JP2003119185A - Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法Info
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- JP2003119185A JP2003119185A JP2001314504A JP2001314504A JP2003119185A JP 2003119185 A JP2003119185 A JP 2003119185A JP 2001314504 A JP2001314504 A JP 2001314504A JP 2001314504 A JP2001314504 A JP 2001314504A JP 2003119185 A JP2003119185 A JP 2003119185A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】α-ハロメチル安息香酸とＮ−メチルピペラジ
ンを反応させ、Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体
を製造する方法で、従来法より、収率、純度を向上さ
せ、廃棄物を低減させる製造方法を提供する。 【解決手段】未反応のＮ−メチルピペラジンを回収再利
用し、効率よくＮ−メチルピペラジンを利用するととも
に、回収工程にてＮ−メチルピペラジン中の不純物が低
減するため、Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の
純度が向上する。
ンを反応させ、Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体
を製造する方法で、従来法より、収率、純度を向上さ
せ、廃棄物を低減させる製造方法を提供する。 【解決手段】未反応のＮ−メチルピペラジンを回収再利
用し、効率よくＮ−メチルピペラジンを利用するととも
に、回収工程にてＮ−メチルピペラジン中の不純物が低
減するため、Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の
純度が向上する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、α−ハロメチル安
息香酸とＮ−メチルピペラジンを反応させ、医薬品原料
として有用なＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の
製造方法を提供するものである。
息香酸とＮ−メチルピペラジンを反応させ、医薬品原料
として有用なＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の
製造方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】これまでＮ−メチルピペラジントルイル
酸誘導体としては、例えば、α-クロロ-ｐ−トルイル酸
を無水エタノール中で４倍モルのＮ−メチルピペラジン
を加え、合成する方法等が知られている。（特公平５−
７５７５４号公報）
酸誘導体としては、例えば、α-クロロ-ｐ−トルイル酸
を無水エタノール中で４倍モルのＮ−メチルピペラジン
を加え、合成する方法等が知られている。（特公平５−
７５７５４号公報）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法
は、収率が低く、原料のＮ−メチルピペラジンを大量に
消費する課題があった。また、１）無水条件を必要とす
ること、２）加熱時間が長いこと、３）生成物を単離す
る際に、危険性の高いジエチルエーテルを使用するこ
と、４）生成物純度が高くないこと等の難点があげられ
る。 Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体は、特に
医薬品用中間体として使用されることから、その不純物
はできるだけ少なくしなければならない。特に目的化合
物の類似化合物であるピペラジントルイル酸誘導体など
は、医薬中間体として使用する場合、副作用が発現させ
る不純物となる可能性があるので、出来る限り少なくし
なければならない。
は、収率が低く、原料のＮ−メチルピペラジンを大量に
消費する課題があった。また、１）無水条件を必要とす
ること、２）加熱時間が長いこと、３）生成物を単離す
る際に、危険性の高いジエチルエーテルを使用するこ
と、４）生成物純度が高くないこと等の難点があげられ
る。 Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体は、特に
医薬品用中間体として使用されることから、その不純物
はできるだけ少なくしなければならない。特に目的化合
物の類似化合物であるピペラジントルイル酸誘導体など
は、医薬中間体として使用する場合、副作用が発現させ
る不純物となる可能性があるので、出来る限り少なくし
なければならない。
【０００４】これらの観点から、Ｎ−メチルピペラジン
トルイル酸誘導体の効率的かつ工業的な新規製造法が望
まれていた。
トルイル酸誘導体の効率的かつ工業的な新規製造法が望
まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な問題点を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ−メチルピ
ペラジントルイル酸誘導体を製造するにあたり、Ｎ−メ
チルピペラジンを回収再利用することにより、Ｎ−メチ
ルピペラジンの使用量を削減するだけでなく、本発明で
回収したＮ−メチルピペラジンを出発原料としたほうが
より高純度のＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導体を
製造することができることを見出した。即ち本発明は、
一般式（１）
な問題点を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ−メチルピ
ペラジントルイル酸誘導体を製造するにあたり、Ｎ−メ
チルピペラジンを回収再利用することにより、Ｎ−メチ
ルピペラジンの使用量を削減するだけでなく、本発明で
回収したＮ−メチルピペラジンを出発原料としたほうが
より高純度のＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導体を
製造することができることを見出した。即ち本発明は、
一般式（１）
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中Ｘはハロゲンであり、ハロメチル基
は芳香族環上カルボキシル基に対し、オルト位、メタ位
およびパラ位のいずれか一箇所に結合する。）で表され
るα−ハロメチル安息香酸とＮ−メチルピペラジンを反
応させた後、未反応のＮ−メチルピペラジンを回収する
工程とα−ハロメチル安息香酸と上記で回収したＮ−メ
チルピペラジンを反応させる工程を含むことを特徴とす
る一般式（２）
は芳香族環上カルボキシル基に対し、オルト位、メタ位
およびパラ位のいずれか一箇所に結合する。）で表され
るα−ハロメチル安息香酸とＮ−メチルピペラジンを反
応させた後、未反応のＮ−メチルピペラジンを回収する
工程とα−ハロメチル安息香酸と上記で回収したＮ−メ
チルピペラジンを反応させる工程を含むことを特徴とす
る一般式（２）
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中メチルピペラジノメチル基は、芳香
族環のカルボキシル基に対し、オルト位、メタ位または
パラ位のいずれか一箇所に結合し、一般式（１）のハロ
メチル基と同一箇所に結合している。）で表されるＮ−
メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法である。
族環のカルボキシル基に対し、オルト位、メタ位または
パラ位のいずれか一箇所に結合し、一般式（１）のハロ
メチル基と同一箇所に結合している。）で表されるＮ−
メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下本発明の好ましい実施方法を
詳細に説明する。
詳細に説明する。
【００１１】本発明における、αーハロメチル安息香酸
とは、一般式（１）
とは、一般式（１）
【００１２】
【化５】
【００１３】で示される化合物である。式中Ｘはハロゲ
ン原子を表す。好ましくは、塩素原子、臭素原子である
が、より好ましくは塩素原子でる。また、式中のハロメ
チル基は、カルボキシル基に対して、オルト位、メタ
位、パラ位のいずれか一つの炭素原子と結合する。
ン原子を表す。好ましくは、塩素原子、臭素原子である
が、より好ましくは塩素原子でる。また、式中のハロメ
チル基は、カルボキシル基に対して、オルト位、メタ
位、パラ位のいずれか一つの炭素原子と結合する。
【００１４】本発明における、Ｎ−メチルピペラジント
ルイル酸誘導体とは、一般式（２）
ルイル酸誘導体とは、一般式（２）
【００１５】
【化６】
【００１６】で表され、式中メチルピペラジノメチル基
は、芳香族環のカルボキシル基に対し、オルト位、メタ
位またはパラ位のいずれか一箇所に結合し、一般式
（１）のハロメチル基と同一箇所に結合している。
は、芳香族環のカルボキシル基に対し、オルト位、メタ
位またはパラ位のいずれか一箇所に結合し、一般式
（１）のハロメチル基と同一箇所に結合している。
【００１７】また、本発明におけるα−ハロメチル安息
香酸と、Ｎ−メチルピペラジンの反応で用いられる反応
溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘプタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、
クロロベンゼン、または２，６−ジクロロトルエン等の
ハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系
溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒または
水の中から少なくとも一種から選ばれる溶媒で、好まし
くは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール等のアルコール系溶媒または水の中から
少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、さらに好まし
くは、メタノールおよび／または水であり、特に好まし
いのは水である。
香酸と、Ｎ−メチルピペラジンの反応で用いられる反応
溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘプタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、
クロロベンゼン、または２，６−ジクロロトルエン等の
ハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系
溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒または
水の中から少なくとも一種から選ばれる溶媒で、好まし
くは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール等のアルコール系溶媒または水の中から
少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、さらに好まし
くは、メタノールおよび／または水であり、特に好まし
いのは水である。
【００１８】次に、Ｎ−メチルピペラジントルイル酸の
製造手順について述べる。
製造手順について述べる。
【００１９】この反応溶媒に、Ｎ−メチルピペラジンを
溶解させ、その後に、適当な時間をかけてαーハロメチ
ル安息香酸を加える。この時、αーハロメチル安息香酸
を加える時間は、５分以上であり、好ましくは、１５分
以上であり、より好ましくは１５分以上４時間以内であ
る。α−ハロメチル安息香酸を加える時間をこの範囲に
することにより、不純物の生成を抑制することが出来
る。
溶解させ、その後に、適当な時間をかけてαーハロメチ
ル安息香酸を加える。この時、αーハロメチル安息香酸
を加える時間は、５分以上であり、好ましくは、１５分
以上であり、より好ましくは１５分以上４時間以内であ
る。α−ハロメチル安息香酸を加える時間をこの範囲に
することにより、不純物の生成を抑制することが出来
る。
【００２０】反応温度は−２０℃〜１５０℃、好ましく
は０℃〜１２０℃、より好ましくは３０℃〜１００℃の
間である。
は０℃〜１２０℃、より好ましくは３０℃〜１００℃の
間である。
【００２１】反応終了は、α-ハロメチル安息香酸の消
失を常法の分析方法で確認する。分析方法としては、高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーな
どがあげられる。
失を常法の分析方法で確認する。分析方法としては、高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーな
どがあげられる。
【００２２】反応終了を確認した後に、過剰のＮ−メチ
ルピペラジンを回収する。回収方法は、通常知られてい
る方法でよいが、好ましくは、蒸留、液液抽出、膜分離
などであり、より好ましくは、蒸留または液液抽出であ
る。未反応のＮ−メチルピペラジンの２０％以上を回収
した後に、反応残液に無機酸を加え、目的であるＮ−メ
チルピペラジントルイル酸誘導体を得る。無機酸とは、
塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等であるが、好ましく、塩
酸、硫酸であり、より好ましくは塩酸である。無機酸を
加えることにより無機酸塩化したＮ−メチルピペラジン
トルイル酸誘導体の固体を得る。固液分離した後に目的
物を得る。固液分離した後に生じた液相と、その液相の
中に含まれる酸分と１当量以上の無機塩基を混合する。
ここでいう無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等があげられる。好ましく
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、より好ましく
は、水酸化ナトリウムである。無機塩基は固体のままで
も、水溶液として入れてもよいが、好ましくは水溶液の
状態で混合した方がよい。水溶液の濃度は、各々の無機
塩基により異なるが水が少ないほうが、Ｎ−メチルピペ
ラジンの回収率が上がるため、出来るだけ高濃度の方が
よい。好ましくは、各無機塩基の飽和濃度と混合するの
がよい。無機塩基との混合の後、蒸留、液液抽出、膜分
離、イオン交換分離等の手法で、Ｎ−メチルピペラジン
の回収を行う。好ましくは、蒸留、液液抽出であり、さ
らに好ましくは、水相が１０％〜４８％の水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム水溶液による液液抽出であ
る。
ルピペラジンを回収する。回収方法は、通常知られてい
る方法でよいが、好ましくは、蒸留、液液抽出、膜分離
などであり、より好ましくは、蒸留または液液抽出であ
る。未反応のＮ−メチルピペラジンの２０％以上を回収
した後に、反応残液に無機酸を加え、目的であるＮ−メ
チルピペラジントルイル酸誘導体を得る。無機酸とは、
塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等であるが、好ましく、塩
酸、硫酸であり、より好ましくは塩酸である。無機酸を
加えることにより無機酸塩化したＮ−メチルピペラジン
トルイル酸誘導体の固体を得る。固液分離した後に目的
物を得る。固液分離した後に生じた液相と、その液相の
中に含まれる酸分と１当量以上の無機塩基を混合する。
ここでいう無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等があげられる。好ましく
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、より好ましく
は、水酸化ナトリウムである。無機塩基は固体のままで
も、水溶液として入れてもよいが、好ましくは水溶液の
状態で混合した方がよい。水溶液の濃度は、各々の無機
塩基により異なるが水が少ないほうが、Ｎ−メチルピペ
ラジンの回収率が上がるため、出来るだけ高濃度の方が
よい。好ましくは、各無機塩基の飽和濃度と混合するの
がよい。無機塩基との混合の後、蒸留、液液抽出、膜分
離、イオン交換分離等の手法で、Ｎ−メチルピペラジン
の回収を行う。好ましくは、蒸留、液液抽出であり、さ
らに好ましくは、水相が１０％〜４８％の水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム水溶液による液液抽出であ
る。
【００２３】このようにして回収したＮ−メチルピペラ
ジンは、使用前のＮ−メチルピペラジン中に含まれてい
る不純物、特にピペラジンが減少している。そのため、
次の反応に再利用し同様な操作でＮ−メチルピペラント
ルイル酸誘導体を合成すると、副生成物、特にピペラジ
ン由来の副生成物の少ないＮ−メチルピペラジントルイ
ル酸誘導体を作ることが出来る利点がある。
ジンは、使用前のＮ−メチルピペラジン中に含まれてい
る不純物、特にピペラジンが減少している。そのため、
次の反応に再利用し同様な操作でＮ−メチルピペラント
ルイル酸誘導体を合成すると、副生成物、特にピペラジ
ン由来の副生成物の少ないＮ−メチルピペラジントルイ
ル酸誘導体を作ることが出来る利点がある。
【００２４】また本発明では、未反応のＮ−メチルピペ
ラジンを回収する工程があるため、最終的なＮ−メチル
ピペラジンに対するＮ−メチルピペラジントルイル酸誘
導体の生成収率が増加し、好ましい方法となる。
ラジンを回収する工程があるため、最終的なＮ−メチル
ピペラジンに対するＮ−メチルピペラジントルイル酸誘
導体の生成収率が増加し、好ましい方法となる。
【００２５】このため、本発明を用いれば、高純度のＮ
−メチルピペラジントルイル酸誘導体を得ることができ
かつ収率が増加し、未反応のＮ−メチルピペラジンなど
の廃棄物の少ない製造方法となる。
−メチルピペラジントルイル酸誘導体を得ることができ
かつ収率が増加し、未反応のＮ−メチルピペラジンなど
の廃棄物の少ない製造方法となる。
【００２６】また、このＮ−メチルピペラジントルイル
酸誘導体は、抗鬱剤、抗癌剤、抗白血病薬等の医薬中間
体として非常に有用な化合物であるが、本発明による製
造方法で作られるＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導
体を用いれば、より高品質の医薬品原体を製造すること
ができる。
酸誘導体は、抗鬱剤、抗癌剤、抗白血病薬等の医薬中間
体として非常に有用な化合物であるが、本発明による製
造方法で作られるＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導
体を用いれば、より高品質の医薬品原体を製造すること
ができる。
【００２７】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例等により何ら限定され
るものではない。
するが、本発明はこれらの実施例等により何ら限定され
るものではない。
【００２８】分析方法：
分析法１ Ｎ−メチルピペラジンの分析方法
Ｎ−メチルピペラジンの分析は、ガスクロマトグラフィ
ー法で行い、条件は以下に示すものである。
ー法で行い、条件は以下に示すものである。
【００２９】測定機器：島津１４Ａパックドカラム式ガ
スクロマトグラフィー。
スクロマトグラフィー。
【００３０】検出方法：ＦＩＤ方式
カラム：ＧＬサイエンス社、Unisole10T＋KOH（10+3）%
Uniport HP 80/100mesh 4.1m 温度条件：９０℃（１０分保持）−１５０℃（昇温速度
５℃／分）終端温度保持時間１０分 分析法２ Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体およ
びα−ハロメチル安息香酸の分析方法 純度、収率は高速液体クロマトグラフィーにて分析を行
い算出した。条件は以下に示すものである。
Uniport HP 80/100mesh 4.1m 温度条件：９０℃（１０分保持）−１５０℃（昇温速度
５℃／分）終端温度保持時間１０分 分析法２ Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体およ
びα−ハロメチル安息香酸の分析方法 純度、収率は高速液体クロマトグラフィーにて分析を行
い算出した。条件は以下に示すものである。
【００３１】カラム：ＯＤＳ修飾シリカゲルカラム２５
ｃｍ×４．６φ 移動相：アセトニトリル：水移動相＝４０：６０ 水移動相はドデシルスルホン酸ナトリウム２ｍＭ、ｐＨ
２．５（８５％リン酸で調整を行った。）を用いた。
ｃｍ×４．６φ 移動相：アセトニトリル：水移動相＝４０：６０ 水移動相はドデシルスルホン酸ナトリウム２ｍＭ、ｐＨ
２．５（８５％リン酸で調整を行った。）を用いた。
【００３２】検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２２０ｎｍ
化合物の同定には、核磁気共鳴スペクトル、融点測定、
赤外分光光度計を用いた。
赤外分光光度計を用いた。
【００３３】参考例１
αーハロメチル安息香酸（p-クロロメチル安息香酸）の
合成 温度計、攪拌装置、ジムロート冷却管を備えた500mlフ
ラスコに水８４．７５ｇ、３５％塩酸水３０．０１ｇ、
トルエン８０．４２ｇ、p-クロロメチルベンゾイルクロ
ライド（東レ株式会社製）２２０．６ｇを加え６０℃で
１時間で加熱した。 その後、加熱還流状態で１時間攪
拌し、その後にトルエンを留出させた。反応液を固液分
離し、水を固体にかけることにより、固体に付着してい
る不純物を除いた。得られた固体を加熱真空乾燥するこ
とにより、p-クロロメチル安息香酸を１９８．６g得
た。白色結晶、純度９９．７％。
合成 温度計、攪拌装置、ジムロート冷却管を備えた500mlフ
ラスコに水８４．７５ｇ、３５％塩酸水３０．０１ｇ、
トルエン８０．４２ｇ、p-クロロメチルベンゾイルクロ
ライド（東レ株式会社製）２２０．６ｇを加え６０℃で
１時間で加熱した。 その後、加熱還流状態で１時間攪
拌し、その後にトルエンを留出させた。反応液を固液分
離し、水を固体にかけることにより、固体に付着してい
る不純物を除いた。得られた固体を加熱真空乾燥するこ
とにより、p-クロロメチル安息香酸を１９８．６g得
た。白色結晶、純度９９．７％。
【００３４】比較例１（Ｎ−メチルピペラジンを回収使
用しない場合） 温度計、撹拌装置、冷却管を備えた１０００ｍｌ４口ナ
スフラスコに、Ｎ−メチルピペラジン１８０．３ｇ（原
産国中国、純度９９．８８％）、水９０．０ｇを加え攪
拌した。内温が５０℃になった後に、４−クロロメチル
安息香酸３８．４ｇを１５分かけて投入した。投入後２
時間攪拌し、その後、減圧蒸留により未反応のＮ−メチ
ルピペラジンと水の留去を行った。この時、水とＮ−メ
チルピペラジンの合計量は１９６．７ｇであった。反応
残液に、メタノール１００ｇ、３５％濃塩酸１２０ｇを
加え攪拌した。内温が３０℃に下がったら、１時間熟成
させ、固体を遠心分離器で固液分離した。得られた固体
を加熱真空乾燥することにより、４−（４−メチルピペ
ラジノ）メチル安息香酸・二塩酸塩・半水和物を収量５
６．５１ｇ、使用したＮ−メチルピペラジンに対するモ
ル収率１０．５％、純度９７．９％で得た。この時、ピ
ペラジノトルイル酸は０．２８％含まれていた。
用しない場合） 温度計、撹拌装置、冷却管を備えた１０００ｍｌ４口ナ
スフラスコに、Ｎ−メチルピペラジン１８０．３ｇ（原
産国中国、純度９９．８８％）、水９０．０ｇを加え攪
拌した。内温が５０℃になった後に、４−クロロメチル
安息香酸３８．４ｇを１５分かけて投入した。投入後２
時間攪拌し、その後、減圧蒸留により未反応のＮ−メチ
ルピペラジンと水の留去を行った。この時、水とＮ−メ
チルピペラジンの合計量は１９６．７ｇであった。反応
残液に、メタノール１００ｇ、３５％濃塩酸１２０ｇを
加え攪拌した。内温が３０℃に下がったら、１時間熟成
させ、固体を遠心分離器で固液分離した。得られた固体
を加熱真空乾燥することにより、４−（４−メチルピペ
ラジノ）メチル安息香酸・二塩酸塩・半水和物を収量５
６．５１ｇ、使用したＮ−メチルピペラジンに対するモ
ル収率１０．５％、純度９７．９％で得た。この時、ピ
ペラジノトルイル酸は０．２８％含まれていた。
【００３５】実施例１（Ｎ−メチルピペラジンを回収再
使用した場合） 比較例１の固液分離で得られた、液体を濃縮を行い、水
酸化ナトリウムを３０．７２ｇ加えた。このとき相分離
が起き、上層を回収すると、Ｎ−メチルピペラジンが３
５．５ｇ含む水溶液が回収される。上記で回収された、
Ｎ−メチルピペライジンと比較例１で蒸留回収したＮ−
メチルピペラジンを合わせた。この時、回収した、Ｎ−
メチルピペラジン水溶液は、２３７．８２ｇ（Ｎ−メチ
ルピペラジン含量：１４８．３９ｇ、水：８９．４３
ｇ）となった。回収したＮ−メチルピペラジンの純度は
９９．９４％であった。このＮ−メチルピペラジンを次
の工程で使用した。
使用した場合） 比較例１の固液分離で得られた、液体を濃縮を行い、水
酸化ナトリウムを３０．７２ｇ加えた。このとき相分離
が起き、上層を回収すると、Ｎ−メチルピペラジンが３
５．５ｇ含む水溶液が回収される。上記で回収された、
Ｎ−メチルピペライジンと比較例１で蒸留回収したＮ−
メチルピペラジンを合わせた。この時、回収した、Ｎ−
メチルピペラジン水溶液は、２３７．８２ｇ（Ｎ−メチ
ルピペラジン含量：１４８．３９ｇ、水：８９．４３
ｇ）となった。回収したＮ−メチルピペラジンの純度は
９９．９４％であった。このＮ−メチルピペラジンを次
の工程で使用した。
【００３６】温度計、撹拌装置、冷却管を備えた１００
０ｍｌ４口ナスフラスコに、上記で回収したＮ−メチル
ピペラジン水溶液２３７．８ｇ、Ｎ−メチルピペラジン
３１．９ｇを加え攪拌した。内温が５０℃になった後
に、４−クロロメチル安息香酸３８．４ｇを１５分かけ
て投入した。投入後２時間攪拌し、その後、減圧蒸留に
より未反応のＮ−メチルピペラジンと水の留去を行っ
た。この時、水とＮ−メチルピペラジンの合計量は１９
４．３ｇであった。反応残液に、メタノール１００ｇ、
３５％濃塩酸１２０ｇを加え攪拌した。内温が３０℃に
下がったら、１時間熟成させ、固体を遠心分離器で固液
分離した。得られた固体を加熱真空乾燥することによ
り、４−（４−メチルピペラジノ）メチル安息香酸・二
塩酸塩・半水和物を収量５３．９８ｇ、純度９９．２％
で得た。このとき、ピペラジノトルイル酸は０．０５％
であった。Ｎ−メチルピペラジンを回収再使用すること
により、４−（４−メチルピペラジノ）メチル安息香酸
・二塩酸塩・半水和物は合計１１０．４９ｇになり、使
用したＮ−メチルピペラジンに対するモル収率は１６％
であった。
０ｍｌ４口ナスフラスコに、上記で回収したＮ−メチル
ピペラジン水溶液２３７．８ｇ、Ｎ−メチルピペラジン
３１．９ｇを加え攪拌した。内温が５０℃になった後
に、４−クロロメチル安息香酸３８．４ｇを１５分かけ
て投入した。投入後２時間攪拌し、その後、減圧蒸留に
より未反応のＮ−メチルピペラジンと水の留去を行っ
た。この時、水とＮ−メチルピペラジンの合計量は１９
４．３ｇであった。反応残液に、メタノール１００ｇ、
３５％濃塩酸１２０ｇを加え攪拌した。内温が３０℃に
下がったら、１時間熟成させ、固体を遠心分離器で固液
分離した。得られた固体を加熱真空乾燥することによ
り、４−（４−メチルピペラジノ）メチル安息香酸・二
塩酸塩・半水和物を収量５３．９８ｇ、純度９９．２％
で得た。このとき、ピペラジノトルイル酸は０．０５％
であった。Ｎ−メチルピペラジンを回収再使用すること
により、４−（４−メチルピペラジノ）メチル安息香酸
・二塩酸塩・半水和物は合計１１０．４９ｇになり、使
用したＮ−メチルピペラジンに対するモル収率は１６％
であった。
【００３７】また、同様な操作を複数回繰り返すことに
により、Ｎ−メチルピペラジンに対するＮ−メチルピペ
ラジントルイル酸誘導体のモル収率が向上する。
により、Ｎ−メチルピペラジンに対するＮ−メチルピペ
ラジントルイル酸誘導体のモル収率が向上する。
【００３８】このことにより、Ｎ−メチルピペラジンを
回収再利用することにより収率よくＮ−メチルピペラジ
ントルイル酸を合成できることが示せた。
回収再利用することにより収率よくＮ−メチルピペラジ
ントルイル酸を合成できることが示せた。
【００３９】
【発明の効果】本発明を用いれば、Ｎ−メチルピペラジ
ンに対する収率が高くかつ不純物の含有率が少ないＮ−
メチルピペラジントルイル酸誘導体を作ることができ
る。即ち、本発明は、Ｎ−メチルピペラジン使用量の少
ない、高品質のＮ−メチルピペラジントルイル酸の製造
方法である。
ンに対する収率が高くかつ不純物の含有率が少ないＮ−
メチルピペラジントルイル酸誘導体を作ることができ
る。即ち、本発明は、Ｎ−メチルピペラジン使用量の少
ない、高品質のＮ−メチルピペラジントルイル酸の製造
方法である。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中Ｘはハロゲンであり、ハロメチル基は芳香族環上
カルボキシル基に対し、オルト位、メタ位およびパラ位
のいずれか一箇所に結合する。）で表されるα−ハロメ
チル安息香酸とＮ−メチルピペラジンを反応させた後、
未反応のＮ−メチルピペラジンを回収する工程とα−ハ
ロメチル安息香酸と上記で回収したＮ−メチルピペラジ
ンを反応させる工程を含むことを特徴とする一般式
（２） 【化２】 （式中（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル基は、芳香族環
のカルボキシル基に対し、オルト位、メタ位またはパラ
位のいずれか一箇所に結合し、一般式（１）のハロメチ
ル基と同一箇所に結合している。）で表されるＮ−メチ
ルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】反応溶媒が水であることを特徴とする、請
求項１記載のＮ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の
製造方法。 - 【請求項３】未反応のＮ−メチルピペラジンを蒸留およ
び／または液液抽出で回収することを特徴とする、請求
項１または２記載のＮ−メチルピペラジントルイル酸誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001314504A JP2003119185A (ja) | 2001-10-11 | 2001-10-11 | Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001314504A JP2003119185A (ja) | 2001-10-11 | 2001-10-11 | Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003119185A true JP2003119185A (ja) | 2003-04-23 |
Family
ID=19132808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001314504A Pending JP2003119185A (ja) | 2001-10-11 | 2001-10-11 | Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003119185A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013008242A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure 4-(4-methyl piperazinomethyl) benzoic acid dihydrochloride |
| WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
| CN114047279A (zh) * | 2021-09-10 | 2022-02-15 | 山东省药学科学院 | 一种高效液相色谱-质谱联用测定药物中间体及原料药中n-甲基哌嗪残留量的方法 |
-
2001
- 2001-10-11 JP JP2001314504A patent/JP2003119185A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013008242A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure 4-(4-methyl piperazinomethyl) benzoic acid dihydrochloride |
| WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
| CN114047279A (zh) * | 2021-09-10 | 2022-02-15 | 山东省药学科学院 | 一种高效液相色谱-质谱联用测定药物中间体及原料药中n-甲基哌嗪残留量的方法 |
| CN114047279B (zh) * | 2021-09-10 | 2023-10-20 | 山东省药学科学院 | 一种高效液相色谱-质谱联用测定药物中间体及原料药中n-甲基哌嗪残留量的方法 |
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