JP2002536359A

JP2002536359A - インドール誘導体およびｍｃｐ−１拮抗物質としての該化合物の使用

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Publication number: JP2002536359A
Application number: JP2000597267A
Authority: JP
Inventors: ウェリントンファウルアラン; グラントケトルジェイソン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2002-10-29
Also published as: WO2000046196A1; DE60015296T2; NO20013809D0; EP1150952B1; AU2121300A; HUP0105079A3; RU2235090C2; HUP0105079A2; AU770856B2; ZA200105311B; AR022461A1; BR0007984A; KR20010094755A; SK11152001A3; EP1150952A1; DE60015296D1; CN1339025A; NZ512680A; MY133209A; EE200100403A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたはメトキシであり；Ｒ^２は水素、ハロゲン、メチル、エチルまたはメトキシであり；Ｒ^３はカルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際、Ｒ４はメチル、エチル、フェニル、２，５−ジメチルイソオキサゾリルまたはトリフルオロメチルであり；Ｔは−ＣＨ_２−または−ＳＯ_２−であり；かつ環Ａは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，３−ジクロロピリド−５−イルである］の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩またはプロドラックならびにこれらを含有する医薬品組成物が記載され、かつ請求されている。前記化合物および組成物は単球化学誘引物質蛋白質−１またはＲＡＮＴＥＳ（発現および分泌されたノーマルＴ細胞の活性化の調節）によって介在される疾病、例えば炎症性疾病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＣＣＲ２レセプターの拮抗作用を介して働く抗炎症性化合物（ＭＣ
Ｐ−１レセプターとしして公知）に関し、この場合、この化合物は、特に、単球
化学誘引物質蛋白質−１（ＭＣＰ−１）の阻害を導く。これらの化合物は、イン
ドール部位を有する。さらに、本発明は、これらの化合物を含有する医薬品組成
物、その製造方法、その製造において有用な中間体およびその治療薬としての使
用に関する。

【０００２】ＭＣＰ−１は、前炎症性蛋白質のケモカインファミリーの一つであり、この場
合、これは白血球化学走性および活性を介在する。ＭＣＰ−１は、最も効力があ
り、選択的なＴ細胞および単球化学誘引物質の一つであるＣ−Ｃケモカインであ
り、かつ公知の活性化剤である。ＭＣＰ−１は、リウマチ様動脈炎、糸球体腎炎
、肺繊維症、再狭窄（国際特許出願ＷＯ９４／０９１２８）、肺胞炎（Jones et
al., 1992, J.Immunol., 149, 2147）および喘息を含む多くの炎症性疾病の病
態生理学中で含まれている。ＭＣＰ−１がその病理学の一部分で作用すると考え
られている他の疾病の領域は、アテローム（例えば、Koch et al., 1992, J. Cl
in. Invest., 90, 772-779）、乾癬（Deleuran et al., 1996, J. Dermatologic
al Science, 13,. 228-236）、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患（Grimm et
al., 1996, J. Leukocyte Biol., 59, 804-812）、多発性硬化症および脳外傷
（Berman et al. 1996, J. Immunol. 156,. 3017-3023）である。また、ＭＣＰ
−１阻害剤は、卒中、再灌流障害、虚血、心筋梗塞および移植拒絶反応の治療に
有用であってもよい。

【０００３】ＭＣＰ−１はＣＣＲ２レセプターを介して働く。さらに、ＭＣＰ−２およびＭ
ＣＰ−３は少なくとも部分的に、このレセプターを介して働く。したがって、本
明細書中において、引用文献が“ＭＣＰ−１の阻害または拮抗作用”であるか、
または“ＭＣＰ−１介在作用”を含む場合には、これは、ＭＣＰ−２および／ま
たはＭＣＰ−３がＣＣＲ−２を介して働く場合に、ＭＣＰ−２および／またはＭ
ＣＰ−３介在する作用の阻害または拮抗を含む。

【０００４】本出願人は、有用な阻害作用剤ＭＣＰ−１を有するインドール部位を含有する
化合物のクラスを見出した。係争中の出願ＵＫ９７１６６５７．３には、ＭＣＰ
−１阻害作用を有するインドールのクラスが開示されている。この出願は、特に
、置換された５−ヒドロキシインドールがＭＣＰ−１阻害剤であるという驚くべ
き発見に基づいており、この場合、これは、効力および／または血液レベルおよ
び／または生物学的活性および／または溶解性に関して予期しなかった有利な特
性を有するものである。

【０００５】したがって、本発明は、式（Ｉ）：

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたはメトキシであり；Ｒ^２は水素、ハロゲン、メチル、エチルまたはメトキシであり；Ｒ^３はカルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際、
Ｒ^４はメチル、エチル、フェニル、２，５−ジメチルイソオキサゾリルまたはト
リフルオロメチルであり；Ｔは−ＣＨ_２−または−ＳＯ_２−であり；かつ環Ａは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ
−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，３−ジク
ロロピリド−５−イルである］の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩ま
たはプロドラックを提供する。

【０００８】本明細書中において、“アルキル”の用語は直鎖および分枝鎖のアルキル基の
双方を含むが、しかしながら独立したアルキル基、例えば“プロピル”に関して
は直鎖の場合のみに特定する。“ハロゲン”の用語はフルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードに関する。

【０００９】特に本発明の新規の化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的
に認容性の塩またはプロドラックを含み、その際、別記しない限りは以下の通り
である：ａ）Ｒ^１は以下のｉ）〜ｉｉｉ）に記載された任意の基を有するかまたはこれら
の値の２つの組み合わせ物を有し；ｂ）Ｒ^２は以下のｉｖ）〜ｖｉｉｉ）に記載された任意の基を有するかまたはこ
れらの値の２つの組み合わせ物を有し；ｃ）Ｒ^３は以下のｉｘ）〜ｘｉ）に記載された任意の基を有するかまたはこれら
の値の２つの組み合わせ物を有し；ｅ）Ｔは以下のｘｉｉ）〜ｘｉｉｉ）に記載された任意の基を有し；ｆ）環Ａは以下のｘｉｖ）〜ｘｘｉ）に記載された任意の基を有するかまたはこ
れらの値の２つまたはそれ以上の組み合わせ物を有し；ｉ）Ｒ^１は水素であり；ｉｉ）Ｒ^１はハロゲンであり；ｉｉｉ）Ｒ^１はメトキシであり；ｉｖ）Ｒ^２は水素であり；ｖ）Ｒ^２はハロゲンであり；ｖｉ）Ｒ^２はメチルであり；ｖｉｉ）Ｒ^２はエチルであり；ｖｉｉｉ）Ｒ^２はメトキシであり；ｉｘ）Ｒ^３はカルボキシであり；ｘ）Ｒ^３はテトラゾリルであり；ｘｉ）Ｒ^３は−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際、Ｒ^４はメチル、エチル、フ
ェニル、２，５−ジメチルイソオキサゾリルまたはトリフルオロメチルであり；
ｘｉｉ）Ｔは−ＣＨ_２−であり；ｘｉｉｉ）Ｔは−ＳＯ_２−であり；ｘｉｖ）環Ａは３−クロロフェニルであり；ｘｖ）環Ａは４−クロロフェニルであり；ｘｖｉ）環Ａは３−トリフルオロメチルフェニルであり；ｘｖｉｉ）環Ａは３，４−ジクロロフェニルであり；ｘｖｉｉｉ）環Ａは３，４−ジフルオロフェニルであり；ｘｉｘ）環Ａは３−フルオロ−４−クロロフェニルであり；ｘｘ）環Ａは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；かつｘｘｉ）環Ａは２，３−ジクロロピリド−５−イルである。

【００１０】好ましくはＲ^１は水素である。

【００１１】好ましくはＲ^２は水素である。

【００１２】好ましくはＲ^３はカルボキシである。

【００１３】好ましくはＴは−ＣＨ_２−である。

【００１４】好ましくは環Ａは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオ
ロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フ
ルオロ−４−クロロフェニルであるかまたは３−クロロ−４−フルオロフェニル
である。

【００１５】より好ましくは環Ａは、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロ
ロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである。

【００１６】例えば、環Ａは、３，４−ジクロロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロ
フェニルである。

【００１７】本発明の他の態様において、好ましくは環Ａは、３，４−ジクロロフェニル、
２，３−ジクロロピリド−５−イルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルで
ある。

【００１８】したがって、本発明の好ましい態様において、前記に示された式（Ｉ）の化合
物を示し、その際、Ｒ^１は水素であり；Ｒ^２は水素であり；Ｒ^３はカルボキシであり；Ｔは−ＣＨ_２−であり；かつ環Ａは、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは
３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、特に２，４−ジクロロフェニルまた
は３−クロロ−４−フルオロフェニルである；の化合物またはその製薬学的に認
容性の塩またはプロドラックが提供される。

【００１９】本発明の好ましい化合物は、実施例の任意の一つを含有する。本発明のより好
ましい化合物は例１、３および４、特に例１および３である。

【００２０】さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異形に関する。

【００２１】また、式（Ｉ）の特定の化合物が、溶媒和物の形ならびに非溶媒和物の形、例
えば水和物の形で存在していてもよいことが見出された。本発明は、すべてのこ
のような溶媒和物の形を包含することが見出された。

【００２２】式（Ｉ）の化合物は、単球化学誘引物質蛋白質−１の阻害剤である。さらに、
これらはＲＡＮＴＥＳ誘導された化学走性を阻害することが示される。ＲＡＮＴ
ＥＳ（通常のＴ細胞発現および分泌活性化の調整）は、ＭＣＰ−１と同様のファ
ミリーからの他のケモカインであり、生物学的プロフィールが類似するが、しか
しながら、ＣＣＲ１レセプターを介して働く。結果として、これらの化合物はこ
れらの作用物質によって介在される疾病、特に炎症性疾病の治療に使用されても
よい。

【００２３】式（Ｉ）の化合物の適した製薬学的に認容性の塩は、塩基性塩、例えばアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマ
グネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルフォリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ
，−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリシンを含有する。他の態
様において、化合物が十分に塩基性である場合には、適した塩は酸付加塩、例え
ばメタンスルフォネート、フマレート、塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩およびリン酸または硫酸と一緒に形成された塩を含有する。これらは、
電荷官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数によって一つ以上のカチオ
ンまたはアニオンを有していてもよい。好ましい製薬学的に認容性の塩はナトリ
ウム塩である。

【００２４】プロドラックの種々の形態は従来的に公知である。このようなプロドラック誘
導体の例は、以下を参考にする：ａ）ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．バンドガルド（H. Bundgaad
）（Elsevier, 1985）発行およびＭｅｔｈｏｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，
第４２巻、第３０９〜３９６頁、Ｋ．ウィッダーら（K. Widder）（Academic Pr
ess, 1985）；ｂ）ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ、クロッリスガード−ラーゼン（Krogsgaard-Larsen）およびＨ
．バンドガルド、第５章“ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏ
ｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”Ｈ．バンドガルド、第１１３〜１９１頁（１９９１）；
ｃ）Ｈ．バンドガルド、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅ
ｖｉｅｗｓ、８、１〜３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．バンドガルドら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．カケヤら（N. Kakeya, et al.）、ＣｈｅｍＰｈａｍＢｕｌｌ、３
２、６９２（１９８４）。

【００２５】このようなプロドラックの例は、生体内で分解可能な本発明のエステルである
。カルボキシル基を含有する本発明の化合物の生体内で分解可能なエステルは、
例えば、ヒトまたは動物の体内で分解され、親の酸を生成する製薬学的に認容性
のエステルである。カルボキシに関して適した製薬学的に認容性のエステルは、
Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばメチルまたはエチル；Ｃ１〜６アルコキシメ
チルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエス
テル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜８シクロア
ルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキ
シルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル
、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエ
チル；アミノカルボニルメチルエステルおよびこれらのモノ−またはジ−Ｎ−（
Ｃ１〜６アルキル）のもの、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
エステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルであり；かつ本発明
の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されてもよい。ヒドロキシ基を含
有する本発明の化合物の生体内で分解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物
の体内で分解され、親のヒドロキシ基を生じる製薬学的に認容性のエステルであ
る。ヒドロキシに関して適した製薬学的に認容性のエステルは、Ｃ１〜６アルカ
ノイルエステル、例えばアセチルエステル；およびフェニル基はアミノメチルま
たはＮ−置換されたモノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノメチル、例えば４
−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベ
ンゾイルエステルで置換されてもよいベンゾイルエステルである。

【００２６】このようなプロドラックの他の例は、本発明の化合物の生体内で分解可能なア
ミドである。このような生体内で分解可能なアミドの例は、Ｎ−Ｃ１〜６アルキ
ルアミドおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミド、例えばＮ−メチル、
Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドを含む。

【００２７】本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩また
はプロドラックの製造方法を提供し、この場合、この方法（別記しない限りは、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｔおよび環Ａは式（Ｉ）に示されたものである）は以下を含
む。

【００２８】ａ）式（ＩＩ）：

【００２９】

【化５】

【００３０】［式中、Ｒ^ａはＲ^３または保護されたＲ^３であり、かつＲ^ｂは水素または適した
ヒドロキシ保護基である］の化合物と、式（ＩＩＩ）：

【００３１】

【化６】

【００３２】［式中、Ｌは置換可能な基である］とを反応させ、かつその後に必要である場合
には：ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換させ；ｉｉ）任意の保護基を除去するか；またはｉｉｉ）これらの製薬学的に認容性の塩またはプロドラックを形成する。

【００３３】Ｌに関して適した基は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばク
ロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ
基である。

【００３４】前記反応に関する特別な反応条件は、以下の通りである。

【００３５】ａ）式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は不活性溶剤および塩基、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド／ナトリウム水和物またはジクロロメタン／ナトリウ
ム水酸化物またはアセトニトリル／炭酸カリウム中であるか、あるいは相転移触
媒、例えばｔ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩の存在下で、一緒に反応され
てもよい。反応は、適切には１〜６時間、好ましくは１〜３時間に亘って、１５
〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃で実施され、式（Ｉ）の化合物を生じる。

【００３６】式（ＩＩ）の化合物は市販されていてもよいか、あるいは式（ＩＩ）の商業的
に入手可能な化合物の公知の方法を用いての変法によって製造するか、あるいは
以下の方法によって製造されてもよい：工程ｉ）式（ＩＶ）

【００３７】

【化７】

【００３８】［式中、Ｒ^ｂは前記に示したものである］の化合物と式（Ｖ）

【００３９】

【化８】

【００４０】［式中、Ｒ^ｃはＣ１〜４アルキルである］の化合物とを反応させる。

【００４１】式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、レイザート（Reissert）反応条件下で、
例えば不活性溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えばカリウム
エトキシド）の存在下で、１５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の範囲の温度
で、１０〜２０時間、好ましくは１５〜１７時間に亘って一緒に反応される。生
じる化合物は分離され、かつアルコール、例えばエタノール中および有機酸（例
えば酢酸）中で溶解され、かつ遷移金属触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）およびシ
クロヘキセンが添加される。混合物は６０〜１２０℃、好ましくは７０〜９０℃
の温度で、１５〜２５時間、好ましくは１６〜２０時間に亘って加熱され、Ｒ^ａが−ＣＯ_２Ｃ１〜４アルキルである式（ＩＩ）の化合物を生じる。

【００４２】工程（ｉｉ）式（ＶＩ）：

【００４３】

【化９】

【００４４】［式中、Ｒ^ｂは前記の通りである］の化合物と、式（ＶＩＩ）

【００４５】

【化１０】

【００４６】［式中、Ｒ^ｄはＣ１〜４アルキルである］の化合物とを反応させる。

【００４７】式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物はフィッシャー（Fischer）条件下で、
例えば有機酸（例えば酢酸）を用いて、アルコール（例えばエタノール）中で、
６０〜９０℃、好ましくは７５〜８５℃で、１〜５時間、好ましくは１〜３時間
に亘って、一緒に反応される。生じる化合物は、強酸（例えばポリリン酸）と混
合させ、かつ９０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃で、０．５〜４時間
、好ましくは０．５〜２時間に亘って混合させ、Ｒ^２が水素である式（ＩＩ）の
化合物を生じる。その後に、好ましい場合には、Ｒ^２は場合によっては式（Ｉ）
で示されたようなＲ^２の他の基に、例えば以下に記載されたような公知技術を用
いて変換することができる。

【００４８】工程（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）

【００４９】

【化１１】

【００５０】［Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^２が前記の通りである］の化合物を環化する。

【００５１】環化は、有機溶剤、例えばキシレン中で化合物を還流することによって行われ
てもい。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）

【００５２】

【化１２】

【００５３】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^ｂは前記の通りである］の化合物と、式（Ｘ）

【００５４】

【化１３】

【００５５】［式中、Ｒ^ａは前記に示した通りである］の化合物との反応によって適切に製造
される。反応は、有機溶剤、例えばアルコール、特にメタノール中で、アルカリ
金属アルコキシド、特にナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で、適切
に実施される。−３０℃〜２０℃までの中程度の温度は適切に使用される。

【００５６】工程（ｉｖ）他の変法において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）

【００５７】

【化１４】

【００５８】［Ｒ^１およびＲ^ｂは前記の通りであり、Ｒ^７はアルキル、例えばメチルであり、
かつＲ^８はカルボキシ保護基、例えばアルキル、特にメチルである］の化合物の
環化によって製造される。

【００５９】環化は、適切にはジャップクリンジェマン（Japp Klingemann）条件下で、
有機溶剤、例えばトルエンと適した酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸中で、化
合物の溶液を加温することによって実施される。

【００６０】式（ＸＩ）の化合物は、適切には式（ＸＩＩ）

【００６１】

【化１５】

【００６２】［式中、Ｒ^１、Ｒ^ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は前記の通りである］の化合物を、式（Ｘ
ＩＩＩ）

【００６３】

【化１６】

【００６４】［式中、Ｒ^７およびＲ^８は式（ＸＩ）に関して記載された通りである］の化合物
と反応させることによって製造される。式（ＸＩＩ）の化合物は、適切には希酸
、例えば１．５ＮＨＣｌ中で、硝酸塩、例えば硝酸ナトリウムの存在下で、−
３０〜０℃、好ましくは−５℃のやや低い温度で溶解される。

【００６５】その後にこの溶液は、有機溶剤、例えばエタノール中で、塩基溶液、例えばア
ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、式（ＸＩＩＩ
）の化合物の溶液と混合される。

【００６６】式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（
Ｘ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は公知かまたは市販されているか
、あるいは市販されているかまたは公知の材料の標準的な操作によって公知技術
によって製造される。

【００６７】Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはＣ１〜４アルキルである。好ましくはＲ^ｃおよびＲ^ｄはメチ
ルまたはエチルである。

【００６８】さらに、有利には、本明細書中で示された反応の幾つかにおいて、化合物中に
任意の敏感な基を保護することが必要であるか／望ましくあってもよい。保護が
必要かまたは望ましい場合の例および適した保護の方法は従来技術から公知であ
る。したがって、反応体がカルボキシまたはヒドロキシのような基を含有する場
合には、明細書中で示された反応の幾つかにおける基を保護することが望ましい
だろう。

【００６９】ヒドロキシ基に関する適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイ
ル基、例えばアセチル基、アロイル基、例えばベンゾイル基、またはアリールメ
チル基、例えばベンジル基である。前記保護基に関する脱保護条件は、保護基の
選択によって必ず異なるものであるはずである。したがって、例えばアシル基、
例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば適した塩基、例えばアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によっ
て除去されてもよい。または、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば
炭素上のパラジウムのような触媒上で水素化によって除去されてもよい。

【００７０】カルボキシ基に関する適した保護基は、例えばエステル化する基、例えば、水
酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去されてもよい例えばメチ
ルまたはエチル基であるか、あるいは、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有
機酸で処理することによって除去されてもよいｔ−ブチル基であるか、あるいは
炭素上のパラジウムのような触媒上での水素化によって除去されてもよいベンジ
ル基であってもよい。

【００７１】保護基は、合成中で任意の有利な段階で、公知の化学技術を用いて除去されて
もよい。

【００７２】本明細書中で記載された幾つかの中間体は、新規であってもよく、例えば式（
ＩＩ）の中間体であり、かつ例えば、本発明の他の特徴点として提供される。

【００７３】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、例えば前
記化合物と適切な酸（この場合、これは、製薬学的に認容性のアニオンを与える
）または適切な塩基（この場合、これは、製薬学的に認容性のカチオンを与える
）との反応によってか、あるいは任意の他の有利な塩形成工程によって得ること
ができる。

【００７４】本発明の他の態様によれば、前記に示された式（Ｉ）の化合物またはそれらの
製薬学的に認容性の塩またはプロドラック、ならびに製薬学的に認容性の添加剤
または担持剤を含有する医薬品組成物を提供する。

【００７５】本発明の組成物は、経口的使用（例えば、錠剤、軟カプセル剤または硬カプセ
ル剤、水性または油性の懸濁液、乳剤、分散可能な粉末または顆粒、スプレー剤
またはエリキシル剤）、局所的使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ま
たは水性または油性の溶液または懸濁液）、吸入投与（例えば微粉化された粉末
または液体アエロゾル）、通気投与（例えば微粉化された粉末）または非経口投
与（例えば、静脈、皮下、筋内または筋内（intramuscular）投与のための滅菌
済の水性または油性溶液としてか、あるいは直腸投与のための坐剤として）に適
した形であってもよい。

【００７６】本発明の組成物は、慣用の製薬学的添加剤を用いて、従来的の公知の慣用の方
法によって得られてもよい。したがって、経口的使用のための組成物は、例えば
一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤および／または保存剤を含んでい
てもよい。

【００７７】錠剤のための適した製薬学的添加剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトー
ス、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒化剤および
崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸（algenic acid）、結合
剤、例えばデンプン、湿潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
または滑石、保存剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
、および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含有する。錠剤は、その崩壊性およ
び後の胃腸管内での作用成分の吸収を改変させるためにか、あるいは安定性およ
び／または外観を改善するために、双方の場合において慣用の被覆剤および公知
の前駆体を用いて非コーティングであるかまたはコーティングされていてもよい
。

【００７８】経口的使用のための組成物は、硬ゼラチンカプセル剤の形であってもよく、こ
の場合、この作用成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムまたはカオリンと混合されるか、あるいは軟ゼラチンカプセル剤であって
もよく、この場合、この作用成分は水または油、例えばピーナッツ油、液体パラ
フィンまたはオリーブ油と混合される。

【００７９】一般に、水性懸濁液は、微粉化された形で作用成分を、一つまたはそれ以上の
懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレ
クチンまたは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリエチレンス
テアレート）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例
えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およ
びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレアート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化
エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生
成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または酸化エチ
レンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物とから誘導された部分エステル、例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアートと一緒に含有する。また、水性懸濁液
は一つまたはそれ以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、芳香剤および／ま
たは甘味剤（例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルターム）を含有していて
もよい。

【００８０】油性懸濁液は、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッ
ツ油）または鉱物油（例えば液体パラフィン）中で作用成分を懸濁することによ
って配合されてもよい。また、油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラ
フィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。甘味剤、例えば前記のよ
うなものおよび芳香剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために使用されて
もよい。これらの組成物は抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存
することができる。

【００８１】一般に、水の添加によって、水性懸濁液の製造に適した分散可能な粉末および
顆粒は、作用成分と一緒に分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ
以上の保存剤を含有する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに
挙げられたものによって例証される。付加的な添加剤、例えば甘味剤、芳香剤お
よび着色剤が含まれていてもよい。

【００８２】また、本発明の医薬品組成物は、水中油乳剤の形であってもよい。油相は植物
油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィンか
、あるいはこれらの任意の混合物である。適した乳化剤は、例えば、天然ゴム、
例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆、レ
シチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エ
ステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）および前記部分エステルと酸化エ
チレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートで
あってもよい。また、乳剤は甘味剤、芳香剤および保存剤を含有していてもよい
。

【００８３】シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトール、アスパルタームまたはショ糖で一緒に配合されても
よく、かつ、さらには粘滑剤、保存剤、芳香剤および／または着色剤を含有して
いてもよい。

【００８４】また、医薬品組成物は、滅菌された注入可能な水性または油性の懸濁液の形で
あってもよく、この場合、これは公知の方法にしたがって、一つまたはそれ以上
の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合されてもよく、この場
合、これは、前記に示されたものである。滅菌された注入可能な製剤は、無毒の
非経口的に認容性の希釈剤または溶剤中の滅菌された注入可能な溶液または懸濁
液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。

【００８５】坐剤は、作用成分と適切な非刺激性の添加剤との混合によって製造されてもよ
く、この場合、これは常温では固体であるが、しかしながら直腸温度で液体であ
り、したがって、直腸で溶解され、薬剤を放出する。適した添加剤は、例えばコ
コアバターおよびポリエチレングリコールを含有する。

【００８６】局所的な製剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油性の溶
液または懸濁液は、一般には、作用成分と慣用の局所的に認容性の賦形剤または
希釈剤と一緒に配合されることによって、公知の慣用の方法を用いて得ることが
できる。

【００８７】通気投与のための組成物は、平均粒径、例えば３０μまたはそれ未満を有する
粒子を含有する微粉化された粉末の形であってもよく、この場合、この粉末自体
は、活性成分を単独でか、または一つまたはそれ以上の製薬学的に認容性の担持
剤、例えばラクトースで希釈することを含む。その後に、吸入のための粉末は、
通常は、例えば、公知のクロモリンナトリウムの通気に使用される、ターボ式吸
入装置で使用するための作用成分１〜５０ｍｇを含有するカプセル剤中で保持さ
れる。

【００８８】吸入投与のための組成物は、作用成分を微粉化された固体または液滴を含有す
るアエロゾルとして、計量分配するために配置された慣用の加圧型アエロゾルの
形であってもよい。慣用のアエロゾル噴射剤、例えば揮発性フッ化炭化水素また
は炭化水素が使用されてもよく、かつアエロゾル装置は、作用成分の計量された
量を小分けするために、有利に配置される。

【００８９】調剤に関する他の情報は、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５巻、第２５．２章（Corwin Hansch; Chairman of E
ditorial Board），ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０年に記載されてい
る。

【００９０】一つまたはそれ以上の添加剤との組み合わせで、単一の投与形態を製造する活
性成分の量は、ホストの処置および投与の特別な経路に依存して変化させること
が必要であってもよい。例えば、ヒトに対しての経口投与のための製剤は、一般
には、例えば、作用成分化合物０．５〜２ｍｇを適切かつ有利な量の添加剤と混
合させてもよく、この場合、この量は、組成物の総重量に対して約５〜９８％の
範囲で異なっていてもよい。一般に、投与単位の形態は、作用成分を約１ｍｇ〜
約５００ｍｇを含有する。投与形路および投与計画に関する他の情報は、Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Cowin Hansch;
Chairman of Editorial Board）、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０
第５巻、第２５．３章に記載されている。

【００９１】式Ｉの化合物の治療的または予防的な目的に関する投与サイズは、医薬品の公
知の原理によれば、本質的には、性質および条件の厳しさ、動物または患者の年
齢および性別ならびに投与経路にしたがって異なるはずである。前記に示したよ
うに、式Ｉの化合物は、ラットのファルネシレーション作用（the effects of f
arnesylation of rats）に単独でかまたは部分的に帰因する疾病または医学的症
状において有用である。

【００９２】治療的または予防的目的のための式Ｉの化合物の使用において、一般には一日
当たりの投与量が、例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／体重ｋｇであるように投与さ
れ、望ましい場合には分配投与でおこなわれる。一般に低い投与量は、非経口的
経路が使用される場合には投与される。したがって、例えば、静脈内投与に関し
ては、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲での投与が一般には使用さ
れる。同様に、吸入投与において、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／体重ｋｇの
範囲の投与が一般には使用される。しかしながら、経口投与が好ましい。

【００９３】本発明の他の態様によれば、療法によるヒトまたは動物の生体の治療方法で使
用するために、前記に示したような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容
性の塩またはプロドラックが提供される。有利には、本発明は、前記に示された
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩またはプロドラックによる炎
症性疾病の治療方法を提供する。

【００９４】本発明の他の特徴は、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に認容性の塩また
はプロドラックの医薬品としての使用である。

【００９５】有利には、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に認容性の塩またはプロドラ
ックは、ＭＣＰ−１介在性作用に拮抗する医薬品として、温血動物、例えばヒト
で使用する。

【００９６】したがって、本発明の他の態様によれば、温血動物、例えばヒトにおけるＭＣ
Ｐ−１介在作用拮抗において使用するための医薬品の製造中で式（Ｉ）の化合物
、またはその製薬学的に認容性の塩またはプロドラックを使用する。

【００９７】さらに、本発明の特徴によれば、温血動物、例えばヒトにおけるＭＣＰ−１介
在作用の拮抗方法を提供し、この場合、このような処置は、前記動物に、前記に
示された式（Ｉ）またはその製薬学的に認容性の塩またはプロドラックの有効量
を投与することを必要とする。

【００９８】生物学的試験以下の生物学的試験方法、データおよび例は本発明を例証するのに役立つ。

【００９９】略語：ＡＴＣＣアメリカンタイプカルチャーコレクション、ロックビル、ＵＳＡ（Am
erican Type Culture Collection, Rockville, USA.）. ＢＣＡビシンコニン酸（Bicinchroninic acid）（蛋白質のアッセイのために
硫酸銅と一緒に使用された）ＢＳＡウシ血清アルブミンＤＭＥＭダルベッコモディファイトイーグルズミディア（Dulbecco's m
odified Eagle's medium）ＥＧＴＡエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）三酢酸ＦＣＳウシ胎児血清ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタン
スルホン酸］）ＨＢＳＳハンクス液（Hank's Balanced Salt Solution）ｈＭＣＰ−１ヒト単球化学誘引物質蛋白質−１ＰＢＳリン酸緩衝液ＰＣＲポリメラーゼ連鎖反応Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｅｒＣｅｔｕｓから入手可能なＡＭＰＬＩＴＡＱ（登録
商標）は、熱安定性ＤＮＡポリメラーゼ源として使用される。

【０１００】結合バッファーは、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５ｍＭＭｇＣ
ｌ_２、０．５％ウシ胎児血清であり、１ＭＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した。

【０１０１】非必須アミノ酸（１００Ｘ濃度）は；Ｌ−アラニン８９０ｍｇ／ｌ；Ｌ−ア
スパラギン１３２０ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン酸１３３０ｍｇ／ｌ；Ｌ−
グルタミン酸１４７０ｍｇ／ｌ；グリシン７５０ｍｇ／ｌ；Ｌ−プロリン
１１５０ｍｇ／ｌおよび；Ｌ−セリン１０５０ｍｇ／ｌである。

【０１０２】ヒポキサチンおよびチミジン補足培地（５０Ｘ濃度）は：ヒポキサチン６
８０ｍｇ／ｌおよび；チミジン１９４ｍｇ／ｌである。

【０１０３】ペニシリン−ストレプトマイシンは：ペニシリンＧ（ナトリウム塩）；５００
０ユニット／ｍｌ；硫酸ストレプトマイシン５０００μｇ／ｍｌである。

【０１０４】ヒト単球細胞系列ＴＨＰ−１細胞はＡＴＣＣから、寄託番号ＡＴＣＣＴＩＢ
−２０２で入手可能である。

【０１０５】ハンクス液（ＨＢＳＳ）は、Ｇｉｂｃｏから入手可能である；Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１９４９，７１，１９６を参照のこと。

【０１０６】合成細胞培養液、ＲＰＭＩ１６４０はＧｉｂｃｏから入手可能であり；この場合
、これは無機塩類［Ｃａ（ＮＯ_３）_２・４Ｈ_２Ｏ１００ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ１００Ｍｇ／ｌ；ＮａＣｌ６０００ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ_３２
０００ｍｇ／ｌおよびＮａ_２ＨＰＯ_４（無水）８００ｍｇ／ｌ］、Ｄ−グルコ
ース２０００ｍｇ／ｌ、還元グルタチオン１ｍｇ／ｌ、アミノ酸およびビタ
ミンを含有する。

【０１０７】ＦＵＲＡ−２／ＡＭは１−［２−（５−カルボキシオキサゾール−２−イル）
−６−アミノベンゾフラン−５−オキシ］−２−（２’−アミノ−５’−メチル
フェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ペンタアセトキシメチル三酢酸エ
ステルであり、かつモレキュラープローブ、ユージーン、オレゴン、米国（Mo
lecular Probes, Eugene,Oregon,USA）から入手可能である。

【０１０８】血沈バッファーは、ＮａＣｌ８．５ｇ／ｌおよびヒドロキシエチルセルロー
ス１０ｇ／ｌを含有する。

【０１０９】溶解バッファーは、０．１５ＭＮＨ_４Ｃｌ⁻、１０ｍＭＫＨＣＯ_３、１ｍ
ＭＥＤＴＡである。

【０１１０】全細胞結合バッファーは、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５ｍ
ＭＭｇＣｌ_２、０．５％ＢＳＡ、０．０１％ＮａＮ_３を含有し、１ＭＮ
ａＯＨでｐＨ７．２に調整した。

【０１１１】洗浄バッファーは５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５ｍＭＭｇ
Ｃｌ_２、０．５％熱不活性化ＦＣＳ、０．５ＭＮａＣｌであり、１ＭＮａＯ
ＨでｐＨ７．２に調整した。

【０１１２】一般的な分子生物学の方法は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ”第２版、ザンブルック、フリッシェおよ
びマニアティス（Sambrook, Fritsch and Maniatis）（Cold spring Harbor Lab
oratory, 1989）に記載された任意の方法によっておこなわれてもよい。

【０１１３】ｉ）ｈＭＣＰ−１レセプターのクローニングおよび発現ＭＣＰ−１レセプターＢ（ＣＣＲ２Ｂ）ｃＤＮＡは、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡか
らのＰＣＲによって、公知のＭＣＰ−１レセプター配列（Charo et al., 1994,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752）に基づく適したオリゴヌクレオチドプ
ライマーを用いてクローン化した。生じるＰＣＲ生成物をベクターＰＣＲ−ＩＩ
（登録商標）（In Vitrogen, San Diego, CA）にクローン化した。誤りのない（
error free）ＣＣＲ２ＢｃＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩ−ＮｏｔＩフラグメントとし
て、真核細胞発現ベクターｐＣＤＮＡ３（In Vitrogen）中にサブクローニング
し、ｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＥ２Ｂをそれぞ
れ生成した。

【０１１４】直線化されたｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２ＢＤＮＡをＣＨＯ−Ｋｌ細胞中に、リン
酸カルシウム沈殿法（wigler et al., 1979, Cell, 16, 777）によってトランス
フェクションした。トランスフェクションされた細胞をトランスフェクトから２
４時間の後に、ジェネティシンスルフェート（Geneticin Sulphate）（G418, Gi
bco BRL） 1mg/lの添加によって選択した。ＲＮＡの製造およびノーザンブロッ
ティングを、従来的に記載されてているように実施した（Needham et al., 1995
, Prot. Express. Purific., 6, 134）。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７（ＣＨＯ−Ｃ
ＣＲ２Ｂ）を最も高度なＭＣＰ−１レセプターＢエクスプレッサーとして示し
た。

【０１１５】ｉｉ）メンブレンフラグメントの製造ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１
Ｘ非必須アミノ酸、１Ｘヒポキサチンおよびチミジンサプリメントならびにペ
ニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌ、Gibco
BRL）が補われたＤＭＥＭ中で増殖させた。メンブレンフラグメントを、従来的
に記載されている細胞溶解法／種々の遠心分離法を用いて製造した（Siciliano
et al., 1990, J.Biol. Chem., 265, 19658）。蛋白質濃度を、ＢＣＡ蛋白質ア
ッセイ（Pierce, Rockford, Illinois）によって、製品使用説明書に従って、推
定した。

【０１１６】ｉｉｉ）アッセイ ^１２５ＩＭＣＰ−１を、バルトンおよびハンター結合法（Bolton and Hunter
conjugation）（Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham Inte
rnational plc．）を用いて製造した。平衡結合アッセイを、エルンストら（ Er
nst et al.）、１９９４年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２，３５４１．の方法
を用いて実施した。すなわち、種々の量の^１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を、結合バ
ッファー１００μｌ中の精製されたＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜７μｇに添加
した。室温で１時間の培養の後に、結合反応混合物を濾過し、かつプレート洗浄
器（Brandel MLR-96T cell harvester）を５回通し、氷冷結合バッファーを用い
て洗浄した。フィルターマット（Brandel GF/B）を、使用前に、０．３％ポリエ
チレンイミン中で６０分間に亘って前浸漬させた。濾過に引き続いて、個々のフ
ィルターを３．５ｍｌチューブ（Sarstedt No. 55.484）に分け、結合した^１２
^５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を測定した（ＬＫＢ１２７７ Grammamaster）。コール
ド競合試験（Cold competition studies）を前記のように、１００ｐＭ ^１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を用いて、未標識の種々の濃度のＭＣＰ−１の存在下で実施
した。非特異的結合を、反応中での未標識のＭＣＰ−１の２００倍モル過剰量の
存在下で測定した。

【０１１７】ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞から製造された、メンブレンフラグメントのリガンド
結合試験は、ＣＣＲ２Ｂレセプターが膜蛋白質および結合されたＭＣＰ−１がそ
れぞれ０．２ｐｍｏｌ／ｍｇの濃度で、かつ高い親和力を有しながら（ＩＣ_５０＝１１０ｐＭ，Ｋ_ｄ＝１２０ｐＭ）存在することを示す。前記膜への結合は完全
に可逆性であり、かつ室温で４５分の後に平衡に達し、かつ１００ｐＭ〜５００
ｐＭの濃度でＭＣＰ−１を使用する場合には、ＭＣＰ−１結合とＣＨＯ−ＣＣＲ
２Ｂ細胞膜濃度との間に直線的関係があった。

【０１１８】ＤＳＭＯ（５μｌ）中に溶解された試験化合物を、二重反復した濃度範囲（０
．０１〜５０μＭ）に亘って１００ｐＭ標識ＭＣＰ−１との競合において、８
ポイントの用量−応答曲線を用いて試験し、かつＩＣ_５０濃度を測定した。

【０１１９】本発明で試験された化合物は、ここで記載されたｈＭＣＰ−１レセプター結合
アッセイ中で、５０μＭまたはそれ以下のＩＣ_５０値を有していた。

【０１２０】ｂ）ＴＨＰ−１細胞中のＭＣＰ−１介在型カルシウムフラックスヒト単球細胞系列ＴＨＰ−１を、１０％ウシ胎児血清、６ｍＭグルタミンおよ
びペニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌ、Ｇ
ｉｂｃｏＢＲＬ）が補われた合成細胞培養液ＲＰＭＩ１６４０中で増殖させ
た。ＴＨＰ−１細胞をＨＢＳＳ（Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋不含）＋１ｍｇ／ｌ
ＢＳＡ中で洗浄し、かつ同様のバッファー中に３×１０^６細胞／ｍｌの密度で再
懸濁した。細胞をその後に、３７℃で３０分間に亘って１ｍＭＦＵＲＡ−２／Ａ
Ｍで満たし、ＨＢＳＳ中で２回に亘って洗浄し、かつ１Ｘ１０^６細胞／ｍｌで再
懸濁した。ＴＨＰ−１細胞懸濁液（０．９ｍｌ）を磁気性スターラーバー、なら
びにＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２および２ｍＭＣａＣｌ_２を含
有する予め加温（３７℃）されたＨＢＳＳ２．１ｍｌを有する５ｍｌの使い捨
てキュベットに添加した。キュベットを、蛍光分光光度計（Perkin Elmer, Norw
alk, CT）中に置き、かつ３７℃で攪拌しながら４分間に亘ってプレインキュベ
ーションした。蛍光を７０秒に亘って記録し、かつ１０秒後に、ｈＭＣＰ−１を
キュベットに添加することによって細胞を刺激した。［Ｃａ^２＋］ｉを、互いに
３４０ｎｍおよび３８０ｎｍでの励起および引き続いて５１０ｎｍでの蛍光放出
の強さの測定によって定めた。３４０ｎｍおよび３８０ｎｍでの励起に引き続い
ての放出蛍光の強さの割合、（Ｒ）が算定され、かつ示され、等式

【０１２１】

【数１】

【０１２２】［式中、３７℃でＦＵＲＡ−Ｃａ^２＋複合体に関するＫｄは、２２４ｎｍを示し
、Ｒ_ｍａｘは１０ｍＭイオノマイシンの添加の後に測定された最大の蛍光の割合
であり、Ｒ_ｍｉｎはその後の５ｍＭＥＧＴＡを含有するＣａ^２＋不含の溶液の
添加によって測定された最少の割合であり、かつＳｆ２／Ｓｂ２は、それぞれＲ _ｍｉｎおよびＲ_ｍａｘで測定された３８０ｎｍの励起での蛍光値の割合である］
に従って細胞質［Ｃａ^２＋］の推定値を得た。

【０１２３】ｈＭＣＰ−１でのＴＨＰ−１細胞の刺激は、特異的、かつ投与に依存する方法
中で、迅速に、一過性の［Ｃａ^２＋］ｉの増加を誘発する。用量応答曲線はおお
よそ２ｎmのＥＣ_５０を誘発する。ＤＭＳＯ（１０μｌ）中に溶解された試験化
合物は、カルシウム放出の抑制のために、これらをリガンド添加前の１０秒間に
細胞懸濁液に添加し、かつ一過性の［Ｃａ^２＋］ｉの増加の減少を測定すること
によってアッセイされた。また、試験化合物は、ｈＭＣＰ−１の代わりに添加す
ることによって、拮抗活性の欠失を試験した。

【０１２４】ｃ）ｈＭＣＰ−１およびＲＡＮＴＥＳ介在化学走性インヴィトロ（in vitro）化学走性アッセイを、ヒト単球細胞系列ＴＨＰ−１
を用いて実施した。ポリカーボネート膜を通しての細胞移動を、クールターカル
ンティングによって直接的にかまたはミトコンドリア呼吸鎖によるテトラゾリム
塩の開裂を測定する染色生死判別アッセイ（Scudiero D.A. et al. 1988, Cance
r Res., 48, 4827-4833）を使用することによって間接的に、これらの通過を数
えることによって測定した。

【０１２５】化学誘引物質は、製品使用説明書にしたがって、５μｍ孔径のポリカーボネー
ト粘着性枠のＰＶＰ不含フィルター膜（NeuroProbe MB series, Cabin John, ND
202818, USA）が備えられた化学走性チャンバー中で下部ウェルを形成する９６
穴マイクロプレートに入れた。化学誘引物質は、合成細胞培養液、ＲＰＭＩ１６
４０（Gibco）中または２ｍＭグルタミンおよび０．５％ＢＳＡが補われたもの
か、あるいは二者択一的にＣａ^２＋およびＭｇ^２＋を含みフェノールレッド（Gi
bco）不含のＨＢＳＳおよび０．１％ＢＳＡが補われた合成細胞培養液中で、適
切に希釈される。それぞれの希釈液は３０分に亘って真空下でガス抜きされ、か
つチャンバーの下部ウェル中に入れられ（４００μｌ）、かつＴＨＰ−１細胞（
１００μｌＲＰＭＩ１６４０＋０．５％ＢＳＡ中５Ｘ１０^５）を上部チャン
バーのそれぞれのウェル中にインキュベーションした。化学走性の抑制のために
、化学誘引物質は、従来的に測定された一定のやや最大より（submaximal conce
ntration）の濃度（１ｎＭＭＣＰ−１）で保持され、かつ種々の濃度で、ＤＳ
ＭＯ中に溶解された試験化合物（最終ＤＳＭＯ濃度＜０．０５％ｖ／ｖ）と一緒
に、下部ウェルに添加した。チャンバーを２時間に亘って３７℃で５％ＣＯ_２下
でインキュベーションした。培養液を上部ウェルから除去し、２００μｌ生理食
塩水で洗浄し、チャンバーを開ける前に、膜表面をふいて乾燥させ、９６ウェル
のプレートを６００ｇで５分間に亘って遠心分離し、細胞を収穫した。上清（１
５０μｌ）を吸引し、かつ細胞増殖試薬１０μｌ、ＷＳＴ−１、｛４−［３−
（４−インドフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリ
オ］−１，３−フェニルジスルホネート｝ならびに電子カップリング剤（Boehri
nger Mannheim, Cat. no. 1644807）を引き続いてウェルに添加する。プレート
を３７℃で３時間に亘ってインキュベートし、かつ溶解性のホルマザン生成物の
吸収度を、４５０ｎｍでマイクロタイタープレートリーダー上で読みとった。デ
ータをスプレッドシートに入力し、化学誘引物質不在下での任意の無作為な移動
に関して補正し、かつ平均吸収値、標準誤差および有意差の検定が測定された。
ｈＭＣＰ−１は、特徴的な二相性応答で、濃度依存細胞移動、最大値０．５〜１
．０ｎｍを導いた。

【０１２６】前記アッセイの別法において、蛍光標識された細胞をエンドポイント検出での
補助のために使用することができる。この場合において、使用されるＴＨＰ−１
細胞を５ｍＭカルセインＡＭ（グリシン、Ｎ，Ｎ’−［［３’，６’− ビス（アセチルオキシ）−３−オキソスプリオ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）
，９’−［９Ｈ］キサンテン］−２’，７’−ジイル］ビス（メチレン）］ビス
［Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキソエチル］］−ビス［
（アセチルオキシ）メチル］エステル；モレキュラープローブ）の存在下で、暗
室で４５分間インキュベーションすることによって蛍光的に標識した。細胞を遠
心分離によって収穫し、かつＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋を含有するＨＢＳＳ（フェノー
ルレッド不含）および０．１％ＢＳＡ中に再懸濁した。細胞懸濁液５０μｌ
（２Ｘ１０^５細胞）を、それぞれのウェル上部のフィルター上におき、かつ前記
のようにユニットを３７℃で２時間に亘って、５％ＣＯ_２下でインキュベーショ
ンする。インキュベーションの終わりに、細胞をリン酸緩衝液でフィルターの上
面から洗い流し、フィルターをプレートから取り除き、かつフィルターの下面か
または下部ウェルに導かれた細胞数は、４８５ｎｍの励起、５３８ｎｍの放出波
長（fmax, Molecular Devices）での蛍光の読みとりによって推定された。デー
タをスプレットシートに入力し、化学誘引物質の不在下で任意の無作為な移動に
対して補正し、かつ、平均の蛍光値、標準誤差、試験下の抑制百分率および化合
物のＩＣ_５０、ならびに有意性の検定を算定することができる。ＭＣＰ−１誘発
化学走性の他に、このアッセイの別の形はまたＲＡＮＴＥＳ（２ｎＭ）誘発型化
学走性の阻害を測定するために使用された。

【０１２７】ｄ）ヒト末梢血単球細胞（ＰＢＭＣｓ）の結合ｉ）ヒトＰＢＭＣｓの製造新鮮なヒト血液（２００ｍｌ）をボランティアのドナーから得て、クエン酸ナ
トリウム抗凝固剤中に回収し、０．３８％の最終濃度にした。血液を血沈バッフ
ァーと一緒に混合し、かつ３７℃で２０分間に亘ってインキュベートした。懸濁
液を回収し、かつ１７００ｒｐｍで５分間に亘って遠心分離した（Sorvall RT60
00D）。得られたペレットを２０ｍｌのＲＰＭＩ／ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ）中に
懸濁し、かつ細胞４Ｘ５ｍｌを注意深く、１５ｍｌ遠心チューブ中の４Ｘ５ｍｌ
のＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐａｅ（Nycomed）上に重層した。チューブを１７００ｒ
ｐｍで３０分に亘ってスピンし（SorvaII RT 6000D）、かつ生じる細胞層を取り
、５０ｍｌファルコンチューブ（Falcon tube）に移した。細胞を溶解バッフ
ァーで２回に亘って洗浄し、任意の残留する赤血球細胞を除去し、引き続いてＲ
ＰＭＩ／ＢＳＡ中で２回洗浄をおこなった。細胞を、結合バッファー５ｍｌ中
に再懸濁した。細胞数をクールターカウンター上で測定し、かつ付加的な結合バ
ッファーを添加し、最終濃度１．２５Ｘ１０^７ＰＢＭＣｓ／ｍｌを得た。

【０１２８】ｉｉ）アッセイ［^１２５Ｉ］ＭＣＰ−１をボルトンおよびハンター凝集法（Bolton et al., 197
3, Biochem. J., 133,529; Amersham International plc）を用いて製造した。
平衡結合アッセイをエランストら（Ernst et al.,）、１９９４年、Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、１５２、３５４１の方法を用いて実施した。すなわち、^１２５Ｉ−標
識ＭＣＰ−１（最終濃度１００ｐＭ）５０μｌを、９６ウェルプレート中の細
胞懸濁液（５Ｘ１０^５細胞）４０μｌに添加した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存
溶液からの全細胞結合バッファー中に希釈された化合物を、アッセイ中で５％の
一定のＤＭＳＯ濃度に保持するために、５μｌの最終量で添加した。全結合を化
合物の不在下で測定した。非特異的結合を５μｌの冷ＭＣＰ−１の添加によって
定め、１００ｎＭの最終アッセイ濃度を得た。アッセイのウェルを全細胞結合バ
ッファーで最終量１００μｌにし、かつプレートを密封した。３７℃で６０分に
亘ってインキュベートの後に、結合反応混合物を濾過し、氷冷洗浄バッファーを
用いて、プレート洗浄器（brandel MLR-96T Call Harvester）を用いて１０秒間
に亘って洗浄した。フィルターマット（Brandel GF/B）を使用前に０．３％ポリ
エチレンイミンと０．２％ＢＳＡ中で６０分間に亘って前浸漬した。濾過に引き
続いて、個々のフィルターを３．５ｍｌチューブ（Starstedt No. 55.484）に分
け、かつ結合された^１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を測定した（LKB 1277 Garmmanas
ter）試験化合物の力価は二重反復アッセイによって、６ポイントの用量−応答曲線
を用いて測定され、かつＩＣ_５０濃度を測定した。

【０１２９】生理学的に非認容性の毒性は、本発明の試験された化合物の有効量において観
察されることはなかった。

【０１３０】さらに本発明は、別記されない限りは以下の一般的な方法が使用された以下の
例によって制限されることなく例証される。

【０１３１】ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、４Åモレキュラーシーブ上で
乾燥させた。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はアルドリッヒ（Aldrich）Ｓ
ＵＲＥＳＥＡＬ（登録商標）のボトルから得られた。他の商業的に入手可能な試
薬および溶剤は別記しない限りはさらに精製することなく使用された。有機溶剤
抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。

【０１３２】ｉｉ）別記しない限りは、^１Ｈ、^１３Ｃおよび^１９ＦＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ
ＷＭ２００、ＷＭ２５０、ＷＭ３００またはＷＭ４００装置上で、適切な内部
標準としてＤＭＳＯ−ｄ_６ならびにＭｅ４ＳｉまたはＣＣｌ_３Ｆを用いて記録し
た。化学シフトはｄ（ｐｐｍ）中で引用され、かつピークの多様性は次のように
示される：ｓ一重項；ｄ二重項；ｄｄ二重の二重項；ｔ三重項；ｄｔ
三重の三重項；ｑ４重項；ｍ多重項；ｂｒブロード。

【０１３３】ｉｉｉ）質量スペクトルは、ＶＧ１２−１２クアドラポール、VG７０−２５０Ｓ
Ｅ、ＶＧＺＡＢ２−ＳＥまたはＶＧ改変型ＡＥＩ／ｋｒａｔｏｓＭＳ９光度計上
で記録した。

【０１３４】ｉｖ）ＴＬＣ分析に関して、ＭｅｒｃｋプレコーティングにＴＳＣプレートを使
用した（シリカゲル６０Ｆ２５４、ｄ＝０．２５ｍｍ）。

【０１３５】ｖ）フラッシクロマトグラフィーはシリカ上実施された（Merck Kieselgel: Art
. 9385）。

【０１３６】例１Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン
酸水酸化ナトリウム（２Ｍ、３ｍｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（１
．５ｍｌ）中のエチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシイン
ドール−２−カルボキシレート（０．１ｇ）の攪拌溶液に添加した。反応物を大
気温度で４時間に亘って攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、かつ残留物を水（
５ｍｌ）中に溶解した。溶液を塩酸水溶液（２Ｍ、４ｍｌ）の添加によって酸性
化し、白色の固体として生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、水で洗浄し、か
つ真空下で乾燥させ、標題化合物（８２ｍｇ、８９％）が得られた。

【０１３７】

【外１】

【０１３８】前記例中に記載された方法は、適切な出発材料エチルインドール−２−カルボ
キシレートを用いて同様に行った。したがって、以下のような化合物が得られた
。

【０１３９】例２Ｎ−［２，３−ジクロロピリド−５−イル］メチル］−５−ヒドロキシインドー
ル−２−カルボン酸収率３６％

【０１４０】

【外２】

【０１４１】例３Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５ヒドロキシインドール−２−カ
ルボン酸収率６８％

【０１４２】

【外３】

【０１４３】例４Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−
カルボン酸収率９４％

【０１４４】

【外４】

【０１４５】例５Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸収率７５％、ｍ／ｚ３００（Ｍ−Ｈ^＋）例６Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボン酸収率８１％、ｍ／ｚ３３４（Ｍ−Ｈ^＋）例７Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸収率８２％、ｍ／ｚ３００（Ｍ−Ｈ^＋）例８３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−
２−カルボン酸収率９５％、ｍ／ｚ４１４（Ｍ−Ｈ^＋）例９４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−
２−カルボン酸収率９６％、

【０１４６】

【外５】

【０１４７】例１０Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチルインドール−
２−カルボン酸収率７３％

【０１４８】

【外６】

【０１４９】例１１Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール
−２−カルボン酸収率６８％

【０１５０】

【外７】

【０１５１】例１２Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メトキシ−５−ヒドロキシインドール
−２−カルボン酸収率７３％

【０１５２】

【外８】

【０１５３】例１３Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−クロロ−ヒドロキシインドール−２−
カルボン酸収率９７％

【０１５４】

【外９】

【０１５５】例１４Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−ヒドロキシインドール−
２−カルボン酸収率８３％

【０１５６】

【外１０】

【０１５７】出発材料の製造前記例に関する出発材料は、商業的に入手可能であるかまたは公知材料から標
準的方法によって簡単に製造される。以下の反応例（方法Ａ−Ｊ）は例証される
が、しかしながら前記反応中で使用された出発材料の製造に制限されるものでは
ない。

【０１５８】方法Ａ３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（３ｇ）
の溶液を、２分間に亘って、メタノール（４０ｍｌ）中のホウ化水素ナトリウム
（１．０７ｇ）の攪拌懸濁液に、０℃で添加した。混合物を室温に戻し、かつそ
の後に水で冷却した。生じる懸濁液を、水とジエチルエーテルとの間に分配し、
かつ組み合わされた有機抽出物を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残留物をジ
クロロメタン（９０ｍｌ）中に溶解し、かつトリフェニルホスフィン（４．６２
ｇ）およびテトラブロモメタン（６．６４ｇ）を０℃で添加した。混合物を、一
晩に亘って室温に温め、その後に真空下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロマト
グラフィーによって溶離剤としてのイソヘキサンを用いて精製し、望ましい生成
物が得られた（３．５７ｇ、８５％）。

【０１５９】

【外１１】

【０１６０】同様の方法であるが、３−フルオロ−４−クロロベンジルアルデヒドから出発
して製造した。

【０１６１】３−フルオロ−４−クロロベンジルブロミド収率７４％

【０１６２】

【外１２】

【０１６３】方法Ｂ２，３−ジクロロ−５−（ヒドトキシメチル）ピリジンボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、５２
ｍｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の５，６−ジクロロニコチン酸（２
ｇ）の攪拌溶液に、２０分間に亘って０℃で添加した。反応混合物を室温に９０
分間に亘って温めて、かつ、その後に０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）で冷却し
た。溶液を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、かつ酢酸エチルで抽出し、かつ組
み合わされた有機抽出物を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残留物を、ジクロ
ロメタン−５０％酢酸エチルで粉砕（triturated）し、かつ副生成物の固体を濾
過によって除去した。濾過物を真空下で濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー
によって、溶離剤としてイソヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いて
精製し、白色の固体として生成物が得られた（８２０ｍｇ、４５％）。

【０１６４】

【外１３】

【０１６５】方法Ｃ２，３−ジクロロ−５−（ブロモメチル）ピリジン２，３−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２７５ｍｇ）を、ジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中で溶解させ、かつトリフェニルホスフィン（４４４
ｍｇ）およびテトラブロモメタン（６４１ｍｇ）の存在下で、一晩に亘って攪拌
させた。溶液を真空下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーによっ
て、溶離剤としてのイソヘキサン：２．５％酢酸エチルを用いて、白色の固体と
して生成物が得られた（２７０ｍｇ、７３％）。

【０１６６】

【外１４】

【０１６７】方法Ｄエチル５−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カ
ルボキシレートｉ）エチル５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート三臭化ホウ素（６４．５８ｇ）をジクロロメタン（１０００ｍｌ）中のエチル
５−メトキシインドール−２−カルボキシレート（２０ｇ）の攪拌溶液に、−７
８℃で、アルゴン雰囲気下で滴加した。反応物を室温に温め、かつさらに２時間
に亘って攪拌した。反応物を氷／飽和炭酸水素ナトリウム溶液に攪拌しながら注
ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた。溶液
を真空下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として、
０〜６０％のジエチルエーテル：イソヘキサンを用いて精製し、白色の固体（９
．０２ｇ、４８％）が得られた。

【０１６８】

【外１５】

【０１６９】ｉｉ）エチル５−アセトキシインドール−２−カルボキシレート酢酸無水物（８０ｍｌ）中のエチル５−ヒドロキシインドール−２−カルボキ
シレート（７．７９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）の撹拌
溶液を８０℃に４時間に亘って加熱した。反応物を真空下で濃縮し、かつ残留物
を酢酸エチル中に溶解した。組み合わされた有機抽出物を塩酸（２Ｍ）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥さ
せた。溶液を真空下で濃縮し、黄色の固体として生成物が得られた（９．３９ｇ
、１００％）。

【０１７０】

【外１６】

【０１７１】ｉｉｉ）エチル５−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール
−２−カルボキシレート３，４−ジクロロベンジルブロミド（５．９６ｇ）を、アセトニトリル（５０
０ｍｌ）中のエチル５−アセトキシインドール−２−カルボレート（５．４ｇ）
および炭酸カルシウム（６．４９ｇ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加し
た。反応物を１６時間に亘って８０℃で加熱し、真空下で濃縮し、かつ残留物を
酢酸エチルと水との間に分配した。組み合わされた有機抽出物を、水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、かつ残留
物をイソヘキサンで粉砕し、クリーム色の固体として生成物が得られた（５．５
５ｇ、６３％）。

【０１７２】

【外１７】

【０１７３】方法Ｄｉ）〜ｉｉｉ）中で記載された方法は、適切なベンジルハロゲン化物ま
たは方法ＦおよびＧで製造されたアルキルインドール−２−カルボキシレートを
用いて、同様おこなわれたが、この場合、適切にはベンジルハロゲン化物を用い
る。このようにして以下の化合物が得られた。

【０１７４】方法Ｄ１エチル５−アセトキシ−Ｎ−［（２，３−ジクロロピリド−５−イル）メチル］
インドール−２−カルボキシレート収率９０％

【０１７５】

【外１８】

【０１７６】方法Ｄ２エチル５−アセトキシ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）インドール
−２−カルボキシレート収率５７％

【０１７７】

【外１９】

【０１７８】エチル５−アセトキシ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）インドール
−２−カルボキシレート収率７３％、ｍ／ｚ３９０（ＮＨ^＋）エチル５−アセトキシ−Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボキ
シレート収率９３％、ｍ／ｚ３７２（ＮＨ^＋）エチル５−アセトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）インドール−
２−カルボキシレート収率９１％、ｍ／ｚ４０６（ＭＨ^＋）エチル５−アセトキシ−Ｎ−（４−クロロベンジル）インドール−２−カルボキ
シレート収率７０％、ｍ／ｚ３７２（ＭＨ^＋）エチル５−アセトキシ−３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インド
ール−２−カルボキシレート収率８６％、ｍ／ｚ４８６（ＮＨ^＋）エチル５−アセトキシ−４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インド
ール−２−カルボキシレート収率６２％

【０１７９】

【外２０】

【０１８０】エチル５−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルインド
ール−２−カルボキシレート収率７９％

【０１８１】

【外２１】

【０１８２】エチル５−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−クロロインド
ール−２−カルボキシレート収率８３％

【０１８３】

【外２２】

【０１８４】方法ＥエチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボキシレートナトリウムエトキシド（１．８６ｇ）を、エタノール（５０ｍｌ）中のエチ
ル５−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボ
キシレート（５．５５ｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を
２時間に亘って室温で攪拌し、その後に真空下で濃縮し、かつ残留物を塩酸（２
Ｍ）水溶液で酸性化し、かつジクロロメタンで抽出する。組み合わされた有機抽
出物を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥させる。溶剤を真空
下で除去し、かつ残留物をヘキサン／ジエチルエーテルで粉砕させ、白色の固体
として生成物が得られた（３．１７ｇ、９２％）。

【０１８５】

【外２３】

【０１８６】方法Ｆエチル５−アセトキシ−３−ブロモインドール−２−カルボキシレートＮ−ブロモスクシンイミド（０．１４ｇ）を、ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中のエチ
ル５−アセトキシインドール−２−カルボキシレート（０．２ｇ）の攪拌溶液に
添加した。反応物を４時間に亘って攪拌し、その後に水中に注ぎ入れた。生じた
沈殿物を濾過し、かつ真空下で乾燥させ、白色粉末として標題化合物が得られた
（０．２３ｇ、８７％）。

【０１８７】

【外２４】

【０１８８】方法Ｆ１エチル５−アセトキシ−３−クロロインドール−２−カルボキシレートジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエチル５−アセトキシインドール−２−カル
ボキシレート（５００ｍｇ）の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（２９７ｍｇ
）および炭酸カリウム（２７９ｍｇ）を一晩に亘って室温で攪拌した。生じる沈
殿物を濾過によって捕集し、冷ジクロロメタン、その後に水で洗浄し、かつ真空
下で一晩に亘って乾燥させ、白色の粉末として望ましい生成物が得られた（４２
５ｍｇ、７５％）。

【０１８９】

【外２５】

【０１９０】方法Ｇエチル５−アセトキシ−３−メチルインドール−２−カルボキシレート（ｉ）エチル５−メトキシ−３−エチルインドール−２−カルボキシレート濃硫酸（１ｍｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルヒ
ドラジン塩化水素（１１．２ｇ）および２−オキソ酪酸（８．７２ｇ）の溶液
に添加し、かつ溶液を１６時間に亘って還流しながら加熱した。反応物を冷却し
、真空下で濃縮し、かつ残留物をエタノールで粉砕し、白色の固体としての標題
化合物（８．８ｇ、５９％）が得られた。

【０１９１】

【外２６】

【０１９２】（ｉｉ）エチル５−アセトキシ−３−メチルインドール−２−カルボキシレート三臭化ホウ素（２５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中でエチル５−
メトキシ−３−メチルインドール−２−カルボキシレート（２．０ｇ）の攪拌溶
液に、７８℃でアルゴン雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温にし、かつさら
に２時間に亘って攪拌した。反応物を氷／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に攪
拌しながら注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥させ
た（ＭｇＳＯ_４）。溶液を真空下で濃縮し、かつ残留物を酢酸エチル中に溶解し
た。ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）および酢酸無水物（０．５ｍｌ）を添加し、かつ溶液
を５分間に亘って還流で加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮し、かつ残留
物をエーテルで粉砕し、白色の粉末として標題化合物が得られた（０．４ｇ、１
８％）。

【０１９３】

【外２７】

【０１９４】同様の方法ではあるが、しかしながらエチル４−ブロモ−５−メチルインドー
ル−２−カルボキシレートから出発し製造した。

【０１９５】エチル５−アセトキシ−４−ブロモインドール−２−カルボキシレート

【０１９６】

【外２８】

【０１９７】方法Ｈメチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシイ
ンドール−２−カルボキシレート（ｉ）２−フルオロ−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６．４９ｇ）をジメチル
ホルムアミド（２００ｍｌ）中に溶解し、かつアルゴン雰囲気下で攪拌する。水
素化ナトリウムを添加し（鉱物油中に６０％、５．１８ｇ）、かつ混合物を３０
分に亘って攪拌させた。臭化ベンジルを添加（１６．８ｍｌ）し、かつ混合物を
一晩に亘って攪拌させた。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ生じる残留物をジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配させた。組み合
わされた有機抽出物を水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真
空下で濃縮した。残留物を、フラッシカラムクロマトグラフィーで、溶離剤とし
て０〜１０％濃度の酢酸エチル／イソヘキサンを用いて精製した。黄色の固体が
生成物として得られた（１８．４１ｇ）。

【０１９８】

【外２９】

【０１９９】（ｉｉ）メチル−２−アジド−３−（２−フルオロ−３−ベンジルオキシフェニ
ル）プロペノエートメタノール（２５０ｍｌ）中のメチルアジドアセテート（３６．６４ｇ）およ
び２−フルオロ−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１８．３２ｇ）の混合
物を、攪拌しながら、１時間に亘って、メタノール（１００ｍｌ）中のナトリウ
ムメトキシド（１７．２０ｇ）の混合物に、−２５℃でアルゴン蒸気下で滴加
した。混合物を２０分に亘って攪拌し続け、５℃に温め、かつ一晩に亘って攪拌
した。

【０２００】生じる沈殿物を濾過し、その後に冷エタノールで連続的に洗浄し、水中の酢酸
溶液および水で希釈する。生じる固体を真空下で乾燥させ、淡い褐色の固体（１
６．７０ｇ）として生成物が得られ、この場合、これは精製することなく使用さ
れた。

【０２０１】（ｉｉｉ）メチル−４−フルオロ−５−ベンジルオキシインドール−２−カルボ
キシレートキシレン（６００ｍｌ）中のメチル−２−アジド−３−（２−フルオロ−３−
ベンジルオキシフェニル）プロペノエート（１６．７ｇ）の溶液を攪拌しながら
、還流しているキシレン（２．４Ｌ）に１時間に亘って滴加し、かつその後にさ
らに２０分に亘って攪拌させる。反応混合物を真空下で濃縮させ、かつフラッシ
カラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として０〜１００％濃度の酢酸エチ
ル／イソヘキサンの勾配を用いて精製し、黄色の固体として生成物が得られた（
１２．９３ｇ）。

【０２０２】

【外３０】

【０２０３】（ｉｖ）メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−５−ベン
ジルオキシインドール−２−カルボキシレート水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％、５８９ｇ）をジメチルホルムアミド（
１００ｍｌ）中のメチル−４−フルオロ−５−ベンジルオキシインドール−２−
カルボキシレート（４ｇ）の溶液に添加し、かつ混合物を３０分に亘ってアルゴ
ン雰囲気下で攪拌させる。３，４−ジクロロベンジルクロリド（２．２２ｍｌ
）を添加し、かつ混合物を一晩に亘って攪拌させた。反応混合物を真空下で濃縮
させ、かつ残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間
に分配させた。有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、かつフラッシカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として
イソヘキサンその後に５％酢酸エチル／イソヘキサンを使用して精製し、黄色の
結晶質の固体として生成物が得られた（４．１６ｇ）。

【０２０４】

【外３１】

【０２０５】（ｖ）メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−５−ヒドロ
キシインドール−２−カルボキシレート酢酸エチル（２５０ｍｌ）中のメチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−
４−フルオロ−５−ベンジルオキシインドール−2-カルボキシレート（８．２２
ｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で一晩に亘って
攪拌させ、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、かつフラッシカラムクロ
マトグラフィーで、溶離剤として０〜５０％濃度の酢酸エチル／イソヘキサンの
勾配を用いて、褐色の固体として生成物が得られた（６．１８ｇ）。

【０２０６】

【外３２】

【０２０７】方法Ｉエチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メトキシ−５−ヒドロキシイ
ンドール−２−カルボキシレート（ｉ）エチル５−ベンジルオキシジアゾインドール−２−カルボキシレート硝酸ナトリウム（６ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）中
のエチル５−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレートの溶液に少量ず
つ添加した。混合物を１８時間に亘って攪拌し、かつその後に酢酸エチルと水と
の間に分配した。有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、か
つ乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、かつ生じるゴムをジエチルエーテルで粉
砕し、オレンジ色の粉末として生成物が得られた（１．８ｇ）。

【０２０８】

【外３３】

【０２０９】（ｉｉ）エチル３−メトキシ−５−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシ
レートロジウムオクタノエート（３００ｍｇ）を、トルエン（１００ｍｌ）および
メタノール（１０ｍｌ）中のエチル５−ベンジルオキシジアゾインドール−２−
カルボキシレート（２．０ｇ）の攪拌溶液に添加した。

【０２１０】混合物を２．５時間に亘って不活性雰囲気下で還流させた。溶液を真空下で濃
縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーで、３０〜５０％のジエチルエー
テル／イソヘキサンを用いて精製し、オレンジの固体が得られた（１．４１ｇ）
。

【０２１１】

【外３４】

【０２１２】（ｉｉｉ）エチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）３−メトキシ−５−ベン
ジルオキシインドール−２−カルボキシレート３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．７２ｍｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）
中にエチル３−メトキシ−５−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレー
ト（１．４０ｇ）、炭酸カリウム（０．９０ｇ）およびヨウ化カリウム（０．１
ｇ）の攪拌溶液に、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を５０℃に６時間に
亘って加熱し、その後に酢酸エチルおよび水の間に分配した。組み合わされた有
機抽出物を水で洗浄し、その後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥
させた。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって、１０〜３
０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製
させ、黄色の油が得られた（０．９ｇ）。

【０２１３】

【外３５】

【０２１４】（ｉＶ）エチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）３−メトキシ−５−ヒドロ
キシインドール−２−カルボキシレート５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中のエチル−Ｎ−（
３，４−ジクロロベンジル）−３−メトキシ−５−ベンジルオキシインドール−
２−カルボキシレート（０．９ｇ）の攪拌溶液に添加し、かつ混合物を１２時間
に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発させ、褐色の油（０．６１
ｇ）が得られ、この場合、これはさらに精製させることなく使用された。

【０２１５】

【外３６】

【０２１６】方法ＪエチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−メトキシインドー
ル−２−カルボキシレート（ｉ）エチル−２−アジド−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）プロペ
ノエートエタノール（２０ｍｌ）中のエチルアジドアセテート（９．９ｇ）および２−
クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３ｇ）の溶液を、エタノール（１０ｍ
ｌ）中のナトリウムエトキシド（４．７ｇ）の溶液に０℃で滴加した。反応物
を周囲温度で１８時間に亘って温め、その後に、２ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）とジク
ロロメタン（２５０ｍｌ）との間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、真空下で濃縮し。かつ残留物をカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤と
してのイソヘキサン−１２％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて、淡黄色の結晶
固体として生成物が得られた（２．２ｇ、４４％）。

【０２１７】これは他の精製なしで使用された。

【０２１８】（ｉｉ）エチル−４−クロロ−５−メトキシインドール−２−カルボキシレートキシレン（１００ｍｌ）中のエチル−２−アジド−３−（２−クロロ−３−メ
トキシフェニル）プロペノエート（２．２２ｇ）の溶液を、３０分に亘って還流
で加熱し、真空下で濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーで抽出剤としてイソ
ヘキサン−５０％酢酸エチルを用いて精製し、淡黄色の固体として生成物が得ら
れた（１．３４ｇ、６７％）。

【０２１９】

【外３７】

【０２２０】（ｉｉｉ）エチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−メト
キシインドール−２−カルボキシレート水素化ナトリウム（６０ｍｇ）をＤＭＦ中のエチル−４−クロロ−５−メトキ
シインドール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ）、３，４−ジクロロベンジ
ルクロリド（０．２１ｍｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３ｍｇ）
の溶液に、周囲温度下で、不活性雰囲気下で添加した。反応物を周囲温度で１８
時間に亘って攪拌し、その後に酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間
に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、かつ残留物を
カラムクロマトグラフィーによって溶離剤としてイソヘキサン−１５％酢酸エチ
ルを用いて精製し、白色の固体として生成物が得られた（１９６ｍｇ、４８％）
。

【０２２１】

【外３８】

【０２２２】（ｉｖ）エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−ヒドロキ
シインドール−２−カルボキシレートヨウ化トリメチルシリル（０．６ｍｌ）を、クロロフォルム（２０ｍｌ）中の
エチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−メトキシインド
ール−２−カルボキシレート（１９０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を５０℃
で、１８時間に亘って加熱し、その後にメタノール（５０ｍｌ）に注ぎ、かつ真
空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として２０％酢
酸エチル／イソヘキサンを用いて精製し、黄色の固体として生成物が得られた（
１００ｍｇ、７１％）。

【０２２３】

【外３９】

【０２２４】例１５Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−トリフルロメチルスルホノアミド−５
−ヒドロキシインドールナトリウムメトキシド（２１ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中Ｎ−（３，４−
ジクロロベンジル）−２−トリフルロメチルスルホノアミド−５−アセトキシイ
ンドール（９０ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応物を周囲温度で１５時間に亘
って攪拌し、その後に濃縮し、かつ塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）水溶液を添加すること
によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、および真空下で濃縮し、褐色の油
が得られた（５０ｍｇ）。

【０２２５】

【外４０】

【０２２６】前記出発材料は、以下のようにして製造された。

【０２２７】（ｉ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アセトキシインドール−２−カ
ルボン酸ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）および無水酢酸（１．１２ｍｌ）を、
酢酸エチル（５０ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキ
シインドール−２−カルボン酸の溶液に添加し、周囲温度で１時間に亘って攪拌
した。エタノール（１０ｍｌ）を添加し、かつ反応物を３０分に亘って攪拌させ
た。溶剤を部分的に蒸発させ、かつイソヘキサンを添加し、沈殿させ、この場合
、これは濾別し、かつ乾燥させ、白色固体として生成物が得られた（１．１２ｇ
）。

【０２２８】

【外４１】

【０２２９】（ｉｉ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−トリフルオロメチルスルホン
アミド−５−アセトキシインドールＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アセトキシイ
ンドール−２−カルボン酸の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＨＡＴＵ（０．２
７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）およびトリフルロメチルスルホンアミド（
９７ｍｇ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間に亘って攪拌させた。混合
物を飽和二炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、かつ生じる沈殿物を濾別し、乾燥さ
せ、生成物が得られた（９０ｍｇ）。

【０２３０】

【外４２】

【０２３１】例１６Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−テトラゾ
ール塩化アンモニウム（５４ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（６５ｍｇ）を、ＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アセトキシインドー
ル−２−ニトリルの攪拌溶液に添加した。反応混合物を１００℃に１０時間に亘
って加熱した。塩化アンモニウム（３５ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（４２ｍ
ｇ）のさらなる量を添加し、かつ反応物を１００℃で１８時間に亘って加熱した
。反応混合物を、塩酸水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）の添加によって酸性化し、かつ
酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮し、かつカラムクロマトグラフィ
ーで、イソヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製し、この場合、これは、酢
酸エチル中５％メタノールに増加させ、褐色の油として生成物が得られ（４０ｍ
ｇ）、この場合、これは放置時に凝固するものである。

【０２３２】

【外４３】

【０２３３】出発材料は次のようにして製造された：メタン塩化スルホニル（０．５ｍｌ）を、ピリジン（３０ｍｌ）中のＮ−（３
，４−ジクロロベンジル）−５−アセトキシインドール−２−カルボン酸（１．
１２ｇ）の冷却した溶液（０℃）に添加し、０℃で１．５時間に亘って攪拌した
。ガス状のアンモニアによって、反応混合物を１５分に亘って泡立たせ、その後
に、過剰のアンモニアを真空下で除去した。反応混合物を０℃に冷却し、かつメ
チル塩化スルホニル（２．５ｍｌ）を攪拌溶液に添加し、かつ１８時間に亘って
周囲温度までにした。メタン塩化スルホニル（２ｍｌ）を添加し、かつ反応混合
物を６０時間に亘って放置した。溶剤を真空下で除去し、ジクロロメタン中で再
度溶解させ、かつ３回に亘って、塩酸水溶液（１Ｍ）と飽和塩化アンモニウム溶
液１：１との混合物で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、かつ
残留物をカラムクロメトグラフィーで、１０〜２５％の酢酸エチル／イソヘキサ
ンを用いて精製し、好ましい生成物が得られた（３００ｍｇ）。

【０２３４】

【外４４】

【０２３５】例１７Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−ヒドロキシインドール−２
−カルボン酸ピリジン（１５ｍｌ）中の無水ヨウ化リチウム（８７０ｇ）およびメチルＮ−
（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボキシレート（２６０ｍｇ）の溶液を、４時間に亘って還流下で攪拌させた。
反応を冷却し、かつ真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍｌ）中で溶解し、か
つ酢酸で酸性化させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、かつ組み合わされた抽出
物を乾燥させ、真空下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶
離剤として１％酢酸を含有する、ジクロロメタン−５０％酢酸エチルを用いて精
製し、望ましい生成物がガラス状物として得られた（７２ｍｇ、２９％）。

【０２３６】

【外４５】

【０２３７】出発材料を以下のように製造した。

【０２３８】（ｉ）メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−ベンジルオ
キシインドール−２−カルボキシレート水素化ナトリウム（６０％分散液、４４４ｍｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の
メチル５−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレート（２．０８ｇ）の
攪拌溶液に、室温で添加した。１時間後に、３，４−ジクロロベンゼン塩化スル
ホニル（２．７２ｇ）を添加した。攪拌を２時間に亘っておこなった後に、反応
混合物を水と酢酸エチルとの間に配置した。組み合せ抽出物を乾燥させ、かつ真
空下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてのイソ
ヘキサン−２０％酢酸エチルを用いて、白色の固体として望ましい生成物が得ら
れた（２．０２ｇ、５６％）。

【０２３９】

【外４６】

【０２４０】（ｉｉ）メチルＮ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−ヒドロキシ
インドール−２−カルボキシレート酢酸エチル（４５０ｍｌ）およびメチルＮ−（３，４−ジクロロフェニルスル
ホニル）−５−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレート（２．０１ｇ
）中の炭素上５％パラジウムの懸濁液を６０℃で、水素下で大気圧下で４８時間
に亘って攪拌した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィーによって、溶離剤として２０％酢酸エチル／イソヘキサン
を用いて精製し、ゴム状物として望ましい生成物が得られた（２７０ｍｇ、１６
％）。

【０２４１】

【外４７】

【０２４２】例１８Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−アセトキシインドール−２−カルボン
酸温かい酢酸エチル（２５０ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５
−ヒドロキシインドール−２カルボン酸（１０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミ
ノピリジン（１００ｍｇ）および無水酢酸（５．０ｍｌ）を添加し、かつ生じる
混合物を２時間に亘って撹拌した。有機物を１ＮＨＣｌで洗浄し、かつ乾燥さ
せた。ヘキサンを添加し、生成物の結晶を生じさせた。この固体を濾過し、ヘキ
サンで洗浄し、好ましい生成物が得られた（５ｇ、４４％）。

【０２４３】

【外４８】

【０２４４】例１９医薬品組成物この例は、本明細書中で、ヒトにおける治療的または予防的使用のために記載
された本発明の示された製薬学的投与形態に制限されることなく例証する（作用
成分は“化合物Ｘ”の用語で示されている）。

【０２４５】例Ａ

【０２４６】

【表１】

【０２４７】

【表２】

【０２４８】

【表３】

【０２４９】

【表４】

【０２５０】備考：前記製剤中の化合物Ｘは、本明細書中の例１〜３に例証された化合物から成る
。

【０２５１】前記製剤は、製薬学的に公知の通常の方法によって得られてもよい。錠剤（ａ
）〜（ｃ）は慣用の方法によって、例えば、フタル酢酸セルロースのコーティン
グを提供するように、腸溶性のコーティングがされていてもよい。アエロゾル製
剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な、計量投与のアエロゾルディスペンサーと連結さ
せて使用してもよく、かつ懸濁化剤、ソルビタントリオレアートおよび大豆レシ
チンは、二者択一的な懸濁化剤、例えば、ソルビタンモノオレアート、ソルビタ
ンセスキオレアート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレアートまたは
オレイン酸によって置き換えられていてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/04 403/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC12 DD06 EE01 4C086 AA01 AA03 BC13 BC17 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB11 ZB21 ZC02 4C204 BB01 CB03 DB25 EB02 EB03 FB14 GB14 GB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたはメトキシであり；Ｒ^２は水素、ハロゲン、メチル、エチルまたはメトキシであり；Ｒ^３はカルボキシ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際Ｒ ^４はメチル、エチル、フェニル、２，５−ジメチルイソヘキサゾリルまたはトリ
フルオロメチルであり、Ｔは−ＣＨ_２−または−ＳＯ_２−であり；かつ環Ａは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ
−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，３−ジク
ロロピリド−５−イルである］の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩ま
たはプロドラック。
【請求項２】環Ａが３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリ
フルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェ
ニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】環Ａが３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロ
ロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項２に記載の
化合物。
【請求項４】環Ａが３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロピリド
−５−イルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の
化合物。
【請求項５】Ｔが−ＣＨ_２−である、請求項１から４までのいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^３がカルボキシである、請求項１から５までのいずれか１
項に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^１が水素であり；Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３がカルボキシであり；Ｔが−ＣＨ_２−であり；かつ環Ａが３，４−ジクロロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルであ
る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩ま
たはプロドラック。
【請求項８】ａ）式（ＩＩ）【化２】［式中、Ｒ^ａが請求項１に記載のＲ^３であるかまたはＲ^３の保護された形であり
、Ｒ^ｂは水素またはヒドロキシ保護基であり、かつＲ^１およびＲ^２は請求項１に
記載のものである］の化合物と、式（ＩＩＩ）【化３】［式中、Ｔおよび環Ａは請求項１に記載のものであり、かつＬは置換可能な基で
ある］の化合物とを反応させ：かつその後に必要である場合には：ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換させるか；ｉｉ）任意の保護基を除去するか；またはｉｉｉ）これらの製薬学的に認容性の塩またはプロドラックを形成させることを
特徴とする、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項９】製薬学的に認容性の担持剤との組み合わせで、請求項１から
７までのいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬品組成物。
【請求項１０】単球化学誘引物質蛋白質−１またはＲＡＮＴＥＳ（発現ま
たは分泌されたノーマルＴ細胞の活性化調節）によって介在される疾病、例えば
炎症性疾病の治療に用いる医薬品の製造に使用する、請求項１から７までのいず
れか１項に記載の化合物。