JP2003026636A - 脂質代謝系酵素を阻害するチロゾール誘導体 - Google Patents
脂質代謝系酵素を阻害するチロゾール誘導体Info
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Abstract
ロゾールエステル類及びそれを有効成分とする脂質代謝
系酵素阻害剤。 【化1】 (式中、AはH又はCOR RはCnH2n+1 nは整数 を表わす。) 【効果】 本発明のチロゾール誘導体は、リパーゼ、ホ
スホリパーゼ、リポキシゲナーゼなど脂質代謝系酵素に
対し、広範な阻害スペクトラムを示し、各種保存剤、生
化学用剤としても有用である。また、本チロゾール誘導
体は、安価でかつ容易に合成できる。
Description
の利用に関するものである。本発明に係る新規化合物
は、チロゾールの誘導体であって、すぐれた作用、特に
すぐれた脂質代謝系酵素阻害作用を有し、医薬品として
有用であるのみでなく、脂質の劣化及び/又は分解を抑
制するため、各種の保存剤、生化学用剤としても有用で
ある。
は、すぐれた脂質代謝系酵素阻害作用を有するため、抗
肥満、抗アレルギー、抗炎症効果等を有する医薬品とし
て、もしくは、脂質の劣化や分解を抑制することによ
り、医薬品保存剤、工業薬品保存剤、化粧品保存剤、飲
食品保存剤等各種の保存剤、生化学用剤として有効利用
することができる。しかも、チロゾールは清酒中に含ま
れている成分であることから、その誘導体である本発明
の係る化合物は天然系化合物ないし天然物関連化合物と
いうことができる。
満は増加の一途をたどっており、いまや、肥満は、糖尿
病や動脈硬化、高血圧等の成人病と密接な関わりがあ
り、先進諸国では大きな社会問題となっている。また、
近年の公害問題や環境変化に伴い、気管支喘息や花粉症
等のアレルギー性疾患の患者が増加している。
化分解する酵素である。過剰摂取された脂肪が、消化管
リパーゼによって消化を受けると、体内に吸収された
後、脂肪組織に過度に蓄積して肥満となる。また保存期
間中の食品においては、本酵素は脂質の分解劣化をもた
らし、これに伴う過酸化脂質類の生成は、各種病態の原
因となっている。
脂質からアラキドン酸やリゾリン脂質を遊離させる酵素
であり、その結果、プロスタグランジンやロイコトリエ
ンなどの代謝産物が生成する。生じたプロスタグランジ
ン類は、炎症の発生において、熱と痛みに関与し、また
ロイコトリエン類も、喘息、炎症及びアレルギーの発生
に関与している。一方、ホスホリパーゼDは、リパーゼ
と共に食品脂質の分解に関連している。例えば、米糠中
においては、脂肪組織であるスフェロソームを分解する
ことにより、米糠脂質の劣化の一原因となっている。
変化によって起こる疾病の原因酵素の一つとされる。と
くに5−リポキシゲナーゼはアラキドン酸の5位を酸化
して5−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5−HET
E)を産生し、12−リポキシゲナーゼは、12位を酸
化して12−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(12−
HETE)を産生することにより、炎症、アレルギー、
リウマチ性疾患、循環器障害など各種疾患や病態の発生
に関与している。
よって、関連する各種疾患や病態を予防もしくは治療す
る成分の開発が進められてきた。しかし、従来の阻害剤
は、複雑な構造をとるものが多く、その化学合成も困難
であった。
は、安価で容易に合成できるうえ、広範な酵素阻害スペ
クトラムを示す低分子化合物を取得することである。
を達成するにあたり、すぐれた酵素阻害作用を有するだ
けでなく、すぐれた安全性を有する化合物を取得するこ
ととし、天然物を広く検索し、その結果、清酒中のフェ
ノール化合物であるチロゾール(p−ヒドロキシβ−フ
ェネチルアルコール)に着目した。
それらの酵素阻害作用について検討した結果、下記化3
に示される式(2)を有するチロゾールとカプロン酸か
らなるエステルが、従来未知の新規化合物であり、しか
もリパーゼ、ホスホリパーゼ、リポキシゲナーゼに対
し、広く阻害効果を示すという有用な新知見を得た。
(チロゾール、つまりp−ヒドロキシフェニルエチルア
ルコールのカプロン酸エステル)の部分構造を改変する
ことにより、阻害活性の強い新規チロゾール誘導体の取
得を試みた結果、それに成功し、本発明の完成に至った
ものである。
(1)を有する化合物又はその医薬的に許容される塩を
有効成分とする脂質代謝系酵素阻害剤に関するものであ
る。
も関するものである。但し、式(1)の化合物からp−
ヒドロキシフェニルエチル パルミテート(すなわち、
式(1)において、OAがOH、RがC15H31のパラ体
化合物)は既知であるので(東北薬科大学研究年報、第
42巻、第105−108頁、1995年)、本発明か
ら除かれる。しかしながら、このチロゾールのパルミチ
ン酸エステル化合物は、モクセイ科に属するオオバイボ
タの花の香気成分のひとつとして知られる天然香気成分
であるが、脂質代謝系酵素阻害作用については全く知ら
れておらず、新規である。
は整数)を表わすが、nは1〜30が好ましく、更に好
ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルといったア
ルキル基が挙げられる。
か、下記化5で示される式(3)を有する化合物(パラ
体)、下記化6で示される式(4)を有する化合物(オ
ルト体)、下記化7で示される式(5)を有する化合物
(メタ体)、及び、下記化8で示される式(6)を有す
る化合物(ジエステル体)を例示することができる。
合物、上記に例示した化合物のほか、医薬的に許容され
る塩も包含される。該塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ(又は土
類)金属塩、アミン塩、ピリジニウム塩といった有機塩
等の医薬において常用される塩類が広く包含される。
ル化することにより容易に合成することができる。エス
テル化は、酸クロライド法、酸無水物法、酸アミド法そ
の他既知のエステル化法がすべて使用可能であり、ま
た、原料のチロゾール類もパラ体のほか、オルト体、メ
タ体も市販されていて入手は容易であるうえ、反応条
件、精製条件も格別のものが必須ではないため、低コス
トで合成することができる。
水素基(エチレン基)を介してフェニル基に結合する水
酸基がエステル化されるが、例えば酸クロライドを2モ
ル以上といった多量使用すると、フェニル基に直接結合
している水酸基も更にエステル化される。もちろん、水
酸基を保護して、希望する水酸基をエステル化すること
も可能であるし、保護基を利用することによって、異な
るエステル基を導入することも可能である。
常法によればよく、例えば、下記化9に示される式
(7)のチロゾール類を、アルカリ水又は有機溶媒に溶
解し、攪拌しながら必要あれば冷却下において酸クロラ
イドを添加し、反応液をクロロホルム等の有機溶媒で抽
出し(アルカリ水を使用した場合)、あるいは濃縮し
(アセトン等の有機溶媒を使用した場合)、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等常用される精製手段によっ
て精製し、目的とするチロゾールエステル類を得ること
ができる。
ルエステル類は、後記する実施例からも明らかなよう
に、リパーゼ、ホスホリパーゼ、リポキシゲナーゼ等の
脂質代謝系酵素を阻害する作用を有することにより、抗
肥満、抗アレルギー、抗炎症効果を有する医薬品として
有用である。
(チロゾールエステル類)は、そのまま又は医薬的に許
容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、0.1
%〜99.5%好ましくは0.5%〜90%含有する医
薬組成物として投与される。
希釈剤、充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及
びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組
成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発
明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与(経
皮投与等)、又は経直腸的に投与する事ができるが、外
用剤としても使用できる。これらの投与方法に適した剤
型で投与されるものはもちろんである。
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本
発明の有効成分量として、一日当たり、10〜2000
mgの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下
で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とする事も
ある。多量に投与するときは、一日数回に分割して/又
は連続的に投与することが望ましい。なお本化合物を1
日当り500mgラットに対して経口投与したが、10
日間経過後においても急性毒性は認められず、安全性が
認められた。本化合物の安全性は、p−ヒドロキシフェ
ニルエチルパルミラートが天然の香気成分であることか
らも充分に認めることができる。
酵素阻害剤として医薬品の分野で使用できるほか、脂質
の劣化や分解を抑制することができるので、飲食品のほ
か、医薬品、化粧品、工業薬品等の保存剤、酸化防止
剤、あるいは品質劣化防止剤等としても使用することが
できる。その際においても、本化合物は医薬品の場合と
同様に配合すればよく、例えば一応の目安として、0.
001〜30%、好ましくは0.01〜10%の範囲内
で配合すればよいが、場合によっては上記範囲を逸脱し
ても構わない。
に使用することができ、本発明においてはこれらをまと
めて生化学用剤と称することとするが、生化学用剤とし
て、例えばエステラーゼ測定試薬、微生物スクリーニン
グ剤、醸造もろみの発酵条件調節剤、酵素蛋白質に対す
るリガンド、抗菌剤、アポトーシス及び/又は抗ガン研
究用試薬から選ばれる少なくともひとつが挙げられる。
る。 (1)粗酵素溶液に添加して、エステラーゼ単独の活性
を測定する。4−メチルウンベリフェリルオレエートを
基質として酵素活性を測定する場合に、カプロン酸チロ
ゾールを添加すれば、リパーゼの影響を受けずにエステ
ラーゼの活性が測定できる。すなわち、4−メチルウン
ベリフェリルオレエートはリパーゼ、エステラーゼによ
り分解される。カプロン酸チロゾールは、脂質代謝系酵
素を幅広く阻害するが、エステラーゼのみは全く阻害し
ないからである。
に添加して、耐性株を取得する。より強いリパーゼ活性
をもつ菌株、もしくは新たな特性をもつ菌株のスクリー
ニングに用いる。微生物選択培地に添加、使用すること
ができる。
に変化を与える。脂質の代謝系に影響を与えることによ
り、発酵産物の種類、量、成分比率を変化させる。発酵
微生物にストレスを与える。通常とは異なるエネルギー
産生経路を働かせる。もしくは脂質代謝や生合成経路に
おいて中間物質を消費させずに蓄積させる。このように
して発酵条件を各種変化、調節することにより、工業生
産、研究に資することができる。
素タンパクに対するリガンドとして利用する。脂質代謝
系酵素(リパーゼ、ホスホリパーゼ、リポキシゲナー
ゼ)が溶液中に存在している場合に、阻害剤との複合体
の形で酵素を回収することを目標とする。
する。疎水基と親水基を併せもつ分子構造のため、界面
活性剤の特性さらには病原微生物に対する抗菌活性が期
待できる。
制、壊死効果に注目して、アポトーシス研究、抗ガン研
究などに用いる。カプロン酸チロゾールが白血病細胞R
BL−1に対して強い毒性を示したこと、及び、フェノ
ール化合物にはアポトーシス誘導作用をもつものが多い
ことから、これらの研究用試薬として利用可能である。
説明するが、本発明はこれにより何ら制限されるもので
はない。
lに溶解して、ピリジン0.1mlを加えた。これに、
酸クロライドRCOCl(R=CnH2n+1、nは2以上
の整数)を1〜2mM、攪拌しながら氷冷下で添加し、
さらに常温で30分反応させた。反応液を濃縮後、シリ
カゲルTLC(展開溶媒;5〜10%ヘキサン/酢酸エ
チル、もしくは20〜30%トルエン/アセトン)で精
製した。さらに、C18カラムを用いた逆相HPLC
(50%〜70%アセトニトリル/水)で、不純物を除
去し、本発明の各種チロゾールエステル類を10〜50
%の収率で得た。
ロライドC5H11COClを等モル量作用させることに
より、式(2)の化合物を得た。
t,J=6.9Hz)、1.3(4H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.6Hz)、
2.9(2H,t,J=7.1Hz)、4.2(2H,
t,J=7.1Hz)、5.7(1H,br)、6.8
(2H,d,J=8.5Hz)、7.1(2H,d,J
=8.5Hz)
COCl(R=CH3、C2H5、C9H19、C15H31)を
等モル量作用させることにより、式(3)の化合物をそ
れぞれ得た。
s)、2.9(2H,t,J=7.1Hz)、4.2
(2H,t,J=7.0Hz)、5.3(1H,b
r)、6.8(2H,d,J=8.6Hz)、7.1
(2H,d,J=8.4Hz)
t,J=7.6Hz)、2.3(2H,q,J=7.5
Hz)、2.9(2H,t,J=7.1Hz)、4.2
(2H,t,J=7.0Hz)、5.0(1H,b
r)、6.8(2H,d,J=8.6Hz)、7.1
(2H,d,J=8.4Hz)
t,J=6.9Hz)、1.3(4H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.6Hz)、
2.9(2H,t,J=7.1Hz)、4.2(2H,
t,J=7.6Hz)、5.0(1H,br)、6.8
(2H,d,J=8.5Hz)、7.1(2H,d,J
=8.5Hz)
t,J=6.4Hz)、1.3(26H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.5Hz)、
2.9(2H,t,J=7.1Hz)、4.2(2H,
t,J=7.1Hz)、5.4(1H,br)、6.8
(2H,d,J=8.5Hz)、7.1(2H,d,J
=8.2Hz)
RCOCl(R=C5H11、C9H19、C15H31)を等モ
ル量作用させることにより、式(4)の化合物をそれぞ
れ得た。
t,J=6.8Hz)、1.3(4H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.4Hz)、
3.0(2H,t,J=6.9Hz)、4.3(2H,
t,J=7.0Hz)、5.9(1H,br)、6.8
〜7.0(2H,m)、7.1〜7.2(2H,m)
t,J=6.5Hz)、1.3(4H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.5Hz)、
2.9(2H,t,J=6.9Hz)、4.3(2H,
t,J=7.1Hz)、5.9(1H,br)、6.8
〜6.9(2H,m)、7.1〜7.2(2H,m)
t,J=6.4Hz)、1.3(26H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.5Hz)、
3.0(2H,t,J=7.0Hz)、4.3(2H,
t,J=7.0Hz)、5.9(1H,br)、6.8
〜6.9(2H,m)、7.1〜7.2(2H,m)
COCl(R=C5H1 1、C9H19、C15H31)を等モル
量作用させることにより、式(5)の化合物をそれぞれ
得た。
t,J=6.8Hz)、1.3(4H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.5Hz)、
2.9(2H,t,J=7.1Hz)、4.3(2H,
t,J=7.1Hz)、5.2(1H,br)、6.7
〜6.8(3H,m)、7.2(1H,m)
t,J=6.8Hz)、1.3(14H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.5Hz)、
2.9(2H,t,J=7.0Hz)、4.3(2H,
t,J=7.0Hz)、5.2(1H,br)、6.7
〜6.8(3H,m)、7.2(1H,m)
t,J=6.8Hz)、1.3(26H,m)、1.6
(2H,m)、2.3(2H,t,J=7.5Hz)、
2.9(2H,t,J=7.0Hz)、4.3(2H,
t,J=7.0Hz)、5.2(1H,br)、6.7
〜6.8(3H,m)、7.2(1H,m)
COCl(R=C5H1 1、C9H19)を2倍モル量作用さ
せることにより、式(6)の化合物をそれぞれ得た。
(6H,m)、1.3〜1.4(8H,m)、1.6
(2H,t,J=7.6Hz)、1.7(2H,t,J
=7.6Hz)、2.3(2H,t,J=7.5H
z)、2.5(2H,t,J=7.5Hz)、2.9
(2H,t,J=7.0Hz)、4.2(2H,t,J
=7.0Hz)、7.0(2H,d,J=8.5H
z)、7.2(2H,d,J=8.5Hz)
(6H,m)、1.2〜1.3(24H,m)、1.6
(2H,t,J=7.6Hz)、1.7(2H,t,J
=7.6Hz)、2.3(2H,t,J=7.4H
z)、2.5(2H,t,J=7.4Hz)、2.9
(2H,t,J=7.1Hz)、4.3(2H,t,J
=7.0Hz)、7.0(2H,d,J=8.4H
z)、7.2(2H,d,J=8.4Hz)
阻害試験を行った。
活性の測定は、4−メチルウンベリフェリルオレエート
(以下4−MUO)を基質とし、加水分解反応によって
生成した4−メチルウンベリフェロン(以下4−MU)
の蛍光強度を測定することによって行った。
(2)〜式(6)を被検物として添加した。阻害活性
は、コントロール群(阻害剤無添加)に対する蛍光の減
少の割合(%)で表した。ポジティブコントロールとし
ては、市販のリパーゼ阻害剤であるn−ブチルボロン酸
を用いて、阻害活性の比較対照を行った。
0)120μlに、被検物式(2)〜式(6)のエタノ
ール溶液20μl(コントロール群はエタノール20μ
l)を加えた。これにブタ膵リパーゼ溶液(SIGMA
製品;0.2mg/ml)40μlを添加して5分間イ
ンキュベートした後、4−MUO溶液(250μM)2
0μlを加えて37℃で反応を開始した。20分後に、
酢酸ナトリウム水溶液(0.1M、pH5.0、5mM
EDTA)800μlを添加して反応を停止させ、生
成した4−MUの蛍光を励起波長335nm、蛍光波長
445nmで測定した。
(6)の50%阻害濃度(IC50値μg/ml)を求
め、それぞれの中で、活性の最も強いものを一例として
挙げた。式(2)では、IC50値=100μg/mlを
示した。式(3)では、R=C15H31においてIC50値
=1.2μg/mlを示した。式(4)では、R=C15
H31においてIC50値=0.58μg/mlを示した。
式(5)では、R=C15H31においてIC50値=2.9
μg/mlを示した。式(6)では、R=C9H19にお
いてIC50値=1.0μg/mlを示した。式(2)に
おいてのみ、n−ブチルボロン酸の活性(IC50値=2
2μg/ml)を下回ったが、式(3)〜式(6)にお
いては、既知阻害剤の活性をはるかに上回る強力なもの
が確認された。
し、同酵素の阻害試験を行った。
1.1.4)活性の測定は、4−メチルウンベリフェリ
ルアラキドネート(以下4−MUA)を基質とし、加水
分解反応によって生成した4−メチルウンベリフェロン
(以下4−MU)の蛍光強度を測定することによって行
った。
(2)を被検物として添加した。阻害活性は、コントロ
ール群(阻害剤無添加)に対する蛍光の減少の割合
(%)で表した。ポジティブコントロールとしては、ホ
スホリパーゼの強力な阻害剤として知られるアリストロ
キック酸を用いて、阻害活性の比較対照を行った。
CaCl2、0.4M NaCl、25ppmBSA)
120μlに、被検物式(2)のエタノール溶液20μ
l(コントロール群はエタノール20μl)を加えた。
これにブタ膵ホスホリパーゼA2溶液(SIGMA製
品;2mg/ml)40μlを添加して5分間インキュ
ベートした後、4−MUA溶液(CAYMAN製品;
2.5mM)20μlを加えて37℃で反応を開始し
た。20分後に、メタノール3mlを添加して反応を停
止させ、生成した4−MUの蛍光を励起波長335n
m、蛍光波長460nmで測定した。
mlを示した。この活性は、アリストロキック酸(IC
50値=17μg/ml)の1/3〜1/4倍程度の強さ
であったが、式(3)〜式(6)においては、アリスト
ロキック酸の活性と同等もしくはそれ以上の阻害剤が存
在する可能性が期待される。
同酵素の阻害試験を行った。
4.4)活性の測定は、4−MUAを基質とし、加水分
解反応によって生成した4−メチルウンベリフェロン
(4−MU)の蛍光強度を測定することによって行っ
た。
(2)を被検物として添加した。阻害活性は、コントロ
ール群(阻害剤無添加)に対する蛍光の減少の割合
(%)で表した。ポジティブコントロールとしては、市
販のホスホリパーゼ阻害剤であるアリストロキック酸を
用いて、阻害活性の比較対照を行った。
CaCl2、0.4M NaCl、25ppm BS
A)120μlに、被検物式(2)のエタノール溶液2
0μl(コントロール群はエタノール20μl)を加え
た。これにピーナツ由来ホスホリパーゼD溶液(SIG
MA製品;2mg/ml)40μlを添加して5分間イ
ンキュベートした後、4−MUA溶液(2.5mM)2
0μlを加えて37℃で反応を開始した。20分後に、
メタノール3mlを添加して反応を停止させ、生成した
4−MUの蛍光を励起波長335nm、蛍光波長460
nmで測定した。
/mlを示した。この活性は、アリストロキック酸(I
C50値=110μg/ml)とほぼ同程度に強いものと
して評価できる。従って式(3)〜式(6)において
は、さらに強力な阻害剤が存在する可能性が期待され
る。
1.13.11.12;以下12−LOX)活性の測定
系を確立し、同酵素の阻害試験を行った。
基質とし、酵素反応によって生成したリノール酸過酸化
物を吸光度234nmで定量することによって行った。
に式(2)を被検物として添加した。阻害活性は、コン
トロール群(阻害剤無添加)に対する吸光度の減少の割
合(%)で表した。ポジティブコントロールとしては、
リポキシゲナーゼの強力な阻害剤として知られるカフェ
ー酸を用いて、阻害活性の比較対照を行った。
0.4M NaCl、5mM CaCl2)120μl
に、被検物式(2)のエタノール溶液40μl(コント
ロール群はエタノール40μl)を加えた。これに大豆
由来12−リポキシゲナーゼ溶液(SIGMA製品;1
06ユニット/バイアルの酵素懸濁液を100倍希釈し
たもの)40μlを添加して5分間インキュベートした
後、リノール酸溶液(10μM/同緩衝塩)1mlを加
えて37℃で反応を開始した。20分後に、生成したリ
ノール酸過酸化物を吸光度234nmで測定した。
mlを示した。この活性は、カフェー酸(IC50値=8
4μg/ml)と同程度に強いものとして評価できる。
従って式(3)〜式(6)においては、さらに強力な阻
害剤が存在する可能性が期待できる。
活性の測定系を確立し、同酵素の阻害試験を行った。
基質とし、酵素反応によって生成した5−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸(以下5−HETE)を定量するこ
とによって行った。
式(2)を被検物として添加した。阻害活性は、コント
ロール群(阻害剤無添加)に対する5−HETE生成量
低下の割合(%)で表した。ポジティブコントロールと
しては、リポキシゲナーゼの強力な阻害剤として知られ
るカフェー酸を用いて、阻害活性の比較対照を行った。
1mM EDTA、2mM CaCl2)70μlに、
被検物式(2)のエタノール溶液10μl(コントロー
ル群はエタノール10μl)を加えた。これに5−LO
X溶液(CAYMAN製品;500ユニット/バイアル
を上記緩衝液500μlに溶解したもの)10μlを添
加して5分間インキュベートした後、アラキドン酸溶液
(30μM)10μlを加えて37℃で反応を開始し
た。60分後に、生成した5−HETEを過酸化脂質テ
ストワコー(和光純薬製品)を用いて定量した。
/mlを示した。この活性は、カフェー酸(IC50値=
380μg/ml)より3〜4倍強いものとして評価で
きる。従って式(3)〜式(6)においては、さらに強
力な阻害剤が存在する可能性が期待できる。
ゼ、ホスホリパーゼ、リポキシゲナーゼなど脂質代謝系
酵素に対し、広範な阻害スペクトラムを示し、各種保存
剤、生化学用剤としても有用である。また、本チロゾー
ル誘導体は、安価でかつ容易に合成できる。
Claims (5)
- 【請求項1】 下記化1に示される式(1)を有する化
合物(但し、p−ヒドロキシフェニルエチル パルミテ
ートを除く)又はその医薬的に許容される塩。 【化1】 (式中、AはH又はCOR RはCnH2n+1 nは整数 を表わす。) - 【請求項2】 下記化2に示される式(1)を有する化
合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする脂
質代謝系酵素阻害剤。 【化2】 (式中、AはH又はCOR RはCnH2n+1 nは整数 を表わす。) - 【請求項3】 脂質代謝系酵素阻害剤が、リパーゼ阻害
剤、ホスホリパーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤か
ら選ばれる少なくともひとつであることを特徴とする請
求項2に記載の脂質代謝系酵素阻害剤。 - 【請求項4】 式(1)の化合物又はその医薬的に許容
される塩を有効成分とすることを特徴とする医薬品保存
剤、化粧品保存剤、工業薬品保存剤、飲食品保存剤から
選ばれる少なくともひとつの保存剤。 - 【請求項5】 式(1)の化合物又はその医薬的に許容
される塩を有効成分とすることを特徴とするエステラー
ゼ測定試薬、微生物スクリーニング剤、醸造もろみの発
酵条件調節剤、酵素蛋白質に対するリガンド、抗菌剤、
アポトーシス及び/又は抗ガン研究用試薬から選ばれる
少なくともひとつの生化学用剤。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP2001209766A JP2003026636A (ja) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | 脂質代謝系酵素を阻害するチロゾール誘導体 |
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JP2001209766A JP2003026636A (ja) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | 脂質代謝系酵素を阻害するチロゾール誘導体 |
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JP (1) | JP2003026636A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003082798A1 (es) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Puleva Biotech, S.A. | Compuestos naturales y derivados de éstos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales y para aplicaciones cosméticas |
WO2004005237A1 (es) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Procedimiento para la preparación de ésteres de hidroxitirosol, ésteres obtenidos y utilización |
JP2006169192A (ja) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Kao Corp | 脂肪分解促進剤、皮膚外用組成物及び飲食品組成物 |
JP2007039340A (ja) * | 2005-07-05 | 2007-02-15 | Kanebo Cosmetics Inc | 防腐殺菌剤及び皮膚外用組成物 |
JP2008141980A (ja) * | 2006-12-07 | 2008-06-26 | Kao Corp | 食品用保存料および飲食品 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0399036A (ja) * | 1989-09-11 | 1991-04-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性なフェノール誘導体およびその製造法 |
JPH07330788A (ja) * | 1994-06-01 | 1995-12-19 | Indena Spa | ピリオスティグマ・トニンギイの抽出物、その製造法、ならびに抗ウイルス剤 |
JPH09271386A (ja) * | 1996-04-08 | 1997-10-21 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | 加水分解酵素によるアルコール性水酸基を有するフェノールのエステルの製造方法 |
-
2001
- 2001-07-10 JP JP2001209766A patent/JP2003026636A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0399036A (ja) * | 1989-09-11 | 1991-04-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性なフェノール誘導体およびその製造法 |
JPH07330788A (ja) * | 1994-06-01 | 1995-12-19 | Indena Spa | ピリオスティグマ・トニンギイの抽出物、その製造法、ならびに抗ウイルス剤 |
JPH09271386A (ja) * | 1996-04-08 | 1997-10-21 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | 加水分解酵素によるアルコール性水酸基を有するフェノールのエステルの製造方法 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003082798A1 (es) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Puleva Biotech, S.A. | Compuestos naturales y derivados de éstos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales y para aplicaciones cosméticas |
ES2193874A1 (es) * | 2002-04-03 | 2003-11-01 | Puleva Biotech Sa | Compuestos naturales y derivados de estos para la prevencion y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepaticas, renales y cosmeticas. |
WO2004005237A1 (es) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Procedimiento para la preparación de ésteres de hidroxitirosol, ésteres obtenidos y utilización |
JP2006169192A (ja) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Kao Corp | 脂肪分解促進剤、皮膚外用組成物及び飲食品組成物 |
JP4630052B2 (ja) * | 2004-12-17 | 2011-02-09 | 花王株式会社 | 脂肪分解促進剤、皮膚外用組成物及び飲食品組成物 |
JP2007039340A (ja) * | 2005-07-05 | 2007-02-15 | Kanebo Cosmetics Inc | 防腐殺菌剤及び皮膚外用組成物 |
JP2008141980A (ja) * | 2006-12-07 | 2008-06-26 | Kao Corp | 食品用保存料および飲食品 |
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