CN104529971B

CN104529971B - 羟基甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂

Info

Publication number: CN104529971B
Application number: CN201410843872.4A
Authority: CN
Inventors: 温光辉; 宛六; 宛六一
Original assignee: BEIJING LABWORLD BIO-MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING LABWORLD BIO-MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-01-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2034-12-30
Also published as: CN104529971A

Abstract

本发明涉及羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。具体涉及一种化合物，其为以下式I化合物的萘环羟基与C_n烷酸或者C_n烯酸形成的酯，其中n＝6～14的整数。本发明化合物可以有效地用于治疗或预防血脂异常，例如可以有效地治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症。

Description

羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

本申请要求2014年1月30日提交的中国专利申请号201410046605.4的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂洛伐他汀衍生物，以及它们的制备方法及其用途。

背景技术

他汀(statins)类药物是近二十几年开发的羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一二级预防药物。此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low densitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。

他汀类药物的作用机制可分为降脂作用和非降脂作用，降脂作用在于其本身或其代谢产物的结构与HMG-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排除体外，降低血浆LDL水平；该药大剂量也能轻度降低血浆甘油三酯(TG)水平，并且由于肝细胞合成胆固醇减少了而阻碍极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放；此外由于增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，还可以区别载脂蛋白B(apoB-100)和载脂蛋白E(apoE)，也加强LDL前体VLDL的清除，也能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。总之，他汀类药物通过以上几个环节起到调节血脂的作用。

非降脂作用体现在抗炎作用；改善血管内皮功能作用；抑制平滑肌细胞增殖作用；稳定粥样硬化斑块；抗血小板聚集，减少血栓形成等作用。

他汀类药物在临床上主要应用于冠心病，脑卒中，糖尿病血管病，心房颤动，高血压以及阿尔兹海默病。其毒副作用主要体现在肝毒性，肌肉毒性，神经毒性这三个方面；其他不适主要有有轻度的胃肠道反应，主要表现有恶心、腹痛、便秘、胃肠胀气等。有些患者应用他汀类药物可出现乏力、胃肠道症状、头痛、皮疹等现象，减量或停药后可消失。

1979年发现并提取了洛伐他汀，1987年作为第一个他汀类药物获FDA批准上市。此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀类新药不断被推出。

美伐他汀，又名康百汀(Compactin)、ML-236B，分子式C₂₃H₃₄O₅，化学名为：(S)-2-甲基丁酸-(1S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-7-甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2H-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯。结构见下：

为白色或类白色结晶性粉末。在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯中略溶，在水中不溶。美伐他汀为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。美伐他汀有羧酸和内酯两种化学形式，两种化学形式可以相互转化，在碱性条件下内酯环打开可成盐，美伐他汀盐在酸性条件下形成β-羟基酸，酸型经脱水处理可逐渐转变为闭环的内酯形式。

美伐他汀是一种真菌的次生代谢产物，于1976年由Akira Endo从真菌Penicillium Citrinum中发现，并于1976年由A.G.Brown从Penicillium brvicompactum中单独分离出来。

洛伐他汀(Lovastatin)又被称为mevinolin，美降之(Mevacor)，monacolin K。其化学名称为：(S)-2-甲基丁酸(4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a--六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。其结构如下：

洛伐他汀是由丝状真菌发酵产生的一种次级代谢产物。其主要产生菌包括：土曲霉(Aspergillus terreus)、红曲霉(Monascus ruber)等。1979年Akira Endo又从红曲霉Monascusruber培养液中分离出抑制HMG-CoA还原酶活性更强的monacolin K。Alberts等1980年从土曲霉Aspergills terreus中分离出与monacolin K相同的物质mevinolin，后命名为洛伐他汀。

尽管临床上已经有诸多治疗血脂异常的药物可供使用，然而本领域仍然期待有具有更优良的生物学、物理和/或化学特征的用于治疗血脂异常的药物可供使用。

发明内容

本发明的目的是提供具有更优良的生物学、物理和/或化学特征的用于治疗血脂异常的药物。

本发明第一方面提供了一种化合物，其为以下式I化合物的萘环羟基与C_n烷酸或者C_n烯酸形成的酯，

其中n＝6～14的整数，例如n是6、7、8、9、10、11、12、13、或14。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烷酸是直链的C_n烷酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烷酸是直链的C_6～12烷酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烷酸是直链的C_6～10烷酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的C_n烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的C_6～12烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的C_6～10烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中与式I化合物的萘环羟基形成酯的C_n烷酸是直链烷酸，其选自：正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、正癸酸、正十一酸、正十二酸、正十四酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中与式I化合物的萘环羟基形成酯的C_n烷酸选自：正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、正癸酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的C_n烯酸，并且该直链C_n烯酸包括1个至n-2个双键，例如其中包括1个至n-3个双键，例如其中包括1个至n-4个双键。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的己烯酸，其中包括1～2个双键；进一步地，其选自：2-己烯酸、3-己烯酸、4-己烯酸、5-己烯酸、2,4-己二烯酸、3,5-己二烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的庚烯酸，其中包括1～3个双键；进一步地，其选自：2-庚烯酸、3-庚烯酸、4-庚烯酸、5-庚烯酸、6-庚烯酸、2,4-庚二烯酸、2,5-庚二烯酸、2,6-庚二烯酸、3,5-庚二烯酸、3,6-庚二烯酸、2,4,6-庚三烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的辛烯酸，其中包括1～4个双键；进一步地，其选自：2-辛烯酸、3-辛烯酸、4-辛烯酸、5-辛烯酸、6-辛烯酸、2,4-辛二烯酸、2,5-辛二烯酸、2,6-辛二烯酸、3,5-辛二烯酸、3,6-辛二烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的壬烯酸，其中包括1～5个双键；进一步地，其选自：2-壬烯酸、3-壬烯酸、4-壬烯酸、5-壬烯酸、6-壬烯酸、2,4-壬二烯酸、2,5-壬二烯酸、2,6-壬二烯酸、3,5-壬二烯酸、3,6-壬二烯酸。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的癸烯酸，其中包括1～6个双键。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的十一烯酸，其中包括1～6个双键。

本发明第一方面提供了一种化合物，其中所述C_n烯酸是直链的十二烯酸，其中包括1～6个双键。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的十三烯酸，其中包括1～6个双键。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述C_n烯酸是直链的十四烯酸，其中包括1～6个双键。

根据本发明第一方面的化合物，其选自：

式Ia(即式I化合萘环羟基与正辛酸酯形成的酯)、

式Ib(即式I化合萘环羟基与2-己烯酸形成的酯)，

以及它们的药用盐、溶剂合物、酯、前药。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：

i)使下式化合物吡喃环上的羟基与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应

得到下式化合物：

ii)使与C_n烷酸或者C_n烯酸反应(例如在DCC即二环己基碳二亚胺中进行反应)，形成下式所示的酯化合物：R为C_n-1烷基或者C_n-1烯基，n具有本发明第一方面任一实施方案所述的含义(即，R基团与羧基一起构成本发明上文所述C_n烷酸或者C_n烯酸)；

iii)使与TBAF(四丁基氟化铵)反应(例如在THF中进行反应)以脱除TBDMS基团，得到下式所示目标化合物：

在本发明第二方面所述方法的一个实例中，其中所述的化合物可以由洛伐他汀经水解(例如在碱性条件下水解)制备得到。

进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物在制备用于治疗或预防血脂异常的药物中的用途。

进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症的药物中的用途。

进一步地，本发明第四方面提供了一种药物组合物，其包括本发明第一方面任一项所述化合物，选自下列的糖类：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其组合，以及任选的药用辅料(除了上述的糖类)。出人意料地发现当将本发明化合物与所述糖类组合时以制备药物组合物，特别有助于保持所述化合物的化学稳定性。特别地，所述的糖类选自乳糖、甘露醇及其组合。

根据本发明第四方面的药物组合物，其中所述化合物与所述糖类的重量比为1：1～10。

进一步地，本发明第五方面提供了使化合物稳定的方法，该方法包括使化合物与糖类混合以制成混合物的步骤，所述糖类选自：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其组合，所述化合物如本发明第一方面任一项所述。

根据本发明第五方面的方法，其中所述稳定是使所述化合物维持化学稳定性。

根据本发明第五方面的方法，其中所述化合物与糖类是以重量比1：1～10的比例混合以制成混合物。

在一个实施方案中，本发明化合物可通过以下示意性的反应流程制备得到：

其中R是具有本发明所述C_n烷酸或者C_n烯酸的烷基或烯基部分的含义；在一个实例中，R为或其中*表示与酰基连接的位置。

在一个实施方案中，例如在上述反应流程中所述的，本发明化合物的合成一般经过下面几个步骤：

(1)洛伐他汀在碱性条件下经过水解脱酰基反应得到中间体(2)；

(2)中间体(2)的两个羟基中，环内酯上的羟基选择性地和叔丁基二甲基氯硅烷反应生成硅醚即中间体(3)；

(3)中间体(3)中的1-羟基与羧酸在DCC作用下直接缩合反应得到酯化产物即中间体(4)；

(4)中间体(4)在酸性条件下脱保护得到如式(5)所示的目标化合物。

在本发明中，术语“萘环羟基”是指，例如，下式结构化合物的六氢萘环的8-位上的羟基。从而，本发明的酯化合物是由该羟与本发明所述与C_n烷酸或者C_n烯酸的羧基形成的。

本发明已经发现，本发明化合物可以有效地用于治疗或预防血脂异常，例如可以有效地治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症。此外，任选地，还发现本发明化合物具有一个或多个方面令人期待的生物学特征。

附图说明

图1是一些化合物降低血浆甘油三酸酯的效果的示意图。

具体实施方式

A、化合物的制备

实施例1：制备(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃基-2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基辛酸酯

步骤1：中间体2的制备

将20克洛伐他汀(2)(0.05mmol)与由28克KOH、140ml甲醇水(6：1，V/V)组成的溶液混合，搅拌升温至回流反应8小时停止反应，冷却至室温加入110ml水，然后减压蒸馏除去甲醇，残留物中加入400ml水和100ml二氯甲烷，搅拌下滴加入6M盐酸至PH＝2。室温下搅拌4.5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，静置分层，水层再用100ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷提取液加入无水硫酸镁干燥3小时，过滤、减压浓缩得到脱酰基产物中间体(2)(桔黄色油状物)直接用于下一步反应。

步骤2：中间体3的制备

将上一步反应得到的中间体(2)与19.3克叔丁基二甲基氯硅烷(128.7mmol)、19.6克咪唑(286.9mmol)、180ml二氯甲烷混合于室温下反应5.5小时，加入水搅拌洗涤两次(100ml×2次)，无水硫酸镁干燥，过滤、减压浓缩至干，粗品经过柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/正己烷＝2：8)得到中间体(3)12.5克，收率58％，熔点142℃。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ5.99(1H,d,J＝9.6Hz),5.77-5.84(1H,m),5.56(1H,brs),4.67-4.72(1H,m),4.28-4.30(1H,m),4.23-4.25(1H,m),2.55-2.67(2H,m),2.34-2.47(2H,m),2.16-2.18(1H,m),1.68-1.92(7H,m),1.43-1.55(2H,m),1.14(3H,d,J＝7.6Hz),0.87-0.92(12H,m),0.08(6H,d,J＝1.6Hz)；

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)170.5，133.4，131.0，129.7，128.5，76.3，65.2，63.6，39.3，38.6，36.8，36.3，35.7，32.9，30.7，27.3，25.6(×3)，24.2，23.7，17.9，13.9，5.0(×2)。

步骤3：中间体4的制备

氮气保护下，将4.34克中间体(2)(10mmol)与2.16克正辛酸(15mmol)、3.09克DCC混合于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入4-吡咯烷基吡啶0.22克(1.5mmol)于室温下搅拌3天。减压蒸出二氯甲烷，残留物加入100ml***搅拌后过滤，滤液蒸干得到粗品，经过柱层析纯化(乙酸乙酯-正己烷＝1：1.5)得到中间体4，4.66克，收率83％。

步骤4：目标产物(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃基-2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基辛酸酯的制备：

搅拌下将1.29克上步制得的化合物(4)(2.3mmol)和20mlTHF组成的溶液加入至0.682克HAc(9.6mmol)和2.26克Bu₄N⁺F^-·3H₂O(7.2mmol)、20mlTHF的混合溶液中，加毕室温搅拌18小时。加入100ml***稀释，然后先后用2％的盐酸、水、饱和盐水(2次)洗涤，有机相干燥(无水硫酸镁)、过滤、减压蒸干得到淡黄色固体，经过重结晶得到白色固体(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃基-2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基辛酯0.75克，收率73％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ5.97(d,1H),5.70(d,1H),5.63(dd,1H),5.53,(br,1H)4.53(m,1H),4.25(m,1H),4.03(m,1H),2.93(m,1H),2.77(m,1H),2.26–2.43(m,4H),1.85-2.01(m,5H),1.54-1.69(m,8H),1.21-1.36(m,9H),1.01(d,3H),0.89(d,3H),0.77(t,3H).

¹³C NMR(CDCl₃,400MHz):δ175.691,169.332,141.225,135.534,132.553,127.267,77.093,72.237,63.902,45.971,40.322,39.671,38.132,35.702,34.113,33.321,31.732,31.091,30.115,29.101,29.102,25.433,25.012,23.167,20.745,20.432,19.557。MS-EI,(m/z):461(M+H)。

实施例2：制备(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-((1,1-二甲基乙基)二甲基硅基)氧代)-6-氧代四氢-2H-吡喃基-2-基)乙基)-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基-2-己烯酸酯

基本上参照实施例1的方法，不同的仅是在步骤3中将正辛酸换作2-己烯酸，得到目标产物。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.83(m,1H),5.96(d,1H),5.81(d,1H),5.77(d,1H),5.62(dd,1H),5.56,(br,1H)4.55(m,1H),4.35(m,1H),4.03(m,1H),2.92(m,1H),2.78(m,1H),2.36–2.45(m,4H),1.86-2.02(m,5H),1.54-1.69(m,5H),1.21-1.33(m,6H),1.03(d,3H),0.87(d,3H),0.76(t,3H)。

¹³C NMR(CDCl₃,400MHz):δ175.665,169.332,148.522,142.355,136.134,132.334,126.267,122.578,77.115,72.097,64.002,45.871,40.132,39.671,37.932,35.802,34.103,32.421,31.752,31.091,30.115,25.512,23.167,20.845,20.532,19.587。MS-EI,(m/z):431(M+H)。

B、生物学试验

以下对本发明化合物(当使用到实施例1或实施例2所得终产物作为测试物时，它们记为实施例1产物或实施例2产物或者类似表述)进行生物学考察。

试验例1：

参照CN102387800B(中国专利申请号201080016152.0)说明书[0100]至[0130]段即实施例1等所载方法测试一些化合物的IC50值，结果如下：

化合物	实施例1产物	实施例2产物	辛伐他汀	美伐他汀	普伐他汀
						IC50(nM)	0.05	0.1	4	2	8

已经发现，本发明化合物在经典的羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂药物模型试验中显示出优异的效果，表现出可治疗或预防血脂异常，例如用于治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症的生物学活性，并且其活性显著地优于已有的类似物。

试验例2：

参照CN102387800B(中国专利申请号201080016152.0)说明书[0140]至[0153]段即实施例4等所载方法测试一些化合物降低血浆甘油三酸酯的效果。各药物的给药剂量为25mg/kg，po。结果如图1所示。结果显示，本发明化合物具有优异的降低血浆甘油三酸酯的效果。

试验例3：生物学试验(LD50的测定)

参照李寅超等的文献(李寅超，等，冬凌草二萜类成分半数致死量的测定，中国医院药学杂志，2011，31(2):163)所述方法，使用Bliss法设计试验，对小鼠单次灌胃，观察14d内小鼠的毒性反应和死亡情况，以小鼠急性死亡率为指标，测定本发明化合物对小鼠的LD50和LD50的95％可信限。结果：实施例1产物单次灌胃给药的LD50为27.23g/kg体重，LD50的95％可信限为26.43～28.67g/kg体重；实施例2产物单次灌胃给药的LD50为33.61g/kg体重，LD50的95％可信限为31.48～35.06g/kg体重；辛伐他汀单次灌胃给药的LD50为18.22g/kg体重，LD50的95％可信限为17.03～19.83g/kg体重；美伐他汀单次灌胃给药的LD50为15.83g/kg体重，LD50的95％可信限为14.16～17.08g/kg体重。可见，从药物的安全性角度讲，本发明化合物明显比现有技术化合物的安全性更好。

C、组合物例

组合物例1：

使实施例1的化合物分别与葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、糊精以重量比1：5比例经研磨方式充分混合均匀，得到8种组合物。将这些组合物分别密封包装在玻璃瓶中，在45℃温度下放置3个月，使用HPLC法测定这些不同组合物在0月时实施例1化合物含量以及在3月时实施例1化合物含量，计算各组合物在3月时相对于该组合物在0月时的相对含量。

HPLC法测定方法为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01％磷酸(60：40)为流动相；检测波长为238nm；理论板数按目的物峰计算不低于3000；取相当于含20mg目标化合物的组合物适量，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取目标化合物对照品(色谱纯度大于99.8％)，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

结果：使用乳糖、甘露醇二者获得的两种组合物，3月时的相对含量在97.7～99.8％范围内，使用其它6种糖类获得的各组合物，3月时的相对含量在88.2～92.6％范围内，显著地比乳糖、甘露醇更低。

另外，照上述方法，不同的是将药物化合物改为实施例2的化合物。结果：使用乳糖、甘露醇二者获得的两种组合物，3月时的相对含量在97.5～99.4％范围内，使用其它6种糖类获得的各组合物，3月时的相对含量在87.5～92.1％范围内。

在另外的补充试验中，使洛伐他汀与分别与葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、糊精以重量比1：5比例经研磨方式充分混合均匀，得到八种组合物；同以上方法测定这八种组合物在45℃处理后3月时的相对含量，结果显示它们均在94.6～97.3％范围内，并且无明显的或规律性的差异。

组合物例2：

使1重量份实施例1化合物与5重量份乳糖经研磨方式充分混合均匀，接着分别加入葡萄糖、蔗糖、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、糊精六者各1重量份，经研磨方式充分混合均匀，得到组合物21。参考组合物21的配方和方法，不同的仅是将其中的乳糖替换为甘露醇，得到组合物22。

使1重量份实施例2化合物与5重量份乳糖经研磨方式充分混合均匀，接着分别加入葡萄糖、蔗糖、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、糊精六者各1重量份，经研磨方式充分混合均匀，得到组合物23。参考组合物23的配方和方法，不同的仅是将其中的乳糖替换为甘露醇，得到组合物24。

参考组合物例1的方法测定以上四种组合物在经45℃放置3月处理后的目标化合物的相对含量，结果显示四种化合物相对含量均在97.6～99.1％范围内，表明在添加乳糖或甘露醇的情况下，再添加其它辅料时，目标化合物仍然保持优良稳定性。

组合物例3：

使1重量份实施例1化合物与1重量份、2.5重量份、7.5重量份、或10重量份乳糖经研磨方式充分混合均匀，得到组合物31、组合物32、组合物33、组合物34。参考组合物31～34的配方和方法，不同的仅是将其中的乳糖替换为甘露醇，得到组合物35、组合物36、组合物37、组合物38。

参考组合物例1的方法测定以上八种组合物在经45℃放置3月处理后的目标化合物的相对含量，结果显示八种组合物中，目标化合物相对含量均在97.3～99.5％范围内，表明在添加相对量1～10重量份乳糖或甘露醇时均可以使得目标化合物保持优良稳定性。

组合物例4：

使20重量份实施例1化合物与100重量份乳糖(通常可理解为稀释剂)、10重量份羧甲基淀粉钠(通常可理解为崩解剂)、5重量份聚维酮K30(通常可理解为粘合剂剂)、1重量份硬脂酸镁经研磨方式充分混合均匀，压制成片剂，每片含实施例1化合物20mg，得到组合物41。参照组合物41的配方和方法，不同的仅是将其中的实施例1化合物替换为实施例2化合物，得到组合物42。

分别参考组合物41和组合物42的配方和方法，不同的仅是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇，得到两个组合物分别为组合物43和组合物44。

分别参考组合物41和组合物42的配方和方法，不同的仅是将其中乳糖的一半替换为等量的甘露醇，即使用1:1乳糖/甘露醇组合，得到两个组合物分别为组合物45和组合物46。

参考组合物例1的方法测定以上六种组合物在经45℃放置3月处理后的目标化合物的相对含量，结果显示六种组合物中，目标化合物相对含量均在97.6～99.2％范围内。

产业适用性

本发明涉及的羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂洛伐他汀衍生物可治疗或预防血脂异常，例如用于治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症，并且这些化合物具有优异的性能。

Claims

1.以下式Ib的化合物：

式Ib，

以及其药用盐。

2.权利要求1所述化合物在制备用于治疗或预防血脂异常的药物中的用途。

3.权利要求1所述化合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症的药物中的用途。

4.一种药物组合物，其包括权利要求1所述化合物，选自下列的糖类：乳糖、甘露醇及其组合，以及任选的其它药用辅料。

5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述化合物与所述糖类的重量比为1：1~10。

6.使化合物稳定的方法，该方法包括使化合物与糖类混合以制成混合物的步骤，所述糖类选自：乳糖、甘露醇及其组合，所述化合物如权利要求1所述。

7.根据权利要求6的方法，所述稳定是使所述化合物维持化学稳定性。

8.根据权利要求6的方法，所述化合物与糖类是以重量比1：1~10的比例混合以制成混合物。