JP2003206243A - 徐放性組成物およびその製造法 - Google Patents
徐放性組成物およびその製造法Info
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Abstract
量で含有し、かつその初期過剰放出を抑制して約1ヶ月
にわたる安定な放出速度を実現できる徐放性組成物の提
供。 【解決手段】重量平均分子量と数平均分子量の比が約1.
90以下である乳酸-グリコール酸重合体またはその塩
と、生理活性物質とを含有する徐放性組成物。
Description
放性製剤およびその製造方法に関する。
重量平均分子量が約5000〜200000、乳酸約1
00〜50重量%及びグリコール酸約0〜50重量%か
らなる乳酸−グリコール酸の共重合物からなる平均直径
2〜200μmのマトリックス中に分散された水溶性薬
物を含む粒子からなり、水中乾燥法により製造される水
溶性薬物の徐放性マイクロカプセルが開示されている。
特開昭62−201816号公報には、W/O/W型乳
化物をつくる際のW/O型乳化物の粘度を約150〜1
0000cpに調整することを特徴とする徐放性マイク
ロカプセル及びその製法が開示されている。特開昭62
−54760号公報には、水可溶のオキシカルボン酸の
含有量が1塩基酸換算して0.01モル/100g未満
であり、重量平均分子量が約2000〜50000の共
重合物または重合物である生体内分解型ポリオキシカル
ボン酸エステル、および該ポリマーを有する注射用徐放
性マイクロカプセルが開示されている。特開昭61−2
8521号公報には、重量平均分子量が約5000〜3
0000、触媒を含まず、分散度(ゲル浸透クロマトグ
ラフィー法による)が約1.5〜2であり、乳酸約50
〜95重量%及びグリコール酸約50〜5重量%からな
る乳酸−グリコール酸共重合体、および該重合体を基剤
として含む医薬が開示されている。特開平6−1920
68号公報には、マイクロカプセルをポリマーのガラス
転移温度以上でマイクロカプセルの各粒子が互いに付着
しない程度の温度に加熱することを特徴とする徐放性マ
イクロカプセルの製造方法が開示されている。特開平4
−218528号公報には、分子量1,000以下の低
分子重合物を含有する生体内分解性脂肪族ポリエステル
を有機溶媒に溶解し、これに水を加え高分子物質を析出
させて、分子量1,000以下の低分子重合物を除去す
ることを特徴とする生体内分解型脂肪族ポリエステルの
精製法が開示されており、有機溶媒100に対して水を
50〜150(容量比)加えることが記載されている。
含有しないで生理活性物質を高含量で含有し、かつその
初期過剰放出を抑制して約1ヶ月にわたる安定な放出速
度を実現できる徐放性製剤を提供する。
題を解決するために鋭意研究の結果、基剤であるPLGAの
重量平均分子量と数平均分子量の比を約1.90以下とする
こと、または重量平均分子量約11,600〜約14,000の乳酸
−グリコール酸重合体またはその塩を使用することで、
予想外にもゼラチンを含有しなくても生理活性物質を高
含量で含有し、かつその初期過剰放出を抑制して約1ヶ
月にわたる安定な放出速度を実現できる徐放性製剤を見
出し、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至
った。
量と数平均分子量の比が約1.90以下である乳酸−グリコ
ール酸重合体またはその塩と、生理活性物質とを含有す
る徐放性組成物、(2)生理活性物質が生理活性ペプチ
ドである前記(1)記載の徐放性組成物、(3)生理活
性物質がLH-RH誘導体である前記(2)記載の徐放性組
成物、(4)乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子
量が約3,000〜約100,000である前記(1)記載の徐放性
組成物、(5)乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分
子量が約8,000〜約15,000である前記(4)記載の徐放
性組成物、(6)乳酸−グリコール酸重合体の分子量約
3,000以下の低分子量画分の割合が約9%以下である前記
(1)記載の徐放性組成物、(7)乳酸−グリコール酸
重合体の分子量約3,000以下の低分子量画分の割合が約3
%〜約9%である前記(6)記載の徐放性組成物、
(8)乳酸とグリコール酸の組成モル比が100/0〜40/60
である前記(1)記載の徐放性組成物、(9)乳酸とグ
リコール酸の組成モル比が70/30〜80/20である前記
(1)記載の徐放性組成物、(10)LH-RH誘導体が式5
-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、Y
はDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalまたはDHis(ImB
zl)を示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH2を示す、]で表さ
れるペプチドまたはその塩である前記(3)記載の徐放
性組成物、(11)LH-RH誘導体が式5-oxo-Pro-His-Trp
-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチ
ドまたはその酢酸塩である前記(3)記載の徐放性組成
物、(12)徐放性組成物中、LH-RH誘導体またはその
塩が約5%(w/w)〜約24%(w/w)含有される前記(3)
記載の徐放性組成物、(13)生理活性物質またはその
塩が微水溶性または水溶性である前記(1)記載の徐放
性組成物、(14)注射用である前記(1)記載の徐放
性組成物、(15)少なくとも約2週間以上にわたって
生理活性物質またはその塩を放出する前記(1)記載の
徐放性組成物、(16)薬物保持物質を含有しない前記
(1)記載の徐放性組成物、(17)ゼラチンを含有し
ない前記(1)記載の徐放性組成物、(18)生理活性
物質またはその塩と重量平均分子量と数平均分子量の比
が約1.90以下である乳酸−グリコール酸重合体またはそ
の塩を含む混合液から溶媒を除去することを特徴とする
前記(1)記載の徐放性組成物の製造法、(19)重量
平均分子量と数平均分子量の比が約1.90以下である乳酸
−グリコール酸重合体またはその塩を含有する有機溶媒
溶液に生理活性物質またはその塩を混合、分散し、次い
で有機溶媒を除去することを特徴とする前記(18)記
載の製造法、(20)生理活性物質またはその塩を生理
活性物質またはその塩を含有する水溶液として用いる前
記(19)記載の製造法、(21)前記(1)記載の徐
放性組成物を含有してなる医薬、(22)前記(3)記
載の徐放性組成物を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大
症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発
症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊
剤、(23)前記(3)記載の徐放性組成物を含有して
なる閉経前乳癌術後再発予防剤、(24)哺乳動物に対
して、前記(3)記載の徐放性組成物の有効量を投与す
ることを特徴とする前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜
症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症
もしくは乳癌の予防、治療方法または避妊方法、(2
5)哺乳動物に対して、前記(3)記載の徐放性組成物
の有効量を投与することを特徴とする閉経前乳癌術後再
発予防方法、(26)重量平均分子量約5,000〜約15,00
0の乳酸−グリコール酸重合体を含む有機溶媒100に
対して水を約5〜50(容量比)未満の割合で加えるこ
とを特徴とする重量平均分子量約8,000〜約15,000で、
重量平均分子量と数平均分子量の比が約1.90以下である
乳酸−グリコール酸重合体またはその塩の製造法、(2
7)有機溶媒が親水性である前記(26)記載の重合体
の製造法、(28)親水性の有機溶媒がアセトンである
前記(27)記載の重合体の製造法、(29)有機溶媒
100に対する水の割合が約10〜約45(容量比)で
ある前記(26)記載の重合体の製造法、(30)有機
溶媒100に対する水の割合が約40(容量比)である
前記(26)記載の重合体の製造法、(31)重量平均
分子量約8,000〜約15,000で、重量平均分子量と数平均
分子量の比が約1.90以下である乳酸−グリコール酸重合
体またはその塩、(32)前記(31)記載の乳酸−グ
リコール酸重合体またはその塩のゼラチンを含有しない
徐放性組成物の製造のための使用、(33)重量平均分
子量約11,600〜約14,000の乳酸−グリコール酸重合体ま
たはその塩とLH-RH誘導体またはその塩を含み、ゼラチ
ンを含まないマイクロスフィア、(34)LH-RH誘導体
またはその塩が式5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Ar
g-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2
NalまたはDHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH
2を示す、]で表されるペプチドまたはその塩である前記
(33)記載のマイクロスフィア、(35)LH-RH誘導
体またはその塩が式5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-L
eu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドまたはその酢酸
塩である前記(33)記載のマイクロスフィア、(3
6)LH-RH誘導体またはその塩が約5%(w/w)〜約24%
(w/w)含有される前記(33)記載のマイクロスフィ
ア、(37)マイクロカプセルである前記(33)記載
のマイクロスフィア、(38)少なくとも約2週間以上
にわたってLH-RH誘導体またはその塩を放出する前記
(33)記載のマイクロスフィア、(39)前記(3
3)記載のマイクロスフィアを含有してなる前立腺癌、
前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思
春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療剤ま
たは避妊剤、(40)前記(33)記載のマイクロスフ
ィアを含有してなる閉経前乳癌術後再発予防剤、(4
1)哺乳動物に対して、前記(33)記載のマイクロス
フィアの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌、
前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思
春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療方法
または避妊方法、および(42)哺乳動物に対して、前
記(33)記載のマイクロスフィアの有効量を投与する
ことを特徴とする閉経前乳癌術後再発予防方法を提供す
る。
は、薬理学的に有用なものであれば特に限定を受けない
が、非ペプチド化合物でもペプチド化合物でもよい。非
ペプチド化合物としては、アゴニスト、アンタゴニス
ト、酵素阻害作用を有する化合物などがあげられる。ま
た、ペプチド化合物としては、例えば、生理活性ペプチ
ドが好ましく、分子量約300〜約40,000、好ま
しくは約400〜約30,000、さらに好ましくは約
500〜約20,000の生理活性ペプチドなどが好適
である 該生理活性ペプチドとしては、例えば、黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン(LH−RH)、インスリン、ソマトス
タチン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン(G
H−RH)、プロラクチン、エリスロポイエチン、副腎
皮質ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、甲状腺ホル
モン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホル
モン、卵胞刺激ホルモン、バソプレシン、オキシトシ
ン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレ
オザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒ
ト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、エン
ケファリン、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフ
トシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモチムリ
ン、胸腺液性因子、血中胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロ
ニー誘導因子、モチリン、デイノルフィン、ボンベシ
ン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心
房性ナトリウム***増加因子、神経成長因子、細胞増殖
因子、神経栄養因子、エンドセリン拮抗作用を有するペ
プチド類などおよびその誘導体、さらにはこれらのフラ
グメントまたはフラグメントの誘導体などが挙げられ
る。本発明で用いられる生理活性物質はそれ自身であっ
ても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このよ
うな塩としては、該生理活性物質がアミノ基等の塩基性
基を有する場合、無機酸(無機の遊離酸とも称する)
(例、炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等)、
有機酸(有機の遊離酸とも称する)(例、コハク酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等)などとの塩が
挙げられる。生理活性物質がカルボキシル基等の酸性基
を有する場合、無機塩基(無機の遊離塩基とも称する)
(例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など)や有機
塩基(有機の遊離塩基とも称する)(例、トリエチルア
ミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸
類等)などとの塩が挙げられる。また、生理活性ペプチ
ドは金属錯体化合物(例、銅錯体、亜鉛錯体等)を形成
していてもよい。
は、LH−RH誘導体であって、ホルモン依存性疾患、
特に性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳
癌、下垂体腫瘍など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子
宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前
症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患
および避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を
利用した場合には、不妊症)、閉経前乳癌術後再発の予
防に有効なLH−RH誘導体またはその塩が挙げられ
る。さらに性ホルモン非依存性であるがLH−RH感受
性である良性または悪性腫瘍などに有効なLH−RH誘
導体またはその塩も挙げられる。LH−RH誘導体また
はその塩の具体例としては、例えば、トリートメントウ
イズ GnRH アナログ:コントラバーシス アンド
パースペクテイブ(Treatment with GnRH analogs: C
ontroversies and perspectives)[パルテノン バブ
リッシング グループ(株)(The Parthenon Publishin
g Group Ltd.)発行1996年]、特表平3−503165
号公報、特開平3−101695号、同7−97334
号および同8−259460号公報などに記載されてい
るペプチド類が挙げられる。
ゴニストまたはLH−RHアンタゴニストが挙げられる
が、LH−RHアンタゴニストとしては、例えば、一般
式〔I〕 X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2 〔式中、XはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、AはNMeTy
r、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、
BはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyF
ur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる
残基を、CはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞ
れ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩な
どが用いられる。LH−RHアゴニストとしては、例え
ば、一般式〔II〕 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z 〔式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalおよ
びDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ZはNH-C2H5または
Gly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチ
ドまたはその塩などが用いられる。特に、YがDLeuで、
ZがNH-C2H5であるペプチド(即ち、5-oxo-Pro-His-Trp
-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチ
ドA;リュープロレリン)またはその塩(例えば、酢酸
塩)が好適である。これらのペプチドは、前記文献ある
いは公報記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造す
ることができる。
とおりである。 略号 名称 N(4H2-furoyl)Gly: N-テトラヒドロフロイルグリシン残基 NAc : N-アセチル基 D2Nal : D-3-(2-ナフチル)アラニン残基 D4ClPhe : D-3-(4-クロロ)フェニルアラニン残基 D3Pal : D-3-(3-ピリジル)アラニン残基 NMeTyr : N-メチルチロシン残基 Aph(Atz) : N-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)]フェニ ルアラニン残基 NMeAph(Atz) : N-メチル-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)] フェニルアラニン残基 DLys(Nic) : D-(e-N-ニコチノイル)リシン残基 Dcit : D-シトルリン残基 DLys(AzaglyNic) : D-(アザグリシルニコチノイル)リシン残基 DLys(AzaglyFur) : D-(アザグリシルフラニル)リシン残基 DhArg(Et2) : D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニン残基 DAph(Atz) : D-N-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)] フェニルアラニン残基 DhCi : D-ホモシトルリン残基 Lys(Nisp) : (e-N-イソプロピル)リシン残基 hArg(Et2) : (N,N'-ジエチル)ホモアルギニン残基 その他アミノ酸に関し、略号で表示する場合、IUPAC-IU
Bコミッション・オブ・バイオケミカル・ノーメンクレ
ーチュアー(Commission on Biochemical Nomenclature)
(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミスト
リー(European Journal of Biochemistry)第138巻、9
〜37頁(1984年))による略号または該当分野におけ
る慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関して
光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければL体
を示すものとする。
合体は、該乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量
と該乳酸−グリコール酸重合体の数平均分子量の比が約
1.90以下である乳酸−グリコール酸重合体が好ましく用
いられる。乳酸−グリコール酸重合体は塩であってもよ
い。塩としては、例えば、無機塩基(例、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ土類金属など)や有機塩基(例、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミ
ノ酸類等)などとの塩、または遷移金属(例,亜鉛,
鉄,銅など)との塩および錯塩などが挙げられる。ま
た、該乳酸−グリコール酸重合体の組成モル比は約10
0/0〜約40/60が好ましく、約70/30〜約8
0/20がより好ましい。該「乳酸−グリコール酸重合
体」の最小繰り返し単位の一つである乳酸の光学異性体
比は、D−体/L−体(モル/モル%)が約75/25
〜約25/75の範囲のものが好ましい。このD−体/
L−体(モル/モル%)は、特に約60/40〜約30
/70の範囲のものが汎用される。該「乳酸−グリコー
ル酸重合体」の重量平均分子量は、通常、約3,000
〜約100,000、好ましくは約3,000〜約5
0,000、特に好ましくは約8,000〜約15,0
00のものが用いられる。該「乳酸−グリコール酸重合
体」の分子量約3,000以下の低分子量画分の割合は、約9
%以下のものが好ましく、さらに好ましくは約3%〜約9
%以下のものが用いられる。また、本発明の乳酸−グリ
コール酸重合体は、該乳酸−グリコール酸重合体の重量
平均分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の数平均分子
量の比が約1.90以下であるが、好ましくは、約1.40〜約
1.90以下、さらに好ましくは約1.45〜約1.80のものなど
があげられる。
0〜約100,000であり、乳酸−グリコール酸重合
体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の数平
均分子量の比が約1.90以下である乳酸−グリコール酸重
合体、(2)重量平均分子量が約3,000〜約50,0
00であり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子
量と乳酸−グリコール酸重合体の数平均分子量の比が約
1.90以下である乳酸−グリコール酸重合体、(3)重量平
均分子量が約8,000〜約15,000であり、乳酸
−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコ
ール酸重合体の数平均分子量の比が約1.90以下である乳
酸−グリコール酸重合体、(4)乳酸−グリコール酸重合
体の分子量約3,000以下の低分子量画分の割合が約9%以
下である上記(1)〜(3)記載の徐放性組成物、(5)乳酸−
グリコール酸重合体の分子量約3,000以下の低分子量画
分の割合が約3%〜約9%である上記(1)〜(3)記載の徐放
性組成物、などが好ましい例としてあげられる。さらに
好ましい例としては、(6)重量平均分子量が約3,00
0〜約100,000であり、乳酸−グリコール酸重合
体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の数平
均分子量の比が約1.40〜約1.90である乳酸−グリコール
酸重合体、(7)重量平均分子量が約3,000〜約5
0,000であり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の数平均分子量の
比が約1.40〜約1.90である乳酸−グリコール酸重合体、
(8)重量平均分子量が約8,000〜約15,000で
あり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳
酸−グリコール酸重合体の数平均分子量の比が約1.40〜
約1.90である乳酸−グリコール酸重合体、(9)乳酸−グ
リコール酸重合体の分子量約3,000以下の低分子量画分
の割合が約9%以下である上記(6)〜(8)記載の徐放性組
成物、(10)乳酸−グリコール酸重合体の分子量約3,000
以下の低分子量画分の割合が約3%〜約9%である上記
(6)〜(8)記載の徐放性組成物、などがあげられる。最も
好ましい例としては、(11)重量平均分子量が約3,00
0〜約100,000であり、乳酸−グリコール酸重合
体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の数平
均分子量の比が約1.45〜約1.80である乳酸−グリコール
酸重合体、(12)重量平均分子量が約3,000〜約5
0,000であり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の数平均分子量の
比が約1.45〜約1.80である乳酸−グリコール酸重合体、
(13)重量平均分子量が約8,000〜約15,000で
あり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳
酸−グリコール酸重合体の数平均分子量の比が約1.45〜
約1.80である乳酸−グリコール酸重合体、(14)乳酸−グ
リコール酸重合体の分子量約3,000以下の低分子量画分
の割合が約9%以下である上記(11)〜(13)記載の徐放性
組成物、(15)乳酸−グリコール酸重合体の分子量約3,00
0以下の低分子量画分の割合が約3%〜約9%である上記
(11)〜(13)記載の徐放性組成物、などがあげられる。ま
た、重量平均分子量約11,600〜約14,000の乳酸−グリコ
ール酸重合体またはその塩を使用してもよい。
分子量とは、(GPC1)重量平均分子量が397,0
00、189,000、98,900、37,200、
17,100、9,490、5,870、2,500、
1,050、495の10種類の単分散ポリスチレンを
基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ
ー(GPC)で測定したポリスチレン換算の分子量をい
う。さらに、分子量約3,000以下の低分子量画分の割合
とは、上記GPC測定において得られた重量平均分子量分
布パターンのうち、分子量が約3,000以下の画分の割合
を指す。具体的には算出された重量平均分子量分布パタ
ーンの曲線下面積のうち、分子量が約3,000以下に相当
する部分の曲線下面積の割合を算出する。測定は、高速
GPC装置(東ソー製、HLC−8120GPC、検出
方式は示差屈折率による)、TSKguardcolumn Super H-L
(4.6mmi.d.x35mm)、TSKgel SuperH4000(6mmi.d.x150mm)
x2 、 TSKgel SuperH2000(6mmi.d.x150mm)(カラムは
すべて東ソー製)を直列に接続して使用し、移動相とし
てTHFを用いる。流速は0.6ml/minでおこなう。
との反応がイオン相互作用である場合、該生理活性物質
は乳酸−グリコール酸重合体の末端カルボン酸との相互
作用が主となる。低分子量画分が多く含有されている場
合、生理活性物質は反応性の高い低分子量の乳酸−グリ
コール酸重合体と相互作用しやすくなる。徐放性注射剤
において製造時のリークおよび初期放出にかかわる生理
活性物質は主にこの低分子量画分の乳酸−グリコール酸
重合体と相互作用したものである。生理活性物質の高含
量化および初期放出量抑制にはこの低分子量画分の乳酸
−グリコール酸重合体の割合を一定以下に削減し、重量
平均分子量と数平均分子量の比も一定以下にすることが
必要である。この故に、例えば、1カ月型徐放性製剤用
の乳酸−グリコール酸重合体とするには、乳酸−グリコ
ール酸重合体の場合、上記の重量平均分子量が約8,0
00〜約15,000で、かつ重量平均分子量と数平均
分子量の比が約1.90以下、好ましくは約1.40〜約1.
90、さらに好ましくは約1.45〜約1.80であり、重量平均
分子量3,000以下の低分子量画分の割合が約9%以
下、好ましくは約3%〜約9%である乳酸−グリコール酸
重合体が好ましい。
ば、乳酸とグリコール酸からの無触媒脱水重縮合(特開
昭61−28521号)あるいはラクチドとグリコリド
等の環状ジエステル化合物からの触媒を用いた開環重合
(Encyclopedic Handbook ofBiomaterials and Bioengi
neering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekke
r, Inc. 1995年)で製造できる。乳酸とグリコール酸の
無色媒脱水重縮合により得られた乳酸−グリコール酸重
合体は、一般に低分子量画分を多く含有し、重量平均分
子量と数平均分子量の比は約2以上となる。本明細書に
使用する乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量は
約5,000〜約15,000である。分子量約3,000以下の低分子
量画分の割合は重量平均分子量により異なるが、重量平
均分子量が約10,000の場合、分子量約3,000以下の低分
子量画分の割合は約10%以上である。得られた乳酸−グ
リコール酸重合体は、有機溶媒を用いて、精製すること
により目的のポリマーを得ることができる。
水性または水易溶性有機溶媒が好ましく、例えばアセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホオキシドなどが挙げられ、とり
わけアセトンが好ましく使用される。本発明で用いられ
る水および有機溶媒の添加比率は、特に制限はないが、
水の量が多すぎる場合には低分子量画分の削減が不十分
となり、目的のポリマーを得ることが困難である。また
一方水の量が少なすぎる場合にはポリマーが析出しにく
くなるため、回収率が悪くなり、さらには目的の分子量
よりも高分子量のポリマーしか回収できなくなる。通常
有機溶媒100に対する水の量は用量比として約5〜5
0未満、好ましくは約10〜約45、さらに好ましくは
約24〜約40、特に好ましくは約40を用いる。例え
ば、乳酸−グリコール酸重合体10gを有機溶媒である
アセトン100mLに溶解し、適当な方法で攪拌しなが
ら精製水40mLを徐々に加えると目的のポリマーは析
出し、それを適当な方法にて乾燥することによって得る
ことができる。一回の溶解、析出工程で目的のポリマー
を得ることができなかった場合はこの操作を繰り返せば
よい。本発明徐放製剤において、基剤としては重量平均
分子量と数平均分子量の比が約1.90以下である乳酸−グ
リコール酸重合体またはその塩、または重量平均分子量
約11,600〜約14,000の乳酸−グリコール酸重合体または
その塩が好ましい。また、乳酸とグリコール酸の組成モ
ル比が100/0〜40/60であるものが好ましい。生理活性物
質としてはLH-RH誘導体が好ましく、特に好ましくはLH-
RH誘導体が式5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg
-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドまたはその酢酸塩であ
る。LH-RH誘導体またはその塩の含有量としては約5%(w
/w)〜約24%(w/w)が好ましい。さらにゼラチンを含有
せずに少なくとも約2週間以上にわたって生理活性物質
またはその塩を放出するものが好ましい。
して得られた乳酸−グリコール酸重合体は、徐放性製剤
を製造するための基剤として用いることができる。本発
明の生理活性物質またはその塩、および乳酸−グリコー
ル酸重合体またはその塩を含有する徐放性組成物、例え
ば、マイクロカプセルの製造法を例示する。 (I)水中乾燥法 (i)O/W法 本方法においては、まず乳酸−グリコール酸重合体また
はその塩の有機溶媒溶液を作製する。本発明の徐放性製
剤の製造の際に使用する有機溶媒は、沸点が120℃以
下であることが好ましい。該有機溶媒としては、例え
ば、ハロゲン化炭化水素(例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭
素等)、エーテル類(例、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル等)、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢
酸ブチル等)、芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等)、アルコール類(例えば、エタノー
ル、メタノール等)、アセトニトリルなどが用いられ、
それらの混合溶媒なども用いられる。乳酸−グリコール
酸重合体またはその塩の有機溶媒としては、なかでもジ
クロロメタンが好ましい。乳酸−グリコール酸重合体の
有機溶媒溶液中の濃度は、乳酸−グリコール酸重合体の
分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジ
クロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には
約0.5〜約70重量% 、より好ましくは約1〜約60
重量% 、特に好ましくは約2〜約50重量%から選ば
れる。このようにして得られた乳酸−グリコール酸重合
体の有機溶媒溶液中に、生理活性物質またはその塩を添
加し、溶解あるいは分散させる。次いで、得られた生理
活性物質またはその塩および乳酸−グリコール酸重合体
またはその塩から成る組成物を含む有機溶媒溶液を水相
中に加え、O(油相)/W(水相)エマルションを形成
させた後、油相中の溶媒を揮散ないしは水相中に拡散さ
せ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積
は、一般的には油相体積の約1倍〜約10,000倍、
より好ましくは約5倍〜約50,000倍、特に好まし
くは約10倍〜約2,000倍から選ばれる。
い。該乳化剤は、一般に安定なO/Wエマルションを形
成できるものであればいずれでもよい。具体的には、例
えば、アニオン性界面活性剤(オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムな
ど)、非イオン性界面活性剤(ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル〔ツイーン(Tween)80、ツイーン
(Tween)60、アトラスパウダー社〕、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油誘導体〔HCO−60、HCO−50、日光ケミカル
ズ〕など)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチ
ン、ヒアルロン酸などが用いられる。これらの中の1種
類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の
際の濃度は、好ましくは約0.0001〜10重量%の
範囲で、さらに好ましくは約0.001〜約5重量%の
範囲で用いられる。
もよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に
浸透圧を示すものであればよい。該浸透圧調節剤として
は、例えば、多価アルコール類、一価アルコール類、単
糖類、二糖類、オリゴ糖およびアミノ酸類またはそれら
の誘導体などが挙げられる。上記の多価アルコール類と
しては、例えば、グリセリン等の三価アルコール類、ア
ラビトール,キシリトール,アドニトール等の五価アル
コール類、マンニトール,ソルビトール,ズルシトール
等の六価アルコール類などが用いられる。なかでも、六
価アルコール類が好ましく、特にマンニトールが好適で
ある。上記の一価アルコール類としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙
げられ、このうちエタノールが好ましい。上記の単糖類
としては、例えば、アラビノース,キシロース,リボー
ス,2ーデオキシリボース等の五炭糖類、ブドウ糖,果
糖,ガラクトース,マンオース,ソルボース,ラムノー
ス,フコース等の六炭糖類が用いられ、このうち六炭糖
類が好ましい。上記のオリゴ糖としては、例えば、マル
トトリオース,ラフィノース糖等の三糖類、スタキオー
ス等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好まし
い。上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘導体とし
ては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、グルク
ロン酸、ガラクツロン酸などが用いられる。上記のアミ
ノ酸類としては、L−体のものであればいずれも用いる
ことができ、例えば、グリシン、ロイシン、アルギニン
などが挙げられる。このうちL−アルギニンが好まし
い。これらの浸透圧調節剤は単独で使用しても、混合し
て使用してもよい。これらの浸透圧調節剤は、外水相の
浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約1/50〜約5倍、好
ましくは約1/25〜約3倍となる濃度で用いられる。
浸透圧調節剤としてマンニトールを用いた場合、0.5
%〜1.5%の濃度が好ましい。
知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーや
超音波発生装置などで撹拌しながら常圧もしくは徐々に
減圧にして有機溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴ
ァポレーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶
媒を蒸発させる方法、透析膜を用いて徐々に有機溶媒を
除去する方法などが挙げられる。このようにして得られ
たマイクロカプセルは遠心分離または濾過して分取した
後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離の生理
活性物質またはその塩、薬物保持物質、乳化剤などを蒸
留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して
凍結乾燥する。なお、本発明のマイクロカプセルは、重
量平均分子量と数平均分子量の比が約1.90以下である乳
酸−グリコール酸重合体またはその塩、または重量平均
分子量約11,600〜約14,000の乳酸−グリコール酸重合体
またはその塩を基剤として用いているため、薬物を高含
量で含有することができるので、ゼラチンなどの薬物保
持物質や増粘剤を含んでいる必要はない。これらのポリ
マーは少なくとも約2週間以上にわたって薬物を放出す
る徐放製組成物の製造に好ましい。製造工程中、粒子同
士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝
集防止剤としては、例えば、マンニトール,ラクトー
ス,ブドウ糖,デンプン類(例、コーンスターチ等)な
どの水溶性多糖、グリシンなどのアミノ酸、フィブリ
ン,コラーゲンなどのタンパク質などが用いられる。な
かでも、マンニトールが好適である。
マイクロカプセル同士が融着しない条件内で加温してマ
イクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去を行って
もよい。好ましくは、毎分10〜20℃の昇温速度の条
件下で示差走査熱量計で求めたマイクロカプセルの中間
点ガラス転移温度付近あるいは若干高い温度で加温す
る。より好ましくはマイクロカプセルの中間点ガラス転
移温度付近あるいはこれより約30℃高い温度範囲内で
加温する。好ましくはマイクロカプセルの中間点ガラス
転移温度付近から中間点ガラス転移温度より10℃高い
温度範囲,さらに好ましくは、中間点ガラス転移温度付
近から中間点ガラス転移温度より5℃高い温度範囲で加
温する。加温時間はマイクロカプセルの量などによって
異なるものの、一般的にはマイクロカプセル自体が所定
の温度に達した後、約12時間〜約168時間、好まし
くは約24時間〜約120時間、特に好ましくは約48
時間〜約96時間である。加温方法は、マイクロカプセ
ルの集合が均一に加温できる方法であれば特に限定され
ない。該加温乾燥方法としては、例えば、恒温槽、流動
槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方法、マイク
ロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このなかで
恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
媒溶液を作成し、そうして得られた有機溶媒溶液を油相
と称する。該作成法は、前記(I)(i)項に記載と同
様である。乳酸−グリコール酸重合体の有機溶媒溶液中
の濃度は、乳酸−グリコール酸重合体の分子量、有機溶
媒の種類によって異なるが、例えば、ジクロロメタンを
有機溶媒として用いた場合、一般的には約0.5〜約7
0重量%、より好ましくは約1〜約60重量% 、特に
好ましくは約2〜約50重量%から選ばれる。次に生理
活性物質またはその塩の溶液または分散液〔該溶媒とし
ては、水、水とアルコール類(例、メタノール、エタノ
ール等)などとの混液〕を作成する。生理活性物質また
はその塩の添加濃度は一般的には0.001mg/ml
〜10g/ml、より好ましくは0.1mg/ml〜5
g/mlで更に好ましくは10mg/ml〜3g/ml
である。生理活性物質の塩としては上記該生理活性物質
がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸(無機の
遊離酸とも称する)(例、炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、
硝酸、ホウ酸等)、有機酸(有機の遊離酸とも称する)
(例、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸等)などとの塩が挙げられる。生理活性物質がカルボ
キシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基(無機の遊
離塩基とも称する)(例、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土
類金属など)や有機塩基(有機の遊離塩基とも称する)
(例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン
等の塩基性アミノ酸類等)などとの塩が挙げられる。ま
た、生理活性ペプチドは金属錯体化合物(例、銅錯体、
亜鉛錯体等)を形成していてもよい。生理活性物質がL
HRH誘導体の場合、特に酢酸を添加することが好まし
い。溶解補助剤、安定化剤として公知のものを用いても
よい。生理活性物質や添加剤の溶解あるいは分散には活
性が失われない程度に加熱、振とう、撹拌などを行って
もよく、そうして得られた水溶液を内水相と称する。上
記により得られた内水相と油相とをホモジナイザーまた
は超音波等の公知の方法で乳化し、W/Oエマルション
を形成させる。混合する油相の体積は内水相の体積に対
し、約1〜約1000倍、好ましくは約2〜100倍、
より好ましくは約3〜10倍である。得られたW/Oエ
マルションの粘度範囲は一般的には約12〜25℃で、
約10〜10,000cpで、好ましくは約100〜
5,000cpである。特に好ましくは約500〜2,
000cpである。次いで、得られた生理活性物質また
はその塩および乳酸−グリコール酸重合体またはその塩
から成るW/Oエマルションを水相中に加え、W(内水
相)/O(油相)/ W(外水相)エマルションを形成さ
せた後、油相中の溶媒を揮散ないしは外水相中に拡散さ
せ、マイクロカプセルを調製する。この際の外水相体積
は一般的には油相体積の約1倍〜約10,000倍、よ
り好ましくは約5倍〜約50,000倍、特に好ましく
は約10倍〜約2,000倍から選ばれる。上記の外水
相中に加えてもよい乳化剤や浸透圧調節剤、およびその
後の調製法は前記(I)(i)項に記載と同様である。
記(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質またはそ
の塩および乳酸−グリコール酸重合体またはその塩から
成る組成物を含む有機溶媒溶液にコアセルベーション剤
を撹拌下徐々に加えてマイクロカプセルを析出,固化さ
せる。該コアセルベーション剤は油相体積の約0.01
〜1,000倍、好ましくは約0.05〜500倍、特
に好ましくは約0.1〜200倍から選ばれる。コアセ
ルベーション剤としては、有機溶媒と混和する高分子
系,鉱物油系または植物油系の化合物等で生理活性物質
またはその塩および乳酸−グリコール酸重合体またはそ
の塩の複合体を溶解しないものであれば特に限定はされ
ない。具体的には、例えば、シリコン油,ゴマ油,大豆
油,コーン油,綿実油,ココナッツ油,アマニ油,鉱物
油,n−ヘキサン,n−ヘプタンなどが用いられる。これ
らは2種類以上混合して使用してもよい。このようにし
て得られたマイクロカプセルを分取した後、ヘプタン等
で繰り返し洗浄して生理活性物質またはその塩および乳
酸−グリコール酸重合体またはその塩からなる組成物以
外のコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥する。
もしくは、前記(I)(i)の水中乾燥法で記載と同様
の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥
する。
記(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質またはそ
の塩および乳酸−グリコール酸重合体またはその塩を含
有する有機溶媒溶液をノズルを用いてスプレードライヤ
ー(噴霧乾燥器)の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内
に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、マイクロカプセ
ルを調製する。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズ
ル型,圧力ノズル型,回転ディスク型等がある。この
後、必要であれば、前記(I)の水中乾燥法で記載と同
様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾
燥してもよい。上述のマイクロカプセル以外の剤形とし
てマイクロカプセルの製造法(I)の水中乾燥法に記載
した生理活性物質またはその塩および乳酸−グリコール
酸重合体またはその塩を含む有機溶媒溶液を例えばロー
タリーエヴァポレーターなどを用いて真空度を調節しな
がら有機溶媒および水を蒸発させて乾固した後、ジェッ
トミルなどで粉砕して微粉末(マイクロパーティクルと
も称する)としてもよい。さらには、粉砕した微粉末を
マイクロカプセルの製造法(I)の水中乾燥法で記載と
同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温
乾燥してもよい。ここで得られるマイクロカプセルまた
は微粉末は使用する乳酸−グリコール酸重合体の分解速
度に対応した薬物放出が達成できる。
ア、マイクロカプセル、微粉末(マイクロパーティク
ル)など何れの形態であってもよいが、マイクロカプセ
ルが好適である。本発明の徐放性組成物は、そのままま
たはこれらを原料物質として種々の剤形に製剤化し、筋
肉内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻
腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤(例、カプセ
ル剤(例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等)、顆粒剤、
散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤
等)などとして投与することができる。例えば、本発明
の徐放性組成物を注射剤とするには、これらを分散剤
(例、ツイーン(Tween)80,HCO−60等の界面活性剤、
ヒアルロン酸ナトリウム,カルボキシメチルセルロー
ス,アルギン酸ナトリウム等の多糖類など)、保存剤
(例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど)、等張
化剤(例、塩化ナトリウム,マンニトール,ソルビトー
ル,ブドウ糖,プロリンなど)等と共に水性懸濁剤とす
るか、ゴマ油、コーン油などの植物油と共に分散して油
性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とするこ
とができる。本発明の徐放性組成物の粒子径は、懸濁注
射剤として使用する場合には、その分散度、通針性を満
足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径として約
0.1〜300μm、好ましくは約0.5〜150μm
の範囲、さらに好ましくは約1から100μmの範囲で
ある。本発明の徐放性組成物を無菌製剤にするには、製
造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、
防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定され
ない。
で、哺乳動物(例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、
ラット、ウサギ等)に対して安全な医薬などとして用い
ることができる。本発明の徐放性組成物の投与量は、主
薬である生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物
質放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種
々異なるが、生理活性物質の有効量であればよい。主薬
である生理活性物質の1回当たりの投与量としては、例
えば、徐放性製剤が6カ月製剤である場合、好ましく
は、成人1人当たり約0.01mg〜10mg/kg体
重の範囲,さらに好ましくは約0.05mg〜5mg/
kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。1回当たり
の徐放性組成物の投与量は、成人1人当たり好ましく
は、約0.05mg〜50mg/kg体重の範囲、さら
に好ましくは約0.1mg〜30mg/kg体重の範囲
から適宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に1
回、1か月に1回、または数か月(例、3ヵ月、4ヵ月、
6ヵ月など)に1回等、主薬である生理活性物質の種類
と含量、剤形、生理活性物質放出の持続時間、対象疾
病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。本発
明の徐放性組成物は、含有する生理活性物質の種類に応
じて、種々の疾患などの予防・治療剤として用いること
ができるが、例えば、生理活性物質が、LH−RH誘導
体である場合には、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモ
ン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍
など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期
早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性
卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患の予防・治療
剤、閉経前乳癌術後再発予防剤、アルツハイマー病や免
疫不全等の疾患の予防・治療剤、および避妊(もしく
は、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、
不妊症の予防・治療)剤などとして用いることができ
る。さらに、性ホルモン非依存性であるがLH−RH感
受性である良性または悪性腫瘍などの予防・治療剤とし
ても用いることができる。したがって、哺乳動物に本願
治療・予防剤を有効量投与することにより、ホルモン依
存性疾患、特に性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子
宮癌、乳癌、下垂体腫瘍など)、前立腺肥大症、子宮内
膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経
症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依
存性の疾患の予防・治療または避妊をすることができ、
さらに閉経前乳癌術後再発予防することができる。
本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。 実施例A1 乳酸とグリコール酸の脱水重縮合により合成された重量
平均分子量9700、数平均分子量5030、の乳酸−グリコー
ル酸共重合体10gをアセトン100mLに溶解し、攪拌条
件下にて精製水40mLを滴下してポリマーを析出させ
る。水飴状の析出ポリマー以外の溶液をデカンとにより
除去し、得られたポリマーを真空乾燥する。乾燥後のポ
リマーの収量は8.37gで、重量平均分子量10500、数平
均分子量6700であった。
8.03gに溶解し油相とする。ペプチドAの酢酸塩0.597
gを精製水0.6mLに溶解した水相に上記油相を混合し
ポリトロンを用いて25000rpmで1次乳化し、W/Oエマルシ
ョンを得る。このW/Oエマルションを15℃の0.1%ポリビ
ニルアルコール水溶液1000mL中に添加してホモミキサ
ーを用いて7000rpmでW/O/Wエマルションとする。プロペ
ラ攪拌機にて3時間かけて脱溶媒することにより、マイ
クロカプセルを固化させ、200メッシュの篩を用いて通
過したマイクロカプセルを遠心操作により回収し、マン
ニトール0.48gを添加した後凍結乾燥する。凍結乾燥後
得られたマイクロカプセルの収量は3.92gで、ペプチド
Aの含量は10.18%であった。
て実施例A2と同様に操作して得られたマイクロカプセ
ルの収量は3.97g、ペプチドAの含量は9.50%であっ
た。
ルをペプチドAとして2.25mgとなる量を0.3mlの分散
媒(0.25mgのカルボキシメチルセルロース,0.
5mgのポリソルベート80,25mgのマンニトール
を溶解した蒸留水)に分散して7週齢雄性SDラットの
背部皮下に22G注射針で投与した。投与から所定時間
後にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプ
セルを取り出し、この中のペプチドAを定量してそれぞ
れの初期含量で除して求めた残存率を表1に示す。さら
に表中に実施例A2および比較例A1にて用いたポリマ
ーのMw/Mnを記載した。
1.90以下にした実施例A2で用いたポリマーを使ってマ
イクロカプセルを製造した場合、マイクロカプセルから
のペプチドAの放出は初期放出量を抑制し、4週間の長
期にわたる持続放出を確実なものとした。
コール酸共重合体185.7gをジクロロメタン300.1gに溶
解し約29.5℃に調節した。この有機溶媒溶液から330.2g
を量り取り、ペプチドAの酢酸塩15.62gを15.31gの蒸
留水に溶解して54.3℃に加温した水溶液と混合して1分
間撹拌して粗乳化した後ホモジナイザーを用い、10,000
rpm、2分間の条件にて乳化しW/Oエマルションを形
成した。次いでこのW/Oエマルションを17.8℃に冷却
後に、予め17.9℃に調節しておいた0.1% (w/w)ポリビニ
ルアルコール(EG-40、日本合成化学製)水溶液25リッ
トル中に1分16秒間で注入し、 HOMOMIC LINE FLOW(特
殊機化製)を用いて7,005rpmで攪拌しW/O/Wエマル
ションとした。このW/O/Wエマルションを3時間撹
拌してジクロロメタンを揮散ないしは外水相中に拡散さ
せ、油相を固化させた後、75μmの目開きの篩いを用い
て篩過し、次いで遠心機(H-600S, 国産遠心器製)を用
いて2,000rpmで連続的にマイクロカプセルを沈降させて
捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水
に再分散し、90μmの目開きの篩いを用いて篩過した後
マンニトール17.2gを添加して溶解した後凍結乾燥して
粉末として得られた。マイクロカプセルの回収率は76.4
6%、マイクロカプセル中のペプチドA含量は8.79%であ
った。
分散媒(0.15 mgのカルボキシメチルセルロース,0.3mg
のポリソルベート80,15mgのマンニトールを溶解した蒸
留水)に分散して7週齢雄性SDラットの背部皮下に22G注
射針で投与した。投与から所定時間後にラットを屠殺し
て投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、こ
の中のペプチドAを定量してそれぞれの初期含量で除し
て求めた残存率を表2に示す。
も、実施例A3に記載のマイクロカプセルは生理活性物
質を高含量に含んでいるのにも関わらず、投与後一日お
ける生理活性物質の残存率は90%以上と飛躍的に高
い。従って、ポリマーのMw/Mn比が約1.6と低値で
ある場合、生理活性物質の初期の過剰放出を非常によく
抑止する効果を持つ。そして、このマイクロカプセルは
長期にわたって生理活性物質を一定速度で放出させるこ
とを実現している。
コール酸共重合体197.7gをジクロロメタン320.1gに溶
解し0.2μmフィルター(EMFLOW,DFA4201FRP)を用いて
加圧ろ過後約30.0℃に調節した。この有機溶媒溶液から
330.1gを量り取り、ペプチドAの酢酸塩15.68gを15.31
gの蒸留水に溶解して56.0℃に加温した水溶液と混合し
て1分間撹拌して粗乳化した後ミニミキサーを用い、1
0,000rpm、2分間の条件にて乳化しW/Oエマルション
を形成した。次いでこのW/Oエマルションを18.2℃に
冷却後に、予め18.4℃に調節しておいた0.1% (w/w)ポリ
ビニルアルコール(EG-40、日本合成化学製)水溶液25
リットル中に1分46秒間で注入し、 HOMOMIC LINE FLOW
(特殊機化製)を用いて7,007rpmで攪拌しW/O/Wエ
マルションとした。このW/O/Wエマルションを3時
間撹拌してジクロロメタンを揮散ないしは外水相中に拡
散させ、油相を固化させた後、75μmの目開きの篩いを
用いて篩過し、次いで遠心機(H-600S, 国産遠心器製)
を用いて2,000rpmで連続的にマイクロカプセルを沈降さ
せて捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸
留水に再分散し、90μmの目開きの篩いを用いて篩過し
た後マンニトール17.2gを添加して溶解した後凍結乾燥
して粉末として得られた。マイクロカプセルの回収率は
73.47%、マイクロカプセル中のペプチドA含量は8.43%
であった。
の分散媒(0.15 mgのカルボキシメチルセルロース,0.3
mgのポリソルベート80,15mgのマンニトールを溶解した
蒸留水)に分散して7週齢雄性SDラットの背部皮下に22G
注射針で投与した。投与から所定時間後にラットを屠殺
して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、
この中のペプチドAを定量してそれぞれの初期含量で除
して求めた残存率を表3に示す。
カプセルはゼラチンを含有しなくても生理活性物質を高
含量に含むことができ、生理活性物質の初期放出を非常
によく抑止した。そして、このマイクロカプセルは生理
活性物質を長期にわたって一定速度で放出した。
の分散媒(0.15 mgのカルボキシメチルセルロース,0.3
mgのポリソルベート80,15mgのマンニトールを溶解した
蒸留水)に分散して7〜12kgのビーグル犬の背部皮下に2
3G注射針で投与した。投与から所定時間後に前肢静脈よ
り採血し、ペプチドAおよびテストステロン濃度を定量
した結果を表4に示す。
カプセルは生理活性物質を長期にわたり放出し、血中濃
度を維持した。また血中に放出した生理活性物質の活性
は失われることなく薬効を持続した。
6.0%)0.2gを酢酸濃度の異なる酢酸水溶液0.
2116gに溶解し、乳酸グリコール酸共重合体(重量
平均分子量10500)1.82gをジクロロメタン
3.15gで溶解した溶液を添加後、ボルテックスミキ
サーで約30秒間攪拌することによりW/Oエマルショ
ンを作製した。W/Oエマルションの様子を比較したと
ころ、酢酸量が薬物に対して約1.8倍モルの場合均一な
エマルション粒子が形成されているようであった。1.
3、1.4倍モルでは薬物のゲル化が認められた。酢酸の添
加により良好にW/Oエマルションを得ることができ
る。
の重量平均分子量と数平均分子量の比が約1.90以下であ
り、または重量平均分子量約11,600〜約14,000の乳酸−
グリコール酸重合体またはその塩を基剤として使用する
ことであり、ゼラチンを含有しなくても生理活性物質を
高含量で含有し、かつその初期過剰放出を抑制して約1
ヶ月にわたる安定な放出速度を実現できる。つまり本発
明製剤は、ゼラチンなどの薬物保持物質や増粘剤を使用
する必要がなく添加物を減らすことができ、製造工程・
コストを減じることができる、薬物保持物質や増粘剤を
使用することなく高濃度に薬物を含むことができる、少
なくとも約2週間以上にわたって薬物を放出する徐放製
組成物を製造することができる、ガラス転移温度が上昇
することにより安定性が高い製剤を製造することができ
るなどの有用な効果がある。
Claims (42)
- 【請求項1】 重量平均分子量と数平均分子量の比が約
1.90以下である乳酸−グリコール酸重合体またはその塩
と、生理活性物質とを含有する徐放性組成物。 - 【請求項2】 生理活性物質が生理活性ペプチドである
請求項1記載の徐放性組成物。 - 【請求項3】 生理活性物質がLH-RH誘導体である請求
項2記載の徐放性組成物。 - 【請求項4】 乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分
子量が約3,000〜約100,000である請求項1記載の徐放性
組成物。 - 【請求項5】 乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分
子量が約8,000〜約15,000である請求項4記載の徐放性
組成物。 - 【請求項6】 乳酸−グリコール酸重合体の分子量約3,
000以下の低分子量画分の割合が約9%以下である請求項
1記載の徐放性組成物。 - 【請求項7】 乳酸−グリコール酸重合体の分子量約3,
000以下の低分子量画分の割合が約3%〜約9%である請
求項6記載の徐放性組成物。 - 【請求項8】 乳酸とグリコール酸の組成モル比が100/
0〜40/60である請求項1記載の徐放性組成物。 - 【請求項9】 乳酸とグリコール酸の組成モル比が70/3
0〜80/20である請求項1記載の徐放性組成物。 - 【請求項10】 LH-RH誘導体が式5-oxo-Pro-His-Trp-S
er-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTr
p、DSer(tBu)、D2NalまたはDHis(ImBzl)を示し、ZはNH-
C2H5またはGly-NH2を示す。]で表されるペプチドまたは
その塩である請求項3記載の徐放性組成物。 - 【請求項11】 LH-RH誘導体が式5-oxo-Pro-His-Trp-S
er-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチド
またはその酢酸塩である請求項3記載の徐放性組成物。 - 【請求項12】 徐放性組成物中、LH-RH誘導体または
その塩が約5%(w/w)〜約24%(w/w)含有される請求項
3記載の徐放性組成物。 - 【請求項13】 生理活性物質またはその塩が微水溶性
または水溶性である請求項1記載の徐放性組成物。 - 【請求項14】 注射用である請求項1記載の徐放性組
成物。 - 【請求項15】 少なくとも約2週間以上にわたって生
理活性物質またはその塩を放出する請求項1記載の徐放
性組成物。 - 【請求項16】 薬物保持物質を含有しない請求項1記
載の徐放性組成物。 - 【請求項17】 ゼラチンを含有しない請求項1記載の
徐放性組成物。 - 【請求項18】 生理活性物質またはその塩と重量平均
分子量と数平均分子量の比が約1.90以下である乳酸−グ
リコール酸重合体またはその塩を含む混合液から溶媒を
除去することを特徴とする請求項1記載の徐放性組成物
の製造法。 - 【請求項19】 重量平均分子量と数平均分子量の比が
約1.90以下である乳酸−グリコール酸重合体またはその
塩を含有する有機溶媒溶液に生理活性物質またはその塩
を混合、分散し、次いで有機溶媒を除去することを特徴
とする請求項18記載の製造法。 - 【請求項20】 生理活性物質またはその塩を生理活性
物質またはその塩を含有する水溶液として用いる請求項
19記載の製造法。 - 【請求項21】 請求項1記載の徐放性組成物を含有し
てなる医薬。 - 【請求項22】 請求項3記載の徐放性組成物を含有し
てなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋
腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳
癌の予防、治療剤または避妊剤。 - 【請求項23】 請求項3記載の徐放性組成物を含有し
てなる閉経前乳癌術後再発予防剤。 - 【請求項24】 哺乳動物に対して、請求項3記載の徐
放性組成物の有効量を投与することを特徴とする前立腺
癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維
腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治
療方法または避妊方法。 - 【請求項25】 哺乳動物に対して、請求項3記載の徐
放性組成物の有効量を投与することを特徴とする閉経前
乳癌術後再発予防方法。 - 【請求項26】 重量平均分子量約5,000〜約15,000の
乳酸−グリコール酸重合体を含む有機溶媒100に対し
て水を約5〜50(容量比)未満の割合で加えることを
特徴とする重量平均分子量約8,000〜約15,000で、重量
平均分子量と数平均分子量の比が約1.90以下である乳酸
−グリコール酸重合体またはその塩の製造法。 - 【請求項27】 有機溶媒が親水性である請求項26記
載の重合体の製造法。 - 【請求項28】 親水性の有機溶媒がアセトンである請
求項27記載の重合体の製造法。 - 【請求項29】 有機溶媒100に対する水の割合が約
10〜約45(容量比)である請求項26記載の重合体
の製造法。 - 【請求項30】 有機溶媒100に対する水の割合が約
40(容量比)である請求項26記載の重合体の製造
法。 - 【請求項31】 重量平均分子量約8,000〜約15,000
で、重量平均分子量と数平均分子量の比が約1.90以下で
ある乳酸−グリコール酸重合体またはその塩。 - 【請求項32】 請求項31記載の乳酸−グリコール酸
重合体またはその塩のゼラチンを含有しない徐放性組成
物の製造のための使用。 - 【請求項33】 重量平均分子量約11,600〜約14,000の
乳酸−グリコール酸重合体またはその塩とLH-RH誘導体
またはその塩を含み、ゼラチンを含まないマイクロスフ
ィア。 - 【請求項34】 LH-RH誘導体またはその塩が式5-oxo-P
ro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLe
u、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalまたはDHis(ImBzl)を
示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH2を示す。]で表されるペ
プチドまたはその塩である請求項33記載のマイクロス
フィア。 - 【請求項35】 LH-RH誘導体またはその塩が式5-oxo-P
ro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表さ
れるペプチドまたはその酢酸塩である請求項33記載の
マイクロスフィア。 - 【請求項36】 LH-RH誘導体またはその塩が約5%(w/
w)〜約24%(w/w)含有される請求項33記載のマイク
ロスフィア。 - 【請求項37】 マイクロカプセルである請求項33記
載のマイクロスフィア。 - 【請求項38】 少なくとも約2週間以上にわたってLH
-RH誘導体またはその塩を放出する請求項33記載のマ
イクロスフィア。 - 【請求項39】 請求項33記載のマイクロスフィアを
含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子
宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしく
は乳癌の予防、治療剤または避妊剤。 - 【請求項40】 請求項33記載のマイクロスフィアを
含有してなる閉経前乳癌術後再発予防剤。 - 【請求項41】 哺乳動物に対して、請求項33記載の
マイクロスフィアの有効量を投与することを特徴とする
前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮
線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予
防、治療方法または避妊方法。 - 【請求項42】 哺乳動物に対して、請求項33記載の
マイクロスフィアの有効量を投与することを特徴とする
閉経前乳癌術後再発予防方法。
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