JP2002539172A - Tgf−ベータを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Dのホモ二量体タンパク質である。それは、細胞増殖および分化プロセス、骨お
よび結合組織における活性を調節する多機能サイトカインのファミリーである。
最高レベルのTGF−βが、血小板および骨に見出されている。TGF−βの薬
理効果は当業界で知られており、それは、創傷治癒の促進および増進、骨、軟骨
、および組織の修復、癌の処置、骨髄保護剤、心保護のメディエーター、抗炎症
性もしくは免疫抑制剤、誘導組織相互作用のメディエーター、脈管形成の誘導、
口内粘膜炎、または哺乳動物の細胞培養における成長調節剤であってよい。
る。任意のTGF−βアイソフォームおよび関連物質を本発明の医薬組成物に使
用し得る。本発明の好ましいTGF−βは、TGF−β1、TGF−β2および
BMP、例えば、BMP2およびBMP7等、特にTGF−β3である。TGF
−β3は、それぞれ9個のシステインを含む112個のアミノ酸のポリペプチド
2個からなり、25kDのホモ二量体のジスルフィド結合されたタンパク質であ
る。このホモ二量体タンパク質のシステインは、4個の鎖内ジスルフィド結合お
よび1個の鎖間ジスルフィド結合を形成する。 「TGF−β」は、単一のまたは複数の変異、例えば、アミノ酸の置換、付加
または削除によるTGF−β変異体、例えば、類似の生物学的活性を示し、もと
のTGF−βタンパク質と異なるTGF−βタンパク質であるTGF−β変異体
を含む。
なら、それは水溶液および粉末の形態において物理的および化学的安定性に乏し
いからである。TGF−βをクロマトグラフィーの方法、例えば、ゲル電気泳動
およびHPLCによって分析するとき、TGF−βの安定性は乏しいことを観察
し得る。
に見出した。このような吸着現象は、安定な水性製剤、例えば、患者にとってよ
り扱いやすく使用され、製剤コストの低い予め満たしたゲルボトル品の開発にお
いて主要な障害となる。我々は、TGF−βについて低治療用量(例えば、10
μg/ml以下、例えば0.001と10μg/mlの間、例えば、1と10μ
g/mlの間)において、投与形態の製剤中、貯蔵中および患者によるTGF−
β製剤の使用前に表面への吸着が阻止されねばならないことを見出した。低濃度
で製剤において使用されることおよびTGF−βの表面への吸着のために、高感
度の分析方法の開発も必要である。
止するある種の物質を見出した。このような物質は、物理的および化学的安定性
が改善された様々なTGF−β投与形態に使用し得る。 本発明は、1つの態様において、TGF−βおよび塩化カルシウム、リン酸カ
ルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸アンモニウムお
よび重炭酸アンモニウム、好ましくは塩化カルシウムおよびリン酸カルシウムか
ら選択される水溶性の塩を含む医薬組成物を提供する。 本発明の水溶性の塩を含む医薬組成物において使用されるTGF−βは、それ
らの遊離形態またはそれらの塩の形態である。
た分析方法も開発した。蛍光性の分子(タンパク質)のキュベット壁への吸着が生
じるとき、溶液中の分子の濃度は減少する。濃度のこの変化を、蛍光の強度の変
化(減少)によってモニターする。励起および発光モノクロメーターにおける最適
化されたスリットで、励起光線をキュベットの中心の小領域に集中させ、発光を
同じ領域から選択的に集光する。この局在化された励起および発光は、キュベッ
ト壁へ吸着した発光団の総発光強度に対する寄与が最小になることを示す。この
条件において、蛍光強度は水溶液中の分子の濃度に比例的する(キュベットの中
心においてモニターした)。結合が起これば、蛍光強度の減少が観察される。T
GF−βについてトリプトファン自体の蛍光を吸着試験に使用する。吸着プロセ
スを検討するために、ある時間間隔、例えば、25分間隔でのキュベット中の器
壁に結合した総TGF−βに基づくパーセンテージを測定する。蛍光測定を、2
5℃で、セル支持器に撹拌器を備えたSpex Fluorolog(商標)またはSpex Fluorom
ax(商標)スペクトロフォトメーターによって実施する。トリプトファン蛍光を2
80nmで励起させ、発光を340nmでモニターする。TGF−βは、TGF
−β水溶液(1μg/ml)の場合、プラスチック、石英およびシリコン処理され
た石英キュベットに強く結合することが見出される。試験をDispolob(商標)、Ka
rtell(商標)P.N.1961によって供給されるディスポーザブルプラスチックキュベ
ット(PMMA)において実施するのが、殆どの蛍光吸光試験の再現性について特
に良好なシステムであった。
の試験方法も開発した。これらの実験において、ストック溶液からのTGF−β
を、水溶液(すなわち、水、最終TGF−β濃度2μg/ml)を含むキュベット
に添加し、TGF−βの壁への吸着を、吸着が平衡状態(一定の平衡強度)に到達
するまでの時間、モニターする。試験する必要がある材料2枚をキュベットに入
れ、TGF−β3蛍光の変化をモニターする。TGF−βがこの材料に吸着しな
いならば、時間中に蛍光強度の変化がない、すなわち表面への吸着が観察されな
い。TGF−β3がその新しい材料に吸着するならば、蛍光強度の減少が観察さ
れる。
TGF−β3に対するモル比は、1:1ないし200:1、例えば、10:1な
いし100:1である。 当業者は広範囲の賦形剤を使用し得ることがわかる。水溶性組成物にとって好
ましい構成成分は、例えば: a)液体溶媒、例えば、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、 b)糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、トレハロース、スクロース、
ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトースまたはデキストラン、好
ましくはマンニトール、 c)他の賦形剤、例えば、ポリゲリン(polygeline)、ポリソルベート20、PVC P
alinode(商標)C、および/またはメチルセルロース4000cP d)等張性物質、例えば塩化ナトリウム、 e)酸、例えばクエン酸一水和物、酢酸、 であり、使用する添加剤の量を意図する用途に応じて変えることができる。
/mlないし40mg/ml 0.1ないし200mg/mlの塩、例えば塩化カルシウム、 1ないし90mg/mlの液体溶媒、例えば、アルコール 1ないし50mg/mlの糖または糖アルコール、 0.5ないし20mg/mlの酸を出す化合物、例えば、クエン酸一水和物また
は酢酸 を含み得る。
数回投与システムで使用し得る。 必要であれば、長期間、例えば、40℃で6ヶ月間、冷蔵貯蔵不要で安定であ
る凍結乾燥製剤を、TGF−β溶液から取得し得る。
は2.5ないし4のpHを有する例えば前記の溶液から取得し得る。好ましくは
、凍結乾燥前のこの溶液中のTGF−βの濃度は、0.1μg/mlないし40
mg/ml、例えば、10μgないし2mg/mlである。 凍結乾燥製剤を、例えばpH5以下、例えばpH2.5からpH4で、長期間
、例えば1週間まで安定である溶液に再溶解し得る。そのような溶液において、
TGF−βは、0.1μg/mlないし40mg/ml、例えば10μgないし
2mg/mlの範囲である。 溶液のpHは、2ないし10、例えば2.5ないし4および6.8ないし10
であってよい。 本発明の乾燥粉末組成物、例えば、凍結乾燥製剤を、その溶液、ゲル、クリー
ム、スプレーの製造のために使用し得る。
ム、 1ないし20mg/mlの糖または糖アルコール、 5ないし30mg/mlの増粘剤、例えば、メチルセルロース4000cP。 0.5ないし10mg/mlの酸を出す化合物、例えば、クエン酸一水和物また
は酢酸 を含み得る。 ゲルの最終pHは、pH3ないしpH4の間、例えば、pH3.4ないし3.
6の間である。
pH3.2およびpH3.6の間であってよい。
ムの必要性もまた存在する。1つの特に気懸りなことは、適用のすぐ後で、TG
F−βは、適用の部位から拡散することである。この効果は、TGF−βが非常
に強力な化合物であるから、明らかに望ましくないことである。
前記の問題を解決することが見出された。ここで当該生物分解可能な担体は、フ
ィブリル化したカルシトニン、例えば、フィブリル化したカルシトニン誘導体で
ある。 従って、本発明のさらなる態様において、TGF−βおよび生物分解可能な担
体(ここで、当該生物分解可能な担体は、フィブリル化したカルシトニンである
)を含む医薬組成物を提供する。 カルシトニンは、32個のアミノ酸のポリペプチドホルモンであって、約35
00の分子量である。それらは、哺乳動物の甲状腺の傍濾胞細胞によって、また
鳥および魚の後鰓腺(ultimobrachial gland)によって分泌される。
。それは沈殿し、カルシトニンフィブリルからなるゲルを形成する。フィブリル
化したカルシトニンをEP0510913(引用をもって本明細書の一部とする)
に記載された方法によって取得し得る。カルシトニンの濃度は、1ないし200
mg/ml、好ましくは5ないし100mg/mlであってよい。ヒトのカルシ
トニン(hCT)フィブリルは、電子顕微鏡によって特徴付けられた[Bauer, H.H.
, Aebi, U., Haener, M., Hermann, R., Mueller, M., Arvinte, T., Merkle, H
.P.(1995)「Architecture and polymorphism of fibrillar supramolecular ass
enblies produced by in vivo aggregation of human calcitonin」,Journal of
Structural Biology 115, 1-15]。フィブリル化の時間は、例えば、5分ないし
1時間または2時間として非常に適切に定義される。より高濃度の溶液はより早
くフィブリル化し、より高温でより早くフィブリル化が起こる。
完了するためには、200mg/mlのhCT水溶液の場合、1時間のインキュ
ベーション時間が必要である。ダブル・ヌクレエーション・メカニズムがヒトの
カルシトニンフィブリル化を説明するために提案された[Arvinite, T., Cudd, A
., Drake, A.F.(1993)「The structure and mechanism of formation of human
calcitonin fibrils」The Journal of Biological Chemistry 268, 6415-6422]
。本発明の医薬組成物において、フィブリル化したカルシトニンをゲル形態で使
用し得る。要すれば、カルシトニンフィブリルをフラグメント化し、そしてフラ
グメント化したフィブリルの分散物として使用し得る。フラグメント化したフィ
ブリルの分散物をEP0510913(引用をもって本明細書の一部とする)に記
載された方法によって取得し得る。
好ましくは、5ないし100mg/mlであってよい。フラグメント化したフィ
ブリルの分散物として使用するとき、カルシトニンの濃度は50mg/mlまで
であってよい。 本発明のさらなる態様において、TGF−βおよびカルシトニンフィブリルが
適用部位でインビボで形成されるフィブリル化したカルシトニンを含む医薬組成
物を提供する。
あってもよく、または組み換えDNA技術によっても製造され得る。「ヒトカル
シトニン」の語は、天然のヒトカルシトニンだけでなく、薬学的に許容できるそ
の誘導体およびその類似物、例えば、天然化合物中に存在する1個またはそれ以
上のアミノ酸残基が置換されているか、N−またはC−末端基が構造的に修飾さ
れたものも含む。サケ、ウナギもしくはブタのカルシトニンまたはそれらの誘導
体も使用し得る。
医薬組成物を提供する。ここで生物分解可能な担体は、フィブリル化したヒトの
カルシトニンである。 ヒトカルシトニンは、遊離形態または薬学的に許容できる酸付加塩の形態で含
有され得る。そのような塩は、既知であり、それらの活性および適合性は遊離形
態のそれらに匹敵する。典型的な適当な酸付加塩は塩酸塩または酢酸塩である。
る物質または、例えば、組織再成用の基質への細胞移植のための細胞の担体とし
て医薬組成物において使用し得ることが見出された。従って、さらなる態様にお
いて、本発明は、担体としてフィブリル化したカルシトニンを含む医薬組成物を
提供する。
したカルシトニンの使用を提供する。 カルシトニンを含む医薬組成物を、TGF−β、例えば、TGF−β3と、溶
媒、例えば、モノアルカノール、例えば、メタノール若しくはエタノールとを、
例えば、酸を出す環境において、例えば、pH値約4以下で混合することによっ
て取得し得る。使用前に、それを、0.2μmフィルター(Acrodisc(商標), Gel
man Science)を通して濾過し得る。TGF−β、例えば、TGF−β3の溶液を
、カルシトニンの、例えばクエン酸バッファー溶液とさらに混合し得る。TGF
−β、例えば、TGF−β3溶液および/またはカルシトニン溶液および/また
はTGF−β、例えば、TGF−β3/カルシトニン混合物をそのまままたは凍
結乾燥物(lyophilisate)の形態で使用し得る。
さらに含み得る。例えば、 a)糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、スクロース、フルクトース、
またはトレハロース; b)塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、または塩化マグネシウム; c)バッファー、例えば、クエン酸塩(エステル)、マレイン酸塩(エステル)、リン
酸塩(エステル); d)セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース; e)酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸; f)保存料、例えば、ベンズアルコニウムクロリド、またはベンゼントニウムクロ
リド。
り粘性のあるカルシトニンゲルを取得するために、例えば、組成物の総重量規準
で0.5重量%の量のメチルセルロースおよび通常、組成物の総重量規準で約0
.5ないし1重量%の量の糖または糖アルコールを使用し得る。
び生物分解可能な担体を含む医薬組成物の製造方法を提供する。ここで、生物分
解可能な担体はカルシトニン、例えば、フィブリル化したカルシトニンであり、
その方法は、TGF−β、例えば、TGF−β3の溶液とカルシトニン、例えば
、フィブリル化したカルシトニンの溶液を混合することを含む。
体に含ませ得る。支持体として、任意の骨代用材料、例えば、顆粒またはブロッ
クの形態のセラミック材料、例えば、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウ
ム、サンゴ由来材料またはポリマー、例えば、ポリラクチド(polylactide, PL
A)、例えば、PLAスポンジまたは例えば、コラーゲンスポンジ、ヒトの骨に
由来する整形外科用インプラント、金属のインプラント等を使用し得る。
はCeros(商標)TCP、Mathys Ltd., Switzerland製造;Norian注入可能セメント、
Norian/Synthes,USAによって販売;多孔性移植用代用骨片、例えば、ProOsteon
Implant 500(商標)、Interpore Int., USAによって販売;微小ガラス顆粒、例え
ば、BiGran(商標)、Orthovita, USAによって販売;リン酸カルシウム、例えば、
Alpha BSM(商標)、ETEX Corp., USAによって販売;リン酸カルシウムに基づく骨
セメント、例えば、BoneSource(商標)、Orthofix Inc., USAによって販売;ゲル
、パテおよびフレックス形態、例えば、Grafton DMB(商標)、Osteotech Inc., U
SAによって販売;人工成形可能骨基質、Bioapatite AB, Swedenによって販売;c
ollagraft移植骨マトリックス、精製雌ウシコラーゲンおよびヒドロキシアパタ
イト−リン酸三カルシウム、Zimmer Inc., USAによって販売;ヒドロキシアパタ
イトでコートされたウシ皮膚コラーゲン繊維、例えば、Healos(商標)、Orquest
Inc., USAによって販売;コラーゲンスポンジ、例えば、Hemostagene(商標)、Co
letica SA, Franceによって販売、または例えばHelisat(商標)、Integra Life S
cience Inc., USAによって販売;生物溶解可能(Bioresorbable)ポリマーおよび
骨セメント、例えば、OrthoDyn、DynaGen Inc., USAによって販売;生物分解可
能POB/PBTコポリマー、IsoTris B.V., Netherlandsによって販売;生物
分解可能ポリマー、例えば、Prolease(商標)およびMedisorb(商標)、Alkermes,
USAによって販売、を含み得る。
0ないし20%の光学的活性L−形態の光学的不活性DL−形態に対する割合、
400ないし800マイクロメーターの孔サイズ、70ないし80%中空、およ
び分子量200000ダルトンを有し得る。それは非毒性で、生物に対して良好
な耐性があり、有害な反応を誘導せず、または免疫原性である。それは、さらに
代謝されることのできる乳酸に加水分解的に分解される。
うな、組成物の機械的な力が望まれる場合、TGF−β、例えばTGF−β3、
フィブリル化したカルシトニンおよび支持体、例えば、機械的支持体、例えば、
生物分解可能なセラミックまたはポリマーを含む医薬組成物は、大きい骨欠損の
処置のために特に有用である。
持体、例えば、PLAスポンジに添加し得る。TGF−β、例えばTGF−β3
/フィブリル化したカルシトニン混合物で負荷する前に、支持体を、例えば、エ
チレンオキシドで滅菌し、例えば25μlのエタノール100%または25μl
の緩衝エタノール20%(Fluka)で予浸し得る。好ましくはエタノール100%
を使用する。負荷する溶液を、支持体、例えば、PLAスポンジ上に置き得る。
そのとき、支持体、例えばPLA支持体は湿ったままである。負荷した後に、支
持体、例えば、PLAスポンジを、例えば、25℃のN2ガスで1分間、または
、25℃のN2ガスで10分間、または、25℃の真空デシケーターで24時間
、または、30℃の真空オーブンで24時間乾燥し得る。好ましくは25℃のN2 ガスで10分間の条件を使用する。好ましくは、使用前にN2ガスを0.2μ
mフィルターを通して濾過し得る。負荷した溶媒を支持体、例えば、PLAスポ
ンジから除去し、TGF−β、例えば、TGF−β3を支持体、例えばPLAス
ポンジに吸収させる。
TGF−β、例えば、TGF−β3の溶液、例えば、TGF−β3/カルシトニ
ン混合物、例えば、TGF−β、例えば、TGF−β3/フィブリル化したカル
シトニン混合物を、支持体、例えば、ポリラクチド(PLA)スポンジに含ませる
ことを含む方法を提供する。
いて、動物、特に哺乳動物、より特にヒトの処置のために有用である。これらの
組成物は、創傷治癒の促進および増進、骨および組織修復(例えば、脊髄融合も
しくは腱修復)、発作、神経修復、口内粘膜炎、癌の処置において、骨髄保護剤
、心保護のメディエーター、抗−炎症性もしくは免疫抑制剤として、移植におい
て、脈管形成の誘導において、心臓外科手術もしくは梗塞心臓において、または
哺乳動物の細胞培養における成長調節剤として、より特に有用である。特に、本
発明の医薬組成物は、口内粘膜炎、骨欠損の処置のために、創傷治癒のメディエ
ートまたは脈管形成の誘導のために有用である。
のため、および閉経後骨粗鬆症のための有効な薬物である。異なる起源、おもに
例えば、サケ、ブタ、ウナギ、およびヒトのカルシトニンを現在治療に使用する
。最近、カルシトニンフィブリルそれ自体が生物的に活性であり、カルシウム欠
乏症の処置に使用し得ることが発見された。したがって、フィブリル化したカル
シトニンの生理的効果によれば、本発明の医薬組成物が、例えば、骨修復のよう
なある疾患に使用された場合、よりさらに有利であると証明され得る。
のタイプ、ひどさおよび/または部位並びに処置されるべき患者の年齢および一
般的病状、処置の望ましい期間並びに活性物質の放出の速度等に依存する。TG
F−β、例えば、TGF−β3の濃度は、0.1μg/mlないし約100mg
/ml、好ましくは、1μg/mlないし50mg/mlであってよい。約1μ
gないし10mgのTGF−β、例えば、0.1mgないし5mg、例えば1m
gのTGF−β3でも、有意な治療効果を有する。典型的には、TGF−β、例
えば、TGF−β3を単一の外科手術に一度に使用する。
よび化学的安定性によって調査し得る。 本発明の医薬組成物のインビボ成績を、ウマ(創傷治癒)、ブタ(口内粘膜炎抑
制)、例えば、ウサギ頭骸異常モデル(骨欠損の修復の誘導)でのウサギ、および
メスのマウス(脈管形成の誘導)において試験し得る。
する。励起および発光について、同じ波長を使用し(例えば、励起および発光波
長が560nm)、分光蛍光計を使用して、90度光散乱を測定することによっ
て凝集事象を検出する。この方法において、少量の等量のTGF−β3ストック
溶液を蛍光キュベット中で添加する。もし、凝集が起これば、90度光散乱強度
の増加が観察される。TGF−βを添加した溶液が凝集を誘導しないなら、光散
乱強度の増加が観察されない。 10mMの塩化カルシウムまたは10mMのリン酸カルシウム、および20%
のイソプロパノールまたはエタノールを含む組成物を調製する。60μg/ml
までTGF−β3濃度を増加しても凝集は観察されない。
含むバイアル中の凍結乾燥製剤の化学的安定性を試験した。バイアル(の内容物)
を溶解し、0.1mg/mlおよび0.25mg/mlのTGF−β3溶液を調
製する。TGF−β3副産物(関連物質)をキャピラリーゾーン電気泳動によって
検出する。結果によれば、CaCl2製剤は非常に化学的に安定である。40℃
で6ヶ月インキュベートした後も、TGF−β3副産物の増加はみられない。こ
れに対して、CaCl2の不存在においては、化学的分解はかなりある。
む。これを、クエン酸、水酸化ナトリウム(pH3.4まで)および水を含む溶
媒で溶解する。溶解の後、メチルセルロース4000cP、マンニトールおよび
水からなる担体を添加することによってゲルを形成する。最終的なゲル溶液にお
ける濃度は、25μg/ml TGF−β3、9.85mg/ml マンニトー
ル、1.470mg/ml CaCl2・2H2O、2.103mg/ml ク
エン酸一水和物、16.5mg/ml メチルセルロース4000cPである。
ゲルの最終のpHはpH3.5±0.1である。
らなる溶媒で溶解する。最終のスプレー溶液中の濃度は、250μg/ml T
GF−β3(スプレーから適用される体積はゲルで適用される体積より10倍小
さいから、スプレーのためのTGF−β3濃度はゲルのためのものより10倍高
い)、25mg/ml マンニトール、5.881mg/mlのCaCl2・2
H2Oおよび8.41mg/ml クエン酸一水和物である。再構成されたスプ
レー溶液の最終のpHは、pH3.2からpH3.6である。
剤を、これらの試験のためにウマに適用する。 結果を後記の表に示す(cm2単位での平均傷面積)。 Caゲル Caスプレー 第1日 363 554.0 2ヶ月後 24 0 外科手術4ヶ月後の重度創傷の瘢痕形成の臨床評価は(瘢痕形成のスコア:0
=最小、1=中、2=高)は次の通りである。 Caゲル Caスプレー 0.562 0.375
成物は、TGF−β3、CaCl2およびマンニトールを含む凍結乾燥した製剤
から調製し、これをグリシンバッファーで溶解する。適用した溶液は、25μg
/mlのTGF−β3、2.5mg/mlのマンニトール、80mMのCaCl2 (0.588mg/ml CaCl2・2H2O)、グリシンバッファー pH
3.0(0.6mg/mlグリシン、pHをHClで調節した)および6.4mg
/mlのメチルセルロース4000cPを含む。 細胞増殖をBrdU(5−ブロモ−2’−デオキシウリジン)検定によって測定
する。頬粘膜の穿孔生検材料(punch biopsies)を加工し、切片化し、BrdU
に対するモノクローナル抗体で染色して各細胞におけるDNA合成を同定する。 結果によれば、インビボのブタモデルに適用したTGF−β3/CaCl2製
剤は、基本細胞増殖率を非常に減少させる。
リル化したヒトのカルシトニン(hCT)(50μlのヒトのカルシトニンゲル、
30mg/mlの濃度に対応、1.5mg/スポンジに対応)およびポリラクチ
ド(PLA)スポンジ(直径8.3mmのディスク)を含む医薬組成物のウサギ頭骸
欠損モデルにおける効果。 効果 (頭蓋骨孔あたりピクセル×104として表した) コントロール(PLAスポンジ単独) 2.5 PLAスポンジ+hCTゲル 2.0 PLAスポンジ+hCTゲル+TGF−β3 10.5
ルおよびTGF−β3を有するPLAスポンジと比較した、PLAスポンジ単独
の、ウサギ頭骸欠損モデルにおける効果を示している。骨の再生度のコントロー
ルとして使用する欠損の形成のために、骨をディスク状に切除する。8週間の修
復期間の後、欠損の骨の充填を定量的ラジオグラフィーによって検定する。総欠
損面積は、113320.2ピクセルであり、これをさらなる計算における10
0%として扱う。したがって、完全な再生は、11.3×104ピクセルの値に
対応する。 結果によれば、TGF−β3での処置は、骨形成を強く誘導する。TGF−β
3を用いない動物群において起こる修復は有意ではない。 フィブリル化したカルシトニンを含む本発明の医薬組成物は、急速な骨傷修復
を誘導する。さらにTGF−β、例えば、TGF−β3の拡散および/または全
身性の影響を防止する。
と比較したhCTフィブリルの効果を示す。 表2: マウス皮下モデルにおけるTGF−β3(2.5μg/ml)およびフィブリル化
したカルシトニン(50mg/ml)を含む医薬組成物の効果。 血管新生面積(17日後のmm2として表した) コントロール(無処置) 13.9 ヒトカルシトニンゲル 13.9 ヒトカルシトニンゲル+TGF−β3 31.1 結果によれば、TGF−β3での処置は、TGF−β3で処置された動物群に
強く血管新生を誘導する。 フィブリル化したカルシトニンを含む本発明の医薬組成物は、急速な骨傷修復
または血管新生を誘導する。さらに、TGF−β、例えば、TGF−β3の拡散
および/または全身性の影響を防止する。
Claims (13)
- 【請求項1】 塩化カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、酢酸リチウム、酢酸アンモニウムおよび重炭酸アンモニウムから選択
された水溶性の塩およびTGF−βを含む医薬乾燥粉末組成物。 - 【請求項2】 請求項1の医薬組成物を投与する方法であって、組成物が液
体形態で適用される方法。 - 【請求項3】 TGF−βおよび生物分解可能な担体を含む医薬組成物であ
って、生物分解可能な担体が、フィブリル化したカルシトニンである組成物。 - 【請求項4】 請求項3の医薬組成物であって、カルシトニンフィブリルが
適用部位でインビボにおいて形成されるように適合された組成物。 - 【請求項5】 請求項1ないし4のいずれかの医薬組成物であって、該組成
物を支持体にさらに含ませた組成物。 - 【請求項6】 請求項5の医薬組成物であって、支持体がセラミック、ポリ
マー、ヒトの骨に由来する整形外科用インプラント、または金属のインプラント
である組成物。 - 【請求項7】 請求項6の医薬組成物であって、ポリマーがポリラクチドス
ポンジである組成物。 - 【請求項8】 請求項1ないし7のいずれかの医薬組成物の使用であって、
創傷治癒の促進および増進において、骨、組織、発作、もしくは神経の修復にお
いて、癌の処置において、骨髄保護剤として、心保護のメディエーターとして、
抗−炎症性もしくは免疫抑制剤として、もしくは哺乳動物細胞培養における成長
調節剤としてまたは脈管形成の誘導において使用する送達システムの生産のため
の使用。 - 【請求項9】 請求項1の医薬組成物の製造方法であって、TGF−βおよ
び塩化カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リ
チウム、酢酸アンモニウムおよび重炭酸アンモニウムを含む群から選択される塩
を混合することを含む方法。 - 【請求項10】 請求項3の医薬組成物の製造方法であって、TGF−βの
溶液およびカルシトニンの溶液を混合することを含む方法。 - 【請求項11】 請求項9もしくは10の医薬組成物の製造方法であって組
成物を支持体にさらに含ませることを含む方法。 - 【請求項12】 医薬組成物中での担体としてのフィブリル化したカルシト
ニンの使用。 - 【請求項13】 担体としてフィブリル化したカルシトニンを含む医薬組成
物。
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