JP2002537013A

JP2002537013A - 均一な経皮治療的超音波のための方法および装置

Info

Publication number: JP2002537013A
Application number: JP2000599314A
Authority: JP
Inventors: アクセルエフ．ブリスケン，; ロバートツーク，; ジョンアール．マッケンジー，; マークダブリュー．コワン，
Original assignee: ファーマソニックス，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2002-11-05
Also published as: WO2000048518A9; EP1158909A1; AU3597100A; BR0008397A; CA2361150A1; WO2000048518A1; EP1158909A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、患者の身体の幅広い標的領域にわたって、均一な場の超音波エネルギーを送達するためのシステム、方法およびキットを提供する。均一な照射場を提供するワイドビーム超音波送達システムが、ヒト被験体の組織における、注入される物質の取り込みを増大させるため、および／またはＤＮＡのトランスフェクションを増大させるため、あるいは血管損傷に続くヒト被験体の血管内膜の過形成の量を低減するために使用される。本発明は、患者の身体に注射によって送達される治療物質の細胞吸収および／またはトランスフェクションを高めるという利点を提供する。別の局面において、本発明はまた、内膜過形成の危険にある脈管構造の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願の相互参照）本出願は、１９９９年７月２９日に出願された出願番号第０９／３６４，６１
６号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１７１４８−００１８２０）の一部
継続出願であり、この第０９／３６４，６１６号は、１９９９年２月２２日に出
願された出願番号第０９／２５５，２９０号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ
番号１７１４８−００１８１０）の一部継続出願であり、この第０９／２５５，
２９０号は、１９９８年７月２９日に出願された出願番号第０９／１２６，０１
１号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１７１４８−００１８００）の一部
継続出願である。

【０００２】本出願はまた、１９９８年１２月３０日に出願された出願番号第０９／２２３
，２３０号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１７１４８−００１１１０）
に関連し、この第０９／２２３，２３０号は、１９９７年１２月３１日に出願さ
れた仮出願第６０／０７０，２３６号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１
７１４８−００１１００）の利益を主張する通常の出願である。

【０００３】本出願はまた、１９９９年６月３０日に出願された出願番号第０９／３４５，
６６１号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１７１４８−００２９００）に
関連し、その全体の開示は、本明細書中において全ての目的についてその全体で
参考として援用される。

【０００４】（技術分野）本発明は、治療的超音波エネルギーを患者の身体の標的領域に送達するための
超音波システムに関連する。

【０００５】（発明の背景）薬物または他の物質の人体への送達のための現在の標準的な技術は、針注射、
特に筋内注射（ＩＭ）である。物質を含むボーラスは、典型的には、筋内に注射
され、ここで、その物質は、間質液を介して拡散するかまたは筋間にプールされ
、そこから同じかもしくは異なる間質液を介して拡散する。この拡散は、筋腺維
に対して平行に５センチメートル以上の長さで、腺維に対して垂直におそらく１
または２センチメートルの幅にわたって広がり得る。ある期間にわたって（典型
的には、１０〜１００分のオーダーで）、身体の脈管系は、物質を間質液から毛
細管に、運び流す。そこから、心血管系は、物質を患者の身体の残りに幅広く分
配させる。

【０００６】新規に開発された薬物は、しばしば、特定の器官または選択された器官にのみ
の適用を有する。このように、身体の残り中への薬物の全身的分布は、（１）非
常に高価な薬物を希釈し、それらの効果を弱め得、（２）局所の代わりに全身的
に効果を生成し得、そして（３）身体の他の器官に対して毒性であり得る薬物を
幅広く分配し得る。さらに、新規に開発された薬物のいくつかは、種々の形態の
ＤＮＡを含み、このようなＤＮＡは、全身的に送達される場合、身体の自然のメ
カニズムによって非常に迅速に分解し、従って、完全な用量が指定された器官に
達することが妨げられる。

【０００７】Ｈ．Ｊ．Ｋｉｍらによるインビトロ実験（ＨｕｍａｎＧｅｎｅＴｈｅｒａ
ｐｙ、７、１３３９〜１３４６、７月１０日、１９９６）およびＳ．Ｂａｏらに
よるインビボ実験（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５８、２１９〜２２１、
１月１５日、１９９８）は、低周波数の超音波の補助的適用によってヒト細胞株
へのＤＮＡの向上したトランスフェクションを示した。超音波と関連したＤＮＡ
に対する正確な生物学的応答は、不明なままであるが、力学的なメカニズムが細
胞膜およびおそらく細胞核膜の一時的な浸透性に原因があることが受け入れられ
ている。

【０００８】従って、特に注射拡散ゾーンへの、特に患者の身体の標的領域への薬剤の送達
部位の周囲への吸収および／またはトランスフェクションを向上する様式で、部
位特異的薬物を送達するための超音波デバイス、キット、および方法を提供する
ことが望ましい。このように直接細胞に、またはさらに細胞内の核酸に吸収され
る物質は、注射部位にまたはその周囲に最大の効力を有し、そして「身体の残り
中への拡散の減少させる。さらに、起源として力学的であることは、起源として
熱的である場合と比べて、向上機構として望ましい。力学的方法は、組織炎症を
生じ得る熱的機構と比べて、細胞膜を一時的に浸透性にするために機能し得る。

【０００９】例として、脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を発現するプラスミドＤＮＡの注射
が虚血組織の側副血管の増殖を促進することが示されている。これらの注射と関
連した同じ筋組織の超音波に対する曝露は、ＤＮＡの細胞取りこみならびに／ま
たはトランスフェクションおよび発現を改善する。現在の問題は、これらのＤＮ
Ａ注射が典型的に特定の標的筋肉に向けられることである。注射ボーラスは、典
型的には、筋腺維に従い、上記のように拡散する。さらに、自然の身体防御機構
がＤＮＡの効力を、典型的に数分で５０％分解することを示した。

【００１０】ＤＮＡのトランスフェクションを増加するためまたは種々の生物学的細胞によ
る他の薬物の細胞取りこみのために効果なく使用され得る超音波システムが存在
する。不幸にも、これらのシステムはいずれも、局所帯または遠距離場（フラウ
ンホーファー帯）での操作に起因する非常に狭い超音波ビームを生成するか、あ
るいは近距離場（フレネル帯）での操作に起因する幅広い不規則な場を生成する
。第１の場合では、狭いビームは、ＤＮＡの自然な生物学的破壊に比べて短い時
間で組織の容積に超音波の十分な用量を送達し得ない。第２の場合では、不規則
な場は、側面方向（変換器表面に対して平行）と軸方向（変換器表面に対して垂
直）との両方における音響強度の大きな差によって特徴付けられ、このような差
は、予期できない量の超音波用量を導く。

【００１１】局所帯および遠距離場（フラウンホーファー帯）で作動するシステムは、医用
診断超音波イメージングおよびＤｏｐｐｌｅｒシステムを含む。これらは、でき
るだけ高度な側面解像度を達成するために非常に密な音響走査ビームを特徴とす
る。さらに、走査ビームにおける超音波組織曝露は、システム表示のフレームレ
ート（典型的には３０Ｈｚ）に維持される。最大の信号強度は、工業およびＦＤ
Ａガイダンスプロトコルによって限定される。これらのシステムは、さらにより
長いバースト（ｂｕｒｓｔ）の超音波または連続的超音波の曝露が、組織の超音
波エネルギーの吸収に起因する加熱効果を作り出す範囲において、より高い周波
数で作動する。これらのシステムは、受容可能な治療効果を達成するための力学
的超音波効果を送達し得ない。

【００１２】高い局所的ビームで作動するさらなるシステムは、低周波数砕石器および高周
波数熱切除システムを含む。砕石器は、非常に低いバースト繰り返し速度での短
いバーストの高い強度の超音波を特徴とする。これらは、高いデューティサイク
ルでの幅広い組織適用範囲を提供し得ない。切除システムは、典型的には、高強
度焦点超音波（ＨＩＦＵ）システムとして確認され、生きている組織の熱的損傷
を作り出すために機能する。これらの音響ビームは、幅広い面積の適用範囲に対
して組織を掃引し得るが、それらの高い周波数での作動は、組織における力学的
効果を作り出せない。

【００１３】近距離場（フレネル帯）で作動するシステムは、物理的治療の適用のための超
音波デバイスを含む。これらのシステムは、典型的に、力学的（非熱的）効果に
比べて、損傷した組織に深い熱を発生することを意図する、広い表面積接触変換
器を特徴とする。

【００１４】現在、薬物の均一な細胞取りこみを促進するために、そして／または大きな組
織体積にわたるＤＮＡのトランスフェクションを均一に高めるために、均一な幅
のビームに超音波を、力学的な（実質的に非熱的な）効果のために大きな体積の
組織に短い時間で分配するためのシステムは存在しない。このような経皮的に均
一な音響強度は、受容可能な細胞吸収および／またはトランスフェクションを引
き起こすのに十分強力で、なお細胞溶解またはＤＮＡ分別を防ぐために十分に弱
いことが必要である。さらに詳細には、広がる注射ボーラスの面積にわたって、
適時の様式で、治療的超音波の均一な用量を適用するためのシステムは存在しな
い。

【００１５】（発明の要旨）本発明は、患者の身体の幅広い標的領域にわたって、均一な場の超音波エネル
ギーを送達するためのシステム、方法およびキットを提供する。本発明は、患者
の身体に注射によって送達される治療物質の細胞吸収および／またはトランスフ
ェクションを高めるという利点を提供する。別の局面において、本発明はまた、
内膜過形成の危険にある脈管構造の処置に有用である。

【００１６】同時係属出願番号第０９／３６４，６１６号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅ
ｔ番号１７１４８−００１８２０）、出願番号第０９／２５５，２９０号（Ａｔ
ｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１７１４８−００１８１０）、および出願番号
第０９／１２６，０１１号（ＡｔｔｏｒｎｅｙＤｏｃｋｅｔ番号１７１４８−
００１８００）は、薬物注射の超音波向上のためのシステムを記載する。

【００１７】本発明は、種々の幅のビーム超音波送達システムを提供し、これは、治療的超
音波エネルギーを大きな組織体積にわたって送達する利点を有し、その結果、好
ましい局面において、超音波エネルギーは、治療的物質が筋肉内的に注射された
領域にわたって、所望の部位における物質の寿命に比べて短いタイムフレームで
均一に分布され得る。本発明の利点は、大きな組織体積にわたって超音波エネル
ギーの均一な場を適用することによって、治療的ＤＮＡのような注射された物質
の細胞取りこみが、注射されたＤＮＡが組織損傷を加えることなく、または注射
物を分解することなく広がる領域全体にわたって実質的に向上され得ることであ
る。本発明の別の利点は、脈管構造の長い長さにわたって超音波エネルギーの均
一な場を適用することによって、治癒応答が、隣接組織損傷なしに内膜過形成の
過剰増殖を鈍らせることを行使され得ることである。

【００１８】本発明の利点は、幅広い超音波ビームの送達と超音波ビームの走査の両方のた
めのシステムを提供することである。このように、本発明は、以下のように時間
の拘束が存在する条件と時間の拘束が存在しない条件の両方において操作するの
に特によく適している。

【００１９】時間の拘束が存在する場合、超音波による持続波（ＣＷ）曝露を必要とする治
療的適用は、目的の音波処理される（ｉｎｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）面積よりも広
い視野を有するデバイスを必要とする。身体内のＤＮＡの自然な分解により課せ
られる制限がのような時間制限がない場合、小さな視野を有するデバイスが目的
の音波処理される面積にわたって掃引され得るかまたはステップされ得る。

【００２０】また、時間制限が存在する場合、超音波によるパルス波（ＰＷ）曝露で操作す
る治療的適用はまた、超音波ビームが、ＯＮ時間の第２の（または第３、または
第４、．．．）の位置のために、ＯＦＦ時間の間に第１の超音波処理された位置
から第２（または第３、または第４、．．．）の超音波処理位置に移動し得ない
場合、目的の音波処理される面積よりも大きい視野を有するデバイスを必要とし
得る。非常に小さなデューティーサイクル（ここで、デューティーサイクルはＯ
Ｎ時間をＯＮおよびＯＦＦ時間で割った比として定義される）の適用について、
超音波ビームは、代替の位置の大きさにわたって掃引され得、正味の効果は、目
的の対象面積内の全ての点に対して同じ量の超音波曝露（均一な曝露）である。

【００２１】好ましい局面について、本発明の幅広いビーム超音波送達システムは、ハウジ
ング内に吊り下げられた超音波変換器を有するその遠位端において開口部を有す
るハウジングを含む。超音波変換器は、ハウジングを実質的に満たす音響接触媒
質材料と接して位置付けられる。好ましい局面において、音響接着媒質材料は、
水、湿潤剤および／または抗生物試薬（細菌または真菌の増加を防ぐための）の
ような添加剤をともなう水、あるいは油のような流体である。

【００２２】可撓性皮膚接触ウインドウ（シリコーンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン
、ナイロン、ウレタンなどのいくつかの種々のバリエーションの任意から作製さ
れ得る）は、ハウジングの遠位端の開口部にわたって配置される。皮膚接触ウイ
ンドウは、好ましくは、ウインドウと皮膚の間の可能な超音波連結ゲルを用いて
患者の皮膚に隣接して配置され、その結果、治療的超音波エネルギーが、超音波
変換器から流体で満たされたハウジングに沿って通り、そして皮膚接触ウインド
ウを通ってそして患者に伝導され得る。

【００２３】本発明の好ましい局面において、超音波送達システムのハウジングは、超音波
エネルギーの患者の外部構成への良好なカップリングを確実にするように設計さ
れる。さらに、このハウジングは、好ましくは、適切な超音波吸収材料を含み、
その結果、超音波エネルギーは、ハウジングの外部表面に伝播せず、従って、こ
の装置のオペレータに超音波をあてない。さらに、このハウジングは、好ましく
は、意図されない超音波ビームの停留の形態で、超音波ビームと干渉しないよう
に設計されている。

【００２４】種々の局面において、超音波変換器の圧電要素は、ほぼ平面であり、そして形
状が長方形、円または環のいずれかであり得る。特定の実施形態において、変換
器は、１つが別の中にある同心性で配置される、複数の環形状の圧電要素を備え
得る。あるいは、変換器は、形状がほぼ円柱状である圧電要素を備え得る。さら
なる実施形態において、この変換器は、三次元の圧電形状の、単一または複数の
要素を備え得る。なおさらに、この変換器は、個々のフラットプレートの圧電要
素の二次元アレイを備え得る。本発明の変換器要素は、好ましくは、好ましい局
面において代表的に０．５ｃｍ²〜１０００ｃｍ²の範囲の大きな表面積を有する
。

【００２５】任意かつ全ての集束要素に関する変換器の圧電要素の形状が、治療的に有効な
超音波の領域として規定されるような、組織における超音波フットプリントの形
状をもたらすことが、理解される。本システムの幾つかの適用は、好ましくは、
円フットプリントを使用し得、一方で他の適用は、好ましくは、長方形の形状を
使用し得る。例として、焦点があっていない長方形の変換器は、フットプリント
の長軸に直交する、変換器の長軸を有する長方形フットプリントを生じ得る。

【００２６】好ましい局面において、本発明はまた、流体で充填されたハウジングを通る超
音波エネルギーを患者の身体中の標的化深部に向けるための種々のシステムを含
む。このようなシステムは、必要に応じて、ビームの幅を適合させるように圧電
性セラミックを湾曲させる工程を包含する。あるいは、レンズの構造は、同じ効
果をもたらすように圧電性セラミックの前の放射表面に装着され得る。さらに、
反射表面は、同じ効果を達成するように、ハウジング中に設置され得る。そして
なおさらに、反射的音響レンズは、ビームの幅を適合させるように、流体接触媒
体中の音響ビームに合わせられ得る。

【００２７】好ましい局面において、圧電性セラミックの後面は、圧電性セラミックの前面
からの全ての音響エネルギーの放射を確実にするように、空気で覆われる。結果
的に、このデバイスの後方に放射されたエネルギーに対応する熱損失は、実質的
に減少され、そして最大の効率が、達成される。あるいは、このセラミックの後
面は、その代わりに、低インピーダンスのわずかに減衰性の材料で覆われ得、こ
のデバイスにあるレベルの構造的強度を提供する。好ましくは、圧電性セラミッ
クの縁は、このハウジングに対する音響結合を最小にするように、このハウジン
グ内に取り付けられる。

【００２８】本発明の代替の局面において、第１および第２の取り付けシステムは、変換器
をハウジングの内部に接続するために設けられ、その結果、この変換器は、超音
波エネルギーのビームの制御可能な往復する走査運動のために、可動結合され得
る。好ましくは、変換器を２つの垂直な方向に往復して動かすことにより、超音
波エネルギーのより狭いビームが、患者中の所望の容量の組織を横切ってラスタ
走査され得、そして経時的に対象組織の均一な照明を達成し得る。

【００２９】本発明は、特に、治療的物質（例えば、ＤＮＡ）の筋内の注射に関する使用に
ついて良好に適す（が、これに束縛されない）。このような局面において、本発
明の広開口の超音波送達システムは、患者への治療物質の注射の前、同時、直後
にまたは実質的に後のいずれかで使用され得る。本明細書中で規定されるように
、注射の「実質的に後」の超音波の適用は、注射されたＤＮＡが、実質的に分解
される期間より前の期間における超音波の適用を含む。代表的に、このような期
間は、１５〜６０分のオーダーであるが、これに限定されなく、そして適用毎に
変化し得る。

【００３０】このように、本発明は、薬物または任意の他の物質の患者身体の局所的標的領
域への細胞吸収の増強について理想的に適し、それによって、患者の心臓血管系
によって患者身体全体に広範に分散される物質の望まれない効果を妨げる。

【００３１】例えば、本発明の特定の適用としては、上記のような虚血性組織の処置のため
の超音波処理されたＶＥＧＦ治療の適用が挙げられる。さらなる適用としては、
特定のタンパク質欠損の結果としての疾患に罹患した患者の処置が挙げられる。
特に、このような患者は、これらのタンパク質（例えば、赤血球の生産の減損を
伴う患者のためのＥＰＯ、血友病患者のためのＦａｃｔｏｒＶＩＩＩまたはＦａ
ｃｔｏｒＩＸ、あるいは癌患者のためのアンギオスタチンまたはエンドスタチン
）を分泌するように細胞を刺激する特定のＤＮＡプラスミドの注射によって援助
され得る。

【００３２】均一な広範なビームの超音波曝露という本発明のシステムの有利な適用は、物
質注射と組み合わした適用に限定されない。例えば、本発明はまた、特に、脈管
介入または手術の前、同時、直後に、または実質的に後のいずれかを組合せて、
初期の過形成の予防の際の使用について良好に適す。このように、本発明のさら
なる有利な適用は、動脈または静脈の伸長された部分に沿う脈管回復応答を誘起
する力学的（熱的ではない）効果のための、超音波の均一な広範なビームを分配
する能力である。

【００３３】内膜の過形成の危険性がある脈管組織（例えば、脈管介入の後の冠状動脈また
は末梢動脈あるいは移植片挿入およびフィステルの作製後の静脈および動脈）は
、損傷後に即座に超音波で処置される場合、減少した過形成荷重を経験すること
が、実証された。デバイス（例えば、血管形成用バルーン、関節切除カテーテル
またはステント）を用いる脈管介入の場合において、脈管損傷の程度は、数ミリ
メートル長から数センチメートル長もしくはそれより長い範囲であり得る。

【００３４】同時係属中の出願第０９／２２３，２３０号（代理人整理番号１７１４８−０
０１１１０）、および第０９／３４５，６６１号（代理人整理番号第１７１４８
−００２９００）は、超音波の場を組織の領域に送達するための、カテーテルに
基づくシステムを記載する。

【００３５】均一な超音波の広範な場を患者の皮膚の表面に送達するためのシステムを含む
ことに加えて、本発明はまた、脈管系における内膜過形成を阻害するために、均
一な超音波の広範な場を組織の領域に送達するための広範なビーム開口システム
を含む。

【００３６】本発明に従って、患者は、内膜の脈管介入の間またはその数期間後のいずれか
で、外部供給源からの均一な超音波の曝露の広範な場を受容する。このような経
皮的で均一な音響強度は、回復応答を刺激するために、好ましくは十分な出力で
あり、炎症応答を誘起するほど過度な出力ではなく、または血液細胞もしくは組
織細胞を溶解するほど過度の出力でもない。

【００３７】本発明は、標的部位を構成する細胞の性質に関して限定されない。このような
細胞は、経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、手術中の、または経皮的（
ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）注入を受容する筋肉組織または器官組織であり得る
。このような細胞は、脈管細胞を含み得る。

【００３８】（具体的な実施形態の説明）本発明は、従来のシステムよりさらに大きな容量の組織上の治療超音波エネル
ギーの均一な照射を送達できる利点を有する種々の広範なビーム超音波送達シス
テムを提供する。このような広範なビームの送達する利点は、治療超音波が、薬
物、ＤＮＡまたは他の治療物質が注射されたターゲット領域全体にわたって送達
され得ることである。従って、本発明は、薬物、ＤＮＡまたは他の治療物質が患
者の筋肉組織または臓器の領域を通って分散するので、注射の前、注射と同時、
注射後すぐ、または実質的な注射後に、薬物、ＤＮＡまたは他の治療物質の細胞
接種を促進するために使用され得る。

【００３９】ヒト患者にＤＮＡを治療注射するすることが、代表的には、患者の筋肉組織に
拡散することになるので、本発明のこれらの特性は、特に有利である。特に、超
音波画像化は、注射剤が、代表的には、筋肉繊維に従い、筋肉繊維に沿って、５
センチメートル以上の長さにわたって広がり得、おそらく筋肉線維に対して垂直
の通常１〜２センチメートルの幅にわたって広がり得ることを照明した。

【００４０】本発明のさらに他の利点は、治療超音波の均一の線量が、内膜過形成の危険性
がある血管組織の拡大された領域（例えば、血管の処置に従う冠状動脈および末
梢神経動脈または瘻孔の移植挿入または生成に従う静脈および動脈）に送達され
得ることである。従って、本発明は、内膜の過形成を最小化するために使用され
得る。

【００４１】本発明のさらに他の利点は、この発明により送達される超音波エネルギーのバ
イオ効果（ｂｉｏ−ｅｆｆｅｃｔ）（キャビテーション、圧力、高周波振動）が
、第１に、本質的に最小の熱的寄与（エネルギーまたはエネルギー変換の吸収が
原因の熱）を備えた力学的なものであることである。従って、不要な組織は除去
される。

【００４２】１９９１年の「ＳｔａｎｄａｒｄｆｏｒＲｅａｌ−ＴｉｍｅＤｉｓｐｌ
ａｙｏｆＴｈｅｒｍａｌａｎｄＭｅｃｈａｎｉｃａｌＩｎｄｉｃｉｅ
ｓｏｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＥｑｕｉｐｍｅｎｔ
」におけるＡｍｅｒｉｃａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＵｌｔｒａｓｏｕ
ｎｄｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＡＩＵＭ）およびＮａｔｉｏｎａｌＥｌｅｃ
ｔｒｉｃａｌＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＥＭ
Ａ）は共に、１〜１０ＭＨｚの周波数範囲で動作する医療診断超音波システムに
対し、用語「力学指数（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｉｎｄｅｘ）」（ＭＩ）および
「熱指数（ｔｈｅｒｍａｌｉｎｄｅｘ）」（ＴＩ）を定義している。治療超音
波は、この基準の範囲内に含まれないが、用語は、超音波照射の特徴を示すのに
有用である。

【００４３】力学指数は、周波数Ｆ（単位ＭＨｚ）の平方根によって除算された組織内の（
ビームの経路に従う減衰について補正される）有効点でピーク希薄化圧力Ｐ＿（
単位ＭＰａ）として定義される。つまり、ＭＩ＝Ｐ＿［ＭＰａ］／ｓｑｒｔ（Ｆ［ＭＨｚ］）医学診断装置についての許容範囲は、ＭＩ（１．９）までである。上述のおよそ
の単一性のＭＩ値は、ヒト被験体における力学的バイオ効果を起こし得る音響レ
ベルを表す。

【００４４】熱指数は、平均エネルギーＷ（単位ｍＷ）倍と周波数Ｆ（単位ＭＨｚ）との積
を、定数２１０によって除算したものとして定義される。つまり、ＴＩ＝Ｗ［ｍＷ］＊Ｆ［ＭＨｚ］／２１０ＴＩの１は、通常に血管新生化された筋肉組織における温度増加１℃（セ氏温
度）を意味する。表面接触超音波デバイスの最大温度についてのＦＤＡ基準は、
４１℃である。「深い熱（Ｄｅｅｐｈｅａｔ）」超音波治療デバイスは、組織
内より高い温度を発生し得る。しかしながら血管活動領域において、わずかな温
度変動でさえ予期せぬ凝血の形成および蓄積を引き起こし得る。さらに、組織の
上昇した温度は、処置領域において、炎症を引き起こし得る。従って、４を超え
るＴＩ値は、一般的に、望ましくないバイオ効果を生じるための閾値を考慮され
る。

【００４５】４より大きいＴＩ値は、上記に記載された技術により計算され得る。定義され
たように、ＴＩパラメータは、安定した状態条件を表し、短い用語「一過性の（
ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）」照射ではない。通常に、血管新生化された筋肉組織のた
めのエネルギー吸収率として、０．３ｄＢ／ＭＨｚ／ｃｍの仮定を使用して、超
音波の適切な線量は、組織内の熱エネルギーが許容されない温度を発生する前に
送達されて、高められた細胞吸収および／またはトランスフェクションを達成し
得る。一過性照射と連続照射との間の全エネルギー吸収の差のために、本明細書
において使用されるＴＩのＡＩＵＭ定義は、一過性ＴＩと比較して、連続ＴＩと
いう。

【００４６】本発明によれば、超音波エネルギーは、４未満、さらに好ましくは２未満、最
も好ましくは１未満の一過性ＴＩで付与される。

【００４７】説明されるように、本発明は、組織のかなり大きな容量にわたる、超音波エネ
ルギーの均一な広範なビームを送達するためのシステムおよびデバイスを提供す
る。従って、均一な治療効果が、適時の様態で組織の所望の領域にわたって達成
され得る。

【００４８】図１は、本発明の例示的な局面を示し、ここで、ＤＮＡは、針１０により患者
の脚の筋系１２に注射される。上記のように、注射されたＤＮＡは、筋肉組織の
セクション、領域１４にわたって、急速に拡散する。注射後に、超音波変換器１
６は、組織に接触するよう配置され、それにより、領域１４に超音波フィールド
を方向づけることによりＤＮＡ摂取を促進する。

【００４９】図２は、本発明の他の例示的な局面を示し、ここで、超音波治療単独で、患者
の腕の動脈−静脈（ａｓｔｅｒｏ−ｖｅｎｏｕｓ）（Ａ−Ｖ）移植片２２の静脈
側２０に方向付けられる。広範な観察領域を備えた超音波変換器２４は、外科の
切開２６に配置され、無菌の流体（例えば、生理食塩水）に結合されるか、ある
いは、手術後の皮膚（図示せず）の上面に配置され得る。同等に、（図示せず）
、超音波変換器は、瘻管生成の後の治療のための外科的切開に配置され得るか、
外科処置後の血管の治療のための患者の皮膚上に配置される。

【００５０】本発明の好ましい局面において、超音波フィールドは、サンプル組織の２つの
直交方向にわたり、サンプル組織の深さを通して、均一にされる。図３は、患者
の脚３４の筋肉１２内の物質拡散の領域１４上に置かれる広範なフィールド変換
器１６の好ましい超音波ビーム３２の横方向分布３０を示す。本発明の好ましい
局面において、音響振幅は、対象領域３８上の規定された範囲３６内で均一化さ
れる。この対象領域の外側で、音響振幅は任意の様態で減少する。図４は、図３
と同じ臨床構成についての軸方向のビームの分布４０を示す。本発明の好ましい
局面において、音響振幅は、注射された物質を含む組織１４の深さ４４を通って
規定された範囲４２内で再び均一化される。再び、対象領域への近位または遠位
にて、音響ビームは、任意の他の振幅を取り得、許容範囲内にバイオ効果保持が
保持される記載されるように、超音波ビームが標的領域にわたって走査される場合、超音
波ビームフィールドの均一性のための好ましくかつ例示的な規定された範囲３６
および４２は、その幅または、標的領域の幅にわたって＋／−５ｄＢ内である。
より好ましくは、均一性は＋／−３ｄＢ以内であり、最も好ましくは、＋／−１
．５ｄＢ以内である。

【００５１】ヒトの身体の標的領域の面積は、用途で変動する。例えば、遺伝子治療につい
て、超音波ビームフィールドの面積は、少なくとも０．５ｃｍ²であり、より好
ましくは、少なくとも１．０ｃｍ²であり、最も好ましくは、少なくとも１０ｃ
ｍ²である。

【００５２】図５に示されるように、現在の医療診断超音波画像化およびドップラーシステ
ムは、代表的に１ミリメーターから１００ミクロンの範囲の横方向のビーム幅を
用いて、患者の身体５２を通してより高い周波数（代表的には２〜３０Ｍｈｚ）
の超音波の高度に焦点を合わさられたビーム５０を電子的または力学的に走査す
るために設計される。約１〜３サイクルのオーダーを有する短い送信バーストは
、最良の軸方向の分解を提供する。ピーク振幅は、解像度を低下するポイントに
画像を出力走査するためにちょうど十分なエネルギーに限定される。これらのシ
ステムが走査面５４の幅にわたる超音波エネルギーの効果的に均一な線量を送達
する一方、走査面５４は、代表的には、狭く１次元であり、周波数は、概して、
組織において、主に、力学的な効果のため過剰に高く、ピーク振幅は生物学的効
果のために不十分であり、そして、任意の１つの位置での装荷率は、生物学的効
果のために要求されるものよりほど遠く低い。

【００５３】より詳細には、図６Ａは、代表的な診断超音波画像システムからの横方向ビー
ム分布６０を示す。これらの分布は、ピーク振幅から代表的には、３０〜５０ｄ
Ｂまで非常に急激に下がり、それから実質的に広幅化する。走査面にわたって、
力学的掃引システムは、代表的には、角度の関数と同じピーク振幅を保持し、図
６Ａに示されるように、一方で段階的配列システムは、代表的には、振幅６２の
６〜１２ｄＢの変動を確認し得る。（取り込み面に対し直交する）交差面におい
て、ビームは、図６Ｂに示されるように非常に狭い分布６４を示す。図７は軸方
向の分布７０を示し、信号の強度は変換器の中心軸で低下する。焦点の帯域近く
でビームはピーク振幅に達し、振幅は適度な深さにわたって比較的均一である。

【００５４】負傷した筋肉８２内で深い熱を発達させるために、図８に示すような、身体治
療のための変換器８０を、典型的に使用する。これらのデバイスは、典型的に単
一のエレメントであって、焦点の合っていない変換器である。近距離音場中の動
作のために、これらのデバイスは極めて不規則な超音波強度を、深さの関数およ
び横方向変位の関数の両方として提示する。実際、図９は、表面から距離２０ｍ
ｍにおける直径１６ｍｍ、１ＭＨｚの焦点の合っていない変換器でモデル化され
た横方向分布９０を示す。デバイスの開口部にまたがって、信号強度の変化は１
５ｄＢを超える。変換器の表面から焦点距離まで、横方向分布の形状はまた、深
さと共に激しく変化する。図１０は、同じデバイスについてモデル化された軸方
向分布１００（変換器の中心軸に沿う超音波強度）を示す。デバイスと直接接触
し、デバイス下にある患者の組織と対応する第１の３０ｍｍ中の超音波強度は、
２０ｄＢの範囲にわたって変化するように検査される。実験室の実験のための身
体治療システムの変形物は、ＡＺ，ＴｕｃｓｏｎのＩｍａＲｘｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎにより製造されるソノポレータ（Ｓｏｎｏｐｏｒａｔｏｒ）１００であ
り、これは、１ＭＨｚの周波数範囲において、最大２Ｗ／ｃｍ²（ＭＩ＝０．２
５）の超音波を１６ｍｍの直径の変換器から送達する。このタイプのデバイスは
、上にに記載したようにビーム分布を送達することが期待される。

【００５５】高強度の、焦点の合わせられた超音波（ＨＩＦＵ）システムは、典型的に、画
像診断システムの変換器と同様に、ビーム分布を送達する単一エレメントの焦点
を合わせられた変換器を使用する。次いで、これらの変換器は、患者の体表面上
で走査され、焦点深度において熱障害を発達させる。

【００５６】本発明は、図３および図４に示すように、広範な領域上で一様な超音波場を代
わりに提示することにより、図６、図７、図８、図９、および図１０の各々に示
した現存する超音波システムの性能を超越する。

【００５７】図１１は、現在の、広範なビームの一様照射超音波送達システムの第１の実施
形態の横方向断面立面図である。超音波送達システム１１０は、近位端１１２お
よび遠位端１１４を有するハウジング１１１を備える。超音波変換器１１５は、
図示するように、ハウジング１１１の近位端１１２に配置される。好ましくは、
ハウジング１１１は、概して円筒型の形状であり得、図示するように、細い遠位
端１１４に向かって次第に細くなり得る。好ましくは、ハウジング１１１の遠位
端１１４は、好ましく患者Ｐの皮膚に対して支持され得る可曉性の皮膚接触窓１
１７で覆われる。好ましくは、標準音響結合ゲルが、窓１１７と患者Ｐの皮膚と
の間に塗布され、治療的超音波エネルギーの患者への伝達を容易にする。

【００５８】好ましくは、ハウジング１１１は音響結合材料１１３で充填され、この音響結
合材料１１３は好ましくは、添加物を有するか、もしくは有さない水、または油
のような流体を含む。流体１１３は、変換器１１５から皮膚接触窓１１７まで、
流体１１３を介して超音波エネルギーのビームを伝導するように動作する。

【００５９】１つの局面において、図示するように、変換器１１５は、好ましくは平坦で円
形の形状であり得る。好ましい局面において、変換器１１５の直径は、１０ｍｍ
〜１００ｍｍの範囲であり得、０．８ｃｍ²〜８０ｃｍ²の表面積を与える。

【００６０】変換器１１５は、圧電性セラミック材料（例えば、ＰＺＴセラミック、または
より詳細には、ＰＺＴ−８セラミック、または高出力動作に対して最適化される
他のバリエーションの硬質圧電性セラミック）から作製され得る。ＰＺＴ−８セ
ラミック材料またはその同等物は、ＯＨ，ＣｌｅｖｅｌａｎｄのＭｏｒｇａｎ
Ｍａｔｒｏｃ，Ｉｎｃ．のような圧電性セラミックの最大供給メーカから利用可
能である。あるいは、変換器は、ＰＡ，ＳｔａｔｅＣｏｌｌｅｇｅのＳｔｒａ
ｔｕｍＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．が製造する材料のような単結晶圧
電性材料から製造され得る。さらに、本圧電性材料は限定されず、ニオブ酸リチ
ウム、チタン酸鉛、メタニオブ酸鉛、種々の複合材料、および任意の他の適切な
材料を含む材料のファミリーから代替的に作製され得る。さらに、変換器設計の
バリエーションはまた、超音波ドライバエレメントのような磁気ひずみ材料の使
用工程を含み得る。

【００６１】流体経路媒体１１３と直接接触する変換器１１５を、図１１に示す。変換器を
流体媒体から電気的に絶縁することが必要である場合、変換器は、ＮＹ，Ｗｏｏ
ｄｓｉｄｅのＣｈａｓｅＣｏｒｐ．により製造されるＨｕｍｉｓｅａｌ１Ｂ
３１アクリルのような絶縁材料で被覆され得る。あるいは、変換器の前方表面は
、波形形状、機械的強度、または先と同様に電気的絶縁のために、１以上のイン
ピーダンスマッチング層の機能を持つ。単一のインピーダンスマッチング層の場
合、ＭＡ，ＢｅｄｆｏｒｄのＴｒａ−Ｃｏｎにより製造される１／４波長厚みの
３１０３キャスティングエポキシが望ましい。理想的には、インピーダンスマッ
チング層は、任意の吸収されたエネルギーが送達デバイスを加熱する際に、最小
の音響減衰を示す。

【００６２】エアポケット１１８は、変換器１１５の裏側に提供され得、その結果、次いで
、変換器１１５が放射する超音波エネルギーの実質的に全てが、流体１１３を介
して、ハウジング１１１の遠位端１１４における皮膚接触窓１１７の方向に向け
られる。変換器の裏側のエアセラミックインターフェースは、音響エネルギーを
遠位方向に戻す優れた反射体を備える。空気はしかも、超音波エネルギーを極度
に通さない導体である。あるいは、低音響減衰を有する低インピーダンス音響材
料は、デバイスの機械的強度のために利用され得る。

【００６３】好ましくは、送達デバイスハウジングの構造的側壁１１１は、理想的には、高
い負荷のシリコンゴムのような抗反射性の、高い吸収性材料で被覆される。従っ
て、ハウジング内の変換器からのサイドローブエネルギーは、先の音響ビームと
干渉するように散乱され得ない。

【００６４】好ましくは、遠位端の送達デバイス開口部の物理的サイズが作製され得、その
結果、先の超音波ビームに与えるビームストップの効果は、デバイスの一様規格
内で（すなわち、本明細書で述べたような一様超音波照射の好ましい領域内で）
振幅変動ウェルを有する建設的／破壊的波動パターンである。

【００６５】図１２Ａおよび図１２Ｂは、図１１のシステムのための、モデル化された横方
向ビーム分布１２０および１２２を示し、直径２５．４ｍｍ、１ＭＨｚの焦点の
合っていない変換器を特徴とする。ビーム分布は、皮膚接触窓１１７から１０７
ｍｍおよび２００ｍｍの深さにおいて、焦点領域の中心部および変換器の遠距離
音場と一致する軸Ａ２と垂直である超音波振幅に対応する。

【００６６】図１３は、同じ変換器についてモデル化された軸方向のビーム分布１３０を示
す。ビーム分布は、皮膚接触窓１１７（距離＝０）から皮膚接触窓１１７より１
００ｍｍの軸方向距離までの、システム１１０の中央軸Ａ２に沿う超音波振幅に
対応する。

【００６７】この最も単純な例示的実施形態において、超音波軸方向振幅１３０は、変換器
表面より約６２ｍｍはなれた位置から表面より約３００ｍｍ離れた位置まで６ｄ
Ｂ以内で一様である。１０７ｍｍの焦点距離において、横方向分布１２０は、１
０ｍｍの直径上で６ｄＢ以内の一様性を示唆する。２００ｍｍの遠距離音場にお
いて、横方向分布１２２は、１７ｍｍの直径にわたって６ｄＢ以内の一様性を示
唆する。変換器ハウジング１１１の長さ、および結果として水路１１３の長さは
調節され、焦点ゾーンか、筋肉注射地点の中心部の上の任意の遠距離音場地点の
どちらかに位置を合わせ得、このような調節は対応する超音波ビーム幅を提供す
る。図１２Ａおよび図１２Ｂの横方向ビーム分布１２０および１２２は、図９の
近距離音場分布９０よりも実質的に一様な超音波照射を与えることが理解される
。

【００６８】好ましくは、本発明の一様で広範なフィールドの超音波エネルギーは、皮膚接
触窓から目的の標的領域の深さを超える距離までの軸方向距離にわたり、１０ｄ
Ｂ未満（そしてより好ましくは６ｄＢ、そして最も好ましくは３ｄＢ）で変化し
得る。

【００６９】同様に好ましくは、本発明の一様で広範なフィールドの超音波エネルギーは、
少なくとも８ｍｍのビーム幅、より好ましくは１２ｍｍのビーム幅、そして最も
好ましくは３５ｍｍのビーム幅にわたり、１０ｄＢ未満（そしてより好ましくは
６ｄＢ、そして最も好ましくは３ｄＢ）で変化し得る。

【００７０】図１４は、図１１の変換器を駆動するための電子システム１４０の簡易化され
たブロック図を示す。ユーザは、コンピュータまたはコントローラサブシステム
１４２へのユーザインターフェース１４１を介してシステムを操作する。デジタ
ルＩ／Ｏデバイス１４３を介して、コンピュータは、ＲＦ駆動信号を発生する信
号発生器１４４、バーストにつきサイクル数をフォーマットし、バースト率をセ
ットする変調器１４５、可変利得出力増幅器１４６、インピーダンスマッチング
回路１４７、および最後に変換器１４８を制御する。

【００７１】単一エレメントのさらなる変形においてさえ、広範なビームのデバイス、変換
器は、上記の流体媒体と比較して固体音響媒体か、または緩衝ロッドを介して患
者と結合され得る。ついで、固体音響媒体は、送達デバイスハウジングから音響
的に脱結合する。理想的には、固体媒体は、変換器の圧電性セラミックのインピ
ーダンス（典型的には３３Ｍｒａｙｌ）と患者のインピーダンス（典型的には１
．５Ｍｒａｙｌ）の間の音響インピーダンスを有する材料を含み、さらに理想的
には、（理想的に０．１ｄＢ／ＭＨｚ／ｃｍ以下のオーダーの）最小音響減衰を
有し得る。このような減衰は超音波ビームの減衰および結果としてデバイス加熱
を生じる。固体媒体について候補となる材料としては、アルミニウム金属および
ガラスが挙げられる。患者との改良された音響結合に関して、これらの固体媒体
材料は、概してポリマーの系または負荷のあるエポキシからなる１／４波長厚み
の中間音響インピーダンス材料の形態に音響インピーダンスマッチング層として
機能する。音響インピーダンスマッチング方法は当業者の間で公知である。

【００７２】以下のパラグラフにおいて、本発明の広範なビームの超音波変換器のさらなる
変形が提示される。上記からの構成および操作技術の全ては、以下に等しく適用
する。

【００７３】図１５は、本発明の広範なアパーチャの超音波ビーム送達システムの代替の実
施形態１５０を示し、この実施形態において、湾曲した超音波の変換器１５５は
ハウジング１５１内で吊らされる。湾曲することで、変換器１５５は、超音波エ
ネルギーのビームＢの幅を縮小し、この超音波エネルギービームＢは、流体１５
３および皮膚接触窓１５７を介して通過し、ついで、患者Ｐ内で広がる。上記シ
ステムと同様に、エアポケット１５８が提供され、変換器１５５から放射された
最大超音波エネルギーが、患者Ｐに向かっておよび患者Ｐ内へ通過することを確
実にする。

【００７４】図１５に示されるように、超音波エネルギーのビームＢは、流体１５３内で配
置される焦点領域１５９を通って狭くなり、これによって超音波エネルギーの広
い均一場は、ＤＮＡまたは他の治療用生物学的物質が注射された患者Ｐのかなり
大きい標的領域Ｔを超えて広がる。このように、変換器１５５から標的領域Ｔま
での距離は、送達デバイスのより小さな物理的サイズに対して減少され得る。

【００７５】図１６は、音響屈折材料１６６が、超音波変換器１６５にマウントされ、患者
Ｐにおいて適切な深さに音響ビームＢを焦点領域１６９に対して形成する、本発
明のなお別の実施形態を示す。好ましい局面において、音響屈折材料１６６は、
通過する音の速度が約１．５ｍｍ／μｓｅｃである水と比較して、内部での音速
が約１．０ｍｍ／μｓｅｃであるシリコンゴム（凸レンズ）、または、音速が約
２．５ｍｍ／μｓｅｃである音速がエポキシあるいはプラスチック（凹レンズ）
を含み得る。屈折材料の音響インピーダンスを水の音響インピーダンスに近付け
ておくことは、デバイスにおいて内部屈折および定在波の量を減らす。さらには
、皮膚接触窓１６７は湾曲した形状を有し、この窓を通過する超音波エネルギー
のビームＢをさらに狭くするか、または広げることを補助し得る。

【００７６】図１２Ａおよび１２Ｂに示される単一要素のビームプロファイルは、図１７に
示されるように環１７２を中心ディスク１７０の周りに加えることで、実質的に
広げられ得る。例示的な実施形態において、環の外部直径は、中心ディスクの外
部直径の２倍の平方根に等しい。中心ディスクと環との間のギャップは、圧電セ
ラミックの２つの部材間の音響クロストークを防ぐのに十分である。

【００７７】図１８は、図１７の変換器を駆動する電気システム１８０の単純化した模式図
を示す。ユーザは、コンピュータまたはコントローラサブシステム１８２のユー
ザインターフェース１８１を介してシステムを操作する。デジタルＩ／Ｏデバイ
ス１８３を介し、コンピュータは、ＲＦ駆動信号を生成するための信号ジェネレ
ータ１８４、１バースト当たりのサイクル数を初期化してバースト速度を設定す
るための、モジューレータ１８５時間遅延または位相シフト回路１８９、可変ゲ
イン出力増幅器１８６Ａおよび１８６Ｂ、インピーダンスマッチング回路１８７
Ａおよび１８７Ｂ、そして最後に変換器１８８Ａおよび１８８Ｂを制御する。増
幅器１８６Ａおよび１８６Ｂは、同じゲイン設定で操作される必要はない。さら
に、位相シフト回路は、０から３６０度までの任意の角度に設定され得る。

【００７８】例示的な用途において、移相器は、ゼロに設定され、増幅器１８６Ｂおよび１
８６Ｂは、１．０：０．５の比のゲイン設定を有した。図１９はモデル化された
横方向ビームプロファイル１９０を示す。特に注目すべきことは、６ｄＢビーム
幅が、信号強度の約１０ｄＢ損失であるにも関わらず、２５．５ｍｍまで開かれ
る。

【００７９】ビームの広がりは、超音波ビームの主ローブの低下および副ローブの強化によ
って生じる。図２０は、この中心ディスクおよび環のペアに対するモデル化され
た軸方向プロファイル２００を示し、図１３のモデル化した軸方向プロファイル
と比較される場合、これは焦点ゾーンにおける１０ｄＢの低下を示す。図２１Ａ
および２１Ｂは、図１９の横方向プロファイルに対して、１０ｍｍ近位および１
０ｍｍ遠位にあるモデル化した横方向ビームプロファイルを示す。現在の用途（
ｃｕｒｒｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に対し、場の深さにわたって、広い
ビームを維持するのを示す。詳細には、図２１Ａおよび２１Ｂは、それぞれ２４
．３ｍｍおよび２６．８ｍｍの６ｄＢビーム幅でのプロファイルを示す。

【００８０】本発明は、上記されたような駆動信号の特定の振幅および位相を伴う中心ディ
スクの周りの１つの環に限定されないことが理解される。実に、極度に、無限の
開口部を備える環の無限のセットは、プログラムされ得、ビームにわたってリプ
ルのない完全方形ビームプロファイルを生成する。駆動エレクトロニクスに関し
て、移相器または時間遅延、出力増幅器、およびインピーダンスマッチング回路
を含むさらなるチャネルが必要とされる。

【００８１】図２２は、本発明のなお別の実施形態を示す。円柱型超音波変換器２２５は、
ハウジング２２１内に吊るされる。本発明のこの局面において、変換器２２５は
、好ましくは、空気で満たされた中空の内部２２８を有し、これによって、変換
器２２５によって放出される超音波エネルギーが流体２２３を通じて、湾曲した
音響反射体２２９に放射状外向きに向けられる。音響反射体２２９は、次に、皮
膚接触窓２２７を通過する超音波エネルギーのビームを反射し、方向付け、患者
Ｐに入れる。本発明の利点は、患者内部の好ましい深さで、治療超音波ビームを
形成するコンパクトなハウジングを提供することである。この設計はまた、より
大きな超音波エネルギー送達のための、圧電セラミックのより大きな表面積を提
供する。

【００８２】図２３は、環型超音波変換器２３５がハウジング２３１の遠端２３４の近くに
配置される、本発明のなお別の実施形態を示す。変換器２３５は、超音波エネル
ギーを、流体２３３を通して音響反射体２３９へと向け、これが次にこの超音波
エネルギーを、流体２３３および皮膚接触窓２３７を通じて、患者Ｐに通過させ
る。この実施形態において、変換器２３５および音響反射体２３９の両方は、凸
または凹のいずれかに曲げられ得、患者の標的領域Ｔに超音波エネルギーのビー
ムを集中または拡散するのに役立つ。本発明のこの実施形態の利点は、ビーム断
面積に対する変換器の断面積の大きな割合を達成し得ることで、駆動能力につい
て大きなマージンを与え、それゆえ圧電セラミックが比較的低い電圧で駆動され
ることを可能にすることである。環エアポケット２３８は、変換器２３５の背後
に提供され、これにより変換器２３５から放出される実質的に全ての超音波エネ
ルギーが音響反射体２３９に向けられる。

【００８３】患者の身体における目的の領域が、ただ１つの変換器の配置によって容易に覆
われ得る領域より大きい場合、または変換器の配置の連続した段階的移動によっ
て覆われ得る場合、走査技術が用いられ得る。図２４に示されるように、送達デ
バイス２４０は、超音波変換器２４５が優先的に直交軸上にマウントされ、ピボ
ット位置２４２（図示を容易にするための１つのみのピボット位置を示す）を中
心に行ったり来たりして回転する、ハウジング２４１を含む。従って、変換器２
４５は、２つの垂直軸でピボット位置２４２を中心に回転するように適合され、
これによって、狭められた治療超音波エネルギーのビーム２４９は、標的領域Ｔ
を横切るラスター走査が行われ得る。

【００８４】図２４のシステムによって生成されるラスター走査２５１の代表的な上部平面
図が、図２５に示される。図２５において、より狭い直径の焦点領域２５９は、
より大きな直径の標的領域Ｔにわたってラスター走査される。標的領域の任意の
点での超音波放出の特定の装荷率を達成することが望まれる場合、ラスター走査
変換器の連続的放出の物理的な距離は、調整され得る。特定のパーセンテージの
装荷率は、変換器の有効なビーム幅が、時間の同じパーセンテージに対しサンプ
ルの特定の点を覆うことを必要とする（ここで、変換器からの連続的なまたはよ
り高いバースト速度の放出が必要とされる）。

【００８５】図１１、１５、１６、１７、２２および２３に示されるいずれの変換器も、図
２４の送達デバイス２４０のピボット位置２４２にマウントされ得る。個々の機
能全ては、送達デバイスのアセンブリの全体または部分に集められ得る。

【００８６】図２６は、なお別の走査超音波送達デバイス３２０を示す。走査超音波送達デ
バイス３２０において、空気バッキング腔を備える変換器３２５は、患者の表面
に平行に超音波ビームＢが出るように取り付けられる。流体媒体３２３を通過す
る超音波ビームＢは、空気バッキング３２８を備える音響ミラー３２１で反射し
、患者結合窓３２７を通って患者Ｐへと進行する。ミラーの後ろにある空気バッ
キングを提供することは、屈折により超音波エネルギーがミラーに入射すること
および主な超音波ビームとの弱め合う干渉での再放射のいかなる可能性をもなく
す。反射面は、平面または曲面であり得、超音波ビームＢを狭くするかまたは広
げ得る。長手方向シャフト３２２上に変換器を取り付けることによって、変換器
は、前方に押され得るかまたは後方に引かれ得、それによって焦点すなわち超音
波ビームの最適点を患者内のより浅い部位またはより深い部位に命中させる。ミ
ラー回転シャフト３２４を取り付けることによって、ミラーは、回転またはトグ
ルされ得、患部を横切って超音波ビームＢを掃引する。

【００８７】図２７は、なおさらなる走査超音波送達デバイス２６０を示す。走査超音波送
達デバイス２６０は、大きな面積を照射する目的で、狭くするまたは広げる手段
を備えるかまたは備えない、多数の単一要素または上記されたタイプの環アレイ
変換器２６５を含む。変換器は、一列に取り付けられ得るかまたは平行な列状に
配置され得る（図示の容易さのために示さない）。送達デバイスハウジング２６
１は、変換器２６５からデバイスハウジング窓２６７および患者Ｐ内へ超音波エ
ネルギーが伝播するために流体２６３を含む。変換器２６５が、患者の標的領域
Ｔにおいて、音響ビームより横方向の寸法においてより大きい場合、変換器は、
示されるように傾いて取り付けられ得る。

【００８８】送達デバイス２６０における変換器アレイを駆動するためのいくつかの方法が
存在する。例示的な技術では、信号のジェネレータシステム２７０は、図２８に
示されるように、周波数ジェネレータ２７４を駆動する中央コントローラ２７２
、モジュレータ２７５、スイッチ（マルチプレクサ）２７９、および増幅器２７
６およびアレイの各変換器２７８に対するインピーダンスマッチング回路２７７
を備える。コントローラは、モジュレータまたはプリアンプ段階の出力から各々
の変換器チャネルの最終的な増幅器段階へ信号を連続的にスイッチし、１パルス
繰り返し期間の間に連続的に全ての変換器を駆動する。これによって、装荷率と
デバイス数の積を１未満にすることを仮定する。この仮定が保証されない場合、
１つ以上の個々の変換器は単一のチャネルに割り当てられ得、変換される超音波
ビームは重ならない。このように、より高い装荷率が各変換器で達成され得る。

【００８９】従って、本発明に従って、個々の変換器２６５は、個々の変換器２６５が交互
に作動されるように操作され得、各変換器、または変換器の組み合せは、連続的
に作動および停止される。個々の変換器２６５の操作を個別に制御する利点は、
システム装荷率を増加させ得ることである。さらに、複数の変換器を同時操作す
る場合、互いに離されて変換器を操作し、これによって個々の超音波ビーム間の
強め合うまたは弱め合う干渉を避けることが好ましくあり得る。

【００９０】図２９は、複数の個別の超音波変換器要素２８１、２８２、２８３等を含む２
次元超音波変換器アレイ２８０を示す。好ましい局面において、超音波要素２８
１、２８２、２８３等の各々は、専用の時間遅延および出力増幅器を用いて好適
に個別制御される。これによって、各要素２８１、２８２、２８３等の信号の位
相は、形成された混合の超音波ビームを患者の身体内の特定の位置に向けるよう
に調整され得るか、あるいはラスター走査で特定のビーム幅を有するビームを掃
引し得る。要素２８１、２８２、２８３等の各々は、それらのビーム幅が目的の
領域全体を覆う、十分に小さいサイズでなければならない。

【００９１】図２９の変換器アレイは、本明細書中で記載されるように、流体で満たされた
ハウジング内部に取り付けられ得るか、または患者の皮膚に直接に適用され得る
。

【００９２】（実験）（実験１）継続中の米国特許出願第０９／３６４，６１６号に記載の通りであるが、図１
１に示されるようなプロトタイプハードウェア（詳細には、１０ｃｍのウォータ
ーパス距離および直径２５．４ｍｍの皮膚接触窓を備える直径２５．４ｍｍの１
ＭＨｚの焦点の合っていない変換器を有する超音波送達システムを備える）を用
いて、ニュージーランド白ウサギの大腿筋を超音波処理し、続いて、その大腿筋
にβガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡを注入した。プラスミドＤＮＡは、大腿
筋の１箇所に注入され、その直後に、その注入箇所の近接部位の上のおよびその
中の５箇所で超音波照射した。それぞれの超音波照射は、ほぼ１０ｍｍのビーム
幅、６０秒間、ほぼ１．８のＭＩレベル、６％の装荷率（１８９０Ｈｚの繰り返
し数で３０サイクル）、および５℃未満の計算された組織温度の上昇を特徴とし
た。

【００９３】５日後、その動物を屠殺した。各大腿筋は、超音波が照射される領域において
、３×３アレイに収集された９つのサンプルを有した。その筋肉はサンプルは、
約１×１×０．５ｃｍ（Ｗ×Ｌ×Ｈ）の寸法を有した。続いて、タンパク質を組
織から抽出し、βガラクトシダーゼ酵素活性および全タンパク質について測定し
た。βガラクトシダーゼ活性は、タンパク質含有量に対して規格化され、タンパ
ク質質量当たりの活性として表された。続いて、白ウサギの大腿筋のそれぞれに
ついて、平均βガラクトシダーゼ活性を９つのサンプルから計算した。

【００９４】その結果を表１および２に要約する。ここで、超音波なし（ＮｏＵＳ）条件
と３回の超音波（ＵＳ）条件とを比較する。発現レベルは、各グループについて
９〜１１匹のウサギから平均βガラクトシダーゼ活性を含む処理のそれぞれにつ
いて示される。超音波条件（１ＭＨｚ、１．８ＭＩ（力学指数）、６％の装荷率
）は、以下に説明するように、ＮｏＵＳ照射条件および他の超音波条件に対し
て、トランスフェクションの２５倍の増強を示す最良の結果を得た。

【００９５】

【表１】同様のトランスフェクション条件で１９３ｋＨｚで処理された低周波数の照射
において、超音波の効果が研究され、その結果が表２に示される。１９３ＫＨｚ
、１．０９ＭＩ、１．３％の装荷率を用いると、ＮｏＵＳ条件に比べて約９倍
のβガラクトシダーゼ発現の増加を観測した。

【００９６】

【表２】この実験の第２の部分において、超音波による前処理がなされた。詳細には、
上記の実験を、１ＭＨｚ、１．８ＭＩ、６％のＤＣ条件で、１つの注入箇所に対
して実行された５ＵＳ照射を上記で設定したように繰り返した。しかしながら、
このＵＳは、βガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡ注入の前になされた。上記の
表１に示されるように、βガラクトシダーゼ注入後にＵＳを適用することによっ
て達成されるβガラクトシダーゼトランスフェクションにおける２４．５倍（１
３５／５．５）の増加と比較すると、このＵＳ前処理は、βガラクトシダーゼト
ランスフェクションにおいて、１０．５倍（５８／５．５）の増加を達成した。

【００９７】（実験２）同時係属中の米国特許出願第０９／３６４，６１６号に記載の通りであるが、
処置１０日前に内部大腿動脈を完全に取り除くことにより、ウサギの後ろ足で虚
血が生じた。このウサギは、処置の３０日後、３分野が評価された。この３分野
とは、血圧比（処置されていない動物の血圧と比較した虚血した後ろ足の足首の
血圧の比）、血流量（ドップラーフローワイヤを有する腸骨動脈の遠位端で測定
された流量）、および血管造影スコア（天然（ｎａｔｉｖｅ）動脈、側副および
血管造影画像のプラスミドＤＮＡを発現するグリッドの各スクエアに見える毛細
血管の数）である。第１の実験において、１００マイクログラムのＶＥＧＦを若
いウサギの後ろ足に注入した。第２の実験において、プラスミドＤＮＡを発現す
る５００マイクログラムのＶＥＧＦを老いたウサギに注入した。老いたウサギは
、第２の実験に対して特別に選択された。なぜならば、それらのウサギは、血管
形成に障害があるからである。これらの動物のプラスミドＤＮＡを発現するＶＥ
ＧＦのより多い用量を用いることにより、正常にプラトーしたまたは飽和したバ
イオロジカルシステムで超音波が増加する証明が可能となる。

【００９８】実験の第１および第２の部分の両方において、プラスミドＤＮＡを発現するＶ
ＥＧＦが、大腿筋上の５箇所に注入され、その直後に、その注入箇所の７箇所の
近接部位で超音波照射した。１ＭＨｚ、１．８ＭＩ、および６％の装荷率の範囲
の超音波を、図１１に示されたワイドビーム伝達システムで提供した。コントロ
ールグループのウサギと、超音波照射されたウサギのグループと超音波照射され
ていないウサギのグループとの間との比較を、プラスミドＤＮＡを発現するＶＥ
ＧＦの注入の直後に行った。

【００９９】図２９は、実験の血圧比の結果を示す。ここで、血圧比は、虚血した後ろ足の
足首および反対側の外側の通常の後ろ足での血圧測定から導出される。若いおよ
び老いたウサギの両方において、超音波処理されていない虚血した後ろ足は、標
準の５０％にとどまり、その値は、処理されていない外側の大腿動脈を流れを、
最も確かに反映している。老いたウサギにおいて、単に超音波処理するだけでは
、コントロールの虚血した後ろ足においてよりもより高い血圧にならなかった。
若いウサギにおいて、超音波を用いないプラスミドＤＮＡを発現するＶＥＧＦの
処理は、血圧が上昇する結果とはならなかった。一方、老いたウサギにおいては
、注入量が増加すると、血圧が適度に改善することを示した。最後に、若いおよ
び老いたウサギの両方の場合において、プラスミドＤＮＡを発現するＶＥＧＦと
超音波との組合せにより、血圧が実質的に改善し、ほぼ標準値となった。これら
のデータは、ＤＮＡ注入と超音波処理の組合せにより、実質的に利点が存在する
ことを示唆する。図３１および３２は、それぞれ、血流量の結果と血管造影スコ
アの結果とを示し、同じ実験については、血圧の結果を明らかに支持する。

【０１００】（実験３）同時係属中の米国特許出願第０９／２２３，２３０号に記載の通り（超音波エ
ネルギーの強度および期間が選択され得、これにより、動脈内の周囲の組織また
は構造の顕著なダメージのなしで、新しい内膜層でのより効果的な肥厚化（ｈｙ
ｐｅｒｐｌａｓｉａ）阻害を提供すことが分かる）であるが、ブタの動物モデル
において一連のインビボカテーテル実験を実行した。

【０１０１】特に、１０秒〜１０００秒、好ましくは３０秒〜５００秒、より好ましくは６
０〜３００秒の範囲の処理時間、０．１〜５０、好ましくは０．２〜１０、より
好ましくは０．５〜５の範囲の力学指数を有する振動エネルギーに対して新しい
内膜の肥厚化の危険性がある動脈の標的箇所を照射することにより、動脈の新し
い内膜層内の血管の平滑筋細胞の増殖は、７日後、少なくとも２％（処理されて
いないコントロールと比較して）、たいていは少なくとも４％、時には６％以上
減少し得る。

【０１０２】２８日後に得られた肥厚化質量の減少は、典型的には少なくとも１０％、通常
では少なくとも２０％，そして好ましくは少なくとも３０％である。このような
阻害は、平滑筋肉細胞が著しく壊死することなく達成され得る。

【０１０３】これらの境界（ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ）のそれぞれについて一般的な値、好まし
い値および模範的な値が、表３に示される。

【０１０４】

【表３】この課題の適用における実験は、超音波に基づいたカテーテルとともに実施さ
れ、同様の結果が、広範な標的領域を覆う超音波エネルギーの適切に均一な領域
を提供するために本発明の操作により、経皮的な投与で得ることが可能である。

【０１０５】（実験４）同時係属中の米国特許出願第０９／３４５，６６１号に記載の通りであるが、
図１１のデバイスの形状において、経皮的な超音波エネルギー（ＶＥＧＦおよび
βガラクトシダーゼ実験に対しても用いられる）は、大腿動脈と大腿静脈との間
のフィステルの作成、および頸動脈と頸静脈との間の埋め込み移植のを行う際の
ヒツジの外科的切開で適用された。外科手術箇所のそれぞれは、３回超音波照射
され、最初にその箇所の中心部に直接照射し、続いて、その周辺と遠端部に照射
された。それぞれの超音波照射は、ほぼ１０ｍｍのビーム幅、１２０秒間、ほぼ
３．０のＭＩレベル、１％の装荷率（３１５Ｈｚの繰り返し数で３０サイクル）
、および３℃未満の計算された組織温度の上昇を特徴としたする間なされた。

【０１０６】全てのコントロールならびに超音波処理された移植片およびフィステルが、生
成後、１ヶ月間露出（ｐａｔｅｎｔ）したままであった。移植片の静脈側の初期
厚さ（初期肥厚化を含む）の測定の結果、移植片から遠位方向に向って、初期厚
さが連続的に減少する(超音波処理されたグループではより少なく増殖する)こと
を示した。フィステルの静脈側な関して、組織化した血栓を加えた最大初期厚さ
は、コントロールグループでは０．４５±０．２２ｍｍ、処置されたグループで
は０．１８±０．２１ｍｍであった。この差異は、統計学的に有意であった。

【０１０７】より詳細には、１ＭＨｚ、３．０ＭＩ、および１％の装荷率の範囲の超音波で
、経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、（または経皮的（ｐｅｒｃｕｔａ
ｎｅｏｕｓ））の均一な照射に対して新しい内膜の肥厚化の危険性がある血管の
標的箇所を照射することにより、血管壁に影響を与える肥厚化が鈍った。

【０１０８】これら４つの実験（３種類の異なる動物モデル）に共通の因子は、組織の大部
分に超音波照射が必要なことであった。共通の結果は、超音波治療の影響が有益
であることであった。

【０１０９】上記では、本発明の好ましい実施形態について完全に記載されたが、種々の代
替物、変更、均等物を用いてもよい。従って、上記の記載は、添付の特許請求の
範囲によって規定される本発明の発明の範囲を制限するものではないと理解され
るべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、骨格筋において注入された物質のトランスフェクションを増強する超
音波システムを図示する。

【図２】図２は、手術後の脈管切開面を処置する超音波システムを図示する。

【図３】図３は、患者の身体における標的領域上に重ね合わせた好ましい横方向のビー
ムの特性図を図示する。

【図４】図４は、患者の身体における標的領域上に重ね合わせた好ましい横方向のビー
ムの特性図を図示する。

【図５】図５は、ヒト身体の慣用的な、医学的診断上の超音波の画像化を図示する。

【図６Ａ】図６Ａは、医学的診断上の画像化システムからの横方向面内ビーム特性図を図
示する。

【図６Ｂ】図６Ｂは、医学的診断上の画像化システムからの横方向の交面（ｃｒｏｓｓ−
ｐｌａｎｅ）のビーム特性図を図示する。

【図７】図７は、医学的診断上の画像化システムからの軸方向のビーム特性図を図示す
る。

【図８】図８は、ヒト筋肉の「深部の熱」処理のための治療的超音波の適用を図示する
。

【図９】図９は、代表的な身体的治療の超音波システムからの模範的な横方向のビーム
特性図を図示する。

【図１０】図１０は、代表的な身体的治療の超音波システムからの模範的な軸方向のビー
ムの特性図を図示する。

【図１１】図１１は、本発明の広開口のビーム送達システムの第１の実施形態の側断面立
面図である。

【図１２Ａ】図１２Ａは、図１１の変換器の模範的な横方向のビームの特性図を図示する。

【図１２Ｂ】図１２Ｂは、図１１の変換器の別の模範的な横方向のビームの特性図を図示す
る

【図１３】図１３は、図１１の変換器の模範的な軸方向のビームの特性図を図示する。

【図１４】図１４は、図１１の変換器を駆動するための電子装置の簡略化したブロック線
図を示す。

【図１５】図１５は、湾曲した超音波変換器を備える、本発明の広開口のビーム送達シス
テムの第２の実施形態の側断面立面図である。

【図１６】図１６は、変換器に取りつけられた音響を反射する材料を備える、本発明の広
開口のビーム送達システムの第３の実施形態の側断面立面図である。

【図１７】図１７は、環状配列変換器の音響開口の正面図である。

【図１８】図１８は、図１７の電子装置の簡略化ブロック線図を示す。

【図１９】図１９は、図１７の変換器の模範的な横方向のビーム特性図を図示する。

【図２０】図２０は、図１７の変換器の模範的な軸方向のビーム特性図を図示する。

【図２１Ａ】図２１Ａは、図１７の変換器の模範的な近位の横方向のビーム特性図を図示す
る。

【図２１Ｂ】図２１Ｂは、図１７の変換器の遠位の横方向のビーム特性図を図示する。

【図２２】図２２は、円柱形状の変換器を備える、本発明の広開口のビーム送達システム
の第４の実施形態の側断面立面図である。

【図２３】図２３は、環形状の変換器を備える、本発明の広開口のビーム送達システムの
第５の実施形態の側断面画図である。

【図２４】図２４は、治療的超音波ビームをラスタ走査するように適合される、本発明の
広開口ビーム送達システムの第６の実施形態の側断面立面図である。

【図２５】図２５は、図２４のシステムによって生成されたラスタ走査の頂平面図である
。

【図２６】図２６は、深さを調節された変換器および回転超音波ミラーを備える、本発明
の広開口のビーム送達システムの第６の実施形態の側断面立面図である。

【図２７】図２７は、複数の個々の変換器を備える、本発明の広開口のビーム送達システ
ムの第７の実施形態の側断面立面図である。

【図２８】図２８は、図２７の変換器を駆動するための電子装置の簡略化したブロック線
図を示す。

【図２９】図２９は、二次元の変換器レイを備える、本発明の広開口ビーム送達システム
の第８の実施形態の正面図である。

【図３０】図３０は、ウサギ虚血性後肢実験についての血圧比データをグラフで提示する
。

【図３１】図３１は、ウサギ虚血性後肢実験についての血流データをグラフで提示する。

【図３２】図３２は、ウサギ虚血性後肢実験についての血管造影のスコアデータをグラフ
で提示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マッケンジー，ジョンアール．アメリカ合衆国カリフォルニア 94070，サンカルロス，イートンアベニュー 1742 (72)発明者コワン，マークダブリュー．アメリカ合衆国カリフォルニア 94539，フレモント，マンダンプレイス 1766 Ｆターム(参考） 4C060 KK50 MM01 MM24 4C167 AA71 AA80 BB45 CC01 CC30 EE01 EE03 EE20 GG16 HH08 HH19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞吸収を増大す
る方法であって、以下：該標的領域に該物質を送達する工程；および該標的領域の広い範囲を横切って、超音波エネルギーの均一な場を適用する工
程であって、該超音波エネルギーが、該標的領域への該物質の細胞吸収を増大す
るのに十分な型および量である、工程を包含する、方法。
【請求項２】前記超音波エネルギーが、細胞吸収を引き起こすのに十分強
いが、細胞の溶解を防ぐのに十分弱い、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記物質が、前記標的領域にボーラスとして筋肉内注射され
る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記均一な場が、該場の幅を横切って横方向に、１０ｄＢ未
満だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記均一な場が、該場の幅を横切って横方向に、６ｄＢ未満
だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】前記均一な場が、該場の幅を横切って横方向に、３ｄＢ未満
だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に、
１０ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に、
６ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に、
６ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に
、３ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】前記超音波エネルギーが、０．１〜２０の力学指数を有す
る、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】前記超音波エネルギーが、０．３〜１５の力学指数を有す
る、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】前記超音波エネルギーが、０．５〜１０の力学指数を有す
る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】前記超音波エネルギーが、４未満の過渡的な熱指数を有す
る、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】前記超音波エネルギーが、０．１％〜５０％の装荷率で適
用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】前記超音波エネルギーが、０．３％〜２０％の装荷率で適
用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】前記超音波エネルギーが、０．５％〜５％の装荷率で適用
される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】前記超音波エネルギーが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数
で適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】前記超音波エネルギーが、１００ｋＨｚ〜１．５ＭＨｚの
周波数で適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】前記超音波エネルギー場が、少なくとも０．５ｃｍのビー
ム幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】前記超音波エネルギー場が、少なくとも１．２ｃｍのビー
ム幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】前記超音波エネルギー場が、少なくとも３．５ｃｍのビー
ム幅を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】前記標的領域が、１ｃｍ〜４ｃｍの経皮深さを有する、請
求項１に記載の方法。
【請求項２４】請求項１に記載の方法であって、ここで、超音波エネルギ
ーの前記均一な場が、ワイドビーム超音波送達システムによって前記標的領域の
広い範囲を横切って適用され、該ワイドビーム超音波送達システムが、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器；および該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する音響接触媒
質物質、を備える、方法。
【請求項２５】超音波エネルギーの前記均一な場が、前記物質を前記標的
領域に送達すると同時に、該標的領域の広い範囲を横切って適用される、請求項
１に記載の方法。
【請求項２６】超音波エネルギーの前記均一な場が、前記物質を前記標的
領域に送達する前に、該標的領域の広い範囲を横切って適用される、請求項１に
記載の方法。
【請求項２７】超音波エネルギーの前記均一な場が、前記物質を前記標
的領域に送達した直後に、該標的領域の広い範囲を横切って適用される、請求項
１に記載の方法。
【請求項２８】超音波エネルギーの前記均一な場が、前記物質を前記標的
領域に送達した１５分〜６０分後に、該標的領域の広い範囲を横切って適用され
る、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】患者の身体の標的領域に送達されたＤＮＡのトランスフェ
クションを増大する方法であって、以下：該標的領域に該ＤＮＡを送達する工程；および該標的領域の広い範囲を横切って超音波エネルギーの均一な場を適用する工程
であって、該超音波エネルギーが、該ＤＮＡの該標的領域におけるトランスフェ
クションを増大するのに十分な型および量である、工程を包含する、方法。
【請求項３０】前記ＤＮＡが発現ベクターを含有する、請求項２９に記載
の方法。
【請求項３１】前記ＤＮＡが、ＶＥＧＦ、ＥＰＯ、第ＶＩＩＩ因子、第Ｉ
Ｘ因子、ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎおよびｅｎｄｏｓｔａｔｉｎからなる群から選
択されるタンパク質を発現する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】前記超音波エネルギーが、ＤＮＡのトランスフェクション
を引き起こすために十分に強いが、ＤＮＡの分割を防ぐために十分弱い、請求項
２９に記載の方法。
【請求項３３】前記ＤＮＡが、前記標的領域にボーラスとして筋肉内注射
される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】前記均一な場が、該場の幅を横切って横方向に、１０ｄＢ
未満だけ強度が変化する場を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】前記均一な場が、該場の幅を横切って横方向に、６ｄＢ未
満だけ強度が変化する場を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】前記均一な場が、該場の幅を横切って横方向に、３ｄＢ未
満だけ強度が変化する場を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に
、１０ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に
、６ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】前記均一な場が、前記標的領域の深さを横切って軸方向に
、３ｄＢ未満だけ強度が変化する場を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】前記超音波エネルギーが、０．１〜２０の力学指数を有す
る、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】前記超音波エネルギーが、０．３〜１５の力学指数を有す
る、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】前記超音波エネルギーが、０．５〜１０の力学指数を有す
る、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】前記超音波エネルギーが、０．５〜５の力学指数を有する
、請求項２９に記載の方法。
【請求項４４】前記超音波エネルギーが、４未満の過渡的な熱指数を有す
る、請求項２９に記載の方法。
【請求項４５】前記超音波エネルギーが、０．１％〜５０％の装荷率で適
用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４６】前記超音波エネルギーが、０．３％〜２０％の装荷率で適
用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】前記超音波エネルギーが、０．５％〜５％の装荷率で適用
される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】前記超音波エネルギーが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数
で適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４９】前記超音波エネルギーが、１００ｋＨｚ〜１．５ＭＨｚの
周波数で適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】前記超音波エネルギー場が、少なくとも０．５ｃｍのビー
ム幅を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項５１】前記超音波エネルギー場が、少なくとも１．２ｃｍのビー
ム幅を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】前記超音波エネルギー場が、少なくとも３．５ｃｍのビー
ム幅を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項５３】前記標的領域が、１ｃｍ〜４ｃｍの経皮深さを有する、請
求項２９に記載の方法。
【請求項５４】請求項２９に記載の方法であって、ここで、超音波エネル
ギーの均一な場を適用する工程が、以下：ハウジングの窓を患者の皮膚に接触させる工程；および該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器を駆動し、該超音波エネルギー
を送達する工程、を包含する、方法。
【請求項５５】超音波の前記均一な場が、前記ＤＮＡを前記標的領域に送
達すると同時に、該標的領域の前記広い範囲を横切って適用される、請求項２９
に記載の方法。
【請求項５６】超音波の前記均一な場が、前記ＤＮＡを前記標的領域に送
達する前に、該標的領域の前記広い範囲を横切って適用される、請求項２９に記
載の方法。
【請求項５７】超音波の前記均一な場が、前記ＤＮＡを前記標的領域に送
達した直後に、該標的領域の前記広い範囲を横切って適用される、請求項２９に
記載の方法。
【請求項５８】超音波の前記均一な場が、前記ＤＮＡを前記標的領域に送
達した１５分〜６０分後に、該標的領域の前記広い範囲を横切って適用される、
請求項２９に記載の方法。
【請求項５９】血管内膜の過形成を阻害する方法であって、以下：患者の血管系の広い範囲を横切って超音波エネルギーの均一な場を適用する工
程であって、該超音波エネルギーが、血管内膜の過形成を阻害するのに十分な型
および量である、工程を包含する、方法。
【請求項６０】前記超音波エネルギーが、１００ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波
数で適用される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】前記超音波エネルギーが、０．１〜５０の力学指数で適用
される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】前記超音波エネルギーが、０．１〜１００％の装荷率で適
用される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】前記超音波エネルギーが、１００ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波
数かつ０．１Ｗ／ｃｍ²〜１００Ｗ／ｃｍ²の強度で適用される、請求項５９に記
載の方法。
【請求項６４】ワイドビーム均一場超音波エネルギー送達システムであっ
て、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた複数の超音波変換器；および該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する音響接触媒
質物質、を備える、システム。
【請求項６５】前記変換器が、１つの要素が別の要素の中に配置された複
数の同心環状要素を備える、請求項６４に記載のワイドビーム均一場超音波エネ
ルギー送達システム。
【請求項６６】請求項６４に記載のワイドビーム均一場超音波エネルギー
送達システムであって、以下：前記変換器の各々の操作を個々に制御するために適合された、電子駆動回路をさらに備える、システム。
【請求項６７】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた個々の平板変換器要素の２次元アレイ；およ
び該個々の変換器の各々の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触す
る、音響接触媒質物質、を備える、システム。
【請求項６８】前記個々の平板変換器要素が、広い範囲にわたって前記超
音波場の適用範囲を提供するために互いに角を成す、請求項６７に記載のワイド
ビーム均一場超音波送達システム。
【請求項６９】請求項６７に記載のワイドビーム均一場超音波送達システ
ムであって、以下：前記変換器の各々の操作を個々に制御するために適合された、電子駆動回路をさらに備える、システム。
【請求項７０】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：中間流体連結なく、患者に直接連結されるように適合される、個々の平板変換
器要素の２次元アレイを備える、システム。
【請求項７１】患者の身体の標的領域に送達される物質の細胞吸収を増大
するためのキットであって、以下：超音波エネルギー送達システム；および請求項１に記載の方法を使用するための使用説明書を備える、キット。
【請求項７２】患者の身体の標的領域に送達されるＤＮＡのトランスフェ
クションを増大するためのキットであって、以下：超音波エネルギー送達システム；および請求項２９に記載の方法を使用するための使用説明書を備える、キット。
【請求項７３】血管内膜の過形成を阻害するためのキットであって、以下
：超音波エネルギー送達システム；および請求項５９に記載の方法を使用するための使用説明書を備える、キット。
【請求項７４】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器；該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する、音響接触
媒質物質；該ハウジングの内側に該変換器を連結する第１の調節可能な台であって、該第
１の調節可能な台は、第１方向の超音波エネルギーのビームの前後の移動のため
に該変換器を連結するように適合されている、第１の調節可能な台；および該ハウジングの内側に該変換器を連結する第２の調節可能な台であって、該第
２の調節可能な台は、第２方向の超音波エネルギーのビームの前後の移動のため
に該変換器を連結するように適合され、該第２方向は該第１方向に垂直である、
第２の調節可能な台を備える、システム。
【請求項７５】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器；および該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する音響接触媒
質物質、を備え、ここで、該変換器が該ハウジングの中心に位置し、そして音響反射面が
該ハウジングの内側周辺部の周りに配置されている、システム。
【請求項７６】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器；および該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する音響接触媒
質物質、を備え、ここで、音響反射面が該ハウジングの中心に位置し、そして該変換器が
該ハウジングの内側周辺部の周りに配置されている、システム。
【請求項７７】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器；および該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する音響接触媒
質物質、を備え、ここで、該変換器が、該音響接触媒質物質に接触して配置される該変換
器の側面を覆う音響反射物質をさらに備える、システム。
【請求項７８】ワイドビーム均一場超音波送達システムであって、以下：遠位末端に開口部を有するハウジング；該開口部を覆う皮膚接触窓；該ハウジング内に備え付けられた超音波変換器；および該変換器の少なくとも一面に接触し、かつ該皮膚接触窓に接触する音響的接触
媒質物質、を備え、ここで、該皮膚接触窓が、そこを通過する超音波エネルギーのビームを
狭くするために湾曲した形状を有する、システム。