JP2002535274A - 抗アンドロゲン剤および疾病の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲン、特にテストステロンの高いレベルまたは不適当なレベルにより引き起こされる疾病の治療および／または予防のためのＮＫ−３受容体アンタゴニスト化合物の新規使用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、ゴナドトロピン抑制および／またはアンドロゲン抑制が必要な疾病
の治療および／または予防方法に関する。本発明は、ニューロキニン−３（ＮＫ
−３）受容体アンタゴニストを投与することによりゴナドトロピン抑制を達成す
るものである。より詳細には、本発明は、例えば、黄体形成ホルモンの血中レベ
ルの低下を要する哺乳動物に有効量のＮＫ−３受容体アンタゴニストを投与する
ことによって黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血中レベルを低下させることによる、
ゴナドトロピン抑制方法に関する。ゴナドトロピン抑制と同時に、あるいはゴナ
ドトロピン抑制とは別に、本発明は、ＮＫ−３受容体アンタゴニストを用いるア
ンドロゲン産生の抑制にも関する。本発明に有用で適切なＮＫ−３受容体アンタ
ゴニストは本明細書記載の化合物である。

【０００２】発明の背景 ＬＨおよび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を包含するゴナドトロピンは下垂体に
より放出され、性腺によるステロイドホルモンの産生を刺激する。アンドロゲン
（その主要なものはテストステロンである）は主に精巣から分泌されるが、副腎
皮質および卵巣からも少量分泌される。男性において、それらは第二次性徴なら
びに正常な生殖、性行為能力のごときいくつかの生理学的機能の発現および維持
に、そして思春期における骨格および骨格筋の成長および発達に関与している。
女性において、それらはエストロゲン前駆体として作用するのみならず、陰毛の
成長、およびおそらく***の発現を刺激する。抗アンドロゲン剤は、アンドロゲ
ンの効果に拮抗する薬剤である。抗アンドロゲン剤は良性前立腺肥大（ＢＰＨ）
、アンドロゲン依存性アクネ、および前立腺癌の治療において有用であることが
知られている。Korolkavas, A., Essentials Of Medical Chemistry, Second Ed
ition, pp. 1009-1015 (1988)。 テストステロンを包含するステロイドホルモンは、成長、分化、ならびに性腺
、下垂体および生殖器官のごとき器官の機能の調節において重要な役割を果たし
ているだけでなく、ＢＰＨ、ならびに前立腺癌を包含する多くの癌、例えば転移
性前立腺癌腫、乳癌、精巣癌および子宮内膜癌を包含する多くの癌の媒介にも関
与している。H. Vanden Bossche, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 43
, No.8, pp.1003-1021 (1992)。 ＢＰＨは、前立腺が生涯の後半において再成長する疾病である。ホルモンバラ
ンス不良はＢＰＨの病因のなかでも重要な役割を果たすものである（Aciarra et
al., Antiandrogens: clinical applications, J. Steroid Biochem, Molec. B
iol., Vol.37, pp.349-362 (1990)）。前立腺癌腫に対するアンドロゲンの影響
が知られており、例えば、アンドロゲン遮断およびアンドロゲン合成阻害を包含
するアンドロゲン枯渇による前立腺癌の治療がある（Huggins et al., Archs. S
urg., Vol.43, pp.209-223 (1941)）。 さらに、ステロイドホルモンは避妊薬として広く使用されている。抗***形成
剤は男性の避妊薬であり、成熟***に至るプロセスである***形成を阻害する。
このプロセスを妨害する薬剤はアンドロゲンおよび抗アンドロゲンを包含する。
本明細書でクレイムされている化合物の抗アンドロゲン効果は可逆的なので、該
化合物は男性の避妊薬として有用である可能性がある。Korolkavas, A., Essent
ials Of Medical Chemistry, Second Edition, pp. 1009-1015 (1988)。

【０００３】 高アンドロゲン症（アンドロゲンおよび前駆体の過剰産生および分泌）はあり
ふれており、時々、生殖年齢の女性の重大な内分泌疾患となる。過剰なアンドロ
ゲンおよび前駆体は種々の割合で副腎および卵巣に由来し、過剰アンドロゲン量
に応じて種々の影響を表す。臨床的証拠は多毛（過剰な男性型毛髪の成長、時々
アクネを伴う）から男性化（陰核巨大、こめかみの脱毛、声の低音化、または骨
格形成促進）までに及ぶ。高アンドロゲン症は、多毛、不妊、肥満、インスリン
耐性および多のう胞性卵巣の種々の組み合わせである多のう胞性卵巣症候群（Ｐ
ＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン症、インスリン耐性および黒
色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖（卵巣支質における黄体化卵胞膜細胞過形成を
伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、ならびに他の卵巣内高アンドロゲン濃度（例えば、卵胞
成熟停止、閉鎖症、無***、月経困難、機能不全性子宮出血、不妊）、アンドロ
ゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）を包含する広範な疾病状態の一部と
して生じる。

【０００４】 女性に対する現在の医学的治療は副腎、卵巣またはアンドロゲン受容体に対す
るものである。グルココルチコイド療法は副腎に対するものであるが、いくつか
の場合には、コルチゾール合成の望ましくない抑制により制限される。ＧｎＲＨ
療法は卵巣に対するものであるが、費用がかかり、長期効果について不明である
。さらに、経口避妊薬を用いる治療法は適切でない。なぜなら、大部分の避妊薬
はアンドロゲン様活性を有するプロゲスチンを含有しているからである。 アンドロゲンの異常な産生は、許容される治療法がない多くの疾病および／ま
たは障害の経路に関与しているので、哺乳動物における治療および／または予防
の際にゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンの産生を阻害する小型分子を
見出す必要性がある。本発明は、ＮＫ−３受容体アンタゴニストが広く、そして
本明細書記載の化合物が特異的に、ゴナドトロピン産生および／またはアンドロ
ゲン産生／分泌を抑制するので、それらはアンドロゲンレベルの低下が望まれる
疾病または障害の治療および／または予防において有用であることを教示する。 男性において、これらの疾病または障害は、ＢＰＨ、前立腺肥大、転移性前立
腺癌腫、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型脱毛および男児の性的早熟
を包含するが、これらに限らない。さらに、本発明によれば、ＮＫ−３受容体ア
ンタゴニストおよび本発明の化合物は男性の避妊薬として有用であり、男性の性
犯罪者の***を抑制することにも有用である。 女性において、前記症候群は過剰なアンドロゲン産生／分泌により明らかとな
る。それゆえ、本発明によるＮＫ−３受容体アンタゴニストの投与はそれらの症
候群の効果的な治療となるであろう。さらに、本発明によるＮＫ−３受容体アン
タゴニストの投与は、補助生殖法における***前ＬＨサージの抑制、ならびに子
宮内膜症、エストロゲン依存性（または陽性）乳癌、および子宮平滑筋腫（フィ
ブロイド）の治療または予防において有用であろう。

【０００５】発明の概要 本発明は、哺乳動物におけるゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲン抑制
を達成するためのＮＫ−３受容体アンタゴニストの新規使用に関する。本発明に
よれば、ＮＫ−３受容体アンタゴニストは、異常なレベルのアンドロゲン、特に
異常なレベルのテストステロンにより引き起こされる疾病の治療および／または
予防のために投与される。出典明示により本明細書に記載される化合物は本発明
において特に有用である。

【０００６】発明の詳細な説明 驚くべきことに、ＮＫ−３受容体アンタゴニストは、ゴナドトロピンおよび／
またはアンドロゲン産生／分泌の可逆的抑制、特に、哺乳動物におけるＬＨおよ
び／またはテストステロン産生の可逆的抑制において有用であることが、今回見
出された。ゴナドトロピン産生／分泌の抑制はアンドロゲン産生／分泌の抑制を
引き起こす。よって、本発明は、ゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲンの
上昇したレベルおよび／または異常なレベルにより引き起こされ、あるいは激化
される疾病状態または障害の治療および／または予防方法に関する。詳細には、
本発明は有効量のＮＫ−３受容体アンタゴニストを投与することによりゴナドト
ロピンおよび／またはアンドロゲンの血中レベルを抑制する方法に関する。本明
細書にて明示される化合物はゴナドトロピンおよび／またはアンドロゲン産生抑
制能を示し、特に、ＬＨおよびアンドロゲンであるテストステロンの血中レベル
を可逆的に低下させることにおいて効果的である。

【０００７】 本明細書の用語「アンドロゲン」は、男性の特徴の発現を促進するステロイド
を意味し、アンドロスタンのステロイド誘導体を包含し、テストステロン、アン
ドロステンジオン、およびアナログを含む。 本明細書の用語「アンドロゲン依存性」により特徴づけられる疾病状態または
障害は、不十分、過剰、不適切または調節されないアンドロゲン産生により激化
または引き起こされる疾病状態である。男性におけるかかる疾病の例は、ＢＰＨ
、転移性前立腺癌腫、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型脱毛および男
児の性的早熟を包含するが、これらに限らない。女性におけるかかる疾病の例は
、高アンドロゲン症、多毛、男性化、ＰＯＣＳ、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵巣卵
胞膜細胞増殖、卵胞成熟停止、閉鎖症、無***、月経困難、機能不全性子宮出血
、不妊、アンドロゲン産生腫瘍を包含するが、これらに限らない。 本明細書の用語「ゴナドトロピン抑制」は、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激
ホルモンを包含する１種またはそれ以上の天然に存在するゴナドトロピンの産生
または合成の低下をいう。 本明細書の用語「アンドロゲン阻害的」は、過剰または調節されないアンドロ
ゲン産生により激化あるいは引き起こされる疾病状態の予防または治療のために
患者に投与された場合に、インビボにおいてアンドロゲンレベルを正常または正
常以下のレベルにまで低下させるであろう、ＮＫ−３受容体アンタゴニストまた
は本明細書で明示される他の化合物の有効量をいう。本発明の特定の理論に拘束
されることなく、現在の知見は、本明細書記載のＮＬ−３受容体アンタゴニスト
の抗アンドロゲン活性はテストステロンの精巣での合成の直接阻害および／また
は下垂体からのＬＨ放出の抑制を包含する。

【０００８】 本明細書に使用する化合物は、１９９５年１２月７日公開のFarinaらのＷＯ９
５／３２９４８；１９９６年２月１日公開のFarinaらのＷＯ９６／０２５０９；
１９９７年６月５日公開のGiardinaらのＷＯ９７／１９９２６；１９９７年６月
１９日公開のGiardinaらのＷＯ９７／２１６８０；１９９８年１１月２６日公開
のGiardinaらのＷＯ９８／５２９４２；１９９８年２月１２日公開のGrugniらの
ＷＯ９８／０５６４０および１９９５年９月２７日公開のBichonらのＥＰ０６７
３９２８（出典明示によりこれらを本明細書に一体化させる）において記載され
、調製されたＮＫ−３受容体アンタゴニストを包含する。

【０００９】 本明細書における使用に特に好ましい化合物は下記のもの： （（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルキノリン−４−カルボキシアミド）； （Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［３−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−２−フェニルキノリン−４
−カルボキシアミド； （＋）−（Ｒ）−３−［３−（４−フェニル−４−Ｎ−メチルアセトアミドピペ
リジン−１−イル）プロピル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ベン
ゾイルピペリジン； （Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（３−カルボキシ）プロポ
キシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド；および （Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−カルボキシメトキシ−２−
フェニルキノリン−４−カルボキシアミド である。

【００１０】 本発明において有用な上記化合物の製造方法は１９９５年１２月７日公開のFa
rinaらのＷＯ９５／３２９４８；１９９６年２月１日公開のFarinaらのＷＯ９６
／０２５０９；１９９７年６月５日公開のGiardinaらのＷＯ９７／１９９２６；
１９９７年６月１９日公開のGiardinaらのＷＯ９７／２１６８０；１９９８年１
１月２６日公開のGiardinaらのＷＯ９８／５２９４２および１９９８年２月１２
日公開のGrugniらのＷＯ９８／０５６４０（出典明示によりこれらの方法を本明
細書に一体化させる）に記載されている。

【００１１】 さらに本発明は、ＮＫ−３受容体アンタゴニストまたは上記化合物、またはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医
薬組成物を提供する。 また本発明は、ＢＰＨ、転移性前立腺癌腫、精巣癌、アンドロゲン依存性アク
ネ、男性型脱毛および男児の性的早熟、高アンドロゲン症、多毛、男性化、ＰＯ
ＣＳ、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖、卵胞成熟停止、閉鎖症、無
***、月経困難、機能不全性子宮出血、不妊、アンドロゲン産生腫瘍（これらに
限らない）を包含する、アンドロゲンレベルの修飾が望ましい疾病の治療および
／または予防のための医薬の製造におけるＮＫ−３受容体アンタゴニストまたは
上記化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する
。 本発明の化合物を適当な担体と混合することにより本発明のかかる医薬および
組成物を製造してもよい。それは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香料、着色
料、滑沢剤または保存料を慣用的なやり方で含んでいてもよい。 これらの慣用的な賦形剤を、例えば、症状を治療するための既知薬剤の組成物
の製造において使用してもよい。 好ましくは、本発明の医薬組成物は１回分の剤形であり、医学および獣医学分
野における使用に適合した形態である。例えば、かかる調合物は、症状の治療に
おける薬剤に関する手書きまたは印刷された説明書を添付されたパックの形態で
あってもよい。 本発明の化合物の適当な用量範囲は、使用する化合物および患者の状態による
。それは、とりわけ、吸収されやすさならびに投与頻度および経路によるであろ
う。 本発明の化合物または組成物をいずれかの経路により投与するために処方する
ことができ、好ましくは、１回分の剤形またはヒト患者が自分に１回で投与でき
る剤形とする。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋
肉内投与に適したものである。有効成分を除々に放出するように調合物を設計し
てもよい。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル、香袋、バイアル、粉末、顆粒、甘味入り
錠剤、復元可能粉末、または液体調合物、例えば、溶液もしくは懸濁液、または
坐薬の形態であってもよい。

【００１２】 組成物、例えば、経口投与に適した組成物は、結合剤（例えば、糖蜜、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンス、またはポリビニルピロリドン
）；充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビトールまたはグリシン）；形成滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリ
コレート酸ナトリウムまたは微細結晶性セルロース）；あるいは医薬上許容され
る硬化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき慣用的な賦形剤を含んで
いてもよい。 混合、充填、形成等の慣用的方法により固形組成物を得てもよい。大量の充填
剤を用い、繰り返し混合操作を用いて有効成分を組成物中に完全に分散させても
よい。組成物が錠剤、粉末または甘味入り錠剤の形態である場合には、固形医薬
組成物の処方に適したいずれかの担体を用いることができ、例えば、ステアリン
酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉および
胡粉がある。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により、特に、腸溶コー
ティングにより錠剤をコーティングしてもよい。組成物は摂食可能なカプセルの
形態であってもよく、所望ならば、例えば、担体または他の賦形剤と混合された
化合物を含有するゼラチンであってもよい。 液体のごとき経口投与用組成物は、例えば、エマルジョン、シロップ、または
エリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で
復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体組成物は、懸濁化剤（
例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水
素添加食用油）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたは
アラビアゴム）；水性もしくは非水性担体（食用油を包含、例えば、アーモンド
油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエスエル、またはプロピ
レングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水もしくは通常のセイ
ライン）；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルま
たはソルビン酸）；および所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的
な添加物を含んでいてもよい。

【００１３】 本発明の化合物を非経口経路により投与してもよい。常套的な調剤方法に従っ
て、組成物を処方してもよく、例えば、直腸投与用に坐薬として処方してもよい
。それらを医薬上許容される液体、例えば、滅菌済みパイロジェン不含水または
非経口的に許容される油脂または液体混合物中の水性または非水性溶液、懸濁液
またはエマルジョンの注射可能形態として提供するために処方してもよい。液体
は殺細菌剤、抗酸化剤または他の保存料、溶液を血液と等張にするためのバッフ
ァーまたは溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加物を含んで
いてもよい。かかる形態をアンプルまたは使い捨て注射デバイスのごとき１回分
の剤形あるいは適当な用量が取り出せるビンのごとき多数回分の剤形あるいは注
射可能処方を調製するために使用できる固形または濃縮物として提供してもよい
。 本発明の化合物を、鼻腔または経口経路を介する吸入により投与してもよい。
例えば炭化水素系噴射剤中に懸濁されていてもよい本発明の化合物および適当な
担体を含むスプレイ処方を用いてかかる投与を行うことができる。 好ましいスプレイ処方は、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒
または分散化剤と混合された微粉化合物を含む。好ましくは、化合物の粒子サイ
ズは２ないし１０ミクロンである。 本発明の化合物のさらなる投与モードは皮膚パッチ処方を用いる経皮デリバリ
ーを含む。好ましい処方は、皮膚に接着する粘着剤中に分散した本発明の化合物
を含んでおり、そのことにより化合物が接着剤から皮膚を通過して拡散して患者
にデリバリーされる。経皮吸収速度を一定にするために、天然ゴムまたはシリコ
ンのごとき当該分野で知られた粘着剤を用いることができる。 上記のごとく、化合物の有効量は使用される個々の化合物、患者の状態に左右
され、投与頻度および経路に左右される。一般的には、１回分は２０ないし１０
００ｍｇ、好ましくは３０ないし５００ｍｇ、詳細には５０、１００、１５０、
２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇであろう。
組成物を１日に１回またはそれ以上投与してもよく、例えば、１日に２、３また
は４回投与してもよく、通常には、１日の合計量は体重７０ｋｇの場合１００な
いし３０００ｍｇの範囲であろう。あるいはまた、１回分は２ないし２０ｍｇの
有効成分を含み、所望ならば複数回に分けて上記の１日の用量を投与する。 本発明により投与された場合、本発明の化合物に関して許容されない毒物学的
効果は考えられない。

【００１４】生物学的データ 本発明において有用な化合物の抗アンドロゲン効果を、生殖器官およびテスト
ステロンの影響を示す下記要約により調べる。 （（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェ
ニルキノリン−４−カルボキシアミド）を性的に成熟したオスのビーグル犬（生
後１２〜１６カ月）に１カ月間毎日経口投与して、精巣および前立腺のサイズお
よび／または重量を減少させた。これらの組織の組織学的評価により、精原細胞
、***細胞および精細胞の枯渇を伴う精巣精上皮の変性ならびに前立腺の広汎性
萎縮が明らかとなった。これらの変化の発生および重さは用量依存的であり、１
日に０．３、３、３０、３００または１０００ｍｇ／ｋｇ投与した場合、それぞ
れオス犬３匹中１匹、３匹中２匹、３匹中２匹、６匹中６匹、３匹中３匹におい
て影響が見られた。これらの変化の可逆性も示された。 （（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェ
ニルキノリン−４−カルボキシアミド）をオスのラットに１カ月間、あるいはオ
スのマウスに２週間、毎日経口投与したが、生殖器官の重量および／または組織
学的外観には影響がなかった。１日の用量は０．１ないし１０００ｍｇ／体重１
ｋｇであった。 オス犬の精巣および前立腺における（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベン
ジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド）依存
的変化はテストステロンの血清濃度の低下に関連していた。（（Ｓ）−（−）−
Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カ
ルボキシアミド）３００ｍｇ／ｋｇを１回経口投与（３匹中３匹）あるいは２５
日間毎日０．３ｍｇ／ｋｇ（３匹中１匹）、３ｍｇ／ｋｇ（３匹中２匹）または
３００ｍｇ／ｋｇ（３匹中３匹）を経口投与したところ、テストステロン濃度が
低下した。１回投与後２４時間にわたり２時間ごとに、ならびに２５日間投与の
最終投与から約２時間後より２０分ごとに４時間にわたり、血清テストステロン
を測定した。３００ｍｇ／ｋｇの（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル
）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド）を１回投
与した後あるいは２５日間投与した後に観察された血清テストステロンの減少は
、すべての犬（６匹中６匹）において、投与中止後１週間以内に可逆的であった
。 精巣および前立腺の成長および維持はアンドロゲン依存的である。したがって
、（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェ
ニルキノリン−４−カルボキシアミド）を投与された犬において観察された精巣
の変性および前立腺の萎縮はテストステロンの低下した血清濃度に関連している
と思われる。さらにそのうえ、テストステロンは精巣（Leydig細胞）において産
生されるので、精巣変性の発生は、血清テストステロンの減少が合成阻害による
ものであり、循環テストステロンの除去促進によるものではないことを示す。

【００１５】 ３００ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒド
ロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドを１回経口投与した場合
、オス犬において迅速かつ顕著な血清テストステロン濃度の低下が起こり、投与
後少なくとも２４時間継続した。この効果は可逆的であり、血清黄体形成ホルモ
ン（ＬＨ）濃度の低下に関連していた。この用量の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−
エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシア
ミドはオス犬の血漿アンドロステンジオン濃度も低下させたが、血漿エストラジ
オールまたはコルチゾール濃度には影響しなかった。（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α
−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシ
アミド１０ｍｇ／ｋｇ（約２６μｍｏｌｅｓ／ｋｇ）の１回静脈投与によっても
オス犬の血漿テストステロン濃度が低下した。ＮＫ−３受容体アンタゴニスト活
性を有するキノリン誘導体（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−
［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−
２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α
−エチルベンジル）−３−カルボキシメトキシ−２−フェニルキノリン−４−カ
ルボキシアミドは、約２６μｍｏｌｅｓ／ｋｇの用量で静脈注射した場合、オス
犬の血漿テストステロン濃度を低下させた。ＮＫ−３受容体アンタゴニスト活性
を有するピペリジン誘導体（（＋）−（Ｒ）−３−［３−（４−フェニル−４−
Ｎ−メチルアセトアミドピペリジン−１−イル）プロピル］−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−ベンゾイルピペリジン）もまた、約２６μｍｏｌｅｓ／
ｋｇの用量で静脈注射した場合、オス犬のテストステロン血漿濃度を低下させた
。（＋）−（Ｒ）−３−［３−（４−フェニル−４−Ｎ−メチルアセトアミドピ
ペリジン−１−イル）プロピル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ベ
ンゾイルピペリジンおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−
［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−
２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドの１回静脈投与はオス犬の血漿テ
ストステロン濃度を低下させたが、血漿エストラジオール濃度には影響せず、血
漿コルチゾール濃度を低下させなかった。

【００１６】 １日１００ｍｇ／ｋｇ以上の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−
３−（３−カルボキシ）プロポキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシア
ミドまたは（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−カルボキシメト
キシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドを４日間にわたり経口投与
した場合、最終投与から４時間後に測定したところ、オスのラットの血漿テスト
ステロン濃度が低下していた。１日に３００ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−
（α−エチルベンジル）−３−カルボキシメトキシ−２−フェニルキノリン−４
−カルボキシアミドを４日間にわたり経口投与した場合にも、最終投与から４時
間後に測定したところ、オスのラットの血漿ＬＨ濃度が低下していた。血漿テス
トステロンの減少は、３０ないし１０００ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−（
α−エチルベンジル）−３−カルボキシメトキシ−２−フェニルキノリン−４−
カルボキシアミドを１回経口投与した後のオスのラットにおいても起こった。オ
スのラットにおけるＬＨアゴニスト（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）によるインビ
ボでのテストステロン産生刺激は、１０００ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−
（α−エチルベンジル）−３−カルボキシメトキシ−２−フェニルキノリン−４
−カルボキシアミドをオスのラットに１回経口投与することによっては遮断され
なかった。

【００１７】 犬の精巣から単離されたLeydig細胞の一次培養を用いるインビトロでの研究は
、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルキノリン−４−カルボキシアミドおよび（＋）−（Ｒ）−３−［３−（４−フ
ェニル−４−Ｎ−メチルアセトアミドピペリジン−１−イル）プロピル］−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾイルピペリジンがオス犬の精巣での
***合成を直接阻害できることを示した。この効果は１０ないし１００μＭのイ
ンキュベーション濃度において得られた。さらにそのうえ、溶解した犬のLeydig
細胞を用いて、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ
−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドによるテストステロン合成の阻
害が、テストステロン生合成経路中の酵素（ＣＹＰ１７Ａ１）の阻害を必要とす
ることが示された。（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−カルボ
キシメトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドは、試験した最高
インキュベーション濃度（１００μＭ）においても、犬のLeydig細胞におけるテ
ストステロン合成を阻害しなかった。（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジ
ル）−３−カルボキシメトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド
および（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（３−カルボキシ）
プロポキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドはいずれも、試験し
た最高インキュベーション濃度（３００μＭ）において、ラット精巣から単離さ
れたLeydig細胞におけるテストステロン合成を阻害しなかった。対照的に、（＋
）−（Ｒ）−３−［３−（４−フェニル−４−Ｎ−メチルアセトアミドピペリジ
ン−１−イル）プロピル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾイ
ルピペリジンおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［（４
−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フェニルキノリン−４−カルボ
キシアミドは、３ないし３００μＭのインキュベーション濃度において、単離ラ
ットLeydig細胞のテストステロン合成を阻害した。

【００１８】 単離Leydig細胞を用いた研究は、ＮＫ−３受容体アンタゴニスト（Ｓ）−（−
）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４
−カルボキシアミド、（＋）−（Ｒ）−３−［３−（４−フェニル−４−Ｎ−メ
チルアセトアミドピペリジン−１−イル）プロピル］−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−ベンゾイルピペリジン、および（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エ
チルベンジル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フ
ェニルキノリン−４−カルボキシアミドが精巣におけるテストステロン合成を直
接阻害できることを示した。対照的に、ＮＫ−３受容体アンタゴニスト（Ｓ）−
（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−カルボキシメトキシ−２−フェニル
キノリン−４−カルボキシアミドはインビトロにおいてLeydig細胞によるテスト
ステロン合成を阻害できず、あるいはインビボにおけるＬＨアゴニストにより誘
導されたテストステロン合成を遮断できなかった。しかしながら、この化合物は
血漿ＬＨおよびテストステロン濃度をいずれも低下させることができた。オスに
おけるテストステロン合成にはＬＨによる刺激が必要なので、この化合物の抗ア
ンドロゲン活性はＬＨ放出に対するその選択的抑制によるものと思われる。結局
、ＮＫ−３受容体アンタゴニスト（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）
−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドは、ＬＨ放出
を抑制すること、およびテストステロン合成を直接阻害することの両方により、
その抗アンドロゲン活性を発揮する。

【００１９】 上の説明は、本発明の好ましい具体例を含めて本発明を完全に開示する。本明
細書に詳細に開示された具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲に含まれる
。さらに努力することなく、上の説明を用いて、当業者は本発明を最大限に利用
できると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は説明のためだけのものであっ
て、本発明の範囲を何ら限定するものでないと解すべきである。排他的な権利ま
たは特権が主張される本発明の具体例を次のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 35/00 35/00 43/00 43/00 // Ｃ０７Ｄ 215/50 Ｃ０７Ｄ 215/50 (72)発明者 パトリック・ジェイ・ウィアー アメリカ合衆国19406−0939ペンシルベニ ア州キング・オブ・プルシア、ポスト・オ フィス・ボックス1539、スウェードラン ド・ロード709番 (72)発明者 ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャル ディーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ、ビ ア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビ ーチャム・ファーマシューティチ・ソシエ タ・ペル・アチオニ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 ZA81 ZA92 ZB26 ZC11 ZC42 4C086 AA01 BC29 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA92 ZC11

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アンドロゲン依存的であることにより特徴づけられる疾病の
   治療および／または予防が必要な哺乳動物における該疾病の治療および／または
   予防方法であって、アンドロゲン産生を阻害する有効量の化合物をかかる哺乳動
   物に投与することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 アンドロゲンがテストステロンである請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 哺乳動物におけるテストステロン産生を抑制する方法であっ
   て、テストステロン産生を阻害する有効量の化合物をかかる哺乳動物に投与する
   ことを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 哺乳動物における黄体形成ホルモン産生を抑制する方法であ
   って、ゴナドトロピン産生を阻害する有効量の化合物をかかる哺乳動物に投与す
   ることを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 化合物がニューロキニン−３受容体アンタゴニストである請
   求項１、３または４に記載の方法。
6. 【請求項６】 疾病が、ＢＰＨ、転移性前立腺癌腫、精巣癌、アンドロゲン
   依存性アクネ、男性型脱毛、男児の性的早熟、高アンドロゲン症、多毛、男性化
   、ＰＯＣＳ、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖、卵胞成熟停止、閉鎖
   症、無***、月経困難、機能不全性子宮出血、不妊、アンドロゲン産生腫瘍から
   選択されるものである請求項１記載の方法。