JP2003001091A

JP2003001091A - 流動層造粒・コーティング方法

Info

Publication number: JP2003001091A
Application number: JP2001193291A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Sakamoto; 浩坂本
Original assignee: Powrex KK
Current assignee: Powrex KK
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2003-01-07

Abstract

(57)【要約】【課題】処理時間の短縮、スプレー液量の削減等【解決手段】粒度分布が広く、平均粒子径が２０μｍ
〜１５０μｍの原料粒子を流動層装置の処理容器内に投
入し、処理容器内で、平均粒子径以下の微粒子を重点
に、水系液（水：５０％以上）にスプレー可能な濃度に
溶解・分散・懸濁させた結合剤等を用いて造粒しつつ、
平均粒子径以上の粒子の造粒は抑制して、平均粒子径が
５０μｍ〜２００μｍの粒子を製造する。その後、水系
液（水：５０％以上）に溶解・分散・懸濁させた結合剤
等および他の材料（主薬を含む場合もある。）を用い
て、粒子の表面形状を滑らかにする処理を行って核粒子
を製造し、その後、前記と同じ処理容器内で、水系液
（水：５０％以上）に溶解・分散・懸濁させた膜剤液等
を用いて、核粒子にコーティング処理を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬、食
品等の細粒、顆粒等を製造する際に用いられる流動層造
粒・コーティング方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】流動層装置は、一般に、処理容器の底部
から導入した流動化空気によって、処理容器内に粉粒体
粒子の流動層を形成しつつ、スプレーガンからスプレー
液（結合液、膜剤液等）のミストを噴霧して造粒又はコ
ーティング処理を行うものである。この種の流動層装置
の中で、粉粒体粒子の転動、噴流、及び攪拌の１種以上
を伴うものは複合型流動層装置と呼ばれている。また、
スプレー方式としては、流動層の上方から下方向にスプ
レー液を噴霧する方式（トップスプレー方式）、処理容
器の底部から上方向にスプレー液を噴霧する方式（ボト
ムスプレー方式）、処理容器の側部（底部に近い側）か
ら接線方向にスプレー液を噴霧する方式（タンジェンシ
ャルスプレー方式）がある。

【０００３】図４は、粉粒体粒子の噴流を伴う複合型流
動層装置の一構造例（通称「ワースター」）を例示して
いる。この流動層装置は、処理容器３’の中央部にドラ
フトチューブ５’を設置し、該チューブ５’内を上昇す
る気流に乗せて粉粒体粒子に上向きの流れ（噴流）を起
こさせると共に、処理容器３’の底部中央に設置したス
プレーガン６’から該チューブ５’内の粉粒体粒子に向
けて上方向に膜剤液、薬剤液等のスプレー液を噴霧して
コーティング処理を行うものである（ボトムスプレー方
式）。

【０００４】処理容器３’の上部にはフィルター室７’
が設けられており、給気ダクト８’から処理容器３’内
に導入された流動化空気は、粉粒体粒子の流動及び噴流
に寄与した後、処理室３’内を上昇してフィルター室
７’に入り、さらにフィルター室７’に設置されたバグ
フィルター９’を通って排気ダクト１０’に排気され
る。その際、排気中に混じった微粉粒子（原料粉末の摩
損粉やスプレー液中の固形成分が乾燥固化して生成され
た微粉等）はバグフィルター９’によって捕獲され、外
部への排出が防止される。

【０００５】この流動層装置によれば、コーティングゾ
ーンに大量の粉粒体粒子を高速で送り込むことができる
ので、いわゆるスプレードライ現象（スプレー液のミス
トが粉粒体粒子に付着せずに乾燥して粉塵化する現象）
や粒子同士の二次凝集が起こりにくく、微粒子に対して
収率の良いコーティング処理が可能である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】医薬品等の製造現場に
おいて、原料微小粒子の取り扱いは、次のような重要課
題を抱えている。

【０００７】微粉末は、付着・凝集性が強く、ハンド
リングや含量不均一に難点が生じやすく、改善が望まれ
ている。

【０００８】苦味の強い、もしくは活性度の高い化合
物の表面を、他の物質で被覆・コーティングすることが
望まれているが、平均粒子径が１５０μｍ以下の微粒子
は、その表面積が大きく、付着・凝集性の強いことか
ら、その処理が困難であった。

【０００９】例えば、３００μｍの粒子と３０μｍの
粒子とでは、重量が同じであれば、表面積は１０倍異な
る。医薬品のコーティングでは、被覆された薬物の溶出
制御が目的であるため、被覆した膜剤の厚みが基準にな
るが、表面積が増加すると、それに比例して膜剤が増加
する。従って、粒子径が１／１０の粒子に必要な膜剤量
は１０倍になる。

【００１０】工業生産現場で、膜剤量が増加すること
は生産効率に直結し、生産性の低下につながる。

【００１１】例えば、テオフィリン、カフェイン、ア
セトアミノフェン、アスピリン、アルコルビン酸、マレ
イン酸トリメブチン・イブプロフェン等の医薬品原末
で、平均粒子径が１５０μｍ以下の微粒子コーティング
等の表面被覆、改質は極めて困難であった。

【００１２】本発明は、上記課題の解決を目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明は、流動層装置の処理容器内に粉粒体粒子の
流動層を形成しつつスプレーガンからスプレー液のミス
トを噴霧して造粒又はコーティング処理を行う流動層造
粒・コーティング方法において、粒度分布が広く、平均
粒子径が２０μｍ〜１５０μｍの原料粒子を前記流動層
装置の処理容器内に投入し、前記処理容器内で、平均粒
子径以下の微粒子を重点に、水系液（水：５０％以上）
にスプレー可能な濃度に溶解・分散・懸濁させた結合剤
等を用いて造粒しつつ、平均粒子径以上の粒子の造粒は
抑制して、平均粒子径が５０μｍ〜２００μｍの粒子を
製造し、その後、水系液（水：５０％以上）に溶解・分
散・懸濁させた結合剤等および他の材料（主薬を含む場
合もある。）を用いて、前記粒子の表面形状を滑らかに
する処理を行って核粒子を製造し、その後、前記と同じ
処理容器内で、水系液（水：５０％以上）に溶解・分散
・懸濁させた膜剤液等を用いて、前記核粒子にコーティ
ング処理を行うことを特徴とする流動層造粒・コーティ
ング方法を提供する。

【００１４】また、本発明は、流動層装置の処理容器内
に粉粒体粒子の流動層を形成しつつスプレーガンからス
プレー液のミストを噴霧して造粒又はコーティング処理
を行う流動層造粒・コーティング方法において、表面形
状が複雑で、かつ、粒度分布が広い（微粒子の割合が多
い）原料粒子のコーティングの前処理として、５０μｍ
以下の微粒子を重点に、水系結合剤（溶解・分散・懸
濁）を用いて粒子成長させ、さらに表面形状を滑らかに
して核粒子を製造することを特徴とする流動層造粒・コ
ーティング方法を提供する。

【００１５】上記構成において、原料粒子が難流動性で
ある場合、流動化助剤を０〜５％添加して解砕・整粒し
て初期流動を促進させることができる。

【００１６】また、上記の流動層装置として、転動、攪
拌、噴流の１種以上を伴う複合型流動層装置を採用する
ことができる。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施形態を図面に
従って説明する。

【００１８】図１は、この実施形態で用いる流動層装置
（複合型流動層装置：通称ワースター）の主要部を示し
ている。

【００１９】処理容器３は、例えば上方部分が円筒状、
下方部分が円錐筒状をなし（上方部分が円錐筒状、下方
部分が円筒状の場合もある。）、処理室３ａの上部空間
に図示されていないフィルター室（図５参照）が設置さ
れ、処理室３ａの底部にパンチングメタル等の多孔板で
構成された気体分散板４が配設される。通常、気体分散
板４の上面には金網等が装着され（図示省略）、処理室
３ａ内の粉粒体粒子が気体分散板４の開口から落下しな
いように配慮されている。また、気体分散板４と所定の
距離を隔ててドラフトチューブ（案内管）５が設置さ
れ、さらに気体分散板４の中央部を貫通してスプレーガ
ン６が上向きに設置される。

【００２０】図２に示すように、気体分散板４は、中央
部にスプレーガン６を挿通するための貫通穴４ａを有
し、貫通穴４ａの外周に開口率（その領域の総面積に占
める開口の総面積の割合）の大きな中央領域４ｂ、中央
領域４ｂの外周に開口率の小さな周辺領域４ｃを有す
る。貫通穴４ａの外径はＤ１、中央領域４ｂの外径はＤ
２、周辺領域４ｃの外径はＤ３である。また、中央領域
４ｂの開口率は例えば１６〜５５％、周辺領域４ｃの開
口率は例えば１．５〜１６％である。

【００２１】図１に示すように、ドラフトチューブ５
は、上方部分に円筒部５ａ、下方部分に、下方に向かっ
て拡大した円錐筒状の下端開口部５ｂを有する。円筒部
５ａの直径はＤ４、下端開口部５ｂの最大直径（開口５
ｂ１の直径）はＤ５である。円筒部５ａの断面積Ａ４
（＝πＤ４²）と、下端開口部５ｂの最大断面積Ａ５
（開口５ｂ１の面積＝πＤ５²）は、例えば１．５≦Ａ
５／Ａ４≦３の関係を有するように設定する。

【００２２】ドラフトチューブ５は、図示されていない
脚部材によって処理容器３に支持され、下端開口部５ｂ
が所定距離を隔てて、気体分散板４の中央領域４ｂと対
向する。尚、ドラフトチューブ５は、下端開口部５ｂと
気体分散板４との間の距離が処理条件等に応じて自在に
調節可能なように設置される。

【００２３】ドラフトチューブ５の下端開口部５ｂの最
大断面積Ａ５（＝πＤ５²）と、気体分散板４の中央領
域４ｂの面積Ａ２｛＝π（Ｄ２²−Ｄ１²）｝は、Ａ２＜
Ａ５、例えば０．４≦Ａ２／Ａ５≦０．９の関係を有す
るように設定する。

【００２４】流動化空気は、気体分散板４を介して底部
から処理室３ａ内に導入する。この実施形態では、気体
分散板４の中央領域４ｂと周辺領域４ｃに対して、それ
ぞれ独立した給気経路７、８から流動化空気を供給する
構成にしてある。すなわち、気体分散板４の中央領域４
ｂには給気経路７を介して流動化空気を供給し、周辺領
域４ｃには給気経路８を介して流動化空気を供給する。
流動化空気の温度・風量等の給気条件は、給気経路７、
８のそれぞれについて独立して制御する。尚、給気経路
７、８は共通の経路とすることもできる。

【００２５】給気経路７から供給された流動化空気は、
気体分散板４の中央領域４ｂから噴出し、下端開口部５
ｂの開口５ｂ１からドラフトチューブ５内に流入して、
該チューブ５内に上昇気流を生成する。このドラフトチ
ューブ５内に流入する大量の流動化空気によってエゼク
ター効果が生じ、周辺部の粉粒体粒子が下端開口部５ｂ
の開口５ｂ１から該チューブ５内に引き込まれ、該チュ
ーブ５内の上昇気流に乗って噴流層を形成する。一方、
給気経路８から供給された流動化空気は、気体分散板４
の周辺領域４ｃから噴出するが、周辺領域４ｃの開口率
が小さいために、この領域４ｃから噴出する流動化空気
の風量・風速は、中央領域４ｂから噴出する流動化空気
よりも小さくなる。そのため、ドラフトチューブ５の上
端開口から流出した粉粒体粒子は、処理室３ａ内をある
程度上昇した後、下降し、ドラフトチューブ５と処理容
器３の壁面との間の空間部を通って気体分散板４の近傍
に達し、エゼクター効果によって下端開口部５ｂの開口
５ｂ１から再びドラフトチューブ５内に引き込まれる。
このようにして、処理容器３内で粉粒体粒子の流動循環
が行われる。

【００２６】また、この実施形態では、処理室３ａの底
部における粒子滞留を効果的に防止するために、処理室
３ａの底部外周に気体噴出手段１０を設けている。気体
噴出手段１０は、例えば、外側リング１０ａと、内側リ
ング１０ｂと、外側リング１０ａと内側リング１０ｂと
の間に形成された環状のチャンバー１０ｃと、内側リン
グ１０ｂの下方に形成された環状のスリット１０ｄと、
チャンバー１０ｃに圧縮空気を供給する給気配管１０ｅ
と、圧縮空気の供給圧力を調整する圧力調整器（図示省
略）とで構成される。給気配管１０ｅを介してチャンバ
ー１０ｃに供給された圧縮空気が、スリット１０ｄから
処理室３ａの底部に噴出し、ドラフトチューブ５の外側
に滞留した凝集粒子を分散して、ドラフトチューブ５内
への循環を促進する。また、スリット１０ｄから噴出し
た圧縮空気は、二次凝集を起こした粒子を分散して、団
粒の発生を一層効果的に防止する。尚、チャンバー１０
ｃへの圧縮空気の供給は連続的に行っても良いが、例え
ばタイマーと電磁弁等を用いて断続的に行っても良い。
また、スリット１０ｄは環状に限らず、周方向に区画さ
れたものでも良い（チャンバー１０ｃも同様）。

【００２７】スプレーガン６は、ドラフトチューブ５内
の上昇気流（噴流）に乗って上昇する粉粒体粒子に向け
て下方から上方向にスプレー液（膜剤液、薬剤液等）を
噴霧するものである。スプレーガン６から噴霧されるス
プレー液のミスト中の基材成分が粉粒体粒子の表面に付
着して被覆層が形成される。

【００２８】図１に示す流動層装置に代えて、図３に示
す流動層装置（複合型流動層装置：ワースター）を用い
ることもできる。この流動層装置が図１に示す構成と異
なる点は、ガイドチューブ１５と仕切カラー１６を備え
ていることである。

【００２９】この流動層装置において、ガイドチューブ
１５は、上方に向かって縮小した短円錐筒状をなしてい
る。ガイドチューブ１５の下端開口は、気体分散板４の
中央領域４ｂの外径Ｄ２と等しい（又は略等しい）内径
を有し、気体分散板４の上面に適宜の手段で固定され
る。ガイドチューブ１５の上端開口は、ドラフトチュー
ブ５の下端開口部５ｂの開口５ｂ１と対向する位置にあ
る。ガイドチューブ１５を配置したことにより、気体分
散板４の中央領域４ｂから噴出する流動化空気に、ドラ
フトチューブ５の下端開口部５ｂに向かう流れの方向性
が与えられる。そのため、エゼクター効果が一層高ま
り、ドラフトチューブ５内に引き込まれる粒子の濃度が
一層高まる。尚、ガイドチューブ１５は、上方に向かっ
て拡大した短円錐筒状、あるいは、短円筒状としても良
い。また、高さ寸法を自在に調整できるように設置する
のが良い。

【００３０】仕切カラー１６は、例えば円筒状のもの
で、スプレーガン６の外周を所定の間隔を隔てて包囲す
るように設置される。仕切カラー１６の下端開口は、気
体分散板４の中央領域４ｂの上面に適宜の手段で固定さ
れる。仕切カラー１６の上端開口は、スプレーガン６の
先端（噴出口）と同じ高さ位置か、あるいは、それより
も上方位置にある。仕切カラー１６を配置することによ
り、スプレーガン６の外周との間に環状の気体通路１６
ａが形成される。そして、この気体通路１６ａに沿って
上昇する空気流によって、スプレーガン６の先端周辺領
域における、噴霧化空気の高速流による粒子の粉砕が防
止されると共に、十分に微粒化されていないスプレー液
ミストが粒子に接触することによる凝集（団粒）の発生
が防止される。また、スプレーガン６の先端が気体通路
１６ａに沿って上昇する空気流によって常に覆われるた
め、粒子付着によるスプレーガン６の噴出口の汚れや閉
塞が起こりにくく、長時間に亘って安定した処理操作が
可能となる。尚、仕切カラー１６は、高さ寸法を自在に
調整できるように設置するのが良い。

【００３１】尚、以上の流動層装置において、ドラフト
チューブを、図４に示すものと同様の円筒状にしても良
い。

【００３２】

【実施例】テオフィリン、カフェイン、アセトアミノフ
ェン、アスピリン、アルコルビン酸、マレイン酸トリメ
ブチン・イブプロフェン等、あるいは乳糖等の医薬品原
末粒子で、平均粒子径が１５０μｍ以下の微粒子は、流
動性が極めて悪く、円滑なコーティング操作が困難であ
る。

【００３３】例えば、テオフェリンは、図５（上）に示
すように、平均粒子径が３０〜５０μｍで、針状結晶等
で表面形状も複雑で、従って表面積も大きく均質な溶出
制御を行うのに必要な膜剤も大量になる。このため、コ
ーティング時間も、蒸発速度の大きなエタノール系膜剤
（膜剤：エチルセルロース５％溶液）を用いて３０〜８
０時間かけてコーティング処理を行って、徐放性粒子を
生産しているのが実状である。ここで用いるエタノール
系膜剤量は、テオフェリン１ｋｇに対して、７ｋｇ〜１
１ｋｇ使用している。エタノールは高価であり、防爆型
電気設備が必要となる。さらに、環境負荷の問題もあ
る。

【００３４】本実施例では、上述した流動層装置を用い
て、テオフェリンの初期仕込量８５０ｇにＨＰＭＣ（Ｔ
Ｃ−５Ｅ）５％水溶液１０００ｇに多糖類（トレハロー
ス）を２００ｇ添加（溶解）して予備造粒を行い、図５
（下）に示す核粒子を３時間の処理時間で得た。こうし
て得られた核粒子の平均粒子径は１５０μｍで、７５μ
ｍ以下の微粒子は５％以下であった。また、表面積は原
料粉末の約１／３〜１／５となり、表面状態も滑らか
で、コーティングに適した核粒子が得られ、また必要な
膜剤量も少なくて済んだ。

【００３５】蒸発速度の大きいエタノールを用いても、
エチルセルロースの固形分濃度が５％程度で（これ以上
の固形分濃度では、粘度が高く、コーティングに必要な
ミスト径で噴霧することが困難である。）、スプレー速
度は１５〜２０ｇ／ｍｉｎと大であるが、膜剤の固形分
の単位時間における付着量は少ない。

【００３６】本実施例は、得られた表面積が約１／３〜
１／５の核粒子で、固形分濃度２０％Ｋエチルセルロー
ス系水分散液（アクアコート）２３００ｇをスプレー速
度７〜８ｇ／ｍｉｍ、スプレー時間５時間でスプレー添
加した。見掛けのスプレー速度は遅いが、固形分濃度が
２０％と高いので、固形分の実質付着率は高い。その
後、熱処理＋乾燥＋冷却を１時間行い、同等な溶出速度
の徐放性粒子を得た。この結果、全工程時間を大幅に短
縮できた。

【００３７】苦味が強く、７５μｍ以下の微粒子を２５
％含む、平均粒子径１５０μｍアセトアミノフェン（マ
リンクロット社：高密度粉）も、ＴＣ−５Ｅ（固形分濃
度５％の水溶液）を用い、アセトアミノフェンに対し
て、５％の固形分をスプレー添加により予備造粒して、
７５μｍ以下の微粉末が３％以下で、平均粒子径が１８
０μｍの核粒子を調整して、固形分濃度２０％のアクア
コートを用いてスプレーコーティングすることで、口腔
内で約４０時間苦味を抑制できた。

【００３８】水系液中に、高分子結合剤・膜剤等ととも
に、溶解・分散・懸濁させた他の粒子は、例えばマンニ
ット、トレハロース等の多糖類やタルク、乳糖、砂糖等
のように原料粉末の物性に応じて選択する。これらの液
をスプレーにより添加することで、原料粒子中の平均粒
子径（５０％粒子径）以下の微粒子を対象に粒子成長を
行い、引き続き粒子表面の平滑化を行い、粒度分布がシ
ャープな核粒子を調整する。この核粒子に高分子膜剤等
を被覆して、薬物の苦味マスク・徐放性を付与する。

【００３９】これら医薬品原末に、ＨＰＭＣ（ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ポリピニール
アルコール）等を水系液に溶解させ、必要に応じてこの
溶液に他の物質（例えば、多糖類、タルク、乳糖など、
場合によっては主薬）を溶解もしくは分散・懸濁させて
上記粒子にスプレー添加し、原料粒子の流動状態、スプ
レー速度、スプレー液滴径、操作温度を調節すること
で、原料粒子中の微粒子を重点的に、相互付着等を行い
粒子成長させる。ここで、操作条件を適切に制御するこ
とで、原料粒子中の大きな粒子の成長は抑制し、微粒子
のみを粒子成長させることができる。そして、その後の
工程で、造粒物の表面形状を滑らかにすることで、後工
程のコーティング時間を大幅に短縮することができる。

【００４０】

【発明の効果】本発明は、以下に示す効果を有する。

【００４１】（１）水系のスプレー液を使用するので、
安全性が高く、装置及びスプレー液剤の価格が安価にな
り、環境負荷を低減できる。

【００４２】（２）微粒子は表面積が大きく、溶出制御
に必要な膜材料が多くなる。また、微粉末はスプレーゾ
ーンに循環する機会が少なく、コーティング率が悪い。
本発明は、コーティングの前の工程で、予備造粒を行
い、原料粉末の表面積を小さくするので、少ない膜剤量
で溶出制御が可能となる。

【００４３】（３）膜剤量が少なくなることにより、コ
ーティング時間が短縮でき、製造原価の低減になる。

【００４４】（４）複雑な表面形状は、膜の厚みが不安
定で、大量の膜剤が必要であるが、核粒子の表面を滑ら
かにすることにより、膜の厚みが均質化され、溶出制御
が容易になる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施形態で用いる流動層装置の主要部を示す部
分断面図である。

【図２】気体分散板の平面図である。

【図３】実施形態で用いる他の流動層装置の主要部を示
す部分断面図である。

【図４】流動層装置の一般的な構造例を示す断面斜視図
である。

【図５】テオフェリンの原末（上）と予備造粒品（下）
の電子顕微鏡写真である。

【符号の説明】

３処理容器６スプレーガン

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】流動層装置の処理容器内に粉粒体粒子の
流動層を形成しつつスプレーガンからスプレー液のミス
トを噴霧して造粒又はコーティング処理を行う流動層造
粒・コーティング方法において、粒度分布が広く、平均粒子径が２０μｍ〜１５０μｍの
原料粒子を前記流動層装置の処理容器内に投入し、前記
処理容器内で、平均粒子径以下の微粒子を重点に、水系
液（水：５０％以上）にスプレー可能な濃度に溶解・分
散・懸濁させた結合剤等を用いて造粒しつつ、平均粒子
径以上の粒子の造粒は抑制して、平均粒子径が５０μｍ
〜２００μｍの粒子を製造し、その後、水系液（水：５
０％以上）に溶解・分散・懸濁させた結合剤等および他
の材料（主薬を含む場合もある。）を用いて、前記粒子
の表面形状を滑らかにする処理を行って核粒子を製造
し、その後、前記と同じ処理容器内で、水系液（水：５
０％以上）に溶解・分散・懸濁させた膜剤液等を用い
て、前記核粒子にコーティング処理を行うことを特徴と
する流動層造粒・コーティング方法。
【請求項２】流動層装置の処理容器内に粉粒体粒子の
流動層を形成しつつスプレーガンからスプレー液のミス
トを噴霧して造粒又はコーティング処理を行う流動層造
粒・コーティング方法において、表面形状が複雑で、かつ、粒度分布が広い（微粒子の含
有割合が多い）原料粒子のコーティングの前処理とし
て、５０μｍ以下の微粒子を重点に、水系結合剤（溶解
・分散・懸濁）を用いて粒子成長させ、さらに表面形状
を滑らかにして核粒子を製造することを特徴とする流動
層造粒・コーティング方法。
【請求項３】前記原料粒子が難流動性であり、流動化
助剤を０〜５％添加して解砕・整粒して初期流動を促進
させることを特徴とする請求項１又は２記載の流動層造
粒・コーティング方法。
【請求項４】前記流動層装置が、転動、攪拌、噴流の
１種以上を伴う複合型流動層装置であることを特徴とす
る請求項１から３の何れかに記載の流動層造粒・コーテ
ィング方法。