JP2002543130A

JP2002543130A - 抗微生物剤としての新規なカテコール類

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Publication number: JP2002543130A
Application number: JP2000615005A
Authority: JP
Inventors: リーマン，アーロン・エイチ; ハモンド，ミルトン・エル; マレテイツク，ミラーナ; サントレリ，ジーナ・エム; ウオーデル，シヤーマン・エフ; フイン，ジヨン; モリツコ，マイケル; ヒル，ジエイソン; キース，デニス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2002-12-17
Also published as: ES2226839T3; EP1176958A4; CA2372079A1; AU776773B2; AU4819900A; US6545015B2; US20020040147A1; US6348482B1; DE60012502D1; EP1176958B1; DE60012502T2; EP1176958A1; ATE271868T1; WO2000066120A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物、それの医薬的に許容される塩および組成物（式中、Ａｒはアリールおよびヘテロアリールであり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はヒドリド、アルキル、シアノ、ヘテロアリール、水酸基、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシアミド、アルケニル、シクロアルキル、複素環、アシル、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよびスルホキシであり；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はヒドリドおよび低級アルキルであり；Ｈｅｔは含窒素複素環である。）。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、転移リボ核酸（ｔＲＮＡ）シンテターゼ阻害薬、その製造ならびに
それの抗微生物剤としての使用の分野に関する。

【０００２】（背景技術）アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼ類（ａａＲＳ）は、実質的に全ての生体細
胞で認められ、蛋白合成の厳密性維持を担当する必須酵素のファミリーである。
これらは具体的には、下記の２段階反応でｔＲＮＡのアミノアシル化を触媒する
。

【０００３】

【化４８】この酵素はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびそれの特異的アミノ酸と結合
して、アミノアシルアデニル酸複合体（ＡＡ−ＡＭＰ）形成と同時にピロリン酸
（ＰＰｉ）遊離を触媒する。第２段階でこのアミノ酸は、ｔＲＮＡの２’または
３’末端に転移して「負荷（charged）」ｔＲＮＡおよびアデノシン一リン酸（
ＡＭＰ）を生じる。負荷ｔＲＮＡは、リボソーム上の未完成ポリペプチド鎖にそ
のアミノ酸を送る。

【０００４】各生物でこのファミリーには少なくとも１２種類の必須酵素がある。必須ｔＲ
ＮＡシンテターゼのいずれかを阻害すると、蛋白翻訳が障害されて、最終的には
増殖阻害を生じる。ヒト治療で現在使用されている抗菌剤であるプソイドモニン
酸Ａは、ｔＲＮＡシンテターゼ阻害薬が有用な医薬品としての用途を有すること
を示す明瞭な証拠を提供している。プソイドモニン酸Ａは、ある特定のｔＲＮＡ
シンテターゼであるイソロイシルｔＲＮＡシンテターゼに結合し、黄色ブドウ球
菌などのいくつかのグラム陽性病原菌におけるイソロイシルアデニル酸形成を阻
害して、結果的に蛋白合成を阻害し、それに続いて成長を阻害する。

【０００５】ｔＲＮＡシンテターゼ類を標的とする新規な合成化合物は、薬剤耐性の脅威を
抑制する上で有用な治療薬としての明瞭な利点を提供するものである。薬剤耐性
によって病原菌は、抗微生物剤によって生じる生化学的破壊を無効化することが
できる。この耐性は、選択され維持されてきた突然変異の結果である可能性があ
る。環境中の病原菌はこれまで、現行の治療薬に繰り返し曝露されてきた。この
曝露によって、これら薬剤に対して抵抗性の変異抗微生物剤菌株（antimicrobia
l strains）が選抜されてきたのである。従って新規な合成抗微生物剤は、病原
菌はこれまで１回もその新規な抗微生物剤に曝露されたことがないことから、薬
剤耐性病原菌を扱う上で有用であると期待できるものと考えられる。複数のｔＲ
ＮＡシンテターゼを標的とする化合物または化合物の組合せを開発することも有
利である。従って複数酵素を阻害すると、病原菌においては複数の突然変異が必
要となると考えられ、それは統計学的に希であることから、抵抗性の発生率が低
下するはずである。

【０００６】（発明の開示）本発明は、ｔＲＮＡシンテターゼ類を阻害し、全細菌の殺菌などの広いスペク
トルの細菌および真菌に対する効力を有する新規な化合物を開示する。本明細書
に説明するものは、ｔＲＮＡシンテターゼ阻害を示す化合物である。

【０００７】１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物を含む。

【０００８】

【化４９】式Ｉの基Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールから選択される。好ましくは
Ａｒはアリール、より好ましくは置換フェニル、さらに好ましくは２，４−ジク
ロロフェニルである。

【０００９】式Ｉの置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、ヒドリド、アル
キル、シアノ、ヘテロアリール、水酸基、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ア
ルコキシ、アリールオキシ、カルボキシアミド、アルケニル、シクロアルキル、
複素環、アシル、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、チオ、スルフ
ィニル、スルホニルまたはスルホキシであり；ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４のうちの２以上がヒドリドである。好ましくは置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およ
びＲ^４はそれぞれ独立に、ヒドリド、カルボキシル、アルキル、カルボキシアミ
ド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびアル
コキシから選択される。より好ましくは換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈ−、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＯＮＨ
ＳＯ_２Ｒ^１０−および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈから選択され；Ｒ^９およびＲ^１ ^０はそれぞれ独立に、アルキルおよびハロ置換アルキルから選択され；ｍは０、
１および２から選択される。

【００１０】置換基Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリドまたは低級ア
ルキルであり、好ましくはヒドリドである。

【００１１】式Ｉの基Ｈｅｔは下記のものから選択される。

【００１２】

【化５０】式中、ＸはＮまたはＣＲ^１１から選択され；ＹはＮＨ、ＳまたはＯから選択さ
れ；ＺはＮまたはＣＲ^１２から選択され；Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基、低級アミノ、低級アルキル、低
級アルコキシ、アリールオキシ、低級カルボアルコキシ、スルフィニル、スルホ
ニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシから選択され；Ｒ^１５、Ｒ^１６お
よびＲ^１７はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、スル
ホニルまたはスルフィニルから選択される。好ましくはＨｅｔは下記のものであ
る。

【００１３】

【化５１】本発明はまた、上記化合物の医薬的に許容される塩をも含む。

【００１４】本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物を含む組成物を用いるｔＲＮＡシン
テターゼの阻害、詳細には哺乳動物、植物もしくは細胞培養物における細菌増殖
もしくは真菌増殖の調節を含む。

【００１５】本発明のさらに別の態様には、微生物成長の阻害方法が関与する。その方法で
は、本発明の化合物、好ましくは式Ｉの化合物に対して、治療上有効量のその化
合物が微生物に進入する条件下で、微生物を曝露する。その方法は、in vivoお
よびin vitroでの微生物成長の阻害に有用である。

【００１６】本発明のさらに別の態様は、例えば細菌感染、真菌感染などの微生物感染の治
療において有用な本発明の化合物、特に式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
本発明の関連する態様は、好適な医薬的に許容される担体に本発明の化合物、好
ましくは式Ｉの化合物を入れる医薬品の製造方法である。

【００１７】本発明の上記および他の態様は、本発明についての下記の詳細な説明を参照す
ることで明らかになろう。

【００１８】（発明を実施するための最良の形態）Ｉ．定義本明細書で使用される分子用語は、別段の断りがない限りその一般的な意味を
有する。「ヒドリド」という用語は、１個の水素原子（Ｈ）を指す。「アシル」
という用語は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、複素環、アリールまたはヘテロアリール基に結合したカルボニル基と定義され
、そのような基の例としてはホルミル、アセチルおよびベンゾイルなどがある。
「アミノ」という用語は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリ
ールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される２個の置換基を有す
る窒素基を指す。好ましいアミノ基はＮＨ_２基および「低級アミノ」基であって
、その表現では２個の置換基は独立にヒドリドおよび低級アルキルから選択され
る。アミノの小群は「アルキルアミノ」であり、その表現では窒素基は１以上の
アルキル置換基を含む。好ましいアルキルアミノ基は、例えばカルボアルコキシ
基で置換されたアルキル基を有する。「アルコキシ」という用語は、アシル基に
隣接した酸素基を指す。「アシルアミノ」という用語は、アシル基、カルボアル
コキシ基またはカルボキシアミノ基に隣接した窒素基を指す。「カルボアルコキ
シ」という用語は、アルコキシ基またはアリールオキシ基に隣接したカルボニル
基と定義される。「カルボキシアミド」という用語は、アミノ基に隣接したカル
ボニル基を指す。カルボキシアミドの小群は「Ｎ−スルホニルカルボキシアミド
」であり、それはＮ−スルホニル置換アミノ基に隣接したカルボニル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素基と定義される。
「チオ」という用語は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリー
ルおよびヘテロアリールから選択される置換基に隣接した硫黄基を指し、例えば
メチルチオおよびフェニルチオなどがある。好ましいチオ基は、低級アルキル基
を有する「低級チオ」基である。

【００１９】「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、１〜約１０個の炭素原子
を有する直鎖または分岐の飽和基と定義される。１以上の水素原子がアシル、ア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキ
シアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ
、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカ
ルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によっ
て置き換わっていても良い。好ましい置換基はカルボアルコキシ、カルボキシ、
Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルである。ア
ルキル基の例としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、メトキシメ
チル、カルボキシメチルおよびカルボメトキシメチルなどがある。「アルケニル
」という用語は、炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子３〜約１０個なら
びに１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を含む。１以上の
水素原子がアシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、
カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニ
ル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから選
択される置換基によって置き換わっていても良い。アルケニル基の例としては、
エチレニルまたはフェニルエチレニルなどがある。「アルキニル」という用語は
、炭素原子２〜約１０個を有し、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖また
は分岐の基を指す。１以上の水素原子がアシル、アミノ、アシルアミノ、アシル
オキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン
、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキ
シ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−ア
シルアミノスルホニルから選択される置換基によって置き換わっていても良い。
アルキニル基の例としては、プロピニルなどがある。「アリール」という用語は
、５〜１２員環である単環式または縮合環の炭素環系芳香族基を指す。１以上の
水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ
、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホ
ニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから
選択される置換基によって置き換わっていても良い。アリール基の例としては、
フェニル、２，４−ジクロロフェニル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニルな
どがある。「ヘテロアリール」には、５〜１５員環である単環式または縮合環の
複素環系で、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有す
る芳香族基を含む。１以上の水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲ
ン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホ
キシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−
アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置き換わっていても良い
。ヘテロアリール基の例としては、テトラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、イソキノリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル
、トリアゾリルおよびピロリル基などがある。

【００２０】「シクロアルキル」という用語は、３〜１２環員を有する単環式または縮合炭
素環系での飽和または部分不飽和炭素環と定義される。１以上の水素原子が、ア
シル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、
カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ア
ルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スル
ホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換
基によって置き換わっていても良い。シクロアルキル基の例としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。「複
素環」という用語は、３〜１２環員を有する単環式または縮合複素環系で酸素、
窒素および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不
飽和環を含む。１以上の水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオ
キシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、
水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ
、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシ
ルアミノスルホニルから選択される置換基によって置き換わっていても良い。複
素環の例としては、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある
。「アルコキシ」という用語は、アルキル、シクロアルキルまたは複素環基で置
換された含酸素基を指す。例としては、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジ
ルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどがある。好ましいアルコキシ基は、低
級アルキル置換基を有する「低級アルコキシ」基である。「アリールオキシ」と
いう用語は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された含酸素基を指す。例
としてはフェノキシがある。「スルフィニル」という用語は、１個のオキソ置換
基とアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからな
る群から選択される第２の置換基で置換された４価硫黄基と定義される。「スル
ホニル」という用語は、２個のオキソ置換基とアルキル、シクロアルキル、複素
環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される第３の置換基で置
換された６価硫黄基と定義される。「Ｎ−アシルアミノスルホニル」という用語
は、２個のオキソ置換基およびＮ−アシル置換アミノ基に結合した６価硫黄原子
を指す。

【００２１】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）の医薬的に許容される塩には、酸
付加塩および塩基付加塩などがある。「医薬的に許容される塩」という用語には
、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するのに
一般的に使用される塩を含む。その塩の性質は、医薬的に許容されるものであれ
ば、あまり重要ではない。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）の好適な
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる
。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭
酸、硫酸およびリン酸などがある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、
アリール脂肪族、複素環式、炭素環式およびスルホン酸類の有機酸から選択する
ことができ、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸
、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘ
キシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロ
キシ酪酸、マロン酸、ガラクトン酸（galactic）およびガラクツロン酸がある。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カ
ルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造
される金属塩、あるいはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン
およびプロカインから製造される有機塩などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化
合物）と適切な酸または塩基から従来の手段によって製造することができる。

【００２２】本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、微生物感染などの治療すべ
き状態の発症予防、進行遅延または存在根絶を意味する。治療の奏功は、治療さ
れる対象における細菌および／または真菌感染の軽減、好ましくは根絶によって
具体化される。

【００２３】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は、１以上の不斉炭素原子を有す
ることができることから、光学異性体の形ならびにそれのラセミ混合物または非
ラセミ混合物の形で存在することができる。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの
化合物）は、単一の異性体としてまたは立体化学的異性体の混合物として本発明
で利用することができる。ジアステレオマー異性体は、クロマトグラフィー、蒸
留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離することができる。光学異
性体は、従来の方法に従ったラセミ混合物の分割により、例えば光学活性酸もし
くは塩基で処理することでのジアステレオマー異性体塩の形成によって得ること
ができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸などがある。ジアステレ
オマー混合物は、結晶化とそれに続くそれらの塩からの光学活性塩基の放出によ
って分離することができる。光学異性体の別途分離方法には、エナンチオマー類
の分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを用
いる方法などがある。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物（好まし
くは式Ｉの化合物）を活性型もしくは光学的に純粋なイソシアネートでの光学的
に純粋な酸と反応させることで共有結合ジアステレオマー異性体分子を合成する
。その合成ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華
などの従来の手段によって分離し、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な
化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物（好ましくは式Ｉの化合物
）も同様に、光学活性原料を用いることで得ることができる。これらの異性体は
、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。

【００２４】本発明はまた、単離化合物をも含む。単離化合物とは、混合物中に存在する化
合物の少なくとも１０％、好ましくは２０％、より好ましくは５０％、最も好ま
しくは８０％を表し、本明細書に記載のものなどの従来の生物アッセイで試験し
た場合に検出可能な（すなわち統計的に有意な）抗微生物活性を示す化合物を指
す。

【００２５】ＩＩ．説明本発明の１態様によれば、式Ｉの化合物が提供される。この化合物は、in viv
oおよびin vitroでのｔＲＮＡシンテターゼの酵素活性阻害に有用である。この
化合物は特に、抗微生物剤、すなわち細菌または真菌の成長を阻害する薬剤とし
て有用である。

【００２６】式Ｉの化合物の１小群は、下記式ＩＩの化合物である。

【００２７】

【化５２】

【００２８】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は上記
の通りである。

【００２９】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は、各種細菌に対して活性である
。その化合物は、グラム陽性およびグラム陰性の両方の好気性および嫌気性菌に
対して活性であって、それには黄色ブドウ球菌などのブドウ状球菌；エンテロコ
ッカス−フェカーリスなどの腸球菌；肺炎双球菌などの連鎖球菌；H. influenza
などのヘモフィルス菌；モラクセラカタラーリスなどのモラクセラ菌；ならびに
大腸菌などのエシェリキア菌などがある。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化
合物）はまた、結核菌などのマイコバクテリアに対しても活性である。本発明の
化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は、例えばクラミジアおよびリケッチアなど
の細胞間細菌に対しても活性である。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物
）は、肺炎マイコプラズマなどのマイコプラズマに対しても活性である。

【００３０】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は真菌に対しても活性であり、そ
れには特に、アスペルギルス属、ブラストミセス属、カンジダ属、クリプトコッ
クス属、表皮糸状菌属、ヘンダーソヌラ属（Hendersonula）、ヒストプラスマ属
、小胞子菌属、ペシロミセス属、パラコクシジオイデス属、ニューモシスティス
属、白癬菌属および毛芽胞菌属などがある。

【００３１】第２の態様において本発明は、本発明の化合物、好ましくは本発明の第１の態
様による化合物と医薬的に許容される担体（下記）を含む医薬組成物を提供する
。本明細書で使用される場合に「治療上有効量」という用語は、微生物感染の発
症を防止し、症状を緩和し、あるいは進行を停止させるだけの本発明の化合物（
好ましくは式Ｉの化合物）の量を意味する。「微生物」という用語は、細菌およ
び真菌を意味し、例えば「微生物感染」とは細菌感染または真菌感染を意味する
。「治療」という用語は、対象に対して、治療上有効量の本発明の化合物（好ま
しくは式Ｉの化合物）を投与することと定義される。本明細書に記載の「対象」
という用語は、哺乳動物、植物または細胞培養物と定義される。

【００３２】本発明の別の態様によれば、ｔＲＮＡシンテターゼの阻害方法であって、ｔＲ
ＮＡシンテターゼがそれの基質と相互作用し、それの基質が反応してアミノアシ
ルアデニレート中間体を形成し、好ましくは反応してさらに負荷ｔＲＮＡを形成
する条件下で、本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）とｔＲＮＡシンテタ
ーゼとを接触させる段階を有する方法が提供される。そのような条件は当業者に
は公知であり（条件については例えば実施例も参照）、１９９６年７月１８日出
願のＰＣＴ／ＵＳ９６／１１９１０（１９９７年２月１３日公開のＷＯ９７／０
５１３２）および米国特許５７２６１９５号にある。この方法では、検出可能な
ｔＲＮＡシンテターゼ阻害を生じるだけの量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉ
の化合物）とｔＲＮＡシンテターゼとを接触させる。この方法は、微生物内また
は微生物外に含まれるｔＲＮＡシンテターゼに対して行うことができる。

【００３３】さらに別の態様において本発明は、微生物、好ましくは細菌または真菌の増殖
阻害方法であって、その微生物と本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）と
を、その生物およびその微生物に当該化合物が進入できる条件下で接触させる段
階を有する方法を提供する。そのような条件は当業者には公知であり、実施例で
例示してある。その方法では、治療上有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉ
の化合物）と微生物細胞とを接触させて、例えばin vivoおよびin vitroで細胞
ｔＲＮＡシンテターゼを阻害する。この方法をin vivoで用いて、例えば哺乳動
物における微生物感染を治療する。別法として、その方法をin vitroで用いて、
例えば細胞培養物または植物における微生物汚染物を排除する。

【００３４】本発明の別の態様によれば、本明細書に開示の組成物を用いて、微生物感染に
冒されたあるいはその感染に感受性の対象を治療することができる。その方法で
は、対象に対して治療上有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）を
投与する。本発明のこの態様によれば、本明細書に開示の新規組成物を医薬的に
許容される担体に入れ、公知の薬剤投与法に従って被投与対象者（好ましくはヒ
ト）に投与する。抗菌剤、抗真菌剤および抗マイコプラズマ剤の投与手順の例は
、ロジャース（Rodgers）に対して発行された米国特許５０４１５６７号および
ＰＣＴ特許出願番号ＥＰ９４／０２５５２（公開番号ＷＯ９５／０５３８４）（
これら文書の内容は、引用によってその全体が本明細書に含まれる）に記載され
ている。in vivoで本発明の組成物を投与する本発明の方法は、薬剤投与に関す
る当業界で公知のプロトコールを利用し、唯一実質的な手順上の変更として当業
界で公知のプロトコールでの薬剤に代えて本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化
合物）を用いる。同様に、特許請求の組成物を用いて培養細胞を処理することで
例えば細胞培地の細菌汚染をなくしたりレベル低下させる方法は、細胞培養物の
抗菌剤による処理に関する当業界で公知のプロトコールを利用し、唯一実質的な
手順上の変更として当業界で公知のプロトコールで使用される薬剤に代えて本発
明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）を用いる。

【００３５】本明細書に開示の医薬製剤は、標準的な手順に従って調製され、感染の軽減、
予防または消失を行うために選択される用量で投与される（ヒト治療のために各
種抗微生物薬を投与する方法の全般的記載に関しては、例えばレミングトンの著
作（Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
PA）およびグッドマンらの著作（Goodman and Gilman, The Pharmaceutical Ba
sis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, NY）参照。これらの内容は
引用によって本明細書に含まれる）。本発明の組成物（好ましくは式Ｉの化合物
の組成物）は、徐放投与系（例：カプセル）または持続性投与系（例：生体侵食
性マトリクス）を用いて投与することができる。本発明の組成物（好ましくは式
Ｉの化合物の組成物）投与に好適な薬剤投与のための放出遅延投与系の例は、米
国特許４４５２７７５号（Kentに対して発行）、同５２３９６６０号（Leonard
に対して発行）、同３８５４４８０号（Zaffaroniに対して発行）に記載されて
いる。

【００３６】本発明の医薬的に許容される組成物は、１以上の無毒性で医薬的に許容される
担体および／または希釈剤および／または補助剤および／または賦形剤（本明細
書においてこれらは総称して「担体」材料と称する）ならびに所望に応じて他の
有効成分とともに、１以上の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）を含む
。

【００３７】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）はいかなる経路でも投与され、好
ましくは以下に示すような経路に適合させた医薬組成物の形とし、その経路は治
療される状態によって決まる。当該化合物および組成物は例えば、経口投与、静
脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与または局所投与することができる。

【００３８】経口投与の場合、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形
とする。医薬組成物は好ましくは、治療上有効量の有効成分を含む単位製剤の形
で製造される。そのような単位製剤の例としては、錠剤およびカプセルがある。
治療を目的として錠剤およびカプセルは、有効成分以外に、例えばアカシアガム
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトールまたはトラガカントなどの結
合剤；例えばリン酸カルシウム、グリシン、乳糖、トウモロコシデンプン、ソル
ビトールまたはショ糖などの充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール、シリカまたはタルクなどの潤滑剤；例えばジャガイモデンプ
ンなどの崩壊剤；香味剤もしくは着色剤、あるいは許容される湿展剤などの従来
の担体を含むことができる。経口液体製剤は通常、水系もしくは油系の液剤、懸
濁液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形であり、懸濁剤、乳化剤、非水
系薬剤、保存剤、着色剤および香味剤を含むことができる。液体製剤への添加剤
の例としては、アカシア、扁桃油、エチルアルコール、分留ココナツ油、ゼラチ
ン、グルコースシロップ、グリセリン、水素化食用脂、レシチン、メチルセルロ
ース、パラヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、プロピレングリコール
、ソルビトールまたはソルビン酸などがある。

【００３９】医薬組成物は、注射によって投与することができる。非経口投与用製剤は、水
系または非水系の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形とすることができる。そ
のような溶液または懸濁液は、経口投与用製剤での使用に関して言及した１以上
の担体を含む無菌の粉剤または粒剤から製造することができる。当該化合物は、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油
、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種緩衝剤に溶かすこと
ができる。

【００４０】局所使用の場合、本発明の化合物は、皮膚あるいは鼻および咽喉の粘膜に投与
するのに好適な形で製造することもでき、クリーム、軟膏、液体噴霧剤もしくは
吸入剤、ロゼンジ剤または咽喉塗布剤の形を取ることができる。そのような局所
製剤はさらに、有効成分の表面浸透を促進するためのジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）などの化学化合物を含有することができる。

【００４１】眼球または耳への投与の場合、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローショ
ン、塗布剤または粉剤として疎水性もしくは親水性基剤中で製剤された液剤また
は半液剤で提供することができる。

【００４２】経直腸投与の場合、本発明の化合物は、カカオバター、ロウまたは他のグリセ
リドなどの従来の担体と混合した坐剤の形で投与することができる。

【００４３】別法として本発明の化合物は、投与時に適切な医薬的に許容される担体中で再
生する粉剤の形とすることができる。

【００４４】本発明の化合物および／または組成物による感染治療のための投与法は、患者
の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、感染の重度、投与の経路および回
数ならびに使用される特定の化合物などの多様な要素に従って選択する。一般に
用量は、感染治療のための正確な用量を至適化する上での規範に従って決定され
る。

【００４５】組成物は、有効成分を０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量
％含有することができ、それは投与法によって決まる。化合物が単位製剤を含む
場合、各単位製剤は好ましくは活性材料５０〜５００ｍｇを含有する。成人ヒト
治療の場合、使用される用量は好ましくは１日１００ｍｇ〜３ｇの範囲であり、
それは投与の経路および回数によって決まる。

【００４６】食事摂取全体の一部として投与する場合、使用される化合物の量は、食事の１
重量％未満、好ましくは０．５重量％以下とすることができる。動物用飼料は通
常の飼料とすることができ、それに当該化合物を加えたり、あるいはそれを飼料
プレミックスに加えることができる。

【００４７】本発明の特徴および態様について、下記の実施例でさらに言及する。

【００４８】実施例以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造方法に関する詳細な説明である。この詳
細な製造は本発明の範囲に含まれるものであり、本発明を例示する上で役立つ。
これらの実施例は、例示のみを目的として提供されるものであって、本発明の範
囲を制限するものではない。

【００４９】

【化５３】図式Ｉ

【００５０】

【化５４】図式ＩＩ

【００５１】Ｉの合成３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル５．０ｇ、２，４−ジクロロベンジルク
ロライド３．８ｍＬおよび炭酸カリウム７．５８ｇの脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌してから、酢酸エチル５００ｍ
Ｌおよびブライン５００ｍＬで分配した。有機層を硫酸ナトリウム１０ｇで脱水
し、濃縮した。５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィー精製によって、１（１．０ｇ）を得た。

【００５２】ＩＩの合成２−クロロメチルベンズイミダゾール３．０ｇおよびトリメチルシリルエトキ
シメチルクロライド３．０ｍＬを、トリエチルアミン６ｍＬの塩化メチレン（２
０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、酢酸エチル２５
０ｍＬおよびブライン２００ｍＬ（２回）で分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ム５ｇで脱水し、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィー精製によって、ＩＩ（１．２３ｇ）を白色固体として得た。

【００５３】ＩＩＩの合成Ｉ（１１５ｍｇ）、ＩＩ（１００ｍｇ）および炭酸カリウム２５０ｍｇの脱水
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌してから
、酢酸エチル１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで分配した。有機層を硫酸ナ
トリウム５ｇで脱水し、濃縮して、ＩＩＩ（１９９ｍｇ）を無色油状物として得
た。

【００５４】ＩＶの合成ＩＩＩ（１９９ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸０．２ｍＬを加
えた。反応液を１００℃で２時間加熱し、酢酸エチル５０ｍＬおよび飽和重炭酸
ナトリウム溶液５０ｍＬで分配した。有機層を硫酸マグネシウム２ｇで脱水し、
濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
精製によって、ＩＶ（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。

【００５５】Ｖの合成ＩＶ（１３０ｍｇ）および水酸化リチウム２００ｍｇの水（２ｍＬ）およびテ
トラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応液を水２０ｍ
Ｌで希釈し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨを７に調節した。沈殿を濾過して、Ｖ（７７
ｍｇ）を得た。

【００５６】ＶＩの合成３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１．０ｇ、炭酸カリウム５．０ｇの脱水
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物にメトキシメチルクロラ
イド０．４２ｍＬを加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、酢酸エチル
１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬ（２回）で分配した。有機層を硫酸マグネ
シウム５ｇで脱水し、濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製によって、ＶＩ（０．４１ｇ）を無色油状物として得
た。

【００５７】ＶＩＩの合成ＶＩ（４１０ｍｇ）、２，４−ジクロロベンジルクロライド０．３８ｍＬおよ
び炭酸カリウム５００ｍｇの脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶
液を室温で２４時間撹拌してから、酢酸エチル１００ｍＬとブライン１００ｍＬ
で分配した。有機層を硫酸マグネシウム５ｇで脱水し、濃縮して、ＶＩＩ（０．
５ｇ）を無色油状物として得た。

【００５８】ＶＩＩＩの合成ＶＩＩ（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に濃塩酸０．３ｍＬを加え
た。得られた溶液を１時間加熱還流してから、酢酸エチル１００ｍＬおよびブラ
イン１００ｍＬで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得
られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、ＶＩＩＩ（０．４３ｇ
）を白色固体として得た。

【００５９】ＩＸの合成６０％水素化ナトリウム／鉱油（２９ｍｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（８ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにＶＩＩＩ（２５０ｍｇ）を加えた
。１０分後、ＩＩ（２１７ｍｇ）を反応液に加えた。反応液を室温で２４時間撹
拌してから、酢酸エチル１００ｍＬとブライン１００ｍＬとの間で分配した。有
機層を硫酸マグネシウム２ｇで脱水し、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、ＩＸ（３２５ｍｇ）を無
色油状物として得た。

【００６０】Ｘの合成ＩＸ（０．３２ｇ）の濃塩酸（０．４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０
ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌してから、酢酸エチル５０ｍＬおよび飽和重
炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで分配した。有機層を硫酸マグネシウム２ｇで脱水
し、濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製によってＸ（０．２１ｇ）を白色固体として得た。

【００６１】ＸＩの合成Ｘ（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および６Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。テトラヒドロフランの留去後、１
ＮＨＣｌを用いて反応液をｐＨ＝４に調節した。得られた白色沈殿を濾過し、
水１０ｍＬで２回洗浄した。１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製によって、ＸＩ（４０ｍｇ）を得た。

【００６２】ＸＩＩの合成ＩＩＩ（３．５３ｇ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）、メタノール（２
０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌してか
ら、酢酸エチル２００ｍＬおよび１Ｎ塩酸２００ｍＬとで分配した。有機層を硫
酸ナトリウム１０ｇで脱水し、濃縮した。固体をエーテルで磨砕し、濾過して、
ＸＩＩ（２．９ｇ）を白色固体として得た。

【００６３】ＸＩＩＩの合成ＸＩＩ（０．２９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン０．６ｍＬおよびＬ−セ
リンメチルエステル０．１２ｇの脱水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
Ｌ）中混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩０．１５ｇを加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、酢酸エ
チル５０ｍＬおよび塩酸５０ｍＬで分配した。有機層をブライン５０ｍＬで洗浄
し、硫酸ナトリウム２ｇで脱水した。１０％メタノール／塩化メチレンを用いる
シリカゲルクロマトグラフィー精製によって、ＸＩＩＩ（０．１０ｇ）を得た。

【００６４】ＸＩＶの合成ＸＩＩＩ（０．１０ｇ）の６ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）
および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌してから。４Ｎ
ＨＣｌ４ｍＬを加えた。反応液を酢酸エチル３０ｍＬおよびブライン３０ｍＬで
分配した。有機層を硫酸ナトリウム１ｇで脱水し、濃縮して、ＸＩＶ（０．０８
ｇ）を得た。

【００６５】ＸＶの合成ＸＩＶ（０．０８ｇ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬおよび
０．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を４時間還流してから、酢酸エチル２０
ｍＬおよびブライン２０ｍＬ（２回）で分配した。有機層を硫酸ナトリウム１ｇ
で脱水し、濃縮した。１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィー精製によって、ＸＶ（２０ｍｇ）を白色固体として得た。

【００６６】

【化５５】図式ＩＩＩ合成ＸＶＩリンクアミド（Rink Amide）−ＡＭ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ
ベンズアミド−樹脂。

【００６７】リンクアミド−ＡＭ樹脂（Novabiochem、負荷０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を、２
０％ピペリジン／ＤＭＦ１５ｍＬで１０分間処理することでＦｍｏｃ保護基を脱
離させ、ＤＭＦで５回洗浄した。樹脂にＤＭＦ１５ｍＬ、４−Ｏ−アリル−３，
４−ジヒドロキシ安息香酸４００ｍｇ（３当量）およびＥＤＣ４００ｍｇ（３当
量）を加えた。混合物を反応管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回
、ＭｅＯＨで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、高真空下に乾燥して、３．０４
ｇの取得物を得た。負荷を測定するため、樹脂１００ｍｇを９５％トリフルオロ
酢酸／塩化メチレンで開裂させたところ、４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキ
シベンズアミド（ＭＳ１９４、Ｍ＋１）１４ｍｇが得られ、１００％負荷が示
された。

【００６８】

【化５６】合成ＸＶＩＩミツノブ反応とそれに続くアルキル化による４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリ
ル）メチル−３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシベ
ンズアミドの樹脂合成。

【００６９】リンクアミド−ＡＭ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシベンズアミド樹脂
（負荷０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）０．１７５ｇに、蒸留ＴＨＦ１．５ｍＬ、２，４
−ジクロロベンジルアルコール０．３１０ｇ（５当量）、Ｂｕ_３Ｐ０．２９７ｍ
Ｌ（５当量）および最後にジアミド２００ｍｇ（５当量）を加えた。混合物を反
応管中で５時間回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗
浄し、高真空下に乾燥した。樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２１．５ｍＬ中で膨潤させ、それ
にＰｈＳｉＨ_３０．２００ｍＬ（約２０当量）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４１５ｍ
ｇ（約０．１当量）を加えた。混合物を反応管中で終夜回転させ、樹脂を排出し
、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、高真空下に乾燥させた。その取得
物をＤＭＦ２．０ｍＬ中で膨潤させ、それに１−ｔ−Ｂｏｃ−２−クロロメチル
ベンズイミダゾール８９ｍｇ（３当量）およびＤＢＵ０．０５０ｍＬ（３当量）
を加えた。混合物を反応管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、９５％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン２ｍＬで４５
分間処理することで開裂させた。開裂溶液を排出し、溶媒を窒素気流下に除去し
た。残留物について、流量２０ｍＬ／分で９０／１０水／ＣＨ_３ＣＮ（０．１％
ＴＦＡ）から開始して１１分間かけて直線的にアセトニトリルのみ（０．１％Ｔ
ＦＡ）に至る勾配によるＹＭＣ−ＰＡＣＫＯＤＳ１００×２０ｍｍカラムで
のＨＰＬＣ精製を行った。生成物を含む分画を合わせ、窒素気流下に減量し、凍
結乾燥することで毛羽状白色固体２４ｍｇを得た。それについてＬＣ質量分析に
よる分析を行った（４０９Ｍ＋１）。

【００７０】

【化５７】合成ＸＶＩＩＩタンデムアルキル化による４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−３−
Ｏ−（２−フルオロ−４−ブロモベンジル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミ
ドの樹脂合成。

【００７１】リンクアミド−ＡＭ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシベンズアミド樹
脂０．１７５ｇ（負荷０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）に、モレキュラーシーブス脱水Ｄ
ＭＦ１．５ｍＬ、２−フルオロ−４−ブロモベンジルブロマイド０．１５４ｇ（
５当量）、ジアザビシクロウンデカン０．０８５ｍＬ（ＤＢＵ、１．５５ｍｍｏ
ｌ、５当量）を加えた。混合物を反応管中で５時間回転させ、樹脂を排出し、Ｄ
ＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、高真空下に乾燥した。樹脂をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２１．５ｍＬ中で膨潤させ、それにＰｈＳｉＨ_３０．２００ｍＬ（約２０当量
）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４１５ｍｇ（約０．１当量）を加えた。混合物を反応
管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し
、高真空下に乾燥させた。その取得物をＤＭＦ２．０ｍＬ中で膨潤させ、それに
１−ｔ−Ｂｏｃ−２−クロロメチル−６−メチルベンズイミダゾール８９ｍｇ（
３当量）およびＤＢＵ０．０５０ｍＬ（３当量）を加えた。混合物を反応管中で
終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、９５
％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン２ｍＬで４５分間処理することで開裂させた
。開裂溶液を排出し、溶媒を窒素気流下に除去した。残留物について、流量２０
ｍＬ／分で９０／１０水／ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から開始して１１分間
かけて直線的にアセトニトリルのみ（０．１％ＴＦＡ）に至る勾配によるＹＭＣ
−ＰＡＣＫＯＤＳ１００×２０ｍｍカラムでのＨＰＬＣ精製を行った。生成
物を含む分画を合わせ、窒素気流下に減量し、凍結乾燥することで毛羽状白色固
体２４ｍｇを得た。それについてＬＣ質量分析による分析を行った（４０９Ｍ
＋１）。

【００７２】この図式に従って製造されるカルボキサミド類を以下の表１に示す。

【００７３】

【表２】表１：リンクアミド−ＡＭ４−Ｏ−アルキル−３，４−ジヒドロキシベンズアミド樹脂から製造されるカルボキサミド

【００７４】

【化５８】図式ＩＶ合成ＸＩＸ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル。

【００７５】３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル５．４６ｇ（３０ｍｍｏｌ）に、モレキ
ュラーシーブス脱水ＤＭＦ２０ｍＬ、臭化アリル２．５８ｇｍＬ（３０ｍｍｏｌ
）および最後に炭酸カリウム２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室
温で終夜撹拌し、そこで昇温させて５５℃とし、撹拌を４時間続けた。溶離液を
９：１ヘキサン／酢酸エチルとするＴＬＣ分析によって、基底線近くの原料、所
望のモノアルキル化生成物および所望の主要異性体と約Ｒｆ０．５で非常に近い
２種類のスポットとしてのそれの異性体、最後に約Ｒｆ０．８のジアルキル化副
生成物が示された。反応混合物をロータリーエバポレータで粘稠ペーストとなる
まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬと１ＮＨＣｌ２００ｍＬとの間で分配した
。有機層を分液し、１ＮＨＣｌ１００ｍＬ、水１００ｍＬ、ブライン１００
ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータ
で除去して、暗黄色油状物を得た。その取得物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー精製した（カラム寸法：長さ約３５．６ｃｍ（１４インチ）×直径約５．１ｃ
ｍ（２インチ））。最初にカラムを、ジアルキル化副生成物が溶出するまで９５
：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し、次に溶離を９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃで続け、非所望のモノアルキル化異性体が溶出した後に８５：１５ヘキサン／
ＥｔＯＡｃに切り換えた。分画を濃縮して、所望の化合物４−Ｏ−アリル−３，
４−ジヒドロキシ安息香酸エチルを非晶質固体として得た（２．８６ｇ）。さら
に、異性体である３−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル７８５
ｍｇおよび２種類の異性体の混合物９９０ｍｇも単離した。

【００７６】留意すべき点として、これら２種類のモノアルキル化異性体のＮＭＲは、所望
の４−Ｏ−アリル異性体の方が高磁場側にあるフェノール性プロトンの位置以外
ほとんど同一である。

【００７７】４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（主要な所望の生成物
）：

【００７８】

【化５９】

【００７９】３−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（少量で非所望の生成
物）：

【００８０】

【化６０】

【００８１】

【化６１】合成ＸＸ４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ
キシ安息香酸エチル。

【００８２】４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル３．７４ｇ（１６．８
ｍｍｏｌ）に、モレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ２５ｍＬ、２，４−ジクロロベ
ンジルクロライド２．８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、１．２当量）および最後に炭酸カ
リウム２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹
拌し、その後１：１ヘキサン／酢酸エチルを展開液とするＴＬＣ分析で生成物へ
の変換が完全に進行していることが明らかになった。反応混合物をロータリーエ
バポレータで濃縮して粘稠ペーストとし、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬと１ＮＨＣｌ
２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分液し、１ＮＨＣｌ１００ｍＬ、水１
００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。
そうして得られた粗油状物を精製せずに次の段階で用いた。

【００８３】

【化６２】合成ＸＸＩ３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチ
ル。

【００８４】上記反応の粗生成物に、モレキュラーシーブス脱水塩化メチレン４０ｍＬ、フ
ェニルシラン２５．０ｍＬ（２０１ｍｍｏｌ、１２当量）および最後にＰｄ（Ｐ
ｈ_３Ｐ）_４２．３ｇを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、１：１ヘキサ
ン／酢酸エチルを展開液とするＴＬＣ分析によって、生成物への変換が完結して
いることが明らかになった。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としてシリカで直接クロマトグラフィーを行
った。分画を濃縮して、所望の化合物３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルを白色非晶質固体として得た（４．５６ｇ
、１３．４ｍｍｏｌ、２段階で８０％）。

【００８５】３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチ
ル：

【００８６】

【化６３】

【００８７】

【化６４】合成ＸＸＩＩ１−ｔ−Ｂｏｃ−２−クロロメチルベンズイミダゾール。

【００８８】エチル２−クロロメチルベンズイミダゾール４．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）に、蒸
留ＴＨＦ４０ｍＬ、ｔ−ｂｏｃ無水物７．８６ｇ（３６ｍｍｏｌ、１．５当量）
、Ｅｔ_３Ｎ５．０ｍＬ（３６ｍｍｏｌ、１．５当量）および最後にジメチルアミ
ノピリジン２．９３ｇ（２４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を室温で３時
間撹拌した後、反応液をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈し、１ＮＨＣｌ１００ｍ
Ｌ、水１００ｍＬ、ブライン１００ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し
た。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、暗黄色油状物を得た。その取得
物について、９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカでのクロマ
トグラフィーを行った。分画を濃縮して、所望の化合物１−ｔ−ｂｏｃ−２−ク
ロロメチルベンズイミダゾールを淡黄色油状物として得た（４．０６ｇ、６３％
）。

【００８９】

【化６５】合成ＸＸＩＩＩ４−Ｏ−（２−（１−ｔ−Ｂｏｃ−ベンズイミダゾリル））メチル−３−Ｏ−
（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル。

【００９０】３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチ
ル４．３０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）に、モレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ２０ｍ
Ｌ、１−ｔ−ｂｏｃ−２−クロロメチルベンズイミダゾール４．０３ｇ（１５．
１ｍｍｏｌ、１．２当量）および最後にジアザビシクロウンデカン２．２６ｍＬ
（ＤＢＵ、１５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌
したところ、その時点での９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするＴＬＣ分
析で反応完結が明らかになった。反応混合物をロータリーエバポレータでの濃縮
して粘稠ペーストとし、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンとする勾配溶離
を用いてシリカで直接クロマトグラフィー精製した。分画を濃縮して、所望の化
合物４−Ｏ−（２−（１−ｔ−ｂｏｃ−ベンズイミダゾリル））メチル−３−Ｏ
−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルを白色
非晶質固体として得た（５．４８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、７６％）。

【００９１】

【化６６】合成ＸＸＩＶ４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−３−Ｏ−（２，４−ジクロロベ
ンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸。

【００９２】４−Ｏ−（２−（１−ｔ−ｂｏｃ−ベンズイミダゾリル））メチル−３−Ｏ−
（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル５．４８
ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）に、１：１ＴＨＦ／水７０ｍＬおよびＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ
２．０ｇを加えた。混合物を４０℃で終夜撹拌し、１ＮＨＣｌで中和した。生
成物が沈殿し、それを濾取し、高真空下に乾燥して、その後の反応には十分純度
の高い白色の非晶質固体４．２ｇを得た。

【００９３】

【化６７】合成ＸＸＶ４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−３−Ｏ−（２，４−ジクロロベ
ンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸のアミドのモジュール式合成。

【００９４】このモジュール式アミド化反応は通常、１級または２級アミンをバイアル中に
秤取し、カテコール原料およびＥＤＣ／ＨＯＢｔの各原液に加えることで、１回
に２０〜４０連で行う。

【００９５】最初に、各アミン０．３〜０．６ｍｍｏｌを別個のバイアル中に秤取した。質
量に２倍の変動を可能としても反応に対して悪影響はなく、この手順の中で最も
遅く最も面倒な部分である秤量がかなり迅速化された。マイクロシリンジを用い
て、液体アミンを容量基準で導入した（０．４ｍｍｏｌ）。４−Ｏ−（２−ベン
ズイミダゾリル）メチル−３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジ
ヒドロキシ安息香酸をＤＭＦに濃度３２ｍｇ／ｍＬまで溶かすことで、原液Ａを
調製した。各バイアルに、原液Ａ０．２５ｍＬ（カテコール８ｍｇ、１．８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。ＥＤＣ１３２ｍｇおよびＨＯＢｔ９３ｍｇに溶液容量が５ｍＬ
となるまでＤＭＦを加えることで、原液Ｂを調製した。各バイアルに原液Ｂ０．
２５ｍＬ（カテコール８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。アミンが塩酸塩その
他の酸塩であった場合は、酸各モル当たりＥｔ_３Ｎ０．００６ｍＬを加えた（例
：ジアンモニウムジクロライドでは０．０１２ｍＬが必要と考えられる）。固体
が残っているバイアルは、ヒートガンを用いて短時間加温し、超音波処理した。
ほとんどの場合、それによって均一溶液が得られたが、常にそうであったわけで
はない。ただし、反応が進む上で均一溶液が常に必要とは限らないことが明らか
になった。全てのバイアルを室温で終夜撹拌し、その後水１ｍＬおよび飽和重炭
酸ナトリウム溶液１ｍＬを各バイアルに導入した。その混合物を各バイアルにつ
いて酢酸エチル１ｍＬで３回抽出し、それを試験管中で合わせ、溶媒を窒素気流
下に留去した。得られた固体をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし（必要に応じて加温）、
流量２０ｍＬ／分で９０／１０水／ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から開始して
１１分間かけて直線的にアセトニトリルのみ（０．１％ＴＦＡ）に至る勾配によ
るＹＭＣ−ＰＡＣＫＯＤＳ１００×２０ｍｍカラムでのＨＰＬＣ精製を行っ
た。生成物を含む分画を合わせ、窒素気流下に減量し、凍結乾燥することで毛羽
状固体として生成物を得た。収量は代表的には５〜１０ｍｇであった。表２に、
図式３に従って製造したアミド類を示してある（それぞれＬＣＭＳで特性決定し
た）。

【００９６】

【表３】表２：４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−３−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸のアミドのモジュール式合成

【００９７】

【化６８】図式Ｖ合成ＸＸＶＩ：４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル。

【００９８】３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル５．４６ｇ（３０ｍｍｏｌ）に、モレキ
ュラーシーブス脱水ＤＭＦ２０ｍＬ、臭化アリル２．５８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）
および最後に炭酸カリウム２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で終夜撹拌し、そこで昇温させて５５℃とし、撹拌を４時間続けた。溶離液を９
：１ヘキサン／酢酸エチルとするＴＬＣ分析によって、基底線近くの原料、所望
のモノアルキル化生成物および所望の主要異性体と約Ｒｆ０．５で非常に近い２
種類のスポットとしてのそれの異性体、最後に約Ｒｆ０．８のジアルキル化副生
成物が示された。反応混合物をロータリーエバポレータで粘稠ペーストとなるま
で濃縮し、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬと１ＮＨＣｌ２００ｍＬとの間で分配した。
有機層を分液し、１ＮＨＣｌ１００ｍＬ、水１００ｍＬ、ブライン１００ｍ
Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータで
除去して、暗黄色油状物を得た。その取得物をシリカゲルでクロマトグラフィー
精製した（カラム寸法：長さ約３５．６ｃｍ（１４インチ）×直径約５．１ｃｍ
（２インチ））。最初にカラムを、ジアルキル化副生成物が溶出するまで９５：
５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し、次に溶離を９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
で続け、非所望のモノアルキル化異性体が溶出した後に８５：１５ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃに切り換えた。分画を濃縮して、所望の化合物４−Ｏ−アリル−３，４
−ジヒドロキシ安息香酸エチルを非晶質固体として得た（２．８６ｇ）。さらに
、異性体である３−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル７８５ｍ
ｇおよび２種類の異性体の混合物９９０ｍｇも単離した。

【００９９】留意すべき点として、これら２種類のモノアルキル化異性体のＮＭＲは、所望
の４−Ｏ−アリル異性体の方が高磁場側にあるフェノール性プロトンの位置以外
ほとんど同一である。

【０１００】４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（主要な所望の生成物
）：

【０１０１】

【化６９】

【０１０２】３−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（少量で非所望の生成
物）：

【０１０３】

【化７０】

【化７１】合成ＸＸＶＩＩ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸。

【０１０４】４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１．００ｇ（４．５０
ｍｍｏｌ）に、１：１ＴＨＦ／水１０ｍＬ、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ３７８ｍｇ（９．
００ｍｍｏｌ、２．０当量）および最後に炭酸カリウム２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ
、１．２当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、その後５：１ヘキサン／
酢酸エチルを展開液とするＴＬＣ分析によって生成物への変換が完結していない
ことが示された。追加のＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ１５０ｍｇ（０．４当量）を加え、撹
拌をさらに２４時間続けた。その後のＴＬＣ判定で反応は完結していた。反応混
合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ２５ｍＬで１回、ＣＨ_２Ｃｌ_２２５ｍ
Ｌで１回抽出した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とし、ＥｔＯＡｃ２５
ｍＬで２回、ＣＨ_２Ｃｌ_２２５ｍＬで２回抽出した。これらの有機層を合わせ、
ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得ら
れた非晶質白色固体を高真空下で乾燥して、以降の反応で用いるのに十分な純度
を有する粗生成物８３５ｍｇ（９６％）を得た。

【０１０５】４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸：

【０１０６】

【化７２】

【０１０７】

【化７３】合成ＸＸＶＩＩＩＨＭＰＢ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸樹脂：

【０１０８】ＨＭＰＢ樹脂２．６５ｇ（Novobiochem、負荷０．５１ｍｍｏｌ／ｇ、１．３
５ｍｍｏｌ）に、蒸留ＴＨＦ５０ｍＬ、４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ
安息香酸０．６５５ｇ（３．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）Ｐｈ_３Ｐ９００ｍｇ（
３．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）および最後にジイソプロピルジアゾジカルボキ
シレート０．６７５ｍＬ（３．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を
反応管中で終夜回転し、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＭｅＯＨ５回、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で５回洗浄し、高真空下で乾燥して、取得物３．０４ｇを得た。負荷を測定
するため、樹脂１００ｍｇを１０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンで開裂し、
高純度の４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸５．０ｍｇを得て、５
８％負荷が示された。

【０１０９】４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸：

【０１１０】

【化７４】

【０１１１】

【化７５】合成ＸＸＩＸタンデムアルキル化による４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−３−
Ｏ−（２−フルオロ−４−ブロモベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸の
樹脂合成。

【０１１２】ＨＭＰＢ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸樹脂０．６００ｇ
（負荷０．５１ｍｍｏｌ／ｇ）に、モレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ５ｍＬ、２
−フルオロ−４−ブロモベンジルブロマイド０．４１５ｇ（１．５５ｍｍｏｌ、
５当量）、ジアザビシクロウンデカン０．２３１ｍＬ（ＤＢＵ、１．５５ｍｍｏ
ｌ、５当量）を加えた。混合物を反応管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭ
Ｆで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、高真空下に乾燥した。樹脂をＣＨ_２Ｃｌ _２３ｍＬ中で膨潤させ、それにＰｈＳｉＨ_３０．５００ｍＬ（約１３当量）およ
びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４４０ｍｇ（約０．１当量）を加えた。混合物を反応管中で
終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、高真
空下に乾燥させて取得物５３０ｍｇを得た。その取得物のサンプル１８０ｍｇを
ＤＭＦ２．０ｍＬ中で膨潤させ、それに１−ｔ−Ｂｏｃ−２−クロロメチルベン
ズイミダゾール７３ｍｇ（３当量）およびＤＢＵ０．０４１ｍＬ（３当量）を加
えた。混合物を反応管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、４０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン２ｍＬで３０分間
処理することで開裂させた。開裂溶液を排出し、溶媒を窒素気流下に除去した。
残留物について、流量２０ｍＬ／分で９０／１０水／ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦ
Ａ）から開始して１１分間かけて直線的にアセトニトリルのみ（０１％ＴＦＡ）
に至る勾配によるＹＭＣ−ＰＡＣＫＯＤＳ１００×２０ｍｍカラムでのＨＰ
ＬＣ精製を行った。生成物を含む分画を合わせ、窒素気流下に減量し、凍結乾燥
することで毛羽状白色固体１０ｍｇを得た。それについてＬＣ質量分析による分
析を行った（４７１Ｍ＋１）。

【０１１３】

【化７６】合成ＸＸＸミツノブ反応とそれに続くアルキル化による４−Ｏ−（２−ベンズイミダゾリ
ル）メチル−３−Ｏ−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ安息香酸
の樹脂合成。

【０１１４】ＨＭＰＢ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸樹脂（負荷０．５１
ｍｍｏｌ／ｇ）０．２５０ｇに、蒸留ＴＨＦ５ｍＬ、４−クロロベンジルアルコ
ール０．１８０ｇ（５当量）、Ｂｕ_３Ｐ０．３１５ｍＬ（５当量）および最後に
ジアミド２００ｍｇ（５当量）を加えた。混合物を反応管中で５時間回転させ、
樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し、高真空下に乾燥した
。樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２１．５ｍＬ中で膨潤させ、それにＰｈＳｉＨ_３０．３００
ｍＬ（約２０当量）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４１５ｍｇ（約０．１当量）を加え
た。混合物を反応管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で５回洗浄し、高真空下に乾燥させた。その取得物をＤＭＦ２．０ｍＬ中で
膨潤させ、それに１−ｔ−Ｂｏｃ−２−クロロメチルベンズイミダゾール１０２
ｍｇ（３当量）およびＤＢＵ０．０６０ｍＬ（３当量）を加えた。混合物を反応
管中で終夜回転させ、樹脂を排出し、ＤＭＦで５回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄し
、４０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン２ｍＬで３０分間処理することで開裂
させた。開裂溶液を排出し、溶媒を窒素気流下の除去した。残留物について、流
量２０ｍＬ／分で９０／１０水／ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から開始して１
１分間かけて直線的にアセトニトリルのみ（０１％ＴＦＡ）に至る勾配によるＹ
ＭＣ−ＰＡＣＫＯＤＳ１００×２０ｍｍカラムでのＨＰＬＣ精製を行った。
生成物を含む分画を合わせ、窒素気流下に減量し、凍結乾燥することで毛羽状白
色固体１２ｍｇを得た。それについてＬＣ質量分析による分析を行った（４０９
Ｍ＋１）。

【０１１５】このようにして化合物を合成し、下記の表３に示したようにＬＣＭＳによって
特性決定した。

【０１１６】

【表４】表３：ＨＭＰＢ４−Ｏ−アリル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸樹脂をから製造したカルボン酸

【０１１７】生物学的評価酵素活性病原体またはＨｅＬａ細胞から単離したアミノアシル−ｔ−ＲＮＡシンテター
ゼ（ａａＲＳ）についてのＩＣ_５０測定を、既報のａａＲＳ負荷およびトリクロ
ロ酢酸沈殿アッセイ（例えば、D. Kern et al., Biochemie, 61, 1257-1272 (19
79)およびJ. Gilbart et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37(1)
, 32-38 (1993)参照）の変法を用いて実施した。ａａＲＳ酵素は、標準的なクロ
ーニングおよび発現方法によって得て、病原体およびＨｅＬａ細胞抽出物から部
分精製または部分精製した。各ａａＲＳ酵素の活性は、基質のＫ_ｍ濃度で１０分
間反応時間にて得られたトリクロロ酢酸沈殿可能カウント（ｃｐｍ）として標準
化した。実務的には、最小許容値は１０分間反応当たり約２０００ｃｐｍである
。

【０１１８】被験化合物（例：本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物））を含むおよび
含まない５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭＥＤＴＡ、０．０
５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、１０ｍＭジチオトレイトールおよび２．５％
ジメチルスルホキシド中で部分精製ａａＲＳ抽出物を微量定量プレートで最終容
量２０μＬにて２５℃で２０分間インキュベートすることで、ＩＣ_５０測定のた
めの前インキュベーションを行った。被験化合物は代表的には、濃度範囲０．３
５ｎＭ〜３５μＭの連続希釈液として存在させた。被験化合物溶液は、被験化合
物を１００％ジメチルスルホキシドに溶かし、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）で最終濃度まで希釈することで調製した。ＩＣ_５０測定は代表的には、２つ
の阻害薬を含まない対照とともに、４〜８種類の濃度の阻害薬を含有させて各実
験で２連にて行った。

【０１１９】前インキュベーション混合物に、最終容量３５μＬで１０ｍＭＭｇＣｌ_２、
３０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＫＦ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２
０μＭ〜５００ｍＭＡＴＰ、２〜２０μＭ［^３Ｈ］アミノ酸および９０〜１８
０μＭ粗ｔＲＮＡの最終アッセイ濃度まで補給を行うことでＩＣ_５０インキュベ
ーションを行った。反応液を２５℃で５〜２０分間インキュベートした。所定の
時点で１５μＬの部分サンプルを取り、冷５％（重量／容量）トリクロロ酢酸１
００μＬを含むミリポア（Millipore）濾過プレート（マルチスクリーン（Multi
screen）−ＦＢ、ＭＡＦＢＮＯＢ１０）のウェルに加えた。トリクロロ酢酸
沈殿可能物をミリポアマルチスクリーン濾過ステーションで濾過することで回収
し、冷５％トリクロロ酢酸で２回、水で２回洗浄し、乾燥した。代表的にはプレ
ートを、数時間風乾するか、あるいは真空乾燥機中５０℃で３０分間加熱した。
ウェルにパッカード（Packard）マイクロシンチ（Microscint）−２０を加え、
パッカードトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターを用いてカ
ウンティングすることで、乾燥プレートの放射能を定量した。

【０１２０】阻害活性は代表的には、対照ａａＲＳ活性のパーセントとして報告した。アッ
セイにおける化合物濃度に対してパーセント活性をプロットし、５０％の活性が
残っている濃度を確認することでＩＣ_５０値を求めた。

【０１２１】本発明の代表的な化合物のＩＣ_５０値（μＭ単位）を表４に示してある。

【０１２２】全細胞微生物スクリーニング米国臨床検査基準委員会（National Committee for Clinical Laboratory Sta
ndards；ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ３、１３巻２５号、１９９３／ＮＣＣＬＳ文書
Ｍ２７−Ｐ、１２巻２５号１９９２）に記載の標準手順に従って、化合物につい
て一連の微生物に対する抗微生物活性を調べた。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶
かし、微生物増殖培地で最終反応濃度（０．１μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬ）
まで希釈した。いずれの場合も、細胞とともにインキュベートしたＤＭＳＯの最
終濃度は１％以下である。最小阻害濃度（ＭＩＣ）計算のため、２００ラムダと
いう最終容量の適切な培地（ミュラー−ヒントン肉汁；ヘモフイルス試験培地；
ミュラー−ヒントン肉汁＋５％ヒツジ血液；あるいはＲＰＭＩ１６９０）中に１
×１０^５個の細菌または真菌細胞を含む微量定量プレートの各ウェルに化合物の
２倍希釈液を加えた。プレートを適切な温度（３０℃〜３７℃）で終夜インキュ
ベートし、光学密度（細胞成長の評価基準）を市販のプレート読取装置を用いて
測定した。ＭＩＣ値は、試験微生物成長を阻害する最低化合物濃度と定義される
。本発明の代表的化合物のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ単位）を表４に示してある。

【０１２３】

【表５】

【０１２４】 in vivo効力マウス保護試験マウス保護試験は、in vivoでの被験化合物の効力を測定するための工業的基
準試験である［このモデルの例については、J. J. Clement et al., Antimicrob
ial Agents and Chemotherapy, 38 (5), 1071-1078 (1994)参照］。以下に例示
したように、この方法を用いることで、細菌または真菌に対する本発明の化合物
のin vivo効力が示される。

【０１２５】腹腔内への病原体接種物によって体重２０〜２５ｇの雄または雌マウス（用量
群当たりマウス５匹×化合物当たり５用量）を感染させることで、以下において
被験化合物と称する本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）のin vivo抗微
生物活性を確認する。接種物は、ＡＴＣＣから入手される病原体のサンプル（例
えば、ＡＴＣＣ２９２１３、黄色ブドウ球菌；ＡＴＣＣ１４１５４、黄色ブドウ
球菌；ＡＴＣＣ８６６８、Strep. pyogenes；ＡＴＣＣ２５９２２、大腸菌；Ａ
ＴＣＣ２９２１２、エンテロコッカス−フェカーリス；ＡＴＣＣ２５２３８、モ
ラクセラ−カタラーリス；およびＡＴＣＣ９００２８、カンジダ−アルビカンス
）から得られる。各菌株を適切な培地中、３７℃で１８時間増殖させると、ほと
んどの株がその条件下では１０^８〜１０^９コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを
生じる。終夜培養物を連続希釈して適切な含有量とし、各希釈液０．５ｍＬを５
％ブタ胃粘素４．５ｍＬに加えて、感染接種物を得る。各マウスに対して、希釈
液当たり動物５匹で、接種物０．５ｍＬを腹腔内（ｉｐ）注射する。５０％致死
用量（ＬＤ_５０）および最小致死用量（ＭＬＤ、動物を１００％死亡させる用量
）を、７日後に生存しているマウス数に基づいて計算する。各病原体について得
られたＭＬＤを、マウス保護試験における接種物用量として用いる。

【０１２６】被験化合物を、それの投与法に適した無菌媒体に溶かす（例えば、３０％ＨＰ
Ｂ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ｐＨ７．４または０．０
５ＭＴｒｉｓＨＣｌ）。媒体群（用量＝０）を、各化合物および各病原体につい
てのプラシーボ対照として用いる。被験化合物の用量は、ＭＩＣデータに基づい
て決定する。被験化合物の連続希釈液を媒体で調製する。マウス５匹の１群を各
被験化合物用量および媒体に用いる。各化合物について５〜６種類の用量を設け
る。各動物は、１回の実験のみに用いる。

【０１２７】一人の研究者が５％ブタ胃粘素中のＭＬＤの病原体０．５ｍＬを腹腔内投与す
ることでマウスを感染させ、第２の研究者が直ちに化合物を投与する（上記で示
した容量で皮下投与、経口投与または静脈投与）。投与後７日間にわたって生存
しているマウス数に基づいて得た用量−応答曲線から５０％保護用量（ＰＤ_５０）を計算する。各実験には、例えば市販の抗生物質を用いた陽性対照群も含める
。

【０１２８】本明細書で確認または引用の参考文献、特許および特許公開はいずれも、引用
によってその全体が本明細書に含まれる。

【０１２９】具体的な実施態様に関して本発明の説明を行ってきたが、これら実施態様の詳
細な内容が限定的なものであると解釈すべきではない。本発明の精神および範囲
を逸脱しない限りにおいて、各種の均等物、変更および修正が可能であり、その
ような均等な実施態様は本発明に含まれることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/04 １７１Ａ６１Ｐ 31/04 １７１ 31/10 31/10 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リーマン，アーロン・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハモンド，ミルトン・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者マレテイツク，ミラーナアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者サントレリ，ジーナ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウオーデル，シヤーマン・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フイン，ジヨンアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 (72)発明者モリツコ，マイケルアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 (72)発明者ヒル，ジエイソンアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 (72)発明者キース，デニスアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 BB09 CC26 CC75 CC81 DD04 DD06 DD10 DD25 DD26 EE01 4C065 AA03 AA04 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH02 JJ02 KK04 LL01 PP03 PP09 PP10 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 CB05 GA02 GA07 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZB35 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉの化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。【化１】［式中、（ａ）Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；（ｂ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、ヒドリド、アルキル、
シアノ、ヘテロアリール、水酸基、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、アルコキ
シ、アリールオキシ、カルボキシアミド、アルケニル、シクロアルキル、複素環
、アシル、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、チオ、スルフィニル
、スルホニルおよびスルホキシからなる群から選択され；ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３およびＲ^４のうちの２以上がヒドリドであり；（ｃ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリドおよび低級ア
ルキルからなる群から選択され；（ｄ）Ｈｅｔは下記のものからなる群から選択され；【化２】ＸはＮおよびＣ^１１からなる群から選択され；ＹはＮＨ、ＳおよびＯからなる
群から選択され；ＺはＮおよびＣＲ^１２からなる群から選択され；Ｒ^１１、Ｒ^１ ^２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基、低級ア
ミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級カルボアルコキシ
、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシからなる
群から選択され；Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立に、ヒドリド、ア
ルキル、アリール、ニトロ、アミノ、スルホニルおよびスルフィニルからなる群
から選択される。
【請求項２】Ａｒがアリールである請求項１に記載の化合物および該化合
物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、ヒドリド、
カルボキシル、アルキル、カルボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、Ｎ
−スルホニルカルボキシアミドおよびアルコキシからなる群から選択される請求
項１に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈ−、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＯＮＨ
ＳＯ_２Ｒ^１０−および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；Ｒ^９およびＲ^１０がそれぞれ独立に、アルキルおよびハロ置換アルキルからなる群か
ら選択され；ｍが０、１および２からなる群から選択される請求項３に記載の化
合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される請求項１に記
載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。【化３】
【請求項６】下記式の構造を有する請求項１の化合物ならびに該化合物の
医薬的に許容される塩。【化４】
【請求項７】治療上有効量の活性化合物および医薬的に許容される担体を
含む医薬組成物であって、前記活性化合物が下記式の種類の化合物および該化合
物の医薬的に許容される塩から選択されることを特徴とする医薬組成物。【化５】［式中、（ａ）Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；（ｂ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、ヒドリド、アルキル、
シアノ、ヘテロアリール、水酸基、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、アルコキ
シ、アリールオキシ、カルボキシアミド、アルケニル、シクロアルキル、複素環
、アシル、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、チオ、スルフィニル
、スルホニルまたはスルホキシからなる群から選択され；ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３およびＲ^４のうちの２以上がヒドリドであり；（ｃ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリドおよび低級ア
ルキルからなる群から選択され；（ｄ）Ｈｅｔは下記のものからなる群から選択され；【化６】ＸはＮおよびＣＲ^１１からなる群から選択され；ＹはＮＨ、ＳおよびＯからな
る群から選択され；ＺはＮおよびＣＲ^１２からなる群から選択され；Ｒ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基、低級
アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級カルボアルコキ
シ、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシからな
る群から選択され；Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ、ヒドリド、アルキ
ル、アリール、ニトロ、アミノ、スルホニルおよびスルフィニルからなる群から
選択される。
【請求項８】Ａｒがアリールである請求項７に記載の組成物およびそれの
医薬的に許容される塩。
【請求項９】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、ヒドリド、
カルボキシル、アルキル、カルボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、Ｎ
−スルホニルカルボキシアミドおよびアルコキシからなる群から選択される請求
項７に記載の組成物およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、−（ＣＨ _２）_ｍＣＯ_２Ｈ−、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＯＮ
ＨＳＯ_２Ｒ^１０−および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；Ｒ ^９およびＲ^１０がそれぞれ独立に、アルキルおよびハロ置換アルキルからなる群
から選択され；ｍが０、１および２からなる群から選択される請求項９に記載の
組成物およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される請求項７に
記載の組成物およびそれの医薬的に許容される塩。【化７】
【請求項１２】前記活性化合物が下記式の化合物群から選択される請求項
７に記載の組成物ならびにそれの医薬的に許容される塩。【化８】
【請求項１３】感染に冒されたまたは感染に対して感受性の対象の治療方
法であって、該対象が哺乳動物、植物および培養物からなる群から選択される方
法において、該方法が前記対象に対して治療上有効量の下記式の化合物および該
化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。【化９】［式中、（ａ）Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；（ｂ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、ヒドリド、アルキル、
シアノ、ヘテロアリール、水酸基、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、アルコキ
シ、アリールオキシ、カルボキシアミド、アルケニル、シクロアルキル、複素環
、アシル、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、チオ、スルフィニル
、スルホニルまたはスルホキシからなる群から選択され；ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３およびＲ^４のうちの２以上がヒドリドであり；（ｃ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリドおよび低級ア
ルキルからなる群から選択され；（ｄ）Ｈｅｔは下記のものからなる群から選択され；【化１０】ＸはＮおよびＣ^１１からなる群から選択され；ＹはＮＨ、ＳおよびＯからなる
群から選択され；ＺはＮおよびＣＲ^１２からなる群から選択され；Ｒ^１１、Ｒ^１ ^２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基、低級ア
ミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級カルボアルコキシ
、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシからなる
群から選択され；Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ、ヒドリド、アルキル
、アリール、ニトロ、アミノ、スルホニルおよびスルフィニルからなる群から選
択される。
【請求項１４】Ａｒがアリールである請求項１３に記載の方法およびそれ
の医薬的に許容される塩。
【請求項１５】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、ヒドリド
、カルボキシル、アルキル、カルボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、
Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびアルコキシからなる群から選択される請
求項１３に記載の方法およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、−（ＣＨ _２）_ｍＣＯ_２Ｈ−、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＯＮ
ＨＳＯ_２Ｒ^１０−および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；Ｒ ^９およびＲ^１０がそれぞれ独立に、アルキルおよびハロ置換アルキルからなる群
から選択され；ｍが０、１および２からなる群から選択される請求項１５に記載
の方法およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される請求項７に
記載の方法およびそれの医薬的に許容される塩。【化１１】
【請求項１８】前記化合物が下記式の構造を有する請求項１３に記載の方
法ならびにそれの医薬的に許容される塩。【化１２】
【請求項１９】前記感染が細菌感染である請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】前記感染が真菌感染である請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】前記対象が哺乳動物である請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】前記哺乳動物がヒトである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】アミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼの阻害方法であって
、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物と前記アミノアシル−ｔＲＮＡシ
ンテターゼとを接触させる段階を有する方法。
【請求項２４】微生物成長の阻害方法であって、該微生物を請求項１ない
し６のいずれかに記載の化合物に曝露する段階を有する方法。
【請求項２５】下記式の化合物。【化１３】［式中、【化１４】であり、【化１５】であり、【化１６】であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＡＲおよびＨｅｔは下記の表から選択される。【表１】
【請求項２６】下記のものからなる群から選択される化合物。【化１７】
【請求項２７】下記のものからなる群から選択される化合物。【化１８】
【請求項２８】下記のものからなる群から選択される化合物。【化１９】
【請求項２９】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２０】
【請求項３０】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２１】
【請求項３１】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２２】
【請求項３２】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２３】
【請求項３３】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２４】
【請求項３４】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２５】
【請求項３５】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２６】
【請求項３６】下記のものからなる群から選択される式の化合物。【化２７】
【請求項３７】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２８】
【請求項３８】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２９】
【請求項３９】下記のものからなる群から選択される化合物。【化３０】
【請求項４０】下記式の化合物。【化３１】
【請求項４１】下記式のものからなる群から選択される化合物。【化３２】
【請求項４２】下記式のものからなる群から選択される化合物。【化３３】
【請求項４３】下記式のものからなる群から選択される化合物。【化３４】
【請求項４４】下記式の化合物。【化３５】
【請求項４５】下記式の化合物。【化３６】
【請求項４６】下記式の化合物。【化３７】
【請求項４７】下記式の化合物。【化３８】
【請求項４８】下記式の化合物。【化３９】
【請求項４９】下記式の化合物。【化４０】
【請求項５０】下記式の化合物。【化４１】
【請求項５１】下記式の化合物。【化４２】
【請求項５２】下記式の化合物。【化４３】
【請求項５３】下記式の化合物。【化４４】
【請求項５４】下記式の化合物。【化４５】
【請求項５５】下記式の化合物。【化４６】
【請求項５６】下記式の化合物。【化４７】