JP2000281676A - New production method of ampa antagonistic compound - Google Patents
New production method of ampa antagonistic compoundInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は，ＡＭＰＡ拮抗剤と
して有用な下記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロキ
ノキサリン誘導体の新規製造法に関する。The present invention relates to a novel method for producing a tetrahydroquinoxaline derivative represented by the following general formula (I) useful as an AMPA antagonist.
【化４】 一般式（Ｉ） （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ａ：低級アルキレン Ｒ：ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルでモノ又
はジ置換されていてもよいアミノ基 Ｘ：炭素原子又は窒素原子）Embedded image General formula (I) (The symbols in the formula have the following meanings: A: lower alkylene R: OH, lower alkyl-O-, amino group optionally mono- or di-substituted with lower alkyl X: carbon atom Or nitrogen atom)
【０００２】[0002]
【従来の技術】一般式（Ｉ）で示される本発明の目的化
合物は、医薬品又は医薬品中間体として有用である。一
般式（Ｉ）で示される化合物は、WO96/10023に開示され
ている。特に［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸（以下、目的
化合物（Ｉａ）という。）は、強力なＡＭＰＡ受容体拮
抗作用を有し、脳血管障害急性期の諸症状の治療剤とし
て有用である。WO96/10023には、目的化合物（Ｉａ）の
塩酸塩及びフリー体の水和物の製造方法が開示されてい
る。該化合物は注射剤として用いられるが、投与の際の
液性により、注射剤等の有効成分とする場合はフリー体
の方が好ましい。フリー体の製造方法は上記特許公報に
実施例として以下のように開示されている。BACKGROUND OF THE INVENTION The target compounds of the present invention represented by the general formula (I) are useful as pharmaceuticals or pharmaceutical intermediates. The compound represented by the general formula (I) is disclosed in WO96 / 10023. In particular, [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid (hereinafter referred to as target compound (Ia). ) Has potent AMPA receptor antagonism and is useful as a therapeutic agent for various symptoms of acute cerebrovascular disease. WO 96/10023 discloses a method for producing a hydrochloride of a target compound (Ia) and a hydrate of a free form. The compound is used as an injection. However, when the compound is used as an active ingredient such as an injection, it is preferably in a free form depending on the liquidity at the time of administration. A method for manufacturing a free body is disclosed in the above-mentioned patent publication as an example as follows.
【０００３】[0003]
【化５】 Embedded image
【０００４】即ち、フリー体の目的化合物（Ｉａ）は、
上記の工程により製造された。まず、［２，３−ジオキ
ソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸エ
チル（化合物（ＩＩａ））を発煙硝酸中でニトロ化後、
水酸化ナトリウム水溶液で中和して［２，３−ジオキソ
−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イ
ル］酢酸エチル（化合物（ＩＩＩａ））を得る。この
時、ニトロ化反応でニトロ基の位置異性体である［２，
３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサ
リン−１−イル］酢酸エチル（５−ニトロ異性体）が副
生するが、このものは中和の際にｐＨを段階的に区切
り、濾別することで除去される。次いで、化合物（ＩＩ
Ｉａ）を水酸化ナトリウム水溶液によりエステルを加水
分解後、塩酸で中和して目的化合物（Ｉａ）の粗結晶を
得、次いで希塩酸で再結晶して目的化合物（Ｉａ）の塩
酸塩とした後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩酸
で中和することにより製造される。That is, the free target compound (Ia) is
Manufactured by the above process. First, [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -1,2,2
After nitrating ethyl 3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetate (compound (IIa)) in fuming nitric acid,
After neutralization with an aqueous sodium hydroxide solution, ethyl [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] ethyl acetate ( Compound (IIIa)) is obtained. At this time, it is a regioisomer of the nitro group in the nitration reaction [2,
3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl)
Ethyl-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetate (5-nitro isomer) is produced as a by-product, and during neutralization, the pH is gradually separated, It is removed by filtration. Then, the compound (II)
The ester of Ia) is hydrolyzed with an aqueous sodium hydroxide solution, neutralized with hydrochloric acid to obtain crude crystals of the target compound (Ia), and then recrystallized with dilute hydrochloric acid to obtain a hydrochloride of the target compound (Ia). It is produced by dissolving in sodium hydroxide aqueous solution and neutralizing with hydrochloric acid.
【０００５】また、本発明の目的化合物（Ｉａ）の大量
合成法として上記公知方法の改良方法を実施していた。
この方法によれば、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチル（化合物（Ｉ
Ｉａ））を発煙硝酸中でニトロ化後、水酸化ナトリウム
水溶液で中和して［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチル
（化合物（ＩＩＩａ））、及び［２，３−ジオキソ−７
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イ
ル］酢酸エチル（５−ニトロ異性体）の混合物を得る
（６−ニトロ体：５−ニトロ体＝３：１）。次いで、上
記混合物を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解後、塩酸
で中和して目的化合物（Ｉａ）の粗結晶を得る。この
時、前段階反応で副生した５−ニトロ異性体も同様に加
水分解され、目的化合物（Ｉａ）に対応する５−ニトロ
異性体を与えるが、中和の際にｐＨを段階的に区切り、
濾別することで除去される。得られた目的化合物（Ｉ
ａ）の粗結晶を希塩酸で再結晶し、目的化合物（Ｉａ）
の塩酸塩とした後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
塩酸で中和することにより合成される。本製法で得られ
る目的化合物（Ｉａ）は、無水物又は水和物である。上
記の製造法において、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸
（目的化合物（Ｉａ））を工業的に製造する際の課題
は、（１）大量の発煙硝酸を使用することにより、ニト
ロ化反応が暴走する可能性があり危険性が高いこと、
（２）大量の発煙硝酸の取り扱いが困難なこと、（３）
ニトロ化反応で副生するニトロ基の位置異性体の除去
が、ｐＨの段階的調整による濾別工程が必要であり作業
的に非効率なこと、（４）目的化合物（Ｉａ）がアルカ
リ状態で不安定なため、アルカリ条件下でのエステルの
加水分解は、目的化合物（Ｉａ）の分解を引き起こして
しまうこと、であり、これらの改善が求められていた。
従来の製造方法よりも、安全で、効率的な一般式（Ｉ）
で示される化合物の製造方法の確立が求められていた。Further, as a method for mass-synthesizing the desired compound (Ia) of the present invention, an improved method of the above-mentioned known method has been carried out.
According to this method, [2,3-dioxo-7- (1H-
Imidazol-1-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] ethyl acetate (compound (I
Ia)) was nitrated in fuming nitric acid, and then neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution to give [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,3. 4
-Tetrahydroquinoxalin-1-yl] ethyl acetate (compound (IIIa)) and [2,3-dioxo-7]
-(1H-Imidazol-1-yl) -5-nitro-
A mixture of ethyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetate (5-nitro isomer) is obtained (6-nitro form: 5-nitro form = 3: 1). Next, the mixture is hydrolyzed with an aqueous sodium hydroxide solution, and then neutralized with hydrochloric acid to obtain crude crystals of the target compound (Ia). At this time, the 5-nitro isomer by-produced in the previous step reaction is similarly hydrolyzed to give the 5-nitro isomer corresponding to the target compound (Ia). ,
It is removed by filtration. The obtained target compound (I
The crude crystals of a) are recrystallized with dilute hydrochloric acid to give the desired compound (Ia)
After dissolving in a sodium hydroxide aqueous solution,
It is synthesized by neutralization with hydrochloric acid. The target compound (Ia) obtained by this production method is an anhydride or a hydrate. In the above production method, [2,3-dioxo-7- (1H
-Imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,2.
3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid
The problems when industrially producing (the target compound (Ia)) are as follows: (1) The use of a large amount of fuming nitric acid may cause a runaway of the nitration reaction and is highly dangerous;
(2) it is difficult to handle large amounts of fuming nitric acid; (3)
Removal of the positional isomer of the nitro group by-produced in the nitration reaction requires a filtration step by stepwise adjustment of pH and is inefficient in operation, and (4) the target compound (Ia) is in an alkaline state. Hydrolysis of the ester under alkaline conditions causes degradation of the target compound (Ia) due to instability, and these improvements have been demanded.
Safer and more efficient general formula (I) than conventional manufacturing methods
It has been required to establish a method for producing the compound represented by the formula (1).
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】上記欠点を克服すべく
鋭意検討した結果、本発明者らは以下に示す新規な製造
法を完成させた。As a result of intensive studies to overcome the above-mentioned drawbacks, the present inventors have completed the following novel manufacturing method.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、 １）下記一般式（ＩＩ）That is, the present invention provides: 1) the following general formula (II):
【化６】 （式中のＡ、Ｒ、及びＸはは、前記の意味を示す。）で
示される化合物を、硫酸溶液中、硝酸でニトロ化し、反
応液を水に分散し、 ２）１）で得られた反応物ａを硫酸中で加水分解した
後、冷却し、 ３）２）で得られた反応物ｂを水に懸濁させ、過剰のア
ルカリに溶解させた後、酸で中和し、次いで、所望に応
じて低級アルコール又は低級アルキルでモノ又はジ置換
されていてもよいアミンと反応させることからなる式
（Ｉ）Embedded image (Wherein A, R, and X have the same meanings as described above), nitrated with nitric acid in a sulfuric acid solution, and the reaction solution was dispersed in water to obtain 2) 1). The reaction product a was hydrolyzed in sulfuric acid and then cooled. 3) The reaction product b obtained in 2) was suspended in water, dissolved in excess alkali, neutralized with acid, and then neutralized. Reacting with an amine optionally mono- or di-substituted with a lower alcohol or lower alkyl, if desired
【化７】 で示されるテトラヒドロキノキサリン誘導体の製造方法
である。また、本発明は下記一般式（Ｉ）の硫酸塩の合
成中間体としての使用に関する。Embedded image Is a method for producing a tetrahydroquinoxaline derivative represented by the formula: The present invention also relates to the use of a sulfate of the following general formula (I) as a synthetic intermediate.
【化８】 （式中のＡ、Ｒ、及びＸはは、前記の意味を示す。）Embedded image (A, R, and X in the formula have the same meaning as described above.)
【０００８】一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法に
ついて更に説明すると、次の通りである。本明細書の一
般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる用
語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意
味する。「低級アルキル」は直鎖状または分枝状の炭素
数１〜６の低級アルキルを意味し，好ましくは炭素数１
〜４の低級アルキルである。「硫酸塩」とは、一般式
（Ｉ）で示される化合物の硫酸付加化合物を意味し、無
水物であっても、結晶水を含んでいてもよい。好ましく
は、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫酸塩、又は
［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン−１−イル］酢酸の硫酸塩である。The method for producing the compound represented by the general formula (I) will be further described as follows. In the definition of the general formula in this specification, the term "lower" means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified. "Lower alkyl" means straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 carbon atom.
~ 4 lower alkyl. “Sulfate” means a sulfuric acid addition compound of the compound represented by the general formula (I), and may be an anhydride or may contain water of crystallization. Preferably, [2,3-dioxo-7- (1H-imidazole-
1-yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] ethyl acetate sulfate or [2,3-dioxo-7- (1H-imidazole-1-
Yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid.
【０００９】本発明の製造方法を詳細に説明する。工程
１においてニトロ化は化合物（ＩＩ）に対して２〜４倍
容量の硫酸中、対応量の硝酸でニトロ化を行う。ニトロ
化試薬としては、硝酸の他に硝酸塩などが考えられ、尿
素を添加しても良い。ニトロ化反応の反応温度は特に限
定はないが、好ましくは−１０℃〜１０℃であり、通常
２〜４時間で反応は終了する。上記反応液は生成物に対
して１５〜２５倍容量の冷水に分散させ、０〜１０℃で
２〜４８時間撹拌するのが好ましい。得られた反応物ａ
は、濾取し、次の工程で用いる。工程２において、加水
分解は生成物の５〜１５倍容量の０．５〜３mol/L硫酸
中で行う。反応に用いられる硫酸の濃度は、好ましくは
０．５〜１mol/Lである。反応温度は特に限定はない
が、好ましくは５０℃から使用する溶媒の沸点温度まで
の間である。反応時間は通常３〜５時間で終了する。反
応液の冷却温度は好ましくは０〜１０℃であり、２〜４
８時間撹拌するのが好ましい。また、反応液中に活性炭
を加えても良い。得られた反応物ｂは、濾取し、次の工
程で用いる。The production method of the present invention will be described in detail. In the step 1, nitration is performed with a corresponding amount of nitric acid in 2 to 4 times the volume of sulfuric acid with respect to the compound (II). As the nitrating reagent, nitrates and the like can be considered in addition to nitric acid, and urea may be added. The reaction temperature of the nitration reaction is not particularly limited, but is preferably -10 ° C to 10 ° C, and the reaction is usually completed in 2 to 4 hours. The reaction solution is preferably dispersed in cold water of 15 to 25 times the volume of the product and stirred at 0 to 10 ° C for 2 to 48 hours. Reactant a obtained
Is filtered and used in the next step. In step 2, the hydrolysis is carried out in 0.5 to 3 mol / L sulfuric acid in 5 to 15 times the volume of the product. The concentration of sulfuric acid used in the reaction is preferably 0.5 to 1 mol / L. The reaction temperature is not particularly limited, but is preferably between 50 ° C. and the boiling point of the solvent used. The reaction time usually ends in 3 to 5 hours. The cooling temperature of the reaction solution is preferably 0 to 10 ° C,
It is preferred to stir for 8 hours. Activated carbon may be added to the reaction solution. The obtained reaction product b is collected by filtration and used in the next step.
【００１０】工程３において、アルカリは、水酸化ナト
リウム水溶液や、水酸化カリウム水溶液などが挙げら
れ、好ましくは２０％水酸化ナトリウム水溶液である。
過剰のアルカリで溶解させるとは、上記アルカリを加え
ｐＨ８．０−８．８の範囲にすることが好ましい。この
とき、不溶物が生じることがあるので、これを濾取す
る。濾液に酸を加えてｐＨを調節することにより目的化
合物の結晶が析出する。酸としては、塩酸、硫酸等の酸
が用いられ、好ましくは１mol/L〜３８％塩酸である。
酸で中和した後、ｐＨ３〜５に調整し、１０〜２０℃で
攪拌することにより、純度の高い目的化合物（Ｉ）の無
水物又は水和物を得ることができる。In the step 3, the alkali includes an aqueous solution of sodium hydroxide and an aqueous solution of potassium hydroxide, and is preferably a 20% aqueous solution of sodium hydroxide.
To dissolve with an excess alkali, it is preferable to add the above alkali and adjust the pH to a range of 8.0 to 8.8. At this time, insoluble matter may be generated, and this is filtered. By adjusting the pH by adding an acid to the filtrate, crystals of the target compound precipitate. As the acid, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used, and preferably 1 mol / L to 38% hydrochloric acid.
After neutralization with an acid, the pH is adjusted to 3 to 5 and the mixture is stirred at 10 to 20 ° C. to obtain a highly pure anhydride or hydrate of the target compound (I).
【００１１】反応物ａは次式The reactant a has the following formula
【化９】 で示される化合物と１０％以下の５−ニトロ異性体との
混合物である。反応物ｂは次式Embedded image And a mixture of 10% or less of the 5-nitro isomer. Reactant b has the formula
【化１０】 で示される化合物と１％以下の５−ニトロ異性体との混
合物である。Embedded image And a mixture of 1% or less of the 5-nitro isomer.
【００１２】上記に示した化合物は、水和物を形成して
いてもよい。Ｒが低級アルコキシ基である化合物は、本
改良製法中の対応するエステル化合物の硫酸塩を水酸化
ナトリウム水溶液などの塩基により脱硫酸塩化させる
か、又は対応するカルボキシ化合物を常法のエステル化
反応させ得られる。カルボキシ化合物のエステル化反応
としては、例えば、カルボキシ化合物を塩化チオニルに
より酸塩化物とし、これに対応するアルコールを加える
方法、又は、カルボキシ化合物と対応するアルコールの
混合物を酸触媒を用いて加熱する方法により得ることが
できる。Ｒがアミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基である化合物は、対応するカルボキシ化合物を
常法のアミド化反応させ得られる。カルボキシ化合物の
アミド化反応としては、例えば、カルボキシ化合物を塩
化チオニルにより酸塩化物とし、これに対応するアミ
ン、又はアンモニアを加える方法により得ることができ
る。また、対応するエステル化合物と対応するアミン、
又はアンモニアとのエステル−アミド交換反応によって
得られる。The above-mentioned compounds may form hydrates. The compound in which R is a lower alkoxy group is obtained by desulfating the sulfate of the corresponding ester compound in the present improved production method with a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, or subjecting the corresponding carboxy compound to a conventional esterification reaction. can get. As the esterification reaction of the carboxy compound, for example, a method in which the carboxy compound is converted into an acid chloride with thionyl chloride and the corresponding alcohol is added, or a method in which a mixture of the carboxy compound and the corresponding alcohol is heated using an acid catalyst Can be obtained by The compound in which R is an amino group or a mono- or di-lower alkylamino group can be obtained by subjecting the corresponding carboxy compound to a conventional amidation reaction. The amidation reaction of the carboxy compound can be obtained, for example, by converting the carboxy compound into an acid chloride with thionyl chloride and adding an amine or ammonia corresponding thereto. A corresponding ester compound and a corresponding amine;
Alternatively, it is obtained by an ester-amide exchange reaction with ammonia.
【００１３】本改良製法は目的化合物（Ｉ）を簡便かつ
効率的に製造し、提供することができる。本発明の製造
法を用いることにより［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸
（目的化合物（Ｉａ））を効率よく得ることが可能であ
る。以下に、本発明化合物（Ｉａ）を用いた製法につい
て説明する。According to the improved production method, the desired compound (I) can be easily and efficiently produced and provided. By using the production method of the present invention, [2,3-dioxo-7- (1H
-Imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,2.
[3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid (target compound (Ia)) can be efficiently obtained. Hereinafter, a production method using the compound (Ia) of the present invention will be described.
【化１１】 工程１：［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキ
サリン−１−イル］酢酸エチル（化合物（ＩＩａ））を
硫酸中、硝酸でニトロ化後、反応液を冷水にあけ、冷却
下撹拌すると、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫
酸塩（化合物（ＩＩＩｂ）を得る。この時、従来法と同
様、ニトロ基の位置異性体である［２，３−ジオキソ−
７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イ
ル］酢酸エチル（５−ニトロ異性体）が副生するが（６
−ニトロ体：５−ニトロ体＝１．８：１）、結晶化にお
いて化合物（ＩＩＩｂ）結晶が選択的に晶出し、５−ニ
トロ異性体は３％程度（ＨＰＬＣ）まで減少する。 工程２：次いで、化合物（ＩＩＩｂ）を硫酸中でエステ
ルを加水分解後、反応液を冷却下撹拌し、［２，３−ジ
オキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−
ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−
１−イル］酢酸の硫酸塩（目的化合物（Ｉｂ））を得
る。この時、前段階のニトロ化反応で副生した５−ニト
ロ異性体も加水分解されるが、目的化合物（Ｉｂ）の結
晶化により０．５％以下まで減ずることができる。 工程３：次いで、目的化合物（Ｉｂ）を水に懸濁させ、
これに水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８．０〜
８．８の範囲に調整して溶解させた後、塩酸で中和する
ことにより、目的化合物（Ｉａ）の無水物又は水和物を
得ることができる。Embedded image Step 1: Ethyl [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetate (compound (IIa)) in sulfuric acid, nitric acid After the nitration, the reaction mixture is poured into cold water and stirred under cooling to give [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,4-.
Sulfate of ethyl tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetate (compound (IIIb) is obtained. At this time, [2,3-dioxo-
7- (1H-imidazol-1-yl) -5-nitro-
Ethyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetate (5-nitro isomer) is by-produced (6
-Nitro form: 5-nitro form = 1.8: 1), and in the crystallization, the compound (IIIb) crystals are selectively crystallized, and the 5-nitro isomer is reduced to about 3% (HPLC). Step 2: Next, after hydrolyzing the ester of the compound (IIIb) in sulfuric acid, the reaction solution is stirred while being cooled, and [2,3-dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -6- is obtained.
Nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-
1-yl] acetic acid sulfate (the target compound (Ib)) is obtained. At this time, the 5-nitro isomer by-produced in the previous nitration reaction is also hydrolyzed, but can be reduced to 0.5% or less by crystallization of the target compound (Ib). Step 3: Next, the target compound (Ib) is suspended in water,
An aqueous solution of sodium hydroxide was added thereto, and the pH was adjusted to 8.0 to 8.0.
After adjusting to 8.8 and dissolving, the mixture is neutralized with hydrochloric acid to obtain an anhydride or hydrate of the target compound (Ia).
【００１４】本発明化合物（Ｉ）は，アミド結合に基づ
く幾何異性体或いは互変異性体が存在する。置換基の種
類によっては，１個乃至複数個の不斉炭素原子を有する
場合もあり，これに基づく（Ｒ）体，（Ｓ）体等の光学
異性体，ラセミ体，ジアステレオマー等が存在する。本
発明は，これらの異性体の分離されたものあるいは混合
物を全て包含する。本発明化合物は塩を形成する。具体
的には，無機酸若しくは有機酸との酸付加塩，あるいは
無機若しくは有機塩基との塩であり，製薬学的に許容し
うる塩が好ましい。これらの塩としては，具体的には塩
酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸若しくは燐
酸等の鉱酸，またはギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ
酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳
酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，
エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸若しくは，トル
エンスルホン酸等の有機酸，又はアスパラギン酸若しく
はグルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩，ナトリ
ウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニ
ウム，リチウムなど無機塩基，メチルアミン，エチルア
ミン，エタノールアミンなどの有機塩基，リジン，オル
ニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることが出
来る。更に４級アンモニウム塩であることもできる。４
級アンモニウム塩は，具体的には低級アルキルハライ
ド，低級アルキルトリフラート，低級アルキルトシラー
トまたはベンジルハライド等であり，好ましくはメチル
ヨージドまたはベンジルクロリド等である。更に，本発
明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物や結晶多
形を形成することができる。The compound (I) of the present invention has geometric isomers or tautomers based on amide bonds. Depending on the type of substituent, it may have one or more asymmetric carbon atoms, and there are optical isomers such as (R) -form, (S) -form, racemic form, diastereomer, etc. based on this. I do. The present invention includes all separated or mixed forms of these isomers. The compound of the present invention forms a salt. Specifically, it is an acid addition salt with an inorganic or organic acid, or a salt with an inorganic or organic base, and a pharmaceutically acceptable salt is preferable. Specific examples of these salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid. Acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid,
Addition salts with organic acids such as ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, or acidic amino acids such as aspartic acid or glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, lithium, lithium amine, methylamine, ethylamine And salts with an organic base such as ethanolamine, and a basic amino acid such as lysine and ornithine. Further, it can be a quaternary ammonium salt. 4
The quaternary ammonium salt is specifically a lower alkyl halide, a lower alkyl triflate, a lower alkyl tosylate or a benzyl halide, preferably a methyl iodide or a benzyl chloride. Further, the compound of the present invention can form hydrates, solvates with ethanol and the like, and polymorphs.
【００１５】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは
結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化
合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反
応に付すことにより製造することもできる。単離、精製
は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等
通常の化学操作を適用して行われる。各種の異性体は，
適当な原料化合物を選択することにより，あるいは異性
体間の物理的性質の差を利用して分離することができ
る。例えば，光学異性体は適当な原料を選択することに
より，あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，
一般的な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導
き，光学分割する方法等）により，立体科学的に純粋な
異性体に導くことができる。The compound of the present invention thus produced is isolated and purified as a free compound, a salt, a hydrate, a solvate or a polymorphic substance. The pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography. The various isomers are
The separation can be carried out by selecting an appropriate starting compound or by utilizing a difference in physical properties between isomers. For example, optical isomers can be obtained by selecting appropriate raw materials or by a racemic resolution method (for example,
It can be converted into stereoisomerically pure isomers by diastereomeric salts with common optically active bases and optical resolution.
【００１６】[0016]
【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に
説明する。本発明は，これらの実施例に何ら制限される
ものではない。なお，実施例に示す化合物（ＩＩ）の製
造原料を参考例として説明する。 参考例１ Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ニ
トロフェニル］グリシンエチルエステル Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）グリシンエ
チルエステル１９．２ｇ（７９．３４ｍｍｏｌ）、イミ
ダゾール１９ｇ、ＤＭＳＯ１５ｍｌの混合物を６３〜７
１℃で２８．５時間撹拌した。この反応液に水８０ｍｌ
を加え、析出した結晶を濾取し、この結晶を水９０ｍ
ｌ、エタノール１１０ｍｌで洗浄し、乾燥し、黄色結晶
１６．７３ｇ（収率７２．７％）を得た。 融点：１９１℃ 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：２９１（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6、ＴＭＳ内部標準） δ:1.24(3H,t)、4.20(2H,q)、4.41(2H,d)、7.09(1H,d
d)、7.14(1H,d)、7.16(1H,s)、7.93(1H,s)、8.22(1H,
d)、8.47(1H,s)、8.54(1H,t)The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. The present invention is not limited to these embodiments. The production raw materials of the compound (II) shown in the examples will be described as reference examples. Reference Example 1 N- [5- (1H-imidazol-1-yl) -2-nitrophenyl] glycine ethyl ester N- (5-fluoro-2-nitrophenyl) glycine ethyl ester 19.2 g (79.34 mmol), A mixture of 19 g of imidazole and 15 ml of DMSO was added to 63-7.
Stirred at 1 ° C. for 28.5 hours. 80 ml of water
Was added, and the precipitated crystals were collected by filtration.
1 and washed with 110 ml of ethanol and dried to obtain 16.73 g (yield: 72.7%) of yellow crystals. Melting point: 191 ° C Mass spec (M / Z): 291 (M + +1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 1.24 (3H, t), 4.20 (2H, q), 4.41 (2H, d), 7.09 (1H, d
d), 7.14 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.22 (1H,
d), 8.47 (1H, s), 8.54 (1H, t)
【００１７】実施例 １） ［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫酸塩（化
合物（ＩＩＩｂ）） ［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−
１−イル］酢酸エチル（化合物（ＩＩａ））３０．０ｇ
（９５．４５ｍｍｏｌ）、濃硫酸９０ｍｌの混合物に７
０％硝酸９．４５ｇ（１０４．９９ｍｍｏｌ）を０℃以
下で加え、０℃で２．５時間撹拌した。反応液を２０℃
以下で冷水６００ｍｌに注ぎ、０℃で１２．５時間撹拌
した。析出した結晶を濾取し、冷水４５ｍｌで洗浄し、
乾燥し、黄色結晶２７．５９ｇ（収率６４．０％、純度
約９６％、５−ニトロ異性体約３％（ＨＰＬＣ））の標
記化合物を得た。 融点：２０４−２０６℃ 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：３６０（Ｍ+＋１） 元素分析（C15H13N5O6・0.7H2SO4・1.3H2Oとして） C(%) H(%) N(%) S(%) 計算値 39.91 3.80 15.52 4.97 実験値 39.64 3.61 15.86 5.00 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6、ＴＭＳ内部標準） δ:1.21(3H,t)、4.17(2H,q)、4.98(2H,s)、7.73(1H,s)、7.90(1H,s)、7 .97(1H,s)、8.13(1H,s)、9.10(1H,s)、12.68(1H,s)Example 1) [2,3-Dioxo-7- (1H-imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] sulfate of ethyl acetate (Compound (IIIb)) [2,3-dioxo-7- (1H-imidazole-1-
Yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-
1-yl] ethyl acetate (compound (IIa)) 30.0 g
(95.45 mmol) in a mixture of 90 ml of concentrated sulfuric acid.
9.45 g (104.99 mmol) of 0% nitric acid was added at 0 ° C. or lower, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours. Reaction solution at 20 ° C
Thereafter, the mixture was poured into 600 ml of cold water and stirred at 0 ° C. for 12.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 45 ml of cold water,
Drying gave 27.59 g (yield 64.0%, purity about 96%, 5-nitro isomer about 3% (HPLC)) of the title compound as yellow crystals. Melting point: 204-206 ° C Mass spec (M / Z): 360 (M + +1) Elemental analysis (as C 15 H 13 N 5 O 6 .0.7H 2 SO 4 .1.3H 2 O) C (%) H (%) N (%) S (%) Calculated 39.91 3.80 15.52 4.97 Experimental 39.64 3.61 15.86 5.00 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 1.21 (3H, t), 4.17 (2H, q), 4.98 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.13 (1H, s), 9.10 (1H, s), 12.68 (1H , s)
【００１８】２） ［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸の硫酸
塩（目的化合物（Ｉｂ）） ［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫酸塩（化合物
（ＩＩＩｂ））３０．０ｇ（６６．４６ｍｍｏｌ）、水
４３２ｍｌ、濃硫酸３３．６５ｇの混合物を常圧下、１
０１〜１０２℃に加熱撹拌し、３．５時間かけて溶媒を
約１５０ｍｌ留去させた。反応液に活性炭１．５ｇを加
え、７５〜８０℃で１．５時間撹拌した後、活性炭を濾
別し、濾液を冷却して２．５℃で１０．５時間撹拌し、
析出した結晶を濾取し、冷水４５ｍｌで洗浄、乾燥し、
黄色結晶２５．２９ｇ（収率８７．１％、純度９９．６
％（ＨＰＬＣ））の標記化合物を得た。 融点：２８０−２８２℃ 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：３３２（Ｍ+＋１） 元素分析（C13H9N5O6・0.8H2SO4・1.5H2Oとして） C(%) H(%) N(%) S(%) 計算値 35.75 3.14 16.04 5.87 実験値 35.53 3.04 16.30 5.84 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6、ＴＭＳ内部標準） δ:4.88(2H,s)、7.76(1H,s)、7.92(1H,s)、7.99(1H,s)、8.14(1H,s)、9 .17(1H,s)、12.68(1H,s)2) [2,3-dioxo-7- (1H-
(Imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,
Sulfate of 4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid (target compound (Ib)) [2,3-dioxo-7- (1H-imidazole-1-)
Yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] sulfate of ethyl acetate (compound (IIIb)) 30.0 g (66.46 mmol), water 432 ml, concentrated sulfuric acid 33.65 g Under normal pressure,
The mixture was heated and stirred at 01 to 102 ° C, and about 150 ml of the solvent was distilled off over 3.5 hours. After adding 1.5 g of activated carbon to the reaction solution and stirring at 75 to 80 ° C. for 1.5 hours, the activated carbon was filtered off, the filtrate was cooled and stirred at 2.5 ° C. for 10.5 hours,
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 45 ml of cold water and dried,
25.29 g of yellow crystals (yield 87.1%, purity 99.6)
% (HPLC)) of the title compound. Melting point: 280-282 ° C Mass spec (M / Z): 332 (M + +1) Elemental analysis (as C 13 H 9 N 5 O 6 .0.8H 2 SO 4 .1.5H 2 O) C (%) H (%) N (%) S (%) Calculated 35.75 3.14 16.04 5.87 Experimental 35.53 3.04 16.30 5.84 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.88 (2H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.17 (1H, s), 12.68 (1H, s)
【００１９】３） ［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸（目的
化合物（Ｉａ）） ［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン−１−イル］酢酸の硫酸塩（目的化合物（Ｉ
ｂ））６０．０ｇ（１３７．３９ｍｍｏｌ）、水５４０
ｍｌの混合物に、２０％水酸化ナトリウム溶液９７．８
ｇを１５℃以下で少しずつ加えて、ｐＨを８．３に調整
し、不溶物を濾別し、この不溶物を水６０ｍｌで洗浄し
た。洗浄液を濾液に混合した後、３８％塩酸２２．７
ｇ、１mol/L塩酸１８ｍｌを１〜２℃で少しずつ加え、
ｐＨ３．８に調整した後、１５℃で１４時間撹拌し、析
出した結晶を濾取し、水２７０ｍｌで洗浄し、乾燥し、
黄色結晶４６．４８ｇ（収率９６．９％）の標記化合物
を得た。 融点：３００℃以上（分解） 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：３３２（Ｍ+＋１） 元素分析（C13H9N5O6・H2Oとして） C(%) H(%) N(%) 計算値 44.71 3.17 20.05 実験値 44.66 3.05 20.00 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6、ＴＭＳ内部標準） δ：4.95(2H,s)、7.10(1H,s)、7.39(1H,s)、7.72(1H,s)、7.87(1H,s)、 8.00(1H,s)、12.57(1H,s)3) [2,3-dioxo-7- (1H-
(Imidazol-1-yl) -6-nitro-1,2,3,
4-Tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid (target compound (Ia)) [2,3-dioxo-7- (1H-imidazole-1-)
Yl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid sulfate (the target compound (I
b)) 60.0 g (137.39 mmol), water 540
Add 97.8% mixture to 97.8% sodium hydroxide solution
g was added little by little at 15 ° C. or lower, the pH was adjusted to 8.3, insolubles were filtered off, and the insolubles were washed with 60 ml of water. After the washing solution was mixed with the filtrate, 38% hydrochloric acid (22.7) was used.
g, 1 ml / L hydrochloric acid (18 ml) was added little by little at 1-2 ° C,
After adjusting to pH 3.8, the mixture was stirred at 15 ° C. for 14 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 270 ml of water, and dried.
46.48 g (yield 96.9%) of the title compound was obtained as yellow crystals. Melting point: 300 ° C. or more (decomposition) Mass spectrometry value (M / Z): 332 (M + +1) Elemental analysis (as C 13 H 9 N 5 O 6 .H 2 O) C (%) H (%) N ( %) Calculated 44.71 3.17 20.05 Experimental 44.66 3.05 20.00 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.95 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 12.57 (1H, s)
【００２０】[0020]
【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）は、ＡＭＰＡ
受容体拮抗剤として有用であることは前記のとおりであ
る。本発明の改良製法は、有用な本発明の目的化合物
（Ｉ）を上記詳細な工程の説明で記載しているとおりの
工程により製造するものであって、かつ目的化合物
（Ｉ）の硫酸塩を本工程の中間体として使用するもので
ある。該中間体は、ニトロ基の位置異性体の水溶性が、
目的とする化合物の水溶性とは大きく異なることを利用
することにより、位置異性体の除去のために煩雑な作業
を短縮することができ、目的化合物（Ｉ）の硫酸塩を中
間体として使用することは、非常に有益である。本発明
の製造法を採用することにより、以下のような課題の解
決が可能となる。 （１）大量の発煙硝酸を使用しないことにより、危険
性、及び取り扱いの困難さが回避される。 （２）ニトロ化反応で副生するニトロ基の位置異性体除
去のためのｐＨの段階的調整による濾別といった特別な
操作を要さず、目的の化合物の硫酸塩を効率よく得るこ
とができる。 （３）従来、不安定なアルカリ条件下で加水分解を行っ
ていたのを酸性条件で行うことにより純度の高い目的化
合物を収率よく得ることができる。The objective compound (I) of the present invention is an AMPA
As described above, it is useful as a receptor antagonist. The improved production method of the present invention is to produce a useful target compound (I) of the present invention by the steps described in the above detailed description of the step, and to prepare a sulfate of the target compound (I). It is used as an intermediate in this step. The intermediate has a water solubility of a regioisomer of a nitro group,
By taking advantage of the fact that the water solubility of the target compound is significantly different from that of the compound of interest, a complicated operation for removing positional isomers can be shortened, and the sulfate of the target compound (I) is used as an intermediate. That is very beneficial. By employing the manufacturing method of the present invention, the following problems can be solved. (1) Danger and handling difficulties are avoided by not using large amounts of fuming nitric acid. (2) A sulfate of a target compound can be efficiently obtained without a special operation such as filtration by stepwise adjustment of pH for removing positional isomers of a nitro group by-produced in a nitration reaction. . (3) Conventionally, hydrolysis is performed under unstable alkaline conditions under acidic conditions, but by performing the hydrolysis under acidic conditions, a highly pure target compound can be obtained in good yield.
Claims (2)
はジ置換されていてもよいアミノ基 Ｘ：炭素原子又は窒素原子） で示される化合物を、硫酸溶液中、硝酸でニトロ化し、
反応液を水に分散し、 ２）１）で得られた反応物ａを硫酸中で加水分解した
後、冷却し、 ３）２）で得られた反応物ｂを水に懸濁させ、過剰のア
ルカリに溶解させた後、酸で中和し、次いで、所望に応
じて低級アルコール又は低級アルキルでモノ又はジ置換
されていてもよいアミンと反応させることからなる式
（Ｉ） 【化２】 で示されるテトラヒドロキノキサリン誘導体の製造方
法。1) The following general formula (II): (The symbols in the formula have the following meanings: A: lower alkylene R: OH, lower alkyl-O-, amino group optionally mono- or di-substituted with lower alkyl X: carbon atom or nitrogen atom) The indicated compound is nitrated with nitric acid in a sulfuric acid solution,
The reaction solution is dispersed in water. 2) The reaction product a obtained in 1) is hydrolyzed in sulfuric acid, and then cooled. 3) The reaction product b obtained in 2) is suspended in water and excess Of formula (I) comprising dissolving in an alkali of formula (I), neutralizing with an acid and then, if desired, reacting with an amine which may be mono- or di-substituted by lower alcohols or lower alkyls. A method for producing a tetrahydroquinoxaline derivative represented by the formula:
しての使用。 【化３】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ａ：低級アルキレン Ｒ：ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルでモノ又
はジ置換されていてもよいアミノ基 Ｘ：炭素原子又は窒素原子）2. Use of a sulfate of the following general formula (I) as a synthetic intermediate. Embedded image (The symbols in the formula have the following meanings: A: lower alkylene R: OH, lower alkyl-O-, amino group optionally mono- or di-substituted with lower alkyl X: carbon atom or nitrogen atom)
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|---|---|---|---|
| JP2000013653A JP2000281676A (en) | 1999-01-25 | 2000-01-24 | New production method of ampa antagonistic compound |
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|---|---|---|---|
| JP1505199 | 1999-01-25 | ||
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| JP (1) | JP2000281676A (en) |
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| US8664379B2 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| TWI618705B (en) * | 2012-11-27 | 2018-03-21 | 美國禮來大藥廠 | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}-ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist |
-
2000
- 2000-01-24 JP JP2000013653A patent/JP2000281676A/en active Pending
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| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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