JP2003206229A - ファモチジン多形体ａとｂとの混合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ファモチジン多形体ＡとＢとの混合物の製造
方法を提供する。 【解決手段】 有機合成により得られた粗ファモチジン
を原料とし、ファモチジン多形体ＡおよびＢが質量比
３：９７〜４５：５５からなる混合物の製造方法を提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ファモチジン〔化
学名：Ｎ−スルファミル−３−（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル−メチルチオ）−プロイオナミジン〕か
らファモチジン多形体ＡとＢとの混合物の製造方法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】ファモチジンはヒスタミンＨ₂受容体の
競合的阻害剤である。ファモチジンの主な臨床的薬理活
性は胃液分泌の抑制である。ペプシンの分泌を抑制する
のと同時に、ファモチジンは胃酸分泌の酸度および胃液
量の両方を抑制する。

【０００３】ファモチジンの二つの多形体には、多形体
Ａと多形体Ｂとがあり、それらの製造方法はハンガリー
国のリヒター ゲデオンによって報告されている（特許
文献１〜５）。これによりファモチジン多形体Ａとファ
モチジン多形体Ｂとは、Ｉ．Ｒスペクトル、ＤＳＣ測定
値、Ｘ線解析値、および溶解度において相違することが
知られている。

【０００４】上記先行技術文献には、冷却速度を変え、
水または水およびアルコール混合物からの結晶化の方法
を用いることによりファモチジン多形体Ａまたはファモ
チジン多形体Ｂを得る様々な製造方法が記載されてい
る。

【０００５】

【特許文献１】米国特許第５１２０８５０号明細書

【特許文献２】米国特許第５１２８４７７号明細書

【特許文献３】カナダ特許第１２６５８０９号明細書

【特許文献４】欧州特許第ＥＰ ２５６７４７号明細書

【特許文献５】特開平７−３１６１４１号公報

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ファモチジン多形体Ａ
はより安定で、低い溶解特性を持ち、他方では、多形体
Ｂは準安定で、より高い溶解特性を持つ。取り扱いおよ
び安定性の見地からは多形体Ａの性質は明らかに有利で
あるが、しかし薬品の場合においては溶解速度が極めて
重要で、この後者は多形体Ｂの場合の方がより高い。ま
た有機合成により製造される粗ファモチジンは不純物を
含むため、薬品にはふさわしくない。

【０００７】本発明の主な目的は、溶解速度を制御で
き、ファモチジンの望ましい溶解特性を有する、ファモ
チジン多形体Ａとファモチジン多形体Ｂとの混合物の製
造方法を提供する。またファモチジン多形体ＡおよびＢ
が特定の割合（Ａ：Ｂ ３：９７〜４５：５５および１
５：８５〜４０：６０）である混合物の製造方法を提供
する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】（１）融点、嵩密度、溶
解度、および熱力学的安定性が異なるファモチジン多形
体‘Ａ’および‘Ｂ’を、結晶化方法により望ましい溶
解特性および嵩密度を有する多形体‘Ａ’と‘Ｂ’との
混合物とすることを特徴とするファモチジン〔化学名：
Ｎ−スルファミル−３−（２−グアニジノチアゾール−
４−イル−メチルチオ）−プロイオナミジン〕多形体Ａ
とＢとの混合物の製造方法。

【０００９】（２）粗ファモチジンをアルコール溶媒に
溶解し、減圧下で該溶媒を除去することを特徴とする、
ファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファミル−３−（２−
グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロ
イオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合物の製造方法。

【００１０】（３）粗ファモチジンをアルコール溶媒に
溶解し、該溶液を冷却し、種結晶を仕込むことを特徴と
する、ファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファミル−３−
（２−グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチオ）
−プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合物の製造方
法。

【００１１】（４）粗ファモチジンをアルコール溶媒
中、塩酸で処理して、ファモチジン塩酸塩を得て、該塩
酸塩をろ別し、アルコール溶媒に溶解し、該アルコール
溶媒を塩基性に調整した後、減圧下でアルコール溶媒を
除去することを特徴とする、ファモチジン〔化学名：Ｎ
−スルファミル−３−（２−グアニジノチアゾール−４
−イル−メチルチオ）−プロイオナミジン〕多形体Ａと
Ｂとの混合物の製造方法。

【００１２】（５）粗ファモチジン多形体を５０〜７０
（ｖ／ｗ）倍のアルコール溶媒に溶解する上記（２）、
（３）、および（４）のいずれかに記載の方法。

【００１３】（６）得られたファモチジン多形体の混合
物中の多形体ＡおよびＢの割合が質量比５：９５〜４
０：６０である上記（３）および（５）のいずれかに記
載の方法。

【００１４】（７）得られたファモチジン多形体の混合
物中の多形体ＡおよびＢの割合が質量比３：９７〜４
５：５５である上記（２）、（４）、および（５）のい
ずれかに記載の方法。

【００１５】（８）種結晶がファモチジン多形体ＡとＢ
との質量比が２０：８０〜５０：５０である上記
（３）、（５）、および（６）のいずれかに記載の方
法。

【００１６】（９）１５〜２５℃で種結晶を仕込む上記
（３）、（５）、（６）、および（８）のいずれかに記
載の方法。

【００１７】（１０）４５〜５８℃の減圧下でアルコー
ル溶媒を除去することを特徴とする上記（２）、
（４）、（５）、および（７）のいずれかに記載の方法
（１１）次のステップからなるファモチジン多形体Ａお
よびＢの混合物の製造方法； （ａ）メタノールなどのアルコール溶媒中に粗ファモチ
ジンを加え、加熱および撹拌して溶解し； （ｂ）ステップ（ａ）の溶液に４５℃で３０分間、活性
炭を加え； （ｃ）ステップ（ａ）の溶液をろ過し、無色透明の液体
にし； （ｄ）該溶液を４５〜５８℃の減圧下で溶媒を濃縮し
て、結晶スラリーを得て； （ｅ）ファモチジン多形体ＡおよびＢの混合物の結晶を
ろ過捕集し； （ｆ）該結晶を乾燥器中において、乾燥する。

【００１８】（１２）粗ファモチジンは有機合成により
製造されたものである、上記（１１）に記載の方法。

【００１９】（１３）粗ファモチジン多形体を５０〜７
０（ｖ／ｗ）倍のアルコール溶媒に溶解することを特徴
とする特徴とする上記（１１）に記載の方法。

【００２０】（１４）該ろ過はブフナー漏斗で行う上記
（１１）に記載の方法。

【００２１】（１５）ステップ（ｂ）の該溶液を、約４
５〜５５℃の減圧下で溶媒を濃縮し、結晶質のスラリー
を得る、上記（１１）に記載の方法。

【００２２】（１６）ステップ（ｆ）の該乾燥を５０〜
６０℃で行う、上記（１１）に記載の方法。

【００２３】（１７）得られたファモチジン多形体の混
合物中のファモチジン多形体ＡおよびＢの割合が質量比
３：９７〜４５：５５である、上記（１１）に記載の方
法。

【００２４】（１８）次のステップからなるファモチジ
ン多形体ＡおよびＢの混合物の製造方法； （ａ）アルコール溶媒中に粗ファモチジンを加え、加熱
および撹拌して溶解し； （ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過し、無色透明の溶液
を得て； （ｃ）ステップ（ｂ）の該溶液を撹拌しながら氷と塩の
混合物で冷却し； （ｄ）ステップ（ｃ）の該冷却溶液に、ファモチジン多
形体ＡとＢとの混合物の種結晶を添加し； （ｅ）ファモチジン多形体ＡおよびＢの混合物の結晶を
ろ過捕集し； （ｆ）ファモチジン多形体ＡおよびＢの混合物の結晶を
乾燥器中において、乾燥する。

【００２５】（１９）粗ファモチジンは有機合成により
製造されたものである、上記（１８）に記載の方法。

【００２６】（２０）粗ファモチジン多形体を５０〜７
０（ｖ／ｗ）倍のアルコール溶媒に溶解することを特徴
とする上記（１８）に記載の方法。

【００２７】（２１）ステップ（ａ）該加熱温度は、６
０〜７５℃である上記（１８）に記載の方法。

【００２８】（２２）ステップ（ａ）のファモチジン溶
液を活性炭で処理する、上記（１８）に記載の方法。

【００２９】（２３）ステップ（ｂ）の該ろ過はブフナ
ー漏斗で行う、上記（１８）に記載の方法。

【００３０】（２４）ステップ（ｂ）の無色透明の該溶
液を氷と塩の混合物で１５〜２５℃に冷却する、上記
（１８）に記載の方法。

【００３１】（２５）種結晶のファモチジン多形体Ａお
よびＢの割合が２０：８０〜５０：５０である、上記
（１８）に記載の方法。

【００３２】（２６）ステップ（ｆ）の該乾燥を５０〜
６０℃で行う、上記（１８）に記載の方法。

【００３３】（２７）得られたファモチジン多形体Ａお
よびＢの割合は１５：８５〜４０：６０である、上記
（１８）に記載の方法。

【００３４】（２８）次のステップからなるファモチジ
ン多形体ＡおよびＢの混合物の製造方法； （ａ）粗ファモチジンをアルコール溶媒中、塩酸で処理
して、ファモチジン塩酸塩にし； （ｂ）該ファモチジン塩酸塩をアルコール溶媒に溶解さ
せ； （ｃ）ステップ（ｂ）の溶液に４５℃で３０分間、活性
炭を加え； （ｄ）ステップ（ｃ）の溶液をろ過して、透明な溶液を
得て； （ｅ）ステップ（ｄ）の溶液にトリメチルアミンを加
え、塩基性にし； （ｆ）ステップ（ｅ）の溶液を４５〜５８℃の減圧下で
該溶媒を濃縮し； （ｇ）ファモチジン多形体ＡおよびＢの混合物の結晶を
ろ過捕集し； （ｈ）該結晶を乾燥器中において、乾燥する。

【００３５】（２９）粗ファモチジンは有機合成により
製造されたものである、上記（２８）に記載の方法。

【００３６】（３０）粗ファモチジン塩酸塩を５０〜７
０（ｖ／ｗ）倍のアルコール溶媒に溶解することを特徴
とする上記（２８）に記載の方法。

【００３７】（３１）ステップ（ｄ）におけるろ過をブ
フナー漏斗で行う上記（２８）に記載の方法。

【００３８】（３２）ステップ（ｈ）の該乾燥を５０〜
６０℃で行う、上記（２８）に記載の方法。

【００３９】（３３）得られたファモチジン多形体Ａお
よびＢの割合が質量比３：９７〜４５：５５である、上
記（２８）記載の方法。

【００４０】

【発明の実施の形態】本発明の第一は、融点、嵩密度、
溶解度、および熱力学的安定性が異なるファモチジン多
形体‘Ａ’および‘Ｂ’を、結晶化方法により望ましい
溶解特性および嵩密度を有する多形体‘Ａ’と‘Ｂ’と
の混合物とすることを特徴とするファモチジン〔化学
名：Ｎ−スルファミル−３−（２−グアニジノチアゾー
ル−４−イル−メチルチオ）−プロイオナミジン〕多形
体ＡとＢとの混合物の製造方法である。

【００４１】本発明の第二は、粗ファモチジンをアルコ
ール溶媒に溶解し、減圧下で該溶媒を除去することを特
徴とする、ファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファミル−
３−（２−グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチ
オ）−プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合物の製
造方法である。

【００４２】有機合成により製造した不純物を含有する
粗ファモチジンをアルコール溶媒に添加し、加熱および
撹拌する。無色透明の液体にするため、該溶液に吸着剤
を加え、ろ過する。

【００４３】該アルコール溶媒としては、メタノール、
エタノールなどがあげられ、好ましくはメタノールで、
粗ファモチジン多形体を５０〜７０（ｖ／ｗ）倍のアル
コール溶媒に溶解する。該溶液は６０〜７５℃の沸点に
加熱してもよい。得られたファモチジン溶液は活性炭で
処理し、次いでろ過する。ろ過は、ブフナー漏斗で行う
ことが好ましい。なお吸着剤として、好ましくは活性炭
がある。

【００４４】次に得られたろ液を４５〜５８℃の減圧下
でアルコール溶媒を除去し、得られた結晶質のスラリー
をろ過し、乾燥することによりファモチジン多形体Ａお
よびＢの混合物を得る。

【００４５】該アルコール溶媒は３３〜９０体積％の範
囲に濃縮し、該ろ過はブフナー漏斗で行うことが好まし
い。該乾燥は５０〜６０℃の乾燥器中で行うと、ファモ
チジン多形体Ａとファモチジン多形体Ｂが３：９７〜４
５：５５、好ましくは５：９５〜４０：６０の割合の混
合物が得られる。

【００４６】本発明の第三は、粗ファモチジンをアルコ
ール溶媒に溶解し、該溶液を冷却し、種結晶を仕込むこ
とを特徴とする、ファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファ
ミル−３−（２−グアニジノチアゾール−４−イル−メ
チルチオ）−プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合
物の製造方法である。

【００４７】有機合成により製造した不純物を含有する
粗ファモチジンをアルコール溶媒に添加し、加熱および
撹拌する。無色透明の液体にするために該溶液に吸着剤
を加え、ろ過する。

【００４８】該アルコール溶媒としては、メタノール、
エタノールなどがあげられ、好ましくはメタノールであ
る。粗ファモチジン多形体を５０〜７０（ｖ／ｗ）倍の
アルコール溶媒に溶解し、６０〜７５℃の沸点に加熱す
る。なお該吸着剤として好ましくは活性炭を添加し、３
０分間混合した後、ろ過する。該ろ過は、ブフナー漏斗
で行うことがより好ましい。

【００４９】次に得られたろ液を撹拌しながら氷および
塩の混合物で約１時間、１５〜２５℃に冷却し、ファモ
チジン多形体ＡおよびＢの混合物の種結晶を仕込む。得
られた結晶をろ過し、５０〜６０℃の乾燥機中で乾燥す
ることにより、ファモチジン多形体ＡおよびＢの混合物
を得る。

【００５０】該種結晶はファモチジン多形体Ａとファモ
チジン多形体Ｂの割合が２０：８０〜５０：５０を用い
ると、ファモチジン多形体ＡおよびＢの質量比が１５：
８５〜４０：６０、好ましくは１５：８５〜３５：６５
の割合のファモチジン多形体ＡおよびＢの混合物を得る
ことができる。

【００５１】本発明の第四は、粗ファモチジンをアルコ
ール溶媒中、塩酸で処理して、ファモチジン塩酸塩を得
て、該塩酸塩をろ別し、アルコール溶媒に溶解し、該ア
ルコール溶液を塩基性に調整した後、減圧下でアルコー
ル溶媒を除去することを特徴とする、ファモチジン〔化
学名：Ｎ−スルファミル−３−（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル−メチルチオ）−プロイオナミジン〕多
形体ＡとＢとの混合物の製造方法である。

【００５２】有機合成により製造した粗ファモチジンを
アルコール溶媒中、塩酸によりファモチジン塩酸塩にす
る。該アルコール溶媒としてはメタノール、エタノール
など、より好ましくはメタノールがあげられる。該アル
コール溶液に粗ファモチジンを添加し、さらに該溶液に
塩酸を添加して、ファモチジン塩酸塩を得る。ファモチ
ジン塩酸塩を５０〜７０（ｖ／ｗ）倍のアルコール溶媒
に溶解して、無色透明の溶液とし、これに活性炭を添加
し、４５〜５８℃で３０分間、保持した後にろ過する。
該ろ過は、ブフナー漏斗で行うのが好ましい。

【００５３】次に該ファモチジンの塩酸塩溶液に例えば
トリエチルアミンを加え、塩基性にし、４５〜５８℃の
減圧下でアルコール溶媒を除去する。得られた結晶質の
スラリーをろ過し、乾燥することにより、ファモチジン
多形体ＡおよびＢの混合物を得る。

【００５４】該アルコール溶媒は３３〜９０体積％留去
され、該乾燥は５０〜６０℃で行う。該混合物はファモ
チジン多形体ＡおよびＢが３：９７〜４５：５５、好ま
しくは５：９５〜４０：６０の割合である。

【００５５】

【実施例】以下、本発明の実施例により具体的に説明す
る。

【００５６】比較例１ 撹拌器、温度計、還流冷却器を取り付け、水浴中に置い
た３０００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに、メタノール２
７５０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加えた。
混合物を沸点７５℃に熱し、すべてのファモチジンを溶
解させた。これに活性炭２０ｇを加え、３０分間よく混
合し、ブフナー漏斗でろ過し、無色透明の液体にした。
該溶液をすぐに、撹拌器、温度計を取り付けた別の３０
００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに移した。撹拌および冷
却水で冷却しながら、約２時間かけて温度を２５℃まで
下げ、氷＋塩の混合物で０℃まで冷却した。このように
して得たファモチジンの結晶を、ろ過し、６０℃の乾燥
器中で乾燥した。

【００５７】ＤＳＣ分析は、該結晶がファモチジンの純
粋な多形体Ａを示した（図１）。

【００５８】比較例２ 撹拌器、温度計、還流冷却器を取り付けた３０００ｍｌ
の三ツ口丸底フラスコを水浴中に置き、メタノール２７
５０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加えた。混
合物を沸点７５℃に熱し、すべてのファモチジンを溶解
させた。これに活性炭２０ｇを加え、３０分間よく混合
し、ブフナー漏斗でろ過し、無色透明の液体にした。該
溶液はすぐに、撹拌器、温度計を取り付けた別の３００
０ｍｌの三ツ口丸底フラスコに移し、撹拌および氷と塩
の混合物で冷却しながら、約１時間かけて温度を０℃ま
で下げた。このようにして得たファモチジンの結晶をろ
過し、６０℃の乾燥器中で乾燥した。

【００５９】ＤＳＣ分析は、該結晶がファモチジン多形
体Ｂを示した（図２）。

【００６０】実施例１ 撹拌器、温度計、還流冷却器を取り付けた、３０００ｍ
ｌの三ツ口丸底フラスコを水浴中に置いた。メタノール
２７５０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加え
た。混合物を沸点７５℃に熱し、すべてのファモチジン
を溶解して、溶液とした。これに活性炭２０ｇを加え、
３０分間よく混合し、ブフナー漏斗でろ過し、無色透明
の液体にした。該溶液はすぐに、撹拌器、温度計を取り
付けた、別の３０００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに移
し、ならびに撹拌しながら、氷および塩の混合物で冷却
し、約１時間かけて温度を２０℃まで下げた後、ファモ
チジン多形体Ａ：Ｂ（２０：８０）の混合物の種結晶を
添加した。このようにして得られたファモチジンの結晶
をろ過し、５５℃の乾燥器で乾燥した。

【００６１】図３に示すＤＳＣ分析は、該結晶がファモ
チジン多形体ＡおよびＢが２１：７９の混合物を示し
た。

【００６２】実施例２ 撹拌器、温度計、還流冷却器を取り付けた３０００ｍｌ
の三ツ口丸底フラスコを、水浴中に置いた。メタノール
２７５０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加え
た。混合物を沸点７５℃に熱し、すべてのファモチジン
を溶解して、溶液とした。これに活性炭２０ｇを加え、
３０分間よく混合し、ブフナー漏斗でろ過し、無色透明
の液体を得た。該溶液はすぐに、撹拌器、温度計を取り
付けた、別の３０００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに移
し、および撹拌下、氷と塩で冷却した。約１時間かけて
温度を２５℃まで下げ、ファモチジン多形体Ａ：Ｂ（２
０：８０）の混合物の種結晶を添加した。このようにし
て得られたファモチジンの結晶をろ過し、５５℃の乾燥
器で乾燥した。

【００６３】図４に示すＤＳＣ分析は、該結晶がファモ
チジン多形体ＡおよびＢが３９：６１の混合物を示し
た。

【００６４】実施例３ 撹拌器、温度計、還流冷却器を設置した３０００ｍｌの
三ツ口丸底フラスコを、水浴中に置いた。メタノール２
７５０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加えた。
混合物を撹拌しながら、沸点７５℃に熱し、すべてのフ
ァモチジンを溶解させた。これに活性炭２０ｇを加え、
３０分間よく混合し、ブフナー漏斗でろ過し、無色透明
の液体を得た。該溶液はすぐに、撹拌器、温度計を取り
付けた、別の３０００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに移
し、撹拌しながら、冷却水で冷却し、約１時間かけて温
度を２５℃まで下げ、ファモチジン多形体Ａ：Ｂ（５
０：５０）の混合物の種結晶を添加した。このようにし
て得られたファモチジンの結晶をろ過し、５５℃の乾燥
器で乾燥した。

【００６５】図５に示すＤＳＣ分析は、該結晶がファモ
チジン多形体ＡおよびＢが１６：８４の混合物を示し
た。

【００６６】実施例４ 撹拌器、温度計、還流冷却器を設置した３０００ｍｌの
三ツ口丸底フラスコに、水浴に置き、メタノール２７５
０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加えた。混合
物を熱し、すべてのファモチジンを溶解させた。これに
活性炭２０ｇを加え、４５℃、３０分間、よく混合し、
ブフナー漏斗でろ過し、無色透明の液体にした。該溶液
はすぐに、撹拌器、温度計を取り付けた別の３０００ｍ
ｌの三ツ口丸底フラスコに移し、４５〜５８℃の減圧下
で約３３％のアルコール溶媒を留去した後、結晶質のス
ラリーが得られ、これを４５℃でろ過した。このように
得られたファモチジンは６０℃の乾燥器で乾燥した。

【００６７】図６に示すＤＳＣ分析は、該結晶がファモ
チジン多形体ＡおよびＢが３：９７の混合物を示した。

【００６８】実施例５ 撹拌器、温度計、還流冷却器を設置した３０００ｍｌの
三ツ口丸底フラスコを、水浴中に置き、メタノール２７
５０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇをメタノール
に加えた。混合物を熱し、すべてのファモチジンを溶解
させた。これに活性炭２０ｇを加え、４５℃、３０分間
よく混合した後、ブフナー漏斗でろ過し、無色透明の液
体にした。該溶液はすぐに、撹拌器、温度計を取り付け
た別の３０００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに移し、４５
〜５８℃の減圧下で約９０％のアルコール溶媒を留去し
た後、結晶質のスラリーが得られ、これを６０℃でろ過
した。このように得られたファモチジンは６０℃の乾燥
器で乾燥した。

【００６９】図７に示すＤＳＣ分析は、該結晶がファモ
チジン多形体ＡおよびＢが２７：７３の混合物を示し
た。

【００７０】実施例６ 撹拌器、温度計、還流冷却器を設置した３０００ｍｌの
三ツ口丸底フラスコを、水浴中に置き、メタノール５０
０ｍｌを仕込み、粗ファモチジン５０ｇを加えた。塩酸
を加えて溶解し、ファモチジン塩酸塩を沈殿させるた
め、溶液を４０℃に加熱した。沈殿したファモチジン塩
酸塩をブフナー漏斗でろ過し、ろ別したファモチジン塩
酸塩をメタノール２７５０ｍｌに添加し、ファモチジン
塩酸塩を溶解させるため、加熱した。これに活性炭２０
ｇを加え、４５℃、３０分間よく混合し、ブフナー漏斗
でろ過し、無色透明の液体を得た。該溶液はすぐに撹拌
器、温度計を取り付けた、別の３０００ｍｌの三ツ口丸
底フラスコに移し、トリエチルアミン６０ｍｌを用いて
塩基性にし、４５〜５８℃の減圧下で約７０％のアルコ
ール溶媒を留去した後、結晶質のスラリーが得られ、こ
れをブフナー漏斗でろ過した。このようにろ過して得ら
れたファモチジンの結晶を６０℃の乾燥器で乾燥した。

【００７１】図８に示すＤＳＣ分析は、該結晶がファモ
チジン多形体ＡおよびＢが４２：５８の混合物を示し
た。

【００７２】上述の実施例は本発明の例示に過ぎず、本
発明がそれらの実施例によって限定されるのではない。

【００７３】表１および２に異なる製造方法により得ら
れた多形体の特性について示した。多形体Ａおよび多形
体Ｂの割合を決定するため、我々の見解では示差走査熱
法（ＤＳＣ解析）が最もよい方法だとわかり、このデー
タは実施例から用いた。溶解度測定、ＩＲスペクトル、
およびＸ線回析のような他の方法では各々の多形体の割
合を決定できないことを明白にした。

【００７４】

【表１】

【００７５】

【表２】

【００７６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によりファ
モチジン多形体ＡおよびＢが質量比３：９７〜４５：５
５からなる混合物の製造を行うことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】は、ファモチジン多形体ＡのＤＳＣ分析。

【図２】は、ファモチジン多形体ＢのＤＳＣ分析。

【図３】は、ファモチジン多形体ＡおよびＢが２１：７
９の混合物のＤＳＣ分析である。

【図４】は、ファモチジン多形体ＡおよびＢが３９：６
１の混合物のＤＳＣ分析である。

【図５】は、ファモチジン多形体ＡおよびＢが１６：８
４の混合物のＤＳＣ分析である。

【図６】は、ファモチジン多形体ＡおよびＢが３：９７
の混合物のＤＳＣ分析である。

【図７】は、ファモチジン多形体ＡおよびＢが２７：７
３の混合物のＤＳＣ分析である。

【図８】は、ファモチジン多形体ＡおよびＢが４２：５
８の混合物のＤＳＣ分析である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 502440447 301，ＹＯＧＩ ＣＯＭＰＬＥＸ，44，Ｓ ＡＭＰＡＴＲＡＯ ＣＯＬＯＮＹ，44，Ｓ ＡＭＰＡＴＲＡＯ ＣＯＬＯＮＹ，ＶＡＤ ＯＤＡＲＡ−390 003，ＧＵＪＡＲＡＴ, Ｉｎｄｉａ (72)発明者 マンダヤム チャクラバーシー スリラマ ン インド，グジャラット，バドーダラー− 390 003，アルカプリ，サンパトラオ コ ロニー，44，ヨーギ コンプレックス, 301，トニラ ファーマ リミテッド内 (72)発明者 ジャグネシュ ハリケシュ ビヤス インド，グジャラット，バドーダラー− 390 003，アルカプリ，サンパトラオ コ ロニー，44，ヨーギ コンプレックス, 301，トニラ ファーマ リミテッド内 (72)発明者 ジャナードハン プラサド サヤル インド，グジャラット，バドーダラー− 390 003，アルカプリ，サンパトラオ コ ロニー，44，ヨーギ コンプレックス, 301，トニラ ファーマ リミテッド内 (72)発明者 マヘシュ ナトワーラル シャー インド，グジャラット，バドーダラー− 390 003，アルカプリ，サンパトラオ コ ロニー，44，ヨーギ コンプレックス, 301，トニラ ファーマ リミテッド内 (72)発明者 ヨゲシュ タリア インド，グジャラット，バドーダラー− 390 003，アルカプリ，サンパトラオ コ ロニー，44，ヨーギ コンプレックス, 301，トニラ ファーマ リミテッド内 Ｆターム(参考） 4C033 AD04 AD06 AD18 4C086 AA04 BC82 GA15 MA34 NA02 ZA68 ZC02

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 融点、嵩密度、溶解度、および熱力学的
   安定性が異なるファモチジン多形体‘Ａ’および‘Ｂ’
   を、結晶化方法により望ましい溶解特性および嵩密度を
   有する多形体‘Ａ’と‘Ｂ’との混合物とすることを特
   徴とするファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファミル−３
   −（２−グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチ
   オ）−プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合物の製
   造方法。
2. 【請求項２】 粗ファモチジンをアルコール溶媒に溶解
   し、減圧下でアルコール溶媒を除去することを特徴とす
   る、ファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファミル−３−
   （２−グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチオ）
   −プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合物の製造方
   法。
3. 【請求項３】 粗ファモチジンをアルコール溶媒に溶解
   し、該溶液を冷却し、種結晶を仕込むことを特徴とす
   る、ファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファミル−３−
   （２−グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチオ）
   −プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの混合物の製造方
   法。
4. 【請求項４】 粗ファモチジンをアルコール溶媒中、塩
   酸で処理して、ファモチジン塩酸塩を得て、該塩酸塩を
   ろ別し、アルコール溶媒に溶解し、該アルコール溶媒を
   塩基性に調整した後、減圧下でアルコール溶媒を除去す
   ることを特徴とする、ファモチジン〔化学名：Ｎ−スル
   ファミル−３−（２−グアニジノチアゾール−４−イル
   −メチルチオ）−プロイオナミジン〕多形体ＡとＢとの
   混合物の製造方法。
5. 【請求項５】 粗ファモチジン多形体を５０〜７０（ｖ
   ／ｗ）倍のアルコール溶媒に溶解することを特徴とする
   請求項２、３、および４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 得られたファモチジン多形体の混合物中
   の多形体ＡおよびＢの割合が質量比１５：８５〜４０：
   ６０である請求項３および５のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 得られたファモチジン多形体の混合物中
   の多形体ＡおよびＢの割合が質量比３：９７〜４５：５
   ５である請求項２、４、および５のいずれかに記載の方
   法。
8. 【請求項８】 種結晶がファモチジン多形体ＡとＢとの
   質量比が２０：８０〜５０：５０である請求項３、５、
   および６のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 １５〜２５℃で種結晶を仕込む請求項
   ３、５、６、および８のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】 ４５〜５８℃の減圧下でアルコール溶
    媒を除去することを特徴とする請求項２、４、５、およ
    び７のいずれかに記載の方法