷冷下でゆ
っくりと滴下する。同温で３０分攪拌後、溶媒を留去す
る。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する
ことにより、（１α，４β）−２’−ブロモアセチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピ
ペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３５７ｍｇ、収
率１００％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７３８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３５。 （２）上記（１）で得られる化合物１００ｍｇ、５０％
ジメチルアミン水溶液１ｍｌをアセトニトリル２ｍｌに
加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）で精
製することにより、（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロ
ロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（５７ｍｇ、収率６３％）をアモルファス粉
末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３５。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３９，１５７２。

【０３９６】実施例２９３ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（実施例１６２（１）で得られる化合物）１４９ｍ
ｇ、１，３−ジブロモプロパン２．４４ｇ、ジイソプロ
ピルエチルアミン３１０ｍｇのジメチルアセトアミド５
ｍｌ溶液を１２０℃で１．５時間攪拌する。反応液を冷
却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：
１）で精製することにより、（１α，４β）−２’-
（３-ブロモプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロ
ロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（１２２ｍｇ、収率６９％）をアモルファス
粉末として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物をアセトニトリル３
ｍｌと４０％メチルアミン水溶液１ｍｌと合わせ、室温
で１３時間攪拌する。反応液を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝５００：１０：１）で精製すること
により、（１α，４β）−２’−（３−メチルアミノプ
ロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７８
ｍｇ、収率６８％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６３９。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３４１７，１６３４，１５７１。

【０３９７】実施例２９４ （１）（１α，４β）−２’-［３-（ジメチルアミノ）
プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−［４−(２-アミノ-４-ピリジル)−１
−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン
−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例１３７
（１）で得られる化合物）２５０ｍｇ、ベンズアルデヒ
ド１４１ｍｇ、トルエン２５ｍｌを合わせて、脱水装置
を装着し６時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を
留去する。残さをエタノール１０ｍｌに溶かして、水素
化ホウ素ナトリウム４２ｍｇを氷冷下で加える。室温で
終夜攪拌後、反応液から溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチル抽出後、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１
０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２'-
（３-ジメチルアミノプロピオニル）−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−(２-ベン
ジルアミノ-４-ピリジル)−１−ピペラジニル］カルボ
ニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−
イソキノリン］（７７ｍｇ、収率２９％）をアモルファ
ス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３３４０，１６２８。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ
＋クロロホルム）ｃｍ^{− １}：３４０８，１６３３，１６
０８。

【０３９８】実施例２９５ （１）（１α，４β）−２’-（４-アミノブチル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピ
ペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例２８０
（１）で得られる化合物）４４４ｍｇ、炭酸水素ナトリ
ウム２７１ｍｇ、ジオキサン１５ｍｌ、水１５ｍｌを激
しく攪拌しながら、氷冷下、ベンジルオキシカルボニル
クロリド０．１２ｍｌを滴下する。室温で３０分攪拌
後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：
１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−
２'-［４-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチ
ル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−
１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４７９ｍ
ｇ、収率９０％）を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８２１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３６，１７１５。 （２）上記（１）で得られる化合物１８４ｍｇ、ジメチ
ルホルムアミド５ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌをあ
わせて、氷冷下、水素化ナトリウム５３．８ｍｇを加え
１時間攪拌する。ヨウ化メチル０．０４２ｍｌを加えて
室温で３時間攪拌する。酢酸エチルで希釈し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製することにより、（１α，４β）
−２’-〔４-（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチ
ルアミノ）ブチル〕−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（１３２．８ｍｇ、収率７１％）を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８３５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３７，１６９８。 （３）上記（２）で得られる化合物１２５.５ｍｇを実
施例１６５（１）と同様に処理することにより、（１
α，４β）−２’−［４−（メチルアミノ）ブチル］−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピ
ペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９１.４ｍｇ、
収率８６.９％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３９，３４１９。 （４）上記（３）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（３）で得られる化合
物の１フマル酸塩を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７０１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４２５，１６４１，１５７
２。

【０３９９】実施例２９６ （１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−
ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例２７９
（１）で得られる化合物）１．１４ｇとジフェニルシア
ノカルボイミデート４４１ｍｇを塩化メチレン６ｍｌと
イソプロピルアルコール１８ｍｌの混合溶媒に入れ、室
温で１８時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）で精製することにより、付加体（１α，
４β）−２’−［３−（シアニミド-フェノキシメチレ
ンアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（１．４ｇ、収率１００％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ；８１７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１；２１８５，１７３４，１６３５。 （２）上記（１）で得られる化合物４６３ｍｇとイソプ
ロピルアルコール５ｍｌ、アンモニア水５ｍｌを合わ
せ、封管中で１００℃６時間加熱する。反応液を冷却
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製するこ
とにより、（１α，４β）−２’−［３−（２−シアノ
グアニジノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロ
ロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（３９６ｍｇ、収率９４％）を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３２５，３１７５，２１６９，
１６３５。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の１フマル酸塩を得る。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／
ｚ；７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；
３３３３，２１７４，１７０５，１６３５。

【０４００】実施例２９７−３０３ （１）対応原料化合物を実施例２９６（１）（２）と同
様に処理することにより第１８表記載の化合物を得る。

【０４０１】

【表６６】

【０４０２】

【表６７】

【０４０３】

【表６８】

【０４０４】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物２９７（２）：実施例２９７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７５４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３２
８０，２１６７，１７０５。 化合物２９８（２）：実施例２９８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７６８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１
６５，１７０６，１６３６。 化合物２９９（２）：実施例２９９（１）で得られる化
合物の０．５フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／
ｚ；７７９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
２１６４，１５７４。 化合物３００（２）：実施例３００（１）で得られる化
合物の０．５フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／
ｚ；７５１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
２１７５，１５７６。 化合物３０１（２）：実施例３０１（１）で得られる化
合物の０．５フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／
ｚ；７６５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
２１６７，１５７６。 化合物３０２（２）：実施例３０２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
７２１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
３３４３，２１７３，１７０１。 化合物３０３（２）：実施例３０３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；
９６８．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１；
２１６６，１７０３，１６２９。

【０４０５】実施例３０４ （１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−
ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施例２７９
（１）で得られる化合物）５２８ｍｇおよび１、１−ビ
ス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン２６０ｍｇのテ
トラヒドロフラン５ｍｌおよびイソプロピルアルコール
１０ｍｌの混合溶液を、室温で２２時間攪拌し、つづい
て３時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製することにより、付加体（１α，
４β）−２’−[３−（1-メチルチオ-２-ニトロ-ビニル
アミノ）プロピル]−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（５７４ｍｇ、収率９３％）を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７９０．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３８,３４８０。 （２）上記（１）で得られる化合物１４８ｍｇのジオキ
サン３ｍｌ、イソプロパノール３ｍｌおよびジメチルア
ミン水溶液１ｍｌの混合溶液を、室温で１８時間攪拌す
る。溶媒を留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、
（１α，４β）−２’−［３−（１−ジメチルアミノ−
２−ニトロ−ビニルアミノ）プロピル］−３’，４’−
ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−
（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］
カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（１２４ｍｇ、収率８４％）を得
る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７８７.４（Ｍ＋Ｈ）,ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３７,３４６３。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ；８０９（Ｍ＋Ｎａ）,７８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９９，１６１７，１５７
０。

【０４０６】実施例３０５−３１２ （１）対応原料化合物を実施例３０４（１）（２）と同
様に処理することにより第１９表記載の化合物を得る。

【０４０７】

【表６９】

【０４０８】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物３０５（２）：実施例３０５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７
９５（Ｍ＋Ｎａ）,７７３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１；１７０１，１６２３、１５７３。 化合物３０６（２）：実施例３０６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７
８１（Ｍ＋Ｎａ）,７５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１；１６９９，１６１４，１５７４。 化合物３０７（２）：実施例３０７（１）で得られる化
合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７
９６．５（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^{− １}；１
７２４，１６６５，１６１０。 化合物３０８（２）：実施例３０８（１）で得られる化
合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７
９２（Ｍ＋Ｎａ）,７７０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１；１７２０，１６１０。 化合物３０９（２）：実施例３０９（１）で得られる化
合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７
８２（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２
５，１６１２。 化合物３１０（２）：実施例３０７（１）で得られる化
合物のクエン酸塩。 化合物３１１（２）：実施例３０８（１）で得られる化
合物のクエン酸塩。 化合物３１２（２）：実施例３０９（１）で得られる化
合物のクエン酸塩。

【０４０９】実施例３１３ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施
例１６５（１）で得られる化合物）１０．０ｇ、トリエ
チルアミン１．７１ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液中
に、プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート
（ｐｒｏｐａｎｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏ
ｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ：F. J.Lundet et al, Synth
esis (1990) 1159.）２．５０ｇの塩化メチレン３０ｍ
ｌ溶液を氷冷下で滴下する。同温で１時間攪拌後、室温
で１時間攪拌する。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−
２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシ
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−
（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（６．９０ｇ、収率６０％）を結晶と
して得る。 融点１６０−１６１℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１７．
５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７５
５，１７２１，１６４１。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ）ｃｍ^−１：３３９７，１７５１，１７０８，１６
３５。

【０４１０】実施例３１４ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施
例１６５（１）で得られる化合物）０．５５ｇ、トリエ
チルアミン０．１ｍｌの塩化メチレン溶液８ｍｌ中に、
２−（クロロメチルオキシカルボニルオキシ）−ピリジ
ン１２８ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を氷冷下で滴下
する。４℃で２０分攪拌後、酢酸エチルを加え、水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥する。溶媒を
留去後、残渣をトルエン共沸する。 （２）上記（１）で得られる残渣、炭酸セシウム１．１
１ｇ、モレキュラー・シーブズ３Ａ（ＭＳ３Ａ）１．１
１ｇ、プロピオン酸０．１８５ｍｌ、アセトニトリル１
５ｍｌの混合物を６時間加熱還流する。反応液を冷却
後、酢酸エチルを加え不溶物をセライトろ過する。ろ液
を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒留去後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製することにより、(1Ｒ^*，
２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−［Ｎ−（プロピオ
ニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−
ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４３０ｍｇ、収
率６８％：実施例３１３（１）で得られる化合物）を結
晶として得る。 融点１６０−１６１℃。

【０４１１】実施例３１５ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−
（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４−［４−［３−メチル−３Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（実施
例２４１（１）で得られる化合物）２５０ｍｇ、炭酸セ
シウム５１２ｍｇ、モレキュラー・シーブズ３Ａ（ＭＳ
３Ａ）粉末４６０ｍｇ、アセトニトリル８ｍｌに、氷冷
下、クロロメチルクロロホルメート０．０３ｍｌを加
え、室温で３０分攪拌する。反応液に、ピバリン酸１２
６ｍｇを加え４時間加熱還流する。反応液を冷却後、無
機物を濾去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を留去後、
酢酸エチルに溶かして水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒留去後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*
（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−［Ｎ−（ピバロイルオ
キシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プ
ロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４
−［４−［３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペラジ
ニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（２１５ｍｇ、収率７２
％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７４６，１７２１，１６３９，１５９
７。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１７１３，１６３５。

【０４１２】実施例３１６−３６１ （１）対応原料化合物を実施例３１３（１）、３１４
（１）（２）または３１５（１）と同様に処理すること
により、第２０表記載の化合物を得る。

【０４１３】

【表７０】

【０４１４】

【表７１】

【０４１５】

【表７２】

【０４１６】

【表７３】

【０４１７】

【表７４】

【０４１８】

【表７５】

【０４１９】

【表７６】

【０４２０】

【表７７】

【０４２１】

【表７８】

【０４２２】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物３１６（２）：実施例３１６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３１７（２）：実施例３１７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３１８（２）：実施例３１８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３１９（２）：実施例３１９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３２０（２）：実施例３２０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９２
８．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３１，１７０７，１６３６。 化合物３２１（２）：実施例３２１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８５
９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３５，１７０５，１６５７。 化合物３２２（２）：実施例３２２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１
３．５、（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１
７４７，１７１４，１６６７，１６３７。 化合物３２３（２）：実施例３２３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８４
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，
１７１０，１６３７。 化合物３２４（２）：実施例３２４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３２５（２）：実施例３２５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−３３．８°（ｃ
１．０，エタノール）。 化合物３２６（２）：実施例３２６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−３４．３９°
（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９２
９．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３３，１７０８、１６３５。 化合物３２７（２）：実施例３２７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３２８（２）：実施例３２８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９５７
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，
１７０６，１６３７。 化合物３２９（２）：実施例３２９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１
０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３
５，１７０８，１６３４。 化合物３３０（２）：実施例３３０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４
５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３
３，１７０９，１６３３。 化合物３３１（２）：実施例３３１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３３２（２）：実施例３３２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋４０．２°（ｃ
１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９（Ｍ
＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３０８１，１７
４９，１７１３，１６６６。 化合物３３３（２）：実施例３３３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋２９°（ｃ０．
５，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５（Ｍ＋
Ｈ）。 化合物３３４（２）：実施例３３４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、〔α〕_Ｄ−３
８．８°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：１０４５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：１７４５，１７１４，１６６５，１６３９。 化合物３３５（２）：実施例３３５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−４３．０°（ｃ
１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９．５
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３０８４，
１７１４、１６３７。 化合物３３６（２）：実施例３３６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３３７（２）：実施例３３７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−３７．２４°
（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４
５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２９，１７１０，１６３５。 化合物３３８（２）：実施例３３８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋４０．２°（ｃ
１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７８
（Ｍ＋Ｈ）。 化合物３３９（２）：実施例３３９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋１７．９°（ｃ
１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５
（Ｍ＋Ｈ）。 化合物３４０（２）：実施例３４０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３４１（２）：実施例３４１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９
６．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３３，１７１１，１６３３。 化合物３４２（２）：実施例３４２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。 化合物３４３（２）：実施例３４３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７
８．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３０，１７１１，１６３３。 化合物３４４（２）：実施例３４４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０６
５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２８，１７１０，１６３３。 化合物３４５（２）：実施例３４５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７
１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３０，１７１０，１６３３。 化合物３４６（２）：実施例３４６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：１０３１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホ
ルム）ｃｍ^−１：１７１５，１６３５。 化合物３４７（２）：実施例３４７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３
１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０
７，１６５３，１６３６。 化合物３４８（２）：実施例３４８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１００
３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１
５，１７５７，１７０７，１６５１。 化合物３５０（２）：実施例３５０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０２
９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０
９，１７１０，１６３４。 化合物３５１（２）：実施例３５１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＦＡＢ）：９６８
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２９，
１７５２，１７１１，１６３３。 化合物３５２（２）：実施例３５２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９３
８．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
３２，１７００，１６３５。 化合物３５３（２）：実施例３５３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８０
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１２，
１６３４。 化合物３５４（２）：実施例３５４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８２
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１，
１６３３。 化合物３５５（２）：実施例３５５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９６
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１９，
１７１１，１６３５。 化合物３５６（２）：実施例３５６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１
０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１
０，１６３１。 化合物３５７（２）：実施例３５７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８２
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２９，
１７１０，１６３５。 化合物３５８（２）：実施例３５８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０２
２．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２８，１７１１，１６３５。 化合物３５９（２）：実施例３５９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１００
８．８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
２５，１７１１，１６３３。 化合物３６０（２）：実施例３６０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９
６．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
３１，１７１３，１６３４。 化合物３６１（２）：実施例３６１（１）で得られる化
合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８４２
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３６２，
２６１０，１７３２，１６３４。

【０４２３】実施例３６２ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施
例１６５（１）で得られる化合物）２００ｍｇ、トリエ
チルアミン５７ｍｇの塩化メチレン溶液８ｍｌ中に、２
−（クロロメチルオキシカルボニルオキシ）ピリジン１
３３ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を氷冷下で滴下す
る。４℃で３０分攪拌後、酢酸エチルを加え、水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去
する。テトラブチルアンモニウムヨージド（ｔｅｔｒａ
ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）１６６ｍ
ｇ、炭酸セシウム３６７ｍｇ、エタノール５２ｍｇの懸
濁液の中に、上記の粗生成物のジメチルホルムアミド７
ｍｌ溶液を加え、炭酸ガスをバブルしながら室温で激し
く攪拌する。２時間後、炭酸セシウム３６７ｍｇ、エタ
ノール２０８ｍｇを追加し、さらに５０−６０℃で４時
間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−［Ｎ−
（エトキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジル
メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（１６７ｍｇ、収率４３％）をアモルファス粉末と
して得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３３.５（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３３．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１７５７，１７１０。

【０４２４】実施例３６３−３６７ （１）対応原料化合物を実施例３６２（１）と同様に処
理することにより、第２１表記載の化合物を得る。

【０４２５】

【表７９】

【０４２６】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物３６３（２）：実施例３６３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４
７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
１０，３１２９，１７５８，１７１０。 化合物３６４（２）：実施例３６４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０８
７．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
０８，３１２９，１７５２，１７１０。 化合物３６５（２）：実施例３６５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１
９．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
０９，３１３１，１７６１，１７０９。 化合物３６６（２）：実施例３６６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４
７．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２７，１７５１，１７１５。 化合物３６７（２）：実施例３６７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７
３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２８，１７５３，１７１０。

【０４２７】実施例３６８ （１）トリホスゲン４４６ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ
溶液中に、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１,３
−ジオキソール−２−オン（Ｍ．Ａｌｐｅｇｉａｎｉ
ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎ，２２，１２７７（１９９２））５８３ｍｇの塩
化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷下で滴下する。次いで、ジ
イソプロピルエチルアミン５８５ｍｇの塩化メチレン５
ｍｌ溶液をゆっくりと滴下する。同温で２．５時間攪拌
後、過剰のホスゲンを脱気する。(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチルアミノ）プロピオ
ニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-
(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキ
シ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)
−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例１６５（１）で
得られる化合物）１．００ｇ、ジイソプロピルエチルア
ミン２９１ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を、氷冷下、
上記の反応溶液へ滴下する。５分後氷水を加え、溶媒を
留去する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製するこ
とにより、(1Ｒ ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３
−［Ｎ−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルオキシカルボニル］−Ｎ−メ
チルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２７
３ｍｇ、収率２３％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１８１７，１７３６，１７０３，
１６３５。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１８１５，１７０４。

【０４２８】実施例３６９−３７７ （１）対応原料化合物を実施例３６８（１）と同様に処
理することにより、第２２表記載の化合物を得る。

【０４２９】

【表８０】

【０４３０】

【表８１】

【０４３１】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物３６９（２）：実施例３６９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋４８．１９°
（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６７
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，
１８１７，１７０６。 化合物３７０（２）：実施例３７０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−４９．４°（ｃ
１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６７．６
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，
１８１８，１７０６。 化合物３７１（２）：実施例３７１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６７
（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，
１８１７，１７０５。 化合物３７２（２）：実施例３７２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１０
５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
０４，１８２１，１７５９，１７０４，１６５１。 化合物３７３（２）：実施例３７３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０８
５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
０９，３１３２，１８１１，１７０３。 化合物３７４（２）：実施例３７４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０５
７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１８１
９，１７０３，１６５２。 化合物３７５（２）：実施例３７５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７
１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９
１，１８１６，１７０１，１６３５。 化合物３７６（２）：実施例３７６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７
１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０
７，１７０３，１６３６。 化合物３７７（２）：実施例３７７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：９９４．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロ
ホルム）ｃｍ^−１：１８２０，１７０４，１６６７，１
６３９。

【０４３２】実施例３７８ （１）４‐アセトキシベンジルアルコール３３７ｍｇ、
ジ(２‐ピリジル)カーボネート(Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈ
ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
１９９１，３２（３４）４２５１．)２９２ｍｇ、トリ
エチルアミン２０５ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに加え、
室温で終夜撹拌する。反応混合物中へ、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチルアミノ）プロピオ
ニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-
(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキ
シ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)
−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例１６５（１）で
得られる化合物）６６５ｍｇを加え、室温で３時間撹拌
する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナ
トリウムで乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）
で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-
２’-[３-[Ｎ−（４−アセトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−メチルアミノ]プロピオニル]-３’,４’-
ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,
３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリ
ル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ
[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カル
ボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソ
キノリン]（６９７ｍｇ、収率８６．１％）をアモルフ
ァス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７９．６（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７９．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７５９，１６９８，１６５０。

【０４３３】実施例３７９−３８５ （１）対応原料化合物を実施例３７８（１）と同様に処
理することにより、第２３表記載の化合物を得る。

【０４３４】

【表８２】

【０４３５】

【表８３】

【０４３６】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物３７９（２）：実施例３７９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１４
１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６
９８，１６３４。 化合物３８０（２）：実施例３８０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２
１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２５，１７５１，１７００，１６３５。 化合物３８１（２）：実施例３８１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：１１０９．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：１７５９，１７００，１６３７。 化合物３８２（２）：実施例３８２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５
５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
０９，３１２７，１７６２，１７０１，１６３５。 化合物３８３（２）：実施例３８３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：１１５１．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：１７５７，１６９３，１６４０。 化合物３８４（２）：実施例３８４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５
１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１
２９，１７１１，１６３５。 化合物３８５（２）：実施例３８５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２
１．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃ
ｍ^−１：１７４６，１６９３。

【０４３７】実施例３８６ （１）２‐ベンゾイルオキシメチル安息香酸クロリド１
０８ｍｇの塩化メチレン７ｍｌ溶液中へ、(1Ｒ^*，２Ｒ^*
（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチルアミノ）プロピオ
ニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-
(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキ
シ-１-イソキノリル)-４-[４-（１-プロピル−１Ｈ-ピ
ラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル）-１-ピペラジニ
ル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’
Ｈ)−イソキノリン]（実施例２３６(１)で得られる化合
物）３００ｍｇとトリエチルアミン０．０７４ｍｌの混
合した塩化メチレン１．５ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、
同温で３０分攪拌する。反応混合物を氷水中に加え，塩
化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精
製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’
-[３-[Ｎ−（２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイル）
−Ｎ−メチルアミノ]プロピオニル]-３’,４’-ジヒド
ロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-
テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-
[４-[１-プロピル−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジ
ン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シク
ロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン] （３８０
ｍｇ、収率９９％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７６（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ）ｃｍ^−１：１７１４，１６３１。

【０４３８】実施例３８７−３９９ （１）対応原料化合物を実施例３８６（１）と同様に処
理することにより、第２４表記載の化合物を得る。

【０４３９】

【表８４】

【０４４０】

【表８５】

【０４４１】

【表８６】

【０４４２】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物３８７（２）：実施例３８７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１
４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２
９，１７１１，１６３１。 化合物３８８（２）：実施例３８８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０９
０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１
５，１６２９，１５７２。 化合物３８９（２）：実施例３８９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２
５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２
３，１７１３，１６２８，１５７３。 化合物３９０（２）：実施例３９０（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２
５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２
４，１７１３，１６３０。 化合物３９１（２）：実施例３９１（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４
９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２
１，１７１５，１６２９。 化合物３９２（２）：実施例３９２（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１３
８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４３
１，１７１６，１６３２。 化合物３９３（２）：実施例３９３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２
５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４７
４，１７２２，１６３３。 化合物３９４（２）：実施例３９４（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５
８．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
４７，１７２１，１６３５。 化合物３９５（２）：実施例３９５（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９
９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
３２，１７６０，１６３５。 化合物３９６（２）：実施例３９６（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７
５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
１４，１７５９，１７０７。 化合物３９７（２）：実施例３９７（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１１
７．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
１２，３１２９，１７５１，１７０６。 化合物３９８（２）：実施例３９８（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１３
７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４
１３，１７０７。 化合物３９９（２）：実施例３９９（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）：１１０５．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロ
ロホルム）ｃｍ^−１：１７５９，１７０５，１６８１。

【０４４３】実施例４００ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施
例１６５（１）で得られる化合物）２００ｍｇのギ酸２
ｍｌ溶液中に、氷冷下、無水酢酸０．２１ｍｌを加えて
室温で３時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈し，該溶液を、１０％炭酸カリウム水溶液中に
注ぐ。水層を酢酸エチルで抽出し，有機層を合わせて
水，飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール:２８％アンモニア水
＝３０：１：０．１）で精製することにより、(1Ｒ^*，
２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ−ホルミル−Ｎ−
メチルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-
６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テ
トラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-
[４-[１-(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-
ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-
スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリ
ン]（１７９ｍｇ、収率８７％）をアモルファス粉末と
して得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７３２，１６６８。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３４１１，１７０４，１６５９。

【０４４４】実施例４０１ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施
例１６５（１）で得られる化合物）２００ｍｇの酢酸エ
チル２ｍｌ溶液と炭酸カリウム６２ｍｇの２ｍｌ水溶液
の混合物中に、氷冷下、クロル炭酸エチル２１μｌを加
える。同温で１．５時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し，
有機層を水，飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する．残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール:２８％ア
ンモニア水＝３０：１：０．１）で精製することによ
り、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル]-
３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２-エ
チル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-
イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)−１Ｈ
-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジ
ニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’
Ｈ)−イソキノリン]（２１２ｍｇ、収率９８％）をアモ
ルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９５９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９４。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６９１，１６３２。

【０４４５】実施例４０２ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
プロピル−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イ
ル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサ
ン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施例２３６
（１）で得られる化合物）５００ｍｇとトリエチルアミ
ン０．１３ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中に、氷冷
下、クロル炭酸ブチル８３μｌを加える。同温で１時間
撹拌後、溶媒を留去し，残渣に酢酸エチルを加え，水，
飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製するこ
とにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-
（Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
オニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２
-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメト
キシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-プロピル−１Ｈ-ピ
ラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニ
ル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’
Ｈ)−イソキノリン]（５６０ｍｇ、収率１００％）をア
モルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９３８．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９７，１６３７。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９３８．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２８，３１３２，１７００，１
６３５。

【０４４６】実施例４０３ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（メチ
ルアミノ）プロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,
７’-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-
(４-ピリジルメチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（実施
例１６５（１）で得られる化合物）８００ｍｇとｔ−ブ
トキシカルボニルグリシン１９０ｍｇ、トリエチルアミ
ン０．３８ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２３３ｍｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１８３ｍｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ混合物を室温で１３時間撹拌する。反応液を
クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール:２８％アンモニア水
＝５０：１：０．１）で精製することにより、(1Ｒ^*，
２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-（Ｎ−ｔｅｒｔ‐ブト
キシカルボニルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プ
ロピオニル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキ
シ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジ
メトキシ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジル
メチル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イ
ル]-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサ
ン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]（９７８ｍｇ、収
率１００％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４４．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１。 （２）上記（１）で得られる化合物９６１ｍｇの塩化メ
チレン５ｍｌ溶液中に、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加
え，室温で１５時間撹拌する。溶媒を留去し，１０％炭
酸カリウム水溶液を加え，アルカリ性とする。クロロホ
ルムで抽出後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール:
２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製するこ
とにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２’-[３-
（Ｎ−アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニ
ル]-３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-２-(２
-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-
１-イソキノリル)-４-[４-[１-(４-ピリジルメチル)−
１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペ
ラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’
(２’Ｈ)−イソキノリン]（８４６ｍｇ、収率９６％）
をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９４４．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７３，１６３５。 （３）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の１フマル酸塩を粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９４４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３３９８，１６３３、１５７３。

【０４４７】実施例４０４ （１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２
（４）で得られる化合物）を実施例５２（１）と同様に
処理することにより、(1α，４β)-３’,４’-ジヒドロ
-６’,７’-ジメトキシ-４-[４-[１-(３−ニトロベンジ
ル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１
-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]をアモルファス粉末とし
て得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/ｚ；６２７（Ｍ＋Ｈ）。

【０４４８】実施例４０５ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（参考例１６（１）で得られる化合物）1．226g
とトリエチルアミン2.915gの塩化メチレン10ml中に、氷
冷下、クロロアセチルクロリド0.51mlの塩化メチレン10
ml溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌する。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶中へ注ぎ、クロロホルムで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1）
で精製することにより、（1α，4β）−２’−クロロア
セチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘ
キサン−１，１’（２’H）−イソキノリン] 1.35gを油
状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^-1；１７２７，１６６１。 （２）上記（１）で得られる化合物１．３３４ｇを２０
ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５０％ジメチルアミン
水溶液１０ｍｌを加えて室温で終夜撹拌する。反応液を
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製するこ
とにより、（1α，4β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ
[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]
１．３４ｇを油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^-1；１７３１，１６５８，１６５１，１６
３３。 （３）上記（２）で得られる化合物１．３２ｇをメタノ
ール２０ｍｌに溶解し,１０％パラジウム−炭素２６３
ｍｇを加えて常圧水素添加する。２４時間後触媒を濾去
後、溶媒を留去することにより、（1α，4β）−２’−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−
スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノ
リン]０．９９ｇを得る。 融点２２３−２３５℃（分解），ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／
ｚ；３９１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1；１
６７１。 （４）上記（３）で得られる化合物を実施例５２(１)と
同様に処理することにより、(1α，４β)-２’−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’,４’-ジヒドロ-
６’,７’-ジメトキシ-４-[４-[１-(３−メチルベンジ
ル)−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１
-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
１’(２’Ｈ)−イソキノリン]を結晶性粉末として得
る。 融点１１６−１１８℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８
１（Ｍ＋Ｈ）。 （５）上記（４）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（４）で得られる化合
物の1フマル酸塩を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^-1；３４０７，１６５０，１６３４。

【０４４９】実施例４０６ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（参考例１６（１）で得られる化合物）２．７７
ｇ（７mmol）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、ホ
ルマリン水溶液３０ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド４．４５ｇを氷冷下で加え、室温で２時間撹
拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝20：
1)で精製することにより、（1α,4β）−２’−メチル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン
−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン]２．７６ｇを樹
脂状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^-1；１７２７，１６０８。 （２）上記（１）で得られる化合物２．７６ｇをエタノ
ール３０ｍｌに溶かし，水酸化パラジウム４００ｍｇを
加えて３気圧の水素雰囲気下で水素添加する。反応液に
水を加え、触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、
（1α，4β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ
[シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン]
１．８７ｇを得る。 融点１９９℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２０（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1；３３８５，１７２
２，１６１１。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例５２(１)と
同様に処理することにより、(1α，４β)-２’−メチル
−３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-４-[４-
（３−メチル−３Ｈ-１，２，３−トリアゾロ[４,５-
ｄ]ピリミジン-７-イル）-１-ピペラジニル]カルボニル
-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリ
ン]を結晶性粉末として得る。 融点１８９−１９１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２
１（Ｍ＋Ｈ）。

【０４５０】実施例４０７ （１）３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキ
シ−４，４−ジエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例
１３（１）で得られる化合物）１４．７６７ｇ、炭酸カ
リウム２７．０３ｇ、ヨウ化エチル１５．６４ｍｌおよ
びジメチルアセトアミド６０ｍｌを合わせて氷冷下３０
分、室温１時間、１００℃で３時間撹拌し、その後室温
で終夜撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１)で精製すること
により、２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジエトキシ−４，4−ジエトキシカルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン]１７．８１ｇを油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^-1；１７３０。 （２）上記（１）で得られる化合物１７．７９ｇ、水酸
化ナトリウム７．７５ｇ、エタノール３０ｍｌおよび水
３０ｍｌを合わせて、室温で５時間撹拌後、１３時間加
熱還流を行う。反応液を氷冷し１０％塩酸でｐＨ１−２
とした後、溶媒を留去する。残渣にピリジン２００ｍｌ
を加え、３時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を
留去し、トルエン共沸する。残渣を水に溶解し、１０％
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とし、食塩で塩析後、
クロロホルムで抽出する。有機層を少量の飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去す
る。残渣をイソプロピルアルコール−酢酸エチルの混合
溶媒で結晶化することにより、（１α，４β）−２’−
エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキ
シ−４−カルボキシル−スピロ[シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン] ３．２６ｇを得る。 融点２０３−２１３（分解） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^-1；１７１５，１７３５。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例５２(１)と
同様に処理することにより、(1α，４β)-２’−エチル
−３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジエトキシ-４-[４-
［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-
ｄ]ピリミジン-４-イル］-１-ピペラジニル]カルボニル
-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリ
ン]をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３９（Ｍ＋Ｈ）。

【０４５１】実施例４０８ （１）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−2−
（３−ジベンジルアミノプロピル）−１’−[4−(3−メ
チル−3H−１，２，３−トリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミ
ジン−7−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニルースピ
ロ[イソキノリン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]（参考
例２３（７）で得られる化合物）５７９ｍｇ、5%パラジ
ウム炭素１１６ｍｇ、ギ酸アンモニウム９８０ｍｇとテ
トラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール２０ｍｌの混合
物を2．5時間加熱還流する。触媒をろ去し、濾液を濃縮
する。残渣に10%炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝20：1：0．1)で精製することによ
り、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−2−（３
−アミノプロピル）−１’−[4−(3−メチル−3H−１，
２，３−トリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン−7−イル)
ピペラジン−1−イル]カルボニルースピロ[イソキノリ
ン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]３５７ｍｇ（８１
％）を得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：５６５(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（neat）cm^-1：
３３７３，１６３９。 （２）上記（１）で得られる化合物１３９ｍｇのジメチ
ルホルムアミド３ｍｌ溶液中に、トリエチルアミン７５
ｍｇとN−ｔ−ブトキシカルボニル−N’−ベンジルオキ
シカルボニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
(国際公開特許WO2000078723参照)を加え、室温で1時間
撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩
水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で精製すること
により、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−2−
[３−(N−t−ブトキシカルボニルーN’−ベンジルオキ
シカルボニル)グアニジノプロピル]−１’−[4−(3−メ
チル−3H−１，２，３−トリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミ
ジン−7−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル−スピ
ロ[イソキノリン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]１９０
ｍｇ（９２％）を得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：８４１(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（nujol）cm^-1：
３３２５，１７２２。 （３）上記（２）で得られる化合物１７５mgの塩化メチ
レン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸１mlを加え、室温
２時間撹拌する。反応液を濃縮後、クロロホルムを加
え、１０%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１)で精製
することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−2−[３−(N−ベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノプロピル]−１’−[4−(3−メチル−3H−１，２，３
−トリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン−7−イル)ピペラ
ジン−1−イル]カルボニル−スピロ[イソキノリン−１
(２Ｈ)，４’−ピペリジン]１６２ｍｇ（定量的）を得
る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：８４１(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（nujol）cm^-1：
３３７５，１６３４。 （４）上記（３）で得られる化合物１５０ｍｇ、１０％
パラジウム炭素３０mgとメタノール５mlの混合物を３−
４気圧の水素雰囲気下で接触水素添加する。反応液から
触媒をろ去し、濾液に塩化水素のエタノール溶液を加
え、溶媒を留去する。残渣をエタノール／エーテルの混
合溶媒で濾取することにより、３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−2−（３−グアニジノプロピル）−
１’−[4−(3−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
[４，５−ｄ]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イ
ル]カルボニル−スピロ[イソキノリン−１(２Ｈ)，４’
−ピペリジン]・塩酸塩１１１ｍｇを粉末として得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：６０７(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（nujol）cm^-1：
３３２７，１６５０。

【０４５２】実施例４０９−４４７ 対応原料化合物を実施例５２（１）と同様に処理するこ
とにより、第２５表記載の化合物を得る。

【０４５３】

【表８７】

【０４５４】

【表８８】

【０４５５】

【表８９】

【０４５６】

【表９０】

【０４５７】

【表９１】

【０４５８】実施例４４８−４７２ （１）対応原料化合物を実施例２７４（２）と同様に処
理することにより、第２６表記載の化合物を得る。

【０４５９】

【表９２】

【０４６０】

【表９３】

【０４６１】

【表９４】

【０４６２】

【表９５】

【０４６３】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物４６８（２）：実施例４６８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI) 679 (M+H)，IR (Nujol)
1633。 化合物４６９（２）：実施例４６９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI) 653 (M+H)，IR (Nujol)
1633。 化合物４７０（２）：実施例４７０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI) 653 (M+H)，IR (Nujol)
1634。 化合物４７１（２）：実施例４７１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI) 653 (M+H)，IR (Nujol)
1632。 化合物４７２（２）：実施例４７２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI) 609 (M+H)，IR (Nujol)
1629。

【０４６４】実施例４７３−４８６ 対応原料化合物を実施例２７４（２）および実施例２
（２）と同様に処理することにより、第２７表記載の化
合物を得る。

【０４６５】

【表９６】

【０４６６】

【表９７】

【０４６７】実施例４８７−４８８ （１）対応原料化合物を実施例２９３（１）（２）と同
様に処理することにより、第２８表記載の化合物を得
る。

【０４６８】

【表９８】

【０４６９】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物４８８（２）：実施例４８８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI)654(M＋H)、IR(nujol) c
m^-1: 3373, 1628。

【０４７０】実施例４８９ （1α,4β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［4−
［1−（2−ニトロベンジル）−1H−ピラゾロ［３，４−
d］ピリミジン−4−イル］−１−ピペラジニル］カルボ
ニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イ
ソキノリン]（実施例２８３(１)で得られる化合物）２
００mg、シクロヘキサノン０．３mlの塩化メチレン溶液
中に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９４mgを
加えて、１３時間室温で撹拌する。反応液を酢酸エチル
で希釈し飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝２０：１：０．１)で精製すること
により、（1α,4β）−２’−（３−シクロヘキシルア
ミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−［4−［1−（2−ニトロベンジル）−1
H−ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン−4−イル］−１
−ピペラジニル］カルボニル−スピロ[シクロヘキサン
−１，１’（２’H）−イソキノリン]２０１mg(８９%)
をアモルファス粉末として得る。 MS(APCI)：７６６(M＋H)、IR(nujol) cm^-1：１６４０，
１５７１。

【０４７１】実施例４９０−５０３ （１）対応原料化合物を実施例４８９と同様に処理する
ことにより、第２９表記載の化合物を得る。

【０４７２】

【表９９】

【０４７３】

【表１００】

【０４７４】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物４９０（２）：実施例４９０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７２
６（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １５７３。 化合物４９１（２）：実施例４９１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７６
８（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６４３。 化合物４９４（２）：実施例４９４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７６
８（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３５。 化合物４９５（２）：実施例４９５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７４
０（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３４。 化合物４９６（２）：実施例４９６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７８
８（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １７０４。 化合物４９７（２）：実施例４９７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７８
０（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３５。 化合物４９８（２）：実施例４９８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７８
２（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １７０５。 化合物４９９（２）：実施例４９９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７４
０（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３５。 化合物５００（２）：実施例５００（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７５
４（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３５。 化合物５０１（２）：実施例５０１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７６
８．４（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３５。 化合物５０２（２）：実施例５０２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７５
４．４（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １６３５。 化合物５０３（２）：実施例５０３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７２
６（M+H）、IR(nujol) cm^-1 １５７４。

【０４７５】実施例５０４−６３６ （１）対応原料化合物を実施例５２（１）と同様に処理
することにより、第３０表記載の化合物を得る。

【０４７６】

【表１０１】

【０４７７】

【表１０２】

【０４７８】

【表１０３】

【０４７９】

【表１０４】

【０４８０】

【表１０５】

【０４８１】

【表１０６】

【０４８２】

【表１０７】

【０４８３】

【表１０８】

【０４８４】

【表１０９】

【０４８５】

【表１１０】

【０４８６】

【表１１１】

【０４８７】

【表１１２】

【０４８８】

【表１１３】

【０４８９】

【表１１４】

【０４９０】

【表１１５】

【０４９１】

【表１１６】

【０４９２】

【表１１７】

【０４９３】

【表１１８】

【０４９４】

【表１１９】

【０４９５】

【表１２０】

【０４９６】

【表１２１】

【０４９７】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物５３９（２）：実施例５３９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI) ６８１(M+H), IR (nujo
l) cm^-1 ：３４０７，１６５０，１６３４。 化合物５４０（２）：実施例５４０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)668
（M+H）、IR(nujol) 1638, 1573。 化合物５４１（２）：実施例５４１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)712
（M+H）、IR(nujol) 1641, 1573。 化合物５４２（２）：実施例５４２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)685
（M+H）、IR(nujol) 1638, 1573。 化合物５４３（２）：実施例５４３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)703
（M+H）、IR(nujol) 1643, 1627。 化合物５４４（２）：実施例５４４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)667
（M+H）、IR(nujol) 1643, 1573。 化合物５４５（２）：実施例５４５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)657
（M+H）、IR(nujol) 1639, 1574。 化合物５４６（２）：実施例５４６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)692
（M+H）、IR(nujol) 1642, 1573。 化合物５４７（２）：実施例５４７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)712
（M+H）、IR(nujol) 1641, 1573。 化合物５４８（２）：実施例５４８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)673
（M+H）、IR(nujol) 1641, 1574。 化合物５４９（２）：実施例５４９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)668
（M+H）、IR(nujol) 1640, 1573。 化合物５５０（２）：実施例５５０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)673
（M+H）、IR(nujol) 1643, 1573。 化合物５５１（２）：実施例５５１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)745/
747(M+H)、IR(nujol) 1640, 1573。 化合物５５２（２）：実施例５５２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)673
（M+H）、IR(nujol) 1703, 1641。 化合物５５３（２）：実施例５５３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)645
（M+H）、IR(nujol) 1641, 1573。 化合物５５４（２）：実施例５５４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)659
（M+H）、IR(nujol) 1699, 1641。 化合物５５５（２）：実施例５５５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)697
（M+H）。 化合物５７４（２）：実施例５７４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) ６
５５ (M+H)、IR (nujol) 1705, 1634。 化合物５７５（２）：実施例５７５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) ６
１１ (M+H)、IR (nujol) 1704, 1634。 化合物５８１（２）：実施例５８１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 17
05, 1636、MS(ESI)669(M+H)。 化合物５８２（２）：実施例５８２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 17
04, 1635、MS(ESI)625(M+H)。 化合物５９４（２）：実施例５９４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。MS(APCI)： 583 (M+H)、IR (Nujo
l) cm^-1 ：1703、1633。 化合物６０５（２）：実施例６０５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ (APCI)
６４１ (M+H)、IR (nujol) 1705, 1636。 化合物６０６（２）：実施例６０６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ (APCI)
５９７ (M+H)、IR (nujol) 1704, 1634。

【０４９８】実施例６３７ (１α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ
−４−[４−[１−(３−エトキシフェニルメチル)−１H
−ピラゾロ[３，４−d]ピリミジン−４−イル]−１−ピ
ペラジニル]カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，
１’(２’H)−イソキノリン]（実施例６３３（１）で得
られる化合物）１５０mg、テトラヒドロフラン３ml、酢
酸０．３ml中に、ホルマリン水溶液４１μｌ、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム７８mgを加え、室温で２
時間撹拌する。反応液を飽和重曹水中にあけ酢酸エチル
で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をNH−シリカゲル(クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１)で精製し、凍結乾燥する
ことにより、(１α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−
６’−エトキシ−２’−メチル−４−[４−[１−(３−
エトキシフェニルメチル)−１H−ピラゾロ[３，４−d]
ピリミジン−４−イル]−１−ピペラジニル]カルボニル
−スピロ[シクロヘキサン−１，１’(２’H)−イソキノ
リン]１３３mg(８６．７%)を得る。 MS(APCI)：６２４(M＋H)、IR(nujol)(cm^-１)：３４４
５、１６４０、１５７０、１４６０，１３７５、１０００。

【０４９９】実施例６３８−６４０ 対応原料化合物を実施例６３７と同様に処理することに
より、第３１表記載の化合物を得る。

【０５００】

【表１２２】

【０５０１】実施例６４１ (１α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ
−４−[４−[１−(３−エトキシフェニルメチル)−１H
−ピラゾロ[３，４−d]ピリミジン−４−イル]−１−ピ
ペラジニル]カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，
１’(２’H)−イソキノリン]（実施例６３３（１）で得
られる化合物）１５０mgのアセトニトリル３ml溶液中
に、ジイソプロピルエチルアミン１２９μl、クロロア
セチルクロリド３９μｌを氷冷下に加え、２時間撹拌す
る。反応液にジメチルアミン水溶液１mlを加えた後、室
温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９：１)で精
製し、ｔ−ブチルアルコールで凍結乾燥することによ
り、(１α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−エト
キシ−２’−ジメチルアミノアセチル−４−[４−[１−
(３−エトキシフェニルメチル)−１H−ピラゾロ[３，４
−d]ピリミジン−４−イル]−１−ピペラジニル]カルボ
ニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’(２’H)−イソ
キノリン]９４mg(５５%)を粉末として得る。 MS (APCI) : 695(M+H), IR (nujol)cm^-1 : 3465, 1635,
1570, 1460, 1000。

【０５０２】実施例６４２−６４７ 対応原料化合物を実施例６４１と同様に処理することに
より、第３２表記載の化合物を得る。

【０５０３】

【表１２３】

【０５０４】実施例６４８ (１α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ
−４−[４−[１−(６−エチル−２−ピリジルメチル)−
１H−ピラゾロ[３，４−d]ピリミジン−４−イル]−１
−ピペラジニル]カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−
１，１’(２’H)−イソキノリン]（実施例６３６（１）
で得られる化合物）１５０mgのジメチルアセトアミド５
ml溶液に、炭酸カリウム１７４mg、ヨウ化エチル１０１
μlを加え、１００℃で２時間撹拌する。反応液を冷却
後、酢酸エチルを加える。有機層を水洗後、飽和食塩水
で洗浄、乾燥後，溶媒を留去する。残渣をNH−シリカゲ
ル(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→４：１)で精製し、
t−ブチルアルコールで凍結乾燥することにより、(１
α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−
２’−エチル−４−[４−[１−(６−エチル−２−ピリ
ジルメチル)−１H−ピラゾロ[３，４−d]ピリミジン−
４−イル]−１−ピペラジニル]カルボニル−スピロ[シ
クロヘキサン−１，１’(２’H)−イソキノリン]１２４
ｍｇ（７９％）をアモルファス粉末として得る。 MS (APCI) : ６２３(M+H), IR (nujol)cm^-1 : １６４
０，１５７０。

【０５０５】実施例６４９ 対応原料化合物を実施例６４８と同様に処理することに
より、(１α，４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−エ
トキシ−２’−エチル−４−[４−[１−(６−エチル−
２−ピリジルメチル)−１H−ピラゾロ[３，４−d]ピリ
ミジン−４−イル]−１−ピペラジニル]カルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’(２’H)−イソキノリ
ン]をアモルファス粉末として得る。 MS (APCI) : ６２３(M+H)。

【０５０６】実施例６５０−６６１ 対応原料化合物を実施例５２（１）と同様に処理するこ
とにより、第３３表記載の化合物を得る。

【０５０７】

【表１２４】

【０５０８】

【表１２５】

【０５０９】実施例６６２−６６７ 対応原料化合物を実施例６４８と同様に処理することに
より、第３４表記載の化合物を得る。

【０５１０】

【表１２６】

【０５１１】実施例６６８−６７３ 対応原料化合物を実施例６３７と同様に処理することに
より、第３５表記載の化合物を得る。

【０５１２】

【表１２７】

【０５１３】実施例６７４−６８５ 対応原料化合物を実施例６４１と同様に処理することに
より、第３６表記載の化合物を得る。

【０５１４】

【表１２８】

【０５１５】

【表１２９】

【０５１６】実施例６８６ （１）（1α,4β）−２’−（３−アミノプロピル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［4−［1−（2−ニトロベンジル）−1H−ピラゾロ
［３，４−d］ピリミジン−4−イル］−１−ピペラジニ
ル］カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン]（実施例２８３（１）で得ら
れる化合物）１００mg、クロロホルム２ml、水１ml、炭
酸水素ナトリウム３７mg、およびクロロ炭酸メチル１７
μｌとの混合物を氷冷下１時間撹拌する。反応液にクロ
ロホルムを加え水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：
０．１)で精製することにより、（1α,4β）−２’−
（３−メトキシカルボニルアミノプロピル）−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［4−
［1−（2−ニトロベンジル）−1H−ピラゾロ［３，４−
d］ピリミジン−4−イル］−１−ピペラジニル］カルボ
ニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イ
ソキノリン]９４ｍｇをアモルファス粉末として得る。 MS(APCI):７４２(M＋H)、IR(nujol) cm^-1: 3328, 1718,
1637。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２(２)と同
様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物
の１フマル酸塩を得る。 MS(APCI):７４２(M＋H)、IR(nujol) cm^-1: 1713, 1635。

【０５１７】実施例６８７−６９５ （１）対応原料化合物を実施例６８６（１）と同様に処
理することにより、第３７表記載の化合物を得る。

【０５１８】

【表１３０】

【０５１９】

【表１３１】

【０５２０】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物６８７（２）：実施例６８７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI) ６
９８(M＋H)、IR (nujol) 1702, 1636。 化合物６９３（２）：実施例６９３（１）で得られる化
合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 75
7 (M+H)、IR (Nujol) 1707, 1635, 1607。

【０５２１】実施例６９６ (1α,4β)-2'-（3-アミノプロピル）-3',4'-ジヒドロ-
6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピ
ラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カ
ルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノ
リン]（実施例282（1）で得られる化合物）（250mg）を
塩化メチレンに溶解し、エトキシ酢酸（55μl）、1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩（112mg）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（78mg）およびトリエチルアミン（81μl）を加えて、
室温で18時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム（20m
l）を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝190：10：1）で精
製することにより、（１α，４β）-2'-[3-(エトキシア
セタアミド)プロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキ
シ-4-[4−[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピ
ロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]179mg（6
3%）をアモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 726 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3415, 1653,
1637。

【０５２２】実施例６９７−７０９ （１）対応原料化合物を実施例６９６と同様に処理する
ことにより、第３８表記載の化合物を得る。

【０５２３】

【表１３２】

【０５２４】

【表１３３】

【０５２５】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物６９７（２）：実施例６９７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７５
６（M+H）、IR (nujol) 1705, 1636。 化合物６９８（２）：実施例６９８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７８
６（M+H）、IR (nujol) 1711, 1636。 化合物６９９（２）：実施例６９９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７８
２（M+H）、IR (nujol) 1667, 1643。 化合物７００（２）：実施例７００（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７８
４（M+H）、IR (nujol) 1718, 1635。 化合物７０１（２）：実施例７０１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７１
２（M+H）、IR (nujol) 1701, 1635。 化合物７０２（２）：実施例７０２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７４
２（M+H）、IR (nujol) 1711, 1634。 化合物７０３（２）：実施例７０３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７４
０（M+H）、IR (nujol) 1744, 1715。 化合物７０４（２）：実施例７０４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７３
８（M+H）、IR (nujol) 1636, 1573。

【０５２６】実施例７１０ （１）（1α,4β）−２’−[３−（2−ヒドロエトキ
シ）カルボニルアミノプロピル]−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［4−［1−（2−ニ
トロベンジル）−1H−ピラゾロ［３，４−d］ピリミジ
ン−4−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
ロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]（実施例７０４（１）で得られる化合物）９５mgの
塩化メチレン２ml溶液に、氷冷下トリエチルアミン１９
mgおよびトリホスゲン１８mgを加え、１時間撹拌する。
その後、ジメチルアミン水溶液を０．５ml加え、さらに
１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：
１：０．１)で精製することにより、（1α,4β）−２’
−[３−(2−ジメチルアミノカルボキシエトキシ)カルボ
ニルアミノプロピル]−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［4−［1−（2−ニトロベンジ
ル）−1H−ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン−4−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ[シクロ
ヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]３４mgを
アモルファス粉末として得る。 MS(APCI)：８４３(M＋H)、IR(Nujol) cm^-1：１７０２、
１６３７。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２(２)と同
様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物
の１フマル酸塩を得る。 MS(APCI)：８４３(M＋H)、IR(Nujol) cm^-1：１７０４、
１６３３。

【０５２７】実施例７１１ （1α,4β）−２’−（３−アセトキシアセチルアミノ
プロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−４−［4−［1−（2−ピリジルメチル）−1H−
ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン−4−イル］−１−ピ
ペラジニル］カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−
１，１’（２’H）−イソキノリン]（実施例７０７
（１）で得られる化合物）１７２mgのメタノール２ml溶
液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．１７ml加え、１
時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、（1α,4β）−２’−（３−ヒドロキシアセ
チルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−［4−［1−（2−ピリジルメチ
ル）−1H−ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン−4−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ[シクロ
ヘキサン−１，１’−（２’H）−イソキノリン]１２２
mgをアモルファス粉末として得る。 MS(APCI)：６９８(M＋H)、IR(Nujol) cm^-1：１６４９，
１５７３。

【０５２８】実施例７１２−７１３ （１）対応原料化合物を実施例７１０と同様に処理する
ことにより、第３９表記載の化合物を得る。

【０５２９】

【表１３４】

【０５３０】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７１２（２）：実施例７１２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７９
９（M+H）、IR (nujol) 1698, 1632。 化合物７１３（２）：実施例７１３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS(APCI)７６
９（M+H）、IR (nujol) 1704, 1633。

【０５３１】実施例７１４−７３３ （１）対応原料化合物を実施例２９６（１）および
（２）と同様に処理することにより、第４０表記載の化
合物を得る。

【０５３２】

【表１３５】

【０５３３】

【表１３６】

【０５３４】

【表１３７】

【０５３５】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７１４（２）：実施例７１４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、MS(APCI)779(M+H)、IR(nuj
ol) cm^-1： 2167, 1705, 1635。 化合物７１５（２）：実施例７１５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。粉末、MS(APCI)735(M+H)、IR(nuj
ol) cm^-1： 2166, 1733, 1635。 化合物７１６（２）：実施例７１６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
68、MS(ESI)720(M+H)。 化合物７１７（２）：実施例７１７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
68、MS(ESI)765(M+H)。 化合物７１８（２）：実施例７１８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
68、MS(ESI)765(M+H)。 化合物７１９（２）：実施例７１９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(ESI)738(M+H)。 化合物７２０（２）：実施例７２０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(ESI)756(M+H)。 化合物７２１（２）：実施例７２１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(APCI)710(M+H)。 化合物７２２（２）：実施例７２２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(APCI)710(M+H)。 化合物７２３（２）：実施例７２３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(APCI)726(M+H)。 化合物７２４（２）：実施例７２４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(APCI)726(M+H)。 化合物７２５（２）：実施例７２５（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 21
67、MS(APCI)721(M+H)。 化合物７２６（２）：実施例７２６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 83
3 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3277, 2166, 1636, 1701。 化合物７２７（２）：実施例７２７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 79
1 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3271, 2169, 1699, 1682, 1
635。 化合物７２８（２）：実施例７２８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 80
7 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3299, 2164, 1706, 1636, 1
610。 化合物７２９（２）：実施例７２９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 79
3 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3272, 2167, 1699, 1633。 化合物７３０（２）：実施例７３０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 80
7 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3278, 2166, 1705, 1631。 化合物７３１（２）：実施例７３１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 77
9 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3287, 2167, 1705。 化合物７３２（２）：実施例７３２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 75
9 (M+H)，IR (Nujol) 2167, 1708, 1637。 化合物７３３（２）：実施例７３３（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 81
2, 814 (M+H)，IR (Nujol) 2165, 1635。

【０５３６】実施例７３４−７３７ （１）対応原料化合物を実施例３０４（１）（２）と同
様に処理することにより、第４１表記載の化合物を得
る。

【０５３７】

【表１３８】

【０５３８】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７３４（２）：実施例７３４（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、IR(nujol) 17
00, 3395、MS(ESI)754(M+H)。化合物７３５（２）：実
施例７３５（１）で得られる化合物の１クエン酸塩。MS (APCI) 793.5 (M+H)，IR (Nujol) 1719, 1613。 化合物７３６（２）：実施例７３６（１）で得られる化
合物の１クエン酸塩。MS(APCI) 767.5 (M+H)，IR (Nujo
l) 1721, 1613。 化合物７３７（２）：実施例７３７（１）で得られる化
合物の１クエン酸塩。MS(APCI) 767.5 (M+H)，IR (Nujo
l) 1719, 1611。

【０５３９】実施例７３８ （１）（1α,4β）-2'-（3-アミノプロピル）-3',4'-ジ
ヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニル
メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'
(2'H)−イソキノリン]（実施例283（1）で得られる化合
物）（200mg）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液に、シ
クロヘキシルチオイソシアネート（44μl）を加えて室
温で18時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製するこ
とにより、(1α,4β)-2'-[3-(N-シクロヘキシルチオウ
レイド)プロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4
-[4−[1-(2-クロロフェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-
d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カルボニル-ス
ピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]240mg
（100%）をアモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 825 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3331, 2175,
1716, 1699, 1683, 1636。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより，上記（１）で得られる化合
物の1フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 825 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3274, 1706,
1635。

【０５４０】実施例７３９−７４１ （１）対応原料化合物を実施例７３８（１）と同様に処
理することにより、第４２表記載の化合物を得る。

【０５４１】

【表１３９】

【０５４２】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７３９（２）：実施例７３９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 79
9 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3343, 1706, 1636, 1612。 化合物７４０（２）：実施例７４０（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 79
9 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3265, 1702, 1635, 1611。 化合物７４１（２）：実施例７４１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 75
7 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3341, 1707, 1635, 1612。

【０５４３】実施例７４２ （１）（1α,4β）-2'-（3-アミノプロピル）-3',4'-ジ
ヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニル
メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'
(2'H)−イソキノリン]（実施例283（1）で得られる化合
物）（200mg）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に、ブ
チルイソシアネート（40μl）を加えて室温で18時間撹
拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム）で精製することにより、
（1α,4β）-2'-[3-(N-ｎ−ブチルウレイド)プロピル]-
3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロ
フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イ
ル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサ
ン-1,1'(2'H)−イソキノリン]201mg（88%）をアモルフ
ァス粉末として得る。 MS (APCI) 783 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3347, 1716,
1636。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の1フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 783 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3358, 1705,
1637。

【０５４４】実施例７４３ （１）対応原料化合物を実施例７４２（１）と同様に処
理することにより、（1α,4β）-2'-[3-(N-エチルウレ
イド)プロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-
[4−[1-(2-ニトロフェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピ
ロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]をアモル
ファス粉末として得る。 MS (APCI) 755(M+H)。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の1フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 755(M+H)、IR (nujol) cm^-1 3346, 1703, 16
36, 1612。

【０５４５】実施例７４４ （１）（1α,4β）-2'-（3-アミノプロピル）-3',4'-ジ
ヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニル
メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピ
ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'
(2'H)−イソキノリン]（実施例283（1）で得られる化合
物）（200mg）の塩化メチレン（5ml）溶液に、塩化アセ
チル（25μl）、トリエチルアミン（60μl）を氷冷下加
えた後、室温で18時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩
基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で
精製することにより、（1α,4β）-2'-[3-(アセタミド)
プロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1
-(2-ニトロフェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シク
ロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]191mg（90%）を
アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 726 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 1698, 1636。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより上記（１）で得られる化合物
の1フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 726 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3273, 1705,
1635。

【０５４６】実施例７４５ （1α,4β）-2'-（3-アミノプロピル）-3',4'-ジヒドロ
-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニルメチ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラ
ジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)
−イソキノリン]（実施例283（1）で得られる化合物）
（1.0g）の塩化メチレン（5ml）およびイソプロパノー
ル（5ml）溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2
-ジオン（272mg）を加え、室温で24時間撹拌する。反応
溶液を濃縮後,シリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝20：1）で精製することにより、
（1α,4β）-2'-[3-(3-エトキシ-3-シクロブテン-1,2-
ジオン-4-イル)アミノプロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'
-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニルメチル)-1H-
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニル]
カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキ
ノリン]1.13g（96%）をアモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 808 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3213, 1801,
1705, 1607。

【０５４７】実施例７４６ （１）（1α,4β）-2'-[3-(3-エトキシ-3-シクロブテン
-1,2-ジオン-4-イル)アミノプロピル]-3',4'-ジヒドロ-
6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニルメチル)
-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニ
ル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イ
ソキノリン]（実施例７４５で得られる化合物）（200ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（2ml）およびイソプロパノ
ール（4ml）溶液に、ジメチルアミン水溶液（2ml）を加
え室温で18時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製す
ることにより、（1α,4β）-2'-[3-(3-ジメチルアミノ-
3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-イル)アミノプロピル]-
3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロ
フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イ
ル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサ
ン-1,1'(2'H)−イソキノリン]170mg（85%）をアモルフ
ァス粉末として得る。 MS (APCI) 807 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 1793, 1668,
1636。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の1フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 807 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 3387, 3246,
1795, 1707, 1637。

【０５４８】実施例７４７−７４８ （１）対応原料化合物を実施例７４６（１）と同様に処
理することにより、第４３表記載の化合物を得る。

【０５４９】

【表１４０】

【０５５０】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７４７（２）：実施例７４７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 79
3(M+H)、IR (nujol) cm^-1 3246, 1799, 1707。 化合物７４８（２）：実施例７４８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 77
9(M+H)、IR (nujol) cm^-1 3328, 3197, 1801, 1635。

【０５５１】実施例７４９ （1α,4β）-2'-（3-アミノプロピル）-3',4'-ジヒドロ
-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニルメチ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラ
ジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)
−イソキノリン]（実施例283（1）で得られる化合物）
（1.0g）のテトラヒドロフラン（2ml）およびイソプロ
パノール（10ml）溶液に、（ビス（メチルチオ）メチレ
ン）プロパンジニトリル〔（CH₃S）₂C=C（CN）₂〕（273
mg）を加えた後、8時間加熱還流する。反応溶液を濃縮
後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝30：1）で精製することにより、(1α,4β)-
2'-[3-(1-メチルチオ-2,2-ジシアノエチレンアミノ)プ
ロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-
(2-ニトロフェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シク
ロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]1.17g（99%）を
アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 806 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 2204, 1733,
1717, 1699, 1635。

【０５５２】実施例７５０ （１）(1α,4β)-2'-[3-(1-メチルチオ−2,2-ジシアノ
エチレンアミノ)プロピル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメ
トキシ-4-[4−[1-(2-ニトロフェニルメチル)-1H-ピラゾ
ロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1-ピペラジニル]カルボ
ニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリ
ン]（実施例７４９で得られる化合物）200ｍｇのアセト
ニトリル（5ml）溶液に、ジメチルアミン水溶液（5ml）
を加え封管で100℃で30分間加熱する。反応溶液を濃縮
後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝50：１）で精製することにより、(1α,4β)-
2'-[3-(1-アミノ−2,2-ジシアノエチレンアミノ)プロピ
ル]-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジメトキシ-4-[4−[1-(2-ニ
トロフェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4
-イル]-1-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキ
サン-1,1'(2'H)−イソキノリン]268mg（72%）をアモル
ファス粉末として得る。 MS (APCI) 775 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 2199, 2173,
1631。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の1フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。 MS (APCI) 825 (M+H)、IR (nujol) cm^-1: 2200,2174,17
01,1635。

【０５５３】実施例７５１−７５２ （１）対応原料化合物を実施例７５０（１）と同様に処
理することにより、第４４表記載の化合物を得る。

【０５５４】

【表１４１】

【０５５５】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７５１（２）：実施例７５１（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 80
3(M+H)、IR (nujol) cm^-1 3264, 2200, 2176, 1707, 16
36。 化合物７５２（２）：実施例７５２（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 78
9(M+H)、IR (nujol) cm^-13264, 2200, 2176, 1707, 163
6。

【０５５６】実施例７５３−７７９ （１）対応原料化合物（参考例１５（２）で得られる化
合物）を実施例５２（１）と同様に処理することによ
り、第４５表記載の化合物を得る。

【０５５７】

【表１４２】

【０５５８】

【表１４３】

【０５５９】

【表１４４】

【０５６０】

【表１４５】

【０５６１】（２）上記（１）で得られる化合物を実施
例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得
る。 化合物７７６（２）：実施例７７６（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 68
2 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3855, 3629, 3395。 化合物７７７（２）：実施例７７７（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 68
7 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3416, 1705, 1636。 化合物７７８（２）：実施例７７８（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 65
9 (M+H)、IR (nujol) cm^-1 3407, 1706, 1636。 化合物７７９（２）：実施例７７９（１）で得られる化
合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、MS (APCI) 65
9(M+H)、IR (nujol) cm^-1 3406, 1705, 1635。

【０５６２】実施例７８０ （１）（1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*）−２’−［３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］−４−カルボン酸（参考例１（１０）で得られ
る化合物）と４，６−ジメチル−２−ピペラジニルピリ
ジンを実施例５２（１）と同様に処理することにより、
（1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*）−２’−［３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
オニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−
［４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−
ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉
末として得る。 MS (APCI) 917 (M+H)、IR (Nujol) 1701, 1635, 1605。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例１６５
（１）と同様に処理することにより、（1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*）−２’−［３−（Ｎ−メチル−アミ
ノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−［４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモ
ルファス粉末として得る。 MS (APCI) 783 (M+H)、IR (Nujol) 1635, 1605。 （３）上記（２）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合
物の１フマル酸塩を得る。 MS (APCI) 783 (M+H)，IR (Nujol) 1634, 1606。

【０５６３】実施例７８１ （１）（1α,4β）−２’−（３−アミノプロピル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［4−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ
［３，４−d］ピリミジン−4−イル］−１−ピペラジニ
ル］カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン]（実施例４７７で得られる化
合物）500mgをジクロロメタンに溶かし、トリエチルア
ミンを加える。氷冷下、別途調整した(5−メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オン−４−イル)−メチル p−
ニトロフェニル カーボネート２７０ｍｇ（J. Alexande
r and L.Kans, US 5,466,811.）を加え、1時間30分攪拌
後、反応液に水１０ｍｌを加える。有機層を分離し、飽
和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウ
ム乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１〜２０：
１）で精製することにより、（1α,4β）−２’−[３−
[N−(5−メチル−２−オキソ−1，3−ジオキソール−４
−イル)メチルオキシカルボニルアミノ]プロピル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
［4−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ
［３，４−d］ピリミジン−4−イル］−１−ピペラジニ
ル］カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン](355mg、収率５７％)をアモ
ルファス粉末として得る。 MS (APCI)：657（parent compound form），IR (Nujol)
cm^-1：1816, ，1717, 1633。 （２）上記（１）で得られる化合物を実施例２（２）と
同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合
物の２フマル酸塩を得る。 MS (APCI) 813 (M+H)(prodrug form)，IR (Nujol) 181
7, 1708, 1638。

【０５６４】実施例７８２−８１６ 対応原料化合物を実施例５２（１）と同様に処理するこ
とにより、第４６表記載の化合物を得る。

【０５６５】

【表１４６】

【０５６６】

【表１４７】

【０５６７】

【表１４８】

【０５６８】

【表１４９】

【０５６９】

【表１５０】

【０５７０】

【表１５１】

【０５７１】

【表１５２】

【０５７２】

【表１５３】

【０５７３】実施例８１７ 対応原料化合物を実施例５２（１）と同様に処理するこ
とにより、第４７表記載の化合物を得る。

【０５７４】

【表１５４】

【０５７５】

【表１５５】

【０５７６】

【表１５６】

【０５７７】

【表１５７】

【０５７８】

【表１５８】

【０５７９】

【表１５９】

【０５８０】

【表１６０】

【０５８１】

【表１６１】

【０５８２】

【表１６２】

【０５８３】

【表１６３】

【０５８４】

【表１６４】

【０５８５】

【表１６５】

【０５８６】

【表１６６】

【０５８７】

【表１６７】

【０５８８】

【表１６８】

【０５８９】

【表１６９】

【０５９０】

【表１７０】

【０５９１】

【表１７１】

【０５９２】

【表１７２】

【０５９３】

【表１７３】

【０５９４】

【表１７４】

【０５９５】

【表１７５】

【０５９６】実施例９３８ （1α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン］（実施
例５８３（１）の化合物）１８５ｍｇおよびトリエチル
アミン０．０５６ｍｌのジクロロメタン溶液中に、氷冷
下で、クロロアセチルクロリド０．０３０ｍｌを滴下
し、３０分間攪拌する。反応液に、氷冷下で、４０％メ
チルアミン水溶液を加え、室温で、終夜攪拌する。反応
液を減圧下濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２００：１
０：１）によって精製し、tert−ブタノールを用いて凍
結乾燥することにより、（1α，４β）−３’，４’−
ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−（Ｎ−メチ
ル）アミノアセチル−４−［４−［１−（３−メチルベ
ンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン］（１２５ｍｇ、収率６０％）をアモルファス粉末と
してとして得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６６７（Ｍ＋Ｈ）。

【０５９７】実施例９３９−９４５ 対応原料化合物を実施例９３８と同様に処理することに
より、第４８表記載の化合物を得る。

【０５９８】

【表１７６】

【０５９９】参考例１ （１）マロン酸ジエチル３００ｇ、アクリル酸ｔｅｒｔ
−ブチル６２４ｇのテトラヒドロフラン１．５Ｌおよび
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１．５Ｌの溶液に、水酸化
カリウム２．６２ｇを氷冷下加え、室温で一晩攪拌す
る。反応液から溶媒を減圧留去し、残さにジエチルエー
テル４．５Ｌを加え、水（１．５Ｌ×２）および飽和食
塩水１．５Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去することにより、４，４−ビスエト
キシカルボニルピメリン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを油状物
として得る。本生成物は精製することなく次の反応に用
いる。 （２）上記（１）で得られる化合物のギ酸１．２Ｌ溶液
を室温で一晩攪拌し、さらに２時間加熱還流する。反応
液からギ酸を留去し、残さにジエチルエーテル７５０ｍ
ｌを加え、析出する結晶を濾取する。得られる結晶をジ
イソプロピルエーテル４５０ｍｌで洗浄し、４，４−ビ
スエトキシカルボニルピメリン酸（５５７ｇ、収率９８
％（マロン酸ジエチルより））を結晶として得る。 融点１２０℃。 （３）上記（２）で得られる化合物１００ｇ、オギザリ
ルクロリド１０４ｇおよび塩化メチレン４００ｍｌの懸
濁液に、ジメチルホルムアミド０．０３ｍｌを加え、５
時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残さにジ
メトキシエタン２００ｍｌを加え、その溶液を、ホモベ
ラトリルアミン１１９ｇ、炭酸カリウム１１４ｇ、酢酸
エチル１．２Ｌおよび水１Ｌからなる溶液に、激しく攪
拌しながら、０〜５℃で４０分かけて滴下する。氷冷下
で２０分、室温で１時間攪拌した後、有機層を分取し、
飽和食塩水０．５Ｌ、１０％塩酸１Ｌ、飽和食塩水０．
５Ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１Ｌ、飽和食塩水
０．５Ｌの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。得られる結晶を酢酸エチル
で再結晶することにより、Ｎ，Ｎ’−ジ（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−４，４−ビスエトキシカルボニル
ピメリン酸ジアミド（１９６ｇ，収率９５％）を結晶と
して得る。 融点８５−８６℃。 （４）上記（３）で得られる化合物２００ｇおよびオキ
シ塩化リン９７．２ｇのアセトニトリル１Ｌ溶液を、３
時間加熱還流する。反応液から溶媒を減圧留去した後、
残さを１０％塩酸４００ｍｌに溶解し、酢酸エチル６０
０ｍｌで洗浄する。洗液（酢酸エチル溶液）をさらに１
０％塩酸１００ｍｌで抽出し、前出の１０％塩酸溶液と
洗液とを合わせた後、水５００ｍｌで希釈する。氷冷下
で炭酸カリウム５００ｇを加えて塩基性とした後、クロ
ロホルム７００ｍｌで抽出し、飽和食塩水３００ｍｌで
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
残さをイソプロパノールで再結晶（５回）することによ
り、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビ
スエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１８４ｇ、収率９５
％）を結晶として得る。 融点１１６-１１８℃。 （５）上記（４）で得られる化合物１７８ｇ、ジイソプ
ロピルエチルアミン７７．６ｇの塩化メチレン１．７Ｌ
溶液に、臭化アセチル７３．８ｇのジクロロメタン１５
０ｍｌ溶液を−５〜０℃で２時間かけて滴下する。水１
Ｌを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。得られる結晶を塩化メチレン１００
ｍｌ−酢酸エチル１Ｌの混合溶媒で再結晶することによ
り、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１６８
ｇ、収率８８％）を結晶として得る。 融点１６３−１６５℃。 （６）上記（５）で得られる化合物３４０ｇのエタノー
ル１３６０ｍｌ、２−メトキシエタノール１３６０ｍｌ
およびテトラヒドロフラン１３６０ｍｌからなる懸濁液
に、水素化ホウ素ナトリウム３０．４ｇを室温で１時間
かけて加え、４時間攪拌する。さらに水素化ホウ素ナト
リウム１０．１ｇを室温で２０分かけて加え、３０分間
攪拌する。溶媒２Ｌを減圧留去し、攪拌しながら水３．
４Ｌを室温で滴下する。１晩攪拌後、析出する結晶を濾
取、乾燥することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエ
トキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（２７１ｇ、収率８１％）
を結晶として得る。融点１４６−１４７℃。 （７）上記（６）で得られる化合物２７１ｇおよびトリ
エチルアミン６６ｇの塩化メチレン１．３Ｌ溶液に、ア
クリル酸クロリド５９ｇの塩化メチレン３５０ｍｌ溶液
を、−５〜０℃で３時間かけて滴下し、３０分間攪拌す
る。水１Ｌを加え、分取した有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。残さをクロロホルムに溶
解し、ＮＨシリカゲル５４０ｇで濾過する。濾液を濃縮
し、酢酸エチルで再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２
Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−アクリロイル−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（２０８ｇ、収率７９％）を結晶として得
る。 融点１５０−１５１℃。 （８）上記（７）で得られる化合物１８１ｇと４０％メ
チルアミン水溶液８２０ｍｌのアセトニトリル２Ｌ溶液
を室温で１晩攪拌し、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル（２:１）で再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ
^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−(メチルアミノ)プロピオニ
ル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビ
スエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１４１ｇ、収率８９
％）を結晶として得る。 融点１１９−１２１℃。 （９）上記（８）で得られる化合物１１９ｇのエタノー
ル６７５ｍｌ懸濁液に、水酸化ナトリウム６７．３ｇの
水１３７ｍｌ溶液を加え、４５分間加熱還流する。反応
液を氷冷し、水６００ｍｌで希釈し、溶媒７００ｍｌを
留去後、ジオキサン６７５ｍｌを加える。クロロ炭酸ベ
ンジル３３．２ｇを氷冷下で滴下し、３０分間攪拌す
る。反応液に氷冷下濃塩酸約１３０ｍｌを加え、ｐＨ４
−５に調整する。溶媒４００ｍｌを減圧留去し、室温で
１晩攪拌する。析出する結晶を濾取後、水とジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ
^＊（Ｓ ^＊））−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスカルボキシ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（１５６ｇ）を得る。 （１０）上記（９）で得られるジカルボン酸化合物２０
０ｇのピリジン２Ｌ溶液を２時間半加熱還流する。反応
液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。水５００ｍｌおよび飽和食塩水５００ｍｌで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後。溶媒を減圧留去し、
アセトン１Ｌで攪拌下結晶化する。得られる結晶をクロ
ロホルムに溶解し、溶媒を減圧留去し、残渣を熱アセト
ン１Ｌに溶解し攪拌する。析出する結晶を濾取し、乾燥
することにより、（1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*）−
２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（１４５ｇ、収
率７７％：化合物１（１０ａ））を結晶として得る。 化合物１（１０ａ）：融点１８１−１８３℃。 上記母液を集めて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、（1Ｒ^*，２Ｒ^*
（Ｓ^*），４Ｓ^*）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カ
ルボン酸（１５ｇ、収率８％：化合物１（１０ｂ））を
結晶として得る。 化合物１（１０ｂ）：融点１１８−１２０℃。

【０６００】参考例２ （１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）３．０
ｇとジイソプロピルエチルアミン１．５６ｇからなる
１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ溶液に、アセチルブロ
ミド１．１９ｇのジクロロエタン１０ｍｌ溶液を０℃で
３時間かけて滴下し、１時間攪拌する。シリカゲル１．
５ｇを添加し、室温で一晩攪拌する。シリカゲルを濾去
し、クロロホルム−メタノール（５:１）で洗浄する。
合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、残渣をイソプロピル
アルコール−ジイソプロピルエーテルで再結晶すること
により、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−アセチル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエ
トキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．６ｇ、収率８１％）
を結晶として得る。母液を濃縮し、残渣をＮＨシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１:３→１:１）を用いて精製することにより、さら
に同化合物（３７４ｍｇ、１２％）を得る。 融点１４２−１４４℃。 （２）上記（１）で得られる化合物５０．０ｇのエタノ
ール６００ｍｌ懸濁液に、水酸化ナトリウム（３０．０
７ｇ）の水溶液３００ｍｌを加え、２２時間加熱還流す
る。冷却後、氷冷した１０％塩酸で中和し、溶媒を減圧
留去する。さらに、トルエン共沸する。残渣をピリジン
１Ｌに懸濁させ、２時間加熱還流する。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホ
ルム：メタノール＝３５:１〜５:１）によって分離精製
し、高極性化合物、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−
２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］−４−カルボン酸（３０．６g、収率７２％：
化合物２（２ａ））および低極性化合物(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｓ^*)−２’−アセチル−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸
（４．０ｇ、収率９．５％：化合物２（２ｂ））をそれ
ぞれ得る。 化合物２（２ａ）：融点２０２−２０５℃。 化合物２（２ｂ）：アモルファス粉末、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ
ｍ^−１：３３６０，１７２０，１６４０，１６１０。 （３）上記参考例２（２ａ）で得られる化合物２．０ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍｌ懸濁液に、水素化リチ
ウムアルミニウム０．６７ｇを徐々に加え、３時間３０
分加熱還流する。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液２ｍｌを加え、析出物を濾去する。濾液を減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１２０:１
０:１→８０:１０:１）によって精製することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４−ヒドロキシメチル−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］（１．４５ｇ、収率７７％）をアモルファス粉
末として得る。 （４）オギザリルクロリド０．４４ｍｌの塩化メチレン
４５ml溶液に、ジメチルスルホキシド０．５４ｇの塩化
メチレン１０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、１０分間攪
拌する。上記（３）で得られる化合物１．３７ｇの塩化
メチレン１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で
１５分、−４５℃〜−３０℃で２時間攪拌する。トリエ
チルアミン２．５８ｍｌを−４５℃で滴下し、０℃で１
時間攪拌する。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する
ことにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エ
チル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホルミ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（１．３０ｇ、収率９６％）をアモルファ
ス粉末として得る。 （５）上記（４）で得られる化合物１．１ｇおよび２−
メチル−２−ブテン１１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール１１０ｍｌからなる溶液に、亜塩素酸ナトリウム
１．７ｇのリン酸緩衝液（ｐＨ７、５０ｍｌ）溶液を室
温で滴下し、３０分間攪拌する。水を加え、クロロホル
ムで４回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４
００:１００:１）によって精製することにより、(1
Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸
（０．８５ｇ、収率６９％）を結晶として得る。 融点１２４−１２６℃。 （６）参考例２（２ｂ）で得られる化合物を上記（３）
および（４）と同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２
Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｓ^*)−２’−エチル−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
本化合物３８９ｍｇのエタノール６ｍｌ溶液に、硝酸銀
３６９ｍｇを０℃で加える。同温度で、水酸化カリウム
２６４ｍｇの水３ｍｌ溶液を滴下し、水３ｍｌで洗いこ
む。室温で２時間撹拌後、セライト濾過する。エタノー
ルで洗浄後、ろ液と洗液を留去する。残渣に水を入れ１
０％塩酸で中和後、クロロホルム−メタノール（４：
１）の混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アン
モニア水＝２００：５０：２）で精製することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｓ^*)−２’−エチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン
−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４-カルボン
酸（２６０ｍｇ、収率６５％）を結晶として得る。 融点１３６−１４０℃。

【０６０１】参考例３ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］−4-カルボン酸（参考例１（１０ａ）で得られ
る化合物）４０ｇのテトラヒドロフラン２４０ｍｌ懸濁
液に、室温で５分間かけてオキザリルクロリド７．５１
ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下し、１５分
間攪拌する。溶媒および過剰のオギザリルクロリドを減
圧で留去し、テトラヒドロフラン２４０ｍｌを加える。
溶液を氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン６．５３
ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下し、３０分
間攪拌する。析出するトリエチルアミン塩酸塩を濾去
し、濾液を減圧留去することにより、酸クロリドをアモ
ルファス粉末として得る。 （２）（４Ｒ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２
−オン８．３３ｇのテトラヒドロフラン２４０ｍｌ溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（１．４７Ｍ、ｎ−ヘキサン溶
液）を−６０℃で２０分間かけて滴下し、−６０℃で２
０分間攪拌する。上記（１）で得られるの酸クロリドの
テトラヒドロフラン２８０ｍｌ溶液を、−６０℃で４０
分間かけて滴下し、−６０℃から−５℃で１時間、氷冷
下で１時間攪拌する。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水
溶液１００ｍｌを加え、１０分間攪拌する。水１００ｍ
ｌを加え、有機層を分取する。飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣を
中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
６０Ｎ（中性、球状） ３７５６１−７９（関東化
学））（クロロホルム：アセトニトリル＝５：１〜２：
１、クロロホルム：メタノール＝５：１）を用いて、低
極性化合物３（２ａ）と高極性化合物３（２ｂ）とに分
離する。更に低極性化合物３（２ａ）をＮＨシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮ
Ｈ ＤＭ１０２０富士シリシア化学（株）（ＦＵＪＩ Ｓ
ＩＬＹＳＩＡ））（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜
２：１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−[（（４Ｒ）-
イソプロピル-２-オキソ-３-オキサゾリニル）カルボニ
ル]−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−
イソキノリン］（１６．０１ｇ、収率３４．８％：化合
物３（２ａ））をアモルファス粉末として得る。高極性
化合物３（２ｂ）をアルミナゲルクロマトグラフィー
（アルミニウムオキシド ９０ １．０１０９７（メル
ク））（クロロホルム：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２：５）で精製することにより、(1Ｓ^*，２Ｓ^*（Ｒ
^*），４Ｓ^*)−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４−[（（４Ｒ）-イソプ
ロピル-２-オキソ-３-オキサゾリニル）カルボニル]−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］（１３．０５ｇ、収率２８％：化合物３（２
ｂ））をアモルファス粉末として得る。 （３）上記（２）で得られる化合物３（２ａ）１３．０
５ｇのメタノール２６０ｍｌ溶液に、水酸化カリウム
９．９４ｇ水溶液１００ｍｌを室温で４０分間かけて滴
下する。室温で２０分間攪拌し、４０分間加熱還流す
る。反応液を冷却後、メタノールを減圧留去し、水（１
００＋３１（洗いこみ）ｍｌ）を加え、ジエチルエーテ
ル７８ｍｌおよび酢酸エチル１６ｍｌの混合溶媒で４回
洗浄する。氷冷下、１０％塩酸約１２．５ｍｌで中和
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌを加え塩基
性とする。ジエチルエーテル４５ｍおよび酢酸エチル９
ｍｌの混合溶媒で２回洗浄する。氷冷下、１０％塩酸で
中和する。（ｐＨ＝７に合わせる。）水層に塩化ナトリ
ウム６０ｇを溶解し飽和させ、酢酸エチル１１０ｍｌで
３回抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテル
９３ｍｌで再結晶することにより、光学活性体（−）−
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］−４−カルボン酸（９．７１ｇ、収率２４％：化合
物３（３ａ））を結晶として得る。化合物３（２ｂ）を
上記と同様に処理することにより、光学活性体（＋）−
(1Ｒ ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］−４−カルボン酸（７．６４ｇ、収率１９％：化合
物３（３ｂ））を結晶として得る。 化合物３（３ａ）：融点１４４−１４５℃、［α］_Ｄ
^２５−２６．５°（ｃ１．０、クロロホルム）、９９．
９％ｅｅ（ＨＰＬＣより）。 化合物３（３ｂ）：融点１４６−１４７℃、［α］_Ｄ
^２５＋２６．５°（ｃ１．０、クロロホルム）、９９．
６％ｅｅ（ＨＰＬＣより）。 （ＨＰＬＣ条件；ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−３1０
０、２０ｍＭ−酢酸アンモニウム／メタノール）。

【０６０２】参考例４ （１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シク
ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参
考例１（５）で得られる化合物）１０．０ｇを１００ｍ
ｌのヨウ化メチルと合わせて７時間加熱還流する。反応
液を冷却後、析出結晶を集めて濾取、酢酸エチルで洗浄
することにより、２’−アセチル−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニウム
−１−イル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］ヨージド（１０．２ｇ、収率８４％）をジアステレ
オマー混合物として得る。融点１７１−１７３℃（分
解）、ＭＳ（ＥＳＩ）: ６５１（Ｍ＋），ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ）ｃｍ^−１: １７４３，１７２７，１６２９，１６
０１。 （２）上記（１）で得られるジアステレオマー混合物
９．０ｇをエタノール１８０ｍｌに溶かし、水素化ホウ
素ナトリウム０．４３８ｇを氷冷下で加える。同温３０
分攪拌後、１０％塩酸を加える。反応溶媒を留去し、酢
酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合
溶媒で再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊）−
２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７．３８
ｇ、収率９８％）を結晶として得る。 融点１６５．５−１６７．５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）: ６５
３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:１７３
９、１７２１。 （３）上記（２）で得られる化合物７．０ｇ、水酸化ナ
トリウム ４．３ｇ、エタノール８６ｍｌおよび水４３
ｍｌを合わせて２日間加熱還流する。反応液を冷却後、
１Ｍ塩酸で中和後、溶媒を留去する。残さにピリジン１
００ｍｌ加え、４時間加熱還流する。溶媒留去後クロロ
ホルムを加え、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝５:１〜１:１）で精製することにより、(1
Ｒ^*，２Ｓ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−アセチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（３．４３ｇ、収率５８％：化合物４（３ａ））お
よび(1Ｒ^*，２Ｓ^*（Ｒ^*），４Ｓ^*)−２’−アセチル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（０．９６ｇ、収率１６％：化合物４（３
ｂ））をそれぞれ結晶として得る。 化合物４（３ａ）：融点２３５−２３７℃（分解）、Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）: ５５３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
ｃｍ^−１:１７１３，１５９７。 化合物４（３ｂ）：融点２１８−２２０℃（分解）、Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）: ５５３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
ｃｍ^−１: ３４００，１７３２，１７１０。 （４）上記（３）で得られる化合物４（３ａ）１．０ｇ
の塩化メチレン３０ｍｌ溶液中に、氷冷下、オギザリル
クロリド０．３mlを滴下し、ジメチルホルムアミドを１
滴加え、室温で２時間攪拌する。反応液から溶媒を留去
し、氷冷下エタノールを加え、室温で３０分攪拌後、溶
媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｓ^*（Ｒ^*），４
Ｒ^*)−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．０８
ｇ、収率１００％）をアモルファス泡状物として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：５８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７２６，１６２８。 （５）水素化アルミニウムリチウム２．７７ｇのテトラ
ヒドロフラン４０ｍｌ懸濁液中に、加熱還流しながら上
記（４）で得られる化合物８．４７ｇのテトラヒドロフ
ラン４０ｍｌ溶液を滴下する。３時間加熱還流した後、
氷冷下水酸化ナトリウム２．８ｍｌ、水５．６ｍｌを順
次滴下する。混合物を２時間室温で攪拌後、クロロホル
ムを加えて不溶物を濾去する。クロロホルム溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、(1Ｒ
^*，２Ｓ^*（Ｒ^*），４Ｒ^*)−２’−エチル−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１−イソキノリル）−４−ヒドロキシメチル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（８．５０ｇ）を粗生成物として得る。該粗生成物
は精製せずに次の工程に用いる。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３５４１。 （６）オギザリルクロリド２．５５ｍｌの塩化メチレン
７０ｍｌ溶液中に、−７８℃で、ジメチルスルホキシド
２．８ｍｌを滴下する。同温で１５分攪拌後、上記
（５）で得られる化合物７．６５ｇの塩化メチレン３０
ml溶液を滴下する。−４５ 〜 −３５℃で２時間攪拌
後、−４５℃でトリエチルアミン１４．９ｍｌを滴下す
る。０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去後、塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合溶媒を
加え不溶な物質を除き、イソプロピルエーテルで結晶化
することにより、(1Ｒ^*，２Ｓ^*（Ｒ^*），４Ｒ^*)−２’
−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホ
ルミル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（５．２５ｇ、収率６９％）を結晶と
して得る。 融点１３７−１３９℃，ＭＳ（ＦＡＢ）：５２３（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２６。 （７）硝酸銀９７５ｍｇの水１０ｍｌ溶液に、上記
（６）で得られる化合物１．０ｇ、水酸化カリウム７７
３ｍｇ、エタノール４０ｍｌおよび水１０ｍｌの混液を
氷冷下滴下する。室温で３時間攪拌後、不溶物をセライ
トろ過し、ろ液を塩酸で中和後、溶媒を留去する。残さ
をクロロホルムに溶解し，硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。エタノール−酢酸エチルの混合溶媒で結
晶化することにより、(1Ｒ^*，２Ｓ^*（Ｒ^*），４Ｒ^*)−
２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４
−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．６５ｇ、収率６３
％）を結晶として得る。 融点１９７−１９９℃（分解）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５
３９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８
８，１７１７。 （８）上記（３）で得られる化合物４（３ｂ）を上記
（４）〜（７）と同様に処理することにより、(1Ｒ^*，
２Ｓ^*（Ｒ^*），４Ｓ^*)−２’−エチル−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シク
ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得
る。

【０６０３】参考例５ （１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）５．０
ｇ、パラホルムアルデヒド２．４ｇ、酢酸２５ｍｌ、ト
リフルオロ酢酸４．５６ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍ
ｌの混合物を、室温で１時間攪拌する。次いで、氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム２．４２ｇを少しずつ加
え、室温で２日間攪拌する。反応液を減圧留去した後、
残さに酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製する
ことにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−メチ
ル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビ
スエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．８２ｇ、収率５
５．２％）をアモルファス泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７２５。 （２）上記（１）で得られる化合物２．６３ｇ、５０％
水酸化ナトリウム９．９ｍｌおよびエタノール２５ｍｌ
の混合物を、室温で終夜攪拌後、１８時間加熱還流す
る。反応液を冷却後、塩酸で中和し、溶媒を留去する。
熱クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））
−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．８３ｇ）を
粗生成物として得る。該粗生成物は精製することなく次
の工程に用いる。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３３８８、１７３２。 （３）上記（２）で得られる化合物１．８７ｇ、ピリジ
ン・塩酸塩３７１ｍｇ,およびピリジン２０ｍｌの混合
物を、１．５時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒
を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製するこ
とにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−メチ
ル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−
２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボ
キシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
イソキノリン］（１．５８ｇ、収率９１％：化合物５
（３ａ））および(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｓ^*)−２’
−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カ
ルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（０．１５ｇ、収率８．６％：化
合物５（３ｂ））を得る。 化合物５（３ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３９（Ｍ＋
Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４
００−３３００、１７０９。 化合物５（３ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３９（Ｍ＋
Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４００、１７０
７。

【０６０４】参考例６ （１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）３．０
０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．３４ｇの塩化メ
チレン６０ｍｌ溶液に、氷冷下、プロピオン酸ブロミド
２．１６ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を２時間かけ
て滴下する。室温で終夜攪拌後、水を加えてから反応液
を留去する。酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによ
り、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−プロピオニル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエ
トキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．５９ｇ、収率４８．
６％）を結晶として得る。 融点１３８℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８１（Ｍ＋Ｈ），
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ ^−１：１７４９，１７２５，１
６３９。 （２）上記（１）で得られる化合物２．０２ｇのテトラ
ヒドロフラン８０ｍｌ溶液中に、アルゴン気流下、１０
Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体３．００ｍｌを加
え、６０℃で３時間攪拌する。反応液を冷却後、エタノ
ールを少しずつ滴下し、室温で1時間攪拌する。次い
で、５Ｍ−塩酸／エタノール１５ｍｌを滴下し，１．５
時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留去し残さに飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製
することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−
ｎ−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９６６ｍ
ｇ、収率４８．８％）をアモルファス泡状物として得
る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７２７． （３）上記（２）で得られる化合物８３９ｍｇを参考例
１（９）および（１０）と同様に処理することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−ｎ−プロピル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（３６１ｍｇ、収率６３．７％：化合物６
（３ａ））および(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｓ^*)−２’
−ｎ−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（１５４ｍｇ、収率２１
％：化合物６（３ｂ））をそれぞれアモルファス粉末と
して得る。 化合物６（３ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６７（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３６００，３５３
０，１６９９。 化合物６（３ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６７（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１５，１６９
９。

【０６０５】参考例７ （１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）８．０
ｇとクロロ炭酸ベンジル１６ｍｌの混合物を、７５℃で
４時間攪拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去する。この操作を４回繰り返し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、
（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−ベンジルオキシカ
ルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４
−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７．３５ｇ、収
率７５．７％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７２４，１６９６。 （２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（９）お
よび（１０）と同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２
Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−ベンジルオキシカルボニル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（４．９２ｇ、収率７７．６％：化合物７
（２ａ））および(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ ^*），４Ｓ^*)−２’
−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．２０
ｇ、収率１８．９％：化合物７（２ｂ））をそれぞれア
モルファス粉末として得る。 化合物７（２ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９４。 化合物７（２ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０３。 （３）上記（２）で得られる化合物７（２ａ）２．０６
ｇ、５Ｍ塩酸−エタノール溶液１０ｍｌおよびエタノー
ル２０ｍｌをあわせて、室温で２４時間攪拌する。溶媒
を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢
酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、粗生
成物(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−ベンジルオ
キシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−
４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．０８ｇ、収
率９７％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７２０，１６９５。 （４）上記（３）で得られる化合物２．０６ｇおよび１
０％パラジウム−炭素２．０６ｇをエタノール４０ｍｌ
に加え、水素雰囲気下常圧接触還元に付す。触媒をろ去
し、濾液を留去後、残さをジイソプロピルエーテルで結
晶化することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（１．２３ｇ、収率７４％）を結晶と
して得る。 融点１４０−１４２℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５５３（Ｍ
＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３４５，１７
２０。 （５）上記（４）で得られる化合物０．８０ｇ塩化メチ
レン１６ｍｌ溶液に、アクリル酸クロリド０．５９ｍｌ
とトリエチルアミン１．０ｍｌを順次滴下し、室温で２
時間攪拌する。反応液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝３５：１）で精
製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−
２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．８３４
ｇ、収率９５％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６０７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７１９，１６４５，１６０９。 （６）上記（５）で得られる化合物０．９１ｇのアセト
ニトリル１０ｍｌ溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液
３ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌する。溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００
０：４０：１０）で精製することにより、(1Ｒ ^*，２Ｒ^*
（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４
−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．８１ｇ、収率８
３％）を結晶として得る。 融点１５４−１５６℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５２（Ｍ
＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１３，１６
４９。 （７）上記（６）で得られる化合物７９０ｍｇをエタノ
ール１０ｍｌおよびメタノール３ｍｌの混合溶媒に懸濁
させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、室
温で２時間攪拌する。氷冷下１０％塩酸で中和後、溶媒
を留去する。残さをクロロホルムで抽出し溶媒を留去す
ることにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−
［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（８５０ｍｇ、収率ｑｕａｎｔ．）をアモルファス
粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７０６，１６５６，１６４０。 （８）上記（２）で得られる化合物７（２ｂ）を上記
（３）〜（７）と同様に処理することにより、(1Ｒ^*，
２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｓ^*)−２’−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。

【０６０６】参考例８ （１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シク
ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参
考例１（５）で得られる化合物）１０．０ｇをエタノー
ル６３０ｍｌ、酢酸７０ｍｌに溶解し、酸化白金（Ｐｔ
Ｏ_２）１００ｍｇを加え、水素雰囲気下常圧接触還元に
付す。触媒を濾去し、濾液を留去後、残さに飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出
する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで結
晶化し、エタノールで再結晶することにより、（１
Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（８．４５ｇ、収率８４％）を結晶として得る。 融点１４６−１４９℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：６３９（Ｍ＋
Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３２８０，１７４
０，１７２５，１６２０，１６１０。 （２）上記（１）で得られる化合物４．０ｇ、トリエチ
ルアミン２．５ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液中に、ア
クリル酸クロリド１．７０ｇを氷冷下滴下する。室温で
２時間攪拌後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さを
ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、（１
Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−アクリロイル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシ
カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
Ｈ）−イソキノリン］（４．０９ｇ、収率９４％）を結
晶として得る。 融点１６２−１６５℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６９３（Ｍ
＋Ｈ）。 （３）上記（２）で得られる化合物２００ｍｇのアセト
ニトリル２ｍｌ溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液１
ｍｌを加え、室温で終夜攪拌する。溶媒を留去後、残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で
精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化することによ
り、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（１７４ｍｇ、収率８１％）を結晶として得る。
融点１５４−１５６℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７３８（Ｍ
＋Ｈ）。 （４）上記（３）で得られる化合物２．０ｇのエタノー
ル２０ｍｌ溶液中に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌを加え、１８時間加熱還流する。反応液を冷却
後、溶媒を留去し、残さを塩酸で酸性とした後にクロロ
ホルムで洗浄する。水層をアンモニアで中和後、溶媒を
留去し、残さをクロロホルム-メタノール（５：１）で
抽出し、無機物を除いた後、溶媒を留去することによ
り、粗生成物（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３
−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−１−イソキノリル）−４，４−ビスカルボキシル−ス
ピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノ
リン］（２．４２ｇ）を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：６８０（Ｍ−Ｈ）。 （５）上記（４）で得られる粗生成物２．４ｇをピリジ
ン２５ｍｌ、ピリジン塩酸塩０．８１３ｇと合わせて２
時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、ク
ロロホルムを加え不溶物を濾去する。濾液を留去し、残
さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム→メタノール）で精製することにより、（１Ｒ
^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノ
リル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．３４ｇ、収
率７８％（上記（３）で得られる化合物より））をアモ
ルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６（Ｍ−Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６４０。

【０６０７】参考例９ （１）ジイソプロピルアミン４．４４ｇのテトラヒドロ
フラン２５ｍｌ溶液中に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液）２４．９ｍｌを滴下す
る。同温で３０分攪拌後、この溶液を、−７８℃下、(1
Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−アセチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（参考例２（２）で得られる化合物２（２ａ））
４．５２ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液中に滴下
する。−２０〜−３０℃で２時間攪拌後、アリルブロミ
ド９．６５ｇを−７８℃で滴下する。０℃で１時間攪拌
後、同温下１０％塩酸で中和する。テトラヒドロフラン
を留去後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜
１０：１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−（４−ペンテノイル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］（４．２２ｇ、収率８７％）を泡状物として
得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６０７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６０９。 （２）水素化アルミニウムリチウム１．２３ｇのテトラ
ヒドロフラン７０ｍｌ懸濁液を加熱還流しながら、上記
（１）で得られる化合物３．９４ｇのテトラヒドロフラ
ン７０ｍｌ溶液を滴下する。反応液を２時間加熱還流
後、氷冷下、水１．２ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水
溶液１．８ｍｌ、水０．６ｍｌを順次加える。室温で終
夜攪拌後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１→ クロロホルム：メタノー
ル：２８％アンモニア水＝１０：２：０．１）で精製す
ることにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−
（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−ヒドロキシメチル−スピロ［シクロヘキサン
−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．７５ｇ、
収率７３％）を泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５７９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：３５２５。 （３）上記（２）で得られる化合物を参考例２（４）と
同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’−（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７２１。 （４）上記（３）で得られる化合物を参考例２（５）と
同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’−（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７０２。

【０６０８】参考例１０ （１）ジイソプロピルアミン１．８７ｇのテトラヒドロ
フラン１９ｍｌ溶液中に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液）１０．５ｍｌを滴下す
る。同温で３０分攪拌後、この溶液を、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−アセチル−３’，４’−ジヒ
ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シク
ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参
考例２（２）で得られる化合物２（２ａ））１．９０ｇ
のテトラヒドロフラン１９ｍｌ中に、−７８℃で滴下す
る。−２０〜−３０℃で２時間攪拌後、アセトアルデヒ
ド１．９０ｍｌを−７８℃で滴下する。０℃で３時間攪
拌後、同温で１Ｍ−塩酸で中和する。テトラヒドロフラ
ンを留去後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１
〜５：１）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−（３−ヒドロキシ）ブチリル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２
−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（１．６２ｇ、収率７９％）を泡状物とし
て得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：６０９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７１１、１６１０。 （２）上記（１）で得られる化合物８８８ｍｇ、エタノ
ール１ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３５
ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中に、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩
酸塩４１８ｍｇを加え、室温で３時間攪拌する。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製することによ
り、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−（３−ヒド
ロキシ）ブチリル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’
−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）
−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８９３ｍｇ、収
率９６％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）ｃｍ^−１：３４６５、１７２０、１６１３。 （３）上記（２）で得られる化合物６９２ｍｇ、トリエ
チルアミン２１９ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液中
に、メタンスルホニルクロリド１６７μｌを氷冷下で加
え、同温で1時間攪拌する。溶媒を留去後、酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ
^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−（３−メタンスルホニルオキ
シ）ブチリル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４
−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７２６ｍｇ、収率９
３％）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：７１７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１：１７１９、１６３９。 （４）水素化アルミニウムリチウム４２７ｍｇのテトラ
ヒドロフラン７ｍｌ懸濁液を加熱還流し、この溶液に上
記（３）で得られる化合物７１４ｍｇのテトラヒドロフ
ラン７ｍｌ溶液を滴下する。反応液を２時間加熱還流
後、氷冷下、水０．３ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水
溶液０．４５ｍｌおよび水０．１５ｍｌを順次加える。
室温で３時間攪拌し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。再度同じ操作を繰り返し、反応を完結させる
ことにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−ｎ
−ブチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（５９５ｍｇ）を油状物と
して得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）ｃｍ^−１：３５２４、１６０９。 （５）上記（４）で得られる化合物を参考例２（４）と
同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’−ｎ−ブチル−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）ｃｍ^−１：１７１９。 （６）上記（５）で得られる化合物を参考例２（５）と
同様に処理することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４
Ｒ^*)−２’−ｎ−ブチル−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６９５。

【０６０９】参考例１１ （１）(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−アクリロ
イル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキ
シカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例７（５）で得られ
る化合物）１．０ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液に、
ベンジルアミン３．５４ｇを加え、３６時間加熱還流す
る。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニ
ア水＝２０００：２５：１０）で精製することにより、
(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−（３−ベンジル
アミノ）プロピオニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリ
ル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．６０
ｇ、収率５１％）を結晶として得る。 融点８３−８５℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７１４（Ｍ＋
Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１７，１６４
３。 （２）上記（１）で得られる化合物２４８ｍｇ、トリエ
チルアミン０．０９８ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液
に、クロロ炭酸ベンジル０．０５５ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌する。反応液を留去し、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することによ
り、粗生成物(1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−
［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
キノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２９５
ｍｇを得る。（３）上記（２）で得られる粗生成物２９
５ｍｇをメタノール２０ｍｌおよびエタノール２０ｍｌ
の混合溶媒に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌する。さらに、６０
℃で１時間攪拌後、氷冷下１０％ 塩酸で中和し、アル
コールを留去する。クロロホルム抽出後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去することにより、(1Ｒ^*，２Ｒ^*
（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−
（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル
−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
キノリン］２８５ｍｇの粗生成物を得る。

【０６１０】参考例１２ （１）３，４−ジメトキシフェネチルアミン２０．４
ｇ、４，４−ビスエトキシカルボニルシクロヘキサノン
１４．９ｇをポリリン酸２００ｇと合わせ，１３０℃で
４０分加熱攪拌する。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液中に反応液を注ぎ込み中和する。有機層
を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残さをジエチルエーテルでトリチュレー
トすることにより、３’，４’−ジヒドロ−６’，７’
−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピ
ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（６．９８ｇ、収率３１．５％）を結晶として得
る。 融点１０３−１０４℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）:４０６（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:３３０６、１７
３５、１７１５。 （２）上記（１）で得られる化合物９９８ｍｇ、ジイソ
プロピルエチルアミン４１３ｍｇ、塩化メチレン２０ｍ
ｌの混合液へ、クロロ炭酸ベンジル０．４２ｍｌを氷冷
下で加え、室温で３時間攪拌後、３時間加熱還流する。
反応液から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、１０％塩
酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム:酢酸エチル＝３:２）で精製すること
により、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエ
トキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．３４ｇ、収率１００
％）を結晶として得る。 融点１０１−１０２℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）:５４０（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:１７２７、１７
０２、１６０９。 （３）上記（２）で得られる化合物７５．０ｇ、水酸化
ナトリウム５５．６ｇ、エタノール４００ｍｌ、水４０
０ｍｌの混合物を１６時間室温で攪拌した後、６時間加
熱還流する。反応液を冷却し、溶媒を濃縮し濃塩酸で酸
性とした後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶する
ことにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビ
スカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（７２．０ｇ、収率１００
％）を結晶として得る。 融点１８１−１８２℃、ＭＳ（ＥＳＩ）:４８１（Ｍ−
Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:１７４９、１７０
３、１６６９、１６１１。 （４）上記（３）で得られる化合物７２．０ｇ、ピリジ
ン５００ｍｌの混合物を５時間加熱還流する。反応液を
冷却後、溶媒を留去する。残さをメタノール５００ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム−炭素３．０ｇを加え、水
素雰囲気下、常圧で接触還元する。反応終了後触媒を濾
去し、濾液から溶媒をを留去する。残さにピリジン５０
０ｍｌを加え、１６時間加熱還流する。溶媒を留去し、
エタノールで結晶化することにより、（１α，４β）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（２１．３ｇ、収率５０
％）を結晶として得る。 融点２３８−２４１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）:３０６（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:１６１６。

【０６１１】参考例１３ （１）ドーパミン・塩酸塩５４．０ｇ、４，４−ビスエ
トキシカルボニルシクロヘキサノン６９．０ｇおよびト
リエチルアミン２８．８ｇのエタノール５７０ｍｌ溶液
を、５０℃で２０時間攪拌する。反応液を冷却後、析出
結晶を濾取することにより、３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（７８．６ｇ、収率７３．１％）を結
晶として得る。 融点１８０−１８１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）:３７８（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:３４７５，１７
１９、１６２０。 （２）上記（１）で得られる化合物６８．０ｇおよびト
リエチルアミン９１．１ｇの塩化メチレン１０００ｍｌ
溶液に、４℃でクロロトリメチルシラン７８．３ｇを滴
下する。室温で１時間攪拌後、１Ｍクエン酸水溶液５０
０ｍｌを注ぎ有機層を分離し、有機層を水洗後、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さを酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンでトリチュレートすることにより、
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジトリメチルシリ
ルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（８６．４ｇ）を粉末として得る。 （３）上記（２）で得られる粗生成物に、ジイソプロピ
ルエチルアミン４６．５ｇおよび塩化メチレン１０００
ｍｌを加え、４℃でクロロ炭酸ベンジル６１．４ｇを３
０分かけて滴下し、２０時間室温で攪拌後、溶媒を留去
する。残さに酢酸エチルを加え、１Ｍクエン酸水溶液お
よび水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残さにアセトニトリル６００ｍｌを加え、４℃で
４７％フッ化水素水を加える。同温で３０分攪拌後、室
温でさらに３０分攪拌し、炭酸水素ナトリウム粉末で中
和する。混合物を濃縮し、水中１Ｌへ反応液を注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４:１〜１:１）で精製することによ
り、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ビスエト
キシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（２’Ｈ）−イソキノリン］（７３．０ｇ、収率６９
％）を結晶として得る。 融点１３２−１３３℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）:５１２（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:３４３０、３３
７５、１７４６、１７２５、１６９０、１６２０。 （４）上記（３）で得られる化合物７３．０ｇを、４℃
下、６０％水素化ナトリウム１２．６グラムのジメチル
ホルムアミド５００ｍｌ懸濁液中に少しずつ加える。室
温で３０分攪拌後、反応液に４℃でヨウ化メチル５０．
７ｇを滴下する。室温で１７時間攪拌後、反応液を濃縮
し、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４:１）で精製することにより、２’−ベンジルオキシ
カルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］
（７５．０ｇ、収率９７％：参考例１２（２）で得られ
る化合物）を結晶として得る。 融点１０１−１０２℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）:５４０（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１:１７２７、１７
０２、１６０９。

【０６１２】参考例１４ （１）３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例
１２（１）で得られる化合物）３．９７ｇ、トリエチル
アミン１．５２ｇ、塩化メチレン８０ｍｌの溶液に、氷
冷下、アクリル酸クロリド１．０９ｇの塩化メチレン２
０ｍｌ溶液を滴下する。同温で２０分攪拌後、水１００
ｍｌを加え１．５時間室温で攪拌する。有機層を分液
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ＮＨ−シリカゲル１０
ｇを加えてからろ過し、ろ液を留去することにより、
２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン］（４．５６ｇ、収率９９％）を結晶として得
る。 融点１３４−１３４．５℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６０
（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２５、
１６６１。 （２）上記（１）で得られる化合物４．１４ｇのアセト
ニトリル４０ｍｌ溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液
１５ｍｌを加え、１３時間室温で攪拌する。反応液を留
去し、残さに飽和食塩水を入れ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を５％塩酸で抽出する。水層を炭酸カリウム
（固体）でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール
＝５０：１）で精製することにより、２’−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ
−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカル
ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）
−イソキノリン］（４．１３ｇ、収率９１％）を油状物
として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）ｃｍ^−１：１７２８，１６５７。

【０６１３】なお、本化合物は常法により２塩酸塩とす
ることもできる。融点２０８−２０９．５℃。 （３）上記（２）で得られる化合物３.７４ｇのエタノ
ール２０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム２．９６ｇの水
２０ｍｌ溶液を加え、２．５時間加熱還流する。氷冷
下、濃塩酸６．８ｍｌを加え、溶媒を留去する。残さに
メタノールを加え、デカンテーションにより無機物を除
く。メタノールを留去し、ピリジン３０ｍｌを加え、４
時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、水
を加え、不溶物を濾去する。非イオン性吸着樹脂（商品
名：ＨＰ−２０，三菱化成社製）充填カラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、２’−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（２．８８ｇ、収率９６％：シス−トランスの混合
物）をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）ｃｍ^−１：１７１２，１６５２，１６０９。

【０６１４】参考例１５ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考
例１２（４）で得られる化合物）を参考例１４（１）と
同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−ア
クリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメ
トキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉
末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７１８，１６３５。 （２）上記（１）で得られる化合物を参考例１４（２）
と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−
［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’
−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシ
ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］をアモルファス粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ−Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７００，１６３７。

【０６１５】参考例１６ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考
例１２（４）で得られる化合物）１ｇ、ベンジルアルコ
ール５３１ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩９４２ｍｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール６６４ｍｇ、トリエチル
アミン６６２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４
０ｍｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを合わせて、室
温で２０時間攪拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を
留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製す
ることにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ
−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−
イソキノリン］（１．１６ｇ、収率９０％）を結晶とし
て得る。 融点８９−９０℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９６
（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１３、
３３１７。 （２）上記（１）で得られる化合物１．１４ｇ、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）フタルイミド７．７３ｇ、ジイ
ソプロピルエチルアミン３．７３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド１０ｍｌを合わせて、１２０℃で４時間攪
拌する。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）で精製することにより、（１α，４
β）−２’−（３−フタルイミドプロピル）−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．４１ｇ、収率８
４％）を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１１，１７７０。 （３）上記（２）で得られる化合物５．１５ｇと１０％
パラジウム−炭素７００ｍｇ、ギ酸アンモニウム２
７．８７ｇ、メタノール１００ｍｌの混合物を６時間加
熱還流する。反応液を冷却後、触媒を濾去し、濾液を留
去する。残渣に水を加えクロロホルムで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→２０：
１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−
（３−フタルイミドプロピル）−３’，４’−ジヒドロ
−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン］（３．９８ｇ、収率９１％）を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４９１（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０９，１７７０，３３７０。

【０６１６】参考例１７ （１）アロプリノール１９．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルア
ニリン５９ｍｌ懸濁液に、オキシ塩化リン２９６ｍｌを
加え、２時間３０分加熱還流する。反応液を冷却後、過
剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し水を加える。酢酸エ
チルで５回抽出し、飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を
ジエチルエーテル中で粉砕し濾取することにより、４−
クロロアロプリノール（１６．７ｇ、７４％）を粗結晶
として得る。該粗結晶１８ｇのジメチルホルムアミド１
００ｍｌ溶液に、エチル １−ピペラジンカルボキシレ
ート１４．７ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１
８．４ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を室温で
滴下し、１５時間攪拌する。反応液に水３００ｍｌを加
え、室温で２時間攪拌する。析出する結晶を濾取し、水
２００ｍｌおよびジイソプロピルエーテル５０ｍｌで洗
浄する。酢酸エチル２００ｍｌを加えて結晶を粉砕し、
濾取することにより、４−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン（２１．６ｇ、収率８２％）を結晶として得
る。 融点２４５−２４７℃。 （２）アロプリノール１０．８８ｇ、エチル １−ピペ
ラジンカルボキシレート３７．９６ｇ、１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザン３５．４４ｍｌお
よび硫酸アンモニウム１．０６ｇを合わせて１４０℃で
２９時間過熱攪拌する。氷冷下、反応液にメタノール１
５０ｍｌを滴下し、析出結晶を濾取する。メタノール５
０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で結晶
を洗浄、乾燥することにより、４−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン（１８．３３ｇ、収率８３％：上記
（１）で得られる化合物）を得る。 融点２４７℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ; ２７７（Ｍ
＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１;３１９６、３１
１５、１６９９。 （３）上記（１）または（２）で得られる化合物２０ｇ
および４−クロロメチルピリジン・塩酸塩１３．１ｇの
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ溶液に、水酸化リチウ
ム１２．４ｇを加え、室温で６時間攪拌する。水１．６
Ｌ、飽和食塩水２００ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２００ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出す
る。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。イソプロピルアルコールで再結晶すること
により、１−（４−ピリジルメチル）−４−（４−エト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン（１７．７ｇ、収率６６％）
を結晶として得る。 融点１２３−１２４℃。 （４）上記（３）で得られる化合物２０ｇおよび水酸化
カリウム２０．６ｇのエタノール３００ｍｌ−水６０ｍ
ｌの懸濁液を、３時間３０分加熱還流する。溶媒を減圧
留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再
結晶することにより、１−（４−ピリジルメチル）−４
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン（１２．２ｇ、収率７６％）を結晶とし
て得る。 融点１２１℃。

【０６１７】参考例１８ （１）４−ブロモピリジン１．０１ｇおよびヨウ化メチ
ル５ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌ溶液中に、室温下ト
リエチルアミン０．８１ｍｌを滴下する。室温で一晩攪
拌後、析出結晶を濾取することにより、１−メチル−４
−ブロモピリジニウムヨージドとトリエチルアミン塩酸
塩との混合物１．３５ｇを粗生成物として得る。 （２）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン
１．１２ｇおよびトリエチルアミン５２５ｍｇのアセト
ニトリル１５ｍｌ溶液に、室温で、上記（１）で得られ
る粗生成物１．２４ｇのアセトニトリル２０ｍｌ懸濁液
を滴下し、２．５時間攪拌後、溶媒を留去する。残渣を
水に溶かして炭末処理、ジエチルエーテルで洗浄後、溶
媒を留去する。残渣を酢酸１２mlに溶解し、この溶液
に、２５％臭化水素−酢酸５ｍｌを加え、室温で２時間
攪拌する。ジイソプロピルエーテル１００mlを滴下し、
析出結晶を濾取する。イソプロピルアルコールおよびエ
タノールで洗浄することにより、４−ピペラジニル−１
−メチルピリジニウムブロミド・臭化水素酸塩（１．０
１ｇ、収率６２．３％）を結晶として得る。 融点２６７−２７６℃（分解）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ:１７８（Ｍ^＋）。

【０６１８】参考例１９ （１）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド４６．９
８ｇ、トリエチルアミン３８．６６ｍｌ、アセトニトリ
ル３００ｍｌ、１−ベンジルオキシカルボニルピペラジ
ン４８．８８ｇの混合物を２２時間加熱還流する。反応
液を冷却後、１Ｍ塩酸５７０ｍｌを加えて３時間加熱還
流する。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、エタノールで再結晶することによ
り、Ｎ−（２−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−
ピペラジニル）エチル）フタルイミド（３５．０９ｇ）
を結晶として得る。 融点８９．５−９０．５℃。 （２）上記（１）で得られる化合物５２．７５ｇ、ヒド
ラジン水和物１３．４２ｇ、エタノール６００ｍｌを合
わせて２時間加熱還流する。析出物を濾別し、濾液を濃
縮する。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣に塩酸−メタノール
を加えた後、溶媒を留去し、メタノール−ジエチルエー
テルの混合溶媒で再結晶することにより、１−（２−ア
ミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジ
ン・２塩酸塩（４３．０３ｇ）を結晶として得る。 融点１７４−１７４．５℃。 （３）上記（２）で得られる塩酸塩２９．９５ｇをフリ
ーに戻し、ギ酸エチル３００ｍｌを加え、１９時間加熱
還流する。溶媒を留去することにより、１−（２−ホル
ミルアミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルピ
ペラジン（２５．６７ｇ）を得る。 （４）上記（３）で得られるホルミル体２５．６７ｇの
テトラヒドロフラン５００ｍｌ溶液に、ボラン・ジメチ
ルスルフィド錯体３５．２ｍｌを加え１５時間加熱還流
する。反応液を冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下１
０分加熱後、２Ｍ塩酸−メタノール２５０ｍｌを滴下し
３時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、
メタノール−ジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶する
ことにより、１−（２−メチルアミノエチル）−４−ベ
ンジルオキシカルボニルピペラジン（２８．６３ｇ）を
得る。 融点１９０−１９０．５℃。 （５）上記（４）で得られる化合物３．５ｇ、ピコリン
酸１．４８ｇ、ジエチルシアノホスホネート２．４５
ｇ、トリエチルアミン４．０５ｇ、ジメチルホルムアミ
ド３５ｍｌを合わせて室温で５時間撹拌する。溶媒を留
去後、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で
精製することにより、１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−ピコ
リノイルアミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルピペラジン（３．６４ｇ）を油状物として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^−１：１６９９，１６３４。 （６）上記（５）で得られる化合物３．６ｇ、１０％パ
ラジウム−炭素５００ｍｇ、エタノール５０ｍｌをあわ
せて水素雰囲気下で常圧水素添加に付す。触媒を濾去
後、濾液を留去し、メタノールで再結晶することによ
り、１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−ピコリノイルアミノエ
チル）ピペラジン（３．７４ｇ）を結晶として得る。 融点２２５−２２７℃（分解）。 （７）上記（５）で得られる化合物１．５１ｇ、ローソ
ン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）１．
１３ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌを合わせて６時
間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することによ
り、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオピコリノイルア
ミノ）エチル］−４−ベンジルオキシカルボニルピペラ
ジン（１．３６ｇ）を油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７００。 （８）上記（７）で得られる化合物１．３４ｇ、酢酸７
ｍｌ、臭化水素−酢酸１３ｍｌの混合物を室温で３時間
撹拌する。ジイソプロピルエーテルを加え、上澄みを捨
てる。残渣を水に溶かし酢酸エチルで洗浄後、水層をア
ンモニア水でアルカリ性とする。クロロホルムで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する
ことにより、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオピコリ
ノイルアミノ）エチル］ピペラジン（９２３ｍｇ）を油
状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ） 、ＩＲ
（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３２８０。

【０６１９】参考例２０ （１）２−アミノピリジン５．０ｇのテトラヒドロフラ
ン３１ｍｌ溶液中に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（１．６ Ｍ）を滴下する。反応液を
０℃まで昇温し５分間攪拌後、−７８℃まで冷却した
後、ブロモ酢酸エチル５．５ｍｌを滴下する。反応液を
−２０℃まで昇温し、２０分撹拌する。−７８℃で飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで希釈す
る。室温まで昇温し、二層を分離後有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶を濾取す
ることにより、２−（ブロモアセチルアミノ）ピリジン
（４．７２ｇ）を結晶として得る。 融点２４８−２５０℃（分解）。 （２）上記（１）で得られる化合物４．２ｇ、１−ベン
ジルオキシカルボニルピペラジン５．０ｇ、トリエチル
アミン２．５２ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液を室温
で４時間撹拌する。溶媒を濃縮し酢酸エチルを加え飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）で精製し、ジイソプロピルエーテ
ルで結晶を濾取することにより、２−［（４−ベンジル
オキシカルボニルピペラジン-１−イル）アセチルアミ
ノ］ピリジン（６．８０ｇ）を結晶として得る。 融点７８−８０℃。 （３）上記（２）で得られる化合物３．５４ｇのテトラ
ヒドロフラン５０ｍｌ溶液中に、氷冷下、ボラン・ジメ
チルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）２
０ｍｌを滴下する。室温で１８時間撹拌後、シュウ酸
７．２ｇのメタノール８０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下す
る。混合物を２時間加熱還流し、冷却後溶媒を留去す
る。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１００：１）で精製することにより、２−［２−（４
−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エ
チルアミノ］ピリジン（３．４２ｇ）を得る。 ＭＳ（ＤＩ＝ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ^＋）、ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：３３８０，１７００，１６０３。 （４）上記（３）で得られる化合物1．７０ｇ、ピリジ
ン５９３ｍｇ、塩化メチレン３０ｍｌ中に、アセチルク
ロリド４７０ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷下滴
下する。１時間室温で撹拌後、溶媒を留去し、酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する
ことにより、２−［Ｎ−(２−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルピペラジン-１−イル）エチル)−Ｎ−アセチル
アミノ］ピリジン（１．９２ｇ）を油状物として得る。 （５）上記（４）で得られる化合物３．９ｇ、１０％パ
ラジウム−炭素１．０ｇ、エタノール５０ｍｌを合わせ
て常圧水素添加する。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：
１）で精製することにより、２−［Ｎ−(２−（ピペラ
ジン−１−イル）エチル)−Ｎ−アセチルアミノ］ピリ
ジン（２．１５ｇ）を油状物として得る。 （６）上記（５）で得られる化合物のメタノール溶液
に、２倍のフマル酸を加え、溶媒を留去後、エタノール
とジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、２
−［Ｎ−(２−（ピペラジン−１−イル）エチル)−Ｎ−
アセチルアミノ］ピリジン・２フマル酸塩を得る。 融点１５３−１５５℃。

【０６２０】参考例２１ ３−ブロモピリジン１．３６ｇ、ピペラジン３．７１
ｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１．２４ｇ、トリスジベ
ンジリデンアセトンパラジウム錯体（Ｐｄ_２（ｄｂａ）
_３ ）1５８ｍｇ、トリｏ−トルイルホスフィン1０５ｍ
ｇ、トルエン６０ｍｌを合わせて、アルゴン気流下４日
間加熱撹拌する。反応液を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
２８％アンモニア水＝２００：１０：１）で精製し、５
Ｍ塩酸−エタノール溶液を加え、留去し、残渣をメタノ
ール−酢酸エチル混合溶液で再結晶することにより、３
−ピペラジノピリジン・２塩酸塩（７５９ｍｇ）を結晶
として得る。 融点２４７−２５０℃（分解）。

【０６２１】参考例２２ （１）４−クロロ−５−アミノ−６−メチルアミノピリ
ミジン２４．５９ｇ、酢酸１２０ｍｌ、水７４０ｍｌの
溶液に、亜硝酸ナトリウム２１．３９ｇの水1００ｍｌ
の溶液を３℃で滴下する。同温度で４０分撹拌後、酢酸
エチルで抽出する。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、７-
クロロ-３−メチル-３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
[４，５−ｄ]ピリミジン（１６．０２ｇ）を得る。該化
合物をジメチルアセトアミド８０ｍｌに溶かし、１−ベ
ンジルピペラジン１７．４８ｇを氷冷下で滴下し、引き
続きジイソプロピルアミン１８．３１ｇを滴下する。同
温度で1時間撹拌後、酢酸エチルを加え、水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで結晶化することにより、７-（４-ベンジ
ルピペラジン-１-イル）-３−メチル-３Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン（２８．１６ｇ、
収率５９％）を結晶として得る。 融点９１−９２℃。 （２）上記（１）で得られる化合物２８ｇ、１０％パラ
ジウム−炭素５．６ｇ、ギ酸アンモニウム５７ｇ、メタ
ノール５６０ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流する。
反応液を冷却後、触媒を濾去し濾液を留去する。残渣に
１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
する。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピル
エーテルで結晶化することにより、７-（１−ピペラジ
ニル）-３−メチル-３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
[４，５−ｄ]ピリミジン（１７．６８ｇ、収率８９％）
を結晶として得る。 融点９５−９６℃。

【０６２２】参考例２３ （１）３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン・塩酸塩
１．０ｇ、１−カルボエトキシー４−ピペリドン１．０
８３ｇ、トリエチルアミン５３５ｍｇをエタノール１５
ｍｌに入れ１３時間加熱還流する。冷後、塩化水素のエ
タノール溶液を加え、濃縮する。残渣をメタノールとエ
タノールの混液から再結晶することにより、１’−エト
キシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロ
キシ−スピロ[イソキノリン−１(２Ｈ)，４’−ピペリ
ジン]・塩酸塩１．６４ｇ(９１%)を結晶として得る。 融点２８５−２８６(分解)。 （２）上記（１）で得られる化合物５．０ｇのジメチル
ホルムアミド１００ｍｌの混合物中に、氷冷下カリウム
tert-ブトキシド５．４０１ｇを加え１０分撹拌する。
その後、ヨウ化メチル２ｍｌを滴下し、１．５時間撹拌
する。反応液を水中へあけ酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１)で精
製することにより、１’−エトキシカルボニル−３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−スピロ[イソキノリ
ン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]２．８９ｇを得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（neat）cm^-1：
１６９４，１６０９。 （３）上記（２）で得られる化合物１．０ｇの塩化メチ
レン２０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．２６ｍｌを
加え、更に氷冷下、アクリル酸クロリド０．３６ｍｌを
加え２時間撹拌する。反応液に水を入れ、クロロホルム
で抽出し、有機層を１０%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する
ことにより、１’−エトキシカルボニル−２−アクリロ
イル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−スピロ
[イソキノリン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]１．１８
ｇを得る。 （４）上記（３）で得られる化合物にジベンジルアミン
5ｍｌを加え、１５０℃で3時間撹拌する。反応液を冷却
後、酢酸エチルで希釈し、１０%塩酸を入れる。析出物
を濾別し、ろ液を炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エ
チル＝2：1)で精製することにより、１’−エトキシカ
ルボニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−2
−（３−ジベンジルアミノプロピオニル）−スピロ[イ
ソキノリン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]1．30ｇ（７
４％）を油状物として得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：５８６(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（neat）cm^-1：
１７３５，１６９３。 （５）水素化ホウ素ナトリウム２４７ｍｇのテトラヒド
ロフラン１０ｍｌ懸濁液中に、氷冷下トリフルオロボラ
ン・ジエチルエーテル錯体1．1ｍｌを加え、15分撹拌す
る。上記（４）で得られる化合物1．27ｇのテトラヒド
ロフラン10ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、その後、1．5時
間加熱還流する。反応液に、10%塩酸10ｍｌを加え2時間
加熱還流し、室温で12時間撹拌する。テトラヒドロフラ
ンを留去し、炭酸カリウムでアルカリ性とする。酢酸エ
チルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル
＝3：1)で精製することにより、１’−エトキシカルボ
ニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−2−
（３−ジベンジルアミノプロピル）―スピロ[イソキノ
リン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]７１７ｍｇ（５８
％）を油状物として得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：５７２(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（neat）cm^-1：
１６９７，１６９４。 （６）上記（５）で得られる化合物６９７ｍｇ、エチレ
ングリコール7ｍｌ、50%水酸化カリウム水溶液７ｍｌを
合わせて3時間加熱還流する。反応液を冷却後、水で希
釈しクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝20：1：0．1)で精製す
ることにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
−2−（３−ジベンジルアミノプロピル）―スピロ[イソ
キノリン−１(２Ｈ)，４’−ピペリジン]565ｍｇを得
る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：５００(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（neat）cm^-1：
３３２７。 （７）上記（６）で得られる化合物５３５mgの塩化メチ
レン１０ｍｌ溶液に、トリホスゲン１２７ｍｇを加え、
氷冷下トリエチルアミン0．3mlを滴下する。同温で、15
分撹拌後、溶媒を留去する。残渣に塩化メチレン１０ｍ
ｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、１-（３‐メチル−
３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジ
ン-７-イル）ピペラジン２３５ｍｇを加え、室温で13時
間撹拌する。反応液を濃縮し酢酸エチルで希釈後、水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)
で精製することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−2−（３−ジベンジルアミノプロピル）−
１’−[4−(3−メチル−3H−１，２，３−トリアゾロ
[４，５−ｄ]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イ
ル]カルボニルースピロ[イソキノリン−１(２Ｈ)，４’
−ピペリジン]５９５ｍｇ（７５％）を得る。 ＭＳ(ＡＰＣＩ)：７４５(Ｍ＋Ｈ)、ＩＲ（neat）cm^-1：
１６４３。

【０６２３】参考例２４ （１）２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−
ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，4−ビスエ
トキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン]（参考例１３（３）で得られ
る化合物）20.0gのジメチルホルムアミド140ml中に、4
℃にて６０％水素化ナトリウム３．４４ｇを加え、同温
で30分、室温で30分撹拌する。反応液を4℃に冷却し、
ヨウ化エチル１５．２ｇを滴下後、同温で1時間撹拌す
る。室温でさらに17時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液中へ反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去する。
ジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で結晶化
することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４，
4−ビスエトキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−
１，１’（２’H）−イソキノリン]１９．７ｇ（８８．
８％）を得る。 融点88.4‐89.1℃，MS(APCI)m/z: 568(M+H), IR (nujo
l) cm^-1: 1725, 1703, 1611。 （２）上記（１）で得られる化合物１９．７ｇと水酸化
ナトリウム１３．９ｇ、水９０ｍｌおよびエタノール９
０ｍｌの混合物を、室温で15時間撹拌後、5時間加熱還
流する。反応液を冷却後、濃縮し、塩酸で酸性とする。
酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗、硫酸ナトリウム乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル
−ヘキサンの混合溶媒で結晶化することにより、２’−
ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジエトキシ−４，4−ビスカルボキシル−
スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノ
リン]１６．１４ｇ（９０．９％）を得る。 融点１７５−１７６℃，MS (ESI) m/z: 510(M-H), IR
(nujol) cm^-1: 1747,1705, 1669, 1609。 （３）上記（２）で得られる化合物１６．１３ｇをピリ
ジン１２０ｍｌに溶かし、15時間加熱還流する。反応液
を冷却後、ピリジンを留去し、さらにトルエン共沸して
ピリジンを完全に除くことにより、２’−ベンジルオキ
シカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
エトキシ−４−カルボキシル−スピロ[シクロヘキサン
−１，１’（２’H）−イソキノリン]を粗生成物として
得る。 （４）上記（３）で得られる化合物にメタノール１２０
ml、１０％パラジウム−炭素７００ｍｇを入れ、常圧水
素添加する。触媒を濾去後、温メタノール、温ジメチル
ホルムアミドで洗浄する。濾液をあわせて留去し、ピリ
ジン１２０ｍｌに溶かして15時間加熱還流する。反応液
を冷却後、ピリジンを留去し、エタノールで結晶化する
ことにより、（1α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ
[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]
５．２６ｇ（５０．０％）を結晶として得る。 融点１９７−１９８℃，MS (APCI) m/z: 334(M＋H), IR
(nujol) cm^-1: 3549、3314、1642。 （５）上記（４）で得られる化合物２．２ｇをジメチル
ホルムアミド３３ｍｌに溶かし、炭酸セシウム２．５８
ｇ、ベンジルブロミド８６３μｌを入れ、室温で2時間
撹拌する。溶媒を留去後、反応液を水100ml中に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥する。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム−−クロロホルム／メタノール＝20：1)で精製する
ことにより、（1α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソ
キノリン]２．８０ｇ（定量的）を黄色油状物として得
る。 MS (APCI) m/z: ４２４(M＋H), IR (neat) cm-1: １７
２７，１６０７。 （６）上記（５）で得られる化合物２．８０ｇとN‐(2
‐ブロモエチル)フタルイミド２３．５ｇ、ジイソプロ
ピルエチルアミン１２．０ｇおよびジメチルホルムアミ
ド５ｍｌを合わせ、130℃で3時間撹拌する。反応液を冷
却後、酢酸エチル50mlを加え析出物を濾去する。濾液を
留去し、酢酸エチルを入れ、水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタ
ノール／アンモニア＝１９：１：０．１)で精製するこ
とにより、（1α,4β）−２’−（２‐フタルイミドエ
チル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキ
シ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘ
キサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]２．５５ｇ
（８２．７％）を黄色油状物として得る。 MS (APCI) m/z: ５９７(M＋H), IR (neat) cm^-1: １７
７３，１７１４，１６０７。 （７）上記（６）で得られる化合物２．５５ｇのテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌとエタノール２０ｍｌの混液中
に、ヒドラジン水和物２．１４ｇを加える。室温で１６
時間撹拌後、反応混合物を飽和重曹中へ注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノ
ール／アンモニア＝９：１：０．１)で精製することに
より、（1α,4β）−２’−（２‐アミノエチル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−
ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−
１，１’（２’H）−イソキノリン]１．６４ｇ（８２.
３%）を淡黄色油状物として得る。 MS (APCI) m/z: ４６７(M＋H), IR (neat) cm^-1: １７
２７，１６８４，１６５３，１６０６。 （８）上記（７）で得られる化合物１．６４ｇのテトラ
ヒドロフラン３０mｌ溶液に、酢酸６ｍｌ、ホルマリン
水溶液３ｍｌを入れる。続いて４℃で水素化ホウ素ナト
リウム６６５ｍｇを３０分かけて加える。室温で１６時
間撹拌後、反応液を濃縮し、トルエン共沸する。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１００mlを加え、クロロホルム
で抽出する。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム／メタノール／アンモニア＝２０：
１：０．１)で精製することにより、（1α,4β）−２’
−（２‐ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカル
ボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−
イソキノリン]１.４２g（８１.７%）を無色油状物とし
て得る。 MS (APCI) m/z: ４９５(M＋H), IR (neat) cm^-1: １７
２９，１６０６。 （９）上記（８）で得られる化合物１．４２ｇをメタノ
ール３０ｍｌに溶かし、１０%パラジウム炭素３００ｍ
ｇを入れ、常圧水素添加反応に付す。触媒を濾去し、メ
タノール、水で触媒を洗浄し、濾液をあわせ溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶媒
で結晶化することにより、（1α,4β）−２’−（２‐
ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ
[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]
１．０９ｇ（９３．９％）を結晶として得る。 融点１１１．９−１１２℃、MS (APCI) m/z: ４０５(M
＋H), IR (nujol) cm^-1:３３８５，１７３７，１６９
３，１６０７。

【０６２４】参考例２５ （１）（1α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]（参考例１６（１）で得られる化合物）1．226g（3.
2mmol）とトリエチルアミン2.915g（28.8 mmol）の塩化
メチレン10ml中に、氷冷下、クロロアセチルクロリド0.
51ml (6.4mmol)の塩化メチレン10ml溶液を滴下し、同温
度で2時間撹拌する。反応液を飽和重曹水中へ注ぎ、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
芒硝乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：
1）で精製することにより、（1α,4β）−２’−クロロ
アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメト
キシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロ
ヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]1.35gを
油状物として得る。 MS (APCI) ４７２(M+H), IR (neat) cm^-1 ：１７２７，
１６６１。 （２）上記（１）で得られる化合物１．３３４ｇを２０
ｍｌのアセトニトリルに溶かし、５０％ジメチルアミン
水溶液１０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製すること
により、（1α,4β）−２’−ジメチルアミノアセチル
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン
−１，１’（２’H）−イソキノリン]１．３４ｇを油状
物として得る。 MS (APCI) ４８１(M+H), IR (neat) cm^-1 ：１７３１，
１６５８，１６５１，１６３３。 （３）上記（２）で得られる化合物１．３２ｇをメタノ
ール20mlに溶かし、１０％パラジウム−炭素263mgを加
えて常圧水素添加する。24時間後、触媒を濾去し、溶媒
を留去することにより、（1α,4β）−２’−ジメチル
アミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ[シクロヘキサ
ン−１，１’（２’H）−イソキノリン]0.99gを結晶と
して得る。 融点233-235℃（分解） MS (APCI) ３９１(M+H), IR
(nujol) cm^-1 ：1671。

【０６２５】参考例２６ （１）（1α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]（参考例２４（５）で得られる化合物）1．53ｇを、
参考例２５（１）と同様に処理することにより、（1α,
4β）−２’−クロロアセチル−３’，４’−ジヒドロ
−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イ
ソキノリン]１．８６ｇを油状物として得る。 ＭＳ (APCI) m/z ５００ (M+H), IR (neat) cm^-1: １７
２９，１６６１、１６４４、１６０８。 （２）上記（１）で得られる化合物１．８５ｇを、参考
例２５（２）と同様に処理することにより、（1α,4
β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシ
カルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’
H）−イソキノリン]１．８４ｇを油状物として得る。 ＭＳ (APCI) m/z ５０９ (M+H), IR (neat) cm^-1: １７
２９，１６５６，１６３５，１６０９。 （３）上記（２）で得られる化合物１．８３ｇを、参考
例２５（３）と同様に処理することにより、（1α,4
β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジ
ヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−
スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノ
リン]７６８ｍｇをアモルファス粉末として得る。 ＭＳ (APCI) m/z ４１９ (M+H), IR (nujol) cm^-1: ３
３９７，１６５１，１６１０。

【０６２６】参考例２７ （１）(1α,4β)-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジエトキシ-4-
ベンジルオキシカルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,
1'(2'H)−イソキノリン]（参考例２４（５）で得られる
化合物）(1.49ｇ)のテトラヒドロフラン（15ml）および
酢酸（5ml）溶液に、ホルマリン水溶液（590μl）およ
びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（895mg）を
氷冷下で加え、室温で3時間撹拌する。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を反応液に入れ、酢酸エチルで抽出、有
機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール＝50：1)で精製することにより、
(1α,4β)-2'-メチル-3',4'-ジヒドロ−6',7'-ジエトキ
シ-4-ベンジルオキシカルボニル-スピロ[シクロヘキサ
ン-1,1'(2'H)-イソキノリン]1.6g(100%)を油状物として
得る。 MS (APCI) 438(M+H)、IR (neat) cm^-1 ：1727, 1608。 （２）上記（１）で得られる化合物1.59ｇをエタノール
（20ml）に溶かし、パラジウム炭素（300mg）を加えて
常圧の水素雰囲気下で水素添加する。触媒を濾去後、溶
媒を留去することにより、(1α,4β)-2'-メチル-3',4'-
ジヒドロ-6',7'-ジエトキシ-4-カルボキシ-スピロ[シク
ロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]1.1ｇ（90％）を
結晶として得る。 融点235℃。

【０６２７】参考例２８ （１）(1α,4β)-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジエトキシ-4-
ベンジルオキシカルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,
1'(2'H)−イソキノリン]（参考例２４（５）で得られる
化合物）（1.35ｇ）のジメチルアセトアミド（7ml）溶
液に、2-ブロモエタノール（7.0ml）,ジイソプロピルエ
チルアミン（16.7ml）を加え、100℃に加熱する。3時間
後,反応液を水（200ml）にあけ、酢酸エチルで抽出、有
機層を水洗後硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム：エタノール＝50：1)で精製することにより、(1
α,4β)-2'-(2-ヒドロキシエチル)-3',4'-ジヒドロ-6',
7'-ジエトキシ-4-ベンジルオキシカルボニル-スピロ[シ
クロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキノリン]1.45g(100%)を
油状物として得る。 MS (APCI) 468(M+H)、IR (neat) cm^-1 ：3446, 1727, 1
606。 （２）上記（１）で得られる化合物（1.44ｇ）をエタノ
ール（38ml）に溶かし、パラジウム炭素（480mg）を加
えて常圧の水素雰囲気下で水素添加する。触媒を濾去
後、溶媒を留去することにより、(1α,4β)-2'-(2-ヒド
ロキシエチル)-3',4'-ジヒドロ-6',7'-ジエトキシ-4-カ
ルボキシル-スピロ[シクロヘキサン-1,1'(2'H)−イソキ
ノリン] 1.1ｇ（98％）をアモルファス粉末として得
る。 MS (APCI) 378(M+H)、IR (neat) cm^-1 ：3335, 1713, 1
607。

【０６２８】参考例２９ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考
例１２（４）で得られる化合物）８２４ｍｇ、ヨウ化エ
チル１．０８ｍｌおよび炭酸カリウム１．１１９ｇをジ
メチルホルムアミド８ｍｌに加え、室温で1時間撹拌
後、１００℃で2時間撹拌する。反応液を冷却後、酢酸
エチルを加え水洗する。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝300：10：1）で精製することによ
り、（1α,4β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒド
ロ−６’，７’−ジメトキシ−４−エトキシカルボニル
−スピロ[シクロヘキサン−１，１’(２’H)−イソキノ
リン]１．０８ｇを油状物として得る。 ＭＳ (APCI) m/z: 362 (M+H)。 （２）上記（１）で得られる化合物１．０８ｇをメタノ
ール１０ｍｌにとかし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
４．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。２Ｍ塩酸４．
１ｍｌを加え溶媒を留去する。残渣を２０ｍｌのエタノ
ールにとかし、析出物をセライト濾去する。濾液を濃縮
し、クロロホルムに溶かして不溶物をセライト濾去す
る。溶媒を留去し、濃塩酸−エタノール混液を入れ留去
する。残渣をエタノール−イソプロピルアルコール−エ
ーテルの混合溶媒で結晶化することにより、（1α,4
β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ[シクロ
ヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]・塩酸塩
５３９ｍｇを結晶として得る。 融点２５４−２５９℃（分解）。

【０６２９】参考例３０ （１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考
例１２（４）で得られる化合物）を、参考例２９（１）
と同様に処理することにより、（1α,4β）−２’−プ
ロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
シ−４−プロピルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘ
キサン−１，１’(２’H)イソキノリン]を油状物として
得る。 MS(APCI)：390(M＋H)、 IR（neat）cm^-1：1727，1607。 （２）上記（１）で得られる化合物を、参考例２９
（２）と同様に処理することにより、（1α,4β）−
２’−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ[シクロヘキサ
ン−１，１’(２’H)−イソキノリン]・塩酸塩を結晶と
して得る。 融点266−270℃。

【０６３０】参考例３１ （１）（1α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]（参考例１６（１）で得られる化合物）２．７７ｇ
（７mmol）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、ホル
マリン水溶液３０ｍｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム4．45gを氷冷下で加え、室温で2時間撹拌す
る。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗後硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム：メタノール＝20：1)で精
製することにより、（1α,4β）−2’−メチル−３’，
４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，
１’（２’H）−イソキノリン]2．76g(96．4%)をアモル
ファス粉末として得る。 MS (APCI) ４１０(M+H), IR (neat) cm^-1 ：１７２７，
１６０８。 （２）上記（１）で得られる化合物２．７６ｇをエタノ
ール３０ｍｌに溶かし、水酸化パラジウム400mgを加え
て3気圧の水素雰囲気下で水素添加する。反応液に水を
加え、触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、（1
α,4β）−2’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ
[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]
１．８７ｇを結晶として得る。 融点199℃。MS (APCI) ３２０(M+H), IR (neat) cm
^-1 ：３３８５，１７２２，１６１１。

【０６３１】参考例３２ （１）（1α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]（参考例１６（１）で得られる化合物）５．５８７
ｇ、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド３５．８９
ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１８．２６ｇをジメチ
ルアセトアミド１０ｍｌに加え、１３０℃で10時間撹拌
する。さらに、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド
１３．５０ｇを加え１３０℃で10時間撹拌する。反応液
を冷却後、酢酸エチルを加え水洗する。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することに
より、（1α,4β）−２’−（2−フタルイミドエチル）
−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４
−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン
−１，１’（２’H）−イソキノリン]７．１４ｇを淡黄
色アモルファス粉末として得る。 ＭＳ (APCI) m/z 569 (M+H), IR (neat + CHCl3) cm^-1:
1712, 1772。 （２）上記（１）で得られる化合物７．０９ｇをエタノ
ール３０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、
ヒドラジン水和物６．２４ｇを加え、室温で7時間撹拌
する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝200：10：1）で精製す
ることにより、（1α,4β）−２’−（2−アミノエチ
ル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[シクロヘキ
サン−１，１’（２’H）−イソキノリン]４．９１ｇを
淡黄色結晶として得る。 融点８４−８５℃、ＭＳ (APCI) m/z ６３９ (M+H), IR
(neat + CHCl3) cm^-1:３３７３、１７２６。 （３）上記（２）で得られる化合物４．８８ｇをテトラ
ヒドロフラン100ｍｌと酢酸20ｍｌに溶かし、氷冷下３
５％ホルマリン水溶液１０ｍｌを加える。その後、20分
かけて２．１０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、同
温で30分撹拌、室温で4時間撹拌する。反応液を留去
し、トルエン共沸し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝200：1
0：1）で精製することにより、（1α,4β）−２’−（2
−ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−
６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソ
キノリン]４．８１ｇを淡黄色油状物として得る。 ＭＳ (APCI) m/z ４６７ (M+H), IR (neat + CHCl3) cm
^-1: １７２８。 （４）上記（３）で得られる化合物４．７８ｇ、１０％
パラジウム−炭素５００ｍｇをエタノール８０ｍｌに入
れ、常圧水素添加する。反応液をろ過し，触媒をメタノ
ール，水で洗浄し、濾液および洗液を合わせて減圧乾固
する。残渣を酢酸エチルより結晶化することにより、
（1α,4β）−２’−（2−ジメチルアミノエチル）−
３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
カルボキシル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン]３．３７ｇを無色結晶として
得る。 融点２３１−２３３℃（分解）、ＭＳ (APCI) m/z ３７
７ (M+H), IR (neat + CHCl3) cm^-1: １６８３。

【０６３２】参考例３３ （１）m-メトキシフェネチルアミン25.98gと47%臭化水
素酸150mlを合わせて、120-130℃で5時間加熱する。反
応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで共沸後、イソ
プロパノールとエーテルの混合溶媒で結晶化することに
より、3-ヒドロキシフェネチルアミン・臭化水素酸塩3
4.1g(90.9%)を得る。 融点118-120℃。 （２）上記（１）で得られる化合物34.08g、４，４−ビ
スエトキシカルボニルシクロヘキサノン90.7g、トリエ
チルアミン43.5gおよびエタノール300mlを合わせて50-6
0℃で64時間加熱する。析出物を濾取しエタノール、エ
ーテルで洗浄することにより、３’，４’−ジヒドロ−
６’−ヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−
スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノ
リン]34.95g（６２％）を結晶として得る。 融点188.5-190℃。 （３）上記（２）で得られる化合物43.73gを塩化メチレ
ン500mlに溶かし、トリエチルアミン67.5mlを加えて氷
冷する。反応液にクロロトリメチルシラン39.43gを滴下
し、室温で26時間撹拌する。反応液に10%クエン酸水溶
液を加え有機層を分取し、有機層を水および飽和食塩水
で洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をイソプロピル
エーテル-ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションす
ることにより、３’，４’−ジヒドロ−６’−トリメチ
ルシリルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−ス
ピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]34.88gを粗生成物として得る。 （４）上記（３）で得られる粗生成物を塩化メチレン40
0mlに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン28mlを加
え、氷冷下クロロ炭酸ベンジル27.4gを滴下し8時間室温
で撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、水、５%クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄後、乾燥し、溶媒を留去することにより、２’−ベン
ジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’−
トリメチルシリルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボ
ニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イ
ソキノリン]５４.４４gを粗成生物として得る。 （５）上記（４）で得られる粗成生物をアセトニトリル
２５０mlに溶かし,氷冷下４７%フッ化水素酸水溶液を加
える。同温で３０分撹拌し、反応液に炭酸水素ナトリウ
ムを加え、pH６としてから濃縮する。残渣に酢酸エチル
と水を加え、クエン酸でpH４に調整後、有機層を分離す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチル-ヘキサンの混合溶媒で再結
晶することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−
３’，４’−ジヒドロ−６’−ヒドロキシ−４，４−ビ
スエトキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，
１’（２’H）−イソキノリン]２８.４g(７１.２%)を結
晶として得る。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル：ヘキサン=１：４)で精製後、酢酸エ
チル-ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、さ
らに５.７８g（１４．５％）を得る。 融点１２３-１２４℃。 （６）上記（５）で得られる化合物２６．１８gをジメ
チルホルムアミド６０mlに溶かし、これに炭酸カリウム
１４．７gおよびヨウ化エチル８．５mlを加えて５０−
６０℃で５時間加温する。反応液を氷水にあけ、酢酸エ
チルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥
し、溶媒を留去する。得られる残渣２７．６５gを精製
せずにエタノール１００ml、水１００mlに入れ、さら
に、水酸化ナトリウム２１．１ｇを加えて室温で１４時
間撹拌する。その後、７時間加熱還流し、反応液を濃縮
する。氷冷下、残渣に１０%塩酸を加え酸性とする。酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をイソプロピルエーテルで結晶化するこ
とにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，
４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４，４−ビスカルボ
キシル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−
イソキノリン]２３．９１ｇ（９６．９％）を結晶とし
て得る。 融点１８４−１８５℃。 （７）上記（６）で得られる化合物２１．４ｇとピリジ
ン２３０mlを合わせて５．５時間加熱還流する。反応液
を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かして、１０%塩酸、
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣にメ
タノール４００ｍｌ、５%パラジウム−炭素２gを加え、
室温常圧で接触水素添加する。反応液から触媒を濾別
し、濾液を濃縮する。残渣にピリジン２００ml加え２４
時間加熱還流する。溶媒を留去し、トルエンで共沸す
る。残渣をメタノールに溶かして炭末処理し溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、（1
α,4β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４
−カルボキシル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン]６．０４g(４４．７%)を結晶
として得る。 融点２０９−２１１．５℃。

【０６３３】参考例３４ （１）3−メトキシフェネチルアミン２５．５gと４，４
−ビスエトキシカルボニルシクロヘキサノン６８．５g
の混合物中に、ポリリン酸２５０gを加え、１２０℃(外
温)で４０分撹拌する。反応混合物中に、水５００ml、
飽和食塩水５００mlを加えて溶かし、クロロホルムで抽
出する。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シ
リカゲル(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル)
で精製することにより、３’，４’−ジヒドロ−６’−
メトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ
[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]
２３．３２g（３６．８％）を結晶として得る。 融点８１−８３℃。 （２）上記（１）で得られる化合物２１．７６g、ジイ
ソプロピルエチルアミン１１．２４gの塩化メチレン溶
液中に、クロロ炭酸ベンジル１２．４mlを滴下し、室温
で１．５時間撹拌後、２．５時間加熱還流する。反応液
を冷却後、濃縮し残渣に酢酸エチルを加え希釈する。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残渣とエタノール１００ml、水１
００mlの混合物中に、氷冷下水酸化ナトリウム２３．１
gを加え、室温で１６時間撹拌後、７時間加熱還流す
る。反応液を濃縮し、１０%塩酸で酸性とした後に酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をイソプロピ
ルエーテルで結晶化することにより、３’，４’−ジヒ
ドロ−６’−メトキシ−２’−ベンジルオキシカルボニ
ル−４，４−ビスカルボキシル−スピロ[シクロヘキサ
ン−１，１’（２’H）−イソキノリン]２４．５g（９
３．３％）を結晶として得る。 融点１９３−１９４℃。 （３）上記（３）で得られる化合物を、参考例３３
（７）と同様に処理することにより、(１α、４β)−
３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−カルボキ
シル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イ
ソキノリン]を結晶として得る。（収率５１．５%） 融点２０１−２０５℃。

【０６３４】参考例３５ （１）(１α、４β)−３’，４’−ジヒドロ−６’−メ
トキシ−４−カルボキシル−スピロ[シクロヘキサン−
１，１’（２’H）−イソキノリン]（参考例３４（３）
で得られる化合物）３．０ｇの酢酸３０ml溶液に、氷冷
下、塩化スルフリル１．７５mlを滴下し室温で２時間撹
拌する。さらに酢酸２０mlおよび塩化スルフリル０．８
８mlを加え、室温で４時間撹拌する。反応液を濃縮し、
残渣をトルエンで共沸する。残渣にメタノールを加え留
去する。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：アン
モニア水＝５０：１：０．１)で精製することにより、
(１α、４β)−３’，４’−ジヒドロ−５’−クロロ−
６’−メトキシ−４−メトキシカルボニル−スピロ[シ
クロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]２．
０９ｇを結晶として得る。 融点１１３−１１５℃。 （２）上記（１）で得られる化合物２．０５ｇ、エタノ
ール２０ml、水２０mlと水酸化ナトリウム１２．７ｇの
混合物を室温で７時間撹拌する。氷冷下、反応液を１０
%塩酸で酸性とし、溶媒を留去する。残渣を逆層カラム
クロマトグラフィー(ODS−S−５０B、水〜水：アセトニ
トリル＝７：１)で精製し、得られる結晶をジオキサン
に溶かし、塩化水素／ジオキサンを加え、溶媒を留去す
る。残渣をジオキサン−酢酸エチルの混合溶媒でトリチ
ュレートすることにより、(１α、４β)−３’，４’−
ジヒドロ−５’−クロロ−６’−メトキシ−４−カルボ
キシル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−
イソキノリン]２．８８ｇを無色粉末として得る。（塩
化ナトリウムが約３モル含まれているがそのまま次の工
程に使用した） MS(APCI)：３１０／３１２(M＋H)、 IR (nujol) cm^-1：
１７４３，１７３６，１７０３。

【０６３５】参考例３６ （１）３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキ
シ−４，4−ビスエトキシカルボニル−スピロ[シクロヘ
キサン−１，１’（２’H）−イソキノリン](参考例１
３（１）で得られる化合物)１４．７６７ｇ，炭酸カリ
ウム２７．０３ｇ，ヨウ化エチル１５．６４ｍｌおよび
ジメチルアセトアミド６０ｍｌを合わせて、氷冷下３０
分、室温で１時間，１００℃で３時間撹拌し、その後室
温で終夜撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)で精製することによ
り、２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’
−ジエトキシ−４，4−ビスエトキシカルボニル−スピ
ロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリ
ン]１７．８１ｇを油状物として得る。 MS (APCI) ４６２(M+H), IR (neat) cm^-1 ：１７３０。 （２）上記（１）で得られる化合物１７．７９ｇ、水酸
化ナトリウム7．75g，エタノール３０ｍｌ、水３０ｍｌ
を合わせて、室温で5時間撹拌後、13時間加熱還流行
う。反応液を氷冷し10%塩酸でｐH1−2とした後、溶媒を
留去する。残渣にピリジン200mlを加え、3時間加熱還流
する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、トルエン共沸す
る。残渣を水に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液で
ｐH7とし、食塩で塩析後クロロホルムで抽出する。有機
層を少量の飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム乾燥し
た後、溶媒を留去する。残渣をイソプロパノール−酢酸
エチルの混合溶媒から結晶化することにより、（1α,4
β）−2’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ[シクロ
ヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]３．２６
ｇを結晶として得る。 融点203−213℃(分解)。 MS (APCI) ３６２(M+H), IR
(nujol) cm^-1 ：１７１５，１７３５。

【０６３６】参考例３７ （１）２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−
ジヒドロ−６’−ヒドロキシ−４、４−ビスエトキシカ
ルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’（２’H）
−イソキノリン]（参考例３３（５）で得られる化合
物）２．０３gの塩化メチレン４０ml溶液に、トリエチ
ルアミン１．１４mlを加え、−１０から−２０℃でトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物１．７４gの塩化メチ
レン１０mｌ溶液を滴下する。反応液を１時間撹拌後、
水、５%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：７)で精製する
ことにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，
４’−ジヒドロ−６’−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ[シ
クロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]２．
５７g(定量的)を得る。 MS(APCI)：６２８(M＋H)、IR(neat)cm^-1: 1730, 1490,
1420。 （２）上記（１）で得られる化合物２．５５gのジメチ
ルホルムアミド２０ml溶液に、アルゴン気流中でトリエ
チルアミン１．７ml、酢酸パラジウム２７mg、トリフェ
ニルホスフィン６３mg、ギ酸３１３μlを加え、６０℃
で３時間撹拌する、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチル
で抽出する。有機層を５%塩酸、水、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：７)で精製することにより、２’−ベンジルオ
キシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−４，４−ビス
エトキシカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−１，
１’（２’H）−イソキノリン]１．６９g（８６．８
％）を得る。 MS(APCI)：４８０(M＋H)、IR(neat)cm^-1: １７３０，１
７１５、１４５０。 （３）上記（２）で得られる化合物１９．３１gをエタ
ノール１００ml、水１００ml、水酸化ナトリウム１６．
１gと合わせて室温で１３時間撹拌後、７時間加熱還流
する。反応液を冷却後、濃縮し、氷冷下、残渣に１０%
塩酸を加え酸性とする。酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。イソプ
ロピルエーテルで結晶化することにより、２’−ベンジ
ルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−４，４−
ビスカルボキシル−スピロ[シクロヘキサン−１，１’
（２’H）−イソキノリン]１６．１６g(９４．７%)を結
晶として得る。 融点１９９−２００℃。 （４）上記（３）で得られる化合物を、参考例３３
（７）と同様に処理することにより、（１α，４β）−
３’，４’−ジヒドロ−４−カルボキシル−スピロ[シ
クロヘキサン−１，１’（２’H）−イソキノリン]を結
晶として得る。 融点２２１．５−２２３．５℃ 参考例３８−４２ 対応する原料化合物を、参考例１７（３）と同様に処理
することにより、第４９表記載の化合物を得る。

【０６３７】

【表１７７】

【０６３８】参考例４３−４７ 対応する原料化合物を、参考例１７（４）と同様に処理
することにより、第５０表記載の化合物を得る。

【０６３９】

【表１７８】

【０６４０】参考例４８ （１）４−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（参考
例１７（１）または（２）で得られる化合物）８４．２
ｇ、水酸化カリウム１７０．９ｇ、水６００ｍｌ、およ
びエタノール６００ｍｌの混合物を、５時間加熱還流す
る。冷却後、６００ｍｌの溶媒を減圧留去し、濃塩酸を
加え酸性とする。溶媒を減圧留去後、残渣、水１０００
ｍｌ、およびジオキサン１０００ｍｌの混合物に、氷冷
下、炭酸水素ナトリウム１０２．４ｇとジ−tert-ブチ
ルジカルボネート９９．７ｇを加え、室温で、１２時間
攪拌する。室温で、水酸化ナトリウム８０ｇを加え、３
時間攪拌する。濃塩酸を加え中性とし、析出物を濾取す
る。水で洗浄後、エタノールで再結晶することにより、
４−（４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン（７
５．３５ｇ、収率８１．２％）を結晶として得る。 融点２３０−２３１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０５（Ｍ＋
Ｈ）, ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６９０。 （２）上記（１）で得られる化合物１５ｇのジメチルホ
ルムアミド７５ｍｌおよびテトラハイドロフラン７５ｍ
ｌの懸濁液に、水素化ナトリウム２．３７ｇを加え、室
温で、１時間３０分攪拌する。氷冷下で、３−メチルベ
ンジルクロリド７．８ｍｌを滴下し、室温で、３時間攪
拌する。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去後、イソプロパノールで再結
晶することにより、４−（４−tert−ブトキシカルボニ
ル−１−ピペラジニル）−１−（３−メチルベンジル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン（９．６
ｇ、収率４８％）を結晶として得る。 融点１３０−１３１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０９（Ｍ＋
Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６９１、１６８１。 （３）上記（２）で得られる化合物９．５８ｇのメタノ
ール５８ｍｌ懸濁液中に、室温で、４Ｎ塩化水素ジオキ
サン溶液５８ｍｌを加え、１６時間攪拌する。酢酸エチ
ル１００ｍｌを加え、室温で、１時間攪拌する。析出す
る結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下６０℃で
乾燥することにより、１−（３−メチルベンジル）−４
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−
ｄ］ピリミジン２塩酸塩（９．０６ｇ、収率定量的）を
結晶として得る。 融点２５４−２５６℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０９（Ｍ＋
Ｈ）。

【０６４１】参考例４９−６０ 対応する原料化合物を、参考例４８（２）と同様に処理
することにより、第５１表記載の化合物を得る。

【０６４２】

【表１７９】

【０６４３】

【表１８０】

【０６４４】参考例６１−７２ 対応する原料化合物を、参考例４８（３）と同様に処理
することにより、第５２表記載の化合物を得る。

【０６４５】

【表１８１】

【０６４６】

【表１８２】

【０６４７】参考例７３ （１）エチルピリジン１０．０ｇの酢酸５０ｍｌ溶液中
に、室温で、３０％過酸化水素水溶液１０．６ｍｌを加
え、２４時間加熱還流する。室温まで冷却後、ジメチル
スルフィド３．４ｍｌを加え、１時間攪拌し、反応液を
減圧下濃縮する。得られる残渣およびシアノトリメチル
シラン１１．６ｇのジクロロメタン９０ｍｌ溶液中に、
室温で、ジメチルアミノカルバミン酸クロリド１０．７
ｍｌのジクロロメタン２５ｍｌ溶液を１０分間かけて滴
下し、２４時間攪拌する。室温で、１０％炭酸カリウム
水溶液を加え、１０分間攪拌する。有機層を分離し、ジ
クロロメタン１００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機
層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下、溶媒を留去する。残渣をフラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製することにより、２−シアノ−６−エチルピリジン
（９．４５ｇ、収率８１．１％）を淡黄色油状物として
得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）１３３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｅ
ａｔ）２２３６。 （２）上記（１）で得られる化合物９．４４ｇを６Ｎ塩
酸５０ｍｌに溶解し、２４時間加熱還流する。減圧下濃
縮し、得られる残渣をアセトニトリル中で粉砕後、濾取
することにより、６−エチルピコリン酸塩酸塩の粗結晶
を得、更に精製することなく次の反応に用いる。 （３）上記（２）で得られる化合物１３．４ｇのテトラ
ハイドロフラン２００ｍｌ懸濁液中に、室温で、１０Ｎ
のボランジメチルスルフィド錯体ジメチルスルフィド溶
液１９．３ｍｌを１０分間かけて滴下し、６時間加熱還
流する。室温まで冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１００ｍｌを加え、１５分間攪拌する。酢酸エチル３０
０ｍｌで２回抽出後、水２００ｍｌおよび飽和食塩水２
００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下留去後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製する
ことにより、６−エチル−２−ハイドロキシメチルピリ
ジン（７．０７ｇ、収率７２．２％（２行程））を油状
物として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）１３８（Ｍ＋Ｈ）、Ｉ
Ｒ（Ｎｅａｔ）３２４４、１７３６． （４）トリフェニルフォスフィン７．５６ｇのテトラハ
イドロフラン２００ｍｌ溶液中に、−７８℃で、ジエチ
ルアゾジカルボキシラート４．５４ｍｌを滴下し、５分
間攪拌する。−７８℃で、上記（３）で得られる化合物
４．３５ｇ、ネオペンチルアミン１．４０ｇ、および参
考例３８（１）で得られる化合物８．７７ｇを加え、−
７８℃で１５分間、室温で１７時間攪拌する。減圧下濃
縮後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製し、溶媒を減圧下留去する。得られる残
渣のメタノール４０ｍｌ溶液中に、室温で、４Ｎ塩化水
素ジオキサン溶液４０ｍｌを加え、１７時間攪拌する。
反応液に、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、析出する結晶
を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１−（６
−エチル−２−ピリジルメチル）−４−（１−ピペラジ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン ３
塩酸塩（６．１５ｇ、収率４９．３％）を結晶として得
る。融点２２８℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２４（Ｍ＋
Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８１、１９８５、１７３
３、１６３５。

【０６４８】参考例７４−９１ 対応する原料化合物を、参考例７３（４）と同様に処理
することにより、第５３表記載の化合物を得る。

【０６４９】

【表１８３】

【０６５０】

【表１８４】

【０６５１】

【表１８５】

【０６５２】参考例９２ （１）チオプロピオンアミド５００ｍｇおよび１，３−
ジクロロ−２−プロパノン７４８ｍｇのジメチルホルム
アミド１０ｍｌ溶液を、３時間加熱還流する。溶媒を減
圧下留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝７：３）で精製することにより、４−クロロメ
チル−２−エチルチアゾ−ル（４５８ｍｇ、収率５０．
５％）を油状物として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）１６２／
１６３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３１０９． （２）参考例３８（１）で得られる化合物３．０ｇおよ
び水酸化リチウム１．６５ｇのジメチルアセトアミド６
０ｍｌ懸濁液に、室温で、上記（１）で得られる化合物
２．０７ｇを加え、１６時間攪拌する。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝８０：１）で精製することにより、４−
（４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−１−（２−エチル−４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３３ｇ、収率
５５％）を油状物として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０
（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）１６８２。 （３）上記（２）で得られる化合物２．３１ｇを、参考
例３８（３）と同様に処理することにより、１−（２−
エチル−４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン３塩酸塩（２．２１ｇ、収率
９４％）を結晶として得る。融点２１０−２１１℃、Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｅａｔ＋ク
ロロホルム）１６３３，１６１３。

【０６５３】参考例９３−１０２ 対応する原料化合物を、参考例９２（２）と同様に処理
することにより、第５４表記載の化合物を得る。

【０６５４】

【表１８６】

【０６５５】

【表１８７】

【０６５６】参考例１０３−１１２ 対応する原料化合物を、参考例４８（３）と同様に処理
することにより、第５５表記載の化合物を得る。

【０６５７】

【表１８８】

【０６５８】

【表１８９】

【０６５９】参考例１１３ （１）６−ブロモピコリン酸８．８５ｇおよび濃硫酸２
ｍｌのメタノール２７０ｍｌ溶液を、12時間加熱還流す
る。減圧下濃縮後、クロロホルムに溶解し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣の
テトラハイドロフラン溶液２４０ｍｌに、氷冷下、水素
化ホウ素リチウム１．９ｇをゆっくりと加え、氷冷で5
分間、室温で３時間攪拌する。反応液を氷水に加え、1
Ｎ塩酸で酸性とし、30分間攪拌する。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製することによ
り、６−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（７．
５ｇ、収率９１％）を無色油状物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物５．９６ｇおよび参
考例３８（１）で得られる化合物８．７７ｇを、参考例
３９（４）と同様に処理することにより、１−（６−ブ
ロモ−２−ピリジルメチル）−４−（４−tert−ブトキ
シカルボニル−１−ピペラジニル）−１H−ピラゾロ
［3，４−ｄ］ピリミジン（９．０ｇ、収率６６％）を
結晶として得る。融点１２６−１２８℃、MS（APCI）４
７５（M+H），IR(Nujol) １６８３． （３）エタノール２１０ｍｌにナトリウム１．８０ｇを
ゆっくりと溶解後、上記（２）で得られる化合物７．０
ｇを加え、混合物を、３日間、加熱還流する。溶媒を減
圧下留去後、水を加え、クロロホルムで抽出する。有機
層を、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム
−ジエチルエーテルより再結晶することにより、１−
（６−エトキシ−２−ピリジルメチル）−４−（４−te
rt−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１H−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、収率７
７％）を結晶として得る。融点１３０−１３２℃、MS
（APCI）４４０（M+H）、IR（Nujol）１６８８。 （４）上記（３）で得られる化合物５．０ｇを、参考例
３８（３）と同様に処理することにより、１−（６−エ
トキシ−２−ピリジルメチル）−４−（１−ピペラジニ
ル）−１H−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン ３塩
酸塩（５．１ｇ、収率定量的）を結晶として得る。融点
２００℃、MS（APCI）３４０（M+H）、IR（Nujol）１６
４３、１６３３。

【０６６０】参考例１１４ （１）参考例９６で得られる化合物２０．５８ｇのメタ
ノール８０ｍｌおよびテトラハイドロフラン８０ｍｌ溶
液中に、パラジウム炭素３．０ｇを加え、水素雰囲気
下、室温で、8時間攪拌する。反応混合物を濾過後、触
媒をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。得られる残
渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：ヘキサン＝１：１）によって精製後、ジイソプ
ロピルエーテル中で粉砕することにより、１−（３−ア
ミノベンジル）−４−（４−tert−ブトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−１H−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン（１８．４９ｇ、収率９６％）を粉末として
得る。MS（APCI）４１０（M+H）。 （２）無水酢酸３．０ｍｌに、氷冷下、ぎ酸１．５ｍｌ
を滴下し、６０℃で、１時間攪拌する。反応液のテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ溶液中に、氷冷下、上記（１）で
得られる化合物５．０ｇのテトラハイドロフラン６０ｍ
ｌを滴下し、１時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え塩基性とし、テトラヒドロフラン
を留去する。酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去後、得られる残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕
することにより、１−（３−ホルミルアミノベンジル）
−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−１H−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
（５．１５ｇ、収率９６％）を粉末として得る。MS（AP
CI）４３８（M+H）。 （３）水素化ナトリウム（６０％）１６ｍｇのテトラハ
イドロフラン０．５ｍｌ懸濁液中に、室温で、上記
（２）で得られる化合物１５０ｍｇおよびヨードエタン
０．１３７ｍｌを加え、30分間攪拌する。反応液中に、
室温で、テトラハイドロフラン０．５ｍｌおよび水素化
ナトリウム３３ｍｇを加え、2時間攪拌する。反応液中
に、氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下留去後、得られる残渣をジイソプロピルエーテル中で
粉砕することにより、１−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ホ
ルミルアミノ）ベンジル）−４−（４−tert−ブトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−１H−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン（１４２ｍｇ、収率８９％）
を、粉末として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６６（Ｍ＋
Ｈ）。 （４）上記（３）で得られる化合物１３２ｍｇの塩酸２
ｍｌ溶液を、1時間加熱還流する。反応液を氷水で希釈
し、炭酸カリウムで塩基性とする。クロロホルムで抽出
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去するこ
とにより、１−（３−エチルアミノベンジル）−４−
（１−ピペラジニル）−１H−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン（９８ｍｇ、収率定量的）を油状物として得
る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/506 31/506 31/519 31/519 31/52 31/52 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 25/00 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ １０７ １０７Ｅ 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 487/04 １４３ 487/04 １４３ １４６ １４６ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 石田 昭彦 埼玉県さいたま市常盤10丁目16番１号415 (72)発明者 谷口 弘之 埼玉県上尾市大字小泉208番地 (72)発明者 小野田 有一 埼玉県加須市大字馬内38番地 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB06 CC08 EE04 EE05 FF01 GG04 HH02 HH03 HH04 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB09 CC17 CC29 CC34 CC43 DD12 DD14 DD15 DD17 EE01 4C065 AA04 BB05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ08 KK09 LL01 PP19 QQ04 4C086 AA02 AA03 AA04 BC30 BC50 BC64 CB05 CB06 CB07 CB08 GA07 GA08 GA12 GA16 ZA02 ZA66 ZA73 ZC20 ZC41 4H006 AA01 AA02 AA03 AB26 AC81

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ
   ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
   Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
   または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−
   ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子
   または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、 【化２】 で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基ま
   たは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙ
   は−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）で示
   されるスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許
   容しうる塩。
2. 【請求項２】 環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、アミ
   ノ基、および低級アルキレンジオキシ基から選ばれる基
   で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が水素原子
   または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１が（１）水
   素原子、（２）下記から選ばれる基で置換されていても
   よい低級アルキル基、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）保
   護されていてもよい水酸基、（ｉｉｉ）低級アルキル
   基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アルキル基；
   低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−アミノ−
   ２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級ア
   ルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−アミノ−２，
   ２−ジシアノビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級
   アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル基；３−アミ
   ノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル
   基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−シ
   クロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；お
   よび生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去され
   うる基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ
   基、（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アルキル基お
   よびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいグ
   アニジノ基、（ｖ）低級アルキル基およびシクロ低級ア
   ルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいウレイ
   ド基、および、（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低
   級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいチ
   オウレイド基、または、（３）低級アルケニル基、Ｚが
   −ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２が（１）
   水素原子、または、（２）下記から選ばれる基で置換さ
   れていてもよい複素環式基、（ｉ）低級アルキル基、
   （ｉｉ）低級アルコキシ基、（ｉｉｉ）保護されていて
   もよい水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子、（ｖ）低級アル
   キレンジオキシ基、および、（ｖｉ）アシル基、Ｒ^３が
   （１）下記から選ばれる基で置換されていてもよいアミ
   ノ基、（ｉ）オキソ基、保護されていてもよいアミノ
   基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、アリ
   ール低級アルキルイミダゾリルチオ基、およびピリジル
   アミノ基（当該ピリジルアミノ基のピリジル部分は低級
   アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で
   置換されていてもよい低級アルキル基，（ｉｉ）アシル
   基、（ｉｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよい
   含窒素複素環式基および低級アルキル基から選ばれる基
   で置換されていてもよいアミノ基、および、（ｉｖ）低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール低級アルキ
   ル基、保護されていてもよい水酸基、およびアミノ基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式
   基、または、（２）下記から選ばれる基で置換されてい
   てもよい含窒素脂肪族複素環式基、（ｉ）ニトロソ基、
   （ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）オ
   キソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アル
   キル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低
   級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていて
   もよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハ
   ロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル
   基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキ
   ル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、低級
   アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、トリハロゲ
   ノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およ
   びシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、
   チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基
   のチエニル部分はハロゲン原子および低級アルコキシ基
   から選ばれる基で置換されていてもよい）、フリル低級
   アルキル基（当該フリル低級アルキル基のフリル部分は
   低級アルキル基および（モノ−またはジ−）低級アルキ
   ルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されてい
   てもよい）、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル
   低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチア
   ゾリル部分は低級アルキル基、ヒドロキシ基、（モノ−
   またはジ−）低級アルキルアミノ基および低級アルコキ
   シ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
   い）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級ア
   ルキル基（当該ピリミジニル低級アルキル基のピリミジ
   ニル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、
   ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基
   （当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級ア
   ルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
   コキシ低級アルキル基、（モノ−またはジ−）低級アル
   キルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、（モノ−
   またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、（モノ−ま
   たはジ−）低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロ
   キシ低級アルキル基、オキソ基およびオキシド基から選
   ばれる基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、
   低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキ
   シ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級
   アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級ア
   ルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ
   低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基
   で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル
   基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
   低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、および
   アリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、
   低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置
   換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていて
   もよい含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成し
   ていてもよい）、および、（ｉｖ）オキソ基、ピリジル
   基、イミノ基、ピラゾリル基（当該ピラゾリル基は低級
   アルキル基およびベンジル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよい）、カルバモイル基（当該カルバモイル基
   はピリジル基および低級アルキル基から選ばれる基で置
   換されていてもよい）、チオカルバモイル基（当該チオ
   カルバモイル基はピリジル基および低級アルキル基から
   選ばれる基で置換されていてもよい）、アミノ基（当該
   アミノ基はＮ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルカルバモイ
   ル基、低級アルキルカルバモイル基、ピリジルカルバモ
   イル基、低級アルキル基、アミノ基の保護基、ピリジル
   カルボニル基、ピリジルチオカルボニル基、ピリジル
   基、および１−シアノイミノ−１−ピリジルメチル基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基
   で置換されていてもよい低級アルキル基、である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１における「生体内で酵素的または化
   学的に代謝されて除去されうる基」が、式： 【化３】 （式中、Ｒ^５は式： 【化４】 （式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ
   ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
   キル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シ
   クロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ^５３は低級
   アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４およびＲ^５５は同
   一または異なって水素原子、低級アルカノイルオキシ
   基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコキシカル
   ボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチルオキシ
   基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれる
   基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ低級ア
   ルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級アルキル
   基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていてもよいア
   ミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、
   （モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ
   基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級アル
   コキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または（モ
   ノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基、
   ｑは１または２を表す）で示される基を表す）で示され
   る基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が式： 【化５】 （式中、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基、保
   護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、
   および低級アルキレンジオキシ基から選ばれる基で置換
   されていてもよいベンゼン環、Ｒ^２１は水素原子または
   低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示さ
   れる基を表す）で示される基である請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２が水素原子である請求項３記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２における複素環式基が単環または２
   環の含窒素複素環式基であり、Ｒ^３における含窒素脂肪
   族複素環式基が単環の４〜８員含窒素脂肪族複素環式基
   であり、Ｒ^３における含窒素複素環式基が単環、２環ま
   たは３環の含窒素複素環式基である請求項３記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ^２における複素環式基が１，２，３，
   ４−テトラヒドロイソキノリル基、３，４−ジヒドロイ
   ソキノリル基またはイソキノリル基であり、Ｒ^３におけ
   る含窒素脂肪族複素環式基がアゼチジニル基、ピロリジ
   ニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペ
   リジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニ
   ル基、アゼオシニル基またはジアゼオシニル基であり、
   Ｒ^１またはＲ^３におけるアリール基がフェニル基、ナフ
   チル基、アントリル基またはフェナントリル基であり、
   Ｒ^３における含窒素複素環式基がピロリル基、オキサゾ
   リル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリ
   ル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、
   ジヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
   基、テトラヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、ピロ
   リジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、
   ピペリジル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、モル
   ホリニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル
   基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、キナゾリニル
   基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル
   基、プテリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリア
   ゾロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾ
   ロピリジル基、トリアゾロピリジル基またはイミダゾピ
   リジル基である請求項３記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１が式： 【化６】 （式中、Ｒ^４は水素原子または低級アルキル基、ｎは１
   〜６の整数を表す）で示される基である請求項２、３、
   ４、５、６または７記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項８記載の化合物のプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 請求項８記載の化合物における基：Ｒ
    ^４の結合する窒素原子が、生体内で酵素的または化学的
    に代謝されて除去されうる基で、さらに置換された化合
    物。
11. 【請求項１１】 請求項８記載の化合物における基：Ｒ
    ^４の結合する窒素原子が、式： 【化７】 （式中、Ｒ^５は式： 【化８】 （式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ
    ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
    キル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シ
    クロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ^５３は低級
    アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４およびＲ^５５は同
    一または異なって水素原子、低級アルカノイルオキシ
    基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコキシカル
    ボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチルオキシ
    基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれる
    基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ低級ア
    ルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級アルキル
    基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていてもよいア
    ミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、
    （モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ
    基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級アル
    コキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または（モ
    ノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基、
    ｑは１または２を表す）で示される基を表す）で示され
    る基でさらに置換された化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^５が式： 【化９】 （式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ
    ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
    キル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シ
    クロ低級アルコキシ基またはアリール基を表す）で示さ
    れる基である請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 環Ａが低級アルコキシ基および保護さ
    れていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２
    個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−
    Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１が水素原子または低
    級アルキル基、Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、Ｒ^２が低
    級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護
    されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されてい
    てもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル
    基、Ｒ^３が （１）（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置
    換された低級アルキル基置換アミノ基、または、（２）
    下記から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニ
    ル基、（ｉ）低級アルキル基、カルボキシル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、オキソ基、オキ
    シド基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基
    で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（窒素
    上でオニウム塩を形成していてもよい）、および、（ｉ
    ｉ）Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
    オキソ基、イミノ基、アミノ基およびピリジル基から選
    ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｙが
    −ＣＯ−で示される基、である請求項２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 環Ａが低級アルコキシ基および保護さ
    れていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２
    個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−
    Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１が（モノ−またはジ
    −）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル
    基、Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２
    が（１）水素原子、または、（２）低級アルキル基、ア
    シル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい
    水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリル基、Ｒ^３がアミノ
    基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低
    級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバ
    モイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級
    アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級ア
    ルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アル
    キル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は
    オキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級ア
    ルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオ
    キシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級ア
    ルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフ
    ルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基か
    ら選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基
    で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素
    環式基で置換されたピペラジニル基、Ｙが−ＣＯ−で示
    される基、である請求項２記載の化合物。
15. 【請求項１５】 環Ａが式： 【化１０】 （式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）で示される環
    であり、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１
    が（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換さ
    れた低級アルキル基、Ｚが−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２
    が式： 【化１１】 （式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは
    −ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２２は低級
    アルコキシ基を表す）で示される基、Ｒ^３が下記から選
    ばれる基で置換されたピペラジニル基、（１）低級アル
    キル基、ピリジル低級アルキル基またはアリール低級ア
    ルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分
    はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていて
    もよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基、（２）
    低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該ア
    リール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子ま
    たは低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換さ
    れたイミダゾピリジル基、および、（３）低級アルキル
    基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級ア
    ルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アル
    キル基で置換されていてもよい）で置換されたトリアゾ
    ロピリミジニル基、Ｙが−ＣＯ−で示される基、である
    請求項２記載の化合物。
16. 【請求項１６】 環Ａが式： 【化１２】 （式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）で示される環
    であり、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１
    が１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−
    ニトロビニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換
    された低級アルキル基、Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、
    Ｒ^２が水素原子、Ｒ^３がピリジル低級アルキル基または
    アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基
    のアリール部分はニトロ基、ハロゲン原子または低級ア
    ルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾ
    ロピリミジニル基で置換されたピペラジニル基、Ｙが−
    ＣＯ−で示される基、である請求項２記載の化合物。
17. 【請求項１７】 環Ａが低級アルコキシ基および保護さ
    れていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２
    個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−
    Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１がアミノ基置換低級
    アルキル基（当該アミノ基置換低級アルキル基のアミノ
    基は、低級アルキル基および生体内で酵素的または化学
    的に代謝されて除去されうる基で置換されている）、Ｚ
    が−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２が （１）水素原子、または、（２）低級アルキル基、アシ
    ル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水
    酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリル基、Ｒ^３がアミノ
    基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低
    級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバ
    モイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級
    アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級ア
    ルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アル
    キル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は
    オキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級ア
    ルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオ
    キシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級ア
    ルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフ
    ルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基か
    ら選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基
    で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素
    環式基で置換されたピペラジニル基、Ｙが−ＣＯ−で示
    される基、である請求項２記載の化合物。
18. 【請求項１８】 環Ａが式： 【化１３】 （式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）で示される環
    であり、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１
    がアミノ基置換低級アルキル基（当該アミノ基置換低級
    アルキル基のアミノ基は、低級アルキル基および生体内
    で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基で置
    換されている）、Ｚが−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２が
    式： 【化１４】 （式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは
    −ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２２は低級
    アルコキシ基を表す）で示される基、Ｒ^３が下記から選
    ばれる基で置換されたピペラジニル基、（１）低級アル
    キル基、ピリジル低級アルキル基またはアリール低級ア
    ルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分
    はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていて
    もよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基、（２）
    低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該ア
    リール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子ま
    たは低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換さ
    れたイミダゾピリジル基、および、（３）低級アルキル
    基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級ア
    ルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アル
    キル基で置換されていてもよい）で置換されたトリアゾ
    ロピリミジニル基、Ｙが−ＣＯ−で示される基、である
    請求項２記載の化合物。
19. 【請求項１９】 一般式［Ｉ−ｈ］： 【化１５】 （式中、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３が同一または異なって
    水素原子、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水
    酸基およびハロゲン原子から選ばれる基、Ｒ^１０が水素
    原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｚが−ＣＨ
    _２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^１が（１）水素原
    子、（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよい
    低級アルキル基、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）保護さ
    れていてもよい水酸基、（ｉｉｉ）低級アルキル基；シ
    クロ低級アルキル基；アリール低級アルキル基；低級ア
    ルコキシカルボニル基；アシル基；１−アミノ−２−ニ
    トロビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキル
    アミノ−２−ニトロビニル基；１−アミノ−２，２−ジ
    シアノビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキ
    ルアミノ−２，２−ジシアノビニル基；３−アミノシク
    ロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；３−
    （モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−シクロブト
    −３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；および生体
    内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基か
    ら選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（ｉ
    ｖ）低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびシア
    ノ基から選ばれる基で置換されていてもよいグアニジノ
    基、（ｖ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基
    から選ばれる基で置換されていてもよいウレイド基、お
    よび、（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキ
    ル基から選ばれる基で置換されていてもよいチオウレイ
    ド基、または、（３）低級アルケニル基、Ｒ^３０がオキ
    ソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキ
    ル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級
    アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていても
    よい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロ
    ゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル
    基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキ
    ル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲ
    ノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる
    基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基
    （当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲ
    ン原子で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル
    基、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アル
    キル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部
    分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピラゾ
    リル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピ
    リダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基
    （当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級ア
    ルキル基またはオキシド基で置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲ
    ン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級
    アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
    基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリ
    ール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護
    基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
    シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキ
    ルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級ア
    ルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリ
    フルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基
    から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる
    基で置換されていてもよい含窒素複素環式基（窒素上で
    オニウム塩を形成していてもよい）、を表す）で示され
    るスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許容し
    うる塩。
20. 【請求項２０】 Ｒ^３０が式： 【化１６】 （式中、Ｄ^１およびＤ^２は同一または異なって−Ｎ＝ま
    たは−ＣＨ＝で示される基、Ｅ^１およびＥ^２は一方が−
    Ｎ＝で示される基であり、他方が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝で
    示される基、Ｒ^３１が水素原子、オキソ基、オキシド
    基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低
    級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の
    炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリ
    ジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
    ル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級
    アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部
    分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
    子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、
    ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されて
    いてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル
    低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子で置換さ
    れていてもよい）、フリル低級アルキル基、イミダゾリ
    ル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チ
    アゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキ
    ル基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキ
    ル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピリダジニル低級
    アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低
    級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基またはオ
    キシド基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、
    低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキ
    シ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級
    アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級ア
    ルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ
    低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換さ
    れていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基
    で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル
    基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
    低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、および
    アリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、
    低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置
    換されていてもよい）から選ばれる基を表す）で示され
    る基である請求項１９記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^３０が式： 【化１７】 で示される基であり、かつ上記式中のＲ^３１が低級アル
    キル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級ア
    ルキル基のピリジル部分は低級アルキル基で置換されて
    いてもよい）、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾ
    リル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基
    で置換されていてもよい）またはフェニル低級アルキル
    基（当該フェニル低級アルキル基のフェニル部分は低級
    アルキル基で置換されていてもよい）である請求項２０
    記載の化合物。
22. 【請求項２２】 （１α，４β）−３’，４’−ジヒ
    ドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−メ
    チルアミノ−２−ニトロビニルアミノ）プロピル］−４
    −［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾ
    ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−
    １−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’
    −［３−（１−アミノ−２−ニトロビニルアミノ）プロ
    ピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１
    Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピ
    ペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキ
    サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，
    ４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
    シ−２’−［３−（Ｎ−ノルマルブチルウレイド）プロ
    ピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１
    Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピ
    ペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキ
    サン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，
    ４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキ
    シ−２’−［３−（Ｎ−エチルウレイド）プロピル］−
    ４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラ
    ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン
    −１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
    −３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−
    ２’−［３−（３−ジメチルアミノ−３−シクロブテン
    −１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−
    ［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’
    −［３−（３−メチルアミノ−３−シクロブテン−１，
    ２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−
    ［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
    ４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イ
    ル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
    （２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，
    ４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３
    −（３−アミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−
    ４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−
    ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
    ミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル
    −スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
    キノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−
    ６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−アミノ−
    ２，２−ジシアノビニルアミノ）プロピル］−４−［４
    −［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’
    −［３−（１，３−ジメチル−２−シアノグアニジノ）
    プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）
    −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
    ル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シク
    ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    （１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
    ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）
    プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）
    −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
    ル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シク
    ロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    （１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
    ジメトキシ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチ
    ル）−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ
    −ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペ
    ラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
    ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
    β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
    −２’−エチル−４−［４−［１−（３−メチルベンジ
    ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
    イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
    クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    （１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
    ジメトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（２−フ
    ルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
    ミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル
    −スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
    キノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−
    ６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシ
    カルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２
    −ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
    リミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニ
    ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
    ソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ
    −６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキ
    シカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−
    （２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
    ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カ
    ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
    Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−
    ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ
    −エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−
    ［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
    ４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イ
    ル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
    （２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，
    ４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−メチ
    ル−４−［４−［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−
    ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラ
    ジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン
    −１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
    β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ
    −２’−メチル−４−［４−［１−（３−クロロベンジ
    ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
    イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
    クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    またはそれらの薬理的に許容しうる塩。
23. 【請求項２３】 （１α，４β）−３’，４’−ジヒド
    ロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（N，N−ジ
    メチルアミノ）プロピオニル］−４−［４−（１−（３
    −メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
    リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニ
    ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
    ソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ
    −６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（N，N−ジメ
    チルアミノ）プロピオニル］−４−［４−（１−（３−
    メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
    リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニ
    ル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イ
    ソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ
    −６’，７’−ジメトキシ−２’−［２−（N，N−ジメ
    チルアミノ）エチル］−４−［４−（１−（６−メチル
    ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
    −ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］
    カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
    Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−
    ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−［２−
    （N，N−ジメチルアミノ）エチル］−４−［４−（１−
    （６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラ
    ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン
    −１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
    −３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−
    ２’−（N，N−ジメチルアミノアセチル）−４−［４−
    （１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
    ４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イ
    ル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
    （２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，
    ４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−
    （１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−［４−
    （１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ２’−（N−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジ
    ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−
    （３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
    ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カ
    ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
    Ｈ）イソキノリン］，（１α，４β）−２’−（N−メ
    チルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，
    ７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−トリフルオ
    ロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
    ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボ
    ニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イ
    ソキノリン］，（１α，４β）−２’−（N−メチルア
    ミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
    ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−
    ２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
    ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
    −スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキ
    ノリン］，（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−
    ６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−n−
    プロピルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）イソキノリン］，（１α，４β）−２’
    −（N，N−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジ
    ヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−（１−（６−エト
    キシピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）イソキノリン］，またはそれらの薬理的
    に許容しうる塩。
24. 【請求項２４】 （１α，４β）−２’−メチル−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
    ［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
    ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−
    ［４−（１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−
    ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン
    −１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
    β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，
    ７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリ
    ジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
    ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カ
    ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
    Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−２’−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ
    −６’−メトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリ
    ジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
    ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カ
    ルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’
    Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−３’，４’−
    ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−
    （６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラ
    ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン
    −１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
    −３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４
    −［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチ
    ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
    イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
    クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    （１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ
    −６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エ
    チルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
    エトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２
    −イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
    ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−
    スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
    ノリン］，（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’
    −ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１
    −（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピ
    ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジ
    ン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）
    −２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒド
    ロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−
    エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１
    −イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４β）−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−
    ［４−（１−（２−エチルチアゾール−４−イルメチ
    ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
    イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シ
    クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    （１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−
    ３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−
    （１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ
    −ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペ
    ラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサ
    ン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，（１α，４
    β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジ
    ヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−
    （２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピ
    ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジ
    ン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，またはそれらの
    薬理的に許容しうる塩。
25. 【請求項２５】 ２'−［３−（メチルアミノ）プロピ
    オニル］−３',４'−ジヒドロ−６',７'−ジメトキシ−
    ２−（２−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７
    −ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−
    （４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−
    ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カル
    ボニル−スピロ［シクロヘキサン−１,１'（２'Ｈ）−
    イソキノリン］，２'-［３-（メチルアミノ）プロピオ
    ニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-
    エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-
    １-イソキノリル)-４-[４-[１-(２-ピリジルメチル)-１
    Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラ
    ジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'
    Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-（メチルアミノ）プロ
    ピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-
    (２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキ
    シ-１-イソキノリル)-４-[４-[１-(３-ピリジルメチル)
    -１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピ
    ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'
    (２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-（メチルアミノ）
    プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ
    -２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメ
    トキシ-１-イソキノリル)-４-[４-（4−ｎ−ブチル−４
    Ｈ−イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリミジン−７‐イル）-
    １-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-
    １,１'(２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-（メチルア
    ミノ）プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメ
    トキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,
    ７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-[４−（３‐メチ
    ル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリ
    ミジン-７-イル）-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ
    [シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-
    ［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-３',４'-ジヒド
    ロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,４-テ
    トラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-４-
    [４-（１−ｎ−プロピル−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピ
    リミジン-４-イル）-１-ピペラジニル]カルボニル-スピ
    ロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソキノリン]，
    ２'-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］-３',４'-ジ
    ヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル-１,２,３,
    ４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソキノリル)-
    ４-[４-[１-(２‐クロロフェニルメチル)−１Ｈ-ピラゾ
    ロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニル]カ
    ルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'(２'Ｈ)−イソ
    キノリン]，２'-［３-（メチルアミノ）プロピオニル］
    -３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エチル
    -１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-イソ
    キノリル)-４-[４-[１-(３‐メチルフェニルメチル)−
    １Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペ
    ラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'
    (２'Ｈ)−イソキノリン]，２'-［３-（メチルアミノ）
    プロピオニル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ
    -２-(２-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメ
    トキシ-１-イソキノリル)-４-[４-（１−ｎ−ブチル−
    １Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル）-１-ピ
    ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１'
    (２'Ｈ)−イソキノリン]，２’−（３−アミノプロピ
    ル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
    −４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピ
    ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピ
    ペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，２’−（３−ア
    ミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
    ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメ
    チル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
    −イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シ
    クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    ２’−［３−（２−シアノ‐３，３‐ジメチルグアニジ
    ノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−
    ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメ
    チル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
    −イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シ
    クロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
    ２’−［３−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ビニ
    ルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，
    ７’−ジメトキシ−４−［［４−［１−（２−クロロフ
    ェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
    ジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］−
    スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
    ノリン］，２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’
    −ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１
    −（２−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジ
    ニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’
    （２’Ｈ）−イソキノリン］，２’−［３−［Ｎ−（プ
    ロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチ
    ルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
    ６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
    キノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）
    −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
    ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
    ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，２’
    −［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
    ニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，
    ４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−
    エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
    トキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−
    ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
    ミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−
    スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキ
    ノリン］，２'-［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチル
    オキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニ
    ル］-３',４'-ジヒドロ-６',７'-ジメトキシ-２-(２-エ
    チル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６,７-ジメトキシ-１-
    イソキノリル)-４-[４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，
    ３−トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン-７-イル）-１
    -ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
    １'(２'Ｈ)−イソキノリン]，２’−［３−［Ｎ−（シ
    クロプロピルカルボニルオキシメチルオキシカルボニ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’
    −ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチ
    ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
    シ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリ
    ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
    ン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピ
    ロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリ
    ン］，２’−［３−（ピバロイルオキシメチルオキシカ
    ルボニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−
    ６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニト
    ロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
    リミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル
    −スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソ
    キノリン］，(1α，４β)-３’,４’-ジヒドロ-６’,
    ７’-ジメトキシ-４-[４-[１-(３−ニトロベンジル)−
    １Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペ
    ラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’
    (２’Ｈ)−イソキノリン]，(1α，４β)-２’−ジメチ
    ルアミノアセチル−３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジ
    メトキシ-４-[４-[１-(３−メチルベンジル)−１Ｈ-ピ
    ラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イル]-１-ピペラジニ
    ル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’
    Ｈ)−イソキノリン]，(1α，４β)-２’−メチル−
    ３’,４’-ジヒドロ-６’,７’-ジメトキシ-４-[４-
    （３−メチル−３Ｈ-１，２，３−トリアゾロ[４,５-
    ｄ]ピリミジン-７-イル）-１-ピペラジニル]カルボニル
    -スピロ[シクロヘキサン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリ
    ン]，(1α，４β)-２’−エチル−３’,４’-ジヒドロ-
    ６’,７’-ジエトキシ-４-[４-［１−（２−ピリジルメ
    チル）−１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-イ
    ル］-１-ピペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキ
    サン-１,１’(２’Ｈ)−イソキノリン]，またはそれら
    の薬理的に許容しうる塩。
26. 【請求項２６】 (1Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)-２'−
    ［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３',４'−ジ
    ヒドロ−６',７'−ジメトキシ−２−（２−エチル−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−１−イ
    ソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチ
    ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−
    イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シク
    ロヘキサン−１,１'（２'Ｈ）−イソキノリン］，(1
    Ｒ^*，２Ｒ^*（Ｓ^*），４Ｒ^*)−２’−［３−［Ｎ−（プ
    ロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチ
    ルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−
    ６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソ
    キノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）
    −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
    ル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロ
    ヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，(1
    α，４β)-２’−メチル−３’,４’-ジヒドロ-６’,
    ７’-ジメトキシ-４-[４-（３−メチル−３Ｈ-１，２，
    ３−トリアゾロ[４,５-ｄ]ピリミジン-７-イル）-１-ピ
    ペラジニル]カルボニル-スピロ[シクロヘキサン-１,
    １’(２’Ｈ)−イソキノリン]，またはそれらの薬理的
    に許容しうる塩。
27. 【請求項２７】 一般式［ＩＩ−Ａ］： 【化１８】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ
    ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
    Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
    または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−
    ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子
    または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ ^６は水素原
    子、低級アルキル基またはベンジル基を表す）で示され
    る化合物またはその塩と、一般式［１６］： Ｒ^３−Ｈ ［１６］ （式中、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置
    換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す）で
    示される化合物またはその塩とを反応させ、所望により
    生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とす
    る、一般式［Ｉ−ａ］： 【化１９】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
28. 【請求項２８】 一般式［ＩＩ−ｃ］： 【化２０】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^２
    は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ
    ^６は水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を表
    す）で示される化合物またはその塩と、一般式［９］： Ｘ−Ｚ−Ｒ^１ ［９］ （式中、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級ア
    ルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル
    基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｘは
    脱離基を表す）で示される化合物またはその塩とを反応
    させ、一般式［ＩＩ−ｂ］： 【化２１】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物とし、次いで、当該生成物［ＩＩ−ｂ］と一般式
    ［１６］： Ｒ^３−Ｈ ［１６］ （式中、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置
    換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す）で
    示される化合物またはその塩とを反応させ、所望により
    生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とす
    る、一般式［Ｉ−ｅ］： 【化２２】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
29. 【請求項２９】 一般式［Ｉ−ｆ］： 【化２３】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^２
    は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ
    ^３は置換されていてもよいアミノ基または置換されてい
    てもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す）で示される化
    合物またはその塩と、一般式［９］： Ｘ−Ｚ−Ｒ^１ ［９］ （式中、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級ア
    ルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル
    基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｘは
    脱離基を表す）で示される化合物またはその塩とを反応
    させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とする
    ことを特徴とする、一般式［Ｉ−ｅ］： 【化２４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
30. 【請求項３０】 一般式［ＩＩ−ｃ］： 【化２５】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^２
    は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ
    ^６は水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を表
    す）で示される化合物またはその塩と、一般式［１
    ６］： Ｒ^３−Ｈ ［１６］ （式中、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置
    換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す）で
    示される化合物またはその塩とを反応させ、一般式［Ｉ
    −ｆ］： 【化２６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物とし、次いで、当該生成物［Ｉ−ｆ］と一般式
    ［９］： Ｘ−Ｚ−Ｒ^１ ［９］ （式中、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級ア
    ルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル
    基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｘは
    脱離基を表す）で示される化合物またはその塩とを反応
    させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とする
    ことを特徴とする、一般式［Ｉ−ｅ］： 【化２７】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
31. 【請求項３１】 一般式［Ｉ−ｅ］： 【化２８】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１
    は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基また
    は置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−ＣＨ
    _２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子また
    は置換されていてもよい複素環式基、Ｒ^３は置換されて
    いてもよいアミノ基または置換されていてもよい含窒素
    脂肪族複素環式基を表す）で示される化合物またはその
    塩を還元し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩
    とすることを特徴とする、一般式［Ｉ−ｂ］： 【化２９】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
32. 【請求項３２】 一般式［Ｉ−ｃ］： 【化３０】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^４
    は水素原子または低級アルキル基、ｎは１〜６の整数、
    Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ ^２は水
    素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、 【化３１】 で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基ま
    たは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙ
    は−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）で示
    される化合物またはその塩と、一般式［１７］： 【化３２】 （式中、Ｘ^１は脱離基、Ｒ^５１は水素原子または低級ア
    ルキル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていても
    よい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アル
    コキシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基を
    表す）で示される化合物またはその塩とを反応させ、所
    望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特
    徴とする、一般式［Ｉ−ｄ_１］： 【化３３】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
33. 【請求項３３】 一般式［Ｉ−ｃ］： 【化３４】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^４
    は水素原子または低級アルキル基、ｎは１〜６の整数、
    Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ ^２は水
    素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、 【化３５】 で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基ま
    たは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙ
    は−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）で示
    される化合物またはその塩と、一般式［１８］： 【化３６】 （式中、Ｘ^１は脱離基、Ｒ^５１は水素原子または低級ア
    ルキル基、Ｘ^２はハロゲン原子を表す）で示される化合
    物とを反応させ、一般式［Ｉ−ｄ_７］： 【化３７】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物とし、次いで、当該生成物［Ｉ−ｄ_７］と一般式
    ［１９］： Ｒ^５２−ＣＯＯＨ ［１９］ （式中、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよ
    い低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基を表
    す）で示される化合物またはその塩とを反応し、所望に
    より生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
    する、一般式［Ｉ−ｄ_１］： 【化３８】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
34. 【請求項３４】 一般式［ＩＩ−Ｂ］： 【化３９】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ
    ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
    Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
    または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−
    ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子
    または置換されていてもよい複素環式基を表す）で示さ
    れる化合物またはその塩と、一般式［１６］： Ｒ^３−Ｈ ［１６］ （式中、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置
    換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す）で
    示される化合物またはその塩を、ホスゲン等価体の存在
    下反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩
    とすることを特徴とする、一般式［Ｉ−ｇ］： 【化４０】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
35. 【請求項３５】 一般式［ＩＩ−Ａ］： 【化４１】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ
    ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
    Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
    または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−
    ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子
    または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ ^６は水素原
    子、低級アルキル基またはベンジル基を表す）で示され
    るスピロイソキノリン誘導体またはその塩。
36. 【請求項３６】 一般式［ＩＩ−Ｂ］： 【化４２】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ
    ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
    Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
    または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−
    ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子
    または置換されていてもよい複素環式基を表す）で示さ
    れるスピロイソキノリン誘導体またはその塩。
37. 【請求項３７】 一般式［２８］： 【化４３】 （式中、Ｄ^１およびＤ^２は同一または異なって−Ｎ＝ま
    たは−ＣＨ＝で示される基、Ｅ^１およびＥ^２は一方が−
    Ｎ＝で示される基であり、他方が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝で
    示される基、Ｒ^３１が水素原子、オキソ基、オキシド
    基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低
    級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の
    炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリ
    ジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
    ル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級
    アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部
    分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、（モノ−また
    はジ−）低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級ア
    ルキル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリ
    ハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選
    ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アル
    キル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分は
    ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で
    置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基（当該
    フリル低級アルキル基のフリル部分は低級アルキル基お
    よび（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ低級アル
    キル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、イミ
    ダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基
    （当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低
    級アルキル基、ヒドロキシ基、（モノ−またはジ−）低
    級アルキルアミノ基および低級アルコキシ低級アルキル
    基から選ばれる基で置換されていてもよい）、ピラゾリ
    ル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基（当該
    ピリミジニル低級アルキル基のピリミジニル部分は低級
    アルキル基で置換されていてもよい）、ピリダジニル低
    級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル
    低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アル
    キル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、
    低級アルコキシカルボニル基、（モノ−またはジ−）低
    級アルキルカルバモイル基、（モノ−またはジ−）低級
    アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
    ル基、オキソ基およびオキシド基から選ばれる基で置換
    されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシ
    カルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル
    基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカル
    ボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級ア
    ルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基
    のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよ
    い）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されて
    いてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリ
    ジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニ
    ル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基
    （当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコ
    キシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されてい
    てもよい）から選ばれる基を表す）で示される化合物ま
    たはその塩と、一般式［２９］： 【化４４】 （式中、Ｇはアミノ基の保護基を表す）で示される化合
    物またはその塩とを反応させ、所望により生成物を塩と
    することを特徴とする、一般式［ＩＩＩ］： 【化４５】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物またはその塩の製法。