JP2003212833A - Production intermediate - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To develop a new production intermediate for simply and safely producing 4-(4-fluorophenoxy)benzylamine hydrochloride which is a raw material for industrially producing a substituted phenylpropionic acid derivative ä(S)-2-[[3-[N-[4-[(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]-4- methoxyphenyl]methyl]butanoic acid compound (1) and the like} effective for treating metabolic diseases. <P>SOLUTION: The 4-(4-fluorophenoxy)benzylamine hydrochloride is industrially produced by simply and safely reducing a newly found production intermediate, 4-(4-fluorophenoxy)benzaldehyde oxime. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はヒトペルオキシゾー
ム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒ
トＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして
脂質代謝異常の治療に有用な置換フェニルプロピオン酸
誘導体を製造するにあたり、製造用中間体である新規な
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド オキシム
とその製造方法及びその用途に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to the production of substituted phenylpropionic acid derivatives useful for the treatment of dyslipidemia as a human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist, particularly an agonist for the human PPARα isoform. A novel intermediate for production
The present invention relates to 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime, a method for producing the same, and uses thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】置換フェニルプロピオン酸誘導体は、優
れた脂質低下作用を有する化合物として公知である（特
開2000-55367）。この中でも、(S)-2-[ [3-[N-[4-[（4-
フルオロフェノキシ）フェニル]メチル]カルバモイル]-
4-メトキシフェニル]メチル]ブタン酸（化合物(I)と言
う）は、有望な医薬として開発が進められている。これ
ら化合物(I)を初めとする一連の置換フェニルプロピオ
ン酸誘導体の製造には出発原料として4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩が用いられている。4-
(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミンは、公知の化合
物であるが、これを安全で安価かつ大量に供給できる優
れた工業的製造法は知られていなかった。2. Description of the Related Art Substituted phenylpropionic acid derivatives are known as compounds having an excellent lipid-lowering effect (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-55367). Among these, (S) -2- [[3- [N- [4- [(4-
Fluorophenoxy) phenyl] methyl] carbamoyl]-
4-Methoxyphenyl] methyl] butanoic acid (referred to as compound (I)) is under development as a promising drug. 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride is used as a starting material for the production of a series of substituted phenylpropionic acid derivatives including these compounds (I). Four-
(4-Fluorophenoxy) benzylamine is a known compound, but an excellent industrial production method capable of supplying this in a safe, inexpensive and large amount has not been known.

【０００３】4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン
は、例えば次のような方法によって得られることが知ら
れている。4-フルオロベンゾニトリルと4-フルオロフェ
ノールから4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリルを
得、次いでシアノ基を還元する方法（ WO96/10559、A.
Tanakaら J. Med. Chem.,1998, 41, 4408-4420）であ
る。この方法は、還元に際し、水素化リチウムアルミニ
ウムを使用するため発火及び湿度等に対する注意が必要
で、安全性及び操作性に難があり、大量生産には不向き
である。4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミンを工
業的スケールで製造するには上記のような公知の方法を
そのまま用いることはできず、安全性に優れ、操作性の
良い方法に改良する必要があった。It is known that 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine can be obtained, for example, by the following method. Method for obtaining 4- (4-fluorophenoxy) benzonitrile from 4-fluorobenzonitrile and 4-fluorophenol and then reducing the cyano group (WO96 / 10559, A.
Tanaka et al. J. Med. Chem., 1998 , 41, 4408-4420). In this method, lithium aluminum hydride is used at the time of reduction, so attention must be paid to ignition, humidity and the like, safety and operability are difficult, and it is not suitable for mass production. In order to produce 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine on an industrial scale, the above known method cannot be used as it is, and it is necessary to improve the method to have excellent safety and good operability. It was

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】代謝性疾患の治療に有
用な置換フェニルプロピオン酸誘導体を工業的に製造す
るに当たり、その原料である4-(4-フルオロフェノキシ)
ベンジルアミン塩酸塩を工業的スケールで製造するため
には、実生産レベルに適う製造工程の操作性や安全性と
言った課題を解決する新たな製造用中間体やそれを用い
た製造方法の開発が必要である。[Problems to be Solved by the Invention] In industrially producing a substituted phenylpropionic acid derivative useful for the treatment of metabolic diseases, 4- (4-fluorophenoxy) which is a raw material thereof
In order to produce benzylamine hydrochloride on an industrial scale, the development of a new intermediate for production and a production method using it which solves the problems of operability and safety of the production process suitable for the actual production level is necessary.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、その製造中間
体として、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド
オキシムを見出し、次いでこれを還元することにより
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩が簡便
な操作で、収率良く製造できることを見出し、本発明を
完成させたものである。すなわち、本発明は公知であ
り、公知の方法で得られる4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンズアルデヒドとヒドロキシアミン塩酸塩を反応させ、
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド オキシム
を得、これをパラジウム炭素の存在下還元することによ
り、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を
工業的に有利に製造するものである。本発明の製造用中
間体である4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド
オキシムは具体的開示の無い新規化合物であり、かつ
その有用性についても知られていなかった。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted extensive studies in order to solve the above problems, and as a result, found 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime as an intermediate for producing the same. By reducing
The present inventors have completed the present invention by finding that 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride can be produced with a high yield by a simple operation. That is, the present invention is known, by reacting 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde and hydroxyamine hydrochloride obtained by a known method,
4- (4-Fluorophenoxy) benzaldehyde oxime is obtained and reduced in the presence of palladium carbon to industrially produce 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride. 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime, which is an intermediate for production of the present invention, is a novel compound without specific disclosure, and its usefulness has not been known.

【０００６】本発明によれば、4-(4-フルオロフェノキ
シ)ベンズアルデヒド オキシムを製造中間体とするこ
とによって、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン
塩酸塩を工業的に有利に製造でき、ひいては代謝性疾患
の治療に有効な置換フェニルプロピオン酸誘導体(化合
物(１)等)を工業的有利に製造することができるもので
ある。4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド オ
キシムは、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド
をアルコール等の溶媒の存在下、ヒドロキシアミン塩酸
塩を作用させることにより製造することができる。アル
コールは、通常の低級アルコールが使用されるが、メタ
ノール、エタノールが好ましく、温度は加熱還流が好ま
しい。更に、反応には酢酸ナトリウムの添加が好まし
い。4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド オキ
シムは、シン形（Syn form）及びアンチ形（Anti for
m）の二種類の立体異性体が存在するが、主に一方のみ
の異性体（シンかアンチか不明）が得られる。必要なら
ばこれらを分けることは可能であるが、そのまま次工程
に使用できる。次いで、4-(4-フルオロフェノキシ)ベン
ズアルデヒド オキシムの還元による4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩の合成は、酸化白金、
パラジウム炭素等の金属触媒存在下での水素化、もしく
はラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム等によ
って行うことができるがパラジウム炭素触媒の存在下、
蟻酸、アルキルアミンによる還元が好ましい。反応溶媒
としては、アルコール、酢酸エチル、ジメチルフォルム
アミド等が使用されるが、低級アルコール、特に２−プ
ロパノールが好ましい。反応温度は、氷水冷下〜５０℃
であるが、好ましくは２５℃〜３０℃である。また4-(4
-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩は、還元後
処理する際、塩酸を用いることにより容易に得ることが
できる。必要に応じ遊離塩基である4-(4-フルオロフェ
ノキシ)ベンジルアミンは、塩酸塩から通常の方法で遊
離させれば得られるが、遊離体よりも4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩の方が取り扱い並びに
安定性において優れていることから工業生産における原
料としてはより好ましい。また、最終的に塩酸塩として
取り出すことは、還元中僅かに副成する、ビス(4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンジル)アミン塩酸塩を除去できる
利点があり、実生産上一層優れている。According to the present invention, by using 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime as a production intermediate, 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride can be industrially advantageously produced, and by extension, A substituted phenylpropionic acid derivative (compound (1) and the like) effective for the treatment of metabolic diseases can be industrially advantageously produced. 4- (4-Fluorophenoxy) benzaldehyde oxime can be produced by reacting 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde with hydroxyamine hydrochloride in the presence of a solvent such as alcohol. As the alcohol, an ordinary lower alcohol is used, but methanol or ethanol is preferable, and the temperature is preferably heating under reflux. Furthermore, the addition of sodium acetate is preferred for the reaction. 4- (4-Fluorophenoxy) benzaldehyde oxime is a syn form and anti form (Anti for
There are two stereoisomers of m), but mainly one isomer (unknown whether syn or anti) is obtained. These can be separated if necessary, but can be used as they are in the next step. Then, the synthesis of 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride by reduction of 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime was carried out using platinum oxide,
Hydrogenation in the presence of a metal catalyst such as palladium carbon, or Raney nickel, lithium aluminum hydride or the like can be carried out, but in the presence of a palladium carbon catalyst,
Reduction with formic acid or alkylamine is preferred. As the reaction solvent, alcohol, ethyl acetate, dimethylformamide and the like are used, but a lower alcohol, particularly 2-propanol is preferable. The reaction temperature is under ice-water cooling to 50 ° C.
However, it is preferably 25 ° C to 30 ° C. Also 4- (4
-Fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride can be easily obtained by using hydrochloric acid in the post-reduction treatment. 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine, which is a free base if necessary, can be obtained by releasing it from a hydrochloride by a usual method, but 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride is more preferable than the free form. Is more preferable as a raw material in industrial production because it is excellent in handling and stability. Further, finally taking out as a hydrochloride has an advantage that bis (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) amine hydrochloride, which is a by-product during the reduction, can be removed, and is more excellent in actual production.

【０００７】[0007]

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples.

【０００８】[実施例１] 4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンズアルデヒド オキシム エタノール(EtOH) 391mLに 4-(4-フルオロフェノキシ)
ベンズアルデヒド78.4g（0.363mol）、酢酸ナトリウム
32.7g（0.399mol） 及びヒドロキシルアミン塩酸塩 2
7.7g（0.399mol）を加え、撹拌下 30分間加熱還流し
た。放令後、水 391mLを加えた(懸濁から均一溶液)。続
いて氷水にて冷却し、EtOH 78.0mLを追加した(濁りが均
一溶液となる)。更に、水 391mLを滴下、析出した結晶
を 内温 5℃でろ過、15％EtOH水 626mLで洗浄した。得
られた結晶を50℃で 4時間送風乾燥し，4-(4-フルオロ
フェノキシ)ベンズアルデヒド オキシムを 80.3g（収
率 95.8％）得た．得られた結晶は、薄層クロマトグラ
フィー（TLC）(シリカゲル，ヘキサン・酢酸エチル(10:
3)混液)で 立体異性体(シン形またはアンチ形)の混入が
みられたが、そのまま次工程に使用した。 融点：72〜78℃(熱板法) 質量分析（EI-MS(m/z)）：231(M⁺,base peak)¹ H-NMR(CDCl₃, 400MHz)δ：6.94-7.09(6H, m, Ar-H),
7.52-7.55(2H, m, Ar-H),7.73(1H, br, OH), 8.11(1H,
s, C(N=OH)H).[Example 1] 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime 4- (4-fluorophenoxy) in 391 mL of ethanol (EtOH)
Benzaldehyde 78.4g (0.363mol), sodium acetate
32.7g (0.399mol) and hydroxylamine hydrochloride 2
7.7 g (0.399 mol) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes with stirring. After the release, 391 mL of water was added (suspension to uniform solution). Subsequently, it was cooled with ice water, and 78.0 mL of EtOH was added (turbidity became a uniform solution). Further, 391 mL of water was added dropwise, and the precipitated crystals were filtered at an internal temperature of 5 ° C and washed with 626 mL of 15% EtOH water. The crystals obtained were dried by air blowing at 50 ° C for 4 hours to obtain 80.3 g of 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime (yield 95.8%). The obtained crystals were subjected to thin layer chromatography (TLC) (silica gel, hexane / ethyl acetate (10:
In (3) mixed solution), stereoisomers (syn-type or anti-type) were observed, but they were used as they were in the next step. Melting point: 72-78 ° C (hot plate method) Mass spectrometry (EI-MS (m / z)): 231 (M ⁺ , base peak) ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 6.94-7.09 (6H, m, Ar-H),
7.52-7.55 (2H, m, Ar-H), 7.73 (1H, br, OH), 8.11 (1H,
s, C (N = OH) H ).

【０００９】[実施例２] 4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンジルアミン塩酸塩 2-プロパノール(IPA) 545mLに4-(4-フルオロフェノキ
シ)ベンズアルデヒド オキシム109g(0.471mol)、トリ
エチルアミン（Et₃N） 191g(1.89mol) 及び 10％Pd/C
(湿潤品) 21.7gを混合した。混合液を氷水にて冷却、撹
拌下ギ酸 86.8g(1.89mol)を内温 25〜30℃で滴下した
後、同温度で 更に1時間攪拌した。反応液にメタノール
(MeOH) 545mLを添加して10分間攪拌後、セルロースパウ
ダーベッドで触媒をろ過、MeOH 227mLで洗浄した。ろ液
及び洗浄液を合一し、溶媒を減圧留去した。残留物に
酢酸エチル（AcOEt） 1.36Lを加え溶解し、更に冷却し
た 0.5mol/L水酸化ナトリウム溶液(NaOH aq.) 1.82Lを
加え、有機層を分取した。水層を更にAcOEt 300mLにて
再度抽出、有機層を合わせ飽和食塩水(sat.NaCl aq.) 4
54mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(Na₂SO₄)
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をMeOH
1.36Lに溶解し、塩酸 40.0mLを添加後、氷水冷した。
析出結晶(ビス(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)ア
ミン塩酸塩)をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた
残留物にIPA 818mLを加え，懸濁状態で還流し始めるま
で加熱攪拌した。氷水冷却後、内温 5℃で結晶をろ過
し、冷却したIPA 130mLで洗浄した。得られた結晶を一
晩風乾後、60℃で 3時間送風乾燥し、4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を 103g(収率 86.5％)
得た。 融点：240℃(分解、熱板法) 質量分析（CI-MS(m/z)）：218[M+H]⁺, 201(base peak).¹ H-NMR(DMSO-d₆, 400MHz)δ：3.97(2H, s, CH₂), 6.99
-7.08(4H, m, Ar-H), 7.21-7.27(2H, m, Ar-H), 7.48-
7.51(2H, m, Ar-H), 8.42(3H, br s, N⁺H₃). 純度試験：99.0％[210nm, Inertsil ODS-3(4.6×250m
m), プレカラムInertsil ODS-3(4.0×10mm), A=アセト
ニトリル(MeCN), B=薄めたリン酸(1→1000), 0→60min
(A：B=20：80→80：20へリニアグラジエント), 30℃,
1.0mL/min].[Example 2] 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride 2-Propanol (IPA) 545 mL 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime 109 g (0.471 mol), triethylamine (Et ₃ N) 191 g (1.89 mol) and 10% Pd / C
(Wet product) 21.7 g was mixed. The mixture was cooled with ice water, and 86.8 g (1.89 mol) of formic acid was added dropwise with stirring at an inner temperature of 25 to 30 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hr. Methanol in the reaction mixture
After adding 545 mL of (MeOH) and stirring for 10 minutes, the catalyst was filtered through a cellulose powder bed and washed with 227 mL of MeOH. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 1.36 L of ethyl acetate (AcOEt) was added to the residue to dissolve it, and 1.82 L of 0.5 mol / L sodium hydroxide solution (NaOH aq.) That had been cooled was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted again with 300 mL of AcOEt, and the organic layers were combined and saturated saline solution (sat. NaCl aq.) 4
It was washed with 54 mL. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Na ₂ SO ₄ ).
After drying with, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is MeOH
It was dissolved in 1.36 L, and after adding 40.0 mL of hydrochloric acid, it was cooled with ice water.
The precipitated crystals (bis (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) amine hydrochloride) were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 818 mL of IPA was added to the obtained residue, and the mixture was heated and stirred in a suspended state until reflux was started. After cooling with ice water, the crystals were filtered at an internal temperature of 5 ° C and washed with 130 mL of cooled IPA. The obtained crystals were air-dried overnight and then air-dried at 60 ° C for 3 hours to give 103 g of 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride (yield 86.5%).
Obtained. Melting point: 240 ° C (decomposition, hot plate method) Mass spectrometry (CI-MS (m / z)): 218 [M + H] ⁺ , 201 (base peak). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400MHz) δ: 3.97 (2H, s, CH ₂ ), 6.99
-7.08 (4H, m, Ar-H), 7.21-7.27 (2H, m, Ar-H), 7.48-
7.51 (2H, m, Ar-H), 8.42 (3H, br s, N ⁺ H ₃ ). Purity test: 99.0% [210nm, Inertsil ODS-3 (4.6 × 250m
m), pre-column Inertsil ODS-3 (4.0 × 10mm), A = acetonitrile (MeCN), B = diluted phosphoric acid (1 → 1000), 0 → 60 min
(A: B = 20: 80 → linear gradient from 80:20), 30 ℃,
1.0 mL / min].

【００１０】[0010]

【発明の効果】本発明によれば、4-(4-フルオロフェノ
キシ)ベンズアルデヒド オキシムを製造用中間体とす
ることによって、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルア
ミン塩酸塩を安全に工業的に有利に製造することがで
き、ひいては代謝性疾患の治療に有効な置換フェニルプ
ロピオン酸誘導体(化合物(１)等)を工業的有利に製造
し、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能
となった。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime is used as an intermediate for production, whereby 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride is safely and industrially advantageous. It is possible to industrially produce a substituted phenylpropionic acid derivative (compound (1) etc.) effective for the treatment of metabolic diseases, and to provide it as a high-purity, high-quality pharmaceutical product. became.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成１５年１月１５日（２００３．１．１
５）[Submission date] January 15, 2003 (2003.1.1
5)

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００９[Correction target item name] 0009

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【０００９】[実施例２] 4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンジルアミン塩酸塩 2-プロパノール(IPA) 545mLに4-(4-フルオロフェノキ
シ)ベンズアルデヒド オキシム109g(0.471mol)、トリ
エチルアミン（Et₃N） 191g(1.89mol) 及び 10％Pd/C
(湿潤品) 21.7gを混合した。混合液を氷水にて冷却、撹
拌下ギ酸 86.8g(1.89mol)を内温 25〜30℃で滴下した
後、同温度で 更に1時間攪拌した。反応液にメタノール
(MeOH) 545mLを添加して10分間攪拌後、セルロースパウ
ダーベッドで触媒をろ過、MeOH 227mLで洗浄した。ろ液
及び洗浄液を合一し、溶媒を減圧留去した。残留物に
酢酸エチル（AcOEt） 1.36Lを加え溶解し、更に冷却し
た 0.5mol/L水酸化ナトリウム溶液(NaOH aq.) 1.82Lを
加え、有機層を分取した。水層を更にAcOEt 300mLにて
再度抽出、有機層を合わせ飽和食塩水(sat.NaCl aq.) 4
54mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(Na₂SO₄)
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をMeOH
1.36Lに溶解し、塩酸 40.0mLを添加後、氷水冷した。
析出結晶(ビス(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)ア
ミン塩酸塩)をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた
残留物にIPA 818mLを加え，懸濁状態で還流し始めるま
で加熱攪拌した。氷水冷却後、内温 5℃で結晶をろ過
し、冷却したIPA 130mLで洗浄した。得られた結晶を一
晩風乾後、60℃で 3時間送風乾燥し、4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を 103g(収率 86.1％)
得た。 融点：240℃(分解、熱板法) 質量分析（CI-MS(m/z)）：218[M+H]⁺, 201(base peak).¹ H-NMR(DMSO-d₆, 400MHz)δ：3.97(2H, s, CH₂), 6.99
-7.08(4H, m, Ar-H), 7.21-7.27(2H, m, Ar-H), 7.48-
7.51(2H, m, Ar-H), 8.42(3H, br s, N⁺H₃). 純度試験：99.0％[210nm, Inertsil ODS-3(4.6×250m
m), プレカラムInertsil ODS-3(4.0×10mm), A=アセト
ニトリル(MeCN), B=薄めたリン酸(1→1000), 0→60min
(A：B=20：80→80：20へリニアグラジエント), 30℃,
1.0mL/min].[Example 2] 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride 2-Propanol (IPA) 545 mL 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime 109 g (0.471 mol), triethylamine (Et ₃ N) 191 g (1.89 mol) and 10% Pd / C
(Wet product) 21.7 g was mixed. The mixture was cooled with ice water, and 86.8 g (1.89 mol) of formic acid was added dropwise with stirring at an inner temperature of 25 to 30 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hr. Methanol in the reaction mixture
After adding 545 mL of (MeOH) and stirring for 10 minutes, the catalyst was filtered through a cellulose powder bed and washed with 227 mL of MeOH. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 1.36 L of ethyl acetate (AcOEt) was added to the residue to dissolve it, and 1.82 L of 0.5 mol / L sodium hydroxide solution (NaOH aq.) That had been cooled was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted again with 300 mL of AcOEt, and the organic layers were combined and saturated saline solution (sat. NaCl aq.) 4
It was washed with 54 mL. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Na ₂ SO ₄ ).
After drying with, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is MeOH
It was dissolved in 1.36 L, and after adding 40.0 mL of hydrochloric acid, it was cooled with ice water.
The precipitated crystals (bis (4- (4-fluorophenoxy) benzyl) amine hydrochloride) were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 818 mL of IPA was added to the obtained residue, and the mixture was heated and stirred in a suspended state until reflux was started. After cooling with ice water, the crystals were filtered at an internal temperature of 5 ° C and washed with 130 mL of cooled IPA. The obtained crystals were air-dried overnight and then blow-dried at 60 ° C for 3 hours to give 103 g of 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride (yield 86.1 %).
Obtained. Melting point: 240 ° C (decomposition, hot plate method) mass spectrometry (CI-MS (m / z)): 218 [M + H] ⁺ , 201 (base peak). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400MHz) δ: 3.97 (2H, s, CH ₂ ), 6.99
-7.08 (4H, m, Ar-H), 7.21-7.27 (2H, m, Ar-H), 7.48-
7.51 (2H, m, Ar-H), 8.42 (3H, br s, N ⁺ H ₃ ). Purity test: 99.0% [210nm, Inertsil ODS-3 (4.6 × 250m
m), pre-column Inertsil ODS-3 (4.0 × 10mm), A = acetonitrile (MeCN), B = diluted phosphoric acid (1 → 1000), 0 → 60 min
(A: B = 20: 80 → linear gradient from 80:20), 30 ℃,
1.0 mL / min].

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデ
ヒドのオキシム体。1. An oxime form of 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde. 【請求項２】 下記式で表される4-(4-フルオロフェノ
キシ)ベンズアルデヒド オキシム。 2. A 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime represented by the following formula. 【請求項３】 4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデ
ヒドにヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることを特
徴とする請求項２に記載の4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンズアルデヒド オキシムの製造方法。3. The method for producing 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime according to claim 2, wherein 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde is reacted with hydroxylamine hydrochloride. 【請求項４】 脂質代謝異常の治療に有用な置換フェニ
ルプロピオン酸誘導体を製造するにあたり、請求項２に
記載の4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド オ
キシムを製造中間体として用いる方法。4. A method of using the 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime according to claim 2 in the production of a substituted phenylpropionic acid derivative useful for the treatment of dyslipidemia. 【請求項５】 脂質代謝異常の治療に有用な置換フェニ
ルプロピオン酸誘導体を製造するにあたり、4-(4-フル
オロフェノキシ)ベンズアルデヒド オキシムを還元
し、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を
製造することを特徴とする請求項４に記載の方法。5. In producing a substituted phenylpropionic acid derivative useful for the treatment of dyslipidemia, 4- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde oxime is reduced to give 4- (4-fluorophenoxy) benzylamine hydrochloride. A method according to claim 4, characterized in that it is manufactured.