JP2003221345A - ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の保護のための処方物 - Google Patents
ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の保護のための処方物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 凍結乾燥の間および後の、ＰＥＧ−インター
フェロンα結合体の安定化を可能にする処方物を提供す
ること。 【解決手段】 ＰＥＧ−インターフェロンα結合体、緩
衝剤、安定化剤、凍結保護剤および溶媒を含む水性処方
物、このような処方物を調製するためのプロセス、なら
びにこのような処方物を凍結乾燥するプロセス。好まし
い実施態様において、緩衝剤はリン酸ナトリウムであ
り、安定化剤はポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）
誘導体であり、凍結保護剤はスクロースであり、そして
溶媒は水である。このような実施態様において、リン酸
ナトリウムは、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物とと
もに二塩基性リン酸ナトリウム無水物を含み得る。
フェロンα結合体の安定化を可能にする処方物を提供す
ること。 【解決手段】 ＰＥＧ−インターフェロンα結合体、緩
衝剤、安定化剤、凍結保護剤および溶媒を含む水性処方
物、このような処方物を調製するためのプロセス、なら
びにこのような処方物を凍結乾燥するプロセス。好まし
い実施態様において、緩衝剤はリン酸ナトリウムであ
り、安定化剤はポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）
誘導体であり、凍結保護剤はスクロースであり、そして
溶媒は水である。このような実施態様において、リン酸
ナトリウムは、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物とと
もに二塩基性リン酸ナトリウム無水物を含み得る。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本開示を通して、種々の刊行
物、特許および特許出願が参照される。これらの刊行
物、特許および特許出願の開示は、本明細書中に参考と
して援用される。 【０００２】（発明の分野）本発明は、凍結乾燥の間お
よびその後のＰＥＧ−インターフェロンα結合体の安定
化のための処方物、その生成および使用に関する。 【０００３】 【従来の技術】（発明の背景）種々の天然および組換え
タンパク質は、薬学的有用性を有する。一旦それらが精
製され、分離され、そして処方されると、種々の治療的
適応のために非経口投与され得る。しかし、非経口投与
されるタンパク質は免疫原性であり得、比較的水に不溶
性であり得、そして短い薬理学的半減期を有し得る。結
果として、患者においてそのタンパク質の治療的に有用
な血液レベルを達成することは困難であり得る。 【０００４】これらの問題は、タンパク質を、ポリエチ
レングリコールのようなポリマーに結合体化することに
よって克服され得る。Ｄａｖｉｓら、米国特許第４，１
７９，３３７号は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
をタンパク質（例えば、酵素およびインシュリン）に結
合体化して、もとのタンパク質より少ない免疫原性効果
を有し、かつ実質的な比率のその生理学的活性をなお維
持する結合体を得ることを開示する。Ｖｅｒｏｎｅｓｅ
ら（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄＢｉｏｔ
ｅｃｈ，１１：１４１−１５２、１９８５）は、ポリエ
チレングリコールをフェニルクロロホルメートで活性化
してリボヌクレアーゼおよびスーパーオキシドジスムタ
ーゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｍｕｔａｓｅ）を改
変することを開示する。Ｋａｒｔｅら、米国特許第４，
７６６，１０６号および同第４，９１７，８８８号もま
た、タンパク質をポリマー結合体化によって可溶化する
ことを開示する。同様に、ＰＥＧおよび他のポリマー
は、組換えタンパク質に結合体化されて、免疫原性を減
少しそして半減期を増加させ得る。Ｎｉｔｅｃｋｉら、
米国特許第４，９０２，５０２号、Ｅｎｚｏｎ，Ｉｎ
ｃ．、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９０／０２１３３、Ｎ
ｉｓｈｉｍｕｒａら、欧州特許出願第１５４，３１６
号、およびＴｏｍａｓｉ，国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８
５／０２５７２を参照のこと。例えば、インターフェロ
ンα−２ｂは、腎臓細胞癌腫、ＡＩＤＳ関連カポージ肉
腫、慢性および急性Ｂ型肝炎、慢性および急性非Ａ型、
非Ｂ／Ｃ型肝炎およびＣ型肝炎のような疾患状態の処置
に有効であることが知られている。インターフェロンα
−２ｂの薬理学的半減期の改良は、これらの状態の処置
を改良する。 【０００５】タンパク質−ポリマー結合体の調製は有益
であるが、製造の間およびヘルスケア提供者への流通の
間の長期間保存され得ない限りは、それらは実用的な様
式では使用され得ない。しかし、いくつかのタンパク質
−ポリマー結合体は、凍結溶液中でさえ、迅速に劣化す
る。凍結乾燥（フリーズドライとしてもまた公知）は、
医薬品をこの欠点を克服し得る形態にし得るプロセスで
ある。 【０００６】凍結乾燥は、凍結された後に水が組成物か
ら昇華されるプロセスである。このプロセスにおいて、
一定の期間にわたって水溶液中で比較的不安定である医
薬品および生物製剤は、容易にプロセスされた液体状態
で投薬容器に配置され、熱損傷を使用せずに乾燥され、
そして長期間乾燥状態で保存され得る。 【０００７】各用量中の活性物質の低い総質量に起因し
て、ほとんどの医薬品および生物製剤の処方物（タンパ
ク質−ポリマー結合体を含む）は、凍結乾燥プロセスの
間に活性成分を保護するためにさらなる成分を必要とす
る。例えば、投薬容器に低濃度の水溶液として充填され
た医薬品は、凍結乾燥真空プロセスまたは容器に対する
吸着の間の物理的損失に感受性であり得る。凍結乾燥さ
れた処方物は、しばしば、バルキング成分を含む。この
成分は、固体材料ならびに凍結保護剤（ｃｒｙｏｐｒｏ
ｔｅｃｔａｎｔ）、溶解保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔ
ａｎｔ）および他の安定化剤の量を増加させて、活性成
分を損傷から保護する。しかし、どの特定の処方物が所
定の型の医薬品を保護するかは、経験的に決定されなけ
ればならない。 【０００８】タンパク質−ポリマー結合体、および特
に、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体を、凍結乾燥の
間の損傷から保護するに適した処方物の必要性が存在す
る。このような処方物は、ＰＥＧ−インターフェロンα
−ポリマー結合体が、長期間にわたって、その生物学的
活性、物理的安定性および化学的安定性を維持すること
を可能にするべきである。 【０００９】 【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、凍結
乾燥の間および後の、ＰＥＧ−インターフェロンα結合
体の安定化を可能にする処方物を提供することを目的と
する。 【００１０】 【課題を解決するための手段】（発明の要旨）１つの実
施態様において、本発明は、ＰＥＧ−インターフェロン
結合体、緩衝剤、安定化剤および凍結保護剤を含む、水
性処方物を提供する。本発明はまた、安定な水性処方物
溶液を調製するためのプロセスを意図し、このプロセス
は、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の有効量を、緩
衝剤、安定化剤、凍結保護剤および溶媒と混合する工程
を包含する。本発明のプロセスの好ましい局面におい
て、この処方物が調製され、そして実質的に溶存酸素を
含まないように維持され、そして上記の処方物の不活性
雰囲気のヘッドスペースは、約４％未満の容量値の酸素
で維持される。 【００１１】本発明は、溶液成分について特定の化学物
質に限定されない。しかし、好ましい実施態様におい
て、緩衝剤はリン酸ナトリウムであり、安定化剤はポリ
（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体であり、凍結
保護剤はスクロースであり、そして溶媒は水である。こ
のような実施態様において、リン酸ナトリウムは、一塩
基性リン酸ナトリウム二水和物とともに二塩基性リン酸
ナトリウム無水物を含み得る。 【００１２】本発明はまた、本発明の処方物の成分の濃
度によって限定されない。１つの実施態様において、Ｐ
ＥＧ−インターフェロンα結合体の濃度は、好ましくは
１ｍｌあたり０．０３〜２．０ｍｇのインターフェロン
αであり、一方リン酸ナトリウムの濃度は、好ましくは
０．００５〜０．１モル濃度であり、ポリ（オキシ−
１，２−エタンジイル）誘導体の濃度は、好ましくは
０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌであり、そしてスクロース
の濃度は、好ましくは２０〜１００ｍｇ／ｍｌである。
特に好ましい実施態様において、ＰＥＧ−インターフェ
ロン結合体の質量はインターフェロンα０．１ｍｇであ
り、二塩基性リン酸ナトリウムの質量は０．７５ｍｇで
あり、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物の質量は０．
７５ｍｇであり、スクロースの質量は４０ｍｇであり、
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体の質量は
０．０５ｍｇであり、そして水の容量は０．５ｍｌであ
る。あるいは、成分の比は、インターフェロンαの質量
によって測定された０．０８％重量の上記のＰＥＧ−イ
ンターフェロンα結合体、３．６％重量のリン酸ナトリ
ウム、０．１２％重量のポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）誘導体、および９６．２％重量のスクロースで
ある。 【００１３】本発明は、特定のＰＥＧ−インターフェロ
ンα結合体に限定されないが、１つの実施態様におい
て、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、単一のイン
ターフェロン分子に結合体化した単一のＰＥＧ分子を含
む。このような実施態様において、このインターフェロ
ンα分子は、インターフェロンα−２ａ、インターフェ
ロンα−２ｂ、インターフェロンα２ｃ、およびコンセ
ンサスインターフェロンからなる群より選択され得る。
好ましい実施態様において、このインターフェロン分子
は、インターフェロンα−２ｂである。同様に、本発明
は、特定のＰＥＧ分子に限定されないが、１つの実施態
様において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ
１２０００である。特に好ましい実施態様において、イ
ンターフェロンα−２ｂ分子は、ウレタン結合でＰＥＧ
１２０００に連結される。 【００１４】特定の特徴に限定されないが、単一のイン
ターフェロンα分子が単一のポリマー分子に連結される
場合、本発明は、生じたＰＥＧ−インターフェロンα結
合体が位置異性体の混合物を含み得ることを意図する。
好ましい実施態様において、位置異性体の１つは、イン
ターフェロンα−２ｂ分子であり、このインターフェロ
ンα−２ｂ分子は、この分子上のヒスチジン残基でＰＥ
Ｇ１２０００分子に連結されている。 【００１５】本発明はまた、凍結乾燥のプロセスを意図
し、このプロセスは、上記の処方物を凍結乾燥させて凍
結乾燥粉末を作成する工程を包含する。好ましい実施態
様において、このプロセスはさらに、凍結乾燥粉末を水
または他の水性希釈剤（例えば、注射のためのベンジル
アルコール含有静菌水）で再構成して、再構成溶液を作
製する工程を包含する（Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ
Ｗａｔｅｒ ｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ａｂｂｏｔ
ｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＡｂｏｔｔＰａｒｋ，
ＩＬ）。 【００１６】本発明はまた、上記の処方物の凍結乾燥に
よって生成される凍結乾燥粉末を意図する。好ましい実
施態様において、この凍結乾燥粉末は、０．０８％重量
の上記のＰＥＧ−インターフェロンα結合体、３．６％
重量の上記のリン酸ナトリウム、０．１２％重量の上記
のポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体、およ
び９６．２％重量の上記のスクロースを含む。 【００１７】同様に、有効量のこのような凍結乾燥粉末
を含むシリンジまたはバイアルを含む、製品が意図され
る。好ましい実施態様において、この製品はさらに、こ
の粉末の再構成のための容量の水を含む。特に好ましい
実施態様において、この粉末は、静菌水で再構成され
る。さらに好ましい実施態様において、この凍結乾燥粉
末は、凍結乾燥の間に凍結乾燥溶液から除去された容量
と同じ容量の水で再構成される。 【００１８】本発明はまた、動物における疾患を処置す
るためのプロセスを意図する。１つの実施態様におい
て、このプロセスは、再構成した溶液を、疾患を有する
動物に導入する工程を包含する。１つの実施態様におい
て、この動物はヒトである。好ましい実施態様におい
て、ヒトは、Ｃ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルスに
感染している。別の好ましい実施態様において、ヒトは
癌を有する。 【００１９】 【発明の実施の形態】（発明の詳細な説明）「ＰＥＧ−
インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合
されたインターフェロンα分子である。好ましい実施態
様において、本発明のＰＥＧ−インターフェロンα結合
体は、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ，Ｈ
ｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ
Ｊ）、インターフェロンα ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ，Ｓｃ
ｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎ
Ｊ）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａ
ｌｆａ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または天然に存
在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定に
より規定されるようなコンセンサスインターフェロン
（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ，Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ
Ｏａｋｓ，ＣＡ）を含む。 【００２０】一方、ポリマーは、共有結合された繰り返
し化学単位を有する分子である。しばしば、このポリマ
ーのおよその分子量は、繰り返される化学単位の名前に
続く数で表される。例えば、「ＰＥＧ１２０００」また
は「ポリエチレングリコール（１２，０００）」は、約
１２，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコ
ールのポリマーをいう。ＰＥＧ１２０００ポリマーにお
いて、このポリマーにおいて繰り返されるポリエチレン
グリコール単位の数は、約２７３である。これらの意味
は、ポリマーが平均分子量を与える鎖長の分布を有する
混合物の形態で製造されていることとほぼ同じであるこ
と、そしてしばしば、正確かつ均一の分子量または数の
反復される単位を有するポリマーを製造することが不可
能であることが理解される。様々な他のポリマーおよび
それらを生成するための方法は当該分野で周知である。 【００２１】タンパク質−ポリマー結合体を作製するた
めの方法もまた、当該分野で公知である。例えば、Ｃａ
ｌｌｓｔｒｏｍらに対する米国特許第５，６９１，１５
４号、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎらに対する米国特許第
５，６８６，０７１号、Ｃａｌｌｓｔｒｏｍらに対する
米国特許第５，６３９，６３３号、Ｃａｌｌｓｔｒｏｍ
らに対する米国特許第５，４９２，８２１号、Ｌａｎｇ
らに対する米国特許第５，４４７，７２２号、およびＢ
ｒａａｔｚらに対する米国特許第５，０９１，１７６号
は全て、タンパク質−ポリマー結合体を生成するための
方法を提供する。 【００２２】タンパク質へのポリマーの結合体化は、タ
ンパク質に結合体化した単一のポリマー分子、または単
一のタンパク質への複数のこのような結合体を生じ得
る。結合体化の程度は、反応条件および所望の結果に依
存する。好ましい実施態様において、本発明の処方物中
のＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、単一のＰＥＧ
１２０００に結合体化した単一のインターフェロンα−
２ｂを含む。特に好ましい実施態様において、このイン
ターフェロンα−２ｂ分子は、ウレタン結合でＰＥＧ
１２０００分子に連結される。このタンパク質−ポリマ
ー結合体を生成するための試薬および方法は、Ｚａｌｉ
ｐｓｋｙに対する米国特許第５，６１２，４６０号およ
びＧｉｌｂｅｒｔらに対する米国特許第５，７１１，９
４４号に見出され得る。このようなタンパク質−ポリマ
ー結合体が本発明の処方物溶液に利用される場合、ＰＥ
Ｇ−インターフェロンα結合体の好ましい濃度は、１ｍ
ｌあたりインターフェロンα０．０３〜２．０ｍｇであ
る。 【００２３】単一のインターフェロンα分子が単一のポ
リマー分子に連結される場合、得られるＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体は、単一の位置異性体の形態であっ
てもよいし、位置異性体の混合物であってもよい。「位
置異性体の混合物」は、個々のＰＥＧ−インターフェロ
ンα結合体が異なるインターフェロンα分子の異なる部
位に連結され得ることを示す。例えば、本発明の１つの
実施態様において、ＰＥＧ−インターフェロンα混合物
は、そのインターフェロンα分子のヒスチジン残基で連
結された少なくとも１つのＰＥＧ−インターフェロンα
結合体を含み、一方、別のＰＥＧ−インターフェロンα
結合体は、そのインターフェロンα分子の別の部位（例
えば、アミノ末端）で連結される。 【００２４】上記のように、ＰＥＧ−インターフェロン
α結合体の保存は、凍結乾燥によって達成され得る。凍
結乾燥は、組成物をフリーズドライするプロセスであ
り、このプロセスで冷凍水性混合物を処理して水を除去
する。一般に、このプロセスは、通常は減圧条件下で
の、冷凍水性溶液からの水の昇華を含む。凍結乾燥の
後、このＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、長期間
貯蔵され得る。 【００２５】しかし、ＰＥＧ−インターフェロンα結合
体は、凍結乾燥の間および後に損傷を受ける。ＰＥＧ−
インターフェロンα結合体に対する損傷は、タンパク質
の損失、生物学的活性の損失、またはインターフェロン
αの結合体化の程度および／または性質の変化によって
特徴づけられ得る。例えば、ＰＥＧ−インターフェロン
α結合体は、遊離のＰＥＧおよびインターフェロンαに
分解して、結合体化の程度の低下を生じ得る。同様に、
生じた遊離のＰＥＧは、別のインターフェロンαへの結
合体化に利用可能になり、潜在的に、その標的分子にお
ける結合体化の程度の増加を生じ得る。同様に、ＰＥＧ
−インターフェロンα結合体は、ある結合部位から同じ
分子内の別の結合部位へのＰＥＧの分子内シフトを受
け、それによりこのインターフェロンαの結合体化の性
質が変化し得る。 【００２６】本発明は、凍結乾燥の間および後の損傷を
予防する処方物中にＰＥＧ−インターフェロンα結合体
を含むことによって、ＰＥＧ−インターフェロンα結合
体を損傷から保護する。本発明は特定の処方物に限定さ
れないが、好ましい実施態様において、この方法は、Ｐ
ＥＧ−インターフェロンα結合体に加えて、緩衝剤、安
定化剤、凍結保護剤および溶媒を利用する。 【００２７】緩衝剤は、この処方物のｐＨを、４．５〜
７．１の範囲、好ましくは６．５〜７．１、および最も
好ましくは６．８に維持するのに適している。二塩基性
リン酸ナトリウムと一塩基性リン酸ナトリウムの緩衝剤
系の使用が好ましい。二塩基性リン酸ナトリウム無水物
／一塩基性二水和物系が利用される場合、この系は、
０．００５〜０．１モル濃度の好ましい全濃度で、一塩
基性二水和物に対して等質量の二塩基二水和物が好まし
い。所望のｐＨ範囲を維持するための他の適切な緩衝剤
系としては、クエン酸ナトリウム／クエン酸、および酢
酸ナトリウム／酢酸が挙げられる。 【００２８】安定化剤は、ＰＥＧ−インターフェロンα
結合体を含む処方物を作製および貯蔵するために使用さ
れる装置のステンレス鋼表面およびガラス表面へのＰＥ
Ｇ−インターフェロンα結合体の吸着を予防するのに有
用である。１つの例として、ポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）誘導体は、安定化剤として有用である。モ
ノ−９−オクタデカノエート（ｏｃｔａｄｅｃｅｎｏａ
ｔｅ）ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体
（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）は好ましい安定化剤
である。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０が利用される場
合、好ましい濃度は、０．０１〜１ｍｇ／ｍｌである。 【００２９】凍結保護剤（凍結保護薬剤または凍結保護
化合物としてもまた公知である）は、化学化合物、細
胞、または組織を、凍結の有害効果（例えば、凍結乾燥
に通常付随するもの）から保護する薬剤である。ＰＥＧ
−インターフェロンα結合体の場合、凍結保護剤は、そ
れらを、凍結乾燥において利用される真空に由来する損
傷、吸着および損失から保護し得る。 【００３０】本発明は、特定の凍結保護剤に限定されな
いが、例としては、炭水化物（例えば、糖類、スクロー
ス）、糖アルコール（例えば、マンニトール）、表面活
性化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、ならびにグリセロール
およびジメチルスルホキシドが挙げられるがこれらに限
定されない。好ましい凍結保護剤は炭水化物である。好
ましい炭水化物は、単糖類または二糖類である。好まし
い二糖類はスクロースである。 【００３１】同様に、本発明は、使用される凍結保護剤
のいかなる特定の量にも限定されない。１つの実施態様
において、凍結保護剤は、ＰＥＧ−インターフェロンα
結合体が凍結乾燥されるのを可能にするのに十分な量で
存在する。このような実施態様において、凍結保護剤
は、ＰＥＧ−インターフェロンα溶液の総重量に基づい
て、０．０５％〜９０％の量、好ましくは０．０５％〜
５０％の量、および最も好ましくは約０．１５％〜約１
０％の量で存在し得る。スクロースが使用される場合、
好ましい濃度は、２０〜１００ｍｇ／ｍｌである。 【００３２】有効量の生物学的に活性なＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体を含む処方物は、疾患状態の処置に
有用であり、好ましくは注射用水性溶液として有用であ
る。有効量とは、処方物または粉末が、動物における疾
患状態を処置するために適切な濃度の生物学的に活性な
成分を有することを意味する。例えば、好ましいインタ
ーフェロンα−２ｂ−ＰＥＧ１２０００結合体は、以下
のような疾患状態の処置に適している：腎細胞癌、ＡＩ
ＤＳ関連カポージ肉腫、慢性および急性Ｂ型肝炎、慢性
および急性非Ａ型、非Ｂ／Ｃ型肝炎およびＣ型肝炎。有
効量のこのＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む１
つの溶液は、タンパク質質量によって測定される０．０
３〜２．０ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ１２０００−インターフ
ェロンα−２ｂ結合体を含む。 【００３３】 【実施例】（実施例）この実施例は、本発明の処方物、
ならびに凍結乾燥および貯蔵の間のあるＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体の保護の記載を提供する。このＰＥ
Ｇ−インターフェロン結合体を、凍結乾燥処方物に導入
し、凍結乾燥し、そして乾燥粉末として貯蔵する。この
処方物の成分は、以下の通りである： 【００３４】 【表１】 凍結乾燥の後、得られた粉末を貯蔵し、そして６ヶ月に
わたって、サンプルを分析のために水で再構成する。再
構成した溶液を、タンパク質質量含量、ＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体の結合体化の程度、生物活性、およ
び視覚的清澄性について分析する。この結果を表２に示
す。 【００３５】 【表２】 この結果は、総タンパク質質量含量が、９ヶ月にわたっ
て比較的安定であることを示す。さらに、モノペグ化イ
ンターフェロンα−２ｂの程度における変化（すなわ
ち、遊離のインターフェロンおよびポリマーへの分解、
またはジペグ化インターフェロンの生成）は無視でき
る。細胞ベースの抗ウイルスアッセイによって測定され
る生物活性は、本質的に変化しないのままである。再構
成した溶液は、６ヶ月を通して、透明、無色、および可
視粒子を含まないままである。このことは、凍結乾燥お
よび続く貯蔵の間の、驚くべき高安定性を実証する。 【００３６】上記から、本発明は、ＰＥＧ−インターフ
ェロンα結合体を、凍結乾燥の間、および続く貯蔵の間
の損傷から保護するのに適した処方物を提供することが
明らかである。 【００３７】 【発明の効果】本発明により、凍結乾燥の間および後
の、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の安定化を可能
にする処方物が提供される。
物、特許および特許出願が参照される。これらの刊行
物、特許および特許出願の開示は、本明細書中に参考と
して援用される。 【０００２】（発明の分野）本発明は、凍結乾燥の間お
よびその後のＰＥＧ−インターフェロンα結合体の安定
化のための処方物、その生成および使用に関する。 【０００３】 【従来の技術】（発明の背景）種々の天然および組換え
タンパク質は、薬学的有用性を有する。一旦それらが精
製され、分離され、そして処方されると、種々の治療的
適応のために非経口投与され得る。しかし、非経口投与
されるタンパク質は免疫原性であり得、比較的水に不溶
性であり得、そして短い薬理学的半減期を有し得る。結
果として、患者においてそのタンパク質の治療的に有用
な血液レベルを達成することは困難であり得る。 【０００４】これらの問題は、タンパク質を、ポリエチ
レングリコールのようなポリマーに結合体化することに
よって克服され得る。Ｄａｖｉｓら、米国特許第４，１
７９，３３７号は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
をタンパク質（例えば、酵素およびインシュリン）に結
合体化して、もとのタンパク質より少ない免疫原性効果
を有し、かつ実質的な比率のその生理学的活性をなお維
持する結合体を得ることを開示する。Ｖｅｒｏｎｅｓｅ
ら（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄＢｉｏｔ
ｅｃｈ，１１：１４１−１５２、１９８５）は、ポリエ
チレングリコールをフェニルクロロホルメートで活性化
してリボヌクレアーゼおよびスーパーオキシドジスムタ
ーゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｍｕｔａｓｅ）を改
変することを開示する。Ｋａｒｔｅら、米国特許第４，
７６６，１０６号および同第４，９１７，８８８号もま
た、タンパク質をポリマー結合体化によって可溶化する
ことを開示する。同様に、ＰＥＧおよび他のポリマー
は、組換えタンパク質に結合体化されて、免疫原性を減
少しそして半減期を増加させ得る。Ｎｉｔｅｃｋｉら、
米国特許第４，９０２，５０２号、Ｅｎｚｏｎ，Ｉｎ
ｃ．、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９０／０２１３３、Ｎ
ｉｓｈｉｍｕｒａら、欧州特許出願第１５４，３１６
号、およびＴｏｍａｓｉ，国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８
５／０２５７２を参照のこと。例えば、インターフェロ
ンα−２ｂは、腎臓細胞癌腫、ＡＩＤＳ関連カポージ肉
腫、慢性および急性Ｂ型肝炎、慢性および急性非Ａ型、
非Ｂ／Ｃ型肝炎およびＣ型肝炎のような疾患状態の処置
に有効であることが知られている。インターフェロンα
−２ｂの薬理学的半減期の改良は、これらの状態の処置
を改良する。 【０００５】タンパク質−ポリマー結合体の調製は有益
であるが、製造の間およびヘルスケア提供者への流通の
間の長期間保存され得ない限りは、それらは実用的な様
式では使用され得ない。しかし、いくつかのタンパク質
−ポリマー結合体は、凍結溶液中でさえ、迅速に劣化す
る。凍結乾燥（フリーズドライとしてもまた公知）は、
医薬品をこの欠点を克服し得る形態にし得るプロセスで
ある。 【０００６】凍結乾燥は、凍結された後に水が組成物か
ら昇華されるプロセスである。このプロセスにおいて、
一定の期間にわたって水溶液中で比較的不安定である医
薬品および生物製剤は、容易にプロセスされた液体状態
で投薬容器に配置され、熱損傷を使用せずに乾燥され、
そして長期間乾燥状態で保存され得る。 【０００７】各用量中の活性物質の低い総質量に起因し
て、ほとんどの医薬品および生物製剤の処方物（タンパ
ク質−ポリマー結合体を含む）は、凍結乾燥プロセスの
間に活性成分を保護するためにさらなる成分を必要とす
る。例えば、投薬容器に低濃度の水溶液として充填され
た医薬品は、凍結乾燥真空プロセスまたは容器に対する
吸着の間の物理的損失に感受性であり得る。凍結乾燥さ
れた処方物は、しばしば、バルキング成分を含む。この
成分は、固体材料ならびに凍結保護剤（ｃｒｙｏｐｒｏ
ｔｅｃｔａｎｔ）、溶解保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔ
ａｎｔ）および他の安定化剤の量を増加させて、活性成
分を損傷から保護する。しかし、どの特定の処方物が所
定の型の医薬品を保護するかは、経験的に決定されなけ
ればならない。 【０００８】タンパク質−ポリマー結合体、および特
に、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体を、凍結乾燥の
間の損傷から保護するに適した処方物の必要性が存在す
る。このような処方物は、ＰＥＧ−インターフェロンα
−ポリマー結合体が、長期間にわたって、その生物学的
活性、物理的安定性および化学的安定性を維持すること
を可能にするべきである。 【０００９】 【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、凍結
乾燥の間および後の、ＰＥＧ−インターフェロンα結合
体の安定化を可能にする処方物を提供することを目的と
する。 【００１０】 【課題を解決するための手段】（発明の要旨）１つの実
施態様において、本発明は、ＰＥＧ−インターフェロン
結合体、緩衝剤、安定化剤および凍結保護剤を含む、水
性処方物を提供する。本発明はまた、安定な水性処方物
溶液を調製するためのプロセスを意図し、このプロセス
は、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の有効量を、緩
衝剤、安定化剤、凍結保護剤および溶媒と混合する工程
を包含する。本発明のプロセスの好ましい局面におい
て、この処方物が調製され、そして実質的に溶存酸素を
含まないように維持され、そして上記の処方物の不活性
雰囲気のヘッドスペースは、約４％未満の容量値の酸素
で維持される。 【００１１】本発明は、溶液成分について特定の化学物
質に限定されない。しかし、好ましい実施態様におい
て、緩衝剤はリン酸ナトリウムであり、安定化剤はポリ
（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体であり、凍結
保護剤はスクロースであり、そして溶媒は水である。こ
のような実施態様において、リン酸ナトリウムは、一塩
基性リン酸ナトリウム二水和物とともに二塩基性リン酸
ナトリウム無水物を含み得る。 【００１２】本発明はまた、本発明の処方物の成分の濃
度によって限定されない。１つの実施態様において、Ｐ
ＥＧ−インターフェロンα結合体の濃度は、好ましくは
１ｍｌあたり０．０３〜２．０ｍｇのインターフェロン
αであり、一方リン酸ナトリウムの濃度は、好ましくは
０．００５〜０．１モル濃度であり、ポリ（オキシ−
１，２−エタンジイル）誘導体の濃度は、好ましくは
０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌであり、そしてスクロース
の濃度は、好ましくは２０〜１００ｍｇ／ｍｌである。
特に好ましい実施態様において、ＰＥＧ−インターフェ
ロン結合体の質量はインターフェロンα０．１ｍｇであ
り、二塩基性リン酸ナトリウムの質量は０．７５ｍｇで
あり、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物の質量は０．
７５ｍｇであり、スクロースの質量は４０ｍｇであり、
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体の質量は
０．０５ｍｇであり、そして水の容量は０．５ｍｌであ
る。あるいは、成分の比は、インターフェロンαの質量
によって測定された０．０８％重量の上記のＰＥＧ−イ
ンターフェロンα結合体、３．６％重量のリン酸ナトリ
ウム、０．１２％重量のポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）誘導体、および９６．２％重量のスクロースで
ある。 【００１３】本発明は、特定のＰＥＧ−インターフェロ
ンα結合体に限定されないが、１つの実施態様におい
て、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、単一のイン
ターフェロン分子に結合体化した単一のＰＥＧ分子を含
む。このような実施態様において、このインターフェロ
ンα分子は、インターフェロンα−２ａ、インターフェ
ロンα−２ｂ、インターフェロンα２ｃ、およびコンセ
ンサスインターフェロンからなる群より選択され得る。
好ましい実施態様において、このインターフェロン分子
は、インターフェロンα−２ｂである。同様に、本発明
は、特定のＰＥＧ分子に限定されないが、１つの実施態
様において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ
１２０００である。特に好ましい実施態様において、イ
ンターフェロンα−２ｂ分子は、ウレタン結合でＰＥＧ
１２０００に連結される。 【００１４】特定の特徴に限定されないが、単一のイン
ターフェロンα分子が単一のポリマー分子に連結される
場合、本発明は、生じたＰＥＧ−インターフェロンα結
合体が位置異性体の混合物を含み得ることを意図する。
好ましい実施態様において、位置異性体の１つは、イン
ターフェロンα−２ｂ分子であり、このインターフェロ
ンα−２ｂ分子は、この分子上のヒスチジン残基でＰＥ
Ｇ１２０００分子に連結されている。 【００１５】本発明はまた、凍結乾燥のプロセスを意図
し、このプロセスは、上記の処方物を凍結乾燥させて凍
結乾燥粉末を作成する工程を包含する。好ましい実施態
様において、このプロセスはさらに、凍結乾燥粉末を水
または他の水性希釈剤（例えば、注射のためのベンジル
アルコール含有静菌水）で再構成して、再構成溶液を作
製する工程を包含する（Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ
Ｗａｔｅｒ ｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ａｂｂｏｔ
ｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＡｂｏｔｔＰａｒｋ，
ＩＬ）。 【００１６】本発明はまた、上記の処方物の凍結乾燥に
よって生成される凍結乾燥粉末を意図する。好ましい実
施態様において、この凍結乾燥粉末は、０．０８％重量
の上記のＰＥＧ−インターフェロンα結合体、３．６％
重量の上記のリン酸ナトリウム、０．１２％重量の上記
のポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体、およ
び９６．２％重量の上記のスクロースを含む。 【００１７】同様に、有効量のこのような凍結乾燥粉末
を含むシリンジまたはバイアルを含む、製品が意図され
る。好ましい実施態様において、この製品はさらに、こ
の粉末の再構成のための容量の水を含む。特に好ましい
実施態様において、この粉末は、静菌水で再構成され
る。さらに好ましい実施態様において、この凍結乾燥粉
末は、凍結乾燥の間に凍結乾燥溶液から除去された容量
と同じ容量の水で再構成される。 【００１８】本発明はまた、動物における疾患を処置す
るためのプロセスを意図する。１つの実施態様におい
て、このプロセスは、再構成した溶液を、疾患を有する
動物に導入する工程を包含する。１つの実施態様におい
て、この動物はヒトである。好ましい実施態様におい
て、ヒトは、Ｃ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルスに
感染している。別の好ましい実施態様において、ヒトは
癌を有する。 【００１９】 【発明の実施の形態】（発明の詳細な説明）「ＰＥＧ−
インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合
されたインターフェロンα分子である。好ましい実施態
様において、本発明のＰＥＧ−インターフェロンα結合
体は、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ，Ｈ
ｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ
Ｊ）、インターフェロンα ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ，Ｓｃ
ｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎ
Ｊ）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａ
ｌｆａ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または天然に存
在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定に
より規定されるようなコンセンサスインターフェロン
（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ，Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ
Ｏａｋｓ，ＣＡ）を含む。 【００２０】一方、ポリマーは、共有結合された繰り返
し化学単位を有する分子である。しばしば、このポリマ
ーのおよその分子量は、繰り返される化学単位の名前に
続く数で表される。例えば、「ＰＥＧ１２０００」また
は「ポリエチレングリコール（１２，０００）」は、約
１２，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコ
ールのポリマーをいう。ＰＥＧ１２０００ポリマーにお
いて、このポリマーにおいて繰り返されるポリエチレン
グリコール単位の数は、約２７３である。これらの意味
は、ポリマーが平均分子量を与える鎖長の分布を有する
混合物の形態で製造されていることとほぼ同じであるこ
と、そしてしばしば、正確かつ均一の分子量または数の
反復される単位を有するポリマーを製造することが不可
能であることが理解される。様々な他のポリマーおよび
それらを生成するための方法は当該分野で周知である。 【００２１】タンパク質−ポリマー結合体を作製するた
めの方法もまた、当該分野で公知である。例えば、Ｃａ
ｌｌｓｔｒｏｍらに対する米国特許第５，６９１，１５
４号、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎらに対する米国特許第
５，６８６，０７１号、Ｃａｌｌｓｔｒｏｍらに対する
米国特許第５，６３９，６３３号、Ｃａｌｌｓｔｒｏｍ
らに対する米国特許第５，４９２，８２１号、Ｌａｎｇ
らに対する米国特許第５，４４７，７２２号、およびＢ
ｒａａｔｚらに対する米国特許第５，０９１，１７６号
は全て、タンパク質−ポリマー結合体を生成するための
方法を提供する。 【００２２】タンパク質へのポリマーの結合体化は、タ
ンパク質に結合体化した単一のポリマー分子、または単
一のタンパク質への複数のこのような結合体を生じ得
る。結合体化の程度は、反応条件および所望の結果に依
存する。好ましい実施態様において、本発明の処方物中
のＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、単一のＰＥＧ
１２０００に結合体化した単一のインターフェロンα−
２ｂを含む。特に好ましい実施態様において、このイン
ターフェロンα−２ｂ分子は、ウレタン結合でＰＥＧ
１２０００分子に連結される。このタンパク質−ポリマ
ー結合体を生成するための試薬および方法は、Ｚａｌｉ
ｐｓｋｙに対する米国特許第５，６１２，４６０号およ
びＧｉｌｂｅｒｔらに対する米国特許第５，７１１，９
４４号に見出され得る。このようなタンパク質−ポリマ
ー結合体が本発明の処方物溶液に利用される場合、ＰＥ
Ｇ−インターフェロンα結合体の好ましい濃度は、１ｍ
ｌあたりインターフェロンα０．０３〜２．０ｍｇであ
る。 【００２３】単一のインターフェロンα分子が単一のポ
リマー分子に連結される場合、得られるＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体は、単一の位置異性体の形態であっ
てもよいし、位置異性体の混合物であってもよい。「位
置異性体の混合物」は、個々のＰＥＧ−インターフェロ
ンα結合体が異なるインターフェロンα分子の異なる部
位に連結され得ることを示す。例えば、本発明の１つの
実施態様において、ＰＥＧ−インターフェロンα混合物
は、そのインターフェロンα分子のヒスチジン残基で連
結された少なくとも１つのＰＥＧ−インターフェロンα
結合体を含み、一方、別のＰＥＧ−インターフェロンα
結合体は、そのインターフェロンα分子の別の部位（例
えば、アミノ末端）で連結される。 【００２４】上記のように、ＰＥＧ−インターフェロン
α結合体の保存は、凍結乾燥によって達成され得る。凍
結乾燥は、組成物をフリーズドライするプロセスであ
り、このプロセスで冷凍水性混合物を処理して水を除去
する。一般に、このプロセスは、通常は減圧条件下で
の、冷凍水性溶液からの水の昇華を含む。凍結乾燥の
後、このＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、長期間
貯蔵され得る。 【００２５】しかし、ＰＥＧ−インターフェロンα結合
体は、凍結乾燥の間および後に損傷を受ける。ＰＥＧ−
インターフェロンα結合体に対する損傷は、タンパク質
の損失、生物学的活性の損失、またはインターフェロン
αの結合体化の程度および／または性質の変化によって
特徴づけられ得る。例えば、ＰＥＧ−インターフェロン
α結合体は、遊離のＰＥＧおよびインターフェロンαに
分解して、結合体化の程度の低下を生じ得る。同様に、
生じた遊離のＰＥＧは、別のインターフェロンαへの結
合体化に利用可能になり、潜在的に、その標的分子にお
ける結合体化の程度の増加を生じ得る。同様に、ＰＥＧ
−インターフェロンα結合体は、ある結合部位から同じ
分子内の別の結合部位へのＰＥＧの分子内シフトを受
け、それによりこのインターフェロンαの結合体化の性
質が変化し得る。 【００２６】本発明は、凍結乾燥の間および後の損傷を
予防する処方物中にＰＥＧ−インターフェロンα結合体
を含むことによって、ＰＥＧ−インターフェロンα結合
体を損傷から保護する。本発明は特定の処方物に限定さ
れないが、好ましい実施態様において、この方法は、Ｐ
ＥＧ−インターフェロンα結合体に加えて、緩衝剤、安
定化剤、凍結保護剤および溶媒を利用する。 【００２７】緩衝剤は、この処方物のｐＨを、４．５〜
７．１の範囲、好ましくは６．５〜７．１、および最も
好ましくは６．８に維持するのに適している。二塩基性
リン酸ナトリウムと一塩基性リン酸ナトリウムの緩衝剤
系の使用が好ましい。二塩基性リン酸ナトリウム無水物
／一塩基性二水和物系が利用される場合、この系は、
０．００５〜０．１モル濃度の好ましい全濃度で、一塩
基性二水和物に対して等質量の二塩基二水和物が好まし
い。所望のｐＨ範囲を維持するための他の適切な緩衝剤
系としては、クエン酸ナトリウム／クエン酸、および酢
酸ナトリウム／酢酸が挙げられる。 【００２８】安定化剤は、ＰＥＧ−インターフェロンα
結合体を含む処方物を作製および貯蔵するために使用さ
れる装置のステンレス鋼表面およびガラス表面へのＰＥ
Ｇ−インターフェロンα結合体の吸着を予防するのに有
用である。１つの例として、ポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）誘導体は、安定化剤として有用である。モ
ノ−９−オクタデカノエート（ｏｃｔａｄｅｃｅｎｏａ
ｔｅ）ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体
（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）は好ましい安定化剤
である。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０が利用される場
合、好ましい濃度は、０．０１〜１ｍｇ／ｍｌである。 【００２９】凍結保護剤（凍結保護薬剤または凍結保護
化合物としてもまた公知である）は、化学化合物、細
胞、または組織を、凍結の有害効果（例えば、凍結乾燥
に通常付随するもの）から保護する薬剤である。ＰＥＧ
−インターフェロンα結合体の場合、凍結保護剤は、そ
れらを、凍結乾燥において利用される真空に由来する損
傷、吸着および損失から保護し得る。 【００３０】本発明は、特定の凍結保護剤に限定されな
いが、例としては、炭水化物（例えば、糖類、スクロー
ス）、糖アルコール（例えば、マンニトール）、表面活
性化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、ならびにグリセロール
およびジメチルスルホキシドが挙げられるがこれらに限
定されない。好ましい凍結保護剤は炭水化物である。好
ましい炭水化物は、単糖類または二糖類である。好まし
い二糖類はスクロースである。 【００３１】同様に、本発明は、使用される凍結保護剤
のいかなる特定の量にも限定されない。１つの実施態様
において、凍結保護剤は、ＰＥＧ−インターフェロンα
結合体が凍結乾燥されるのを可能にするのに十分な量で
存在する。このような実施態様において、凍結保護剤
は、ＰＥＧ−インターフェロンα溶液の総重量に基づい
て、０．０５％〜９０％の量、好ましくは０．０５％〜
５０％の量、および最も好ましくは約０．１５％〜約１
０％の量で存在し得る。スクロースが使用される場合、
好ましい濃度は、２０〜１００ｍｇ／ｍｌである。 【００３２】有効量の生物学的に活性なＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体を含む処方物は、疾患状態の処置に
有用であり、好ましくは注射用水性溶液として有用であ
る。有効量とは、処方物または粉末が、動物における疾
患状態を処置するために適切な濃度の生物学的に活性な
成分を有することを意味する。例えば、好ましいインタ
ーフェロンα−２ｂ−ＰＥＧ１２０００結合体は、以下
のような疾患状態の処置に適している：腎細胞癌、ＡＩ
ＤＳ関連カポージ肉腫、慢性および急性Ｂ型肝炎、慢性
および急性非Ａ型、非Ｂ／Ｃ型肝炎およびＣ型肝炎。有
効量のこのＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む１
つの溶液は、タンパク質質量によって測定される０．０
３〜２．０ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ１２０００−インターフ
ェロンα−２ｂ結合体を含む。 【００３３】 【実施例】（実施例）この実施例は、本発明の処方物、
ならびに凍結乾燥および貯蔵の間のあるＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体の保護の記載を提供する。このＰＥ
Ｇ−インターフェロン結合体を、凍結乾燥処方物に導入
し、凍結乾燥し、そして乾燥粉末として貯蔵する。この
処方物の成分は、以下の通りである： 【００３４】 【表１】 凍結乾燥の後、得られた粉末を貯蔵し、そして６ヶ月に
わたって、サンプルを分析のために水で再構成する。再
構成した溶液を、タンパク質質量含量、ＰＥＧ−インタ
ーフェロンα結合体の結合体化の程度、生物活性、およ
び視覚的清澄性について分析する。この結果を表２に示
す。 【００３５】 【表２】 この結果は、総タンパク質質量含量が、９ヶ月にわたっ
て比較的安定であることを示す。さらに、モノペグ化イ
ンターフェロンα−２ｂの程度における変化（すなわ
ち、遊離のインターフェロンおよびポリマーへの分解、
またはジペグ化インターフェロンの生成）は無視でき
る。細胞ベースの抗ウイルスアッセイによって測定され
る生物活性は、本質的に変化しないのままである。再構
成した溶液は、６ヶ月を通して、透明、無色、および可
視粒子を含まないままである。このことは、凍結乾燥お
よび続く貯蔵の間の、驚くべき高安定性を実証する。 【００３６】上記から、本発明は、ＰＥＧ−インターフ
ェロンα結合体を、凍結乾燥の間、および続く貯蔵の間
の損傷から保護するのに適した処方物を提供することが
明らかである。 【００３７】 【発明の効果】本発明により、凍結乾燥の間および後
の、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の安定化を可能
にする処方物が提供される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(71)出願人 596129215
2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ
ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ
ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ.
Ｓ．Ａ
(72)発明者 ダグラス エフ． クライン
アメリカ合衆国 ニューヨーク 10011,
ニューヨーク， 15ティーエイチ スト
リート ウエスト 240， アパートメン
ト 32
Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC16 CC27 CC35 DD26
DD67 EE23 FF36 FF63 GG06
4C084 AA03 BA37 BA44 DA22 MA44
NA03 ZA75 ZB26 ZB33
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ＰＥＧ−インターフェロンα結合体、緩
衝剤、安定化剤、凍結保護剤および溶媒を含む、水性処
方物。
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