JP2002533336A - Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１．０）の化合物が開示され、ここで、Ｒ¹³は、イミダゾール環を表し；Ｒ¹⁴は、カルバメート、尿素、アミドまたはスルホンアミド基を表し；Ｒ⁸は、アミド基とＲ¹³イミダゾール基との間のアルキル鎖が置換されている場合にはＨを表し、またはＲ⁸は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルのような置換基を表し；そして残りの置換基は、本明細書中に定義される通りである。Ｒ⁸がＨであり、そしてアミド基とＲ¹³イミダゾール基との間のアルキル鎖が置換されていない化合物もまた、開示される。また、癌を処置する方法、および開示される化合物を使用してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法が、開示される。 (57) compounds of summary formula (1.0) are disclosed, wherein, R ¹³ represents an imidazole ring; R ¹⁴ represents a carbamate, urea, amide or sulfonamide group; R ⁸ is represents H when the alkyl chain between the amide group and R ¹³ imidazole group is substituted, or R ⁸ represents an arylalkyl, substituents such as heteroarylalkyl or cycloalkyl; and the remaining Substituents are as defined herein. Also disclosed are compounds wherein R ⁸ is H and the alkyl chain between the amide group and the R ¹³ imidazole group is unsubstituted. Also disclosed are methods of treating cancer and inhibiting farnesyl protein transferase using the disclosed compounds.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （背景） ＷＯ ９５／１０５１６（１９９５年４月２０日公開）、ＷＯ ９６／３１４
７８（１９９６年１０月１０日公開）、および同時係属中の出願第０９／０９４
６８７（１９９８年６月１５日出願）は、ファルネシルタンパク質トランスフェ
ラーゼを阻害するために有用な三環式化合物を開示する。(Background) WO 95/10516 (published on April 20, 1995), WO 96/314
78 (published October 10, 1996), and co-pending application Ser. No. 09/094.
687 (filed June 15, 1998) discloses tricyclic compounds useful for inhibiting farnesyl protein transferase.

【０００２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターにおいて現在の問
題を考慮して、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のために有用
な化合物は、当該分野にとって歓迎される寄与である。このような寄与が、本発
明により提供される。In view of the current problems in inhibitors of farnesyl protein transferase, compounds useful for the inhibition of farnesyl protein transferase are a welcome contribution to the art. Such a contribution is provided by the present invention.

【０００３】 （発明の要旨） 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）の阻害のた
めに有用な化合物を提供する。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
または溶媒和物は、以下の式によって示され：SUMMARY OF THE INVENTION [0003] The present invention provides compounds useful for the inhibition of farnesyl protein transferase (FPT). A compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is represented by the following formula:

【０００４】[0004]

【化１８】 ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのいずれか１つは、ＮまたはＮ⁺Ｏ^-を示し；そして残りの
ａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ¹またはＣＲ²を示し；あるいは、 ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ¹またはＣＲ²から選択され； Ｘは、任意の結合（点線により表される）が存在しない場合に、ＮまたはＣＨ
を表し、そして任意の結合が存在する場合に、Ｃを表し； 炭素原子５と６との間の点線は、任意の結合を表し、その結果、二重結合が存
在する場合、ＡおよびはＢ、独立して、−Ｒ¹⁵、ハロ、−ＯＲ¹⁶、−ＯＣＯ₂Ｒ^{1 6} または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵を表し、そして炭素原子５と６との間に二重結合が存
在しない場合、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｈ₂、−（ＯＲ¹⁶）₂、Ｈおよびハ
ロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）₂、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵
、Ｈおよび−ＯＲ¹⁵、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ¹⁵または−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_p−Ｏ−（ここで、ｐは２、３または４である）を表し； 各Ｒ¹および各Ｒ²は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＲ¹⁵（例えば、−
ＯＣＨ₃）、−ＣＯＲ¹⁵、−ＳＲ¹⁵（例えば、−ＳＣＨ₃および−ＳＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅
）、−Ｓ（Ｏ）_tＲ¹⁶（ここで、ｔは、０、１または２であり、例えば、−ＳＯ
ＣＨ₃および−ＳＯ₂ＣＨ₃）、−Ｎ（Ｒ¹⁵）₂、−ＮＯ₂、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−
ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＮ、−ＮＲ¹⁵ＣＯＯＲ¹⁶、−ＳＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ¹⁶（例えば、−ＳＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃）、−ＳＲ¹⁶Ｎ（Ｒ¹⁷）₂（但し、−ＳＲ¹⁶ Ｎ（Ｒ¹⁷）₂におけるＲ¹⁶は−ＣＨ₂−でない）から選択され、ここで各Ｒ¹⁷は、
独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶（例えば、−Ｓ（ＣＨ₂）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（
例えば、アルキル置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テト
ラゾール−５−イルチオ））、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択
され、このアルキルまたはアルケニル基は、ハロ、−ＯＲ¹⁵または−ＣＯ₂Ｒ¹⁵
で必要に応じて置換されており； Ｒ³およびＲ⁴は、同一であっても異なってもよく、そして各々は、独立して、
Ｈを表し、Ｒ¹およびＲ²、またはＲ³およびＲ⁴のうち任意の置換基が一緒になっ
て、ベンゼン環（環ＩＩＩ）へ縮合した飽和または不飽和のＣ₅〜Ｃ₇の縮合環を
示し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ₃、−ＣＯＲ¹⁵、アルキル
またはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、−ＯＲ¹⁵、−ＳＲ¹⁵、
−Ｓ（Ｏ）_tＲ¹⁶、−ＮＲ¹⁵ＣＯＯＲ¹⁶、−Ｎ（Ｒ¹⁵）₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＲ¹⁵
、−ＯＣＯＲ¹⁵、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＰＯ₃Ｒ¹⁵で必要に応じて
置換されるか、またはＲ⁵は、Ｒ⁶と組み合わされて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し； Ｒ⁸は、以下から選択される：Ｈ、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル（好ましくは、分枝鎖ア
ルキル、そして最も好ましくはＣ₄〜Ｃ₇分枝鎖アルキル）、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換
ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シク
ロアルキルアルキル； Ｒ⁸置換基についての置換基は、以下から選択され：アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＯＲ¹⁸、シクロアルキル
アルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁸）₂または−
ＣＯ₂Ｒ¹⁸；但し、この−ＯＲ¹⁸および−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ⁸ −部分のＮへ結合している炭素へ結合しておらず； 各Ｒ¹⁸は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルま
たは−ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂（ここでＲ¹⁸は、上記に定義の通りである）；そして置
換可能なＲ⁹およびＲ¹⁰基は、以下から選択される１以上（例えば、１〜３）の
置換基によって必要に応じて置換され：アルキル（例えば、メチル、エチル、イ
ソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリール
アルキル（すなわち、Ｒ⁹および／またはＲ¹⁰基は、非置換であってもよく、ま
たは１〜３個の上述の置換基で置換されてもよく、但し、Ｒ⁹および／またはＲ^{1 0} がＨである場合を除く）；あるいは Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆のシ
クロアルキル環を形成し； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、
−ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂−ＯＲ¹⁸または−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで、Ｒ¹⁸は上記に定義の
通りである）；但し、−ＯＲ¹⁸およびＮ（Ｒ¹⁸）₂基は、窒素原子に隣接する炭
素原子に結合しておらず；そしてこの置換可能なＲ¹¹およびＲ¹²基が、以下から
選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で必要に応じて置換されており：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、ア
リールアルキル、またはヘテロアリールアルキル；あるいは Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ¹³は、以下から選択されるイミダゾール環であり：Embedded imageWhere: any one of a, b, c and d is N or N⁺O^-And the rest
The groups a, b, c and d are CR¹Or CR^TwoOr each of a, b, c and d is independently CR¹Or CR^TwoX is N or CH in the absence of any bond (represented by the dotted line)
And represents C, if any bond is present; the dotted line between carbon atoms 5 and 6 represents any bond, so that a double bond is present.
A and B, if present, are independently -R¹⁵, Halo, -OR¹⁶, -OCO_TwoR^{1 6} Or -OC (O) R¹⁵And there is a double bond between carbon atoms 5 and 6
If not present, A and B are each independently H_Two,-(OR¹⁶)_Two, H and C
B, dihalo, alkyl and H, (alkyl)_Two, -H and -OC (O) R¹⁵
, H and -OR¹⁵, = O, aryl and H, = NOR¹⁵Or -O- (CH _Two )_p-O- (where p is 2, 3 or 4);¹And each R^TwoIs independently H, halo, -CF_Three, -OR¹⁵(For example,-
OCH_Three), -COR¹⁵, -SR¹⁵(For example, -SCH_ThreeAnd -SCH_TwoC₆H_Five
), -S (O)_tR¹⁶(Where t is 0, 1 or 2; for example, -SO
CH_ThreeAnd -SO_TwoCH_Three), -N (R¹⁵)_Two, -NO_Two, -OC (O) R¹⁵, −
CO_TwoR¹⁵, -OCO_TwoR¹⁶, -CN, -NR¹⁵COOR¹⁶, -SR¹⁶C (O) O
R¹⁶(For example, -SCH_TwoCO_TwoCH_Three), -SR¹⁶N (R¹⁷)_Two(However, -SR¹⁶ N (R¹⁷)_TwoR in¹⁶Is -CH_Two-Not), where each R¹⁷Is
Independently, H or -C (O) OR¹⁶(For example, -S (CH_Two)_TwoNHC (O) O
-T-butyl and -S (CH_Two)_TwoNH_Two), Benzotriazol-1-ylo
Xy, tetrazol-5-ylthio, or substituted tetrazol-5-ylthio (
For example, alkyl-substituted tetrazol-5-ylthio (e.g., 1-methyl-tet
Lazol-5-ylthio)), alkynyl, alkenyl or alkyl
Wherein the alkyl or alkenyl group is halo, -OR¹⁵Or -CO_TwoR¹⁵
R is optionally substituted with R^ThreeAnd R^FourMay be the same or different, and each is, independently,
H, R¹And R^TwoOr R^ThreeAnd R^FourAny of the substituents together
And saturated or unsaturated C condensed to a benzene ring (ring III)_Five~ C₇The fused ring of
Shown; R^Five, R⁶, And R⁷Are each independently H, -CF_Three, -COR¹⁵, Alkyl
Or aryl, wherein the alkyl or aryl is -OR¹⁵, -SR¹⁵,
-S (O)_tR¹⁶, -NR¹⁵COOR¹⁶, -N (R¹⁵)_Two, -NO_Two, -COR¹⁵
, -OCOR¹⁵, -OCO_TwoR¹⁶, -CO_TwoR¹⁵, -OPO_ThreeR¹⁵As required
Substituted or R^FiveIs R⁶And represents ＝ O or ＳS; R⁸Is selected from: H, C_Three~ C_FourAlkyl (preferably a branched chain
Ruquil, and most preferably C_Four~ C₇Branched-chain alkyl), aryl, aryl
Alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cyclo
Alkylalkyl, substituted alkyl, substituted aryl, substituted arylalkyl, substituted
Heteroaryl, substituted heteroarylalkyl, substituted cycloalkyl, substituted cyclo
Loalkylalkyl; R⁸Substituents for the substituents are selected from: alkyl, aryl, a
Reel alkyl, cycloalkyl, -N (R¹⁸)_Two, -OR¹⁸, Cycloalkyl
Alkyl, halo, CN, -C (O) N (R¹⁸)_Two, -SO_TwoN (R¹⁸)_TwoOr-
CO_TwoR¹⁸However, this -OR¹⁸And -N (R¹⁸)_TwoThe substituent is -C (O) NR ⁸ Not attached to the carbon attached to the N of the moiety; each R¹⁸Is independently selected from: H, alkyl, aryl, aryl
Alkyl, heteroaryl or cycloalkyl; R⁹And R^TenIs independently selected from: H, alkyl, aryl, a
Reelalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl
Or -CON (R¹⁸)_Two(Where R¹⁸Is as defined above); and
Interchangeable R⁹And R^TenThe group is one or more (eg, 1-3) selected from
Optionally substituted by substituents: alkyl (eg, methyl, ethyl,
Isopropyl), cycloalkyl, arylalkyl, or heteroaryl
Alkyl (ie, R⁹And / or R^TenThe group can be unsubstituted or
Or 1 to 3 substituents described above, provided that R⁹And / or R^{1 0} Is H); or R⁹And R^TenTogether with the carbon atom to which they are attached form C_Three~ C₆No
Forming a cycloalkyl ring; R¹¹And R¹²Is independently selected from: H, alkyl, aryl, a
Reel alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl,
-CON (R¹⁸)_Two-OR¹⁸Or -N (R¹⁸)_Two(Where R¹⁸Is defined above
But -OR¹⁸And N (R¹⁸)_TwoThe group is a carbon adjacent to the nitrogen atom
Not attached to an atom; and this substitutable R¹¹And R¹²Group is from
Optionally substituted with one or more (eg, 1-3) substituents selected:
Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.), cycloalkyl,
Reelalkyl or heteroarylalkyl; or R¹¹And R¹²Together with the carbon atom to which they are attached form C_Three~ C₆Shiku
Forming a loalkyl ring; R¹³Is an imidazole ring selected from:

【０００５】[0005]

【化１９】 ここで、Ｒ¹⁹は、以下から選択され：（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキ
ル、（４）アリール、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（
ここで、これらの置換基は、ハロ（例えば、ＦおよびＣｌ）またはＣＮから選択
される）、（７）−Ｃ（アリール）₃（例えば、−Ｃ（フェニル）₃、すなわちト
リチル）または（８）シクロアルキル； 上記イミダゾリル環２．０または２．１は、必要に応じて１または２個の置換
基で置換され、そして上記イミダゾール環４．０は、１〜３の置換基で必要に応
じて置換され、そしてこのイミダゾール環４．１は、１つの置換基で必要に応じ
て置換され、ここで、環２．０、２．１、４．０および４．１についての上記任
意の置換基は、上記イミダゾール環の炭素原子へ結合され、そして上記任意の置
換基は、独立して、以下から選択され：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｒ³⁴）₂Ｏ
Ｒ³⁵、−ＯＲ¹⁸、−ＳＲ¹⁸、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで、各Ｒ¹⁸は独立して選
択される）；各Ｒ³⁴は独立して、Ｈまたはアルキル（好ましくは、−ＣＨ₃）か
ら選択され、好ましくはＨであり；Ｒ³⁵は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁰、または−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＲ²⁰から選択され、そしてＲ²⁰は、以下に定義される通りであり（好
ましくは、Ｒ²⁰は、アルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくはシクロペン
チルまたはシクロヘキシルである）；Ｑは、アリール環（例えば、フェニル）、
シクロアルキル環（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）またはヘテ
ロアリール環（例えば、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルまたはチ
アゾリル）を示し、上記Ｑは、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アルキル、ア
リール、−ＯＲ¹⁸、−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで、各Ｒ¹⁸は、独立して選択される）
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで各Ｒ¹⁸は独立して
選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され
、ここで、Ｒ¹⁸は上記に定義される通りであり；（−Ｃ（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵基の例
としては、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＯＲ²⁰および−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲ²⁰が挙げられる）； Ｒ¹⁴は、以下から選択され：Embedded image Wherein R ¹⁹ is selected from: (1) H, (2) alkyl, (3) alkyl, (4) aryl, (5) arylalkyl, (6) substituted arylalkyl (
Wherein these substituents are selected from halo (e.g., F and Cl) or CN), (7) -C (aryl) ₃ (e.g., -C (phenyl) ₃ , i.e., trityl) or (8 The imidazolyl ring 2.0 or 2.1 is optionally substituted with one or two substituents, and the imidazole ring 4.0 is optionally substituted with one to three substituents. And the imidazole ring 4.1 is optionally substituted with one substituent, wherein any of the above substitutions for rings 2.0, 2.1, 4.0 and 4.1 group is bonded to a carbon atom of the imidazole ring, and the optional substituents are independently selected from the ^{following: -NHC (O) R 18,} -C (R 34) 2 O
^{R 35, -OR 18, -SR 18} , F, Cl, Br, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, or -N, (R ¹⁸⁾ ₂ (where each R ¹⁸ is independently selected) Each R ³⁴ is independently selected from H or alkyl (preferably, —CH ₃ ), preferably H; R ³⁵ is H, —C (O) OR ²⁰ , or —C;
(O) is selected from NHR ^20, and R ²⁰ is a is (preferably, R ²⁰ is alkyl or cycloalkyl, most preferably cyclopentyl or cyclohexyl) as defined below; Q is an aryl ring (For example, phenyl),
Cycloalkyl ring (e.g., cyclopentyl or cyclohexyl) or heteroaryl ring (e.g., furanyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl or thiazolyl) indicates, the Q is halo (e.g., F or Cl), alkyl, aryl, -OR ¹⁸ , —N (R ¹⁸ ) ₂ (where each R ¹⁸ is independently selected)
-OC (O) R ¹⁸ or -C (O) N (R ¹⁸⁾ ₂ required with 1-4 substituents independently selected (wherein each R ¹⁸ is independently selected) from Wherein R ¹⁸ is as defined above; examples of (—C (R ³⁴ ) ₂ OR ³⁵ groups include —CH ₂ OH, —CH ₂ OC (O) OR ²⁰ and -CH ₂ OC (O) N
HR ²⁰ ); R ¹⁴ is selected from:

【０００６】[0006]

【化２０】 Ｒ¹⁵は、以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル
； Ｒ¹⁶は、以下から選択され：アルキルまたはアリール； Ｒ²⁰は、以下から選択され：Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘ
テロシクロアルキル（但し、Ｒ¹⁴が基５．０または８．０である場合、Ｒ²⁰はＨ
ではない）； Ｒ²⁰がＨ以外である場合、上記Ｒ²⁰は、必要に応じて、以下から選択される１
以上（例えば、１〜３）の置換基によって置換され：ハロ、アルキル、アリール
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃）、−ＯＲ¹⁸または−Ｎ（Ｒ^{1 8} ）₂、ここで、各Ｒ¹⁸基は、同一であっても異なってもよく、そしてここで、Ｒ ¹⁸ は上記に定義の通りであり、但し、上記任意の置換基は、酸素原子または窒素
原子に隣接する炭素原子へ結合しておらず； Ｒ²¹は、以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロア
ルキル； Ｒ²¹がＨ以外である場合、上記Ｒ²¹基は、以下から選択される１以上（例えば
、１〜３）置換基で必要に応じて置換され：ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ ¹⁸ または−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、ここで、各Ｒ¹⁸基は、同一であっても異なってもよく
、そしてここで、Ｒ¹⁸は上記に定義の通りであり、但し、上記任意の置換基は、
酸素原子または窒素原子に隣接する炭素原子へ結合しておらず； ｎは、０〜５であり； 各ｎについて（すなわち、各−Ｃ（Ｒ³²）（Ｒ³³）−基について）の各Ｒ³²お
よびＲ³³は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ
（Ｒ¹⁸）₂、−ＯＲ¹⁸または−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂；ここで、Ｒ¹⁸は上記に定義の通りで
あり；そしてここで上記置換可能なＲ³²およびＲ³³基は、以下から選択される１
以上（例えば、１〜３）の置換基によって必要に応じて置換され：アルキル（例
えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキ
ル、またはヘテロアリールアルキル；あるいは、 Ｒ³²およびＲ³³は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し；そして Ｒ³⁶が、分枝鎖アルキル、非分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、またはアリール（例えば、フェニル）から選択され；そして 但し以下であり： （１）Ｒ¹⁴が基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸ
がＮである場合、Ｒ⁸は以下から選択され：Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀
アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロア
ルキルアルキル；そして （２）Ｒ¹⁴が基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、ＸがＮで
あり、そしてＲ⁸がＨである場合、Ｒ¹³（すなわち、イミダゾール環２．０、４
．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸基）との間のア
ルキル鎖が、置換されており、すなわち以下であり：（ａ）Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ³²、またはＲ³³のうちの少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして／ま
たは（ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびに／またはＲ¹¹およびＲ¹²が、一緒になって
シクロアルキル環を形成する。Embedded image R¹⁵Is selected from: H, alkyl, aryl or arylalkyl
R¹⁶Is selected from: alkyl or aryl; R²⁰Is selected from: H, alkyl, alkoxy, aryl, aryl
Alkyl, cycloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or
Telocycloalkyl (provided that R¹⁴Is a group 5.0 or 8.0, R²⁰Is H
Not); R²⁰Is other than H, the above R²⁰Is one selected from the following as necessary.
Substituted by the above (eg, 1-3) substituents: halo, alkyl, aryl
, -OC (O) R¹⁸(Eg, -OC (O) CH_Three), -OR¹⁸Or -N (R^{1 8} )_Two, Where each R¹⁸The groups can be the same or different and where R ¹⁸ Is as defined above, provided that the optional substituent is an oxygen atom or a nitrogen
Not bound to a carbon atom adjacent to the atom; R^{twenty one}Is selected from: H, alkyl, aryl, arylalkyl,
Chloroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heterocycloa
Lucil; R^{twenty one}Is other than H, the above R^{twenty one}The group is one or more (e.g.,
, 1-3) optionally substituted with substituents: halo, alkyl, aryl, -OR ¹⁸ Or -N (R¹⁸)_Two, Where each R¹⁸The groups can be the same or different
And where R¹⁸Is as defined above, provided that the optional substituent is
Not bound to a carbon atom adjacent to an oxygen or nitrogen atom; n is 0-5; for each n (ie, each -C (R³²) (R³³)-For each group of R)³²You
And R³³Is independently selected from: H, alkyl, aryl, aryl
Alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, -CON
(R¹⁸)_Two, -OR¹⁸Or -N (R¹⁸)_TwoWhere R¹⁸Is as defined above
And wherein the substitutable R³²And R³³The group is 1 selected from
Optionally substituted by the above (eg, 1-3) substituents: alkyl (eg,
For example, methyl, ethyl, isopropyl, etc.), cycloalkyl, arylalkyl
Or heteroarylalkyl; or R³²And R³³Together with the carbon atom to which they are attached form C_Three~ C₆Shiku
Forming a cycloalkyl ring; and R³⁶Is a branched alkyl, unbranched alkyl, cycloalkyl, heterocyclo
Selected from alkyl, or aryl (eg, phenyl); and where: (1) R¹⁴Is selected from the groups 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0; and X
Is N⁸Is selected from: C_Three~ C_TenAlkyl, substituted C_Three~ C_Ten
Alkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl
, Substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted cycloalkyl
Alkylalkyl; and (2) R¹⁴Is selected from the groups 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0 and X is N
Yes, and R⁸Is H¹³(That is, the imidazole ring 2.0, 4,
. 0 or 4.1) and an amide moiety (ie, -C (O) NR¹⁸A)
The alkyl chain is substituted, ie: (a) R⁹, R^Ten, R¹¹,
R¹², R³²Or R³³At least one of them is other than H and / or
Or (b) R⁹And R^TenAnd / or R¹¹And R¹²But together
Forms a cycloalkyl ring.

【０００７】 本発明はまた、上記に定義されるような式１．０の化合物を提供し、ここで、
Ｒ¹⁴が５．０であり、ＸがＮ^-であり、そしてＲ⁸がＨである場合、Ｒ¹³（すなわ
ち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸基）との間のアルキル鎖が、置換されている、すなわち、以下で
ある：（ａ）Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、またはＲ³³のうちの少なくとも１
つが、Ｈ以外であり、そして／または（ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびに／または
Ｒ¹¹およびＲ¹²が、一緒になってシクロアルキル環を形成する。[0007] The present invention also provides a compound of formula 1.0 as defined above, wherein:
When R ¹⁴ is 5.0, X is N ⁻ , and R ⁸ is H, then R ¹³ (ie, the imidazole ring 2.0, 4.0 or 4.1) and the amide moiety (ie, −
The alkyl chain between the C (O) NR ¹⁸ group) is substituted, ie: (a) of R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ³² or R ³³ At least one of
One is other than H and / or (b) R ⁹ and R ¹⁰ , and / or R ¹¹ and R ¹² together form a cycloalkyl ring.

【０００８】 本発明の化合物は：（ｉ）インビトロで、強力にファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼを阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ
Ｉを阻害せず：（ｉｉ）ファルネシルアクセプターである形質転換Ｒａｓの形態
によって誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニルアクセプタ
ーとなるように操作された形質転換Ｒａｓの形態によって誘導される表現型変化
をブロックせず；（ｉｉｉ）ファルネシルアクセプターであるＲａｓの細胞内プ
ロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニルアクセプターとなるように操
作されたＲａｓの細胞内プロセッシングをブロックせず；そして（ｉｖ）形質転
換Ｒａｓによって誘導される、培養物中の異常な細胞増殖をブロックする。The compounds of the invention: (i) potently inhibit farnesyl protein transferase but do not inhibit geranylgeranyl protein transferase I in vitro: (ii) are induced by a form of transformed Ras that is a farnesyl acceptor But does not block the phenotypic change induced by the form of the transformed Ras engineered to be a geranylgeranyl acceptor; (iii) inhibits the intracellular processing of the farnesyl acceptor Ras Blocks but does not block the intracellular processing of Ras engineered to be a geranylgeranyl acceptor; and (iv) blocks abnormal cell growth in culture induced by transformed Ras.

【０００９】 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび癌遺伝
子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。従って、本発明は、有効量の
上述の三環式化合物の投与によって、哺乳動物（特にヒト）においてファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼ）を阻害する方法をさらに提供する。ファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼを阻害するための本発明の化合物の患者への投与は、以下に記
載される癌の処置において有用である。The compounds of the present invention inhibit farnesyl protein transferase and the farnesylation of the oncogene protein Ras. Accordingly, the present invention further provides a method of inhibiting farnesyl protein transferase (eg, ras farnesyl protein transferase) in a mammal, especially a human, by administering an effective amount of a tricyclic compound as described above. Administration of a compound of the present invention to a patient to inhibit farnesyl protein transferase is useful in the treatment of the cancers described below.

【００１０】 本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、異常な細胞（形
質転換細胞を含む）の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。細胞の
異常な増殖は、正常な制御機構に依存しない細胞増殖（例えば、接触阻害の損失
）をいう。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発
現する腫瘍細胞（腫瘍）：Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子における癌遺伝子変異
の結果として活性化される腫瘍細胞；ならびに（３）異常なＲａｓ活性化が生じ
る他の増殖的疾患の良性細胞および悪性細胞。[0010] The present invention provides methods for inhibiting or treating the growth of abnormal cells (including transformed cells) by administering an effective amount of a compound of the present invention. Abnormal growth of cells refers to cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (eg, loss of contact inhibition). This includes the following abnormal growth: (1) tumor cells expressing an activated Ras oncogene (tumor): tumor cells in which Ras protein is activated as a result of an oncogene mutation in another gene; 3) Benign and malignant cells of other proliferative diseases that result in abnormal Ras activation.

【００１１】 本発明はまた、有効量の三環式化合物（本明細書中で記載される）をこのよう
な処置を必要とする哺乳動物へ投与することによって、腫瘍増殖を阻害または処
置するための方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上述の化合物の投与に
よって、活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害または処置するため
の方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例としては、以下が挙げられ
るが、これらに限定されない：肺癌（例えば、肺腺癌）、脾臓癌（例えば、脾臓
癌腫（例えば、外分泌脾臓癌））、結腸腺癌（例えば、結腸直腸癌腫（例えば、
結腸腺癌腫および結腸腺腫））、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫
、黒色腫、乳癌および前立腺癌。The invention also provides for inhibiting or treating tumor growth by administering an effective amount of a tricyclic compound (described herein) to a mammal in need of such treatment. To provide a way. In particular, the present invention provides a method for inhibiting or treating the growth of a tumor that expresses an activated Ras oncogene by administering an effective amount of a compound described above. Examples of tumors that can be inhibited or treated include, but are not limited to: lung cancer (eg, lung adenocarcinoma), spleen cancer (eg, spleen carcinoma (eg, exocrine spleen cancer)), colon adenocarcinoma (Eg, colorectal carcinoma (eg,
Colon adenoma and colon adenoma)), myeloid leukemia (eg, acute myeloid leukemia (A
ML)), thyroid follicular carcinoma, myelodysplastic syndrome (MDS), bladder carcinoma, epidermal carcinoma, melanoma, breast and prostate cancer.

【００１２】 本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害または処置するため
の方法を提供すると考えられ、ここで、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子におけ
る癌遺伝子変異の結果として異常に活性化され（すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体が
、癌遺伝子形態に対する変異によって活性化されない）、上記阻害または処置が
、有効量の本明細書に記載される三環式化合物の、このような処置が必要である
哺乳動物（例えば、ヒト）への投与によって達成される。例えば、良性増殖性障
害神経線維腫症、またはＲａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、
ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異もしくは過剰発現によって活性
化される腫瘍が、本明細書中に記載される三環式化合物によって阻害または処置
され得る。[0012] The present invention is also believed to provide a method for inhibiting or treating both benign and malignant proliferative diseases, wherein Ras protein is abnormally altered as a result of oncogene mutations in other genes. When activated (ie, the Ras gene itself is not activated by a mutation to the oncogene form), such inhibition or treatment requires such treatment of an effective amount of a tricyclic compound described herein. To a mammal (eg, a human). For example, benign proliferative disorder neurofibromatosis, or Ras is a tyrosine kinase oncogene (eg, neu,
Tumors activated by mutations or overexpression of src, abl, lck, and fyn) can be inhibited or treated by the tricyclic compounds described herein.

【００１３】 本発明の方法において有用である三環式化合物は、細胞の異常な増殖を阻害ま
たは処置する。理論によって結び付けられることを望まないが、これらの化合物
は、Ｇプロテインイソプレニル化をブロックし、従って増殖性疾患（例えば、腫
瘍および癌）の処置においてこれらの化合物を有効にすることによって、Ｇプロ
テイン機能（例えば、ｒａｓ ｐ２１）の阻害を介して、機能し得ることが考え
られる。理論によって結び付けられることを望まないが、これらの化合物は、ｒ
ａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、そして従ってｒａｓ
形質転換細胞に対して抗増殖性活性を示すと考えられる。[0013] Tricyclic compounds useful in the methods of the invention inhibit or treat abnormal growth of cells. Without wishing to be bound by theory, these compounds block G protein isoprenylation and, thus, make them effective in treating proliferative diseases (eg, tumors and cancers). It is contemplated that it may function through inhibition of a function (eg, ras p21). Without wishing to be bound by theory, these compounds have r
inhibits farnesyl protein transferase and thus ras
It is believed that it exhibits antiproliferative activity against transformed cells.

【００１４】 （発明の詳細な説明） 本明細書で使用される場合、以下の用語が、他に述べられない限り、以下に定
義されるように使用される： ＭＨ⁺は、質量分析における分子の分子イオン＋水素を示す； ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す； ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅（すなわち、ベンジルオキシカルボニル
）を示す； ＣＨ₂Ｃｌ₂は、ジクロロメタンを示す； ＣＩＭＳは、化学イオン化質量分析を示す； ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを示す； ＤＥＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイジド
ヒドロクロリドを示すＥＤＣＩを示す； ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す； Ｅｔは、エチルを示す； ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを示す； ＥｔＯＨは、エタノールを示す； ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を示す； ＩＰＡは、イソプロパノールを示す； ｉＰｒＯＨは、イソプロパノ−ルを示す； Ｍｅは、メチルを示す； ＭｅＯＨは、メタノールを示す； ＭＳは、質量分析を示す； ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを示す； Ｐｈは、フェニルを示す； Ｐｒは、プロピルを示す； ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す； ＴＥＡは、トリエチルアミンを示す； ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す； ＴＨＦは、テトラヒドロフランを示す； Ｔｒは、トリチルを示す； アルキルは、直鎖または分枝の炭素鎖を示し、そして１〜２０個の炭素原子、
好ましくは１〜６個の炭素原子を含む； アシルは、Ｇ−Ｃ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｇは、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
−アリール、またはＮＲ²⁵Ｒ²⁶を示し、ここで、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、独立してア
ルキルまたはアリールから選択される； アリールアルキルは、アルキル基（上記に定義される通りである）であって、
アリール（以下に定義される通りである）で置換され、別の置換基からの結合が
このアルキル部分に対してである、基を示す； アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原
子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環（例えば、アリールは、フェニル環で
ある）を有する炭素環式基を示し、この炭素環式基の利用可能な置換可能な炭素
原子は、結合の可能な点として意図され、この炭素環式基は、１以上のハロ、ア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂ 、−ＳＯ₂Ｒ¹⁸、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、−ＣＯＯＲ²³または−ＮＯ₂で必要に応じて置換（例えば、１〜３個）さ
れ、ここでＲ²³はアルキルまたはアリールを示す；そして シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の
飽和炭素環式環を示し、このシクロアルキル環は、１以上（例えば、１、２また
は３）のアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）で必要に応じて置換され、
そして１を超えるアルキル基が存在する場合、各アルキル基は、独立して選択さ
れる； シクロアルキルアルキルは、アルキル基（上記で定義される通りである）で置
換されたシクロアルキル基（上記で定義される通りである）であって、その結果
、別の置換基からの結合がこのアルキル部分に対してである基を示す； ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す； ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール基（以下に定義される通りである）で置
換されたアルキル基（上記で定義される通りである）であって、その結果、別の
置換基からの結合がこのアルキル基に対してである基を示す； ヘテロアリールは、必要に応じてＲ³およびＲ⁴で置換された、Ｏ、ＳまたはＮ
から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する環式基であって、このヘテ
ロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族性を提供するに十分な数の非
局在化したπ電子を有し、この芳香族ヘテロ環式基は、好ましくは、２〜１４個
の炭素原子を含み、例えば、２−もしくは３−フリル−、２−もしくは３−チエ
ニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−もしくは４−
ピリダジニル、３−、５−もしくは６−［１，２，４−トリアジニル］、３−も
しくは５−［１，２，４−チアジゾリル（ｔｈｉａｄｉｚｏｌｙｌ）］、２−、
３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−
、６−もしくは７−インドリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４
−もしくは５−オキサゾリル、トリアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル
もしくはピリジルＮ−オキシド（必要に応じてＲ³およびＲ⁴で置換される）であ
り、ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下のように示され得る：DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As used herein, the following terms, unless otherwise stated, are used as defined below: MH ⁺ is a molecule in mass spectrometry shows a molecular ion + hydrogen; BOC indicates the tert- butyloxycarbonyl; CBZ _{is, -C (O) OCH 2 C} 6 H 5 ( i.e., benzyloxycarbonyl) shows a; CH ₂ Cl ₂ is dichloromethane CIMS indicates chemical ionization mass spectrometry; DEAD indicates diethyl azodicarboxylate; DEC indicates EDCI indicating 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiizide hydrochloride DMF refers to N, N-dimethylformamide; Et refers to ethyl; EtOAc refers to ethyl acetate; EtOH HOBT represents 1-hydroxybenzotriazole hydrate; IPA represents isopropanol; iPrOH represents isopropanol; Me represents methyl; MeOH represents methanol; Indicates mass spectrometry; NMM indicates N-methylmorpholine; Ph indicates phenyl; Pr indicates propyl; TBDMS indicates tert-butyldimethylsilyl; TEA indicates triethylamine; TFA Represents trifluoroacetic acid; THF represents tetrahydrofuran; Tr represents trityl; alkyl represents a straight or branched carbon chain, and 1-20 carbon atoms;
Acyl refers to the group GC (O)-, wherein G is alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-alkyl, preferably containing from 1 to 6 carbon atoms. , -O
Aryl, or NR ²⁵ R ²⁶ , wherein R ²⁵ and R ²⁶ are independently selected from alkyl or aryl; arylalkyl is an alkyl group (as defined above) hand,
Aryl (including the aryl portion of arylalkyl) indicates a group which is substituted with aryl (as defined below) and the bond from another substituent is to the alkyl portion; A carbocyclic group containing 15 carbon atoms and having at least one aromatic ring (eg, aryl is a phenyl ring), wherein the available substitutable carbon atoms of the carbocyclic group are is intended as possible points of binding, the carbocyclic group may be substituted by one or more halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, _{phenoxy, CF 3, -C (O)} N (R 18) 2, -SO 2 R ¹⁸ , —SO ₂ N (R ¹⁸ ) ₂ , amino, alkylamino, dialkylamino, —COOR ²³ or —NO ₂ , optionally substituted (eg, 1-3), wherein R ²³ is alkyl or Indicates an aryl And cycloalkyl denotes a saturated carbocyclic ring of 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms, wherein the cycloalkyl ring comprises one or more (eg, 1, 2 or 3) alkyl Optionally substituted with a group (eg, methyl or ethyl);
And when more than one alkyl group is present, each alkyl group is independently selected; a cycloalkylalkyl is a cycloalkyl group (as defined above) substituted with an alkyl group (as defined above). As defined), such that a bond from another substituent is to the alkyl moiety; halo represents fluoro, chloro, bromo and iodo; heteroaralkyl is An alkyl group (as defined above) substituted with a heteroaryl group (as defined below), such that a bond from another substituent is attached to the alkyl group Heteroaryl is O, S or N, optionally substituted with R ³ and R ⁴
A cyclic group having at least one heteroatom selected from the group consisting of a heteroatom that interrupts the carbocyclic ring structure and provides a sufficient number of delocalized π to provide aromaticity. Having an electron, the aromatic heterocyclic group preferably contains 2 to 14 carbon atoms and is, for example, 2- or 3-furyl-, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- or 4-
Pyridazinyl, 3-, 5- or 6- [1,2,4-triazinyl], 3- or 5- [1,2,4-thiazizolyl], 2-,
3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-
, 6- or 7-indolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2, 4
- or 5-oxazolyl, triazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl or pyridyl N- oxide (optionally substituted with R ³ and R ⁴ if necessary), wherein pyridyl N- oxide is less It can be shown as:

【００１５】[0015]

【化２１】 ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素
原子を含む、飽和の、分枝または非分枝の炭素環式環を示し、この炭素環式環は
、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ²⁴から選択される１〜３個のヘテロ基によって中
断され、ここでＲ²⁴はアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂を示し、こ
こで、Ｒ¹⁸は、上記に定義の通りである（例えば、−（ＣＯ）ＮＨ₂）かまたは
アシル−（適切なヘテロシクロアルキル基（２−もしくは３−テトラヒドロフラ
ニル、２−もしくは３−テトラヒドロチエニル、２−，３−または４−ピペリジ
ニル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−もしくは３−ピペリジニル、２−も
しくは４−ジオキサニル、モルホリニルなどを含む））である。Embedded image Heterocycloalkyl denotes a saturated, branched or unbranched carbocyclic ring containing 3 to 15 carbon atoms, preferably 4 to 6 carbon atoms, wherein the carbocyclic ring comprises- O -, - is interrupted by 1-3 heteroatoms groups selected from S- or -NR ^24, wherein R ²⁴ represents alkyl, aryl, ^{-C (O) N (R 18} ) 2, wherein , R ¹⁸ are as defined above (eg, — (CO) NH ₂ ) or acyl- (a suitable heterocycloalkyl group (2- or 3-tetrahydrofuranyl, 2- or 3-tetrahydrothienyl, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 3-piperidinyl, 2- or 4-dioxanyl, morpholinyl and the like)).

【００１６】 三環式系における位置は、以下である：The positions in the tricyclic system are as follows:

【００１７】[0017]

【化２２】 式１．０の化合物は、以下に示す２Ｒおよび２Ｓ異性体を含む（２Ｒが好まし
い）：Embedded image Compounds of formula 1.0 include the 2R and 2S isomers shown below (2R is preferred):

【００１８】[0018]

【化２３】 Ｒ⁸置換基の例としては、以下が挙げられる：ベンジル、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ 、−ＣＨ₂−シクロヘキシル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、Embedded image Examples of R ⁸ substituents include the following: _{benzyl, -CH 2 C (CH 3)} 2, -CH 2 - cyclohexyl, -CH ₂ - _{cyclopropyl, - (CH 2) 2 CH} 3,

【００１９】[0019]

【化２４】 Ｒ⁹およびＲ¹⁰基の例としては、Ｈおよびベンジルが挙げられる。Embedded image Examples of R ⁹ and R ¹⁰ groups include H and benzyl.

【００２０】 Ｒ¹¹およびＲ¹²基の例としては、以下が挙げられる：Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、
および−ＯＨ。Examples of R ¹¹ and R ¹² groups include: H, —CH ₃ , —CH ₂ C
_{H (CH 3) 2, -} (CH 2) 3 CH 3, benzyl, ethyl, p- chlorophenyl,
And -OH.

【００２１】 シクロプロピルは、Ｒ¹¹およびＲ¹²基が結合する炭素原子と共に一緒になって
シクロアルキル環を形成する、Ｒ¹¹およびＲ¹²基の例である。[0021] cyclopropyl, together with the carbon atom to which R ¹¹ and R ¹² groups are bonded to form a cycloalkyl ring, examples of R ¹¹ and R ¹² groups.

【００２２】 Ｒ¹³部分についての任意の置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＣＨ₃
、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｏ
−シクロペンチル、エチル、イソプロピル、ＮＨ₂、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ 。Examples of optional substituents for the R ¹³ moiety include: —CH _{3
, -CH 2 OH, -CH 2 OC} (O) O- cyclohexyl, -CH ₂ OC (O) O
- cyclopentyl, ethyl, isopropyl, NH _2, and -NHC (O) CF _3.

【００２３】 Ｒ¹⁹の例としては、以下が挙げられる：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−
Ｃ（フェニル）₃、Ｈ、メチルもしくはエチル。Examples of R ¹⁹ include: —C (O) NH-cyclohexyl, —
C (phenyl) ₃ , H, methyl or ethyl.

【００２４】 基５．０についてのＲ²⁰の例としては、以下が挙げられる：ｔ−ブチル、エチ
ル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃ 、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、Examples of R ²⁰ for the group 5.0 include: t-butyl, ethyl, benzyl, —CH (CH ₃ ) ₂ , —CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ , — (CH _{2) 2} CH _3, n- butyl, n- hexyl, n- octyl, p- chlorophenyl, cyclohexyl, cyclopentyl,

【００２５】[0025]

【化２５】 基５．０についてのＲ²⁰の別の例は、以下である：Embedded image Another example of R ²⁰ for group 5.0 is:

【００２６】[0026]

【化２６】 ６．０についてのＲ²⁰およびＲ²¹の例としては、以下が挙げられる：シクロヘ
キシル、ｔ−ブチル、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、エチル、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、フ
ェニル、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂フェニル、および−ＣＨ₃。Embedded image Examples of R ²⁰ and R ²¹ for 6.0 include: cyclohexyl, t-butyl, H, —CH (CH ₃ ) ₂ , ethyl, — (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , phenyl, benzyl , - (CH _{2) 2} phenyl, and -CH _3.

【００２７】 ７．０についてのＲ²⁰の例としては、以下が挙げられる：４−ピリジルＮＯ、
−ＯＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ｔ−ブチル、Ｈ、プロピル、シクロヘキシル
およびExamples of R ²⁰ for 7.0 include: 4-pyridylNO,
_{-OCH 3, -CH (CH 3)} 2, -t- butyl, H, propyl, cyclohexyl and

【００２８】[0028]

【化２７】 ７．１についてのＲ³⁶についての例としては、以下が挙げられる：シクロヘキ
シル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、Embedded image Examples for R ³⁶ for 7.1 include: cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopropyl,

【００２９】[0029]

【化２８】 ８．０についてのＲ²⁰についての例としては、以下が挙げられる：メチル、ｉ
−プロピルおよびシクロヘキシルメチル。Embedded image Examples for R ²⁰ for 8.0 include: methyl, i
-Propyl and cyclohexylmethyl.

【００３０】 Ｒ³²およびＲ³³の例としては、以下が挙げられる：Ｈ、フェニル、−ＯＨおよ
びベンジル。Examples of R ³² and R ³³ include: H, phenyl, —OH and benzyl.

【００３１】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましく
はＣＨ）である場合、Ｒ⁸は、以下から選択される：Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ ₃ 〜Ｃ₁₀アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換
シクロアルキルアルキル。Compounds of the present invention include those of formula 1.0, wherein R¹⁴Are the groups 6.0, 7
. 0, 7.1 or 8.0 and X is C or CH (preferably
Is CH), R⁸Is selected from: C_Three~ C_TenAlkyl, substituted C _Three ~ C_TenAlkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroaryl
Alkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted
Cycloalkylalkyl.

【００３２】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましく
はＣＨ）であり、そしてＲ⁸が、Ｈである場合、Ｒ¹³（すなわち、イミダゾール
環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸基
）の間のアルキル鎖は、置換されている、すなわち、以下である：（ａ）Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、またはＲ³³のうち少なくとも１つが、Ｈ以外であり、
そして／または（ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびに／またはＲ¹¹およびＲ¹²が、一
緒になって、シクロアルキル環を形成する。Compounds of the present invention include those of formula 1.0 wherein R ¹⁴ is a group of 6.0, 7
. 0, 7.1 or 8.0, and when X is C or CH (preferably CH) and R ⁸ is H, then R ¹³ (ie, the imidazole ring 2.0, the alkyl chain of between 2.0 and 4.1) and the amide moiety (i.e., -C (O) NR ¹⁸ group) is substituted, i.e., are the following: (a) R ^9,
At least one of R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ³² , or R ³³ is other than H;
And / or (b) R ⁹ and R ¹⁰ and / or R ¹¹ and R ¹² together form a cycloalkyl ring.

【００３３】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が基５．０であり
、そしてＸがＣまたはＣＨ（好ましくはＣＨ）であり、そしてＲ⁸がＨである場
合、Ｒ¹³（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部
分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸基）の間のアルキル鎖は、置換されている、す
なわち、以下である：（ａ）Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、またはＲ³³のうち
少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして／または（ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰、なら
びに／またはＲ¹¹およびＲ¹²が、一緒になって、シクロアルキル環を形成する。Compounds of the present invention include those of formula 1.0, wherein R ¹⁴ is a group 5.0, and X is C or CH (preferably CH), and R ⁸ is H Where the alkyl chain between R ¹³ (ie, the imidazole ring 2.0, 4.0 or 4.1) and the amide moiety (ie, the —C (O) NR ¹⁸ group) is substituted, That is, (a) at least one of R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ³² , or R ³³ is other than H, and / or (b) R ⁹ and R ¹⁰ , And / or R ¹¹ and R ¹² together form a cycloalkyl ring.

【００３４】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましく
はＣＨ）である場合、Ｒ⁸は、以下から選択される：アリールアルキル、置換ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シク
ロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキル。Compounds of the present invention include those of formula 1.0 wherein R ¹⁴ is a group of 6.0, 7
. When selected from 0, 7.1 or 8.0 and X is C or CH (preferably CH), R ⁸ is selected from: arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, Substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted cycloalkylalkyl.

【００３５】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が、５．０であり
、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましくはＣＨ）である場合、Ｒ⁸は、以下から
選択される：アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロ
アルキルアルキル。Compounds of the present invention include those of formula 1.0 wherein R ¹⁴ is 5.0 and when X is C or CH (preferably CH), R ⁸ is , Selected from: arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted cycloalkylalkyl.

【００３６】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、Ｎである場合、Ｒ⁸は、
以下から選択される：アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置
換シクロアルキルアルキル。Compounds of the present invention include those of formula 1.0 wherein R ¹⁴ is a group of 6.0, 7
. R ⁸ is selected from 0, 7.1 or 8.0, and when X is N, R ⁸ is
Selected from: arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted cycloalkylalkyl.

【００３７】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ¹⁴が、５．０であり
、そしてＸが、Ｎである場合、Ｒ⁸は、以下から選択される：アリールアルキル
、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキル。Compounds of the present invention include those of formula 1.0 wherein R ¹⁴ is 5.0 and X is N, R ⁸ is selected from: Arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted cycloalkylalkyl.

【００３８】 従って、本発明の１実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、そして
他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。Thus, one embodiment of the present invention relates to compounds wherein R ¹⁴ is the carbamate group 5.0 and the other substituents are as defined for formula 1.0.

【００３９】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of this invention is directed to compounds wherein R ¹⁴ is the carbamate group 5.0, X is N, and the other substituents are as defined for formula 1.0.

【００４０】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくはＣＨ）、でありそして他の置換基は式１．０について定義され
る通りである化合物に関する。Another embodiment of the invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is C or CH (preferably CH), and the other substituents are as defined for formula 1.0 As described above.

【００４１】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、Ｒ⁸がアリールアルキルまたは置換アリールアルキル（好ましくは、アリール
アルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである
化合物に関する。Another embodiment of the invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is N, R ⁸ is arylalkyl or substituted arylalkyl (preferably arylalkyl), and Refers to compounds as defined for formula 1.0.

【００４２】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、Ｒ⁸がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（好ましく
は、ヘテロアリールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定
義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is N and R ⁸ is heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl (preferably heteroarylalkyl) And other substituents relate to compounds as defined for formula 1.0.

【００４３】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、Ｒ⁸がシクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル（好ましく
は、シクロアルキルアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定
義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is N, and R ⁸ is cycloalkylalkyl or substituted cycloalkylalkyl (preferably cycloalkylalkyl) And other substituents relate to compounds as defined for formula 1.0.

【００４４】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がアリールアルキルまたは置換アリール
アルキル（好ましくは、アリールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．
０について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is C or CH (preferably CH), and R ⁸ is arylalkyl or substituted arylalkyl (preferably Arylalkyl), and the other substituents are of formula 1.
For compounds as defined for 0.

【００４５】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘ
テロアリールアルキル（好ましくは、ヘテロアリールアルキル）であり、そして
他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is C or CH (preferably CH), and R ⁸ is heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl (preferably Is a heteroarylalkyl) and the other substituents are as defined for formula 1.0.

【００４６】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がシクロアルキルアルキルまたは置換シ
クロアルキルアルキル（好ましくは、シクロアルキルアルキル）であり、そして
他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the present invention is that R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is C or CH (preferably CH), and R ⁸ is cycloalkylalkyl or substituted cycloalkylalkyl (preferably Is cycloalkylalkyl), and the other substituents are as defined for Formula 1.0.

【００４７】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がＨである場合、Ｒ¹³（すなわち、イミ
ダゾール環２．０、４．０または４．１）とこのアミド部分（すなわち、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ¹⁸基）との間のアルキル鎖が、置換されている、すなわち（ａ）Ｒ⁹、Ｒ^{1 0} 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、またはＲ³³のうち少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そ
して／または（ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびに／またはＲ¹¹およびＲ¹²が、一緒
になって、シクロアルキル環を形成し、そして他の置換基は式１．０について定
義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the present invention is a compound of the formula¹⁴Is a carbamate group 5.0, and X is C or
CH (preferably CH);⁸Is H¹³(That is, Imi
The dazole ring 2.0, 4.0 or 4.1) and this amide moiety (ie, C (O
) NR¹⁸Group) is substituted, that is, (a) R⁹, R^{1 0} , R¹¹, R¹², R³²Or R³³At least one of them is other than H,
And / or (b) R⁹And R^TenAnd / or R¹¹And R¹²But together
To form a cycloalkyl ring, and other substituents are defined for Formula 1.0.
A compound as defined.

【００４８】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、そしてＲ⁸がＨである場合、Ｒ¹³（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０
または４．１）とこのアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸基）との間のア
ルキル鎖が、置換されている、すなわち（ａ）Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、
またはＲ³³のうち少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして／または（ｂ）Ｒ⁹
およびＲ¹⁰、ならびに／またはＲ¹¹およびＲ¹²が、一緒になって、シクロアルキ
ル環を形成し、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである化合
物に関する。Another embodiment of the present invention is a compound, wherein when R ¹⁴ is a carbamate group 5.0, X is N, and R ⁸ is H, R ¹³ (ie, the imidazole ring 2.0, .0
Or 4.1) and the amide moiety (ie, the —C (O) NR ¹⁸ group) is substituted, ie, (a) R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ³² ,
Or at least one of R ³³ is other than H and / or (b) R ⁹
And R ¹⁰ , and / or R ¹¹ and R ¹² together form a cycloalkyl ring, and the other substituents are for compounds that are as defined for formula 1.0.

【００４９】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＮであり、Ｒ⁸がアリールアルキルまたは置換アリール
アルキル（好ましくはアリールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０
について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the present invention is that R ¹⁴ is a group selected from 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0, X is N and R ⁸ is arylalkyl or Substituted arylalkyl (preferably arylalkyl), and other substituents are of formula 1.0
For compounds as defined for

【００５０】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＮであり、Ｒ⁸がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘ
テロアリールアルキル（好ましくはヘテロアリールアルキル）であり、そして他
の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the present invention is that R ¹⁴ is a group selected from 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0, X is N and R ⁸ is heteroarylalkyl Or a substituted heteroarylalkyl (preferably heteroarylalkyl), and the other substituents are for compounds as defined for Formula 1.0.

【００５１】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＮであり、Ｒ⁸がシクロアルキルアルキルまたは置換シ
クロアルキルアルキル（好ましくはシクロアルキルアルキル）であり、そして他
の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。Another embodiment of the present invention is that R ¹⁴ is a group selected from 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0, X is N and R ⁸ is cycloalkylalkyl Or a substituted cycloalkylalkyl (preferably cycloalkylalkyl), and the other substituents are for compounds as defined for Formula 1.0.

【００５２】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＣまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がアリ
ールアルキルまたは置換アリールアルキル（好ましくはアリールアルキル）であ
り、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する
。Another embodiment of the present invention is where R ¹⁴ is a group selected from 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0 and X is C or CH (preferably CH). Wherein R ⁸ is arylalkyl or substituted arylalkyl (preferably arylalkyl), and the other substituents are for compounds as defined for Formula 1.0.

【００５３】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＣまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がヘテ
ロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（好ましくはヘテロアリ
ールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定義される通りで
ある化合物に関する。Another embodiment of the present invention is that R ¹⁴ is a group selected from 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0 and X is C or CH (preferably CH). Wherein R ⁸ is heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl (preferably heteroarylalkyl), and the other substituents are as described for Formula 1.0.

【００５４】 本発明の別の実施形態は、Ｒ¹⁴が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＣまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ⁸がシク
ロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル（好ましくはシクロアル
キルアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定義される通りで
ある化合物に関する。Another embodiment of the present invention is where R ¹⁴ is a group selected from 6.0, 7.0, 7.1 or 8.0 and X is C or CH (preferably CH). Wherein R ⁸ is cycloalkylalkyl or substituted cycloalkylalkyl (preferably cycloalkylalkyl), and the other substituents are for compounds as defined for Formula 1.0.

【００５５】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、好ましくは、Ｈまたはハロから選択され、そし
てより好ましくはＨ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから選択され、そして最も好ましく
はＨ、ＢｒまたはＣｌから選択される。式１．０の代表的な化合物としては、例
えば：（１）３，８，１０−トリハロ；（２）３，７，８−トリハロ；（３）３
，８−ジハロ；（４）８−ハロ；および（５）１０−ハロ置換の化合物のような
トリハロ、ジハロおよびモノハロ置換の化合物が挙げられ：ここで、各ハロは、
独立して選択される。式１．０の好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
（１）３−Ｂｒ，８−Ｃｌ，１０−Ｂｒ−置換化合物；（２）３−Ｂｒ，７−Ｂ
ｒ，８−Ｃｌ−置換化合物；（３）３−Ｂｒ，８−Ｃｌ−置換化合物；（４）８
−Ｃｌ−置換化合物；および（５）１０−Ｃｌ−置換化合物。３，８−ジハロ化
合物がより好ましく、そし８−ハロ化合物が最も好ましい。従って、例えば、３
−Ｂｒ，８−Ｃｌ置換化合物がより好ましく、そして８−Ｃｌ置換化合物が最も
好ましい。R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are preferably selected from H or halo, and more preferably selected from H, Br, F, or Cl, and most preferably H, Br Or selected from Cl. Representative compounds of formula 1.0 include, for example: (1) 3,8,10-trihalo; (2) 3,7,8-trihalo; (3) 3
(8) dihalo; (4) 8-halo; and (5) trihalo, dihalo, and monohalo substituted compounds, such as 10-halo substituted compounds, wherein each halo is
Independently selected. Preferred compounds of formula 1.0 include:
(1) 3-Br, 8-Cl, 10-Br-substituted compound; (2) 3-Br, 7-B
(3) 3-Br, 8-Cl-substituted compound; (4) 8
-Cl-substituted compounds; and (5) 10-Cl-substituted compounds. 3,8-Dihalo compounds are more preferred, and 8-halo compounds are most preferred. Thus, for example, 3
-Br, 8-Cl substituted compounds are more preferred, and 8-Cl substituted compounds are most preferred.

【００５６】 置換基ａは、好ましくは、ＮまたはＮ⁺Ｏ^-であり、Ｎが好ましい。The substituent a is preferably N or N ⁺ O ⁻ , with N being preferred.

【００５７】 ＡおよびＢは、好ましくはＨ₂であり、すなわち、任意の結合が存在せず、そ
してＣ５−Ｃ６結合が、非置換である。A and B are preferably H ₂ , ie, there is no bond present and the C5-C6 bond is unsubstituted.

【００５８】 Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、好ましくはＨである。R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are preferably H.

【００５９】 Ｘは、好ましくは、ＮまたはＣＨであり（すなわち、任意の結合が存在しない
）、そしてより好ましくはＸはＮである。X is preferably N or CH (ie, no bond is present), and more preferably X is N.

【００６０】 Ｒ⁸は、好ましくは、以下から選択される：アリールアルキル、置換アリール
アルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアル
キルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル。最も好ましくは、Ｒ⁸は、以
下から選択される：アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、置換アリール−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、置換ヘテロアリール
−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、または置換シ
クロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル。より好ましくは、Ｒ⁸は、以下から選択
される：アリール−ＣＨ₂−、置換アリール−ＣＨ₂−、ヘテロアリール−ＣＨ₂
−、置換ヘテロアリール−ＣＨ₂−、シクロアルキル−ＣＨ₂−または置換シクロ
アルキル−ＣＨ₂−。なおより好ましくは、Ｒ⁸は、以下から選択される：ベンジ
ル、３−ピリジルメチル、４−フルオロ−ベンジルまたはシクロプロピルメチル
、そしてなおより好ましくは、Ｒ⁸はベンジルである。R ⁸ is preferably selected from: arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or substituted cycloalkylalkyl. Most preferably, R ⁸ is selected from: aryl - (C ₁ ~C ₄₎ alkyl, substituted aryl - (C ₁ ~
C ₄₎ alkyl, heteroaryl - (C ₁ ~C ₄₎ alkyl, substituted heteroaryl - (C ₁ ~C ₄₎ alkyl, cycloalkyl (C ₁ ~C ₄₎ alkyl or substituted cycloalkyl, - (C ₁ ~ C ₄₎ alkyl. More preferably, R ⁸ is selected from: aryl -CH ₂ -, substituted aryl -CH ₂ -, heteroaryl -CH ₂
-, substituted heteroaryl -CH ₂ -, cycloalkyl -CH ₂ - or substituted cycloalkyl -CH ₂ -. Even more preferably, R ⁸ is selected from: benzyl, 3-pyridylmethyl, 4-fluoro-benzyl or cyclopropylmethyl, and even more preferably, R ⁸ is benzyl.

【００６１】 Ｒ¹³は、好ましくは、環２．０または４．０である。イミダゾール環の置換可
能な炭素原子上で置換される場合、この置換基は、一般的に以下から選択される
：−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵、またはアルキル
、例えば、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−
ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプロピロピル、ＮＨ₂、また
は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃。R ¹³ is preferably ring 2.0 or 4.0. When substituted on substitutable carbon atoms of the imidazole ring, the substituents are generally selected from the _{^{following: -N (R 18) 2,}} -NHC (O) R 18, -C (R 34 ) ₂ OR ³⁵ , or alkyl, for example, —CH ₃ , —CH ₂ OH, —CH ₂ OC (O) O-cyclohexyl, —
CH ₂ OC (O) O- cyclopentyl, ethyl, isopropyloxy pills, NH ₂ or -NHC (O) CF _3,.

【００６２】 Ｒ¹⁹は、好ましくは、Ｈまたはアルキルであり、最も好ましくはＨ、メチルま
たはエチル、そしてより好ましくはメチルである。R ¹⁹ is preferably H or alkyl, most preferably H, methyl or ethyl, and more preferably methyl.

【００６３】 Ｒ¹⁴は、好ましくは、上述の置換基５．０によって示されるカルバメート基で
ある。好ましくは、置換基５．０についてのＲ²⁰は、以下から選択される：アル
キル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、または−ＯＨで置換されたシ
クロアルキル（但し、この−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素へ結合して
いない）。より好ましくは、置換基５．０についてのＲ²⁰は、以下から選択され
る：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキル。最も好ましくは、置換基
５．０についてのＲ²⁰は、以下から選択される：ｔ−ブチル、ｉ−プロピルおよ
びシクロヘキシル。そしてｉ−プロピルおよびシクロヘキシルがより好ましく、
そしてシクロヘキシルがなおより好ましい。R ¹⁴ is preferably a carbamate group represented by the aforementioned substituent 5.0. Preferably, R ²⁰ for substituent 5.0 is selected from: alkyl, substituted alkyl, aryl, cycloalkyl, or cycloalkyl substituted with —OH, provided that the —OH substituent is an oxygen Not attached to the carbon adjacent to the atom). More preferably, R ²⁰ for substituent 5.0 is selected from: C ₁ -C ₄ alkyl and C ₅ -C ₇ cycloalkyl. Most preferably, R ²⁰ for substituent 5.0 is selected from: t-butyl, i-propyl and cyclohexyl. And i-propyl and cyclohexyl are more preferred,
And cyclohexyl is even more preferred.

【００６４】 置換基６．０におけるＲ²⁰は、好ましくは、以下から選択される：アルキルま
たはシクロアルキル；より好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはシクロ
ヘキシル；そしてより好ましくは、シクロヘキシル。Ｒ²¹は、好ましくは、以下
から選択される：Ｈまたはアルキル；最も好ましくは、Ｈ、メチルまたはイソプ
ロピル；そしてより好ましくは、Ｈ。R ²⁰ in substituent 6.0 is preferably selected from: alkyl or cycloalkyl; more preferably t-butyl, isopropyl or cyclohexyl; and more preferably cyclohexyl. R ²¹ is preferably selected from: H or alkyl; most preferably, H, methyl or isopropyl; and more preferably, H.

【００６５】 置換基７．０におけるＲ²⁰は、好ましくは、以下から選択される：シクロアル
キルまたはアルキル；最も好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル、イソプ
ロピル；そしてより好ましくは、シクロヘキシル。R ²⁰ in substituent 7.0 is preferably selected from: cycloalkyl or alkyl; most preferably cyclohexyl, cyclopentyl, isopropyl; and more preferably cyclohexyl.

【００６６】 置換基７．１におけるＲ³⁶は、好ましくは、以下から選択される：フェニル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R ³⁶ in substituent 7.1 is preferably selected from: phenyl,
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

【００６７】[0067]

【化２９】 そして最も好ましくは、以下から選択される：シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル。Embedded image And most preferably selected from: cyclopropyl, cyclobutyl,
Cyclopentyl or cyclohexyl.

【００６８】 置換基８．０におけるＲ²⁰は、好ましくは、以下から選択される：アルキルま
たはシクロアルキルアルキル；最も好ましくは、メチル、イソプロピルまたはシ
クロヘキシルメチル；より好ましくは、メチルまたはイソプロピル；そしてなお
より好ましくはメチル。R ²⁰ in substituent 8.0 is preferably selected from: alkyl or cycloalkylalkyl; most preferably methyl, isopropyl or cyclohexylmethyl; more preferably methyl or isopropyl; and even more Preferably methyl.

【００６９】 Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²は、好ましくは以下から選択される：Ｈ、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、−ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂（例え
ば、−ＣＯＮＨ₂）、またはＲ⁹およびＲ¹⁰、ならびに／またはＲ¹¹およびＲ¹²が
一緒になって、シクロアルキル環を形成し、この環は、好ましくは、シクロプロ
ピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are preferably selected from: H, C _1-
C ₄ alkyl (eg, methyl or isopropyl), —CON (R ¹⁸ ) ₂ (eg, —CONH ₂ ), or R ⁹ and R ¹⁰ , and / or R ¹¹ and R ¹² together form a cycloalkyl ring Which is preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

【００７０】 Ｒ¹⁴が、カルバメート置換基５．０であり、そしてＲ⁸がＨでない場合、Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²は、好ましくは、Ｈである。If R ¹⁴ is the carbamate substituent 5.0 and R ⁸ is not H, then R ⁹ ,
R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are preferably H.

【００７１】 Ｒ¹⁴が、置換基６．０、７．０、７．１および８．０から選択され、そしてＲ ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²のうちの少なくとも１つがＨ以外である場合、Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²のうちの少なくとも１つが、以下である： （Ｉ）好ましくは以下から選択される：（１）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（２）−Ｃ
ＯＮ（Ｒ¹⁸）₂、または（３）Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびに／またはＲ¹¹およびＲ¹² が、それらが結合する炭素原子と共に一緒になる場合に形成されるシクロアルキ
ル環； （ＩＩ）最も好ましくは、以下から選択される：（１）メチル、（２）イソプ
ロピル、（３）−ＣＯＮＨ₂または（４）シクロプロピル；そして （ＩＩＩ）より好ましくは、以下から選択される：（１）Ｒ⁹およびＲ¹⁰がＨ
であり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²のうちの１つが、アルキル（好ましくは、メチル
またはイソプロピル）から選択され、そして他方がＨまたはアルキル（好ましく
は、メチル）から選択される；（２）Ｒ⁹およびＲ¹⁰がＨであり、そしてＲ¹¹お
よびＲ¹²が一緒になってシクロアルキル環（好ましくは、シクロプロピル）を形
成する；あるいは（３）Ｒ¹¹およびＲ¹²がＨであり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰のう
ちの１つが−ＣＯＮＨ₂であり、他方がＨである。R¹⁴Is selected from the substituents 6.0, 7.0, 7.1 and 8.0; ⁹ , R^Ten, R¹¹, And R¹²R is at least one other than H, R⁹,
R^Ten, R¹¹, And R¹²At least one of: (I) preferably selected from: (1) C₁~ C_FourAlkyl, (2) -C
ON (R¹⁸)_TwoOr (3) R⁹And R^TenAnd / or R¹¹And R¹² Are formed together with the carbon atom to which they are attached.
(II) most preferably selected from: (1) methyl, (2) isop
Ropyr, (3) -CONH_TwoOr (4) cyclopropyl; and (III) more preferably selected from: (1) R⁹And R^TenIs H
And R¹¹And R¹²One of which is alkyl (preferably methyl
Or isopropyl) and the other is H or alkyl (preferably
Is selected from methyl); (2) R⁹And R^TenIs H and R¹¹You
And R¹²Together form a cycloalkyl ring (preferably cyclopropyl)
Or (3) R¹¹And R¹²Is H and R⁹And R^TenHorse
One of them is -CONH_TwoAnd the other is H.

【００７２】 好ましい化合物としてはまた、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²のうちの少なく
とも１つがＨ以外である場合、以下である化合物が挙げられる：Ｒ⁹およびＲ¹⁰
がＨであり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²が同一かまたは異なるアルキル、好ましくは
同一であり、ここで、このアルキルはより好ましくはメチルである。Preferred compounds also include, when at least one of R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , and R ¹² is other than H, compounds that are: R ⁹ and R ¹⁰
Is H, and R ¹¹ and R ¹² are the same or different alkyl, preferably the same, wherein the alkyl is more preferably methyl.

【００７３】 本発明の化合物について、ｎは好ましくは０〜４、より好ましくは０〜２、そ
して最も好ましくは０または１である。For the compounds of the present invention, n is preferably 0-4, more preferably 0-2, and most preferably 0 or 1.

【００７４】 好ましくは、Ｒ³²およびＲ³³の各々は、独立して、以下から選択される：Ｈ、
−ＯＲ¹⁸、アリールまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）；最も好まし
くはＨ、−ＯＨまたはフェニル；そしてより好ましくはＨ。Preferably, each of R ³² and R ³³ is independently selected from:
—OR ¹⁸ , aryl or arylalkyl (eg, benzyl); most preferably H, —OH or phenyl; and more preferably H.

【００７５】 ＸがＮまたはＣＨである式１．０についての化合物としては、Ｃ−１１結合を
参照して、Ｒ−異性体およびＳ−異性体が挙げられる：Compounds for Formula 1.0 wherein X is N or CH include R- and S-isomers with reference to the C-11 bond:

【００７６】[0076]

【化３０】 式１．０の化合物としてはまた、２Ｓ立体化学およびＣ−１１ Ｒ−またはＣ
−１１ Ｓ−立体化学を有する化合物が挙げられる。Embedded image Compounds of formula 1.0 also include 2S stereochemistry and C-11 R- or C
And -11 S-stereochemistry.

【００７７】 本発明の化合物としては、以下が挙げられる：The compounds of the present invention include the following:

【００７８】[0078]

【化３１】 本発明の化合物はまた、これら化合物が２Ｓ立体化学を有することを除いて、
１３．０〜１５．０、１５．１、１６．０、１６．１、１７．０〜１９．０、１
９．１、２０．０、２０．１〜２３．０、２３．１、２４．０、および２４．１
〜２４．７に対応する化合物を含む。Embedded image The compounds of the present invention also include, except that they have the 2S stereochemistry.
13.0 to 15.0, 15.1, 16.0, 16.1, 17.0 to 19.0, 1
9.1, 20.0, 20.1-23.0, 23.1, 24.0, and 24.1
24.7 to 24.7.

【００７９】 本発明の化合物はまた、環Ｉがピリジルの代わりにフェニルであることを除い
て、１３．０〜１５．０、１５．１、１６．０、１６．１、１７．０〜１９．０
、１９．１、２０．０、２０．１〜２３．０、２３．１、２４．０、および２４
．１〜２４．７に対応する化合物を含む。The compounds of the present invention also include 13.0 to 15.0, 15.1, 16.0, 16.1, 17.0 to 19, except that Ring I is phenyl instead of pyridyl. .0
, 19.1, 20.0, 20.1-23.0, 23.1, 24.0, and 24
. Including the compounds corresponding to 1-24.7.

【００８０】 本発明の化合物はまた、環Ｉがピリジルの代わりにフェニルであり、そしてこ
れらの化合物が２Ｓ立体化学を有することを除いて、１３．０〜１５．０、１５
．１、１６．０、１６．１、１７．０〜１９．０、１９．１、２０．０、２０．
１〜２３．０、２３．１、２４．０、および２４．１〜２４．７に対応する化合
物を含む。The compounds of the present invention also include 13.0 to 15.0, 15 except that ring I is phenyl instead of pyridyl and these compounds have 2S stereochemistry.
. 1, 16.0, 16.1, 17.0 to 19.0, 19.1, 20.0, 20.
Including compounds corresponding to 1-23.0, 23.1, 24.0, and 24.1-24.7.

【００８１】 式１．０の好ましい化合物としては、以下の式の化合物を含む：Preferred compounds of formula 1.0 include compounds of the following formula:

【００８２】[0082]

【化３２】 （すなわち、ここで、Ｒ¹⁴は、カルバメート基５．０である）ここで、全ての置
換基は上記に定義される通りである。Embedded image (Ie, where R ¹⁴ is a carbamate group 5.0) wherein all substituents are as defined above.

【００８３】 式２５．０の好ましい化合物は、以下である：Preferred compounds of formula 25.0 are:

【００８４】[0084]

【化３３】 そして式２．７：Embedded image And equation 2.7:

【００８５】[0085]

【化３４】 が、最も好ましい（ここで、全ての置換基が上記に定義される通りである）。Embedded image Is most preferred, wherein all substituents are as defined above.

【００８６】 式２５．０の化合物は、以下を含む：Compounds of Formula 25.0 include:

【００８７】[0087]

【化３５】 ここで、全ての置換基は上記に定義される通りである。Embedded image Wherein all substituents are as defined above.

【００８８】 式２８．０および２９．０の好ましい化合物は、Ｒ¹〜Ｒ⁴置換基が、トリハロ
、ジハロおよびモノハロ置換の化合物（上記に定義される通りである）を作製す
るように選択される化合物である。Preferred compounds of formulas 28.0 and 29.0 are selected so that the R ¹ -R ⁴ substituents make up trihalo, dihalo and monohalo substituted compounds (as defined above). Compound.

【００８９】 式２９．０の化合物が好ましい。最も好ましいのは、Ｒ⁸が、ベンジル、４−
フルオロベンジル、３−ピリジルメチルまたはシクロプロピルメチルから選択さ
れ；Ｒ²⁰が、シクロヘキシル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル（シクロヘキシル
がより好ましい）であり、Ｒ¹が、ＢｒまたはＨであり、Ｒ³がＣｌであり、そし
てＲ⁴がＨである、式２９．０の化合物である。より好ましいのは、Ｒ⁸がベンジ
ルであり、Ｒ²⁰がシクロヘキシル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル（シクロヘキ
シルがなおより好ましい）であり、Ｒ¹がＨであり、Ｒ³がＣｌであり、そしてＲ ⁴ がＨまたはＣｌである、式２９．０の化合物である。Preferred are compounds of the formula 29.0 Most preferably, R⁸Is benzyl, 4-
Selected from fluorobenzyl, 3-pyridylmethyl or cyclopropylmethyl
R;²⁰Is cyclohexyl, i-propyl or t-butyl (cyclohexyl
Is more preferred), and R¹Is Br or H;^ThreeIs Cl, and
R^FourIs H, wherein R is H. More preferably, R⁸Is Benji
And R²⁰Is cyclohexyl, i-propyl or t-butyl (cyclohexyl)
Sil is even more preferred) and R¹Is H and R^ThreeIs Cl and R ^Four Is H or Cl.

【００９０】 本発明の好ましい化合物は、以下を含む：Preferred compounds of the present invention include:

【００９１】[0091]

【化３６】 最も好ましい化合物は、以下の化合物を含む：Embedded image Most preferred compounds include the following compounds:

【００９２】[0092]

【化３７】 より好ましい化合物は、実施例５８、１９９、２２５、２２６、２２９、２３
２および３２６を含む。実施例５８、１９９、２２５、２２９および３２６の化
合物が、なおより好ましい。実施例２２５の化合物が、なおさらにより好ましい
。好ましくは、実施例２２５、２２９および３２６の化合物が、経口的に投与さ
れる。Embedded image More preferred compounds are described in Examples 58, 199, 225, 226, 229, 23
2 and 326. The compounds of Examples 58, 199, 225, 229 and 326 are even more preferred. The compound of Example 225 is even more preferred. Preferably, the compounds of Examples 225, 229 and 326 are administered orally.

【００９３】 本発明はまた、実施例２６、３０、３２、４１、４２、４３、４４、８１、１
０５、１０６、２９３、および３０９の化合物に関する。実施例３０９の化合物
が、好ましい。The present invention also relates to Examples 26, 30, 32, 41, 42, 43, 44, 81, 1
05, 106, 293, and 309. The compound of Example 309 is preferred.

【００９４】 本発明はまた、実施例３１、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、６
７、６８、６９、７０、７３、７５、２６３、２８２、２８３、２８４、２８７
、および２８９の化合物に関する。実施例６７、６８、６９、および７０の化合
物が、好ましい。The present invention also provides Examples 31, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 6
7, 68, 69, 70, 73, 75, 263, 282, 283, 284, 287
, And 289. The compounds of Examples 67, 68, 69, and 70 are preferred.

【００９５】 本発明はまた、実施例２７、２８、２９、７１、７２、７４、７６、９８、１
０１、１０３、１０４、１０７、１０８、１１０、１１１、２５５、２５６、２
５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６６、２
６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２
７６、２７７、２７８、２８５、２８６、２８６Ａ、２９０、２９１、２９２、
２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０１、３０２、および３
０３の化合物に関する。The present invention also relates to Examples 27, 28, 29, 71, 72, 74, 76, 98, 1
01, 103, 104, 107, 108, 110, 111, 255, 256, 2
57, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 266, 2
67, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 2
76, 277, 278, 285, 286, 286A, 290, 291, 292,
294, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 302, and 3
03.

【００９６】 実施例１０１、１０３、７１、７２工程Ｂ、７２工程Ｃおよび２５９の化合物
が、好ましい。The compounds of Examples 101, 103, 71, 72 Step B, 72 Step C and 259 are preferred.

【００９７】 本発明はまた、実施例３３、２７９、２８０、および２８１の化合物に関する
。The present invention also relates to the compounds of Examples 33, 279, 280, and 281.

【００９８】 環系の内部に引かれる線は、示される結合が置換可能な任意の環炭素原子に結
合し得ることを示す。A line drawn inside the ring system indicates that the bond shown can be attached to any substitutable ring carbon atom.

【００９９】 本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステ
レオマー、アトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合
形態（ラセミ混合物を含む）の両方でこのような全ての異性体を考慮する。エノ
ール形態もまた、含まれる。Certain compounds of the present invention may exist in different isomeric (eg, enantiomers, diastereomers, atropisomers) forms. The present invention contemplates all such isomers, both in pure form and in mixed form (including racemic mixtures). Enol forms are also included.

【０１００】 特定の三環式化合物は、本質的に酸性である（例えば、カルボキシルまたはフ
ェノール性ヒドロキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容
可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム。カ
ルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられる。また、薬学的に受容可
能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩が、考慮される。Certain tricyclic compounds are acidic in nature (eg, compounds having a carboxyl or phenolic hydroxyl group). These compounds may form pharmaceutically acceptable salts. Examples of such salts are sodium and potassium. Calcium, aluminum, gold and silver salts. Also contemplated are salts formed with pharmaceutically acceptable amines (eg, ammonia, alkylamines, hydroxylalkylamines, N-methylglucamine, and the like).

【０１０１】 特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩
）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方、アミノ
基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩形成の
ために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸および業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸であ
る。これらの塩は、従来の様式で遊離塩基形態を塩を形成するに十分な量の所望
の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な塩基の
希薄水溶液（例えば、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸
水素ナトリウム）で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、特定
の物理的特定（例えば、極性溶媒中の溶解度）がそれらのそれぞれの塩形態とは
いくらか異なるが、この酸および塩基の塩は、他の点では、本発明の目的につい
てそれらのそれぞれの遊離塩基形態に等価である。Certain basic tricyclic compounds also form pharmaceutically acceptable salts (eg, acid addition salts). For example, a pyrido nitrogen atom may form a salt with a strong acid, while a compound having a basic substituent such as an amino group may also form a salt with a weak acid. Examples of acids suitable for salt formation are hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, citric, oxalic, malonic, salicylic, malic, fumaric, succinic, ascorbic, maleic, methanesulfonic. And other inorganic and carboxylic acids well known to those skilled in the art. These salts are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to produce the salt in the conventional manner. The free base form can be regenerated by treating the salt with a dilute aqueous solution of a suitable base, such as dilute aqueous NaOH, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate. Although the free base forms are somewhat different in their physical specifications (eg, solubility in polar solvents) from their respective salt forms, the acid and base salts are otherwise different for the purposes of the present invention. Equivalent to their respective free base forms.

【０１０２】 全てのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な
塩であることが意図され、そして全ての酸および塩基の塩が、本発明の目的につ
いて対応する化合物の遊離形態に等価であると考えられる。All such acid and base salts are intended to be pharmaceutically acceptable salts within the scope of the present invention, and all acid and base salts are intended for the purposes of the present invention. It is considered equivalent to the free form of the corresponding compound.

【０１０３】 式１．０の化合物は、非溶媒和形態でならびに水和形態（例えば、半水和）を
含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水
、エタノールなど）溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等しい
。The compounds of formula 1.0 can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms (eg, hemi-hydrated). Generally, pharmaceutically acceptable solvent (eg, water, ethanol, etc.) solvated forms are equivalent to unsolvated forms for the purposes of the present invention.

【０１０４】 本発明の化合物は、ＷＯ ９５／１０５１６（１９９５年４月２０日公開）、
ＷＯ ９６／３１４７８（１９９６年１０月１０日公開）、ＷＯ ９７／２３４
７８（１９９７年７月３日公開）、米国特許第５，７１９，１４８号（１９９８
年２月１７日発行）、および同時係属中の出願番号０９／０９４６８７（１９９
８年６月１５日出願、ＷＯ ９８／５７９６０（１９９８年１２月２３日公開）
もまた参照のこと）（各々の開示を本明細書中に参考として援用する）および以
下に記載される手順に従って、調製され得る。The compounds of the present invention are described in WO 95/10516 (published April 20, 1995),
WO 96/31478 (published October 10, 1996), WO 97/234
78 (published July 3, 1997); U.S. Patent No. 5,719,148 (1998).
Issued February 17, 2008), and co-pending application Ser. No. 09/094687 (199).
Filed on June 15, 2008, WO 98/57960 (released December 23, 1998)
(See also each of which is incorporated herein by reference) and the procedures described below.

【０１０５】 本発明の化合物は、以下に記載される反応スキームに従って調製され得る。The compounds of the present invention can be prepared according to the reaction schemes described below.

【０１０６】 （反応スキーム１（ｎは１である））(Reaction Scheme 1 (n is 1))

【０１０７】[0107]

【化３８】 スキーム１において、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、Ｈがアミド窒素に結合される場合（
すなわち、式１．０のＲ⁸がＨである場合）（例えば、４１．０）、好ましくは
メチルであり、そしてアミド窒素が置換される場合（すなわち、式１．０のＲ⁸
がＨではない）（例えば、４１．１）、好ましくはＨである。当業者は、他のア
シル化剤がシクロヘキシルイソシアネートの代わりに使用されて、ピペラジン窒
素に結合されたカルボニル基に結合された異なる基を有する化合物が得られるこ
とを理解する。当業者はまた、他のエステルが化合物３１．０の代わりに使用さ
れてイミダソール環とＣ（Ｏ）ＮＨ基との間の異なる炭素鎖を有する化合物が得
られることを理解する。Embedded image In Scheme 1, R ¹¹ and R ¹² are the same when H is attached to the amide nitrogen (
That is, when R ^{8 of} formula 1.0 is H (eg, 41.0), preferably methyl, and when the amide nitrogen is substituted (ie, R ^{8 of} formula 1.0).
Is not H) (eg, 41.1), preferably H. One skilled in the art will appreciate that other acylating agents can be used in place of cyclohexyl isocyanate to provide compounds having different groups attached to the carbonyl group attached to the piperazine nitrogen. One skilled in the art will also understand that other esters can be used in place of compound 31.0 to give compounds with different carbon chains between the imidasol ring and the C (O) NH group.

【０１０８】 化合物４１．０は、９０℃で還流またはニートにおいて、ＥｔＯＨ中の適切に
置換されたアクリレート３１．０に（２−、４−、および／または５−置換され
た）イミダゾールの共役付加と共に開始して調製され得る。エステル３２．０の
標準ＬＡＨ還元は、アルコール３３．０を与え、これはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
を介してフタルイミド３５．０に転化され得る。還流におけるＥｔＯＨ中のヒド
ラジンによるフタルイミド基の除去は、アミン３６．０を与える。このアミンは
、ＣＯ₂の放出と共にピペラジン無水物３７．０を開環し、イソシアネートとの
次の反応が尿素３８．０への１段階転化を与える。室温で５０％ＴＦＡによるＢ
ＯＣ基の除去は、塩３９．０を与え、これは三環式クロリド４０．０に容易に結
合され得、所望の生成物４１．０を与える。Compound 41.0 is a conjugate addition of (2-, 4- and / or 5-substituted) imidazole to appropriately substituted acrylate 31.0 in EtOH at 90 ° C. reflux or neat. Can be prepared starting with Standard LAH reduction of ester 32.0 gives alcohol 33.0, which can be converted to phthalimide 35.0 via a Mitsunobu reaction. Removal of the phthalimide group with hydrazine in EtOH at reflux gives the amine 36.0. This amine opens the piperazine anhydride 37.0 with the release of CO ₂ and subsequent reaction with the isocyanate gives a one-step conversion to urea 38.0. B with 50% TFA at room temperature
Removal of the OC group gives the salt 39.0, which can be easily coupled to the tricyclic chloride 40.0 to give the desired product 41.0.

【０１０９】 スキーム１および以下のスキームにおいて、ＹはＣ、ＮまたはＮ⁺Ｏ^-を表し、
その結果ＮまたはＮ⁺Ｏ^-から独立して選択される０−２のＹ置換基のみが存在し
得る。Ｒ^Aは、上記のイミダゾール環４．０に対して規定されたイミダゾール環
の任意の置換基を表す。Ｒ^Bは、Ｒ⁸のアリールまたはヘテロアリール基に対して
上で規定された任意の置換基を表す。[0109] In Scheme 1 and in the following schemes, Y is C, N or N ⁺ O ^- represents,
As a result, only 0-2 Y substituents independently selected from N or N ⁺ O ⁻ may be present. ^RA represents an optional substituent of the imidazole ring defined for the above imidazole ring 4.0. R ^B represents any substituent as defined above for an aryl or heteroaryl group R ^8.

【０１１０】 例えば、Ｒ¹¹およびＲ¹²がメチルである反応スキーム１に従って、使用する化
合物４２．０（１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６の調製
実施例４０を参照のこと）For example, according to Reaction Scheme 1 in which R ¹¹ and R ¹² are methyl, the compound 42.0 used (see Preparation Example 40 of WO 95/10516 published April 20, 1995)

【０１１１】[0111]

【化３９】 化合物４３．０Embedded image Compound 43.0

【０１１２】[0112]

【化４０】 が得られる。Embedded image Is obtained.

【０１１３】 （反応スキーム２（ｎは０である））(Reaction Scheme 2 (n is 0))

【０１１４】[0114]

【化４１】 中間体アミン５１．０の合成は、９０℃でイミダゾール（または置換されたイ
ミダゾール）４４．０のナトリウム塩の４５．０によるアルキル化と共に開始す
る。エステル４６．０の標準ＬＡＨ還元は、アルコール４７．０を与える。４７
．０のトシル化および９０℃におけるＤＭＦ中でのフタルイミドカリウム４９．
０によるトシレートの置換は、フタルイミド誘導体５０．０を与え、これは還流
ＥｔＯＨ中のヒドラジンによってアミン５１．０に用意に転化され得る。Ｒ⁸が
Ｈではない化合物が、スキーム１に記載されるように調製され得る。Embedded image The synthesis of the intermediate amine 51.0 begins with the alkylation of the sodium salt of imidazole (or substituted imidazole) 44.0 with 45.0 at 90 ° C. Standard LAH reduction of ester 46.0 gives alcohol 47.0. 47
. 0 tosylation and potassium phthalimide in DMF at 90 ° C. 49.
Displacement of the tosylate by 0 gives the phthalimide derivative 50.0, which can be conveniently converted to the amine 51.0 by hydrazine in refluxing EtOH. Compounds where R ⁸ is not H can be prepared as described in Scheme 1.

【０１１５】 スキーム１において３６．０に対して記載された手順と同様に、スキーム２の
３６．１、５１．０および５１．１は反応されて式１．０の化合物を形成する。
スキーム２において、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、Ｈがアミド窒素に結合される場合（す
なわち、式１．０のＲ８がＨである場合）、好ましくはメチルであり、そしてア
ミド窒素が置換される場合（すなわち、式１．０のＲ⁸がＨではない）好ましく
はＨである。Analogously to the procedure described for 36.0 in Scheme 1, 36.1, 51.0 and 51.1 in Scheme 2 are reacted to form compounds of Formula 1.0.
In Scheme 2, R ¹¹ and R ¹² are preferably when H is attached to the amide nitrogen (ie, when R8 of formula 1.0 is H), and is preferably methyl, and when the amide nitrogen is substituted (Ie, R ^{8 of} Formula 1.0 is not H).

【０１１６】 （反応スキーム３ 環ＩＶ＝ピペリジン）(Reaction Scheme 3 Ring IV = piperidine)

【０１１７】[0117]

【化４２】 化合物（±）５２．０は、ＷＯ９７／２３４７８（１９９７年７月３日に公開
された）に開示された手順と同様の手順に従って分解される。Embedded image Compound (±) 52.0 is degraded according to a procedure similar to that disclosed in WO 97/23478 (published July 3, 1997).

【０１１８】 反応スキーム３で使用された試薬は以下である：反応工程ａ：Ｉｓａｔｏｉｃ
無水物／塩化メチレン／；反応工程ｂ：硝酸ナトリウム／塩酸／メタノール／塩
化銅；反応工程ｃ：（ｉ）水性塩酸／メタノール／還流（ｉｉ）水酸化ナトリウ
ム／ナトリウムシアニド；反応工程ｄ：濃塩酸／還流；および反応工程ｅ：ジ−
ｔｅｒｔ．ブチルジカーボネート／水酸化ナトリウム／テトラヒドロフラン。The reagents used in Reaction Scheme 3 are as follows: Reaction Step a: Isatoic
Reaction step b: sodium nitrate / hydrochloric acid / methanol / copper chloride; reaction step c: (i) aqueous hydrochloric acid / methanol / reflux (ii) sodium hydroxide / sodium cyanide; reaction step d: concentrated Hydrochloric acid / reflux; and reaction step e: di-
tert. Butyl dicarbonate / sodium hydroxide / tetrahydrofuran.

【０１１９】 （反応スキーム４（ｎは１−５である））(Reaction Scheme 4 (n is 1-5))

【０１２０】[0120]

【化４３】 （反応スキーム５）Embedded image (Reaction scheme 5)

【０１２１】[0121]

【化４４】 （反応スキーム６−ｎは０である）Embedded image (Reaction scheme 6-n is 0)

【０１２２】[0122]

【化４５】 スキーム６において、スキーム４に記載される手順を、Embedded image In Scheme 6, the procedure described in Scheme 4 is

【０１２３】[0123]

【化４６】 の代わりに、Embedded image Instead of,

【０１２４】[0124]

【化４７】 を使用して行い、対応する尿素（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ²⁰）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂Ｒ²⁰または−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁰）、スルホンアミド（−ＳＯ₂Ｒ²⁰）またはカルバ
メート（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁰）生成物（ここでｎは０である）を調製し得る。同様
に、スキーム４および５において、Embedded image It was carried out using the corresponding urea ^{(-C (O) NHR 20)} , an amide (-C (O) C
H ₂ R ²⁰ or -C (O) R ^20), sulfonamide (-SO ₂ R ²⁰⁾ or carbamate (-C (O) OR ²⁰⁾ product (herein n is 0) may be prepared. Similarly, in Schemes 4 and 5,

【０１２５】[0125]

【化４８】 の代わりに、（スキーム４の手順に従ってＸＩから得られる）Embedded image Instead of (obtained from XI according to the procedure of Scheme 4)

【０１２６】[0126]

【化４９】 を使用して、対応する尿素、アミド、スルホンアミドおよびカルバメートを生成
し、ここでｎは０である。Embedded image To produce the corresponding ureas, amides, sulfonamides and carbamates, where n is 0.

【０１２７】 当業者はスキーム１、２および４−６において、他のアルデヒドがThe skilled artisan will appreciate that in Schemes 1, 2 and 4-6 other aldehydes

【０１２８】[0128]

【化５０】 の代わりに使用され、式１．０のＲ⁸の他の置換基が得られることを理解する。Embedded image It is understood that other substituents of R ⁸ of formula 1.0 are obtained in place of

【０１２９】 当業者はまた、スキーム４および５において、One skilled in the art will also appreciate that in Schemes 4 and 5,

【０１３０】[0130]

【化５１】 の代わりに、Embedded image Instead of,

【０１３１】[0131]

【化５２】 を使用し、そしてスキーム６において、Embedded image And in Scheme 6,

【０１３２】[0132]

【化５３】 の代わりに、Embedded image Instead of,

【０１３３】[0133]

【化５４】 を使用して、対応する化合物を提供し、ここでこのイミダゾールは、環炭素によ
ってアルキル鎖に結合されることを理解する。Embedded image Is used to provide the corresponding compound, where it is understood that the imidazole is attached to the alkyl chain by a ring carbon.

【０１３４】 （反応スキーム７（Ｒ⁹およびＲ¹⁰はＨではない））(Reaction Scheme 7 (R ⁹ and R ¹⁰ are not H))

【０１３５】[0135]

【化５５】 スキーム７において、アルコール３３．０は標準状態下で酸化されアルデヒド
を与え得る。Ｒ⁹の対応するＧｒｉｇｎａｒｄの付加はアルコールを与え、スキ
ーム１のようにアミンにされ得るか、またはケトンへの再酸化を受け得、続いて
Ｒ¹⁰のＧｒｉｇｎａｒｄ付加される。Ｒ⁹＝Ｒ¹⁰の場合、エステル３２．０（ス
キーム１）は、２当量の適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が付加される求電子試薬と
して使用され得る。Embedded image In Scheme 7, alcohol 33.0 can be oxidized under standard conditions to give an aldehyde. Addition of the corresponding Grignard of R ⁹ gives the alcohol and can be made into an amine as in Scheme 1 or can undergo reoxidation to a ketone, followed by a Grignard addition of R ¹⁰ . When R ⁹ = R ¹⁰ , ester 32.0 (Scheme 1) can be used as the electrophile to which two equivalents of the appropriate Grignard reagent is added.

【０１３６】 （反応スキーム８（Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、Ｈ、Ｃ連結イミダゾールでない））(Reaction Scheme 8 (R ⁹ and R ¹⁰ are not H, C-linked imidazoles))

【０１３７】[0137]

【化５６】 スキーム８において、ニトリルはＤＩＢＡＬ−Ｈによってアルデヒドに還元さ
れ得る。スキーム７の手順と同様に、次いでアルデヒドは適切なＧｒｉｇｎａｒ
ｄ試薬で処理され、アルコールを得る。Ｒ⁹＝Ｒ¹⁰またはＲ⁹・Ｒ¹⁰のいずれかを
有するＲ⁹、Ｒ¹⁰二置換誘導体を得るための酸化およびＧｒｉｇｎａｒｄ付加の
さらなるラウンドが存在し得る。得られるアルコールは、スキーム１または２の
いずれかに示される方法によってアミンに転化され得る。Embedded image In Scheme 8, the nitrile can be reduced to the aldehyde by DIBAL-H. Analogously to the procedure of Scheme 7, the aldehyde was then converted to the appropriate Grignar
d) Treatment with reagent to obtain alcohol. There may be additional rounds of oxidation and Grignard addition to obtain R ⁹ , R ¹⁰ disubstituted derivatives with either R ⁹ = R ¹⁰ or R ⁹ · R ¹⁰ . The resulting alcohol can be converted to an amine by the methods shown in either Scheme 1 or 2.

【０１３８】 本発明において有用な化合物は、以下の実施例によって例示され、この実施例
は本開示の範囲を限定するように構成されるべきではない。The compounds useful in the present invention are illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the scope of the present disclosure.

【０１３９】 （調製実施例１）(Preparation Example 1)

【０１４０】[0140]

【化５７】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０１４１】[0141]

【化５８】 ９０℃において４８時間、エチル２，２−ジメチルアクリレート（５０．０ｇ
、２．０当量）をイミダゾール（１３．２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共に撹拌し
た。この得られた溶液を冷却し、水（１５０ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍ
Ｌ）で希釈し、分離した。この水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合
わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗混合物を溶離
剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中の１０％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、透明な油状物（１１．２７ｇ、２９％）として純粋な生
成物を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ⁺＝１９７。Embedded image Ethyl 2,2-dimethyl acrylate (50.0 g
, 2.0 eq.) With imidazole (13.28 g, 200 mmol). The resulting solution was cooled, and water (150 mL) and CH ₂ Cl ₂ (150 m
L) and separated. The aqueous layer was washed with _{CH 2 Cl 2 (2 × 75mL} ), the combined organic layers were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by flash chromatography using 10% MeOH in CH ₂ Cl ₂ in as the eluent a clear oil (11.27 g, 29%) to afford the pure product as a. CIMS: MH ⁺ = 197.

【０１４２】 （工程Ｂ）(Step B)

【０１４３】[0143]

【化５９】 工程Ａからの表題化合物の溶液（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）をＬｉＡ
ｌＨ₄（５１ｍＬ、エーテルの１Ｍ溶液、１．０当量）で処理した。この反応混
合物を室温で１時間撹拌し、後に飽和Ｎａ₂ＳＯ₄（約３．０ｍＬ）の滴下によっ
てクエンチした。この得られたスラリーをＮａ₂ＳＯ₄（固体）で乾燥し、ＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で希釈しそしてセライトのプラグを通して濾過した。この濾
液を濃縮し、黄色油状物（６．８７ｇ、８７％）を得、これをさらなる精製なし
で使用した。ＣＩＭＳ：ＭＨ⁺＝１５５。Embedded image A solution of the title compound from Step A (10.0 g, 50.96 mmol) was added to LiA
Treated with 1H ₄ (51 mL, 1 M solution in ether, 1.0 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, after which it was quenched by the dropwise addition of saturated Na ₂ SO ₄ (about 3.0 mL). The resulting slurry is dried over Na ₂ SO ₄ (solid) and
Diluted with Ac (100 mL) and filtered through a plug of Celite. The filtrate was concentrated to give a yellow oil (6.87 g, 87%), which was used without further purification. CIMS: MH ⁺ = 155.

【０１４４】 （工程Ｃ）(Step C)

【０１４５】[0145]

【化６０】 ０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の工程Ｂの表題化合物（６．８５ｇ、４４．４
２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７．１９ｇ、１．１当量）、およびＰｈ₃Ｐ（１
２．８２ｇ、１．１当量）の溶液に、１０分間にわたってＤＥＡＤ（７．６９ｍ
Ｌ、１．１当量）を加えた。この得られた溶液を室温まで加温し、４８時間撹拌
した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏか
らの結晶化によって単離し、白色固体（１０．０３ｇ、収率７９％）を得た。Ｃ
ＩＭＳ：ＭＨ⁺＝２８４。Embedded image The title compound of Step B (6.85 g, 44.4) in THF (200 mL) at 0 ° C.
2 mmol), phthalimide (7.19 g, 1.1 eq), and Ph ₃ P (1
2.82 g (1.1 eq) of the solution was added to DEAD (7.69 m
L, 1.1 equivalents). The resulting solution was warmed to room temperature and stirred for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the product isolated by crystallization from _{CH 2 Cl 2 / Et 2 O} , to give a white solid (10.03 g, 79% yield). C
IMS: MH ⁺ = 284.

【０１４６】 （工程Ｄ）(Step D)

【０１４７】[0147]

【化６１】 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程Ｃの表題化合物（９．５０ｇ、３３．５３ｍ
ｍｏｌ）およびＮ₂Ｈ₄（１．２５ｍｌ、１．２当量）の溶液を４時間還流した。
得られたスラリーを冷却し、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。粗生
成物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５％溶液（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄Ｏ
Ｈ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物（
２．８０ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝１５４。Embedded image The title compound of Step C (9.50 g, 33.53 m) in EtOH (100 mL)
mol) and N ₂ H ₄ (1.25ml, it was refluxed 1.2 solution for 4 h eq).
The resulting slurry was cooled, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product is purified as a 15% solution in CH ₂ Cl ₂ (10% NH ₄ O in MeOH) as eluent.
H) and purified by flash chromatography using a pale yellow oil (
(2.80 g, yield 53%). LCMS: MH ⁺ = 154.

【０１４８】 （調製実施例２−４） 実施例１に記載された手順と実質的に同じ手順によって、表１の３列目のアミ
ンを２列目のエステルから合成した。「Ｎｏ．」は、「調製実施例番号」を表す
。Preparation Example 2-4 The amine in column 3 of Table 1 was synthesized from the ester in column 2 by substantially the same procedure as described in Example 1. “No.” represents “Preparation Example Number”.

【０１４９】[0149]

【表１】 （調製実施例５）[Table 1] (Preparation Example 5)

【０１５０】[0150]

【化６２】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（５．０ｍＬ）中の実施例１の表題化合物（０．１７ｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン無水物（調製実施例４４）（０．２８ｇ、１．０
当量）を滴下し、そして得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、その後シクロヘ
キシルイソシアネート（０．２１ｍＬ、１．５当量）を添加した。室温で１５分
間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、真
空下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中の１０％ＭｅＯＨを使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（０．４６ｇ、収率
８５％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝４９１。Embedded image The title compound of Example 1 (0.17 g, 1.2 m) in CH ₂ Cl ₂ (5.0 mL)
mol) of a solution of piperazine anhydride (Preparation Example 44) (0.28 g, 1.0
Eq.) And the resulting solution was stirred at room temperature for 10 minutes, after which cyclohexyl isocyanate (0.21 mL, 1.5 eq.) Was added. After stirring at room temperature for 15 minutes, the reaction mixture was quenched by the addition of MeOH (1 mL), concentrated in vacuo, and purified by flash chromatography using 10% MeOH in CH ₂ Cl ₂ solution as eluent. A white solid (0.46 g, yield 85%) was obtained. FABMS: MH ⁺ = 491.

【０１５１】 （調製実施例６）(Preparation Example 6)

【０１５２】[0152]

【化６３】 シクロヘキシルイソシアネートの代わりに、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）−スクシンイミド（ＣＢＺ−ＯＳｕｃ）を使用することを除いて、調製
実施例５に記載された手順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した
（０．１６ｇ、収率８４％）。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure as described in Preparation Example 5 except that N- (benzyloxycarbonyloxy) -succinimide (CBZ-OSuc) was used instead of cyclohexyl isocyanate. (0.16 g, 84% yield).

【０１５３】 （調製実施例６．１） 以下：Preparation Example 6.1 The following:

【０１５４】[0154]

【化６４】 のアミンの代わりに、以下の調製実施例２のアミン：Embedded image Instead of the amine of the amine of Preparation Example 2 below:

【０１５５】[0155]

【化６５】 を使用することを除いて、調製実施例６に記載されたのと実質的に同じ手順によ
って、Embedded image By essentially the same procedure as described in Preparation Example 6, except that

【０１５６】[0156]

【化６６】 を得た。Embedded image I got

【０１５７】 （調製実施例７）(Preparation Example 7)

【０１５８】[0158]

【化６７】 調製実施例３（表１）の表題化合物を使用することを除いて、調製実施例５に
記載される手順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ
：ＭＨ⁺＝５７３。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure described in Preparative Example 5, except using the title compound of Preparative Example 3 (Table 1). LCMS
: MH ⁺ = 573.

【０１５９】 （調製実施例７．１）(Preparation Example 7.1)

【０１６０】[0160]

【化６８】 調製実施例２のアミンを使用することを除いて、調製実施例５に記載される手
順と実質的に同じ手順に従って、表題化合物を得た。Embedded image The title compound was obtained following essentially the same procedure as described in Preparative Example 5, except using the amine of Preparative Example 2.

【０１６１】 （調製実施例７．２）(Preparation Example 7.2)

【０１６２】[0162]

【化６９】 調製実施例４のアミンを使用することを除いて、調製実施例５に記載される手
順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を得た。Embedded image The title compound was obtained by essentially the same procedure as described in Preparative Example 5, except using the amine of Preparative Example 4.

【０１６３】 （調製実施例７．３）(Preparation Example 7.3)

【０１６４】[0164]

【化７０】 調製実施例１０のアミンを使用することを除いて、調製実施例５に記載される
手順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を得た。Embedded image The title compound was obtained by essentially the same procedure as described in Preparative Example 5, except using the amine of Preparative Example 10.

【０１６５】 （調製実施例８） （工程Ａ）(Preparation Example 8) (Step A)

【０１６６】[0166]

【化７１】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ、１．０当量）中の調製
実施例１、工程Ｄの表題化合物（０．８２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）に、ピペラジ
ン無水物（１．６５ｇ、１．２当量）（調製実施例４４に記載されるように調製
した）を滴下し、得られた溶液を室温で撹拌した。この反応が完了した際（ＴＬ
Ｃ）、この溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０
％溶液（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％（ＭｅＯＨ
中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。ＣＩＭＳ：ＭＨ⁺＝３６６。Embedded image To the title compound of Preparation Example 1, Step D (0.82 g, 5.35 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) and TEA (0.75 mL, 1.0 equiv) was added piperazine anhydride (1.65 g, 1.2 eq) (prepared as described in Preparation Example 44) were added dropwise and the resulting solution was stirred at room temperature. When this reaction is completed (TL
C), the solution is concentrated under vacuum and the crude product is eluted with 10% in CH ₂ Cl _2.
% Solution (10% NH ₄ OH in MeOH) then 20% (MeOH in CH ₂ Cl ₂ )
Purified by flash chromatography using (10% NH ₄ OH in). CIMS: MH ⁺ = 366.

【０１６７】 （工程Ｂ）(Step B)

【０１６８】[0168]

【化７２】 工程Ａの表題化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中のＴＦＡの５０％溶液中で２
時間室温で撹拌した。この得られた溶液を減圧下で濃縮した。どのような残留す
るＴＦＡをもトルエンとの共沸によって除去し、粗生成物を得、これをさらなる
精製なしで使用した。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝２６６。Embedded image The title compound of Step A was purified by adding ₂ % of a 50% solution of TFA in CH ₂ Cl ₂ (25 mL).
Stirred at room temperature for hours. The resulting solution was concentrated under reduced pressure. Any residual TFA was removed azeotropically with toluene to give a crude product which was used without further purification. CIMS: MH + = 266.

【０１６９】 （工程Ｃ）(Step C)

【０１７０】[0170]

【化７３】 工程Ｂの表題化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（７．６２
ｍＬ、１０当量）を添加した。この反応混合物を５分間撹拌し、その後以下：Embedded image The title compound of Step B was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) and TEA (7.62)
mL, 10 eq.). The reaction mixture was stirred for 5 minutes and then:

【０１７１】[0171]

【化７４】 の塩化物（０．９０８ｇ、０．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で９６
時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水層をＣＨ ₂ Ｃｌ₂（２×２００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂溶液
中の５％、７．５％、次いで１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９２６ｇ、収率３０％
）。ＣＩＭＳ：ＭＨ⁺＝５７１。Embedded imageWas added (0.908 g, 0.5 eq). The resulting solution is kept at room temperature for 96 hours.
Stirred for hours. The reaction mixture was diluted with water (50 mL), separated and the aqueous layer was washed with CH _Two Cl_Two(2 × 200 mL). The combined organic layers are combined with MgSO_FourDry
And filtered and concentrated under reduced pressure. CH 4 as crude eluent_TwoCl_Twosolution
5%, 7.5%, then 10% (10% NH in MeOH)_FourOH)
(0.926 g, 30% yield)
). CIMS: MH⁺= 571.

【０１７２】 （工程Ｄ）(Step D)

【０１７３】[0173]

【化７５】 工程Ｃの表題化合物を、溶離剤として０．２％ジエチルアミン溶液を有するヘ
キサン中の２０％ＩＰＡを使用するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを使用する
調製ＨＰＬＣによって個々のジアステレオマーに分離した： 異性体Ａ（１１Ｓ，２Ｒ（−）−異性体）：保持時間＝１８．２分；［α］²⁰ Ｄ＝−３１．７（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の３．０ｍｇ） 異性体Ｂ（１１Ｒ，２Ｒ（−）−異性体）：保持時間＝３０．３分；［α］²⁰ Ｄ＝−６．２（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の２．４ｍｇ）。Embedded image The title compound of Step C was separated into the individual diastereomers by preparative HPLC using a ChiralPak AD column using 20% IPA in hexane with 0.2% diethylamine solution as eluent: Isomer A (11S , 2R (-) - isomer): retention time = 18.2 ^{min; [α] 20 D = -31.7} (3.0mg in 2.0 mL MeOH) isomer B (11R, 2R (-) - isomer): retention time = 30.3 ^{min; [α] 20 D = -6.2} (2.4mg in 2.0 mL MeOH).

【０１７４】 （調製実施例９）(Preparation Example 9)

【０１７５】[0175]

【化７６】 調製実施例２（表１）の表題化合物を使用することを除いて、調製実施例８に
記載されるのと実質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure as described in Preparation Example 8, except using the title compound of Preparation Example 2 (Table 1).

【０１７６】 以下：The following:

【０１７７】[0177]

【化７７】 の１１（Ｓ）−および１１（Ｒ）−異性体を、溶離剤として０．２％ジエチルア
ミン溶液を含有するヘキサン中の３０％ＩＰＡを使用するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤカラムを使用する調製ＨＰＬＣによって分離した。Embedded image Of the 11 (S)-and 11 (R) -isomers of CHIRALPAK using 30% IPA in hexane containing 0.2% diethylamine solution as eluent
Separated by preparative HPLC using an AD column.

【０１７８】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−異性体：保持時間＝１０．２分；ＭＨ⁺＝５６９；［α
］²⁰ _D＝−３２．７（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の４．０４ｍｇ） １１Ｒ，２Ｒ（−）−異性体：保持時間＝２２．８分；ＭＨ⁺＝５６９；［α
］²⁰ _D＝−１．２（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の３．０４ｍｇ）。11S, 2R (−)-isomer: retention time = 10.2 min; MH ⁺ = 569; [α
] ²⁰ _D = -32.7 (4.04mg in 2.0mL MeOH) 11R, 2R (- ) - isomer: retention time = 22.8 min; MH ⁺ = 569; [α
] ²⁰ _D = -1.2 (3.04mg in 2.0 mL MeOH).

【０１７９】 （調製実施例９．１） 以下：Preparation Example 9.1 The following:

【０１８０】[0180]

【化７８】 の代わりに、工程Ａの以下：Embedded image Instead of the following in step A:

【０１８１】[0181]

【化７９】 のアミンを使用することを除いて、そして３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−三環式クロリド
（化合物４２．０）の代わりに、工程Ｃの以下：Embedded image With the exception of using an amine of and instead of 3-Br-8-Cl-tricyclic chloride (compound 42.0), the following of Step C:

【０１８２】[0182]

【化８０】 の１０−Ｃｌ三環式クロリドを使用することを除いて、調製実施例８に記載され
る手順に従って、以下：Embedded image Following the procedure described in Preparation Example 8, except using the 10-Cl tricyclic chloride of the following:

【０１８３】[0183]

【化８１】 の化合物を得る。Embedded image Is obtained.

【０１８４】 以下：The following:

【０１８５】[0185]

【化８２】 のような１０−Ｃｌ三環式クロリド（１０，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタル［１，２−Ｂ］ピリジン）を得る。Embedded image 10-Cl tricyclic chloride (10,11-dichloro-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6] cycloheptal [1,2-B] pyridine) is obtained.

【０１８６】 Ｖｉｌｌａｎｉら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．８、７３−８１（１９７１）によ
って記載された手順に従って、ケトン（出発物質）５，６−ジヒドロ−１０−ク
ロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタル［１，２−ｃ］ピリジン−１１
−オンを調製し得る。この生成物は、１０Ｈ三環の代わりに１０−クロロを置き
換え、調製実施例１６９に記載された手順に従って調製した。Villani et al. Het. Chem. 8, 73-81 (1971), ketone (starting material) 5,6-dihydro-10-chloro-11H-benzo [5,6] cycloheptal [1,2-c] pyridine-11.
-One can be prepared. This product was prepared according to the procedure described in Preparation Example 169, substituting 10-chloro for the 10H tricycle.

【０１８７】[0187]

【数１】 （調製実施例１０） （工程Ａ）(Equation 1) (Preparation Example 10) (Step A)

【０１８８】[0188]

【化８３】 クロトニトリル（１０ｍＬ）中のイミダゾール（２．７３ｇ、４０．１ｍｍｏ
ｌ）を一晩加熱還流した。この得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏ
（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）
で洗浄した。この合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。こ
の粗生成物を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中の１５％ＭｅＯＨを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した（２．１３ｇ、収量３９％）。ＦＡ
ＢＭＳ：ＭＨ⁺＝１３６。Embedded image Imidazole (2.73 g, 40.1 mmol) in crotonitrile (10 mL)
l) was heated to reflux overnight. The resulting solution was concentrated under reduced pressure, the residue Et ₂ O
(50 mL), water (2 × 100 mL) and brine (1 × 25 mL)
And washed. The combined organics were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using 15% MeOH in CH ₂ Cl ₂ solution as eluent (2.13 g, 39% yield). FA
BMS: MH ⁺ = 136.

【０１８９】 （工程Ｂ）(Step B)

【０１９０】[0190]

【化８４】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａ（０．５０ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の表題
化合物をＬＡＨ（５．５ｍＬ、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ、１．１当量）で処理した。
この反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄の滴下によってクエンチ
した。得られたスラリーを固体Ｎａ₂ＳＯ₄の添加によって乾燥し、セライトのプ
ラグを通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を溶離剤として２０
％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した（０．０３ｇ、収率６％）。Embedded image And step A (0.50 g, 0.0037 mmol) in THF (10 mL) of the title compound LAH (5.5mL, Et ₂ O in 1.0 M, 1.1 eq) in.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and quenched by the dropwise addition of saturated Na ₂ SO ₄ . The resulting slurry was dried by the addition of solid Na ₂ SO ₄ and filtered through a plug of Celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the crude residue is eluted with
Purified by flash chromatography using 0.0% (10% NH ₄ OH in MeOH) (0.03 g, 6% yield).

【０１９１】 （調製実施例１１） （工程Ａ）(Preparation Example 11) (Step A)

【０１９２】[0192]

【化８５】 ｎＢｕＬｉ（２．５ｍＬ；ヘキサン中２．５Ｍ；２．１当量）を０℃でＴＨＦ
（８．０ｍＬ）中のｉＰｒ₂ＮＨ（０．８７ｍＬ、２．１当量）に加えた。この
得られた溶液を４５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のニトリル（１
．０、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、
その後ＭｅＩ（０．３７ｍＬ、２．０当量）を加えた。この得られた溶液を室温
まで加温し、１時間撹拌した。この反応を酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌの添加に
よってクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で
抽出した。この合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。この
粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した（０．３７ｇ、収率３３％）。ＭＨ⁺＝
３７８。Embedded image nBuLi (2.5 mL; 2.5 M in hexane; 2.1 equiv) at 0 ° C. in THF
(8.0 mL) in iPr ₂ NH (0.87 mL, 2.1 equiv). The resulting solution was stirred for 45 minutes before the nitrile (1) in THF (7.0 mL).
. 0, 2.97 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes,
Then MeI (0.37 mL, 2.0 eq) was added. The resulting solution was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of 1N HCl until acidic, diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (2 × 200 mL). The combined organics were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using a 40% EtOAc solution in hexane as eluent (0.37 g, 33% yield). MH ⁺ =
378.

【０１９３】 （工程Ｂ）(Step B)

【０１９４】[0194]

【化８６】 ＬｉＡｌＨ₄（２．７ｍＬ；ＴＨＦ中の１．０Ｍ；１．５当量）をＴＨＦ（５
．０ｍＬ）中の工程Ａの表題化合物（０．６８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に加えた
。この得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄（１０ｍＬ）の
滴下によってクエンチした。この溶液をＥｔ₂Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、
合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した（０．６ｇ、収率８８
％）。Embedded image LiAlH ₄ (2.7 mL; 1.0 M in THF; 1.5 equiv.) Was added to THF (5
. (0 mL) to the title compound of Step A (0.68 g, 1.80 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 1.5 hours and quenched by the dropwise addition of saturated Na ₂ SO ₄ (10 mL). This solution was extracted with Et ₂ O (2 × 200 mL),
The combined organics were dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure (0.6 g, 88 yield)
%).

【０１９５】 （工程Ｃ）(Step C)

【０１９６】[0196]

【化８７】 調製実施例２７に記載されるような同じ手順に従って、表題化合物を調製した
。Embedded image The title compound was prepared according to the same procedure as described in Preparation Example 27.

【０１９７】 （調製実施例１２）(Preparation Example 12)

【０１９８】[0198]

【化８８】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製実施例４３に記載されたように調製したピペラジン
カルボン酸（０．２９ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ヒスチジンアミド二塩酸
塩（０．２０ｇ、１．０当量）、ＤＥＣ（０．２５ｇ、１．５当量）、ＨＯＢＴ
（０．１８ｇ、１．５当量）、およびＮＭＭ（０．４８ｍＬ、１．５当量）の溶
液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（
５０ｍＬ）で希釈し、分離し、そして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出
した。この合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生
成物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中の１５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した（０．２４ｇ、収率５９％）。ＦＡＢＭＳ：
ＭＨ⁺＝４６７。Embedded image Preparation in DMF (5 mL) Piperazinecarboxylic acid (0.29 g, 0.881 mmol) prepared as described in Example 43, L-histidineamide dihydrochloride (0.20 g, 1.0 equiv), DEC (0.25 g, 1.5 equivalents), HOBT
(0.18 g, 1.5 eq), and a solution of NMM (0.48 mL, 1.5 eq) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is combined with water (25 mL) and CH ₂ Cl ₂ (
(50 mL), separated, and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 50 mL). The combined organics were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using 15% MeOH in CH ₂ Cl ₂ solution as eluent (0.24 g, 59% yield). FABMS:
MH ⁺ = 467.

【０１９９】 （調製実施例１３−１７） Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ（１９７９）、１３４１−１３４４
に見られる手順に従って、以下のＮ置換ヒスタミンを調製した：(Preparation Examples 13-17) Chem. Soc. Perkin I (1979), 1341-1344
The following N-substituted histamine was prepared according to the procedure found in:

【０２００】[0200]

【化８９】 （調製実施例１８−２６） 調製実施例７４に記載された手順と実質的に同じ手順によって、そして表２に
記載されたアルデヒドおよびアミンを使用して、表２に示される中間生成物を得
られ得る。Embedded image Preparation Examples 18-26 By substantially the same procedure as described in Preparation Example 74, and using the aldehydes and amines described in Table 2, the intermediate products shown in Table 2 were obtained. Can be

【０２０１】[0201]

【表２】 （調製実施例２７） （工程Ａ）[Table 2] (Preparation Example 27) (Step A)

【０２０２】[0202]

【化９０】 １０ｍＬのＴＨＦにニトリル（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素
下で−７８℃に冷却する。２０ｍＬの１．５Ｍ ＬＤＡ溶液（シクロヘキサン中
）を加える。次いで、２時間にわたって１０ｍＬのＴＨＦ中の７９０ｍｇの２−
メチルプロピルヨージド（４．２９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温まで加
温し、一晩撹拌する。１０ｍＬの水、続いて１Ｎ ＨＣｌを添加し、ｐＨを１０
−１１とする。１００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、続いて２０ｍＬの飽和Ｎａ ₂ ＳＯ₄を加える。溶液が透明になるまでＭｇＳＯ₄を加える。その有機層を分離
し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空下で濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（１
−３）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフにかけ、生成物を黄褐
色の半固体として生成物を得る。Embedded image Dissolve nitrile (1.5 g, 4.29 mmol) in 10 mL of THF and add nitrogen
Cool down to -78 ° C. 20 mL of 1.5 M LDA solution (in cyclohexane
). Then 790 mg 2- in 10 mL THF over 2 hours.
A solution of methylpropyl iodide (4.293 mmol) is added dropwise. Heat to room temperature
Warm and stir overnight. 10 mL of water is added, followed by 1N HCl and the pH is adjusted to 10
It is assumed to be -11. Dilute with 100 mL of methylene chloride followed by 20 mL of saturated Na _Two SO_FourAdd. MgSO until the solution is clear_FourAdd. Separate the organic layer
And MgSO_FourDry with. Concentrate under vacuum and add ethyl acetate-hexane (1
-3) flash chromatography on silica gel using
The product is obtained as a colored semi-solid.

【０２０３】 （工程Ｂ）(Step B)

【０２０４】[0204]

【化９１】 工程Ａの生成物（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアンモニアで飽和した１０
ｍＬのエタノールに溶解する。８．８ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のＨ₂ＰｔＣ
ｌ₆・６Ｈ₂Ｏ、水中の０．１ｇのレーニーＮｉを加え、そしてＰａｒｒ振盪器で
５４ｐｓｉにて一晩水素化する。セライトを通して濾過し、真空下で濃縮する。Embedded image The product of Step A (0.5 g, 1.23 mmol) was saturated with ammonia
Dissolve in mL of ethanol. 8.8 mg (0.017 mmol) of H ₂ PtC
l ₆ · 6H ₂ O, the Raney Ni in water 0.1g was added, and hydrogenated overnight at 54psi on a Parr shaker. Filter through celite and concentrate under vacuum.

【０２０５】 （工程Ｃ）(Step C)

【０２０６】[0206]

【化９２】 工程Ｂの生成物（０．１６５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの２Ｍ ＨＣ
ｌおよび２ｍＬのメタノールに溶解する。１００分間還流した。次いで、真空下
で濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固体として生成物の塩酸
塩を得る。Embedded image The product of Step B (0.165 g, 0.403 mmol) was added to 4 mL of 2M HC
Dissolve in 1 and 2 mL of methanol. Reflux for 100 minutes. It is then concentrated under vacuum. The residue is triturated with ether to give the product hydrochloride salt as a white solid.

【０２０７】 （調製実施例２８−２９、２９．１および３０） ２−メチルプロピルヨージドの代わりに、指示されたアルキルまたはベンジル
のハライドを使用することを除いて、調製実施例２７に記載された手順に従って
、示された置換ヒスタミンを調製した。Preparation Examples 28-29, 29.1 and 30 The procedures described in Preparation Example 27, except that the indicated alkyl or benzyl halide is used instead of 2-methylpropyl iodide. The indicated substituted histamine was prepared according to the procedure described.

【０２０８】[0208]

【化９３】 （調製実施例３１）Embedded image (Preparation Example 31)

【０２０９】[0209]

【化９４】 エチル４−ピリジルアセテート（４．５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を５００ｍ
Ｌ Ｐａｒｒボトル内に入れ、無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。このボト
ルに木炭担持１０％パラジウム（１．０ｇ）を加えた。このボトルをハイドロゲ
ネーター上に設置し、その内容物を２５℃で９４時間５５ｐｓｉの水素圧力下で
振盪した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、４×４０ｍＬの
無水ＥｔＯＨで洗浄した。この濾液をロートバップし（ｒｏｔｏｖａｐ）し、こ
の残渣を溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）ジクロロメタン
を使用し、シリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：２．
９４４、６３％）Embedded image 500 ml of ethyl 4-pyridyl acetate (4.5 g, 27.24 mmol)
Placed in an L Parr bottle and dissolved in absolute EtOH (70 mL). To this bottle was added 10% palladium on charcoal (1.0 g). The bottle was placed on a hydrogenator and the contents were shaken at 25 ° C. for 94 hours under 55 psi hydrogen pressure. The mixture was filtered through Celite® and washed with 4 × 40 mL anhydrous EtOH. The filtrate was rotovaped and the residue was chromatographed on silica gel using 3% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) dichloromethane as eluent to give the title compound (yield: 2). .
944, 63%)

【０２１０】[0210]

【数２】 （調製実施例３２）(Equation 2) (Preparation Example 32)

【０２１１】[0211]

【化９５】 調製実施例３１のエチル４−ピペリジニルアセテート（５００ｍｇ；２．９２
ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液にトリメチ
ルシリルイソシアネート（５．９ｍＬ；４３．８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を
２５℃で１７時間撹拌した。この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂−飽和ＮａＨＣＯ₃で分配し
、この生成物を溶離液として２→３％（メタノール中の濃ＮＨ₄ＯＨ）ジクロロ
メタンを使用するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物（収量：６２
２ｍｇ、９９％）を得た。Embedded image Ethyl 4-piperidinyl acetate of Preparation Example 31 (500 mg; 2.92
mmol) was dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (25mL). To this stirring solution was added trimethylsilyl isocyanate (5.9 mL; 43.8 mmol) and the solution was stirred at 25 ° C. for 17 hours. The solution CH ₂ Cl ₂ - partitioned saturated NaHCO _3, chromatographed the product on silica gel using (conc NH ₄ OH in methanol) dichloromethane 2 → 3% as eluent to give the title compound (Yield: 62
2 mg, 99%).

【０２１２】[0212]

【数１６】 （調製実施例３３）(Equation 16) (Preparation Example 33)

【０２１３】[0213]

【化９６】 調製実施例３２のエチル１−アミノカルボニル−４−ピペリジニルアセテート
（１５３．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５８ｍＬ）お
よびＥｔＯＨ（３．５８ｍＬ）に溶解した。この溶液に１．０Ｍ ＬｉＯＨ（１
．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で５．５時間撹拌
した。この混合物を２５℃まで迅速に冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（２．０２ｍＬ
、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌し、次いでロートバップ
して乾燥し、この表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。Embedded image Ethyl Preparation Example 32 1-Amino-4- piperidinylmethyl acetate (153.6mg, 0.717mmol) was dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (3.58mL) and EtOH (3.58 mL). To this solution was added 1.0 M LiOH (1
. 73 mL, 1.73 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5.5 hours. The mixture was quickly cooled to 25 ° C. and 1.0N HCl (2.02 mL
, 2.02 mmol) was added and the mixture was stirred for 5 minutes, then rotovapped and dried to give the title compound, which was used without further purification.

【０２１４】 （調製実施例３４）(Preparation Example 34)

【０２１５】[0215]

【化９７】 上記異性体のＣ₁₁−ラセミ体（調製実施例１４１）（純度６２％）を、溶離剤
として、７５％ヘキサン−２５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルア
ミンを使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）
調製ＨＰＬＣにかけ、溶離して、１１−Ｓ（−）−異性体および１１−Ｒ（−）
−異性体を得た。Embedded image Chiralpak AD® column using C ₁₁ -racemate of the above isomer (Preparation Example 141) (purity 62%) using 75% hexane-25% isopropyl alcohol-0.2% diethylamine as eluent (50 × 5cm)
Preparative HPLC, eluting with 11-S (-)-isomer and 11-R (-)
-The isomer was obtained.

【０２１６】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−異性体：（収率：０．８７５６ｇ、５５％）：11S, 2R (−)-isomer: (Yield: 0.8756 g, 55%):

【０２１７】[0219]

【数３】 １１Ｒ，２Ｒ（−）−異性体：（収率：０．５９７９ｇ、３８％）：(Equation 3) 11R, 2R (-)-isomer: (Yield: 0.5979 g, 38%):

【０２１８】[0218]

【数４】 （調製実施例３５） （工程Ａ）(Equation 4) (Preparation Example 35) (Step A)

【０２１９】[0219]

【化９８】 イソニコチン酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｇ、７７．４
２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．０９７ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ−水（１：１）（２３０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（１８．５９ｍＬ、８５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で９０時
間撹拌した。この混合物をＢｉｏＲａｄ（登録商標）５０Ｗ−Ｘ４（Ｈ⁺）イオ
ン交換樹脂（８６．６ｍＬ）で処理し、この樹脂を濾別し、ＴＨＦ次いで水で洗
浄した。この合わせた濾液をエバポレートして乾燥させ、表題化合物を得、これ
をさらなる精製なしで次の工程に使用した：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ２２９．９（Ｍ
Ｈ＋）；δ_c（ｄ₆−ＤＭＳＯ）ＣＨ₃：２８．０、２８．０、２８．０；ＣＨ₂：
４２．０−４３．１（幅広なシグナル）；ＣＨ：不明瞭；Ｃ：７８．５、１５３
．８、１７５．６． （工程Ｂ）Embedded image Isonicotinic acid (10 g, 77.4)
2 mmol) and sodium hydroxide (3.097 g, 77.42 mmol) were dissolved in THF-water (1: 1) (230 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (18.59 mL, 85.17 mmol) was added. . The solution was stirred at 25 ° C. for 90 hours. The mixture was treated with BioRad® 50W-X4 (H ⁺ ) ion exchange resin (86.6 mL) and the resin was filtered off and washed with THF then water. The combined filtrate was evaporated to dryness to give the title compound, which was used without further purification in the next step: FABMS: m / z 229.9 (M
H +); δ _c (d ₆ -DMSO) CH ₃ : 28.0, 28.0, 28.0; CH ₂ :
42.0-43.1 (broad signal); CH: unclear; C: 78.5, 153
. 8, 175.6. (Step B)

【０２２０】[0220]

【化９９】 上記の工程Ａの表題化合物（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で撹拌した。ジフェニルホス
ホリルアジド（２．０７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加え、
続いて、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を加え、この混
合物を０℃で１時間、２５℃で１９時間撹拌した。エバポレーションして乾燥し
、ジクロロメタン中の５％から７％へ増加するメタノールを使用するシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーで追跡した。Embedded image The title compound of Step A above (2 g, 8.72 mmol) was added to dry DMF (40 m
L) and the solution was stirred at 0 ° C. under an argon atmosphere. Diphenylphosphoryl azide (2.07 mL, 9.59 mmol) was added over 10 minutes,
Subsequently, triethylamine (2.68 mL, 9.59 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at 25 ° C. for 19 hours. Evaporated to dryness and followed by chromatography on a silica gel column using methanol increasing from 5% to 7% in dichloromethane.

【０２２１】[0221]

【数５】 （調製実施例３６） （工程Ａ）(Equation 5) (Preparation Example 36) (Step A)

【０２２２】[0222]

【化１００】 （方法１） ４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（６．２７ｇ、７．
３６ｍＬ、５４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃でアルゴン雰囲
気下で２４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をエバポレートし
て乾燥した。この残渣を溶離液として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ
）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題
化合物を得た（収率：６．８９５ｇ、９７％）。Embedded image (Method 1) 4-Hydroxypiperidine (5 g, 49.43 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (50 mL), and trimethylsilyl isocyanate (6.27 g, 7.
(36 mL, 54.38 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C. under an argon atmosphere for 24 hours. Water (10 mL) was added and the mixture was evaporated to dryness. The residue is eluted as 10% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol).
) -Chromatography on a silica gel column using dichloromethane afforded the title compound (yield: 6.895 g, 97%).

【０２２３】[0223]

【数６】 （方法２） ４−ヒドロキシピペラジン（１０ｇ、９８．８６ｍｍｏｌ）および尿素（５９
．４ｇ、９８８．６ｍｍｏｌ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を１
００℃で６７時間加熱した。この溶液をエバポレートして乾燥し、この生成物を
溶離液として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使
用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：８
．３ｇ、５８％）。(Equation 6) (Method 2) 4-hydroxypiperazine (10 g, 98.86 mmol) and urea (59
. 4 g, 988.6 mmol) was dissolved in distilled water (100 mL).
Heated at 00 ° C. for 67 hours. The solution was evaporated to dryness and the product was chromatographed on a silica gel column using 10% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane as eluent to give the title compound (yield: 8).
. 3g, 58%).

【０２２４】 （工程Ｂ）(Step B)

【０２２５】[0225]

【化１０１】 上記の工程Ａの表題化合物（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェ
ニルクロロホルメート（１．５４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０
ｍＬ）に溶解し、この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この混合物をエバポ
レートして乾燥し、この残渣をトルエンで共沸した。この得られた生成物を溶離
液としてジクロロメタン中の３％メタノールを使用するシリカゲルカラムでクロ
マトグラフにかけ、表題化合物を得た。Embedded image The title compound of Step A above (1 g, 6.94 mmol) and 4-nitrophenyl chloroformate (1.54 g, 7.63 mmol) were added to anhydrous pyridine (10
mL) and the mixture was stirred at 25 ° C. for 24 hours. The mixture was evaporated to dryness and the residue azeotroped with toluene. The resulting product was chromatographed on a silica gel column using 3% methanol in dichloromethane as eluent to give the title compound.

【０２２６】[0226]

【数７】 （調製実施例３７） （工程Ａ）(Equation 7) (Preparation Example 37) (Step A)

【０２２７】[0227]

【化１０２】 無水物（０．５０８８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）（調製実施例４４に記載される
ように調製した）および１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（０．２６
０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、この
混合物をアルゴン下で２５℃にて５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。このジクロロメタン層を
乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。この得ら
れた生成物を、溶離液として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を
得た（収率：０．４９５５ｇ、７４％）。Embedded image Anhydride (0.5088 g, 1.99 mmol) (prepared as described in Preparation Example 44) and 1- (3-aminopropyl) -imidazole (0.26
0 mL, 2.18 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL) and the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 5 minutes. The mixture was diluted with dichloromethane and extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Drying the dichloromethane layer (MgSO _4), filtered, and evaporated to dryness. The resulting product, 10% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - chromatographed on a silica gel column using dichloromethane to give the title compound (yield: 0.4955g, 74% ).

【０２２８】[0228]

【数８】 （工程Ｂ）(Equation 8) (Step B)

【０２２９】[0229]

【化１０３】 上記の工程Ａの表題化合物（０．３２４８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−ピリ
ジル酢酸Ｎ１−酸化物（０．１９１６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４ｇ、１．
２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６９ｇ、１．２５
ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３７６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ
）を無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下で２５℃で１８
時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、この残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（
ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そしてエバポレートして乾燥した。この生成物を溶離液
として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシ
リカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：０．４３３
３ｇ、９５％）。Embedded image The title compound of Step A above (0.3248 g, 0.96 mmol), 4-pyridylacetic acid N1-oxide (0.1916 g, 1.25 mmol), 1 [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (0.24 g, 1.
25 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.169 g, 1.25
mmol) and 4-methylmorpholine (0.1376 mL, 1.25 mmol)
) Was dissolved in anhydrous DMF (11 mL) and the mixture was stirred at 25 ° C under argon for 18 hours.
Stirred for hours. The mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. This organic layer is dried (
(MgSO ₄ ), filtered and evaporated to dryness. The product was chromatographed on a silica gel column using 5% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane as eluent to give the title compound (yield: 0.433).
3g, 95%).

【０２３０】[0230]

【数９】 （工程Ｃ）(Equation 9) (Step C)

【０２３１】[0231]

【化１０４】 上記の工程Ｂの表題化合物（０．２８９ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を無水ジク
ロロメタン（７．８ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２．０２６ｍＬ
、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１．２５時間アルゴン下
で撹拌し、次いでエバポレートして乾燥した。この生成物を、溶離液として５％
（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：０．２０８ｇ、９１％
）。Embedded image The title compound from Step B above (0.289 g, 0.612 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (7.8 mL) and trifluoroacetic acid (2.026 mL)
, 26.3 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C. for 1.25 hours under argon, then evaporated to dryness. This product is used as eluent in 5%
(10% in methanol conc NH ₄ OH) - chromatographed on a silica gel column using dichloromethane to give the title compound (yield: 0.208 g, 91%
).

【０２３２】[0232]

【数１０】 （調製実施例３８） （工程Ａ）(Equation 10) (Preparation Example 38) (Step A)

【０２３３】[0233]

【化１０５】 ０℃でアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の３−ブロモ−
８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン−１１−オン（２ｇ）（６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジク
ロロメタン（３５ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（１．７６ｇ）（１０．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。この混合物を室温まで加温し、
１８時間後、無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のさらなる３−クロロ−過安息
香酸（０．８８ｇ）（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を合計で４２時間
撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ
）で洗浄した。この水層をさらなるジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し
、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
て乾燥した。この生成物を溶離液として０．２５％−０．５％−１％（メタノー
ル中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマ
トグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：１．３８６ｇ、６６％）。Embedded image 3-Bromo- in anhydrous dichloromethane (14 ml) at 0 ° C under an argon atmosphere.
8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo [5,6] cyclohepta [1,
2-b] Pyridin-11-one (2 g) (6.2 mmol) in a solution of 3-chloroperbenzoic acid (1.76 g) (10.4 m) in anhydrous dichloromethane (35 ml).
mol) solution was added dropwise over 30 minutes. The mixture is warmed to room temperature,
After 18 hours, additional 3-chloro-perbenzoic acid (0.88 g) (5.2 mmol) in anhydrous dichloromethane (25 ml) was added and the mixture was stirred for a total of 42 hours. The mixture was diluted with dichloromethane and 1N NaOH (200 ml)
). The aqueous layer was extracted with additional dichloromethane (2 × 200 ml), and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. Chromatographed The product 0.25% -0.5% -1% as eluent on a silica gel column using (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) dichloromethane to give the title compound (yield: 1 .386 g, 66%).

【０２３４】[0234]

【数１１】 （工程Ｂ）[Equation 11] (Step B)

【０２３５】[0235]

【化１０６】 工程Ａ（１．３４２２ｇ）（３．９６ｍｍｏｌ）の表題化合物をメタノール（
１８ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、そして水素化ホウ素ナ
トリウム（０．２１９ｇ）（５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴ
ン下で０℃にて１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって２５℃まで加温した。
この混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、１ｎ ＮａＯＨ（１５０
ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして乾燥した。こ
の生成物を、溶離液として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）ジクロロメ
タンを使用するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：
１．２４ｇ、９２％）。Embedded image The title compound of Step A (1.3422 g) (3.96 mmol) was treated with methanol (
18 ml) and dichloromethane (20 ml) and sodium borohydride (0.219 g) (5.79 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. under argon for 1 hour, then warmed to 25 ° C. for 1 hour.
The mixture was diluted with dichloromethane (800 ml) and 1n NaOH (150
ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 × 100 ml) and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated and dried. The product was chromatographed on silica gel using 1% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) dichloromethane as eluent to give the title compound (yield:
1.24 g, 92%).

【０２３６】[0236]

【数１２】 （工程Ｃ）(Equation 12) (Step C)

【０２３７】[0237]

【化１０７】 工程Ｂの表題化合物（０．５５２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８．５ｍＬ）
に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．４ｍ
Ｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、この混合物０℃で合計１．２
５時間撹拌した。溶液をエバポレートして乾燥し、１１−メシル誘導体を得、こ
れをさらなる精製なしで使用した。後者を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶
解し、この溶液を０℃で撹拌した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）および無水
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解したＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド（調製実施例１３６）（０．５
ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この溶液を撹拌し、２５℃まで２時間に
わたって加温した。この反応を２５℃で１８時間進行させ、次いでジクロロメタ
ンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、
濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。この生成物を、溶離液として４％
（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフにかけ、表題ラセミ化合物を得た（収率：０．３９９ｇ、
４４％）；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ５５９．３（ＭＨ⁺）。Embedded image The title compound of Step B (0.552 g, 1.62 mmol) and triethylamine (1.19 mL, 8.52 mmol) were added to anhydrous dichloromethane (8.5 mL).
And the solution was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.4m
L, 5.16 mmol) over 30 minutes and the mixture at 0 ° C. for a total of 1.2
Stir for 5 hours. The solution was evaporated to dryness to give the 11-mesyl derivative, which was used without further purification. The latter was dissolved in anhydrous dichloromethane (40 mL) and the solution was stirred at 0 ° C. N- [3- (1H-Imidazol-1-yl) propyl] -2 (R) -piperazinecarboxamide (Preparative Example 136) (0.5) dissolved in anhydrous dichloromethane (20 mL) and anhydrous DMF (20 mL).
g, 2.11 mmol) at 0 ° C. and the solution was stirred and warmed to 25 ° C. for 2 hours. The reaction was allowed to proceed at 25 ° C. for 18 hours, then diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (MgSO ₄ ),
Filtered and evaporated to dryness. The product is used as eluent at 4%
Chromatograph on a silica gel column using (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane to give the title racemate (yield: 0.399 g,
FABMS: m / z 559.3 (MH ^<+> ).

【０２３８】 （工程Ｄ）(Step D)

【０２３９】[0239]

【化１０８】 上記の工程Ｃの表題ラセミ化合物（０．３９５ｇ）を、溶離液として６５％ヘ
キサン−３５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルアミンを使用するＣ
ｈｉｒａｌ ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）で調製ＨＰＬＣに供し、
溶出の順に、表題化合物の１１−Ｒ（＋）−ジアステレオマー、続いて表題化合
物の１１−Ｓ（−）−ジアステレオマーを溶出した。Embedded image The title racemic compound from Step C above (0.395 g) was purified using 65% hexane-35% isopropyl alcohol-0.2% diethylamine as eluent.
subjected to preparative HPLC on a hiral AD® column (50 × 5 cm),
In the order of elution, the 11-R (+)-diastereomer of the title compound was eluted, followed by the 11-S (-)-diastereomer of the title compound.

【０２４０】 １１Ｒ，２Ｒ（＋）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１８５４ｇ）；11R, 2R (+)-diastereoisomer: (Yield: 0.1854 g);

【０２４１】[0241]

【化１０９】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１８ｇ）；Embedded image 11S, 2R (-)-diastereoisomer: (Yield: 0.18 g);

【０２４２】[0242]

【化１１０】 （調製実施例３９） （工程Ａ）Embedded image (Preparation Example 39) (Step A)

【０２４３】[0243]

【化１１１】 エチル４−ピリジルアセテート（４．５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を５００ｍ
Ｌ Ｐａｒｒボトルに入れ、無水ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）に溶解した。木炭担持１
０％パラジウム（１．０ｇ）を加え、内容物を２５℃で９４時間５５ｐｓｉ水素
圧下で振盪した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、４×４０
ｍＬの無水ＥｔＯＨで洗浄した。この濾液をエバポレートして乾燥し、この残渣
を溶離液として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使
用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：２
．９４４ｇ、６３％）。Embedded image 500 ml of ethyl 4-pyridyl acetate (4.5 g, 27.24 mmol)
L Parr bottle and dissolved in absolute EtOH (70 ml). Charcoal carrying 1
0% Palladium (1.0 g) was added and the contents were shaken at 25 ° C. for 94 hours under 55 psi hydrogen pressure. The mixture was filtered through Celite® and 4 × 40
Washed with mL of absolute EtOH. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on a silica gel column using 3% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane as eluent to give the title compound (yield: 2).
. 944 g, 63%).

【０２４４】[0244]

【数１３】 （工程Ｂ）(Equation 13) (Step B)

【０２４５】[0245]

【化１１２】 上記の工程Ａのエチル４−ピペリジニルアセテート（５００ｍｇ；２．９２ｍ
ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリ
メチルシリルイソシアネート（５．９ｍＬ；４３．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を
２５℃で１７時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そしてエバポレートして乾燥した。この生成物を、溶離液として３％（
メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：６２２ｍｇ、９９％）。Embedded image Ethyl 4-piperidinyl acetate from step A above (500 mg; 2.92 m
mol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (25 mL). To this stirred solution was added trimethylsilyl isocyanate (5.9 mL; 43.8 mmol) and the solution was stirred at 25 ° C. for 17 hours. The solution was diluted with dichloromethane and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The dichloromethane layer is dried (MgSO4),
Filtered and evaporated to dryness. This product was used as eluent at 3% (
Chromatography on a silica gel column using 10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane afforded the title compound (yield: 622 mg, 99%).

【０２４６】[0246]

【数１４】 （工程Ｃ）[Equation 14] (Step C)

【０２４７】[0247]

【化１１３】 上記工程Ｂのエチル１−アミノカルボニル−４−ピペリジニルアセテート（１
５３．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．５８ｍＬ）お
よびエタノール（３．５８ｍＬ）に溶解した。この溶液に１．０Ｍ ＬｉＯＨ（
１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で５．５時間撹
拌した。この混合物を迅速に２５℃まで冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（２．０２ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌し、ついで乾燥するまでエバポレート
して表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。Embedded image Ethyl 1-aminocarbonyl-4-piperidinyl acetate (1
53.6 mg, 0.717 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (3.58 mL) and ethanol (3.58 mL). 1.0 M LiOH (
(1.73 mL, 1.73 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5.5 hours. The mixture was quickly cooled to 25 ° C. and 1.0N HCl (2.02 m
mol) was added and the mixture was stirred for 5 minutes and then evaporated to dryness to give the title compound, which was used without further purification.

【０２４８】 （調製実施例４０） （工程Ａ）(Preparation Example 40) (Step A)

【０２４９】[0249]

【化１１４】 上記の調製実施例３７、工程Ａの表題化合物（０．４５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ
）、１［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．３３２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．２３４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリン（０．３８２ｍ
Ｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。無水ＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）に溶解した上記の調製実施例３３、工程Ｃの表題化合物（０．３２２８ｇ、
１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で２２時間撹拌した。この溶液
をエバポレートして乾燥し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そしてエバポレートし
て乾燥した。この残渣を、溶離液として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ
）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題
化合物を得た（収率：０．３５５３ｇ、５３％）。Embedded image The title compound of Preparation 37 above, Step A (0.45 g, 1.33 mmol
), 1 [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.332 g, 1.73 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0
. 234 g, 1.73 mmol) and 4-methyl-morpholine (0.382 m
L, 3.46 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (7 mL). Anhydrous DMF (8m
L) The title compound of Preparation Example 33, Step C above (0.3228 g,
(1.73 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 22 hours. The solution was evaporated to dryness and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to dryness. The residue was eluted with 5% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol)
) -Chromatography on a silica gel column using dichloromethane afforded the title compound (yield: 0.3553 g, 53%).

【０２５０】 （工程Ｂ）(Step B)

【０２５１】[0251]

【化１１５】 上記工程Ａの表題化合物（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５．
６２５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（１３．５ｍＬ）中の濃Ｈ₂ＳＯ₄の１０％
（ｖ／ｖ）溶液を加え、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。無水メタノール
（２００ｍＬ）を加え、続いて、この溶液がｐＨ紙で中性になるまでＢｉｏＲａ
ｄ（登録商標）ＡＧ１−Ｘ８（ＯＨ^-）樹脂に通した。この樹脂を濾別し、メタ
ノールで洗浄し、合わせた濾液をエバポレートして乾燥した。この残渣を、溶離
液として５％から６．５％へ増加する（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を
得た（収率：０．３１７ｇ、９６％）。Embedded image The title compound of Step A (0.45 g, 0.9 mmol) was treated with methanol (5.
625 mL). 10% of concentrated H ₂ SO _{4 in} dioxane (13.5 mL)
(V / v) solution was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. Add anhydrous methanol (200 mL) followed by BioRa until the solution is neutral with pH paper.
d® AG1-X8 (OH ⁻ ) resin. The resin was filtered off, washed with methanol, and the combined filtrate was evaporated to dryness. The residue was chromatographed on a silica gel column using dichloromethane (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) increasing from 5% to 6.5% as eluent to give the title compound (yield: 0.317 g) , 96%).

【０２５２】[0252]

【化１１６】 （調製実施例４０Ａ） （工程Ａ）Embedded image (Preparation Example 40A) (Step A)

【０２５３】[0253]

【化１１７】 濃ＨＣｌ（１Ｌ）および水（１００ｍＬ）中の５２．ｉ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．４８９０−４９０２（１９８８）（２０５ｇ））の溶液を１８時間還流し、
次いで氷（３ｋｇ）に注ぐ。５０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１２になるまで加え、
続いて、ＥｔＯＡｃ（３×４Ｌ）で抽出し、この抽出液をブラインで洗浄し、乾
燥し、エバポレートして５２．ｉｉ（１６６ｇ）を得る。Embedded image 52. In concentrated HCl (1 L) and water (100 mL). i (J. Med. Che
m. 4890-4902 (1988) (205 g)) was refluxed for 18 hours,
Then pour on ice (3 kg). 50% NaOH aqueous solution is added until pH 12 is reached,
Subsequently, it was extracted with EtOAc (3 × 4 L), the extract was washed with brine, dried and evaporated. ii (166 g) are obtained.

【０２５４】 （工程Ｂ）(Step B)

【０２５５】[0255]

【化１１８】 トルエン（９０８ｍＬ）中のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液を２時間の間、トルエン（
４Ｌ）中の５２．ｉｉ（１６６ｇ）の溶液に室温で滴下し、続いて、１８時間撹
拌する。この混合物を０−５℃まで冷却し、１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｌ
）で抽出する。水性抽出液を５０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化して、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出する。この抽出液をエバポレートして、シリカゲル（
１Ｋｇ）でクロマトグラフにかける。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂による抽出は
、表題化合物（±）５２．０（１０４ｇ）を得る：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値Ｃ ₁₉ Ｈ₂₁Ｎ₂ ⁷⁹ＢｒＣｌ３９３．０５５６、実測値３９３．０５５４。Embedded image A 1 M solution of DIBAL in toluene (908 mL) was added to toluene (908 mL) for 2 hours.
52 in 4L). ii (166 g) was added dropwise at room temperature to the solution followed by stirring for 18 hours.
Mix. The mixture was cooled to 0-5 ° C., stirred for 1 hour, and 1N HCl (2 L
) To extract. The aqueous extract was basified with 50% NaOH to pH 10, and Et 2
Extract with OAc (3 × 2 L). Evaporate this extract to silica gel (
Chromatograph at 1 kg). 10% MeOH / CH_TwoCl_TwoExtraction by
To give the title compound (±) 52.0 (104 g): HRMS (FAB) calculated C ₁₉ H_{twenty one}N_Two ⁷⁹BrCl 393.0556, found 393.0554.

【０２５６】 （工程Ｃ） ラセミ体（±）５２．０（９６ｇ）を２９０ｎｍに設定したＵＶ検出器を備え
る８×３０ｃｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムでＨＰＬＣによって、で２５
℃で分離した。０．０５％ジエチルアミン−メタノールによる溶離によって、Ｐ
ｅａｋ １（−）５２．０（４０ｇ）：［α］²⁰ _D−２８．４°（ｃ０．３、Ｍ
ｅＯＨ）を得た；同じ溶媒によるさらなる溶離によって、Ｐｅａｋ ２（＋）５
２．０（４２ｇ）：［α］²⁰ _D＋２７．５°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）を得る。(Step C) Racemic (±) 52.0 (96 g) by HPLC on an 8 × 30 cm CHIRALPAK AD column equipped with a UV detector set at 290 nm.
Separated at ° C. Elution with 0.05% diethylamine-methanol gave P
eak 1 (−) 52.0 (40 g): [α] ²⁰ _D −28.4 ° (c0.3, M
MeOH); further elution with the same solvent gave Peak 2 (+) 5
2.0 (42 g): [α] ²⁰ _D + 27.5 ° (c 0.3, MeOH) is obtained.

【０２５７】 （調製実施例４１） （工程Ａ）(Preparation Example 41) (Step A)

【０２５８】[0258]

【化１１９】 ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（＋）−５２．０（２．３ｇ）の溶液
をイサトイック無水物（ｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．２５ｇ）
と、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）の存在下で、室温で３時間反応させ、次いで、減圧下
でエバポレートして、残留するジメチルホルムアミドをトルエンで共沸する。こ
の残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を１０％炭酸ナトリウム（
３×１００ｍｌ）で抽出する。この有機層をシリカゲル（１００ｍｌ）を通して
濾過し、続いて、酢酸エチルによって溶離する。この濾液を減圧下でエバポレー
トして、表題化合物５３．０を無晶質固体（３．６８ｇ）として表題化合物５３
．０を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５１０（ＭＨ）⁺。Embedded image A solution of (+)-52.0 (2.3 g) in dimethylformamide (30 ml) was treated with isatoic anhydride (1.25 g).
And in the presence of DMAP (0.1 g) at room temperature for 3 hours, then evaporate under reduced pressure and azeotrope residual dimethylformamide with toluene. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), and the solution was dissolved in 10% sodium carbonate (
3 × 100 ml). The organic layer is filtered through silica gel (100 ml), followed by elution with ethyl acetate. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound 53.0 as an amorphous solid (3.68 g).
. Get 0. MS (FAB): m / z 510 (MH) ^<+> .

【０２５９】 （工程Ｂ）(Step B)

【０２６０】[0260]

【化１２０】 メタノール（５００ｍｌ）中の５３．０（３．１ｇ）および硝酸ナトリウム（
０．８ｇ）の溶液を室温で塩化銅と共に撹拌しながら、１０分にわたって４Ｍ塩
酸／ジオキサン溶液（３．９ｍｌ）を滴下する。この反応混合物を２４時間撹拌
し、続いて、ｐＨ８まで１０％炭酸ナトリウムを添加し、減圧下で濃縮し、水（
２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出する。合わせ
た抽出液を減圧下で濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４×
１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を減圧下でエバポレートし、粗生成物
をシリカゲル（４００ｍｌ）でフラッシュクロマトグラムにかける。２５％酢酸
エチル−ヘキサンによって溶離し、エバポレーション後、表題化合物５４．０ａ
および５４．０ｂをオフホワイトの無晶質固体（２．９７ｇ）として得る。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）ｄ３．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ５２５（ＭＨ）⁺。Embedded image 53.0 (3.1 g) and sodium nitrate (500 ml) in methanol (500 ml)
0.8 g) is stirred dropwise with copper chloride at room temperature while a 4M hydrochloric acid / dioxane solution (3.9 ml) is added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 24 hours, followed by addition of 10% sodium carbonate to pH 8, concentrated under reduced pressure, and added water (
200 ml) and extract with dichloromethane (4 × 100 ml). The combined extracts were concentrated under reduced pressure, diluted with water (200 ml) and diluted with dichloromethane (4 ×
100 ml). The combined extracts are evaporated under reduced pressure and the crude product is flash chromatographed on silica gel (400 ml). Elution with 25% ethyl acetate-hexane, evaporation followed by evaporation of the title compound 54.0a.
And 54.0b are obtained as an off-white amorphous solid (2.97 g). 1H
NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) d 3.30 (s, 3H); MS (FAB
) M / e 525 (MH) ⁺ .

【０２６１】 （工程Ｃ−Ｅ）(Steps CE)

【０２６２】[0262]

【化１２１】 メタノール（１５０ｍｌ）および２Ｎ塩酸（１７０ｍｌ）および濃ＨＣｌ中の
５４．０ａおよび５４．０ｂ（１７ｇ）の溶液を１７時間加熱還流し、続いて、
減圧下でエバポレートする。得られた無晶質固体をメタノール（１６０ｍｌ）に
溶解し、ナトリウムシアニド（１５ｇ）をこの反応が塩基性（ｐＨ８）になるま
で撹拌しながら加える。この反応溶液を２時間撹拌し、ジクロロメタン（３００
ｍｌ）で希釈し、濾過する。この濾液をエバポレートして、この残渣を濃ＨＣｌ
（１５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を油浴（１２０℃）で４時間加熱し、次い
で、減圧下でエバポレートする。この残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１
０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）をｐＨ＞８になるまで加え、続いて、２４時間激しく
撹拌しながらＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（ＢＯＣ）₂Ｏ（９ｇ）の溶液を滴下する
。この溶液を低容量まで濃縮し、ヘキサン（２×２００ｍｌ）および氷水ととも
に撹拌し、続いてクエン酸で水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。この抽出
液をエバポレートすることによって得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、淡黄褐色固体として５７．０ａおよび５７．０ｂの混合
物を得、これは単一のｔｌｃスポットとして現れる（１６ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５
３５（ＭＨ）⁺。Embedded image A solution of 54.0a and 54.0b (17 g) in methanol (150 ml) and 2N hydrochloric acid (170 ml) and concentrated HCl was heated at reflux for 17 hours, followed by
Evaporate under reduced pressure. The resulting amorphous solid is dissolved in methanol (160 ml) and sodium cyanide (15 g) is added with stirring until the reaction is basic (pH 8). The reaction solution was stirred for 2 hours and dichloromethane (300
ml) and filter. The filtrate was evaporated and the residue was concentrated in HCl
(150 ml), the mixture is heated in an oil bath (120 ° C.) for 4 hours and then evaporated under reduced pressure. This residue was dissolved in THF (100 ml) and 1
0% NaOH (30 ml) is added until pH> 8, followed by dropwise addition of a solution of (BOC) ₂ O (9 g) in THF (50 ml) with vigorous stirring for 24 hours. The solution is concentrated to low volume, stirred with hexane (2 × 200 ml) and ice water, then acidify the aqueous layer with citric acid and extract with EtOAc. The crude product obtained by evaporating the extract was purified by flash chromatography to give a mixture of 57.0a and 57.0b as a light tan solid, which appeared as a single tlc spot (16 g ). ¹ H NMR (
CDCl3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H); MS (FAB) m / z5
35 (MH) ⁺ .

【０２６３】 単一のｔｌｃスポットは、４つの異性体の混合物であり、これは、以下の実施
例７７〜７９および８７〜９７の化合物への誘導体化の後に分離される。A single tlc spot is a mixture of the four isomers, which are separated after derivatization to the compounds of Examples 77-79 and 87-97 below.

【０２６４】 化合物（−）−５２．０（１７ｇ）を使用することを除いて、上記の手順（工
程Ａ−Ｅ）に従って、５８．０ａおよび５８．０ｂの混合物を、ライト固体とし
て得、これは単一のｔｌｃスポットとして現れる（１７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｚ５３５（ＭＨ⁺）。According to the procedure described above (steps AE) except using compound (−)-52.0 (17 g), a mixture of 58.0a and 58.0b was obtained as a light solid, Appears as a single tlc spot (17 g). MS (ES) m /
z535 (MH ^<+> ).

【０２６５】 （調製実施例４２）(Preparation Example 42)

【０２６６】[0266]

【化１２２】 １２５０ｍｌの蒸留水中の６０℃で撹拌した２．５ｋｇの（Ｒ）−（−）−カ
ンファースルホン酸に、２−カルボキシル−ピペラジン（５６５ｇｍ、３．３５
ｍｏｌ）のカリウム塩の溶液を加えた。この混合物を９５℃で撹拌し、完全に溶
解した。この溶液を周囲の温度で４８時間静置した。この得られた沈澱物を濾過
し、１４４４ｇｍの湿った固体を得た。次いで、この固体１２００ｍｌの蒸留水
に溶解し、全ての固体が溶解するまでスチーム浴上で加熱した。次いで、この加
熱溶液をわきに設置し、７２時間ゆっくり冷却した。この結晶固体を濾過し、白
色結晶固体として３６２ｍｇの純粋な２−Ｒ−エナンチオマー生成物を得た。［
α］_D＝−１４．９° （調製実施例４３）Embedded image To 2.5 kg of (R)-(−)-camphorsulfonic acid stirred at 60 ° C. in 1250 ml of distilled water was added 2-carboxyl-piperazine (565 gm, 3.35).
mol) of the potassium salt was added. The mixture was stirred at 95 ° C. to dissolve completely. The solution was allowed to stand at ambient temperature for 48 hours. The resulting precipitate was filtered to give 1444 gm of a wet solid. This solid was then dissolved in 1200 ml of distilled water and heated on a steam bath until all solids were dissolved. Next, the heated solution was set aside and slowly cooled for 72 hours. The crystalline solid was filtered to give 362 mg of pure 2-R-enantiomer product as a white crystalline solid. [
α] _D = 14.9 ° (Preparation Example 43)

【０２６７】[0267]

【化１２３】 ２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン−ジ−（Ｒ）−（−）−カンファースルホ
ン酸（調製実施例４２）（３６２ｇｍ、０．６０８ｍｏｌ）を１．４Ｌの蒸留水
および１．４Ｌのメタノールに溶解した。７５ｍＬの５０％ＮａＯＨを撹拌した
反応混合物にドリップし、約ｐＨ９．５の溶液を得た。この溶液に固体としての
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３３６ｇｍ、１．５４ｍｏｌ）を加え
た。ｐＨは約７．０に低下した。この反応混合物のｐＨを５０％ＮａＯＨ（合計
１７５ｍｌ）で９．５に維持し、この反応混合物を２．５時間撹拌し、白色沈澱
物を得た。この反応混合物を氷／水で９Ｌに希釈し、２Ｌのエーテルで洗浄した
。このエーテルを廃棄し、水層のｐＨを、固体クエン酸の部分添加によってｐＨ
３．０に調整した。次いで、酸性化した水層を３×２Ｌのジクロロメタンで抽出
した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし
て、２０１．６ｇｍの表題化合物を白色ガラス状固体として得た。ＦＡＢＭＳ（
Ｍ＋１）＝３３１。Embedded image 2-R-Carboxyl-piperazine-di- (R)-(-)-camphorsulfonic acid (Preparative Example 42) (362 gm, 0.608 mol) was dissolved in 1.4 L of distilled water and 1.4 L of methanol. . 75 mL of 50% NaOH was dripped into the stirred reaction mixture to give a solution of about pH 9.5. To this solution was added di-tert-butyl-dicarbonate (336 gm, 1.54 mol) as a solid. The pH dropped to about 7.0. The pH of the reaction mixture was maintained at 9.5 with 50% NaOH (175 ml total) and the reaction mixture was stirred for 2.5 hours to give a white precipitate. The reaction mixture was diluted to 9 L with ice / water and washed with 2 L of ether. The ether is discarded and the pH of the aqueous layer is adjusted to pH by partial addition of solid citric acid.
It was adjusted to 3.0. The acidified aqueous layer was then extracted with 3 × 2 L of dichloromethane. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated to give 201.6 gm of the title compound as a white glassy solid. FABMS (
M + 1) = 331.

【０２６８】 （調製実施例４４）(Preparation Example 44)

【０２６９】[0269]

【化１２４】 窒素雰囲気下で、５分間にわたって５Ｌ丸底フラスコ中のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４９．６ｍｌ）の氷***液に、塩化チオニル（４６．７ｍｌ）を滴
下した。この反応混合物を５分間撹拌し、氷浴を除き、反応混合物を周囲の温度
で３０分間撹拌した。この反応混合物を再び氷浴中で冷却し、５１．７ｍｌのピ
リジンおよび１．９Ｌのアセトニトリル中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−Ｒ−カルボキシ−ピペラジン（調製実施例４３）（２０１．６ｇ
ｍ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にカニューレ挿入した。この反応混
合物を周囲の温度まで加温し、黄色の濁った溶液を得た。周囲の温度で１８時間
撹拌した後、この反応混合物を濾過し、この濾液を氷水（７Ｌ）に注ぎ、次いで
、４×２Ｌの酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減
圧下でエバポレートして乾燥し、白色固体として１１５．６ｇｍ（７３％）の表
題化合物を得た。Embedded image Under a nitrogen atmosphere, thionyl chloride (46.7 ml) was added dropwise to an ice-cold solution of N, N-dimethylformamide (49.6 ml) in a 5 L round bottom flask over 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 5 minutes, the ice bath was removed, and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The reaction mixture was cooled again in an ice bath and N, N-di-tert-butoxycarbonyl-2-R-carboxy-piperazine in 51.7 ml of pyridine and 1.9 L of acetonitrile (Preparation Example 43) ( 201.6g
m, 0.61 mmol) was cannulated into the reaction mixture. The reaction mixture was warmed to ambient temperature to give a yellow cloudy solution. After stirring at ambient temperature for 18 hours, the reaction mixture is filtered, the filtrate is poured into ice water (7 L), then extracted with 4 × 2 L of ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and reduced in pressure. Evaporate under vacuum and dry to give 115.6 gm (73%) of the title compound as a white solid.

【０２７０】 （調製実施例４５）(Preparation Example 45)

【０２７１】[0271]

【化１２５】 １Ｎ−ｐ−シアノベンジルヒスタミン（０．３４、１．５ｍｍｏｌ）（調製実
施例１６３に記載されるように調製した）を１０ｍｌのジクロロメタン中のＢｏ
ｃ−無水物（調製実施例４４）（０．３８ｇｍ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え
、窒素下で撹拌した。１時間後、０．１５ｇｍのさらなるこのＢｏｃ−無水物を
加え、この反応を、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用する
標準相ｔｌｃによって完了したことをモニターした。この反応が完了（約１時間
）したのち、０．２５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルイソシアネートを反
応混合物に加え、１時間撹拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、ジクロロ
メタン（３×）で抽出した。このジクロロメタン層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートし乾燥した。この残渣を５％メタノール／ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムでクロマトグラフにかけ、
０．７１４ｇｍの純粋な表題化合物を固体として得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝
５６４。Embedded image 1Np-cyanobenzylhistamine (0.34, 1.5 mmol) (prepared as described in Preparation Example 163) was added to Bo in 10 ml of dichloromethane.
A solution of c-anhydride (Preparation Example 44) (0.38 gm, 1.5 mmol) was added and stirred under nitrogen. After 1 hour, 0.15 gm of the additional Boc-anhydride was added and the reaction was monitored to be complete by standard phase tlc using 10% methanol / dichloromethane as eluent. After the reaction was completed (about 1 hour), 0.25 ml (2 mmol) of cyclohexyl isocyanate was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into brine and extracted with dichloromethane (3x). The dichloromethane layers were combined, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a silica gel flash column using 5% methanol / dichloromethane.
0.714 gm of the pure title compound was obtained as a solid. FABMS (M + 1) =
564.

【０２７２】 （調製実施例４６）(Preparation Example 46)

【０２７３】[0273]

【化１２６】 Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（２．３ｇｍ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そしてイミダゾール（１．５
３ｇｍ、１．５当量）を加え、この反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。ブラ
インを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、表題生成物（０．６７ｇｍ）を得
た。Embedded image N- (2,3-epoxypropyl) phthalimide (2.3 gm, 11.3 mm
ol) in N, N-dimethylformamide and imidazole (1.5
(3 gm, 1.5 equivalents) and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours. Brine was added and the product was extracted with ethyl acetate to give the title product (0.67gm).

【０２７４】 （調製実施例４７）(Preparation Example 47)

【０２７５】[0275]

【化１２７】 １−フタルイミド−２−ヒドロキシ−３−１−Ｈ−イミダゾール−プロパン（
調製実施例４６）（０．６ｇｍ）をエタノールに溶解し、５ｍｌのヒドラジン水
和物を加えた。この反応混合物を３時間還流した。この反応混合物を周囲の温度
に冷却し、得られる沈殿物を濾過した。この濾液をエバポレートして乾燥し、表
題生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。Embedded image 1-phthalimido-2-hydroxy-3--1-H-imidazole-propane (
Preparation Example 46) (0.6 gm) was dissolved in ethanol, and 5 ml of hydrazine hydrate was added. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the resulting precipitate was filtered. The filtrate was evaporated to dryness to give the title product, which was used without further purification.

【０２７６】 （調製実施例４８）(Preparation Example 48)

【０２７７】[0277]

【化１２８】 １−アミノ−２−ヒドロキシ−３−１−Ｈ−イミダゾール−プロパン（調製実
施例４７）（２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物
（調製実施例４４）（０．５７ｇｍ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素下
で撹拌した。１時間後、０．１５ｇｍ以上のＢｏｃ−無水物を添加し、この反応
を、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用する標準相ｔｌｃに
よってモニターし完了したことを確認した。この反応が完了（約１時間）した後
、０．８５ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のシクロヘキシル−イソシアネートを反応混
合物に添加し、１時間攪拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、ジクロロメ
タン（３×）で抽出した。このジクロロメタン層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、濾過し、エバポレートして乾燥した。この残渣を５％メタノール／ジクロロメ
タンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムでクロマトグラフにかけ、固体と
して、０．４８７ｇｍの純粋な表題化合物を得た。Embedded image 1-Amino-2-hydroxy-3--1-H-imidazole-propane (Preparative Example 47) (2.2 mmol) was treated with Boc-anhydride (Preparative Example 44) (0.57 gm, .2 mmol) and stirred under nitrogen. After 1 hour, more than 0.15 gm of Boc-anhydride was added and the reaction was monitored by standard phase tlc using 10% methanol / dichloromethane as eluent to confirm completion. After the reaction was completed (about 1 hour), 0.85 ml (6.6 mmol) of cyclohexyl-isocyanate was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into brine and extracted with dichloromethane (3x). Place this dichloromethane layer was dried over MgSO _4, filtered, and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on a silica gel flash column using 5% methanol / dichloromethane to give 0.487 gm of the pure title compound as a solid.

【０２７８】 （調製実施例４９）(Preparation Example 49)

【０２７９】[0279]

【化１２９】 ２−カルボキシ−ピペラジン−ジカンファースルホン酸塩（調製実施例４２）
（１７．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１８０ｍｌの蒸留水に溶解した。ジオキサ
ン（１８０ｍＬ）を添加し、そのｐＨを５０％ ＮａＯＨで１１．０に調整した
。この反応混合物を、氷−ＭｅＯＨ浴中で０〜５℃まで冷却し、そして、０〜５
℃で撹拌し、５０％ ＮａＯＨでｐＨを１０．５〜１１．０に保ちながら、ジオ
キサン（８０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（４．２８ｍＬ、３０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、３０〜４５分間かけて添加した。添加が完了した後、撹拌を１時
間続けた。次いで、この反応混合物を乾固するまでエバポレートした（抽出用の
ジオキサンを除去した）。残渣を蒸留水（１８０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ
ＨＣｌを用いて、ｐＨを４．０までゆっくりと調整した。水溶液を、酢酸エチル
で洗浄した（３×１８０ｍＬ）（この酢酸エチルはＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そしてエバポレートして、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−２−カルボキシ−ピペラジン
を得、そして保存した）。所望の生成物を含む水層のｐＨを、５０％ ＮａＯＨ
を用いて１０．５〜１１．０に調整し、そして固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
カルボネート（７．８６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、５
０％ ＮａＯＨを用いて１０．５〜１１．０に保ちながら撹拌した。１時間後、
ｐＨが安定した。反応が完了した時点で、この反応混合物をＥｔ₂Ｏで洗浄した
（２×１８０ｍＬ）。水層を氷浴中で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
を２．０に調整した（ゆっくり）。その生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２
００ｍＬ）。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、純粋な生
成物を白色固体として得た（９．６８ｇ、８８％）。Embedded image 2-carboxy-piperazine-dicamphorsulfonate (Preparation Example 42)
(17.85 g, 30 mmol) was dissolved in 180 ml of distilled water. Dioxane (180 mL) was added and the pH was adjusted to 11.0 with 50% NaOH. The reaction mixture is cooled to 0-5 ° C. in an ice-MeOH bath and 0-5
Benzyl chloroformate (4.28 mL, 30 mmol) in dioxane (80 mL) while stirring at 50 ° C. and keeping the pH at 10.5-11.0 with 50% NaOH.
The solution of 1) was added over 30-45 minutes. After the addition was complete, stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was then evaporated to dryness (removing dioxane for extraction). Dissolve the residue in distilled water (180 mL) and add 1N
The pH was slowly adjusted to 4.0 using HCl. The aqueous solution was washed with ethyl acetate (3 × 180 mL) (the ethyl acetate was dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give N, N-di-CBZ-2-carboxy-piperazine and stored) did). The pH of the aqueous layer containing the desired product is adjusted to 50% NaOH
Adjust to 10.5-11.0 with and add solid di-tert-butyl-dicarbonate (7.86 g, 36 mmol) and add the mixture to 5
The mixture was stirred while maintaining it at 10.5-11.0 using 0% NaOH. One hour later,
The pH has stabilized. When the reaction was complete, the reaction mixture was washed with _{Et 2 O (2 × 180mL)} . The aqueous layer is cooled in an ice bath and the pH is adjusted using 1N HCl.
Was adjusted to 2.0 (slowly). The product was extracted with ethyl acetate (3 × 2
00 mL). Drying over MgSO ₄ , filtration and evaporation gave the pure product as a white solid (9.68 g, 88%).

【０２８０】 （調整実施例５０）(Adjustment Example 50)

【０２８１】[0281]

【化１３０】 ４−Ｎ−ＣＢＺ−１Ｎ−Ｂｏｃ−２−カルボキシ−ピペラジン（調整実施例４
９）（９．６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、水素化容器中で、無水エタノール（１
００ｍＬ）に溶解した。この容器を窒素でフラッシュし、そして３ｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（水と合わせて５０重量％）を添加した。この混合物を、５５ｐｓｉのＨ ₂ で、１８時間水素化した。１８時間後、この反応混合物を沈殿させた。ｔｌｃ
を調べた（３０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。この反応混合物をＣｅｌ
ｉｔｅのパッドで濾過し、そしてこのパッドをエタノール、続いて蒸留水で洗浄
した。この濾液を約３分の１の容量になるまでエバポレートし（エタノールを除
去した）、そして蒸留水（２００ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチルで３回抽
出した（この酢酸エチル層は、保存されたＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−２−カルボキシ
−ピペラジンを含む）。水層を乾固するまでエバポレートし、そしてメタノール
から２回エバポレートして、３．９８（１７．３７ｇ、ｍｍｏｌ）の純粋な生成
物を得た。Embedded image 4-N-CBZ-1N-Boc-2-carboxy-piperazine (Preparation Example 4
9) (9.6 g, 26.3 mmol) in a hydrogenation vessel in absolute ethanol (1
00 mL). The vessel is flushed with nitrogen and 3 g of 10% P
d / C (50% by weight combined with water) was added. The mixture is brought to 55 psi H _Two For 18 hours. After 18 hours, the reaction mixture was allowed to settle. tlc
(30% MeOH / NH_Three/ CH_TwoCl_Two). The reaction mixture is Cel
Filter through a pad of ite, and wash the pad with ethanol followed by distilled water
did. The filtrate was evaporated to about one third the volume (ethanol was removed).
Was removed), and distilled water (200 mL) was added. Extract the aqueous layer three times with ethyl acetate
(The ethyl acetate layer is the conserved N, N-di-Boc-2-carboxy)
-Including piperazine). Evaporate the aqueous layer to dryness and add methanol
Twice evaporated from to give 3.98 (17.37 g, mmol) pure product
I got something.

【０２８２】 （調製実施例５１）(Preparation Example 51)

【０２８３】[0283]

【化１３１】 以下の三環式アルコール（ＷＯ ９５／１０５１６の調製実施例４０）Embedded image The following tricyclic alcohol (Preparation Example 40 of WO 95/10516)

【０２８４】[0284]

【化１３２】 （５．６ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５６ｍｌ）に溶解し、
そして乾燥窒素雰囲気下で撹拌しながら、塩化チオニル（２．４６ｍｌ）を添加
した。５時間後、ｔｌｃを調べた（この反応混合物のアリコートを、１Ｎ Ｎａ
ＯＨに添加し、そしてジクロロメタンと共に振盪し、そして溶離液として５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｔｌｃによってそのジクロロメタン層を調べ
た）。この混合物をエバポレートして、ゴム状物を得、これを乾燥トルエンから
２回、ジクロロメタンから１回エバポレートして、１１−クロロ誘導体を、泡状
固体として得、それをさらに精製することなく使用した。得られた１１−クロロ
−三環式化合物を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−Ｂｏｃ−２−カ
ルボキシ−ピペラジン（調製実施例５０）（３．９８ｇ）を添加し、続いてトリ
エチルアミン（１２．１１ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を、窒素雰囲気下
、周囲温度で撹拌した。２４時間後、ＤＭＦをエバポレートし、そして残渣を酢
酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した。ブライン層を酢
酸エチルで２回以上洗浄し、そしてその酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、泡状固体を得た。この固体を、
以下で溶離するシリカゲルの１１／２’’×１４’’カラムのクロマトグラフィ
ーにかけて、最終生成物を得た（４．６３ｇ）：２Ｌの０．４％ ７Ｎ ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂、６Ｌの０．５％ ７Ｎ ＭｅＯＨ／−ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂、２Ｌの０．６５％ ７Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂、２Ｌの０．８％
７Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂、４Ｌの１％ ７Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：
ＣＨ₂Ｃｌ₂、２Ｌの３％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂、２Ｌの５％
２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂、２Ｌの１０％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：
ＣＨ₂Ｃｌ₂、２Ｌの１５％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂、４Ｌの２０
％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂。Embedded image (5.6 g, 17.33 mmol) in dichloromethane (56 ml)
Then, while stirring under a dry nitrogen atmosphere, thionyl chloride (2.46 ml) was added. After 5 hours, tlc was checked (an aliquot of the reaction mixture was 1N Na
OH and shake with dichloromethane and 50% as eluent
The dichloromethane layer was checked by tlc using EtOAc / hexane). The mixture was evaporated to give a gum which was evaporated twice from dry toluene and once from dichloromethane to give the 11-chloro derivative as a foamy solid which was used without further purification . The obtained 11-chloro-tricyclic compound was dissolved in dry DMF (100 ml), 1N-Boc-2-carboxy-piperazine (Preparation Example 50) (3.98 g) was added, followed by triethylamine ( 12.11 ml) was added and the mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. After 24 hours, DMF was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate (200ml) and washed with brine. The brine layer was washed twice more with ethyl acetate, and the ethyl acetate layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated to give a foamy solid. This solid,
Chromatography on a 11/2 "x 14" column of silica gel eluting with the following gave the final product (4.63g): 2L of 0.4% 7N MeO.
_{H / NH 3: CH 2 Cl} 2, 0.5% of _{6L 7N MeOH / -NH 3: CH} 2 C
l ₂ , ₂ L 0.65% 7N MeOH / NH ₃ : CH ₂ Cl ₂ , ₂ L 0.8%
_{7N MeOH / NH 3: CH 2} Cl 2, 4L of 1% 7N MeOH / NH _3:
CH ₂ Cl ₂ , ₂ L of 3% 2N MeOH / NH ₃ : CH ₂ Cl ₂ , ₂ L of 5%
_{2N MeOH / NH 3: CH 2} Cl 2, 10% of 2L 2N MeOH / NH _3:
CH ₂ Cl ₂ , ₂ L of 15% 2N MeOH / NH ₃ : CH ₂ Cl ₂ , 4 L of 20
_{% 2N MeOH / NH 3: CH} 2 Cl 2.

【０２８５】 （調製実施例５２）(Preparation Example 52)

【０２８６】[0286]

【化１３３】 調製実施例５１の表題化合物（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ
）に溶解し、そして１−アミノ−３−プロパノール（０．２１４ｍｌ、１．５当
量）、ＤＥＣ（０．７１ｇ、２当量）、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、２当量）およびＮ
−メチル−モルホリン（１．０２ｍｌ、５当量）を添加し、そしてその反応混合
物を１８時間撹拌した。その反応混合物をブラインに添加し、そして生成物を酢
酸エチルで３回抽出して、粗オイルを得、その後溶媒を減圧下でエバポレートし
、その粗オイルを、溶離液として２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製した。画分を含む生成物をプー
ルして、純水な表題化合物を得た（０．６７ｇ、６０％）。Embedded image The title compound of Preparation Example 51 (1 g, 1.86 mmol) was added to DMF (50 ml).
) And 1-amino-3-propanol (0.214 ml, 1.5 equiv), DEC (0.71 g, 2 equiv), HOBT (0.5 g, 2 equiv) and N
-Methyl-morpholine (1.02 ml, 5 eq.) Was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was added to brine and the product was extracted three times with ethyl acetate to give a crude oil, after which the solvent was evaporated under reduced pressure and the crude oil was eluted with 20% -50% acetic acid Purified by chromatography on a silica gel column using ethyl / hexane. The product containing fractions were pooled to give the pure title compound (0.67 g, 60%).

【０２８７】 （調製実施例５３）(Preparation Example 53)

【０２８８】[0288]

【化１３４】 ２−アミノイミダゾール（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶
解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％オイル分散）（２．
４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合物を１時間撹拌した。Ｎ−
（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してその反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し、次い
で、８５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、
ブラインに添加し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、これを２％メタノー
ル／塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物
を得た（４．８８ｇ）。Embedded image 2-Aminoimidazole (8 g, 60 mmol) was dissolved in DMF (200 ml) and cooled in an ice bath. Sodium hydride (60% oil dispersion) (2.
(4 g, 60 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 1 hour. N-
(3-Bromopropyl) -phthalimide (16 g, 74 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 C for 0.5 h, at ambient temperature for 1 h, then at 85 C for 1 h. The reaction mixture is then cooled to ambient temperature,
Added to brine and extracted with ethyl acetate to give the crude product, which was purified by column chromatography using 2% methanol / methylene chloride to give the title compound (4.88g).

【０２８９】 （調製実施例５４）(Preparation Example 54)

【０２９０】[0290]

【化１３５】 １−フラルイミドプロピル−２−アミノイミダゾール（調製実施例５３から）
（０．５ｇ）を、６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中で、６時間還流した。この混合物
を酢酸エチルで洗浄し、そして水層を乾固するまでエバポレートして、表題生成
物を得た（０．４５ｇ）。Embedded image 1-furalimidopropyl-2-aminoimidazole (from Preparation Example 53)
(0.5 g) was refluxed in 6N HCl (20 ml) for 6 hours. The mixture was washed with ethyl acetate and the aqueous layer was evaporated to dryness to give the title product (0.45g).

【０２９１】 （調製実施例５５）(Preparation Example 55)

【０２９２】[0292]

【化１３６】 １−アミノプロピル−２−アミノイミダゾール（調製実施例５４）（０．２５
ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−カルボキシル−ピペラ
ジン（調製実施例４３から）（０．３２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。
ＤＥＣ（０．２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ）、お
よびＮ−メチル−モルホリン（０．５４ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物
を５時間撹拌した。その反応物をブラインに注ぎ入れ、そしてジクロロメタンで
抽出して、２％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけた後、表題生成物を得た（０．４３ｇ）。ＦＡＢＭＳ
Ｍ＋１＝４５３．３。Embedded image 1-aminopropyl-2-aminoimidazole (Preparation Example 54) (0.25
g), and N, N-di-butoxycarbonyl-2-R-carboxyl-piperazine (from Preparation Example 43) (0.32 g) were dissolved in DMF (10 ml).
DEC (0.2 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.135 g), and N-methyl-morpholine (0.54 ml) were added, and the reaction mixture was stirred for 5 hours. The reaction was poured into brine and extracted with dichloromethane to give the title product after chromatography on silica gel using 2% to 10% methanol / dichloromethane (0.43 g). FABMS
M + 1 = 453.3.

【０２９３】 （調製実施例５６）(Preparation Example 56)

【０２９４】[0294]

【化１３７】 １−アミノプロピル−２−アミノイミダゾリル−Ｎ１，Ｎ４−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド（調製実施例５５）（０．
３８ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍ
ｌ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（
０．２２ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
その反応混合物をブラインで洗浄し、そして溶離液として酢酸エチルを使用する
シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題生成物を得た（０．３９
ｇ）。ＦＡＢＭＳ Ｍ＋１＝５８７．３。Embedded image 1-aminopropyl-2-aminoimidazolyl-N1, N4-di-tert-
Butyl-1,2 (R) -piperazinedicarboxamide (Preparation Example 55) (0.
38 g) in dichloromethane (20 mL) and triethylamine (0.24 m
l). Benzyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimide (
0.22 g) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours.
The reaction mixture was washed with brine and chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate as eluent to give the title product (0.39
g). FABMS M + 1 = 587.3.

【０２９５】 （調製実施例５７）(Preparation Example 57)

【０２９６】[0296]

【化１３８】 １−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−２−アミノイミダゾリル−Ｎ
１，Ｎ４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド
（調製実施例５６）（０．４ｇ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、そし
てトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で３
時間撹拌した。次いで、その反応混合物を乾固するまでエバポレートして、純粋
な表題生成物を得た。Embedded image 1-benzyloxycarbonylaminopropyl-2-aminoimidazolyl-N
1, N4-Di-tert-butyl-1,2 (R) -piperazine dicarboxamide (Preparative Example 56) (0.4 g) is dissolved in dichloromethane (3 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) is added. And react the reaction mixture at ambient temperature for 3 hours.
Stirred for hours. The reaction mixture was then evaporated to dryness to give the pure title product.

【０２９７】 （調製実施例５８）(Preparation Example 58)

【０２９８】[0298]

【化１３９】 １−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−２−アミノイミダゾリル−１
，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド（調製実施例５７）を、ＤＭＦ（５０
ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍｌ）に溶解した。３−ブロモ−８，
１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［
２，１−ｂ］ピリジン（１７１ｍｇ）を添加し、そしてその反応混合物を２４時
間撹拌した。その反応混合物をブラインに添加し、そしてジクロロメタンで抽出
して、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけた後、純粋な表題生成物を得た（８２ｍｇ）。ＦＡＢＭＳ（Ｍ
＋１）＝６９４。Embedded image 1-benzyloxycarbonylaminopropyl-2-aminoimidazolyl-1
, 2 (R) -Piperazine dicarboxamide (Preparation Example 57) was added to DMF
ml) and triethylamine (0.46 ml). 3-bromo-8,
11-dichloro-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6] cyclohepta [
2,1-b] pyridine (171 mg) was added and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The reaction mixture was added to brine and extracted with dichloromethane to give the pure title product after chromatography on silica gel using methanol / dichloromethane as eluent (82 mg). FABMS (M
+1) = 694.

【０２９９】 （調製実施例５９）(Preparation Example 59)

【０３００】[0300]

【化１４０】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル−イミダゾール（０．９９
１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｏｌ）に溶解し、そして−７８
℃まで冷却した。シクロヘキサン中２．５Ｍ溶液のｎ−ブチルリチウム（３．８
８ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応物を０．５時間撹拌した
。アセトアルデヒド（０．４９ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反
応物を０．５時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度まで加温した。その反応
物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。酢酸エチル層をエバポレ
ートして、ゴム状物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表
題生成物を得た（０．５４ｇ）。（ＭＨ⁺＝１７０）。Embedded image 1-tert-butoxycarbonylaminopropyl-imidazole (0.99
1 g, 4.4 mmol) in dry THF (25 mol) and -78
Cooled to ° C. N-Butyllithium in a 2.5 M solution in cyclohexane (3.8
8 ml, 9.68 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred for 0.5 h. Acetaldehyde (0.49 ml, 8.8 mmol) was added and the reaction was stirred for 0.5 hours. The reaction mixture was warmed to ambient temperature. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The ethyl acetate layer was evaporated to give a gum, which was chromatographed on silica gel to give the title product (0.54 g). (MH ⁺ = 170).

【０３０１】 （調製実施例６０）(Preparation Example 60)

【０３０２】[0302]

【化１４１】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル−２−ヒドロキシエチル−
イミダゾール（調製実施例５９）（０．５１ｇ）を、トリフルオロ酢酸に溶解し
、そして３〜４時間撹拌した。この混合物を乾固するまでエバポレートして、表
題化合物の純粋なＴＦＡ塩を得た。Embedded image 1-tert-butoxycarbonylaminopropyl-2-hydroxyethyl-
Imidazole (Preparation Example 59) (0.51 g) was dissolved in trifluoroacetic acid and stirred for 3-4 hours. The mixture was evaporated to dryness to give the pure TFA salt of the title compound.

【０３０３】 （調製実施例６１）(Preparation Example 61)

【０３０４】[0304]

【化１４２】 １−Ｎ−トリチル−４−ヨードイミダゾール（１．９１ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、そしてエチル臭化マグネシウム（１．４６ｍｌ）を撹拌
しながら添加した。１５分後Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンアルデヒド（０．５
ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を１８時間撹拌した。その反応混合物を飽
和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけて、中間体保護生成物を得た（０．８ｇ）。ＦＡＢＭ
Ｓ（Ｍ＋１）＝５６１。次いで、これを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで１８時間処
理した。その混合物を乾固するまでエバポレートし、蒸留水に溶解し、そして酢
酸エチルで洗浄した。水層をエバポレートして、純粋な表題生成物を得た（ＭＨ ⁺ ＝２１８）。Embedded image 1-N-trityl-4-iodoimidazole (1.91 g) was added to dichloromethane.
(20 ml) and stir ethyl magnesium bromide (1.46 ml)
While adding. After 15 minutes, N-Boc-phenylalanine aldehyde (0.5
g) was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours. Saturate the reaction mixture
Wash with ammonium chloride, dry over magnesium sulfate, and dry on silica gel.
Chromatography provided the intermediate protected product (0.8 g). FABM
S (M + 1) = 561. This was then treated with 4M HCl / dioxane for 18 hours.
I understood. The mixture is evaporated to dryness, dissolved in distilled water and vinegar
Washed with ethyl acid. The aqueous layer was evaporated to give the pure title product (MH ⁺ = 218).

【０３０５】 （調製実施例６２） （工程Ａ）(Preparation Example 62) (Step A)

【０３０６】[0306]

【化１４３】 Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１２．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）、４
−メチルイミダゾール（３．７８ｇ、４６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油
中６０％、１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合
物を、Ｎ₂下、２５〜７０℃で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、
残渣を得、この残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空下で濃縮し、そし
て水性水酸化アンモニウムで飽和して１％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイ
ルとして得た（８．０４ｇ、６５％、ＭＨ⁺＝２７０）。Embedded image N- (3-bromopropyl) phthalimide (12.3 g, 46 mmol), 4
- methylimidazole (3.78 g, 46 mmol), sodium hydride (60% in mineral oil, 1.84 g, 46 mmol), and the mixture of anhydrous DMF (50 mL), N ₂ under, and stirred overnight at 25 to 70 ° C. . The mixture is concentrated under vacuum,
A residue is obtained, which is diluted with dichloromethane, filtered, concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (silica gel) using 1% MeOH—CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide. This gave the title compound as an oil (8.04 g, 65%, MH ⁺ = 270).

【０３０７】 （工程Ｂ）(Step B)

【０３０８】[0308]

【化１４４】 無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した工程Ａの表題化合物（８．０２ｇ、２
９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５ｍｌ）を添加し、そして
その混合物を、Ｎ₂下、１２時間、還流下で撹拌した。その混合物をジクロロメ
タンで希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニ
ウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（２．９
５ｇ、７１％、ＭＨ⁺＝１４０）。Embedded image The title compound of Step A (8.02 g, 2) dissolved in anhydrous EtOH (150 mL)
To a solution of 9.8 mmol), was added hydrazine monohydrate (15 ml), and the mixture, N ₂ under 12 h and stirred under reflux. The mixture was diluted with dichloromethane, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel) using 5% MeOH—CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as an oil (2.9).
5 g, 71%, MH ⁺ = 140).

【０３０９】 （調製実施例６３〜６７） 工程Ａの４−メチルイミダゾールの代わりに、以下の表３の置換イミダゾール
を使用すること以外は、調製実施例６２に記載される手順に従って、表３に列挙
されるアミン（生成物）を調製した。Preparation Examples 63-67 Following the procedure described in Preparation Example 62, except that the substituted imidazole of Table 3 below was used instead of 4-methylimidazole of Step A, The listed amines (products) were prepared.

【０３１０】[0310]

【表３】 （調製実施例６７） 工程Ａの４−メチルイミダゾールの代わりに、以下のイミダゾール：[Table 3] Preparation Example 67 Instead of 4-methylimidazole of Step A, the following imidazole:

【０３１１】[0311]

【化１４５】 を使用すること以外、調製実施例６２に記載される手順に従った場合、以下のア
ミンが得られる：Embedded image If the procedure described in Preparation Example 62 is followed, except that is used, the following amine is obtained:

【０３１２】[0312]

【化１４６】 （調製実施例６７．１） 工程Ａの４−メチルイミダゾールの代わりに、以下のイミダゾール：Embedded image Preparation Example 67.1 Instead of 4-methylimidazole of Step A, the following imidazole:

【０３１３】[0313]

【化１４７】 を使用すること以外、調製実施例６２に記載される手順に従った場合、以下のア
ミンが得られる：Embedded image If the procedure described in Preparation Example 62 is followed, except that is used, the following amine is obtained:

【０３１４】[0314]

【化１４８】 （調製実施例６８）Embedded image (Preparation Example 68)

【０３１５】[0315]

【化１４９】 ２−クロロエチルアミン塩酸塩（７．６６ｇ、６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメ
チルイミダゾール（５．８８ｇ、６１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムス
ルフェート（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、固体のＮａＯＨ（８．８１ｇ、２
２０ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（８０ｍｌ）の混合物を、Ｎ₂下、４
８時間、還流下で撹拌した。その混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして、水
性水酸化アンモニウムで飽和した２％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイルと
して得た（１０．７ｇ、１００％、ＭＨ＋＝１４０）。Embedded image 2-chloroethylamine hydrochloride (7.66 g, 66 mmol), 2,4-dimethylimidazole (5.88 g, 61 mmol), tetrabutylammonium sulfate (0.83 g, 2.5 mmol), solid NaOH (8.81 g) , 2
20 mmol) and anhydrous acetonitrile (80 ml) under N ₂ for 4 hours.
Stirred under reflux for 8 hours. The mixture was filtered, concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (silica gel) using _2% MeOH-CH 2 Cl 2 saturated with aqueous ammonium hydroxide, to give the title compound as an oil (10.7 g, 100%, MH + = 140).

【０３１６】 （調製実施例６９〜７３） ２，４−ジメチルイミダゾールの代わりに、以下の表４の置換イミダゾールま
たはトリアゾールを使用すること以外は、調製実施例６８に記載される手順に従
って、表４に列挙されるアミン（生成物）を調製した。Preparative Examples 69-73 Following the procedure described in Preparative Example 68, except that instead of 2,4-dimethylimidazole, the substituted imidazoles or triazoles of Table 4 below were used, Table 4 The amines (products) listed in were prepared.

【０３１７】[0317]

【表４】 （調製実施例７４）[Table 4] (Preparation Example 74)

【０３１８】[0318]

【化１５０】 １−（３−アミノプロピル）イミダゾール（３７．１ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、
ベンズアルデヒド（３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（５０
ｇ）、酢酸ナトリウム（２４．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、および無水メタノール
（７００ｍＬ）の混合物を、Ｎ₂下、室温で一晩撹拌した。その混合物を０℃ま
で冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を１
時間かけて滴下した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物をセライ
トを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、
これをジクロロメタンで希釈し、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た（５６．３ｇ、９２％、Ｍ
Ｈ⁺＝２１６）。Embedded image 1- (3-aminopropyl) imidazole (37.1 g, 297 mmol),
Benzaldehyde (30 g, 283 mmol), 3 molecular sieve (50
g), sodium acetate (24.1 g, 283 mmol), and the mixture of anhydrous methanol (700 mL), N ₂ was stirred under at room temperature overnight. The mixture was cooled to 0 ° C. and sodium borohydride (10.9 g, 288 mmol) was added to 1
It was dropped over time. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was filtered through celite, washed with methanol and concentrated in vacuo to give a residue
This was diluted with dichloromethane and washed with 10% aqueous sodium hydroxide. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound as a pale yellow oil (56.3 g, 92%, M
H ⁺ = 216).

【０３１９】 （調製実施例７５〜９５） 表５のアルデヒドおよびイミダゾリルアルキルアミン（イミダゾール）を使用
すること以外は、調製実施例７４に記載される手順に従って、表５のアミン（生
成物）を得た。Preparation Examples 75-95 The amines (products) in Table 5 were obtained according to the procedure described in Preparation Example 74, except using the aldehyde and imidazolylalkylamine (imidazole) from Table 5. Was.

【０３２０】[0320]

【表５】 （調製実施例９５．１） （工程Ａ）[Table 5] (Preparation Example 95.1) (Step A)

【０３２１】[0321]

【化１５１】 ０℃まで冷却した調製実施例６２、工程Ａの表題化合物（６５．７ｇ）のＣＨ ₂ Ｃｌ₂（５００ｍＬ）溶液に、トリチルクロリド（２７．２ｇ）を添加した。得
られた混合物を室温まで加温し、そしてこの温度で１．５時間撹拌し、次いで、
加熱することなく真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカ、１：１ アセトン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な４−メチル異
性体を得た（３５．０２ｇ、ＭＨ⁺＝２７０）。Embedded image CH of the title compound of Preparation Example 62, Step A (65.7 g), cooled to 0 ° C. _Two Cl_Two(500 mL) To the solution was added trityl chloride (27.2 g). Profit
The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred at this temperature for 1.5 hours, then
Concentrated under vacuum without heating. Flash column chromatography (Si
(1: 1 acetone-EtOAc) to give pure 4-methyl
(35.02 g, MH⁺= 270).

【０３２２】 （工程Ｂ）(Step B)

【０３２３】[0323]

【化１５２】 調製実施例９５．１、工程Ａの純粋な４−メチルイミダゾール生成物（３５．
０２ｇ）を使用すること以外は、調製実施例６２、工程Ｂに記載される手順と本
質的に同様の手順に従って、表題化合物を得た（１６．１２ｇ、ＭＨ⁺＝１４０
）。Embedded image Preparation Example 95.1, Pure 4-methylimidazole product of Step A (35.
Following the procedure essentially as described in Preparative Example 62, Step B, but using 02g), the title compound was obtained (16.12 g, MH ⁺ = 140).
).

【０３２４】 （工程Ｃ）(Step C)

【０３２５】[0325]

【化１５３】 １−（３−アミノプロピル）イミダゾールの代わりに、上記調製実施例９５．
１、工程Ｂの純粋な４−メチルイミダゾールプロピルアミン生成物を使用するこ
と以外は、調製実施例７４に記載される手順と本質的に同様の手順に従って、表
題化合物を得た（１８．０３ｇ、ＭＨ⁺＝２３０）。Embedded image Preparative Example 95 above instead of 1- (3-aminopropyl) imidazole.
1. Following a procedure essentially similar to that described in Preparation Example 74 except using the pure 4-methylimidazole propylamine product of Step B, the title compound was obtained (18.03 g, MH ⁺ = 230).

【０３２６】 （調製実施例９７）(Preparation Example 97)

【０３２７】[0327]

【化１５４】 調製実施例８２の表題化合物（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ
（５０ｍＬ）、３０％過酸化水素水溶液（０．４５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、お
よび１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃
で１２時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニ
ウムで飽和した１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、表題化合物をオイルとして得た（０．３３ｇ、６１％
、ＭＨ⁺＝２５９）。Embedded image The title compound of Preparation Example 82 (0.50 g, 2.1 mmol), anhydrous EtOH
(50 mL), a 30% aqueous hydrogen peroxide solution (0.45 mL, 4.4 mmol), and a 1M aqueous NaOH solution (4.4 mL, 4.4 mmol) at 50 ° C.
For 12 hours. The mixture was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography using 10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide, the title compound was obtained as an oil (0.33 g, 61 %
, MH ⁺ = 259).

【０３２８】 （調製実施例９８）(Preparation Example 98)

【０３２９】[0329]

【化１５５】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解した、１−（３−アミノプロピル）イミダ
ゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミ
ン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、フェニルアセチルクロ
リド（２．１２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し
、その温度で一晩撹拌した。その混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。その溶液を真空下で濃縮し、そして水性
水酸化アンモニウムで飽和した２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイ
ルとして得た（１．８ｇ、４５％、ＭＨ⁺＝２４４）。Embedded image Phenyl was added to a cooled (0 ° C.) solution of 1- (3-aminopropyl) imidazole (Aldrich, 1.9 mL, 16 mmol) and triethylamine (5.6 mL, 40 mmol) dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (20 mL). Acetyl chloride (2.12 mL, 16 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred at that temperature overnight. The mixture was washed with 1N aqueous NaOH, dried over anhydrous MgSO ₄ and filtered. The solution was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (silica gel) using 2% MeOH-98% CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as an oil ( 1.8 g, 45%, MH ⁺ = 244).

【０３３０】 （調製実施例９９）(Preparation Example 99)

【０３３１】[0331]

【化１５６】 ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した調製実施例９８の表題化合物（０．５１ｇ、２．
１ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（６．３ｍＬ、ＴＨ
Ｆ中２Ｍ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その混合物を室温まで冷却し
、そして一晩撹拌した。塩酸（１Ｎ）を、その反応混合物が酸性であると決定さ
れるまで（ｐＨ試験紙）、滴下した。その混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩
基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。その溶
液を真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムでの飽和した２％ＭｅＯＨ
−９８％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（０．２５ｇ、５２％、ＭＨ⁺
＝２３０）。Embedded image The title compound of Preparation Example 98 (0.51 g, 2.10 g) dissolved in THF (5 mL).
Borane dimethyl sulfide complex (6.3 mL, TH
2M in F, 13 mmol) was added. After 1 hour, the mixture was cooled to room temperature and stirred overnight. Hydrochloric acid (1N) was added dropwise until the reaction mixture was determined to be acidic (pH paper). The mixture was basified with 1N aqueous NaOH, extracted with CH ₂ Cl ₂ , dried over MgSO ₄ and filtered. The solution is concentrated under vacuum and saturated 2% MeOH with aqueous ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using -98% CH ₂ Cl _2, to give the title compound as an oil (0.25g, 52%, MH ⁺
= 230).

【０３３２】 （調製実施例１００）(Preparation Example 100)

【０３３３】[0333]

【化１５７】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解した、調製実施例６２、工程Ｂの表題化合
物（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１．５ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．６７ｍＬ、５
ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し、その温度で一晩撹拌した
。その混合物を１Ｍ 塩酸水溶液で洗浄し、そして水層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液
で塩基性化した。この相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濾
過した。その溶液を真空下で濃縮して、表題化合物をオイルとして得た（０．７
２ｇ、５６％、ＭＨ⁺＝２５８）。Embedded image It was dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (10mL), Preparative Example 62, the title compound of Step B (0.7 g, 5 mmol), and triethylamine (1.7 mL, 1.5 m
mol) was added to phenylacetyl chloride (0.67 mL, 5 mL).
mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred at that temperature overnight. The mixture was washed with 1M aqueous hydrochloric acid and the aqueous layer was basified with 1N aqueous NaOH. The phases were extracted with CH ₂ Cl _2, dried over MgSO _4, and filtered. The solution was concentrated under vacuum to give the title compound as an oil (0.7
2 g, 56%, MH ⁺ = 258).

【０３３４】 （調製実施例１０１）(Preparation Example 101)

【０３３５】[0335]

【化１５８】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した、調製実施例１００の表題化合物（０．６６ｇ
、２．５ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ
、５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１２時間還流し、次いで室温まで冷却
し、そして真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂ で洗浄し、次いで水相を５０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽
出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。その溶液を真空下で濃縮し、そし
て水性水酸化アンモニウムで飽和した３％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用する分
取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイ
ルとして得（０．２１ｇ、３５％、ＭＨ⁺＝２４４）、この化合物を分取用キラ
ルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム
、流速 ８０ｍＬ／分、５〜８％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミン
）で精製した。Embedded image The title compound of Preparation Example 100 (0.66 g) dissolved in THF (15 mL)
, 2.5 mmol) in a refluxing solution of borane-THF complex (5 mL, 1 M in THF)
, 5 mmol) was added. The mixture was refluxed for 12 hours, then cooled to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with 1M HCl and washed with CH ₂ Cl ₂ , then the aqueous phase was basified with 50% aqueous NaOH, extracted with CH ₂ Cl ₂ , dried over MgSO ₄ and filtered. The solution is concentrated in vacuo and purified by preparative plate chromatography (silica gel) using 3% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as an oil (0%). .21 g, 35%, MH ⁺ = 244), this compound was purified by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm column, flow rate 80 mL / min, 5-8% IPA-hexane + 0.2% diethylamine) did.

【０３３６】 （調製実施例１０１．１） 以下の化合物：Preparation Example 101.1 The following compounds:

【０３３７】[0337]

【化１５９】 を、調製実施例６２、工程Ｂの表題化合物と反応させる以外は、調製実施例１０
０の手順に従った場合、以下の生成物：Embedded image Was reacted with the title compound of Preparation Example 62, Step B, except that
If the procedure of 0 is followed, the following products are obtained:

【０３３８】[0338]

【化１６０】 が得られる。Embedded image Is obtained.

【０３３９】 （調製実施例１０１．２） 調製実施例１０１．１の生成物を使用する以外は、調製実施例１０１の手順に
従った場合、以下の生成物：Preparative Example 101.2 The following products were obtained when the procedure of Preparative Example 101 was followed except that the product of Preparative Example 101.1 was used:

【０３４０】[0340]

【化１６１】 が得られる。Embedded image Is obtained.

【０３４１】 （調製実施例１０２） （工程Ａ）(Preparation Example 102) (Step A)

【０３４２】[0342]

【化１６２】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶解した１−（３−アミノプロピル）イミダゾ
ール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７．１ｍＬ、１２
０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１２．４ｍＬ、８
８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し、そしてその温度で一晩
撹拌した。その混合物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
真空阿で濃縮して、表題化合物をオイルとして得た（１５．７ｇ、８８％、ＭＨ ⁺ ＝２２２）。Embedded image Anhydrous CH_TwoCl_Two1- (3-Aminopropyl) imidazo dissolved in (50 mL)
(10 g, 80 mmol), and triethylamine (17.1 mL, 12
0 mmol) in a cooled (0 ° C.) solution.
8 mmol) was added. The mixture is warmed to room temperature and at that temperature overnight
Stirred. The mixture is washed with water and anhydrous MgSO_Four, Filtered, and
Concentration in vacuo gave the title compound as an oil (15.7 g, 88%, MH ⁺ = 222).

【０３４３】 （工程Ｂ）(Step B)

【０３４４】[0344]

【化１６３】 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した工程Ａの表題化合物（０．２４ｇ、１．１
ｍｍｏｌ）に、固体の水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６
０％分散）を添加した。ガスの発生が生じると、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１
．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を７０℃で４０分間撹拌した。得ら
れた混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして水
で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して
、オイルを得た（０．２８ｇ）。水性水酸化アンモニウムで飽和した２％ Ｍｅ
ＯＨ−９８％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用する分取用プレートクロマトグラフィー（シリ
カゲル）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（７８ｍｇ、３０％
、ＭＨ⁺＝２３６）。Embedded image The title compound of Step A dissolved in anhydrous DMF (10 mL) (0.24 g, 1.1
mmol) in solid sodium hydride (85 mg, 2.1 mmol, 6 in mineral oil).
(0% dispersion). When gas evolution occurs, methyl iodide (0.1 mL, 1 mL
. 1 mmol) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 40 minutes. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with water. The solution was dried over MgSO _4, filtered, and concentrated in vacuo to give an oil (0.28 g). 2% Me saturated with aqueous ammonium hydroxide
Purification by preparative plate chromatography (silica gel) using OH-98% CH ₂ Cl ₂ afforded the title compound as a yellow oil (78 mg, 30%
, MH ⁺ = 236).

【０３４５】 （工程Ｃ）(Step C)

【０３４６】[0346]

【化１６４】 工程Ｂの表題化合物（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＨ₂Ｏ中２０％の
ＫＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を
真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した１０％ ＭｅＯＨ−
９０％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（６５ｍｇ、１００％、ＭＨ⁺
＝１４０）。Embedded image The title compound of Step B (74mg, 0.3mmol), and H ₂ O in 20% of a mixture of KOH (0.6 mL), stirred for 15 minutes at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum and 10% MeOH saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column chromatography (silica gel) using 90% CH ₂ Cl _{2 provided} the title compound as an oil (65 mg, 100%, MH ⁺
= 140).

【０３４７】 （調製実施例１０３）(Preparation Example 103)

【０３４８】[0348]

【化１６５】 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用すること以外は、調製実施例１０
２、工程Ｂ〜Ｃの表題化合物の調製のために使用される手順と同様の手順に従っ
て、エチルアミンをオイルとして得た（８９３ｍｇ、４３％、ＭＨ⁺＝１５４）
。Embedded image Preparation Example 10 except that ethyl iodide was used instead of methyl iodide
2. Following a procedure similar to that used for the preparation of the title compound in Steps BC, ethylamine was obtained as an oil (893 mg, 43%, MH ⁺ = 154).
.

【０３４９】 （調製実施例１０４）(Preparation Example 104)

【０３５０】[0350]

【化１６６】 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを使用すること以外は、調製実施例１
０２、工程Ｂ〜Ｃの表題化合物の調製のために使用される手順と同様の手順に従
って、プロピルアミンをオイルとして得た（６４９ｍｇ、２９％、ＭＨ⁺＝１６
８）。Embedded image Preparation Example 1 except that propyl iodide was used instead of methyl iodide
02. Following a procedure similar to that used for the preparation of the title compound in Steps BC, propylamine was obtained as an oil (649 mg, 29%, MH ⁺ = 16).
8).

【０３５１】 （調製実施例１０５） （調製実施例７４に対する代替の手順）Preparative Example 105 Alternative Procedure to Preparative Example 74

【０３５２】[0352]

【化１６７】 ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用すること以外は、調製実施例１０
２、工程Ｂ〜Ｃの表題化合物の調製のために使用される手順と同様の手順に従っ
て、ベンジルアミンをオイルとして得た（１．６４ｇ、５６％、ＭＨ⁺＝２１６
）。Embedded image Preparation Example 10 except that benzyl bromide was used instead of methyl iodide
2. Following a procedure similar to the one used for the preparation of the title compound in steps BC, benzylamine was obtained as an oil (1.64 g, 56%, MH ⁺ = 216)
).

【０３５３】 （調製実施例１０６）(Preparation Example 106)

【０３５４】[0354]

【化１６８】 調製実施例７４の表題化合物（１．３４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、調製実施例４
４の表題化合物（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ
、９．３ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４
８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合
物をさらに１．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、その反応
混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を無水
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、これを、水
性水酸化アンモニウムで飽和した１％ ＭｅＯＨ−９９％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物
をオイルとして得た（５２０ｍｇ、２０％、ＭＨ⁺＝３２８）。Embedded image The title compound of Preparation Example 74 (1.34 g, 6.2 mmol), Preparation Example 4
4, the title compound (1.6 g, 6.2 mmol), triethylamine (1.3 mL)
9.3 mmol) and anhydrous CH ₂ Cl ₂ (10 mL) at room temperature for 4 hours.
Stir for 8 hours. Trifluoroacetic acid (10 mL) was added and the resulting mixture was stirred for another 1.5 hours. Aqueous NaOH (1N) was added dropwise to neutralize the reaction mixture, and the resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic phase is dried over anhydrous MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give a residue, which is a flash column using 1% MeOH-99% CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide Purification by chromatography (silica gel) gave the title compound as an oil (520 mg, 20%, MH ⁺ = 328).

【０３５５】 （調製実施例１０７）(Preparation Example 107)

【０３５６】[0356]

【化１６９】 調製実施例７６の表題化合物を使用すること以外は、調製実施例１０６につい
て記載された手順を使用して、表題化合物を調製した（０．１６ｇ、１０％、Ｍ
Ｈ⁺＝３４６）。Embedded image The title compound was prepared using the procedure described for Preparative Example 106 except using the title compound of Preparative Example 76 (0.16 g, 10%, M
H ⁺ = 346).

【０３５７】 （調製実施例１０８）(Preparation Example 108)

【０３５８】[0358]

【化１７０】 調製実施例１０７の表題化合物（１４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、および以
下の８−Ｃｌ−三環式クロリド（ＷＯ ９５／１０５１６の調製実施例７を参照
のこと）（１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）：Embedded image The title compound of Preparation Example 107 (146 mg, 0.55 mmol) and the following 8-Cl-tricyclic chloride (see Preparation Example 7 of WO 95/10516) (159 mg, 0.46 mmol):

【０３５９】[0359]

【化１７１】 を使用すること以外は、調製実施例１１０（以下）について記載された手順を使
用して、表題化合物を調製し、そして、水性水酸化アンモニウムで飽和した２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用する分取用プレートクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で分離した：ジアステレオマーＡ（４５、１７．１％、ＭＨ⁺＝５７３）
；ジアステレオマーＢ（４３ｍｇ、１６．３％、ＭＨ⁺＝５７３）。Embedded image The title compound is prepared using the procedure described for Preparation Example 110 (below) but using 2% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide Separation by preparative plate chromatography (silica gel): diastereomer A (45, 17.1%, MH ⁺ = 573)
Diastereomer B (43 mg, 16.3%, MH ⁺ = 573).

【０３６０】 （調製実施例１０９）(Preparation Example 109)

【０３６１】[0361]

【化１７２】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）に溶解した実施例１１３（以下）の表題化合物（
４．９０、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。その溶
液を、Ｎ₂下、室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。その
混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した２
％ ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として
得た（３．６６ｇ、定量的）。これらのジアステレオマーを分取用キラルクロマ
トグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速
８０ｍＬ／分、９９．８％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ジエチルアミン）で分離して
、１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ（１．６２ｇ）および１１Ｒ，２Ｒジアステ
レオマーＢ（１．９７ｇ）を得た。Embedded image The title compound of Example 113 (below) dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (25 mL) (
4.90, 6.7 mmol) was added TFA (15 mL). The solution was stirred at room temperature under N ₂ for 2 hours, then concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed with saturated aqueous NaHCO ₃ and dried over anhydrous MgSO ₄ . The mixture was filtered, concentrated under vacuum, and saturated with aqueous ammonium hydroxide.
% Was purified by flash column chromatography (silica gel) using _{MeOH-98% CH 2 Cl 2} , to give the title compound as a mixture of diastereomers (3.66 g, quantitative). These diastereomers are separated by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm column, flow rate
Separation with 80 mL / min, 99.8% MeOH + 0.2% diethylamine) provided 11S, 2R diastereomer A (1.62 g) and 11R, 2R diastereomer B (1.97 g).

【０３６２】 物理化学的データ １１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：ｍｐ＝１０９．３℃；
ＭＨ⁺＝６３３；［α］²⁰ _D＝−６６．２°（３．９３ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）
。Physicochemical data 11S, 2R diastereomer A: mp = 109.3 ° C.
MH ⁺ = 633; [α] ²⁰ _D = -66.2 ° (3.93 mg / 2 mL MeOH).
.

【０３６３】 物理化学的データ １１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：ｍｐ＝６４．５℃；Ｍ
Ｈ⁺＝６３３；［α］²⁰ _D＝−４１．８°（４．６９ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。Physicochemical data 11R, 2R diastereomer B: mp = 64.5 ° C .; M
H ^<+> = 633; [[alpha]] _D < ²⁰ > = -41.8 [deg.] (4.69 mg / 2 mL MeOH).

【０３６４】 （調製実施例１１０） （調製実施例１０９に対する代替の手順）Preparation Example 110 Alternative Procedure to Preparation Example 109

【０３６５】[0365]

【化１７３】 調製実施例１０６の表題化合物（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、三環式クロ
リド（化合物番号４２．０）（５３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の混合物を
、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして水性水酸化ア
ンモニウムで飽和した２％ ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を淡黄色の
固体として得た（４２０ｍｇ、４２％、ＭＨ⁺＝６３３）。これらのジアステレ
オマーを分取用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃ
ｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、９９．８％ ＭｅＯＨ＋０．２％
ジエチルアミン）で分離して、ジアステレオマーＡ（１８２ｍｇ）およびジアス
テレオマーＢ（１２６ｍｇ）を得た。Embedded image The title compound of Preparation Example 106 (510 mg, 1.6 mmol), tricyclic chloride (Compound No. 42.0) (534 mg, 1.6 mmol), triethylamine (1.1 mL, 7.8 mmol), and CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (silica gel) using 2% MeOH-98% CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as a pale yellow solid (420 mg, 42%, MH ⁺ = 633). These diastereomers are separated by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5c).
m × 50 cm column, flow rate 80 mL / min, 99.8% MeOH + 0.2%
Diethylamine) to give diastereomer A (182 mg) and diastereomer B (126 mg).

【０３６６】 （調製実施例１１１）(Preparation Example 111)

【０３６７】[0367]

【化１７４】 調製実施例１０６の表題化合物（１．９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、８−Ｃｌ−
三環式クロリド（ＷＯ ９５／１０５１６の調製実施例７を参照のこと）（１．
５６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ
）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。その
反応混合物を真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した２％
ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）で精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．５６ｍ
ｇ、４９％、ＭＨ⁺＝５５５）。これらのジアステレオマーを分取用キラルクロ
マトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速
８０ｍＬ／分、３０％ ＩＰＡ＋７０％ ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミ
ン）で分離して、１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ（０．７２ｇ）および１１Ｒ
，２ＲジアステレオマーＢ（０．５７ｇ）を得た。Embedded image The title compound of Preparation Example 106 (1.93 g, 5.9 mmol), 8-Cl-
Tricyclic chloride (see Preparation Example 7 of WO 95/10516) (1.
56 g, 5.9 mmol), triethylamine (4.1 mL, 29.5 mmol)
), And CH ₂ mixture of Cl ₂ (10 mL), and stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum and 2% saturated with aqueous ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using _{MeOH-98% CH 2 Cl 2} , to give the title compound as a pale yellow solid (1.56
g, 49%, MH ⁺ = 555). These diastereomers were separated by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm column, flow rate 80 mL / min, 30% IPA + 70% hexane + 0.2% diethylamine) to obtain 11S, 2R diastereomer A ( 0.72 g) and 11R
, 2R diastereomer B (0.57 g).

【０３６８】 （調製実施例１１１．１） 以下の１０−Ｃｌ−三環式クロリド：Preparation Example 111.1 The following 10-Cl-tricyclic chloride:

【０３６９】[0369]

【化１７５】 を使用すること以外は、調製実施例１１１の手順に従って、以下：Embedded image And using the procedure of Preparation Example 111, except that

【０３７０】[0370]

【化１７６】 を得た。Embedded image I got

【０３７１】 （調製実施例１１２）(Preparation Example 112)

【０３７２】[0372]

【化１７７】 調製実施例４３のカルボン酸（２ｇ、６ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（０．８２ｇ
、６．１ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、調製実施例８５の
表題化合物（１．３９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、分取用キラルクロマトグラフィー（
Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、
８％ ＩＰＡ＋９２％ ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミン）で単離した）、
ＮＭＭ（１．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添
加した。その混合物を、Ｎ₂下、室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃
縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アン
モニウムで飽和した２％〜１５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を得た（１．
８ｇ、５５％、ＭＨ⁺＝５４２）。Embedded image To the carboxylic acid of Preparation Example 43 (2 g, 6 mmol) was added HOBT (0.82 g).
, 6.1 mmol), DEC (1.2 g, 6.0 mmol), the title compound of Preparation Example 85 (1.39 g, 6.1 mmol, preparative chiral chromatography (
Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm column, flow rate 80 mL / min,
8% IPA + 92% hexane + 0.2% diethylamine))
NMM (1.7 mL, 15.5 mmol) and anhydrous DMF (60 mL) were added. The mixture, N ₂ was stirred under at room temperature overnight. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with aqueous NaOH. Organic phase is anhydrous N
Dried over a ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel) using 2-15% MeOH—CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound (1.
8 g, 55%, MH ⁺ = 542).

【０３７３】 （調製実施例１１３）(Preparation Example 113)

【０３７４】[0374]

【化１７８】 以下の実施例１２６の表題化合物を使用すること以外は、調製実施例１０９に
ついて記載される手順を使用して、表題化合物を調製し、そして分離した：１１
Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオマーＡ：収率２５．４％、ＭＨ⁺＝６１９；［α
］²⁰ _D＝−４６．７°（１８６ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）；１１Ｒ，２Ｒ（−）
−ジアステレオマーＢ：収率２１．１％、ＭＨ⁺＝６１９；［α］²⁰ _D＝−２３．
０°（２．６ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。Embedded image The title compound was prepared and isolated using the procedure described for Preparation Example 109 except using the title compound of Example 126 below: 11
S, 2R (−)-diastereomer A: yield 25.4%, MH ⁺ = 619; [α
_{^{] 20 D = -46.7 ° (186mg}} / 2mL MeOH); 11R, 2R (-)
- diastereomer B: 21.1% ^{yield, MH + = 619; [α} ] 20 D = -23.
0 ° (2.6 mg / 2 mL MeOH).

【０３７５】 （調製実施例１１４）(Preparation Example 114)

【０３７６】[0376]

【化１７９】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解した調製実施例１１２の表題化合物（１．８
、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。その溶液を、Ｎ ₂ 下、室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、そしてＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し
た。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（５６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、そして室温で４８時間撹拌した。この
反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を、
水性水酸化アンモニウムで飽和した３〜１０％ ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ₂Ｃｌ₂ を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表
題化合物を得た（１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：１５２ｍｇ、２７％、ＭＨ ⁺ ＝５６９；および１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：３１６ｍｇ、５６％、Ｍ
Ｈ⁺＝５６９）。Embedded image Anhydrous CH_TwoCl_Two(1.8 mL) dissolved in (5 mL).
, 3.33 mmol) was added TFA (5 mL). The solution is _Two Stirred at room temperature overnight, concentrated in vacuo, and diluted with DMF (10 mL).
Was. To this were added 8-Cl-tricyclic chloride (562 mg, 1.1 mmol) and
Triethylamine (10 mL) was added and stirred at room temperature for 48 hours. this
The reaction mixture is concentrated under vacuum and CH_TwoCl_TwoDiluted with saturated NaHCO_ThreeIn aqueous solution
Washed and MgSO_FourAnd dried. After filtration and concentration in vacuo, the residue is
3-10% MeOH-98% CH saturated with aqueous ammonium hydroxide_TwoCl_Two Purify by flash column chromatography (silica gel) using
The title compound was obtained (11S, 2R diastereomer A: 152 mg, 27%, MH ⁺ = 569; and 11R, 2R diastereomer B: 316 mg, 56%, M
H⁺= 569).

【０３７７】 （調製実施例１１５）(Preparation Example 115)

【０３７８】[0378]

【化１８０】 調製実施例４３の表題化合物（２．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（
１．２６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．７９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、調製
実施例７８の表題化合物（１．４４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．５ｍＬ
、１３．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を
、Ｎ₂下、室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希
釈し、そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１
％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル）で精製して、表題化合物を得た（０．９４ｍｇ、２７％、ＭＨ⁺＝５
２９）。Embedded image The title compound of Preparation Example 43 (2.64 g, 8.0 mmol) was added to HOBT (
1.26 g, 9.3 mmol), DEC (1.79 g, 9.3 mmol), the title compound of Preparation Example 78 (1.44 g, 6.7 mmol), NMM (1.5 mL)
, 13.6 mmol) and anhydrous DMF (10 mL) were added. The mixture, N ₂ was stirred under at room temperature overnight. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with aqueous NaOH. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under vacuum. The residue was washed with aqueous ammonium hydroxide saturated 1
% Was purified by flash column chromatography (silica gel) using MeOH-CH ₂ Cl _2, to give the title compound ^{(0.94mg, 27%, MH +} = 5
29).

【０３７９】 （調製実施例１１６）(Preparation Example 116)

【０３８０】[0380]

【化１８１】 調製実施例１１５の表題化合物（０．７３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および無水
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）を、室温で４８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ
）を添加し、そして得られた混合物をさらに１．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶
液（１Ｎ）を滴下して、その反応混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ₂で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で
濃縮して、残渣を得、これを水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜１５％ Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（３４６ｍｇ、７６％、ＭＨ⁺
＝３２９）。Embedded image The title compound of Preparation Example 115 (0.73 g, 1.38 mmol) and anhydrous
CH_TwoCl_Two(5 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. Trifluoroacetic acid (2 mL
) Was added and the resulting mixture was stirred for another 1.5 hours. NaOH aqueous solution
The reaction mixture is neutralized by dropwise addition of a liquid (1N) and the resulting mixture is _Two Cl_TwoExtracted. The organic phase is dried over anhydrous MgSO_Four, Filtered, and under vacuum
Concentration gave a residue which was 5-15% M saturated with aqueous ammonium hydroxide.
OH-CH_TwoCl_TwoColumn chromatography (silica gel)
To give the title compound as an oil (346 mg, 76%, MH⁺
= 329).

【０３８１】 （調製実施例１１７）(Preparation Example 117)

【０３８２】[0382]

【化１８２】 調製実施例１１６の表題化合物（３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および三環式クロ
リド（化合物番号４２．０）（７１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を使用すること以外は
、調製実施例１１０について記載される手順を使用して、表題化合物を調製し、
そして分離した：１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：１３５ｍｇ、２９％、ＭＨ ⁺ ＝６３４；；１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：１２６ｍｇ、２７％、ＭＨ⁺＝
６３４。Embedded image The title compound of Preparation Example 116 (343 mg, 1 mmol) and tricyclic chromatography
Except for using Lido (Compound No. 42.0) (718 mg, 2 mmol)
The title compound was prepared using the procedure described for Preparative Example 110,
And separated: 11S, 2R diastereomer A: 135 mg, 29%, MH ⁺ = 634 ;; 11R, 2R diastereomer B: 126 mg, 27%, MH⁺=
634.

【０３８３】 （調製実施例１１８）(Preparation Example 118)

【０３８４】[0384]

【化１８３】 調製実施例４３のカルボン酸（７．２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（３
．９２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（５．４９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、調製実施例
７４の表題化合物（４．７３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４．８４ｍＬ、４４
ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ₂下、
室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そし
てＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１％ ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
で精製して、表題化合物を得た（１．７１ｇ、１５％、ＭＨ⁺＝５２８）。Embedded image To the carboxylic acid of Preparation Example 43 (7.26 g, 22 mmol) was added HOBT (3
. 92 g, 29 mmol), DEC (5.49 g, 29 mmol), the title compound of Preparation Example 74 (4.73 g, 22 mmol), NMM (4.84 mL, 44)
mmol) and anhydrous DMF (35 mL) were added. The mixture under N ₂ ,
Stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with aqueous NaOH. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under vacuum. The residue was washed with 1% MeO saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Flash column chromatography using H-CH ₂ Cl ₂ (silica gel)
To give the title compound (1.71 g, 15%, MH ⁺ = 528).

【０３８５】 （調製実施例１１９）(Preparation Example 119)

【０３８６】[0386]

【化１８４】 調製実施例１１８の表題化合物（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびパラホル
ムアルデヒド（固体、２．８ｇ）を、密閉管中で、１２時間、１３０℃で加熱し
た。その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして濾過した。有機相を真空下で濃縮
し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した１％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使
用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化
合物を得た（０．８９ｍｇ、５９％、ＭＨ⁺＝５５８）。Embedded image The title compound of Preparation Example 118 (1.4 g, 2.7 mmol) and paraformaldehyde (solid, 2.8 g) were heated at 130 ° C. in a sealed tube for 12 hours. The mixture was diluted with CH ₂ Cl _2, and filtered. The organic phase was concentrated under vacuum and purified by flash column chromatography (silica gel) using 1% MeOH—CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound (0.89 mg, 59%, MH ⁺ = 558).

【０３８７】 （調製実施例１２０）(Preparation Example 120)

【０３８８】[0388]

【化１８５】 調製実施例１１９の表題化合物（０．８８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ₂
Ｃｌ₂（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、室温で１．５時
間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、その反応混合物を中和し、続
いて、真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜１２％
ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（５０３ｍｇ、８８％、ＭＨ ⁺ ＝３５８）。Embedded image The title compound of Preparation Example 119 (0.88 g, 1.6 mmol), anhydrous CH_Two
Cl_Two(10 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL) at room temperature for 1.5 hours.
While stirring. Aqueous NaOH (1N) was added dropwise to neutralize the reaction mixture.
5-12%, concentrated under vacuum and saturated with aqueous ammonium hydroxide
MeOH-CH_TwoCl_TwoColumn chromatography (silica)
Gel) to give the title compound as an oil (503 mg, 88%, MH ⁺ = 358).

【０３８９】 （調製実施例１２１）(Preparation Example 121)

【０３９０】[0390]

【化１８６】 調製実施例１２０の表題化合物（４９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ ₂ Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解した。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（３７０ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を添加し、そして
室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂ で希釈し、水性水酸化アンモニウムで飽和した３％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使
用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化
合物をジアステレオマーの混合物として得（収率３８％）、これらのジアステレ
オマーを分取用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃ
ｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、３０％ ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２
％ ジエチルアミン）で分離した。（ジアステレオマーＡ：１７８ｍｇ、ＭＨ⁺
＝５８５；およびジアステレオマーＢ：１３０ｍｇ、ＭＨ⁺＝５８５）。Embedded image The title compound of Preparation Example 120 (498 mg, 1.4 mmol) was added to anhydrous CH. _Two Cl_Two(10 mL). To this, 8-Cl-tricyclic chloride (370 m
g, 1.4 mmol) and triethylamine (0.6 mL), and
Stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum and CH_TwoCl_Two 3% MeOH-CH diluted with aqueous ammonium hydroxide_TwoCl_Twouse
Purification by flash column chromatography (silica gel)
The compound was obtained as a mixture of diastereomers (yield 38%).
The chimer chromatography (Chiralpack AD, 5c)
m × 50 cm column, flow rate 80 mL / min, 30% IPA-hexane + 0.2
% Diethylamine). (Diastereomer A: 178 mg, MH⁺
= 585; and diastereomer B: 130 mg, MH⁺= 585).

【０３９１】 （調製実施例１２２）(Preparation Example 122)

【０３９２】[0392]

【化１８７】 調製実施例４３のカルボン酸（８．１１ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４
．３９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（６．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）、調製実施例
７８８の表題化合物（５．９７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．５ｍＬ、５０
ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ₂下、
室温で４８時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、
そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１％ Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物を得た（５．２４ｇ、３８％、ＭＨ⁺＝５５６）。Embedded image To the carboxylic acid of Preparation Example 43 (8.11 g, 25 mmol) was added HOBT (4
. 39 g, 33 mmol), DEC (6.33 g, 33 mmol), the title compound of Preparation Example 788 (5.97 g, 25 mmol), NMM (5.5 mL, 50
mmol) and anhydrous DMF (40 mL) were added. The mixture under N ₂ ,
Stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2,
And it washed with NaOH aqueous solution. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered,
And concentrated under vacuum. The residue was washed with 1% M saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column chromatography (silica gel) using OH—CH ₂ Cl _{2 provided} the title compound (5.24 g, 38%, MH ⁺ = 556).

【０３９３】 （調製実施例１２３）(Preparation Example 123)

【０３９４】[0394]

【化１８８】 調製実施例１２２の表題化合物（５．２３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ₂
Ｃｌ₂（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、一晩撹拌した。
ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、その反応混合物を中和し、真空下で濃縮し
、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜９％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を
使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題
化合物をオイルとして得た（２．６９ｍｇ、８１％、ＭＨ⁺＝３５６）。Embedded image The title compound of Example 122 (5.23g, 9.4mmol), in anhydrous CH ₂
Cl ₂ (10 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL) were stirred overnight.
By dropwise addition of aqueous NaOH (1N), then neutralize the reaction mixture was concentrated in vacuo and flash column chromatography using 5~9% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide ( Purification on silica gel) gave the title compound as an oil (2.69 mg, 81%, MH ⁺ = 356).

【０３９５】 （調製実施例１２４）(Preparation Example 124)

【０３９６】[0396]

【化１８９】 調製実施例１２３の表題化合物（２．６７、７．５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ₂
Ｃｌ₂（４０ｍＬ）に溶解した。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（１．９８
ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．１４ｍＬ）を添加し、そ
して室温で１２時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾
過し、真空下で濃縮した後、残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１〜２
％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル）で精製して、表題化合物を得た（収率４３％）（ジアステレオマーＡ
：１．２ｇ、ＭＨ⁺＝５８３；およびジアステレオマーＢ：６８１ｍｇ、ＭＨ⁺＝
５８３）。Embedded image The title compound of Preparation Example 123 (2.67, 7.5 mmol) was treated with anhydrous CH ₂
Dissolved in Cl ₂ (40 mL). To this, 8-Cl-tricyclic chloride (1.98
g, 7.5 mmol) and triethylamine (3.14 mL) were added and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, washed with saturated aqueous NaHCO _3, and dried over anhydrous MgSO _4. After filtration and concentration in vacuo, the residue was concentrated in 1-2 saturated aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column chromatography (silica gel) using% MeOH—CH ₂ Cl ₂ afforded the title compound (43% yield) (diastereomer A)
: 1.2 g, MH ⁺ = 583; and diastereomer B: 681 mg, MH ⁺ =
583).

【０３９７】 （調製実施例１２５）(Preparation Example 125)

【０３９８】[0398]

【化１９０】 調製実施例１０６の表題化合物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、クロロベ
ンゾスベラン（ｓｕｂｅｒａｎｅ）（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）
の混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして水
性水酸化アンモニウムで飽和した２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を淡黄色
の固体として得た（６３ｍｇ、２０％、ＭＨ⁺＝５２０）。Embedded image The title compound of Example 106 (200mg, 0.61mmol), chlorobenzoate Suberan (suberane) (140mg, 0.61mmol) , triethylamine (0.43mL, 3.1mmol), and CH ₂ Cl ₂ (10mL)
Was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (silica gel) using 2% MeOH—CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as a pale yellow solid. (63 mg, 20%, MH ⁺ = 520).

【０３９９】 （調製実施例１２６）(Preparation Example 126)

【０４００】[0400]

【化１９１】 ８−Ｃｌ−三環式クロリドの代わりに、以下の３，８−ジクロロ三環式化合物
：Embedded image Instead of 8-Cl-tricyclic chloride, the following 3,8-dichlorotricyclic compound:

【０４０１】[0401]

【化１９２】 を使用すること以外、調製実施例１１４の手順に従った場合、表題化合物が得ら
れる。Embedded image If the procedure of Preparation Example 114 is followed, but using, the title compound is obtained.

【０４０２】 （調製実施例１２７） （工程Ａ）(Preparation Example 127) (Step A)

【０４０３】[0403]

【化１９３】 水（８０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）に溶解した、ピペラジンカルボ
ン酸のジカンファースルホン酸塩（調製実施例４２）（１４．６３ｇ、２４．６
ｍｍｏｌ）に、ｐＨ１１まで、５０％ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加した。室
温で６．５時間撹拌し、そして５０％ ＮａＯＨを用いてｐＨを１１に維持しな
がら、ＢＯＣ−ＯＮ（６．６５ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。そのｐＨ
を、１０％ ＨＣｌ水溶液を使用して、９．５まで下げ、そして、５０％ Ｎａ
ＯＨ水溶液を添加してｐＨを９．５に維持し、２５℃でさらに１２時間撹拌しな
がら、シクロヘキシルクロロホルメート（４．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下
した。その混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し、そして水相を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液を用
いてｐＨ３まで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、そして２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ
−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して
、表題化合物を得た（６．６５ｇ、７６％、ＭＨ⁺＝３５７）。Embedded image Dicamphorsulfonic acid salt of piperazine carboxylic acid (Preparative Example 42) (14.63 g, 24.6) dissolved in water (80 mL) and dioxane (80 mL).
mmol), a 50% aqueous NaOH solution was slowly added until pH 11. BOC-ON (6.65 g, 27.04 mmol) was added while stirring at room temperature for 6.5 hours and maintaining the pH at 11 with 50% NaOH. Its pH
Was reduced to 9.5 using 10% aqueous HCl and 50% Na
An aqueous OH solution was added to maintain the pH at 9.5, and cyclohexyl chloroformate (4.0 g, 24.6 mmol) was added dropwise while stirring at 25 ° C. for another 12 hours. The mixture was extracted with Et ₂ O, and the aqueous phase was acidified to pH 3 with 6M aqueous HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc, and the organic phase was extracted with M
dried MgSO _4, filtered, and concentrated in vacuo, and 25 to 50% EtOAc
Purification by flash chromatography (silica gel) using -hexane gave the title compound (6.65 g, 76%, MH ⁺ = 357).

【０４０４】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４０５】[0405]

【化１９４】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶解した、工程Ａの表題化合物（６．６５ｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌
した。有機相を真空下で濃縮して、残渣を得た。Embedded image The title compound of Step A (6.65 g, dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (50 mL)
18.7 mmol) and trifluoroacetic acid (20 mL) were stirred at room temperature for 1 hour. The organic phase was concentrated under vacuum to give a residue.

【０４０６】 （工程Ｃ）(Step C)

【０４０７】[0407]

【化１９５】 工程Ｂの表題化合物を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ
）に溶解した。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（８．４２ｇ、３１．８ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４８時間撹拌
した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨ
で洗浄し、そして有機相を、５０％クエン酸で中和し、そして無水Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を、２〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂
Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し
て、表題化合物を得た（１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：２．４３ｇ、２７％
、ＭＨ⁺＝４８５；および１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：２．５ｇ、３０％
、ＭＨ⁺＝４８４）。Embedded image The title compound of Step B was combined with anhydrous CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and DMF (50 mL).
). To this was added 8-Cl-tricyclic chloride (8.42 g, 31.8 mm
ol) and triethylamine (3 mL) were added and stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, diluted with EtOAc and 3N NaOH
And the organic phase was neutralized with 50% citric acid and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . After filtration and concentration in vacuo, the residue, 2~5% MeOH-CH ₂
Purification by flash column chromatography (silica gel) using Cl ₂ gave the title compound (11S, 2R diastereomer A: 2.43 g, 27%
, MH ⁺ = 485; and 11R, 2R diastereomer B: 2.5 g, 30%
, MH ⁺ = 484).

【０４０８】 （調製実施例１２８）(Preparation Example 128)

【０４０９】[0409]

【化１９６】 調製実施例４３の表題化合物（１．８３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（
０．８８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、調製
実施例９５の表題化合物（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０ｍＬ、９．
２５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ₂
下、室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、
そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１０％
ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で精製して、表題化合物を得た（０．７０ｇ、２４％、ＭＨ⁺＝５２９）
。Embedded image To the title compound of Preparation Example 43 (1.83 g, 5.6 mmol), HOBT (
0.88 g, 6.5 mmol), DEC (1.24 g, 6.5 mmol), the title compound of Preparation Example 95 (1 g, 4.6 mmol), NMM (1.0 mL, 9.
25 mmol) and anhydrous DMF (10 mL) were added. The mixture is mixed with N ₂
Under stirring at room temperature overnight. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2,
And it washed with NaOH aqueous solution. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered,
And concentrated under vacuum. Residue was 10% saturated with aqueous ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using MeOH—CH ₂ Cl _{2 provided} the title compound (0.70 g, 24%, MH ⁺ = 529).
.

【０４１０】 （調製実施例１２９）(Preparation Example 129)

【０４１１】[0411]

【化１９７】 調製実施例１２８の表題化合物（０．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ₂
Ｃｌ₂（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、室温で１２時間
撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、この
反応混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を
無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、これを
水性水酸化アンモニウムで飽和した１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を褐
色のオイルとして得た（２３２ｍｇ、５３％、ＭＨ⁺＝３２９）。Embedded image The title compound of Example 128 (0.70g, 1.3mmol), in anhydrous CH ₂
Cl ₂ (10 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL) were stirred at room temperature for 12 hours, then concentrated under vacuum. The reaction mixture was neutralized by the dropwise addition of aqueous NaOH (1N), and the resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated in vacuo to give a residue which flash column chromatography that uses 10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide Purification by chromatography (silica gel) gave the title compound as a brown oil (232 mg, 53%, MH ⁺ = 329).

【０４１２】 （調製実施例１３０）(Preparation Example 130)

【０４１３】[0413]

【化１９８】 調製実施例１２９の表題化合物（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水Ｄ
ＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。これに、三環式クロリド（化合物番号４２．０）（
０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．
０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をブラ
インに注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。水性水酸化アンモニウムで飽和した
１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）で精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、２７％、ＭＨ⁺＝
６３４）。Embedded image The title compound of Preparation Example 129 (0.20 g, 0.61 mmol) was treated with anhydrous D
Dissolved in MF (5 mL). To this, tricyclic chloride (Compound No. 42.0) (
0.2 g, 0.58 mmol), and triethylamine (0.43 mL, 3.
0 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into brine and extracted with EtOAc. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated in vacuo. Purification by flash column chromatography (silica gel) using 10% MeOH—CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide gave the title compound (100 mg, 27%, MH ⁺ =
634).

【０４１４】 （調製実施例１３１） （工程Ａ）(Preparation Example 131) (Step A)

【０４１５】[0415]

【化１９９】 調製実施例５１の表題化合物（１．４ｇ、純度７０％、１．８ｍｍｏｌ）、お
よび℃まで冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ
、３．６ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．２５ｍＬ、１．９
ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３時間撹拌した後、調製実施例９５
．１の表題化合物（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、分取用キラルクロマトグラフィ
ー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／
分、８％ ＩＰＡ＋９２％ ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミン）で単離）を
添加し、そしてその混合物を、Ｎ₂下、室温で撹拌した。その混合物を１Ｍ Ｎ
ａＯＨ水溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空
下で濃縮した。残渣を水性水酸化アンモニウムで飽和した２〜５％ ＭｅＯＨ−
ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精
製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．４５ｍｇ、３
４％、ＭＨ⁺＝７４７）。Embedded image To the title compound of Preparation Example 51 (1.4 g, purity 70%, 1.8 mmol) and CH ₂ Cl ₂ (10 mL) cooled to ° C., triethylamine (0.5 mL)
, 3.6 mmol) and isobutyl chloroformate (0.25 mL, 1.9).
mmol) was added. After stirring the mixture at 0 ° C. for 3 hours, Preparation Example 95 was prepared.
. 1 title compound (0.4 g, 1.7 mmol, preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm column, flow rate 80 mL /
Min, was added isolation) with 8% IPA + 92% hexane + 0.2% diethylamine), and the mixture, N ₂ was stirred under at room temperature. The mixture is made 1M N
Washed with aqueous aOH, the organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was washed with 2-5% MeOH-saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column chromatography (silica gel) using CH ₂ Cl ₂ afforded the title compound as a mixture of diastereomers (0.45 mg, 3
4%, MH ⁺ = 747).

【０４１６】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４１７】[0417]

【化２００】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解した工程Ａの表題化合物（０．４５、０．６
０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。その溶液を、Ｎ₂下、室
温で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。その混合物を濾過し、真
空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した２〜５％ ＭｅＯＨ−
ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精
製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。これらのジアステ
レオマーを分取用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５
ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、６０％ ＩＰＡ＋４０％ ヘキサ
ン＋０．２％ ジエチルアミン）で分離して、ジアステレオマーＡ（０．１１ｇ
）およびジアステレオマーＢ（０．２３ｇ）を得た。Embedded image The title compound of Step A was dissolved in anhydrous _{CH 2 Cl 2 (5mL) (} 0.45,0.6
(0 mmol) was added TFA (5 mL). The solution was stirred at room temperature under N ₂ overnight, then concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl ₂ and 1N NaO
Washed with aqueous H and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The mixture was filtered, concentrated under vacuum, and 2-5% MeOH saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column chromatography (silica gel) using CH ₂ Cl ₂ afforded the title compound as a mixture of diastereomers. These diastereomers are separated by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5).
Separation on a cm × 50 cm column, flow rate 80 mL / min, 60% IPA + 40% hexane + 0.2% diethylamine) to give diastereomer A (0.11 g)
) And diastereomer B (0.23 g).

【０４１８】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオマーＡの物理化学的データ：ＭＨ⁺＝６４
７；［α］²⁰ _D＝−４５．４°（２．９１ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。Physicochemical data for 11S, 2R (−)-diastereomer A: MH ⁺ = 64
7; [[alpha]] _D < ²⁰ > = -45.4 [deg.] (2.91 mg / 2 mL MeOH).

【０４１９】 １１Ｒ，２Ｒ（−）−ジアステレオマーＢの物理化学的データ：ＭＨ⁺＝６４
７；［α］²⁰ _D＝−２３．５°（２．２１ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。Physicochemical data for 11R, 2R (−)-diastereomer B: MH ⁺ = 64
7; [[alpha]] _D < ²⁰ > = -23.5 [deg.] (2.21 mg / 2 mL MeOH).

【０４２０】 （調製実施例１３２）(Preparation Example 132)

【０４２１】[0421]

【化２０１】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０４２２】[0422]

【化２０２】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、１−（トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン（ＷＯ ９６２９３１５）（５．０４ｇ
、１３．６８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチル
アゾジカルボキシレート（２．１４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した
。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。濾
過して、表題化合物を得た（４．６ｇ、１００％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺
）＝４９８；δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．７２（ｂｓ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）
，２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），６．６
−７．８（ｍ，２１Ｈ）。Embedded image 1- (Triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl) -3-hydroxypropane (WO 9629315) (5.04 g) in THF (100 mL).
, 13.68 mmol), phthalimide (2 g, 13.6 mmol) and triphenylphosphine (3.57 g, 13.6 mmol) in a stirred solution of diethyl azodicarboxylate (2.14 mL, 13.6 mmol) at 0 ° C. It was dropped. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 16 hours. Filtration provided the title compound (4.6 g, 100%). CIMS: m / z (MH ⁺
) = 498; δ _H (CDCl ₃ ) 1.72 (bs, 1H), 1.9 (m, 1H).
, 2.05 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 6.6
-7.8 (m, 21H).

【０４２３】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４２４】[0424]

【化２０３】 工程Ａの表題化合物（２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３
．８９ｍＬ、８０．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中で１６時間加
熱還流した。固体を濾去し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物を
得た（１．３５ｇ、９１％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）３６８；δ_H（ＣＤＣ
ｌ₃） １．８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．
８−２．８３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ）。Embedded image Step A title compound (2 g, 4.02 mmol) and hydrazine hydrate (3
. (89 mL, 80.38 mmol) was heated to reflux in ethanol (80 mL) for 16 hours. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated to give the title compound (1.35 g, 91%). CIMS: m / z (MH ⁺ ) 368; δ _H (CDC
l ₃ ) 1.8-1.85 (m, 2H), 2.6-2.62 (m, 2H), 2.
8-2.83 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H).

【０４２５】 （工程Ｃ）(Step C)

【０４２６】[0426]

【化２０４】 工程Ｂの表題化合物（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびベンズアルデヒ
ド（０．４３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒ
ドリド（０．２５６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液のｐＨを、酢
酸で、約４．２５に調整した。次いで、この反応混合物を２時間撹拌した。次い
で、ｐＨを、５０％ ＮａＯＨで１１．５に調整し、そして酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチルの抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（
ＭｇＳＯ₄）。エバポレートして粗残渣を得、これを、溶離液として４％（メタ
ノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにかけて、表題化合物を得た（１．０４ｇ、７８％）。ＣＩＭＳ
：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）＝４５８；δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．８−１．８２（ｍ，２Ｈ
），２．５８−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ
），７．１５−７．４（ｍ，６Ｈ）。Embedded image To a stirred solution of the title compound of Step B (1.5 g, 4.08 mmol) and benzaldehyde (0.433 g, 4.08 mmol) was added sodium cyanoborohydride (0.256 g, 4.08 mmol). The pH of this solution was adjusted to about 4.25 with acetic acid. The reaction mixture was then stirred for 2 hours. The pH was then adjusted to 11.5 with 50% NaOH and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water and brine and dried (
MgSO _4). Evaporation gave the crude residue, which was subjected to column chromatography on silica gel using 4% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -CH ₂ Cl ₂ as eluent to give the title compound (1.04 g) , 78%). CIMS
: M / z (MH ⁺ ) = 458; δ _H (CDCl ₃ ) 1.8-1.82 (m, 2H
), 2.58-2.64 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 6.5 (s, 1H).
), 7.15-7.4 (m, 6H).

【０４２７】 （調製実施例１３３）(Preparation Example 133)

【０４２８】[0428]

【化２０５】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０４２９】[0429]

【化２０６】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の調製実施例１３２、工程Ａの表題化合物（２ｇ、
４．１ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）で処
理し、そして１６時間撹拌した。乾固するまでエバポレートして、粘性の残渣に
し、次いでこれを、６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に１６時間還流した。乾固す
るまでエバポレートして半固体を得、これを水性ＮａＨＣＯ₃で中和し、そして
乾固するまでエバポレートして、再び白色の半固体を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共に撹拌し、そして固体を濾去した。その
濾液をエバポレートして、表題化合物を得た（０．３ｇ）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（
ＭＨ⁺）１４０；δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ
，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。Embedded image The title compound of Preparation Example 132, Step A, in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) (2 g,
4.1 mmol) was treated with methyl iodide (0.75 mL, 12.05 mmol) and stirred for 16 hours. Evaporated to dryness to a viscous residue, which was then refluxed with 6N HCl (25 mL) for 16 hours. Evaporated to dryness to give a semi-solid, which was neutralized with aqueous NaHCO ₃ and evaporated to dryness to give again a white semi-solid. CH ₂ Cl ₂ (100
and MeOH (50 mL) and the solid was filtered off. The filtrate was evaporated to give the title compound (0.3g). CIMS: m / z (
MH ⁺ ) 140; δ _H (CDCl ₃ ) 1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m
, 4H), 3.6 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.4 (s, 1H).

【０４３０】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４３１】[0431]

【化２０７】 メタノール中の、工程Ａの表題化合物（１．９７ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、
ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．
１ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を、１８時
間撹拌した。これに、ホウ化水素ナトリウム（０．５１９ｇ、１３．７２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして４時間撹拌した。この固体を濾去し、そしてその濾液を残
渣になるまでエバポレートし、その残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化
合物を得た（０．５９ｇ、１８．５％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）２３０；
δ_H（ＣＤＣｌ₃） １．８（ｑ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，
２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７
Ｈ）。Embedded image The title compound of Step A (1.97 g, 14.14 mmol) in methanol,
Benzaldehyde (1.65 g, 15.55 mmol), sodium acetate (1.
1 g, 13.42 mmol) and 3 molecular sieves (2 g) were stirred for 18 hours. To this was added sodium borohydride (0.519 g, 13.72 mmol
l) was added and stirred for 4 hours. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated to a residue, which was chromatographed to give the title compound (0.59 g, 18.5%). CIMS: m / z (MH ^<+> ) 230;
δ _H (CDCl ₃ ) 1.8 (q, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.65 (t,
2H), 3.25 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 7
H).

【０４３２】 （調製実施例１３４）(Preparation Example 134)

【０４３３】[0433]

【化２０８】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０４３４】[0434]

【化２０９】 １−（２−フェニル−２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｇ
Ｂ ２ ０９９８１８Ａ）（２．１５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、およびアジ化
ナトリウム（１．４１ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、６
０℃で１６時間加熱した。乾固するまでエバポレートし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽
出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。エバポレートして、
表題化合物を得た（０．９３２ｇ、３６％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）＝２
４４；δ_H（ＣＤＣｌ₃） ３．７（ｑ，２Ｈ），４．５（ｄｄ，２Ｈ），６．６
（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．２
（ｓ，１Ｈ）。Embedded image 1- (2-phenyl-2,3-epoxypropyl) -1H-imidazole (G
B2099818A) (2.15 g, 10.85 mmol), and sodium azide (1.41 g, 21.71 mmol) in 6 mL of DMF (20 mL).
Heat at 0 ° C. for 16 hours. Evaporated to dryness and extracted with CH ₂ Cl ₂ , washed with brine and dried (MgSO ₄ ). Evaporate,
The title compound was obtained (0.932 g, 36%). CIMS: m / z (MH ⁺ ) = 2
44; δ _H (CDCl ₃ ) 3.7 (q, 2H), 4.5 (dd, 2H), 6.6
(S, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3 to 7.45 (m, 5H), 8.2
(S, 1H).

【０４３５】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４３６】[0436]

【化２１０】 エタノール（１５ｍＬ）中の工程Ａの表題化合物（０．８ｇ、３．３１ｍｍｏ
ｌ）を、１０％炭素担持Ｐｄ（０．２ｇ）で、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触
媒を濾去し、そしてエバポレートして、表題化合物を得た（０．７１ｇ、９８％
）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）２１８。Embedded image The title compound of Step A (0.8 g, 3.31 mmol) in ethanol (15 mL)
l) was hydrogenated with 10% Pd on carbon (0.2 g) at 50 psi overnight. The catalyst was filtered off and evaporated to give the title compound (0.71 g, 98%
). CIMS: m / z (MH ^<+> ) 218.

【０４３７】 （調製実施例１３５）(Preparation Example 135)

【０４３８】[0438]

【化２１１】 （＋）異性体で出発する調製実施例４１の工程ａ〜ｅに従って、表題化合物Ａ
およびＢの混合物を、明るい黄褐色の固体として得、これは単一のｔｌｃスポッ
トとして現れる：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） δ １．４２（ｓ
，９Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ
），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₅Ｈ ₂₈ Ｎ₂Ｏ₄ＢｒＣｌ⁸¹Ｂｒの計算値 ６１５．００８４，実測値 ６１５．００９
２。Embedded image The title compound A was prepared according to steps a to e of Preparation Example 41 starting with the (+) isomer.
And B are obtained as a light tan solid, which is a single tlc spot.
Appear as:¹H NMR (CDCl_Three, 300 MHz) δ 1.42 (s
, 9H), 4.85 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
), 7.55 (s, 1H), 8.48 (m, 1H); HRMS (FAB) C_{twenty five}H ₂₈ N_TwoO_FourBrCl⁸¹Br calculated value 615.0084, measured value 615.099
2.

【０４３９】 （調製実施例１３６）(Preparation Example 136)

【０４４０】[0440]

【化２１２】 調製実施例３７、工程Ａの表題化合物を使用すること以外、調製実施例１２３
に記載される手順に従って、表題化合物を得た（定量的収率、ＭＨ⁺＝３３８）
。Embedded image Preparation Example 123, except using the title compound of Step A, Step A
The title compound was obtained according to the procedure described in (quantitative yield, MH ⁺ = 338)
.

【０４４１】 （調製実施例１３７〜１３８） 調製実施例１０６について記載される手順に従って、以下の表５Ａに列挙され
るピペラジンを、対応するアミンを使用して調製した。Preparative Examples 137-138 Following the procedure described for Preparative Example 106, the piperazines listed in Table 5A below were prepared using the corresponding amine.

【０４４２】[0442]

【表６】 （調製実施例１３９〜１４１） 同様に、調製実施例１１０について記載される手順、および以下の表５Ｂに列
挙されるピペラジンを使用して、対応する３環式アミンを調製した。[Table 6] Preparation Examples 139-141 Similarly, the corresponding tricyclic amine was prepared using the procedure described for Preparation Example 110, and the piperazines listed in Table 5B below.

【０４４３】[0443]

【表７】 （調製実施例１４２）[Table 7] (Preparation Example 142)

【０４４４】[0444]

【化２１３】 実施例２８９の表題化合物（０．３９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で２時間撹拌し、次い
で、真空下で濃縮した。水性ＮａＯＨ（１Ｎ）を添加して、この反応混合物を中
和し、そして得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、これを、水性水酸化ア
ンモニウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体
として得た（５２ｍｇ、１５％、ｍｐ＝１５０℃、ＭＨ⁺＝７６８）。Embedded image Title compound of Example 289 (0.39 g, 0.51 mmol), anhydrous CH ₂ C
l ₂ (3 mL) and trifluoroacetic acid (3 mL) were stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo. By addition of aqueous NaOH (1N), then neutralize the reaction mixture, and the resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl _2. The organic layer was dried over anhydrous MgSO ₄
In dried, filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by flash column chromatography using 5% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide (silica gel) To give the title compound as an off-white solid (52 mg, 15%, mp = 150 ° C., MH ⁺ = 768).

【０４４５】 （調製実施例１４３）(Preparation Example 143)

【０４４６】[0446]

【化２１４】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した調製実施例７１の表題化合物（０
．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、および調製実施例４４の無水物（１．３８ｇ、１
．０５当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。さらなる無水物（０．１０５ｇ）
を 添加し、そして１時間後、この反応混合物にシクロヘキシルイソシアネート
（０．９８ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。真
空下で濃縮し、そして、溶離液として、水酸化アンモニウムで飽和した１〜３％
ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．８２ｇ、６９％、ｍ
ｐ＝１２６．９〜１２８．９℃、ＭＨ⁺＝５１３）。Embedded image The title compound of Preparation Example 71 (0%) dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml)
. 9 g, 5.14 mmol) and the anhydride of Preparation Example 44 (1.38 g, 1
. 05 eq) was stirred overnight at room temperature. Further anhydride (0.105 g)
Was added and after 1 hour, cyclohexyl isocyanate (0.98 mL, 7.71 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for another 1.5 hours. Concentrate under vacuum and elute as 1-3% saturated with ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using MeOH—CH ₂ Cl _{2 provided} the title compound as a white solid (1.82 g, 69%, m
p = 126.9-128.9 ° C., MH ⁺ = 513).

【０４４７】 （調製実施例１４４〜１４９） 調製実施例１４３について記載される手順と本質的に同様の手順に従って、以
下の表５Ｃに列挙されるＢＯＣ−保護ピペラジンを、対応するアミンを使用して
調製した。Preparation Examples 144-149 Following a procedure essentially similar to that described for Preparation Example 143, the BOC-protected piperazines listed in Table 5C below were prepared using the corresponding amine Prepared.

【０４４８】[0448]

【表８】 （調製実施例１５０）[Table 8] (Preparation Example 150)

【０４４９】[0449]

【化２１５】 調製実施例７１のアミンの代わりに以下のアミン：Embedded image The following amines instead of the amine of Preparation Example 71:

【０４５０】[0450]

【化２１６】 を使用する以外は、調製実施例１４３について記載される手順と本質的に同様の
手順に従って、表題化合物を得た。Embedded image Following essentially the same procedure as described for Preparative Example 143, but using, the title compound was obtained.

【０４５１】 （調製実施例１５１）(Preparation Example 151)

【０４５２】[0452]

【化２１７】 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した、調製実施例６８の表題化合物（
２．１２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．４ｍｍｏｌ）、お
よび調製実施例４４の無水物（３．８９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で３０分間撹拌した。ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（４．１７ｇ、
１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真
空下で濃縮し、そして、溶離液として、水酸化アンモニウムで飽和した２％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
）で精製して、表題化合物を得た（２．５７ｇ、３５％）。位置異性体を、５％
イソプロパノール−９５％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンを使用するＨＰＬ
Ｃ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム）で分離して、２，４−ジメチル異性体、（
ｍｐ＝６４．２℃、ＭＨ⁺＝４８６）、および２，５−ジメチル異性体（ｍｐ＝
７１．５℃、ＭＨ⁺＝４８６）を得た。Embedded image The title compound of Preparation Example 68 dissolved in anhydrous dichloromethane (30 ml) (
A solution of 2.12 g, 15.2 mmol), triethylamine (30.4 mmol), and the anhydride of Preparation Example 44 (3.89 g, 15.2 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes. Benzyloxycarbonyl succinimide (4.17 g,
16.7 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Concentrate in vacuo and as eluent 2% Me saturated with ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using OH-CH ₂ Cl _2, to give the title compound (2.57 g, 35%). 5% regioisomer
HPL using isopropanol-95% hexane-0.2% diethylamine
C (Chiracel AD column) to separate the 2,4-dimethyl isomer, (
mp = 64.2 ° C, MH ⁺ = 486), and the 2,5-dimethyl isomer (mp =
71.5 ° C., MH ⁺ = 486).

【０４５３】 （調製実施例１５２）(Preparation Example 152)

【０４５４】[0454]

【化２１８】 実施例２９３の表題化合物のジアステレオマーＡ（０．３８６ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）、氷酢酸（３ｍＬ）、および酢酸中３３％のＨＢｒ（１ｍＬ）の溶液を
、室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、そして
真空下で乾燥して、表題化合物を得た（０．４８ｇ、１００％、ＭＨ⁺＝５５７
）。Embedded image Diastereomer A of the title compound of Example 293 (0.386 g, 0.56 m
mol), glacial acetic acid (3 mL), and a solution of 33% HBr in acetic acid (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether was added, the precipitate was filtered and dried under vacuum to give the title compound (0.48 g, 100%, MH ⁺ = 557).
).

【０４５５】 （調製実施例１５３）(Preparation Example 153)

【０４５６】[0456]

【化２１９】 実施例２９３の表題化合物のジアステレオマーＢ（０．３７２ｇ）、氷酢酸（
３ｍＬ）、および酢酸中３３％のＨＢｒ（１ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌
した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥して、
表題化合物を得た（０．４３３ｇ、１００％、ＭＨ⁺＝５５７）。Embedded image Diastereomer B of the title compound of Example 293 (0.372 g), glacial acetic acid (
3 mL), and a solution of 33% HBr in acetic acid (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether was added, the precipitate was filtered and dried under vacuum,
The title compound was obtained (0.433 g, 100%, MH ⁺ = 557).

【０４５７】 （調製実施例１５４） （工程Ａ）(Preparation Example 154) (Step A)

【０４５８】[0458]

【化２２０】 調製実施例６６の表題化合物（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、調製実施例４４
の無水物（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０
．８ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時
間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮した。Embedded image The title compound of Preparation Example 66 (1.0 g, 7.2 mmol), Preparation Example 44
Anhydride (2.2 g, 8.6 mmol), triethylamine (1.5 mL, 10 mL)
. 8 mmol) and anhydrous CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture is concentrated under vacuum, diluted with CH ₂ Cl ₂ and saturated N 2
Washed with aHCO ₃ aqueous solution. The organic layer was dried, and dried over anhydrous Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated in vacuo.

【０４５９】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４６０】[0460]

【化２２１】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解した上記工程Ａの表題化合物（１．０ｇ、７．
２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合
物を２５℃で５時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０
ｍＬ）で希釈し、そして３環式クロリド（化合物番号 ４２．０）（２．７ｇ、
７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５〜１０ｍＬ）と合わせ、そして室
温で一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製
して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（１．９ｇ、４７％、
ＭＨ⁺＝５５７）。Embedded image The title compound of Step A above, dissolved in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) (1.0 g, 7.
To 2 mmol), trifluoroacetic acid (10 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 5 hours. The mixture is concentrated in vacuo and CH ₂ Cl ₂ (50
mL) and tricyclic chloride (Compound No. 42.0) (2.7 g,
7.9 mmol) and triethylamine (5-10 mL) and stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with saturated aqueous NaHCO _3. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated in vacuo, and 5% MeOH-C saturated with aqueous ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using H ₂ Cl ₂ afforded the title compound as a mixture of diastereomers (1.9 g, 47%,
MH ⁺ = 557).

【０４６１】 （調製実施例１５５） （工程Ａ）(Preparation Example 155) (Step A)

【０４６２】[0462]

【化２２２】 蒸留水（１２５０ｍｌ）中のヒスタミンジヒドロクロリド（４６．７ｇ、０．
２５０ｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸ナトリウム（５４．３ｇ、０．５１３
ｍｏｌ。２．０５当量）の撹拌溶液に、室温で、３０分間かけて、Ｎ−カルボエ
トキシフタルイミド（６２．８ｇ、０．２７５ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した
。得られた純白の懸濁液を、室温で９０分間激しく撹拌した。固体を濾去し、そ
して氷冷した蒸留水で完全に洗浄した（４×５０ｍｌ）。固体を回収し、そして
Ｐ₂Ｏ₅上、６０℃で、１２時間、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（５９．
２ｇ、０．２４５ｍｏｌ、９８％、ＭＨ⁺＝２４２）。Embedded image Histamine dihydrochloride (46.7 g, 0.1 mL) in distilled water (1250 ml).
250 mol, 1.0 equivalent), and sodium carbonate (54.3 g, 0.513
mol. N-carboethoxyphthalimide (62.8 g, 0.275 mol, 1.1 eq) was added dropwise to the stirred solution of 2.05 eq) over 30 minutes at room temperature. The resulting pure white suspension was stirred vigorously at room temperature for 90 minutes. The solid was filtered off and washed thoroughly with ice-cold distilled water (4 × 50 ml). The solid was collected and dried under vacuum at 60 ° C. over P ₂ O _{5 for} 12 hours to give the title compound (59.
2 g, 0.245 mol, 98%, MH ⁺ = 242).

【０４６３】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４６４】[0464]

【化２２３】 無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の、上記工程Ａの表題化合物（２５．０ｇ、０．
１０４ｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸カリウム（１７．２ｇ、０．１２５ｍ
ｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、９０℃で、１時間かけて、
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍｌ）中のクロロメチルピ
バレート（１８．５ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下した。
この混合物を９０℃で１２時間撹拌した。揮発物を、５０℃、真空下で除去した
。その残渣をブライン（１００ｍｌ）にとり、そして酢酸エチルで抽出した（４
×２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空
下、３０℃で濃縮した。残ったオフホワイトの固体を、シリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝６：４ ｖ／ｖ）にかけて、表題化
合物を得た（２０ｇ、０．０５６ｍｏｌ、５４％、ＭＨ⁺＝３５６）。Embedded image The title compound of Step A above (25.0 g, 0. 0,1) in anhydrous DMF (500 ml).
104 mol, 1.0 equivalent), and potassium carbonate (17.2 g, 0.125 m
ol, 1.2 equivalents) under a nitrogen atmosphere at 90 ° C. over 1 hour,
A solution of chloromethyl pivalate (18.5 ml, 0.125 mol, 1.2 eq) in anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF, 100 ml) was added dropwise.
The mixture was stirred at 90 ° C. for 12 hours. Volatiles were removed at 50 ° C. under vacuum. The residue was taken up in brine (100 ml) and extracted with ethyl acetate (4
× 25 ml). Extracts were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under vacuum at 30 ° C. The remaining off-white solid was subjected to flash chromatography on silica gel (hexane: acetone = 6: 4 v / v) to give the title compound (20 g, 0.056 mol, 54%, MH ⁺ = 356).

【０４６５】 （工程Ｃ）(Step C)

【０４６６】[0466]

【化２２４】 上記工程Ｂの表題化合物（５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジ
ルクロリド（２．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（６
０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、還流しながら４８時間撹拌した。この混合物を真空
下で濃縮し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を固体と
して得（３．２ｇ、４７％、ＭＨ⁺＝４８０）、そしてその濾液を濃縮して追加
の生成物を得た（３．６ｇ、５３％）。Embedded image A solution of the title compound of Step B (5 g, 14.1 mmol) and 4-chlorobenzyl chloride (2.5 g, 15.5 mmol) was added to anhydrous acetonitrile (6 g).
0 ml), and the mixture was stirred for 48 hours while refluxing under a nitrogen atmosphere. The mixture is concentrated under vacuum and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as a solid (3.2 g, 47%, MH ⁺ = 480), and the filtrate is concentrated to give additional product (3.6 g, 53%).

【０４６７】 （工程Ｄ）(Step D)

【０４６８】[0468]

【化２２５】 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した上記工程Ｃの表題化合物（３．２ｇ、６．６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア溶液（１０
ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで加温
し、そしてさらに１２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、そして、溶離液と
して、水酸化アンモニウムで飽和した３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を粘性
の固体として得た（１．２ｇ、５１％、ＭＨ⁺＝３６６）。Embedded image The title compound from Step C above (3.2 g, 6.6) diluted with MeOH (10 mL).
mmol) at −20 ° C. with a 7N ammonia solution in MeOH (10 mmol).
ml, 0.07 mol) was added slowly. The resulting mixture is warmed to room temperature and stirred for a further 12 hours, then concentrated under vacuum and flushed with 3% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with ammonium hydroxide as eluent Purification by column chromatography (silica gel) provided the title compound as a viscous solid (1.2 g, 51%, MH ⁺ = 366).

【０４６９】 （工程Ｅ）(Step E)

【０４７０】[0470]

【化２２６】 無水エタノール（２０ｍｌ）中の、上記工程Ｄの表題化合物（１．２１ｇ、３
．３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン一水和物（１．７ｍｌ、０．０３３ｍｏｌ、
１０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で、２０分間撹拌した。得られた懸
濁液をエタノールおよびジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。その濾液を
真空下で濃縮して、表題化合物を油状の黄色の固体として得た（０．７ｇ、９１
％、ＭＨ⁺＝２３６）。Embedded image The title compound of Step D above (1.21 g, 3) in absolute ethanol (20 ml).
. 3 mmol), and hydrazine monohydrate (1.7 ml, 0.033 mol,
(10 equivalents) was stirred under a nitrogen atmosphere at 50 ° C. for 20 minutes. The resulting suspension was diluted with ethanol and dichloromethane and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as an oily yellow solid (0.7 g, 91
%, MH ⁺ = 236).

【０４７１】 （工程Ｆ）(Step F)

【０４７２】[0472]

【化２２７】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した、上記工程Ｅの表題化合物（０．
６９５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、および調製実施例４４の無水物（０．７５ｇ、
２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。追加の無水物（０．１ｇ）
を添加し、１時間後に、その反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして１Ｍ Ｈ
Ｃｌ水溶液で抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出し、そして有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過した後、その有機相
を真空下で濃縮して、白色の泡状物を得た（０．７４４ｇ、５７％、ＭＨ⁺＝４
４８）。Embedded image The title compound of Step E above (0. 0) dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml).
695 g, 2.94 mmol) and the anhydride of Preparation Example 44 (0.75 g,
(2.94 mmol) was stirred overnight at room temperature. Additional anhydride (0.1 g)
Was added and after 1 hour the reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ and 1 MH
Extracted with aqueous Cl. The aqueous phase was basified with 1N aqueous NaOH, extracted with CH ₂ Cl ₂ and the organic phase was dried over anhydrous MgSO ₄ . After filtration, the organic phase was concentrated under vacuum to give a white foam (0.744 g, 57%, MH ⁺ = 4.
48).

【０４７３】 （調製実施例１５６〜１５７） 調製実施例１５５、工程Ｃ〜Ｆについて記載される手順に従って、以下の表５
Ｄに列挙されるピペラジンを、対応するアリールアルキルハライドを使用して調
製した。Preparation Examples 156-157 Following the procedures described for Preparation Example 155, Steps CF, Table 5 below
The piperazines listed in D were prepared using the corresponding arylalkyl halide.

【０４７４】[0474]

【表９】 （調製実施例１５８） （工程Ａ）[Table 9] (Preparation Example 158) (Step A)

【０４７５】[0475]

【化２２８】 水（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）プロピルアミン（２０ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）に、ｐ
Ｈ ９．５まで、５０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。室温で４時間撹拌し、５０
％ＮａＯＨで、ｐＨを９．５に維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ
ート（４１ｇ、１８７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空下で濃縮し
て、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を無水
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、表題化合物を得た（２
３．７ｇ、６３％、ＭＨ⁺＝２２６）。Embedded image To 3- (1H-imidazol-1-yl) propylamine (20 mL, 167.6 mmol) dissolved in water (200 mL) and MeOH (200 mL) was added p
Aqueous 50% NaOH was added until H 9.5. Stir at room temperature for 4 hours, 50
Di-tert-butyl dicarbonate (41 g, 187.9 mmol) was added with% NaOH while maintaining the pH at 9.5. The mixture was concentrated in vacuo to remove most of the MeOH, then extracted with CH ₂ Cl _2. The organic phase was dried over anhydrous MgSO _4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound (2
3.7 g, 63%, MH ⁺ = 226).

【０４７６】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４７７】[0477]

【化２２９】 無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で撹拌した、上記工程Ａの表題化
合物（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．８
ｍＬ、ヘキサン中１．７５Ｍ）を添加し、そして得られた混合物を−２０℃まで
加温し、その温度で１．５時間撹拌した。その反応混合物を−７８℃まで再冷却
し、そして無水ＤＭＦ（０．３５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃
まで加温し、その温度で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ ₄ （１７１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２５℃で
１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で
洗浄し、そして有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮
した。溶離液として、水酸化アンモニウムで飽和した５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ ₂ Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し
て、表題化合物を得た（０．３２ｇ、５６％、ＭＨ⁺＝２５６）。Embedded image Titled Step A above, dissolved in anhydrous THF (15 ml) and stirred at -78 ° C
Compound (0.50 g, 2.22 mmol) was added to a solution of n-butyllithium (2.8).
mL, 1.75 M in hexane) and bring the resulting mixture to −20 ° C.
Warmed and stirred at that temperature for 1.5 hours. Re-cool the reaction mixture to -78 ° C
And anhydrous DMF (0.35 mL, 4.52 mmol) was added. 25 ° C
And stirred at that temperature for 2 h, then MeOH (2 mL) and NaBH _Four (171 mg, 4.5 mmol) and the resulting mixture at 25 ° C.
Stir for 1 hour. The mixture is concentrated in vacuo, diluted with dichloromethane and water
Wash and remove the organic phase with anhydrous Na_TwoSO_Four, Filtered, and concentrated in vacuo
did. As eluent, 5-10% MeOH-CH saturated with ammonium hydroxide _Two Cl_TwoPurification by flash column chromatography (silica gel) using
To give the title compound (0.32 g, 56%, MH⁺= 256).

【０４７８】 （工程Ｃ）(Step C)

【０４７９】[0479]

【化２３０】 上記工程Ｂの表題化合物（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４
ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。真空
下で濃縮して、残渣を得、これを直接工程Ｄに使用した。Embedded image To the title compound of Step B above (0.31 g, 1.2 mmol) was added 4
M HCl (5 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 12 hours. Concentration under vacuum gave a residue which was used directly in Step D.

【０４８０】 （工程Ｄ）(Step D)

【０４８１】[0481]

【化２３１】 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した、上記工程Ｃの表題化合物、トリエチルア
ミン（４ｍＬ）、および調製実施例４４の無水物（０．５５ｇ、２．１５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして無
水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ
）で希釈した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し
、そして無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。３環式
クロリド（化合物番号４２．０）（０．７５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（３ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を２５℃で４８時間撹拌し
た。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ ₃ 水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂ を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表
題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．３７６ｇ、３３％、ＭＨ ⁺ ＝５７３）。Embedded image The title compound of the above Step C, triethyl alcohol dissolved in anhydrous DMF (10 ml).
Min (4 mL) and the anhydride of Preparation Example 44 (0.55 g, 2.15 mmol
The mixture of l) was stirred at room temperature overnight. The mixture is concentrated under vacuum and
Water CH_TwoCl_Two(5 mL), DMF (5 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL)
). The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours, then concentrated under vacuum
And anhydrous CH_TwoCl_Two(5 mL) and DMF (5 mL). Tricyclic
Chloride (Compound No. 42.0) (0.75 g, 2.17 mmol) and trichloride
Ethylamine (3 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 48 hours.
Was. The mixture is concentrated under vacuum and CH_TwoCl_TwoAnd saturated NaHCO _Three Washed with aqueous solution. The organic phase is dried over anhydrous Na_TwoSO_Four, Filtered and concentrated in vacuo
And 5-10% MeOH-CH saturated with aqueous ammonium hydroxide_TwoCl_Two Purify by flash column chromatography (silica gel) using
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers (0.376 g, 33%, MH ⁺ = 573).

【０４８２】 （調製実施例１５９〜１６０） 調製実施例１５８、工程Ｄについて記載される手順に従って、以下の表５Ｅに
列挙されるピペラジンを、対応するアミンまたはアミン塩酸塩を使用して調製し
た。PREPARATIVE EXAMPLES 159-160 Following the procedures described for Preparative Example 158, Step D, the piperazines listed in Table 5E below were prepared using the corresponding amine or amine hydrochloride.

【０４８３】[0483]

【表１０】 （調製実施例１６１） （工程Ａ）[Table 10] (Preparation Example 161) (Step A)

【０４８４】[0484]

【化２３２】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に溶解した、４−ヒドロキシメチルイミダゾール
（２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびＴＢＤＭＳ−
Ｃｌ（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混
合物を濾過し、無水Ｅｔ₂Ｏで希釈し、そして再び濾過した。その濾液を真空下
で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有
機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、表題化合物
を得た（２．２２ｇ、７１％、ＭＨ⁺＝２１３）。Embedded image Was dissolved in anhydrous _{CH 2 Cl 2 (20ml),} 4- hydroxymethylimidazole (2g, 14.9mmol), triethylamine (5 mL) and TBDMS-
A mixture of Cl (2.5 g, 16.6 mmol) was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered, diluted with anhydrous Et ₂ O, and filtered again. The filtrate was concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with saturated aqueous NaHCO _3. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (2.22 g, 71%, MH ⁺ = 213).

【０４８５】 （工程Ｂ）(Step B)

【０４８６】[0486]

【化２３３】 アクリロニトリル（１０ｍｌ）に溶解した上記工程Ａの表題化合物（２．２２
ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間、還流下で撹拌した。真空下で濃縮
して、表題化合物を得た（２．０９ｇ、７５％、ＭＨ⁺＝２６６）。Embedded image The title compound of Step A above (2.22) dissolved in acrylonitrile (10 ml)
g, 10.5 mmol) was stirred under reflux for 48 hours. Concentration in vacuo gave the title compound (2.09 g, 75%, MH ⁺ = 266).

【０４８７】 （工程Ｃ）(Step C)

【０４８８】[0488]

【化２３４】 上記工程Ｂの表題化合物（２．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル
（２３０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ₄ＯＨ（７．５ｍＬ）の混合
物を、Ｐａｒｒ水素化機中、室温で４８時間撹拌した。この混合物をセライトを
通して濾過し、真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物
、［（４−置換異性体、４６５ｍｇ、２２％、ＭＨ⁺＝２７０）および（５−置
換異性体、２２０ｍｇ、１０％、ＭＨ⁺＝２７０）］を得た。Embedded image A mixture of the title compound from Step B above (2.08 g, 7.85 mmol), Raney Nickel (230 mg), MeOH (20 mL) and NH ₄ OH (7.5 mL) was stirred in a Parr hydrogenator at room temperature for 48 hours. . The mixture is filtered through celite, concentrated in vacuo, diluted with CH ₂ Cl ₂ and saturated NaHCO ₃
Washed with aqueous solution. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated in vacuo, and purified by flash column chromatography (silica gel) using 5% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide To give the title compounds, [(4-substituted isomer, 465 mg, 22%, MH ⁺ = 270) and (5-substituted isomer, 220 mg, 10%, MH ⁺ = 270)].

【０４８９】 （調製実施例１６２）(Preparation Example 162)

【０４９０】[0490]

【化２３５】 調製実施例１５５、工程Ｃの４−クロロベンジルクロリドの代わりに４−フル
オロベンジルブロミドを使用すること以外は、調製実施例１５５、工程Ｃ〜Ｅに
ついて記載される手順に従って、表題化合物を調製した（５２％、ＭＨ⁺＝２２
０）。Embedded image The title compound was prepared according to the procedure described for Preparative Example 155, Steps CE, except that 4-fluorobenzyl bromide was used instead of 4-chlorobenzyl chloride in Preparative Example 155, Step C ( 52%, MH ⁺ = 22
0).

【０４９１】 （調製実施例１６３）(Preparation Example 163)

【０４９２】[0492]

【化２３６】 調製実施例１５５、工程Ｃの４−クロロベンジルクロリドの代わりに４−シア
ノベンジルブロミドを使用すること以外は、調製実施例１５５、工程Ｃ〜Ｅにつ
いて記載される手順に従って、表題化合物を調製した（６３％、ＭＨ⁺＝２２７
）。Embedded image The title compound was prepared according to the procedure described for Preparative Example 155, Steps CE, except that 4-cyanobenzyl bromide was used instead of 4-chlorobenzyl chloride in Preparative Example 155, Step C ( 63%, MH ⁺ = 227
).

【０４９３】 （調製実施例１６４）(Preparation Example 164)

【０４９４】[0494]

【化２３７】 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、調製実施例５０の表題化合物（４．０ｇ、１７．３
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．０５ｍＬ、５当量）の溶液に、３環式クロリド
（５．０４ｇ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を、室温で７２時間撹拌
し、その時点でその反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を３Ｍ ＮａＯＨ
で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水相を５０％クエン酸で中和し、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１２％（ＭｅＯ
Ｈ中１０％のＮＨ₄ＯＨ）溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、最初に溶出する異性体としてＣ−１１（Ｓ）−異性体（２．１３ｇ、５４
％）を、２番目に溶出する異性体としてＣ−１１（Ｒ）−異性体（２．４ｇ、６
１％）を得た。Embedded image The title compound of Preparation Example 50 (4.0 g, 17.3) in DMF (60 mL).
mmol) and TEA (12.05 mL, 5 eq) was added tricyclic chloride (5.04 g, 1.1 eq). The resulting solution was stirred at room temperature for 72 hours, at which point the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 3M NaOH
And extracted with EtOAc. The aqueous phase was neutralized with 50% citric acid and extracted with EtOAc. The combined organic phases were dried over Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated in vacuo. The crude product was eluted with 12% CH ₂ Cl ₂ (MeO
Purification by flash chromatography using a 10% NH ₄ OH in H) solution, the C-11 (S) -isomer (2.13 g, 54
%) As the second eluting isomer, C-11 (R) -isomer (2.4 g, 6
1%).

【０４９５】[0495]

【化２３８】 １１（Ｓ），２（Ｒ）（＋）−異性体（最初に溶出する異性体）：［α］²⁰ _D
＝＋８４．９（５．０ｍＬのＭｅＯＨ中５．１８ｍｇ）；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝４
５８。Embedded image 11 (S), 2 (R) (+)-isomer (isomer eluting first): [α] ²⁰ _D
= + 84.9 (5.18 mg in 5.0 mL of MeOH); LCMS: MH ⁺ = 4.
58.

【０４９６】[0496]

【化２３９】 １１（Ｒ），２（Ｒ）−異性体（２番目に溶出する異性体）：ＦＡＢＭＳ：Ｍ
Ｈ⁺＝４５８。Embedded image 11 (R), 2 (R) -isomer (second-eluting isomer): FABMS: M
H ⁺ = 458.

【０４９７】 （調製実施例１６５）(Preparation Example 165)

【０４９８】[0498]

【化２４０】 Ｎ−１−メチルヒスタミンの代わりに調製実施例１３の表題化合物を使用する
こと以外は、調製実施例２５について記載される手順に従って、表題化合物を調
製した（３３％、ＭＨ⁺＝１９５）。Embedded image The title compound was prepared according to the procedure described for Preparative Example 25, except that the title compound of Preparative Example 13 was used instead of N-1-methylhistamine (33%, MH ⁺ = 195).

【０４９９】 （調製実施例１６６）(Preparation Example 166)

【０５００】[0500]

【化２４１】 同様に、実施例２８９の表題化合物の代わりに実施例３０５の表題化合物のジ
アステレオマーＡを使用すること以外は、調製実施例１４２について記載される
手順を使用して、表題化合物を調製した（８０％、ＭＨ⁺＝５９９）。Embedded image Similarly, the title compound was prepared using the procedure described for Preparative Example 142 except that the diastereomer A of the title compound of Example 305 was used instead of the title compound of Example 289 ( 80%, MH ⁺ = 599).

【０５０１】 （調製実施例１６７）(Preparation Example 167)

【０５０２】[0502]

【化２４２】 実施例２８９の表題化合物の代わりに実施例３０５の表題化合物のジアステレ
オマーＢを使用すること以外は、調製実施例１４２について記載される手順に従
って、表題化合物を調製した（１００％、ＭＨ⁺＝５９９）。Embedded image The title compound was prepared according to the procedure described for Preparative Example 142 except that diastereomer B of the title compound of Example 305 was used instead of the title compound of Example 289 (100%, MH ⁺ = 599).

【０５０３】 （調製実施例１６８） （工程Ａ）(Preparation Example 168) (Step A)

【０５０４】[0504]

【化２４３】 調製実施例４０Ａ、工程Ａの表題化合物（化合物 ５２．ｉｉ）（５ｇ、１２
．８ｍｍｏｌ）を、１２０まで加熱することによって、２，４−ジメトキシベン
ズアルデヒド（２．７ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を１２０℃で４５分間
撹拌しながら、この反応混合物にギ酸（１．３ｍＬ）を滴下した。得られた固体
混合物をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
乾固するまでエバポレートして、固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、表題化合物を得た（５．１７ｇ）。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝４６
３．４。Embedded image The title compound of Preparation Example 40A, Step A (Compound 52.ii) (5 g, 12
. 8 mmol) was dissolved in 2,4-dimethoxybenzaldehyde (2.7 ml) by heating to 120. Formic acid (1.3 mL) was added dropwise to the reaction mixture while stirring the reaction mixture at 120 ° C. for 45 minutes. The resulting solid mixture was dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give a solid, which was chromatographed on silica gel to give the title compound (5.17 g) ). FABMS (M + 1) = 46
3.4.

【０５０５】 （工程Ｂ）(Step B)

【０５０６】[0506]

【化２４４】 工程Ａの表題化合物（１ｇｍ、１．８ｍｍｏｌ）を４５ｍｌの５％酢酸／水に
溶解し、そして８５℃で撹拌した。酢酸水銀（１．２５ｇｍ）を添加し、そして
その反応混合物を５時間撹拌した。氷浴中で冷却した後、シアン化カリウム（ｇ
ｍ）を添加し、そしてその反応混合物を１８時間激しく撹拌した。１Ｎ水酸化ナ
トリウム（過剰量）を添加し、そして生成物を酢酸エチルで３回抽出した。溶離
液として酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、０
．７４７ｇｍの表題化合物を得た。Embedded image The title compound of Step A (1 gm, 1.8 mmol) was dissolved in 45 ml of 5% acetic acid / water and stirred at 85 ° C. Mercuric acetate (1.25 gm) was added and the reaction mixture was stirred for 5 hours. After cooling in an ice bath, potassium cyanide (g
m) was added and the reaction mixture was stirred vigorously for 18 hours. 1N sodium hydroxide (excess) was added and the product was extracted three times with ethyl acetate. After chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent,
. 747 gm of the title compound were obtained.

【０５０７】 （工程Ｃ）(Step C)

【０５０８】[0508]

【化２４５】 工程Ｂの表題生成物（０．２ｇｍ）を、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）およびア
ニソール（０．５ｍｌ）に溶解し、そして６０℃で１時間撹拌して、溶離液とし
て２％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた後、表題カルボキサミド生成物（７２ｍｇ）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１
）＝４３２。Embedded image The title product of Step B (0.2 gm) is dissolved in trifluoroacetic acid (6 ml) and anisole (0.5 ml) and stirred at 60 ° C. for 1 hour, using 2% methanol / dichloromethane as eluent After chromatography on silica gel, the title carboxamide product (72 mg) was obtained. FABMS (M + 1
) = 432.

【０５０９】 （工程Ｄ）(Step D)

【０５１０】[0510]

【化２４６】 工程Ｃの主生成物（カルボキサミド）（０．１９ｍｇ）を６Ｎ ＨＣｌ（１０
ｍｌ）に溶解し、そして２４時間還流した。この６Ｎ ＨＣｌを真空下で除去し
、そして残渣を水（５ｍｌ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
（０．１３ｇｍ）を添加し、そしてこの反応混合物のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで９．０にした。周囲温度で２時間撹拌した後、クエン酸にこの反応混合物
を添加し、そしてジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これをシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけて、９３ｍｇの表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ
＋１）＝５３３。Embedded image The main product of Step C (carboxamide) (0.19 mg) was added to 6N HCl (10
ml) and refluxed for 24 hours. The 6N HCl was removed under vacuum and the residue was dissolved in water (5ml). Di-tert-butyl dicarbonate (0.13 gm) was added and the pH of the reaction mixture was adjusted to 9.0 with 1 N sodium hydroxide. After stirring at ambient temperature for 2 hours, the reaction mixture was added to citric acid and extracted with dichloromethane to give the crude product, which was chromatographed on silica gel to give 93 mg of the title product. FABMS (M
+1) = 533.

【０５１１】 （工程Ｅ）(Step E)

【０５１２】[0512]

【化２４７】 工程Ｄの表題化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶
解し、そしてＤＥＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（４２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。水を添加し、ジ
クロロメタンで抽出した後、粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー
にかけて、８６ｍｇの表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝６４０。Embedded image The title compound of Step D (70 mg, 0.13 mmol) was dissolved in DMF (2 ml) and DEC (37 mg, 0.19 mmol), HOBT (26 mg, 0
. 19 mmol) and N-methyl-morpholine (42 μL, 0.4 mmol)
Was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 7 hours. After addition of water and extraction with dichloromethane, the crude product was chromatographed on a silica gel column to give 86 mg of the title product. FABMS (M + 1) = 640.

【０５１３】 （調製実施例１６９） １１−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［
１，２−Ｂ］ピリジンPreparation Example 169 11-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6] cyclohepta [
1,2-B] pyridine

【０５１４】[0514]

【化２４８】 米国特許第３，４１９，５６５号に記載される方法に従って、ケトン（出発物
質）である、５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｃ］ピリジン−１１オンを調製し得る。Embedded image According to the method described in U.S. Pat. No. 3,419,565, the ketone (starting material) 5,6-dihydro-11H-benzo [5,6] cyclohepta [1,
2-c] pyridine-11one can be prepared.

【０５１５】 ０℃でメタノール（５０ｍｌ）中のこのケトン（３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）
の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次い
で、室温で２時間撹拌した。この反応を、氷（１０ｇ）および２Ｎ ＨＣｌ（１
０ｍｌ）を添加することによってクエンチし、そして２Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍｌ
）で塩基性化し、そしてＭｅＣｌ₂で抽出した（２×５０ｍｌ）。有機層を分離
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、アルコール
を得た（３ｇ、１００％）。The ketone (3 g, 14.35 mmol) in methanol (50 ml) at 0 ° C.
To a solution of was added sodium borohydride (2 g, 53.5 mmol) and then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was combined with ice (10 g) and 2N HCl (1
Quenched by the addition of 2N NaOH (13 ml).
) And extracted with MeCl ₂ (2 × 50 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO _4, filtered and the solvent was evaporated to give the alcohol (3g, 100%).

【０５１６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ） ３．０−３．４（ｍ，４Ｈ），６．１０１（
ｂｒｓ，２Ｈ），７．０−７．３（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），８．３１
４（ｄ，１Ｈ）。1H NMR (DMSO, δ) 3.0-3.4 (m, 4H), 6.101 (
brs, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 8.31.
4 (d, 1H).

【０５１７】 ＭｅＣｌ₂（５０ｍｌ）中のこのアルコール（２．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ
）の溶液に、室温で、チオニルクロリド（３ｍｌ、４１．１２ｍｍｏｌ）を添加
し、次いで１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、水（５０ｍｌ）および５％
ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。この混合物をＭｅＣｌ₂（１００ｍｌ）で
抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして
、黄褐色の固体を得、これをエーテルで粉末化し、そして濾液を濃縮して、白色
固体を得た（１．５ｇ）。The alcohol (2.5 g, 11.84 mmol) in MeCl ₂ (50 ml)
)) At room temperature was added thionyl chloride (3 ml, 41.12 mmol) and then stirred for 1 hour. Evaporate the solvent, water (50 ml) and 5%
NaOH (10 ml) was added. The mixture was extracted with MeCl ₂ (100 ml), the organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent was evaporated to give a tan solid, which was triturated with ether and the filtrate was concentrated. This gave a white solid (1.5 g).

【０５１８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ） ２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ
，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７
．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，
１Ｈ）。1H NMR (CDCl ₃ , δ) 2.9-3.0 (m, 2H), 3.6 (m
, 1H), 3.9 (m, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7
. 3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.42 (d,
1H).

【０５１９】 濾過した固体を乾燥して、追加の物質を得た（０．９ｇ）、全収率（２．４ｇ
、８７％）。The filtered solid was dried to give additional material (0.9 g), overall yield (2.4 g)
, 87%).

【０５２０】 （調製実施例１７０）(Preparation Example 170)

【０５２１】[0521]

【化２４９】 １０−クロロ三環（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）（調製実施例９．１）、お
よび置換ピペラジン（０．７８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニト
リル（５ｍｌ）を添加した。トリエチルアミン（１ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）を
添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）および５％ ＮａＯ
Ｈを添加し、そしてその混合物をＭｅＣｌ₂（２×１００ｍｌ）で抽出した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、所望の生
成物を２つのジアステレオマーの混合物として得（０．７ｇ、５７％）、これを
２％ＮＨ₄ＯＨを含む５％ ｖ／ｖ ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ₂で溶離するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで分離した。異性体Ａ（極性が低い方の異性体）が
初めに溶出した。Embedded image To a mixture of 10-chlorotricycle (0.5 g, 1.90 mmol) (Preparative Example 9.1), and substituted piperazine (0.78 g, 1.90 mmol) was added acetonitrile (5 ml). Triethylamine (1 ml, 7.18 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water (50 ml) and 5% NaO
H was added and the mixture was extracted with MeCl ₂ (2 × 100 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ and the solvent was evaporated to give the desired product as a mixture of two diastereomers (0.7 g, 57%), which was treated with 2% NH ₄ OH Separation by column chromatography on silica gel eluting with 5% v / v MeOH / MeCl ₂ in water. Isomer A (the less polar isomer) eluted first.

【０５２２】[0522]

【表１１】 （調製実施例１７１）[Table 11] (Preparation Example 171)

【０５２３】[0523]

【化２５０】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０５２４】[0524]

【化２５１】 ２−クロロアセトフェノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）および４−メチルイミ
ダゾール（６６．１ｇ、０．８ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した
。冷却し、そしてその粗生成物を、水性水酸化アンモニウムで飽和したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／３％ＣＨ₃ＯＨで溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて
、４−および５−メチル１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンの混合物を得た（２
３ｇ、７３％）。ＭＳ，ＭＨ⁺＝２０１。Embedded image A mixture of 2-chloroacetophenone (25 g, 0.16 mol) and 4-methylimidazole (66.1 g, 0.8 mol) was heated at 100 C for 2 hours. Cool and cool the crude to CH ₂ C saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Chromatography on a silica gel column eluting with l ₂ /3% CH ₃ OH gave a mixture of 4- and 5-methyl 1H-imidazolylacetophenone (2
3 g, 73%). MS, MH ⁺ = 201.

【０５２５】 （工程Ｂ）(Step B)

【０５２６】[0526]

【化２５２】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の工程Ａの生成物に、トリチルクロリド（７．２
８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。この混合物を、
酢酸エチル／アセトン（３：１）で溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにかけて、４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンを得た（１５．
１ｇ）。ＦａｂＭＳ：ＭＨ⁺＝２０１。Embedded image Add the product of Step A in CH ₂ Cl ₂ (200 mL) to trityl chloride (7.2
(8 g, 0.26 mol) was added and stirred at room temperature overnight. This mixture is
Chromatography on a silica gel column eluted with ethyl acetate / acetone (3: 1) gave 4-methyl-1H-imidazolylacetophenone (15.
1g). FabMS: MH ⁺ = 201.

【０５２７】 （工程Ｃ）(Step C)

【０５２８】[0528]

【化２５３】 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９９８ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およ
びトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（５．４９ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ
）の混合物に、工程Ｂの生成物（５ｇ）を添加し、そして１．５時間撹拌した。
この生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエ
バポレートして、１−（２−フェニル−２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−４
−メチルイミダゾールを得た（３．４４ｇ、６４％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝２
１５。Embedded image NaH (0.998 g, 24.97 mmol) and trimethylsulfoxonium iodide (5.49 g, 24.97 mmol) in DMSO (50 mL)
)), The product of Step B (5 g) was added and stirred for 1.5 hours.
The product is extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried and the solvent is evaporated to give 1- (2-phenyl-2,3-epoxypropyl) -1H-4.
-Methyl imidazole was obtained (3.44 g, 64%). FABMS: MH ⁺ = 2
15.

【０５２９】 （工程Ｄ）(Step D)

【０５３０】[0530]

【化２５４】 工程Ｃの生成物（３．４５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム
（２．０９３ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６００℃
で１２時間加熱した。乾固するまでエバポレートし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。エバポレートして表題化
合物を得た（３．８３ｇ、９３％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝２５８。Embedded image The product of Step C (3.45 g, 16.11 mmol) and sodium azide (2.093 g, 32.21 mmol) were placed in DMF (100 mL) at 600 ° C.
For 12 hours. Evaporated to dryness and extracted with CH ₂ Cl ₂ , washed with brine and dried (MgSO ₄ ). Evaporation gave the title compound (3.83 g, 93%). FABMS: MH ⁺ = 258.

【０５３１】 （工程Ｅ）(Step E)

【０５３２】[0532]

【化２５５】 エタノール（８０ｍＬ）中の工程Ｄの表題化合物を、１０％炭素担持Ｐｄ（１
．２ｇ）で、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾去し、そしてエバポレート
して、表題化合物を得た（２．８３ｇ、黄色の粘性のオイル）。Embedded image The title compound of Step D in ethanol (80 mL) was treated with 10% Pd on carbon (1
. 2g) and hydrogenated at 50 psi overnight. The catalyst was filtered off and evaporated to give the title compound (2.83 g, yellow viscous oil).

【０５３３】 （調製実施例１７２〜１８８） 表５Ｇのアルデヒドおよびイミダゾアルキルアミン（イミダゾール）を使用す
ること以外は、調製実施例７４に記載される手順に従って、表５Ｇのアミン（生
成物）を得た。Preparation Examples 172-188 The amines (products) of Table 5G were obtained according to the procedure described in Preparation Example 74, except using the aldehyde and imidazoalkylamine (imidazole) of Table 5G. Was.

【０５３４】[0534]

【表１２】 （調製実施例１９０〜１９７） 表５Ｈに列挙される実施例の表題化合物を使用すること以外は、調製実施例１
０９について記載される手順を使用して、生成物のアミンを調製した。[Table 12] Preparation Examples 190-197 Preparation Example 1 except using the title compounds of the examples listed in Table 5H.
The product amine was prepared using the procedure described for 09.

【０５３５】[0535]

【表１３】 （調製実施例１９９） （工程Ａ）[Table 13] (Preparation Example 199) (Step A)

【０５３６】[0536]

【化２５６】 調製実施例１７５の表題化合物（０．９ｇ）、ベンジルアルコール（０．６８
ｍＬ）、固体の水酸化カリウム（０．６６ｇ）、１８−クラウン−６−エーテル
（８０ｍｇ）および無水トルエン（２０ｍＬ）を還流下で撹拌した。分取用プレ
ートクロマトグラフィー（シリカ、４％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨで
飽和）で精製して、ベンジルエーテルを得た（０．７３ｇ、６８％、ＭＨ⁺＝３
７１）。Embedded image The title compound of Preparation Example 175 (0.9 g), benzyl alcohol (0.68
mL), solid potassium hydroxide (0.66 g), 18-crown-6-ether (80 mg) and anhydrous toluene (20 mL) were stirred under reflux. Purification by preparative plate chromatography (silica, 4% MeOH—CH ₂ Cl ₂ , saturated with NH ₄ OH) provided the benzyl ether (0.73 g, 68%, MH ⁺ = 3).
71).

【０５３７】 （工程Ｂ）(Step B)

【０５３８】[0538]

【化２５７】 上記工程Ａの表題化合物（０．７２ｇ）、メタノール（６０ｍＬ）および１０
％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で３日間撹
拌した。セライトを通して濾過して、溶液を得、これをＴＥＡ（３当量）および
ＣＨ₂Ｃｌ₂で処理した。濾過し、そして分取用プレートクロマトグラフィー（シ
リカ、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨで飽和）で精製して、表題化合
物を得た（０．２０ｇ、４２％、ＭＨ⁺＝２４７）。Embedded image The title compound from Step A above (0.72 g), methanol (60 mL) and 10
% Palladium on carbon (300 mg) was stirred under a 50 psi hydrogen atmosphere for 3 days. Filtration through celite provided a solution, which was treated with TEA (3 eq) and CH ₂ Cl ₂ . Filtration and purification by preparative plate chromatography (silica, 5% MeOH—CH ₂ Cl ₂ , saturated with NH ₄ OH) gave the title compound (0.20 g, 42%, MH ⁺ = 247). ).

【０５３９】 （調製実施例２００） （３環式Ｎ−オキシド部分の調製）Preparation Example 200 Preparation of Tricyclic N-Oxide Moiety

【０５４０】[0540]

【化２５８】 （１→２） 窒素雰囲気下、０℃で、無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の
３−ペルオキシ安息香酸（２５ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液
を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の８−クロロ−４−アザ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン１（１０ｇ、
４１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１時間かけて滴下した。この
溶液を室温までゆっくりと（３時間）加温し、そしてさらに１２時間撹拌した。
この溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し（５×１００ｍＬ）、ブライ
ンで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてハウス真
空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下、３０℃で濃縮して、２を鮮黄色の固体とし
て得た。この表題化合物２は、さらなる精製を試みることなく、直接使用した。Embedded image (1 → 2) A solution of 3-peroxybenzoic acid (25 g, 102.59 mmol, 2.5 equiv.) In anhydrous dichloromethane (250 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere was treated with 8- Chloro-4-aza-10,11
-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one 1 (10 g,
(41.04 mmol, 1.0 equivalent) was added dropwise over 1 hour. The solution was slowly warmed to room temperature (3 hours) and stirred for another 12 hours.
The solution was extracted with 1M aqueous sodium hydroxide (5 × 100 mL), washed with brine (2 × 100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and 30 ° C. under house vacuum. To give 2 as a bright yellow solid. This title compound 2 was used directly without further purification.

【０５４１】 収率：１０ｇ≡３８．５１ｍｍｏｌ≡９４％ ［Ｍ＋Ｈ］⁺：２６０ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣｌＮＯ₂の計算値（［Ｍ＋Ｈ］⁺）：２６０．０４７５ 実測値：２６０．０４７８。Yield: 10 g {38.51 mmol} 94% [M + H] ⁺ : 260 HRMS (FAB +): Calculated value for C ₁₄ H ₁₁ ClNO ₂ ([M + H] ⁺ ): 260.0475 Found: 260.0478 .

【０５４２】 （２→３） 無水メタノール（５００ｍＬ）中の２（１０ｇ、３８．５１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ホウ化水素ナトリウム（
２．２１ｇ、５７．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて滴下した。得ら
れた懸濁液を、０℃で１時間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌した。揮発
物をハウス真空下、３０℃で除去し、そして残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５
０ｍＬ）に溶解した。この水溶液をジクロロメタンで抽出した（５×１００ｍＬ
）。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そしてハウス減圧下、３０℃で濃縮して、３を黄緑色の固体として
得た。化合物３は、いずれの精製も試みることなく、直接使用した。(2 → 3) 2 (10 g, 38.51 mm) in anhydrous methanol (500 mL)
ol, 1.0 equivalent) in a nitrogen atmosphere at 0 ° C. with sodium borohydride (
2.21 g, 57.76 mmol, 1.5 equivalents) were added dropwise over 15 minutes. The resulting suspension was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for another hour. Volatiles were removed under house vacuum at 30 ° C. and the residue was washed with 1M aqueous NaOH (25
0 mL). The aqueous solution was extracted with dichloromethane (5 × 100 mL
). The combined organic extracts were washed with brine (100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated under house vacuum at 30 ° C. to give 3 as a yellow-green solid. Compound 3 was used directly without attempting any purification.

【０５４３】 収率：９ｇ≡３４．３９ｍｍｏｌ≡８９％ ［Ｍ＋Ｈ］⁺：２６２ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＣｌＮＯ₂の計算値（［Ｍ＋Ｈ］⁺）：２６２．０６３５ 実測値：２６２．０６３６。Yield: 9 g {34.39 mmol} 89% [M + H] ⁺ : 262 HRMS (FAB +): Calculated value for C ₁₄ H ₁₃ ClNO ₂ ([M + H] ⁺ ): 262.0635 Actual value: 262.0636 .

【０５４４】 （３→４） ３（９ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および無水トルエ
ン（１５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、チオニルクロリド（
５ｍＬ、６８．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下した。このク
リーム色の懸濁液を、室温までゆっくりと（３時間）加温し、そしてさらに１２
時間撹拌した。揮発物を、ハウス真空下、３０℃で除去した。残渣を、ジクロロ
メタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そして水性洗浄液がｐＨ９で中程度に塩基性に
なるまで、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有
機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
ハウス真空下、３０℃で濃縮して、４をクリーム色の固体として、本質的に定量
的な収率で得た。その高い反応性のため、化合物４は、いずれの精製および特徴
付けを試みることなく（¹Ｈ ＮＭＲ以外）、直接使用した。(3 → 4) To a stirred suspension of 3 (9 g, 34.39 mmol, 1.0 eq) and anhydrous toluene (150 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere at 0 ° C.
(5 mL, 68.78 mmol, 2.0 equiv) was added dropwise over 10 minutes. The cream suspension was slowly warmed to room temperature (3 hours) and added for an additional 12 hours.
Stirred for hours. Volatiles were removed at 30 ° C. under house vacuum. The residue was dissolved in dichloromethane (250 mL) and washed with ice cold saturated aqueous NaHCO ₃ (5 × 100 mL) until the aqueous wash was moderately basic at pH 9. The organic layer was washed with brine (100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under house vacuum at 30 ° C. to give 4 as a cream solid, essentially quantitative yield I got it. Due to its high reactivity, compound 4 was used directly without any purification and characterization (other than ¹ H NMR).

【０５４５】 収率：９．５５ｇ≡３４．０９ｍｍｏｌ≡９９％。Yield: 9.55 g≡34.09 mmol≡99%.

【０５４６】 （４→６） 無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５（当該分野で以前に記載
される：９．３８ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰
囲気下、室温で、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２６．６５ｍｍｏｌ、５．０
当量）を滴下した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、そして０℃まで冷却した
。無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４（８．５２ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ、
１．２当量）の溶液を、２５分間かけて滴下した。この混合物を室温までゆっく
りと（３時間）加温し、そしてさらに１２時間撹拌した。揮発物を、ハウス真空
下、３０℃で除去した。残渣を、５０％ ｍ／ｖクエン酸水溶液（１００ｍＬ）
に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した（５×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わ
せ、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてハウス真空下、３０℃で濃縮し
た。残ったクリーム色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍ
ｅＯＨ＝１９：１ ｖ／ｖ）にかけて、３環系のＣ−１１でジアステレオマー的
に純粋な異性体６ａおよび６ｂを得た。(4 → 6) To a stirred solution of 5 (described previously in the art: 9.38 g, 25.33 mmol, 1.0 equiv) in anhydrous dichloromethane (50 mL) under a nitrogen atmosphere at room temperature , Triethylamine (18 mL, 126.65 mmol, 5.0
Equivalent) was added dropwise. The solution was stirred at room temperature for 30 minutes and cooled to 0 ° C. 4 (8.52 g, 30.39 mmol, in anhydrous dichloromethane (50 mL)
1.2 eq) solution was added dropwise over 25 minutes. The mixture was slowly warmed to room temperature (3 hours) and stirred for another 12 hours. Volatiles were removed at 30 ° C. under house vacuum. The residue was treated with a 50% m / v citric acid aqueous solution (100 mL)
And extracted with ethyl acetate (5 × 100 mL). The organic extracts were combined and dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated at 30 ° C. under house vacuum. The remaining cream colored solid was flash chromatographed (CH ₂ Cl ₂ : M
MeOH = 19: 1 v / v) to give the diastereomerically pure isomers 6a and 6b at the tricyclic C-11.

【０５４７】 ６ａについて 収率：５．７５ｇ≡１１．５０ｍｍｏｌ≡４５％ オフホワイトの泡状物；Ｍ．ｐ．：７８〜８３℃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５００ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₃Ｏ₅の計算値（［Ｍ＋Ｈ］⁺）：５００．１９５３ 実測値：５００．１９５２。For 6a Yield: 5.75 g≡11.50 mmol≡45% off-white foam; p. : 78-83 ° C [M + H] ⁺ : 500 HRMS (FAB +): Calculated for C ₂₆ H ₃₁ ClN ₃ O ₅ ([M + H] ⁺ ): 500.1953 Found: 500.1952.

【０５４８】 ６ｂについて 収率：３．００ｇ≡６．００ｍｍｏｌ≡２４％ オフホワイトの固体；Ｍ．ｐ．：９４〜９９℃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５００ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₃Ｏ₅の計算値（［Ｍ＋Ｈ］⁺）：５００．１９５３ 実測値：５００．１９５２。For 6b Yield: 3.00 g≡6.00 mmol≡24% off-white solid; p. : 94 to 99 ° C [M + H] ⁺ : 500 HRMS (FAB +): Calculated value for C ₂₆ H ₃₁ ClN ₃ O ₅ ([M + H] ⁺ ): 500.1953 Found: 500.1952.

【０５４９】 （調製実施例２０１） （工程Ａ）(Preparation Example 201) (Step A)

【０５５０】[0550]

【化２５９】 米国特許第３，４１９，５６５号に記載される８−Ｈアナログを８−クロロ三
環に代えること以外は、米国特許第５，１５１，４２３号に概説される手順に従
って、８−ヒドリド３環式クロリドを得た。Embedded image 8-Hydride tricycle according to the procedure outlined in U.S. Pat. No. 5,151,423 except that the 8-H analog described in U.S. Pat. No. 3,419,565 is replaced with an 8-chloro tricycle. The formula chloride was obtained.

【０５５１】 （工程Ｂ）(Step B)

【０５５２】[0552]

【化２６０】 ８−クロロ３環式クロリドの代わりに調製実施例２０１、工程Ａの８−ヒドリ
ド３環式クロリドを使用すること以外は、調製実施例１２７、工程Ｃについて記
載される手順に従って、表題化合物を単離した。Embedded image The title compound was simply isolated according to the procedure described for Preparative Example 127, Step C, except for using the 8-hydrido tricyclic chloride of Preparative Example 201, Step A, instead of the 8-chloro tricyclic chloride. Released.

【０５５３】 異性体を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するカラムクロマトグラフィー（
シリカ）で分離した。The isomer was purified by column chromatography using 3% MeOH / CH ₂ Cl ₂ (
(Silica).

【０５５４】 異性体Ａ：Ｃ（１１）−（Ｓ）：３８％，ＭＨ⁺＝４５０ 異性体Ｂ：Ｃ（１１）−（Ｒ）：３１％，ＭＨ⁺＝４５０。Isomer A: C (11)-(S): 38%, MH ⁺ = 450 Isomer B: C (11)-(R): 31%, MH ⁺ = 450.

【０５５５】 （調製実施例２０２） （工程Ａ） ８−Ｃｌ３環式クロリドを以下の３環式クロリド：Preparation Example 202 (Step A) 8-Cl3 cyclic chloride was converted to the following tricyclic chloride:

【０５５６】[0556]

【化２６１】 に代えること以外は、調製実施例１２７、工程Ｃに記載される手順に従って、以
下の酸を得た：Embedded image The following acids were obtained according to the procedure described in Preparation Example 127, Step C, except for replacing:

【０５５７】[0557]

【化２６２】 固体、収率５１％、ｍｐ＝１２０．５〜１２５．１℃。Embedded image Solid, 51% yield, mp = 120.5-125.1 [deg.] C.

【０５５８】 （調製実施例２０２Ａ）(Preparation Example 202A)

【０５５９】[0559]

【化２６３】 ロラタジンを３−Ｈケトン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ（１９７１）８，７３）に
代えること以外は、３−アミノロラタジンの調製についてＮｊｏｒｏｇｅら（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，４２９０）に記載される、本質的に
同様の手順によって、表題化合物を調製した。Embedded image For the preparation of 3-aminoloratadine, except for replacing loratadine with a 3-H ketone (J. Het. Chem (1971) 8,73), see Njoroge et al.
. Med. Chem. (1997), 40, 4290) to prepare the title compound by essentially the same procedure.

【０５６０】 （調製実施例２０３）(Preparation Example 203)

【０５６１】[0561]

【化２６４】 トルエン（１０ｍＬ）中のＮＯ⁺ＢＦ₄ ^-（０．８１ｇ、１．１当量）に、調製
実施例２０２Ａの表題化合物（１．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し
た。得られたスラリーを０℃で２．５時間撹拌し、その後、室温まで加温した。
この反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×
２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×２５ｍＬ）、および水（１×１５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、
溶離液として７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を使用するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た（０．６８ｇ、収率４２
％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝２６２。Embedded image To NO ⁺ BF ₄ ⁻ (0.81 g, 1.1 eq) in toluene (10 mL) at 0 ° C. was added the title compound of Preparation Example 202A (1.62 g, 6.26 mmol) dropwise. The resulting slurry was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours and then warmed to room temperature.
The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours, cooled, neutralized with 1N NaOH, and extracted with EtOAc (3 × 50 mL). The combined organic layers were combined with 1N HCl (2 ×
(25 ml), saturated NaHCO ₃ (1 × 25 ml), and water (1 × 15 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is
Purification by flash column chromatography using a 70:30 hexane: EtOAc mixture as eluent afforded a yellow solid (0.68 g, 42 yield).
%). LCMS: MH ⁺ = 262.

【０５６２】 （調製実施例２０４）(Preparation Example 204)

【０５６３】[0563]

【化２６５】 調製実施例２０１、工程Ａに記載される本質的に同様の手順によって、表題化
合物を、調製実施例２０３のケトンから調製し、そしてさらに精製することなく
使用した（０．６６ｇ、粗収率１００％）。Embedded image By essentially the same procedure described in Preparative Example 201, Step A, the title compound was prepared from the ketone of Preparative Example 203 and used without further purification (0.66 g, crude yield 100 %).

【０５６４】 （調製実施例２０５）(Preparation Example 205)

【０５６５】[0565]

【化２６６】 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、調製実施例２０２Ａの表題化合物（２．００ｇ
、７．７４ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｄ（０．５０ｇ）の溶液に、⁺ＮＨ₄Ｈ
ＣＯ₂ ^-（２．４４ｇ、１０当量）を添加し、そして得られた溶液を２時間、加熱
還流した。この反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ ₂ で抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして真空下で濃縮して、黄色の固体を得（１．２２ｇ、収率７０％）、これ
をさらに精製することなく使用した：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝２２５。Embedded image The title compound of Preparation Example 202A (2.00 g) in EtOH (100 mL)
, 7.74 mmol) and 5% Pd / D (0.50 g).⁺NH_FourH
CO_Two ^-(2.44 g, 10 eq) and the resulting solution is heated for 2 hours
Refluxed. The reaction mixture was cooled, filtered through a plug of Celite, and
And concentrated under reduced pressure. Residue is H_TwoDiluted with O (100 mL) and CH_TwoCl _Two (3 × 75 mL). The combined organic layers are_TwoSO_FourAnd filtered
And concentrated in vacuo to give a yellow solid (1.22 g, 70% yield),
Was used without further purification: FABMS: MH⁺= 225.

【０５６６】 （調製実施例２０６）(Preparation Example 206)

【０５６７】[0567]

【化２６７】 ＣＨ₃ＣＮ（２５ｍＬ）中の、ＣｕＣｌ₂（０．８８ｇ、１．２当量）およびｔ
ＢｕＯＮＯ（０．９８ｍＬ、１．５当量）に、調製実施例２０５の表題化合物（
１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温まで加
温し、７２時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加
することによってクエンチし、１５％ ＮＨ₄ＯＨで中和し、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、１５ ＮＨ₄ＯＨ（１×５
０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、溶離液として５
０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、淡黄色の固体を得た（０．８１ｇ、収率６１％）：ＣＩＭＳ：Ｍ
Ｈ⁺＝２４４。Embedded image CuCl ₂ (0.88 g, 1.2 eq) and t in CH ₃ CN (25 mL)
BuONO (0.98 mL, 1.5 equiv.) Was added to the title compound of Preparation Example 205 (
1.22 g, 5.44 mmol) were added dropwise at 0 ° C. The resulting solution was warmed to room temperature and stirred for 72 hours. The reaction mixture is quenched by adding 1 M HCl (10 mL), neutralized with 15% NH ₄ OH and EtOAc
(3 × 100 mL). The combined organic layers were combined with 15 NH ₄ OH (1 × 5
0 mL), washed with 1M HCl (1 × 50 mL) and saturated NaHCO ₃ ,
Dried over a ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. This crude product is used as an eluent in 5
Purification by flash chromatography using a 0:50 EtOAc: Hexanes mixture gave a pale yellow solid (0.81 g, 61% yield): CIMS: M
H ⁺ = 244.

【０５６８】 （調製実施例２０７）(Preparation Example 207)

【０５６９】[0569]

【化２６８】 調製実施例２０１、工程Ａに記載される本質的に同様の手順によって、表題化
合物を調製実施例２０６のケトンから調製し、そしてさらに精製することなく使
用した。Embedded image By essentially the same procedure described in Preparative Example 201, Step A, the title compound was prepared from the ketone of Preparative Example 206 and used without further purification.

【０５７０】 （調製実施例２０８）(Preparation Example 208)

【０５７１】[0571]

【化２６９】 ＣｕＣｌ₂をＣｕＢｒ₂に代えること以外は、調製実施例２０６に記載される本
質的に同様の手順によって、表題化合物を調製した（１．３３ｇ、収率６０％）
：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝２４４。Embedded image The title compound was prepared (1.33 g, 60% yield) by essentially the same procedure described in Preparation Example 206 except that CuCl ₂ was replaced by CuBr _2.
: FABMS: MH ⁺ = 244.

【０５７２】 （調製実施例２０９）(Preparation Example 209)

【０５７３】[0573]

【化２７０】 調製実施例２０１、工程Ａに記載される本質的に同様の手順によって、表題化
合物を調製実施例２０８のケトンから調製し、そしてさらに精製することなく使
用した。Embedded image By essentially the same procedure described in Preparative Example 201, Step A, the title compound was prepared from the ketone of Preparative Example 208 and used without further purification.

【０５７４】 （調製実施例２１０）(Preparation Example 210)

【０５７５】[0575]

【化２７１】 調製実施例２０５の表題化合物に代えること以外は、調製実施例２０３に記載
される本質的に同様の手順によって、表題化合物を調製し得る。Embedded image The title compound can be prepared by essentially the same procedure described in Preparative Example 203, but substituting the title compound of Preparative Example 205.

【０５７６】 （調製実施例２１１）(Preparation Example 211)

【０５７７】[0577]

【化２７２】 調製実施例２１０のケトンで出発すること以外は、調製実施例２０１、工程Ａ
に記載される本質的に同様の手順によって、表題化合物を調製し得る。Embedded image Except that starting with the ketone of Preparative Example 210, Preparative Example 201, Step A
The title compound may be prepared by essentially the same procedure described in

【０５７８】 （調製実施例２１２）(Preparation Example 212)

【０５７９】[0579]

【化２７３】 ３−Ｈ，８−Ｃｌ３環式クロリドを、調製実施例２０７で調製される３−Ｃｌ
，８−Ｈ３環式クロリドに代えること以外は、調製実施例１２７、工程Ｃに記載
される本質的に同様の手順によって、表題化合物（Ｃ−１１（Ｓ）−および（Ｒ
）−異性体）を調製した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝４８４。Embedded image 3-H, 8-Cl3 cyclic chloride was prepared using 3-Cl prepared in Preparation Example 207.
By replacing essentially with the 8-H3 cyclic chloride, the title compound (C-11 (S)-and (R
) -Isomer) was prepared. FABMS: MH ⁺ = 484.

【０５８０】 （実施例１）(Example 1)

【０５８１】[0581]

【化２７４】 調製実施例５の表題化合物（０．４４ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液を、出
発物質が消費されるまで（ＴＬＣ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（４
ｍＬ）中、室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して過剰な任意のＴ
ＦＡを除去し、そしてこの化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解し、以下のクロ
リド（４２．０）（０．３７ｇ、１．２当量）：Embedded image A solution of the title compound of Preparation Example 5 (0.44 g, 0.897 mmol) was added to the starting material until consumption (TLC), CH ₂ Cl ₂ (10 mL) and TFA (4 mL).
(mL) at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove any excess T
The FA was removed and the compound was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (5 mL) and the following chloride (42.0) (0.37 g, 1.2 eq):

【０５８２】[0582]

【化２７５】 およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１０当量）で処理し、そして室温で８４時間撹拌し
た。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）で希釈し、そして分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、
合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、
溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ₄ＯＨ）溶液を使用する
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色の固体を得た（０．４
５ｇ、収率７１％）。ｍｐ １４２〜１４４℃；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝６９６。Embedded image And TEA (2.5 mL, 10 eq) and stirred at room temperature for 84 h. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO ₃ (25 mL), water (25 mL) and C
Diluted with H ₂ Cl ₂ (25 mL) and separated. The aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl _2,
The combined organic layers were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated under reduced pressure. The crude product is
Purification by flash column chromatography using a 5% solution in CH ₂ Cl ₂ (10% NH ₄ OH in MeOH) as eluent gave a tan solid (0.4%).
5 g, 71% yield). mp 142-144 ° C; FABMS: MH ⁺ = 696.

【０５８３】 （実施例２）(Example 2)

【０５８４】[0584]

【化２７６】 実施例１の表題化合物を、溶離液として、０．２％ジエチルアミンを含むヘキ
サン溶液中１２％のｉ−ＰｒＯＨを使用する、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム
を使用する分取用ＨＰＬＣによって、１１（Ｓ）（＋）−ジアステレオマーと１
１（Ｒ）（＋）−ジアステレオマーとに分離した： １１Ｓ，２Ｒ（＋）−異性体：保持時間＝２９．２１分；［α］^23.5 _D＝＋１
９．１（２．０ｍＬのＣＨＣｌ₃中３．３５ｍｇ）；ｍｐ＝１４７〜１４９℃；
ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝６９６． １１Ｒ，２Ｒ（＋）−異性体：保持時間＝３９．８分；［α］^24.1 _D＝＋７３
．０（２０ｍＬのＣＨＣｌ₃中３．０７ｍｇ）；ｍｐ＝１２８〜１３１℃；ＬＣ
ＭＳ：ＭＨ⁺＝６９６。Embedded image The title compound of Example 1 was purified by preparative HPLC using a CHIRALPAK AD column using 12% i-PrOH in hexane solution containing 0.2% diethylamine as eluent by 11 (S) (+ ) -Diastereomer and 1
Separated from 1 (R) (+)-diastereomer: 11S, 2R (+)-isomer: retention time = 29.21 min; [α] ^23.5 _D = + 1
9.1 (3.35 mg in CHCl ₃ in 2.0mL); mp = 147~149 ℃;
LCMS: MH ⁺ = 696. 11R, 2R (+)-isomer: retention time = 39.8 minutes; [α] ^24.1 _D = + 73.
. 0 (3.07mg in CHCl ₃ in 20mL); mp = 128~131 ℃; LC
MS: MH ⁺ = 696.

【０５８５】 （実施例３）(Example 3)

【０５８６】[0586]

【化２７７】 調製実施例６からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１に記載され
るのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した（０．０８５ｇ、収率
４５％）。融点１０３〜１０６℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝７０５。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure described in Example 1 except that the title compound from Preparation Example 6 was used (0.085 g, 45% yield). 103-106 ° C; LCMS: MH ⁺ = 705.

【０５８７】 （実施例４）(Example 4)

【０５８８】[0588]

【化２７８】 調製実施例６．１からの表題化合物を使用することを除いて、実施例３に記載
されるのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。融点＝１１１〜
１１５℃；ＭＨ⁺＝７０３。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure as described in Example 3, except using the title compound from Preparation Example 6.1. Melting point = 111-
115 ° C .; MH ⁺ = 703.

【０５８９】 （実施例５）(Example 5)

【０５９０】[0590]

【化２７９】 調製実施例７からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１に記載され
るのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。融点 １３８〜１４
０℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝７７８。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure as described in Example 1, except using the title compound from Preparation Example 7. Melting point 138-14
0 ° C .; LCMS: MH ⁺ = 778.

【０５９１】 （実施例６）(Example 6)

【０５９２】[0592]

【化２８０】 調製実施例８からの表題化合物（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（１１Ｓ，
２Ｒ（−）−異性体）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液を、４−ピリジル酢酸Ｎ−
オキシド（０．０３９ｇ、１．５当量）、ＮＭＭ（０．０３ｍＬ、１．５当量）
、ＤＥＣ（０．０４９ｇ、１．５当量）、およびＨＯＢＴ（０．０３４ｇ、１．
５当量）で処理し、そして得られる溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５％（ＭｅＯＨ中の１０％Ｎ
Ｈ₄ＯＨ）溶液を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、１１Ｓ，
２Ｒ異性体（０．０４４ｇ、収率３９％）を得た。融点＝１１５〜１１７℃；Ｌ
ＣＭＳ：ＭＨ⁺＝７０６。Embedded image The title compound from Preparation Example 8 (0.10 g, 0.17 mmol) (11S,
2R (-)-isomer) in DMF (1.0 mL) was added to 4-pyridylacetic acid N-
Oxide (0.039 g, 1.5 eq), NMM (0.03 mL, 1.5 eq)
, DEC (0.049 g, 1.5 eq), and HOBT (0.034 g, 1.
5 eq.) And the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated NaHCO ₃ (10 mL) and CH ₂ Cl ₂ (2
× 50 mL). The combined organics were dried over MgSO _4, filtered, and concentrated in vacuo. The crude residue was treated with 15% (10% N in MeOH) in CH ₂ Cl ₂
H ₄ OH) solution was purified by preparative TLC using as eluent, 11S,
The 2R isomer (0.044 g, 39% yield) was obtained. Melting point = 115-117 ° C; L
CMS: MH ⁺ = 706.

【０５９３】 調製実施例８からのラセミ化合物または１１Ｓ，２Ｒ異性体を使用することを
除いて、本質的に同じ手順によって、対応するラセミ化合物または１１Ｒ，２Ｒ
異性体生成物を得ることができる。By essentially the same procedure, but using the racemate or 11S, 2R isomer from Preparation Example 8, the corresponding racemate or 11R, 2R
An isomer product can be obtained.

【０５９４】 （実施例７〜９） 実施例６に記載されるのと本質的に同じ手順によって、以下の式：Examples 7-9 By essentially the same procedure as described in Example 6, by the following formula:

【０５９５】[0595]

【化２８１】 の化合物を得、ここで、Ｒ¹⁴は、以下の表６に定義される通りである。Embedded image Wherein R ¹⁴ is as defined in Table 6 below.

【０５９６】[0596]

【表１４】 （実施例１０）[Table 14] (Example 10)

【０５９７】[0597]

【化２８２】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍＬ）中の調製実施例８からの表題化合物（１１Ｓ，２Ｒ
−異性体）（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ−ＢｕＮＣＯ（０
．０８０ｍＬ、５．０当量）で処理した。得られる溶液を、室温で一晩攪拌し、
減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％（ＭｅＯＨ中の１０
％ＮＨ₄ＯＨ）溶液を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、表題
化合物（０．０４５ｇ、収率４８％）を得た。融点＝１３９〜１４２℃；ＬＣＭ
Ｓ：ＭＨ⁺＝６７０。Embedded image The title compound from Preparation Example 8 (11S, 2R) in CH ₂ Cl ₂ (2.0 mL)
-Isomer) (0.080 g, 0.14 mmol) in t-BuNCO (0
. 080 mL, 5.0 eq.). The resulting solution is stirred overnight at room temperature,
Concentrated under reduced pressure. This crude product is purified by 10% in CH ₂ Cl ₂ (10% in MeOH).
Purification by preparative TLC using a (% NH ₄ OH) solution as eluent gave the title compound (0.045 g, 48% yield). Melting point = 139-142 ° C; LCM
S: MH ⁺ = 670.

【０５９８】 （実施例１１）(Example 11)

【０５９９】[0599]

【化２８３】 表題化合物を、調製実施例８からの１１Ｒ，２Ｒ−異性体に代えることを除い
て、実施例１０に記載されるのと本質的に同じ手順によって調製した。融点＝１
５７〜１５９℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝６７０。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure as described in Example 10, except replacing the 11R, 2R-isomer from Preparation Example 8. Melting point = 1
57-159 ° C; LCMS: MH ⁺ = 670.

【０６００】 （実施例１２〜１４） 調製実施例９からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１０に記載さ
れるのと本質的に同じ手順によって、以下の式：Examples 12-14 By following essentially the same procedure as described in Example 10, except using the title compound from Preparation Example 9, the following formula:

【０６０１】[0601]

【化２８４】 の化合物を得、ここで、Ｒ¹⁴は、以下の表７に定義される通りである。Embedded image Wherein R ¹⁴ is as defined in Table 7 below.

【０６０２】[0602]

【表１５】 （実施例１５）[Table 15] (Example 15)

【０６０３】[0603]

【化２８５】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の、調製実施例８からの表題化合物（１１−ラセミ化
合物）（０．０７２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１０ｍＬ、１
．１当量）の溶液に、ＭｅＳＯ₂Ｃｌ（０．０１ｍＬ、１．１当量）を添加し、
そして得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、分離し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃
縮した。粗残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）溶
液を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製した（４４ｍｇ、収率６３％
）。融点＝１０７〜１１０℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝６４９。Embedded image Of CH ₂ Cl ₂ in (4 mL), the title compound from Preparative Example 8 (11-racemate) (0.072 g, 0.12 mmol) and TEA (0.010 mL, 1
. 1 eq.) Solution, add MeSO ₂ Cl (0.01 mL, 1.1 eq.)
The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is washed with saturated NaHC
Quenched by the addition of O ₃ (5 mL), separated and CH ₂ Cl ₂ (2 × 5
0 mL). The combined organics were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by preparative TLC using a 10% (10% NH ₄ OH in MeOH) solution in CH ₂ Cl ₂ as eluent (44 mg, 63% yield)
). Melting point = 107-110 ° C; LCMS: MH ⁺ = 649.

【０６０４】 本質的に同じ手順によって、１１Ｒ，２Ｒまたは１１Ｓ，２Ｒ異性体を、それ
ぞれ、１１Ｒ，２Ｒまたは１１Ｓ，２Ｒ異性体の調製実施例８からの表題化合物
を使用して得ることができる。By essentially the same procedure, the 11R, 2R or 11S, 2R isomer can be obtained using the title compound from Preparation Example 8 of the 11R, 2R or 11S, 2R isomer, respectively.

【０６０５】 （実施例１６〜１８） 実施例１５に記載されるのと本質的に同じ手順によって、以下の式：Examples 16-18 By essentially the same procedure as described in Example 15, the following formula:

【０６０６】[0606]

【化２８６】 の化合物を得、ここで、Ｒ¹⁴は、表８に定義される通りである。Embedded image Wherein R ¹⁴ is as defined in Table 8.

【０６０７】[0607]

【表１６】 （実施例１９）[Table 16] (Example 19)

【０６０８】[0608]

【化２８７】 調製実施例７．３からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１に記載
されるのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を得た。融点＝１３３〜１３
８℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝６８２。Embedded image The title compound was obtained by essentially the same procedure as described in Example 1, except using the title compound from Preparation Example 7.3. Melting point = 133-13
8 ° C; LCMS: MH ⁺ = 682.

【０６０９】 （実施例２０）(Example 20)

【０６１０】[0610]

【化２８８】 表１に見られる調製実施例４からの表題化合物（０．２１１ｇ、１．４当量）
を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の調製実施例５１からの酸（０．４８７ｇ、０．９
０ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２０１ｇ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（０．７３ｇ、
６．０当量）、およびＮＭＭ（０．６０ｍＬ、６．０当量）の溶液に添加した。
得られた溶液を、室温で３日間攪拌した。粗生成物を、水の添加によって反応混
合物から沈澱させ、そして濾過した。残渣を、溶離液として、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０
．５％ずつ増加する０．５％〜３％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）溶液の勾
配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た
（０．４１１ｇ、収率６７％）。融点＝１７８〜１７９℃；ＭＨ⁺＝６８５。Embedded image Title compound from Preparation Example 4 found in Table 1 (0.211 g, 1.4 equivalents)
Was prepared with the acid from Preparation Example 51 (0.487 g, 0.9 mL) in DMF (6.0 mL).
0 mmol), DEC (0.201 g, 1.2 equivalents), HOBT (0.73 g,
6.0 eq), and NMM (0.60 mL, 6.0 eq).
The resulting solution was stirred at room temperature for 3 days. The crude product was precipitated from the reaction mixture by adding water and filtered. The residue is eluted with 0% CH ₂ Cl ₂
. By 5% 0.5% 3% increasing was purified by flash chromatography using a gradient of (10% NH ₄ OH in MeOH) solution to give the title compound (0.411 g, 67% yield) . Mp = 178-179 ° C; MH ⁺ = 685.

【０６１１】 （実施例２１）(Example 21)

【０６１２】[0612]

【化２８９】 表題化合物を、、調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物に代えることを
除いて、実施例１１０に記載されるのと本質的に同じ手順によって調製した。融
点＝１５０〜１５４℃；ＭＨ⁺＝６８２。Embedded image The title compound was prepared by essentially the same procedure as described in Example 110 except that the title compound from Step C of Preparation Example 102 was replaced. Melting point = 150-154 ° C; MH ⁺ = 682.

【０６１３】 （実施例２２）(Example 22)

【０６１４】[0614]

【化２９０】 表題化合物を、調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物を、調製実施例１
１工程Ａ〜Ｃに記載される方法によって調製されるアミンに代え、調製実施例１
１の工程Ａでヨウ化メチルをジクロロメタンに代えることを除いて、実施例１１
０に記載されるのと本質的に同じ手順によって調製した。融点＝１５６〜１５８
℃；ＭＨ⁺＝６８０。Embedded image The title compound from Step C of Preparation Example 102 was prepared according to Preparation Example 1.
Preparation Example 1 Instead of the amine prepared by the method described in Steps AC,
Example 11 except that methyl iodide was replaced by dichloromethane in step A of 1
Prepared by essentially the same procedure described in 0. Melting point = 156-158
° C; MH ⁺ = 680.

【０６１５】 （実施例２４） （工程Ａ）(Example 24) (Step A)

【０６１６】[0616]

【化２９１】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の調製実施例１２か
らの表題化合物（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、室温で２時間攪拌し、そ
して真空下で濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０
．４５ｍＬ、２０当量）および以下の塩化物（０．０５６ｇ、０．３３当量）で
処理し、Embedded image The title compound from Preparation Example 12 (0.23 g, 0.49 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (5.0 mL) and TFA (3.0 mL) was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated in vacuo . The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (5.0 mL) and TFA (0
. 45 mL, 20 eq) and the following chloride (0.056 g, 0.33 eq)

【０６１７】[0617]

【化２９２】 そして、室温で４８時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃（５．
０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成
物を、溶離液として、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ₄ＯＨ）
溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０６３ｇ
、収率６７％）。融点＝１５７℃（分解）；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝５７２。Embedded image And it stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO ₃ (5.
0 mL), diluted with water (15 mL), and extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 50 mL). The combined organics were dried over Na ₂ SO _4, and concentrated under reduced pressure. The crude product is eluted with 15% in CH ₂ Cl ₂ (10% NH ₄ OH in MeOH)
Purified by flash chromatography using the solution (0.063 g
, 67% yield). Melting point = 157 ° C (decomposition); FABMS: MH ⁺ = 572.

【０６１８】 （工程Ｂ）(Step B)

【０６１９】[0619]

【化２９３】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の、工程Ａからの表題化合物（０．０５８ｇ、０．１
０１ｍｍｏｌ）を過剰のシクロヘキシルイソシアネートで処理し、そして室温で
１時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして溶離液としてＣＨ ₂ Ｃｌ₂中の８％ ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、表題化合物を得た（０．０６２ｇ、収率７５％）。融点＝１６４〜
１６７℃；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺＝８２２。Embedded image CH_TwoCl_Two(0.058 g, 0.1 mL) in Step (3 mL).
01 mmol) with excess cyclohexyl isocyanate and at room temperature
Stir for 1 hour. The reaction mixture is concentrated in vacuo and CH 2 eluent _Two Cl_TwoFlash chromatography using an 8% MeOH solution in water.
And purified to give the title compound (0.062 g, 75% yield). Melting point = 164-
167 ° C; FABMS: MH⁺= 822.

【０６２０】 （実施例２５）(Example 25)

【０６２１】[0621]

【化２９４】 実施例２４からの表題化合物（０．０４５ｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）を、濃
ＮＨ₄ＯＨ（３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中で一晩攪拌した。得
られる溶液を、真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５％
ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化
合物を得た（０．０２２ｇ、収率５８％）。融点＝１６４〜１６９℃；ＦＡＢＭ
Ｓ：ＭＨ⁺＝６９７。Embedded image The title compound from Example 24 (0.045 g, 0.0547 mmol) was stirred in concentrated NH ₄ OH (3.0 mL) and MeOH (3.0 mL) overnight. The resulting solution is concentrated under vacuum and the residue is treated with 15% CH ₂ Cl ₂ as eluent.
Purification by flash chromatography using MeOH solution gave the title compound (0.022 g, 58% yield). Melting point = 164-169 ° C; FABM
S: MH ⁺ = 697.

【０６２２】 （実施例２６）(Example 26)

【０６２３】[0623]

【化２９５】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０６２４】[0624]

【化２９６】 ２．９９ｇ（１５．０９ｍｍｏｌ）の３−メチルヒスタミン塩酸塩を、１００
ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで、３．２１ｇ（３１．７０ｍｍｏｌ）のト
リエチルアミンを溶解した。窒素下で３０分間攪拌し、次いで、調製実施例４４
からの４．８３ｇ（１８．８７ｍｍｏｌ）の無水物を、少量ずつ添加し、そして
窒素下で３０分間攪拌した。４．１４ｇ（１６．６０ｍｍｏｌ）のベンジルクロ
ロホルメートを添加し、そして一晩攪拌した。１００ｍＬの塩化メチレンで希釈
し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下
で濃縮した。９７％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−３％メタノールを使用する６５
０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、白色固
体として生成物を得た。融点＝５１．８〜６３．２℃。Embedded image 2.99 g (15.09 mmol) of 3-methylhistamine hydrochloride was added to 100
Dissolved in mL methylene chloride, then dissolved 3.21 g (31.70 mmol) of triethylamine. Stir under nitrogen for 30 minutes, then prepare Preparation Example 44
4.83 g (18.87 mmol) of anhydride from were added in portions and stirred under nitrogen for 30 minutes. 4.14 g (16.60 mmol) of benzyl chloroformate were added and stirred overnight. Dilute with 100 mL of methylene chloride and wash with aqueous NaHCO ₃ . The organic layer was dried over MgSO _4, and concentrated in vacuo. 65 using 97% CH ₂ Cl ₂ (NH ₄ OH) -3% methanol
Flash chromatography on 0 g silica gel provided the product as a white solid. Melting point = 51.8-63.2C.

【０６２５】 （工程Ｂ）(Step B)

【０６２６】[0626]

【化２９７】 ３０ｍＬの塩化メチレン中に、４．９ｇの工程Ａからの生成物を溶解し、そし
て１３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。窒素下で一晩攪拌し、次いで、真空
下で濃縮した。残渣を、エーテルで粉砕し、次いで、真空下で乾燥して、生成物
を透明な油状物として得た。Embedded image In 30 mL of methylene chloride, 4.9 g of the product from step A was dissolved and 13 mL of trifluoroacetic acid was added. Stirred overnight under nitrogen, then concentrated under vacuum. The residue was triturated with ether and then dried under vacuum to give the product as a clear oil.

【０６２７】 （工程Ｃ）(Step C)

【０６２８】[0628]

【化２９８】 １０．０１ｇ（１１．０４ｍｍｏｌ）の工程Ｂの生成物を、５．６ｇ（５５．
１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む５０ｍＬのＤＭＦに溶解する。７０ｍ
ＬのＤＦＭ中の以下の塩化物の溶液を滴下し、Embedded image 10.01 g (11.04 mmol) of the product of Step B was added to 5.6 g (55.
Dissolve in 50 mL DMF containing 19 mmol) of triethylamine. 70m
A solution of the following chloride in DFM of L is added dropwise,

【０６２９】[0629]

【化２９９】 そして、窒素下で一晩攪拌する。真空下で濃縮し、そして残渣を５０ｍＬの塩化
メチレンに溶解する。ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し
、そして真空下で濃縮する。残渣を、９７％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−３％メ
タノールを使用する６４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
けることにより、黄褐色固体として生成物を得た。融点＝１１１．８〜１１４．
５℃。ＭＨ⁺＝６７７（ＦＡＢ）。Embedded image Then stir under nitrogen overnight. Concentrate under vacuum and dissolve the residue in 50 mL of methylene chloride. Wash with aqueous NaHCO ₃ , dry the organic layer over MgSO ₄ and concentrate under vacuum. The residue, by subjecting to _{97% CH 2 Cl 2 (NH} 4 OH) silica gel flash chromatography 640g to use -3% methanol, to give the product as a tan solid. Melting point = 111.8-114.
5 ° C. MH ⁺ = 677 (FAB).

【０６３０】 （実施例２７） （工程Ａ）(Example 27) (Step A)

【０６３１】[0631]

【化３００】 ４．６１ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の実施例２６、工程Ｃの生成物を、６ｍＬの酢
酸、酢酸中の９ｍＬのＨＢｒの５．７Ｍ（３３％）溶液に溶解する。３時間後、
この反応を、シリカゲルｔｌｃ（９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−５％メタノ
ール）によって完了させた。２５ｍＬのジエチルエーテルを添加し、そして窒素
下で得られた沈澱粉物を濾過して、５．８ｇの黄褐色の固体を得る。２５％２−
プロパノール／ヘキサン＋０．２％ジエチルアミンを使用するＣｈｉｒａｌｐａ
ｃｋ ＡＤ（５ｃｍ×５０ｃｍカラム）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ）のクロマトグラフィー（８０ｍＬ／分の流速）にかけることにより、２つ
のジアステレオマーを得る。Embedded image Dissolve 4.61 g (6.8 mmol) of the product of Example 26, Step C in 6 mL of acetic acid, 9 mL of a 5.7 M (33%) solution of HBr in acetic acid. Three hours later,
The reaction was complete by silica gel _{tlc (95% CH 2 Cl 2} (NH 4 OH) -5% methanol). Add 25 mL of diethyl ether and filter the resulting precipitate under nitrogen to obtain 5.8 g of a tan solid. 25% 2-
Chiralpa using propanol / hexane + 0.2% diethylamine
ck AD (5 cm x 50 cm column) (Chiral Technology)
es) (80 mL / min flow rate) to give the two diastereomers.

【０６３２】 ジアステレオマーＡ：融点＝１２２．２〜１３０．２℃、ＭＨ⁺＝５４３（Ｆ
ＡＢ） ジアステレオマーＢ：融点＝１２２．１〜１３０．２℃、ＭＨ⁺＝５４３（Ｆ
ＡＢ） （工程Ｂ）Diastereomer A: mp = 122.2-130.2 ° C., MH ⁺ = 543 (F
AB) Diastereomer B: melting point = 122.1-130.2 ° C., MH ⁺ = 543 (F
AB) (Step B)

【０６３３】[0633]

【化３０１】 ０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の工程ＡのジアステレオマーＡを、２ｍＬ
の塩化メチレンに溶解し、次いで、０．０２１ｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）の４−
フルオロフェニルイソシアネートを溶解し、そして窒素下で一晩攪拌する。２０
ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、そして真空下で濃縮した。９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−５％メ
タノールを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣をクロマトグラフィー
にかけることにより、白色固体として０．０１７９ｇの生成物を得た。ジアステ
レオマーＡ：融点＝１４３．１〜１４５．２℃、ＭＨ⁺＝６８０（ＦＡＢ）。Embedded image 0.07 g (0.129 mmol) of diastereomer A from step A was added in 2 mL
In methylene chloride and then 0.021 g (0.155 mmol) of 4-
Dissolve the fluorophenyl isocyanate and stir under nitrogen overnight. 20
Diluted with mL mL of methylene chloride, washed with aqueous NaHCO ₃ , dried the organic layer over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. By preparative silica gel TLC using _{95% CH 2 Cl 2 (NH} 4 OH) -5% methanol, by residue was chromatographed to give the product of 0.0179g as a white solid. Diastereomer A: melting point = 143.1-145.2 ° C., MH ⁺ = 680 (FAB).

【０６３４】 類似の様式で、０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の、工程Ａからのジアステ
レオマーＢと４−フルオロフェニルイソシアネートとを反応させ、白色固体とし
て、０．０１８ｇのジアステレオマーＢ生成物を得る。ジアステレオマーＢ：融
点＝１４０．１〜１４９．４℃、ＭＨ⁺＝６８０（ＦＡＢ）。In a similar manner, react 0.07 g (0.129 mmol) of diastereomer B from step A with 4-fluorophenylisocyanate to produce 0.018 g of diastereomer B as a white solid Get things. Diastereomer B: melting point = 140.1-149.4 ° C., MH ⁺ = 680 (FAB).

【０６３５】 （実施例２８）(Example 28)

【０６３６】[0636]

【化３０２】 実施例２７の手順に従って、０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡとｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを反応
させて、０．０６５ｇのジアステレオマーＡ生成物を白色固体として得る。融点
：１２５．１−１３３．５℃、ＭＨ⁺＝６４２（ＦＡＢ）。Embedded image Following the procedure of Example 27, 0.07 g (0.129 mmol) of Example 2
7. React diastereomer A from step A with tert-butyl isocyanate to obtain 0.065 g of diastereomer A product as a white solid. Melting point: 125.1-133.5 [deg.] C, MH ^<+> = 642 (FAB).

【０６３７】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０５２ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。融点＝１２２８．１−１３５．２℃、ＭＨ⁺＝６４２（ＦＡＢ）。Following the above procedure, but using diastereomer B from Example 27, step A, 0.052 g of diastereomer B product is obtained as a white solid. Melting point = 1228.1-135.2 [deg.] C, MH ^<+> = 642 (FAB).

【０６３８】 （実施例２９）(Example 29)

【０６３９】[0639]

【化３０３】 実施例２７の手順に従って、０．１０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡとイソプロピルイソシアネートを反応させ
て、０．０４１ｇのジアステレオマーＡ生成物を白色固体として得る。融点＝１
２８．１−１３３．３℃、ＭＨ⁺＝６２８（ＦＡＢ）。Embedded image Following the procedure of Example 27, 0.10 g (0.184 mmol) of Example 2
7. React diastereomer A from step A with isopropyl isocyanate to obtain 0.041 g of diastereomer A product as a white solid. Melting point = 1
28.1-133.3 ° C., MH ⁺ = 628 (FAB).

【０６４０】 実施例２７工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記の
手順に従って、０．０４０ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る
。融点＝１２８．１−１３３．４℃、ＭＨ⁺＝６２８（ＦＡＢ）。Following the procedure above, except using diastereomer B from Example 27 Step A, 0.040 g of diastereomer B product is obtained as a white solid. Melting point = 128.1-133.4 [deg.] C, MH ^<+> = 628 (FAB).

【０６４１】 （実施例３０）(Example 30)

【０６４２】[0642]

【化３０４】 実施例２７、工程Ａの０．１１６ｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）のジアステレオマ
ーＡを、２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、続いて、０．０２ｇ（０．２０２ｍｍ
ｏｌ）のトリエチルアミンおよびトルエン中の０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ
）のイソプロピルクロロホルメートの１．０Ｍ溶液を溶解する。２０ｍＬの塩化
メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
そして真空下で濃縮した。９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−５％メタノールを
使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣をクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、白色固体として０．０４４ｇのジアステレオマーＡ生成物を得る。Embedded image 0.116 g (0.202 mmol) of diastereomer A from Example 27, Step A, was dissolved in 2 mL of methylene chloride followed by 0.02 g (0.202 mm
ol) in 0.24 mL (0.24 mmol) in triethylamine and toluene
) Is dissolved in a 1.0 M solution of isopropyl chloroformate. Dilute with 20 mL methylene chloride, wash with aqueous NaHCO ₃ , dry the organic layer over MgSO ₄ ,
And concentrated under vacuum. By preparative silica gel TLC using _{95% CH 2 Cl 2 (NH} 4 OH) -5% methanol, by subjecting the residue to chromatography to afford diastereomer A product 0.044g as a white solid.

【０６４３】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０３８ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。Following the above procedure except using diastereomer B from Example 27, step A, obtain 0.038 g of diastereomer B product as a white solid.

【０６４４】 ジアステレオマーＡ：融点＝１２０．５〜１２５．５℃、ＭＨ⁺＝６２９（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: melting point = 120.5-125.5 ° C., MH ⁺ = 629 (F
AB).

【０６４５】 ジアステレオマーＢ：融点＝１２０．３〜１２６．１℃、ＭＨ⁺＝６２９（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer B: melting point = 120.3-126.1 ° C., MH ⁺ = 629 (F
AB).

【０６４６】 （実施例３１）(Example 31)

【０６４７】[0647]

【化３０５】 実施例３０の手順に従って、０．０７ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡと０．０２１ｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の
４−モルホリンカルボニルクロリドおよび０．０３５ｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンを反応させて、０．０２４ｇのジアステレオマーＡ生成物を
白色固体として得る。Embedded image Following the procedure of Example 30, 0.07 g (0.128 mmol) of Example 2
7. Diastereomer A from step A with 0.021 g (0.142 mmol) of 4-morpholinecarbonyl chloride and 0.035 g (0.256 mmol)
To give 0.024 g of diastereomer A product as a white solid.

【０６４８】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０１９ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。Following the above procedure except using diastereomer B from Example 27, step A, 0.019 g of diastereomer B product is obtained as a white solid.

【０６４９】 ジアステレオマーＡ：融点＝１３７．９〜１３８．９℃、ＭＨ⁺＝６５６（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: melting point = 137.9-138.9 ° C., MH ⁺ = 656 (F
AB).

【０６５０】 ジアステレオマーＢ：融点＝１３６．４〜１３８．６℃、ＭＨ⁺＝６５６（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer B: melting point = 136.4-138.6 ° C., MH ⁺ = 656 (F
AB).

【０６５１】 （実施例３２）(Example 32)

【０６５２】[0652]

【化３０６】 実施例２７、工程Ａの０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
Ａを、０．５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、続いて、０．０３３ｇ（０．１５２
ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを溶解し、そして窒素下で一
晩攪拌する。２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、
有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮した。９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂（Ｎ
Ｈ₄ＯＨ）−５％メタノールを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣を
クロマトグラフィーにかけることにより、白色固体として０．０２４ｇのジアス
テレオマーＡ生成物を得る。Embedded image Dissolve 0.07 g (0.129 mmol) of diastereomer A from Example 27, Step A in 0.5 mL of methylene chloride followed by 0.033 g (0.152 mmol).
(mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and stirred under nitrogen overnight. Dilute with 20 mL methylene chloride, wash with aqueous NaHCO ₃ ,
The organic layer was dried over MgSO _4, and concentrated in vacuo. 95% CH ₂ Cl ₂ (N
By preparative silica gel TLC using H ₄ OH) -5% methanol, by subjecting the residue to chromatography to afford diastereomer A product 0.024g as a white solid.

【０６５３】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０２６ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。Following the above procedure except using diastereomer B from Example 27, step A, obtain 0.026 g of diastereomer B product as a white solid.

【０６５４】 ジアステレオマーＡ：融点＝１２７．１〜１２８．４℃、ＭＨ⁺＝６４３（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: melting point = 127.1-128.4 ° C., MH ⁺ = 643 (F
AB).

【０６５５】 ジアステレオマーＢ：融点＝１３４．９〜１３７．５℃、ＭＨ⁺＝６４３（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer B: melting point = 134.9-137.5 ° C., MH ⁺ = 643 (F
AB).

【０６５６】 （実施例３３）(Example 33)

【０６５７】[0657]

【化３０７】 実施例３０の手順に従って、０．０５ｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡと１．１ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタン
スルホニルクロリドおよび１．５ｍＬの塩化メチレン中の０．０１９ｇ（０．１
８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとを反応させて、０．０１１ｇのジアステレ
オマーＡ生成物を白色固体として得る。Embedded image According to the procedure of Example 30, 0.05 g (0.092 mmol) of Example 2
7, 0.019 g (0.10 mmol) of diastereomer A from step A in 1.1 g (0.10 mmol) of methanesulfonyl chloride and 1.5 mL of methylene chloride
(83 mmol) of triethylamine to give 0.011 g of diastereomer A product as a white solid.

【０６５８】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０３２ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。Following the above procedure except using diastereomer B from Example 27, step A, 0.032 g of diastereomer B product is obtained as a white solid.

【０６５９】 ジアステレオマーＡ：融点＝１３８．１〜１４４．６℃、ＭＨ⁺＝６２１（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: melting point = 138.1-144.6 ° C., MH ⁺ = 621 (F
AB).

【０６６０】 ジアステレオマーＢ：融点＝１３９〜１４５．１℃、ＭＨ⁺＝６２１（ＦＡＢ
）。Diastereomer B: melting point = 139-145.1 ° C., MH ⁺ = 621 (FAB
).

【０６６１】 （実施例３４）(Example 34)

【０６６２】[0662]

【化３０８】 実施例２７、工程Ａの０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
Ａを、１．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて、０．０２３ｇ（０．１６７ｍｍｏ
ｌ）の４−フルオロ安息香酸、０．０３２ｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＥＣ、
０．０２２５ｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴおよび０．０１８ｍＬ（０．
１６７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを溶解し、そして窒素下で一晩攪拌す
る。真空下で濃縮し、そして２０ｍＬの塩化メチレンに溶解する。水性１Ｎ Ｎ
ａＯＨで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮した。９３
％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−７％メタノールを使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけることにより、白色固体として０．０６０ｇのジアステレオマ
ーＡ生成物を得る。Embedded image Dissolve 0.07 g (0.129 mmol) of diastereomer A from Example 27, Step A in 1.0 mL of DMF, followed by 0.023 g (0.167 mmol)
l) 4-fluorobenzoic acid, 0.032 g (0.167 mmol) DEC,
0.0225 g (0.167 mmol) of HOBT and 0.018 mL (0.
167 mmol) of N-methylmorpholine are dissolved and stirred under nitrogen overnight. Concentrate under vacuum and dissolve in 20 mL of methylene chloride. Aqueous 1N N
Washed with aOH, dried the organic layer over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. 93
% CH by ₂ Cl ₂ be subjected to chromatography on silica gel using (NH ₄ OH) -7% methanol to give the diastereomer A product 0.060g as a white solid.

【０６６３】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。Following the procedure described above, but using diastereomer B from Example 27, step A, gives the diastereomer B product as a white solid.

【０６６４】 ジアステレオマーＡ：融点＝１４１．５〜１４５．８℃、ＭＨ⁺＝６６５（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: melting point = 141.5-145.8 ° C., MH ⁺ = 665 (F
AB).

【０６６５】 ジアステレオマーＢ：融点＝１４４．９〜１４８．７℃、ＭＨ⁺＝６６５（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer B: mp = 144.9-148.7 ° C., MH ⁺ = 665 (F
AB).

【０６６６】 （実施例３５）(Example 35)

【０６６７】[0667]

【化３０９】 実施例３４の手順に従って、４−フルオロ安息香酸の代わりに、４−フルオロ
フェニル酢酸を使用して、白色固体としてジアステレオマーＡ生成物を得る。融
点＝１３２．８〜１４０．１℃、ＭＨ⁺＝６７９（ＦＡＢ）。Embedded image Following the procedure of Example 34, substituting 4-fluorophenylacetic acid for 4-fluorobenzoic acid gives the diastereomer A product as a white solid. Mp = 132.8-140.1 ° C, MH ⁺ = 679 (FAB).

【０６６８】 上記の手順に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。融点
＝１３２．５〜１３９．７℃、ＭＨ⁺＝６７９（ＦＡＢ）。Following the above procedure, the diastereomer B product is obtained as a white solid. Melting point = 132.5-139.7C, MH ^<+> = 679 (FAB).

【０６６９】 （実施例３６）(Example 36)

【０６７０】[0670]

【化３１０】 実施例３４の手順に従って、４−フルオロ安息香酸の代わりに、４−ピリジル
酢酸Ｎ−オキシドを使用して、白色固体としてジアステレオマーＡ生成物、およ
び白色固体としてジアステレオマーＢ生成物を得る。ジアステレオマーＡ：融点
＝１６８．５〜１７２．４℃、ＭＨ⁺＝６７８（ＦＡＢ）。ジアステレオマーＢ
：融点＝１６８．９〜１７２．３℃、ＭＨ⁺＝６７８（ＦＡＢ）。Embedded image Following the procedure of Example 34, using 4-pyridylacetic acid N-oxide instead of 4-fluorobenzoic acid to give the diastereomer A product as a white solid and the diastereomer B product as a white solid. . Diastereomer A: mp = 168.5-172.4 ° C., MH ⁺ = 678 (FAB). Diastereomer B
: Melting point = 168.9-172.3 ° C, MH ⁺ = 678 (FAB).

【０６７１】 （実施例３７）(Example 37)

【０６７２】[0672]

【化３１１】 実施例３４の手順に従って、４−フルオロ安息香酸の代わりに、Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジン酢酸を使用して、白色固体としてジアステレオ
マーＡ生成物、および白色固体としてジアステレオマーＢ生成物を得る。ジアス
テレオマーＡ：融点＝１３５．１〜１４２．１℃、ＭＨ⁺＝７６８（ＦＡＢ）。
ジアステレオマーＢ：融点＝１４１．７〜１４３．２℃、ＭＨ⁺＝７６８（ＦＡ
Ｂ）。Embedded image Diastereomer A product as a white solid and diastereomer B as a white solid using Nt-butoxycarbonyl-4-piperidineacetic acid instead of 4-fluorobenzoic acid according to the procedure of Example 34. Obtain the product. Diastereomer A: melting point = 135.1-142.1 ° C., MH ⁺ = 768 (FAB).
Diastereomer B: melting point = 141.7-143.2 ° C., MH ⁺ = 768 (FA
B).

【０６７３】 （実施例３８）(Example 38)

【０６７４】[0674]

【化３１２】 実施例３７の０．２３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーＡ生成物を
、３ｍＬの塩化メチレンおよび３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして窒素
下で３．５時間攪拌する。真空下で濃縮し、そして残渣を２０ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解し、そして水性１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機層を真空下で濃縮し、
そして残渣を８０％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−２０％メタノールを使用する分
取シリカゲルＴＬＣのクロマトグラフィーにかけることにより、白色固体として
０．１１３ｇのジアステレオマーＡ生成物を得る。Embedded image Dissolve 0.23 g (0.31 mmol) of the diastereomer A product of Example 37 in 3 mL of methylene chloride and 3 mL of trifluoroacetic acid and stir under nitrogen for 3.5 hours. Concentrate under vacuum and dissolve the residue in 20 mL of methylene chloride and wash with aqueous 1N NaOH. The organic layer is concentrated under vacuum,
And by chromatographed preparative silica gel TLC using _{80% CH 2 Cl 2 (NH} 4 OH) -20% methanol residue to obtain diastereomer A product 0.113g as a white solid.

【０６７５】 実施例３７、工程ＡからのジアステレオマーＢ生成物を使用することを除いて
、上記の手順に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。Following the procedure described above, but using the diastereomer B product from Example 37, Step A, obtains the diastereomer B product as a white solid.

【０６７６】 ジアステレオマーＡ：融点＝１３６．１〜１３９．５℃、ＭＨ⁺＝６６８（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: melting point = 136.1-139.5 ° C., MH ⁺ = 668 (F
AB).

【０６７７】 ジアステレオマーＢ：ＭＨ⁺＝６６６８（ＦＡＢ）。Diastereomer B: MH ⁺ = 6668 (FAB).

【０６７８】 （実施例３９）(Example 39)

【０６７９】[0679]

【化３１３】 実施例３８からの０．０７３ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーＡ生
成物を、０．０１３ｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルイソシアネー
トを含む３ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして窒素下で一晩攪拌する。５ｍＬ
の塩化メチレンで希釈し、１０ｍＬの飽和水性Ｎａ₂ＨＣＯ₃で洗浄する。有機層
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮する。９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ
）−１０％メタノールを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣をクロマ
トグラフィーにかけることにより、白色固体として０．０３２ｇのジアステレオ
マーＡ生成物を得る。Embedded image 0.073 g (0.11 mmol) of diastereomer A product from Example 38 is dissolved in 3 mL of methylene chloride containing 0.013 g (0.121 mmol) of trimethylsilyl isocyanate and stirred under nitrogen overnight I do. 5mL
And washed with 10 mL of saturated aqueous Na ₂ HCO ₃ . Dry the organic layer over MgSO ₄ and concentrate under vacuum. 90% CH ₂ Cl ₂ (NH ₄ OH
) Chromatography of the residue by preparative silica gel TLC using -10% methanol gives 0.032 g of diastereomer A product as a white solid.

【０６８０】 実施例３８のジアステレオマーＢ生成物を使用することを除いて、上記の手順
に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。Following the above procedure, but using the diastereomer B product of Example 38, the diastereomer B product is obtained as a white solid.

【０６８１】 ジアステレオマーＡ：融点＝１４８．２〜１５１．３℃、ＭＨ⁺＝７１１（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer A: Melting point = 148.2-151.3 ° C., MH ⁺ = 711 (F
AB).

【０６８２】 ジアステレオマーＢ：融点＝１４８．１〜１５０．４℃、ＭＨ⁺＝７１１（Ｆ
ＡＢ）。Diastereomer B: melting point = 148.1-150.4 ° C., MH ⁺ = 711 (F
AB).

【０６８３】 （実施例４０）(Example 40)

【０６８４】[0684]

【化３１４】 調製実施例５１からのカルボン酸（０．３２ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、調製
実施例１３からの生成物（０．１０８ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．
１４９ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＴＢ（０．１０５ｇ、０．７７５ｍｍｏ
ｌ）および０．１３ｍＬのＮ−メチルモルホリンを、５ｍＬのＤＭＦに溶解し、
そして一晩攪拌した。真空下で濃縮し、残渣を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解す
る。飽和Ｎａ₂ＨＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして９７％ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−３％メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにかけることにより、白色固体として０．２ｇの生成物を得る。ジア
ステレオマーを、分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ
、５×５０ｃｍカラム、流速１００ｍＬ／分、１５％２−プロパノール／ヘキサ
ン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離する。Embedded image The carboxylic acid from Preparation Example 51 (0.32 g, 0.596 mmol), the product from Preparation Example 13 (0.108 g, 0.775 mmol), DEC (0.
149 g, 0.775 mmol), HOTB (0.105 g, 0.775 mmol)
l) and 0.13 mL of N-methylmorpholine are dissolved in 5 mL of DMF,
And stirred overnight. Concentrate under vacuum and dissolve the residue in 20 mL of methylene chloride. Wash with saturated Na ₂ HCO ₃ solution, dry over MgSO ₄ and 97% CH ₂ C
Flash chromatography on silica gel using l ₂ (NH ₄ OH) -3% methanol gives 0.2 g of the product as a white solid. The diastereomer was analyzed by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD).
(5 × 50 cm column, flow rate 100 mL / min, 15% 2-propanol / hexane + 0.2% diethylamine).

【０６８５】 ジアステレオマーＡ：融点＝５４〜５８℃、ＭＨ⁺＝６５７（ＦＡＢ）。Diastereomer A: mp = 54-58 ° C., MH ⁺ = 657 (FAB).

【０６８６】 ジアステレオマーＢ：融点＝６４〜５８℃、ＭＨ⁺＝６５７（ＦＡＢ）。Diastereomer B: mp = 64-58 ° C., MH ⁺ = 657 (FAB).

【０６８７】 （実施例４１）(Example 41)

【０６８８】[0688]

【化３１５】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１４から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。融点＝１１６〜１２３℃、
ＭＨ⁺＝６７１（ＦＡＢ）。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 14 instead of Preparation Example 13, obtain the product as a white solid. Melting point = 116-123 ° C.
MH ⁺ = 671 (FAB).

【０６８９】 （実施例４２）(Example 42)

【０６９０】[0690]

【化３１６】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１５から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 15 instead of Preparation Example 13, obtain the product as a white solid.

【０６９１】 ジアステレオマーＡ：融点＝１１５〜１２０℃、ＭＨ⁺＝６７１（ＦＡＢ）。Diastereomer A: mp = 115-120 ° C., MH ⁺ = 671 (FAB).

【０６９２】 ジアステレオマーＢ：融点＝９８〜１０１℃、ＭＨ⁺＝６７１（ＦＡＢ）。Diastereomer B: mp = 98-101 ° C., MH ⁺ = 671 (FAB).

【０６９３】 （実施例４３）(Example 43)

【０６９４】[0694]

【化３１７】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１６から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。融点＝１２０〜１２２℃、
ＭＨ⁺＝６８５（ＦＡＢ）。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 16 instead of Preparation Example 13, obtain the product as a white solid. Melting point = 120-122 ° C.
MH ⁺ = 685 (FAB).

【０６９５】 （実施例４４）(Example 44)

【０６９６】[0696]

【化３１８】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１７から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。融点＝１０１〜１０３℃、
ＭＨ⁺＝７３３（ＦＡＢ）。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 17 instead of Preparation Example 13, obtain the product as a white solid. Melting point = 101-103 ° C.
MH ⁺ = 733 (FAB).

【０６９７】 （実施例４５〜５９） 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１８〜２
６のアミンを使用して、白色固体として以下の化合物を得、Examples 45-59 Following the procedure of Example 40, replacing Preparation Example 13 with Preparation Examples 18-2.
Using the amine of 6, the following compound was obtained as a white solid,

【０６９８】[0698]

【化３１９】 ここで、Ｒ²⁷は、表９に規定されている。Embedded image Here, R ²⁷ is defined in Table 9.

【０６９９】[0699]

【表１７】 （実施例６０）[Table 17] (Example 60)

【０７００】[0700]

【化３２０】 （工程Ａ） 実施例４７の生成物（０．１４８ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、０．７８ｍＬ
の塩化メチレンに溶解し、そして０．４５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そ
して窒素下で２時間攪拌する。真空下で濃縮する。残渣を、２０ｍＬの塩化メチ
レンに溶解し、そして水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
そして真空下で濃縮して、アミンを白色固体として得る。Embedded image (Step A) 0.78 mL of the product of Example 47 (0.148 g, 0.202 mmol)
Of methylene chloride and add 0.45 mL of trifluoroacetic acid and stir under nitrogen for 2 hours. Concentrate under vacuum. The residue was dissolved in 20mL of methylene chloride and washed with aqueous. NaHCO _3, drying the organic layer over MgSO _4,
Then, concentrate under vacuum to obtain the amine as a white solid.

【０７０１】 （工程Ｂ） 工程Ａの生成物（０．０５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解し、０．０１５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌのシクロヘキシルイソシアネー
トを添加する。一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を、９９％ＣＨ₂
Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−１％メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけることにより、白色固体として異性体Ａ生成物を得る。融点
＝１３８〜１４２℃、ＭＨ⁺＝７５８（ＦＡＢ）。(Step B) The product of Step A (0.05 g, 0.078 mmol) is dissolved in 2 mL of methylene chloride and 0.015 g, 0.118 mmol of cyclohexyl isocyanate is added. Stir overnight and then concentrate under vacuum. The residue was treated with 99% CH ₂
Flash chromatography on silica gel using Cl ₂ (NH ₄ OH) -1% methanol gives the isomer A product as a white solid. Mp = 138-142 ° C, MH ⁺ = 758 (FAB).

【０７０２】 工程Ａにおいて、実施例４７の代わりに、実施例４８の生成物を使用する以外
は、上記の手順に従って、異性体Ｂ生成物を白色固体として得る。融点＝１３０
〜１３９℃、ＭＨ⁺＝７５８（ＦＡＢ）。Following the procedure described above, but using the product of Example 48 in place of Example 47 in Step A, the isomer B product is obtained as a white solid. Melting point = 130
139 DEG C., MH ⁺ = 758 (FAB).

【０７０３】 （実施例６１）(Example 61)

【０７０４】[0704]

【化３２１】 （工程Ａ） 実施例４７の生成物を使用して、工程Ｂでシクロヘキシルイソシアネートの代
わりに、ｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外は、実施例６０の手順に従っ
て、異性体Ａ生成物を、白色固体として得る。融点＝１２７〜１３２℃、ＭＨ⁺
＝７３２（ＦＡＢ）。Embedded image (Step A) Using the product of Example 47 and substituting t-butyl isocyanate for cyclohexyl isocyanate in Step B according to the procedure of Example 60, converting the isomer A product to a white solid Get as. Melting point = 127-132 ° C., MH ⁺
= 732 (FAB).

【０７０５】 （工程Ｂ） 工程Ａで、実施例４７の代わりに実施例４８の生成物および工程Ｂでシクロヘ
キシルイソシアネートの代わりにｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外は、
実施例６０の手順に従って、異性体Ｂ生成物を白色固体として得る。融点＝１２
７〜１３０℃、ＭＨ⁺＝７３２（ＦＡＢ）。Step B Except that in step A, the product of example 48 instead of example 47 and in step B, t-butyl isocyanate is used instead of cyclohexyl isocyanate,
According to the procedure of Example 60, the isomer B product is obtained as a white solid. Melting point = 12
7-130 ° C, MH ⁺ = 732 (FAB).

【０７０６】 （実施例６２）(Example 62)

【０７０７】[0707]

【化３２２】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０７０８】[0708]

【化３２３】 調製実施例４３からの酸（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、調製実施例１９
からの生成物（０．２９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２８９ｇ、１．
４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１９７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．２５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、
そして窒素下で一晩攪拌する。真空下で濃縮する。残渣を５０ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真
空下で濃縮する。残渣を、１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）を使用するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、白色固体を得る。Embedded image Acid from Preparation Example 43 (0.37 g, 1.12 mmol), Preparation Example 19
(0.29 g, 1.35 mmol), DEC (0.289 g, 1.
46 mmol), HOBT (0.197 g, 1.46 mmol), N-methylmorpholine (0.25 mL, 2.24 mmol) were dissolved in 20 mL of DMF,
Then stir overnight under nitrogen. Concentrate under vacuum. The residue is dissolved in 50 mL methylene chloride, washed with saturated NaHCO ₃ , the organic layer is dried over MgSO ₄ and concentrated under vacuum. The residue is subjected to flash chromatography on silica gel using 100% CH ₂ Cl ₂ (NH ₄ OH) to give a white solid.

【０７０９】 （工程Ｂ）(Step B)

【０７１０】[0710]

【化３２４】 工程Ａの生成物（０．５９ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩化メチレン
に溶解し、そして２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。一晩攪拌し、そし
て真空下で濃縮する。Embedded image Dissolve the product of Step A (0.59 g, 1.048 mmol) in 3 mL of methylene chloride and add 2.5 mL of trifluoroacetic acid. Stir overnight and concentrate under vacuum.

【０７１１】 （工程Ｃ）(Step C)

【０７１２】[0712]

【化３２５】 工程Ｂの生成物（０．５ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、８−Ｃｌ−三環式塩化物
（０．３５９ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１９ｍＬ
、１５．７２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして一晩攪拌す
る。真空下で濃縮し、そして残渣を、９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）−５％メ
タノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることに
より、白色固体として生成物を得る。Embedded image Step B product (0.5 g, 1.048 mmol), 8-Cl-tricyclic chloride (0.359 g, 1.048 mmol) and triethylamine (2.19 mL)
, 15.72 mmol) in 5 mL of methylene chloride and stir overnight. Concentrated in vacuo and the residue was purified by subjecting to flash chromatography on silica gel using _{95% CH 2 Cl 2 (NH} 4 OH) -5% methanol to give the product as a white solid.

【０７１３】 （工程Ｄ）(Step D)

【０７１４】[0714]

【化３２６】 工程Ｃからの生成物（０．２７ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのメチレ
ンに溶解し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１２５ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２時間攪拌する。真空下で濃縮し、そしてジア
ステレオマーを、分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ
、５×５０ｃｍカラム、流速１００ｍＬ／分、１５％２−プロパノール／ヘキサ
ン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離し、生成物を白色固体として得る。Embedded image The product from Step C (0.27 g, 0.486 mmol) was dissolved in 2 mL of methylene and di-tert-butyl dicarbonate (0.125 g, 0.
57 mmol) and stir for 2 hours. Concentrate under vacuum and separate the diastereomers by preparative chiral chromatography (Chiralpack AD).
(5 × 50 cm column, flow rate 100 mL / min, 15% 2-propanol / hexane + 0.2% diethylamine) to give the product as a white solid.

【０７１５】 ジアステレオマーＡ：融点＝９３．１〜９９．８℃、ＭＨ⁺＝６５５（ＦＡＢ
）。Diastereomer A: melting point = 93.1-99.8 ° C., MH ⁺ = 655 (FAB
).

【０７１６】 ジアステレオマーＢ：融点＝９３．１〜９９．８℃、ＭＨ⁺＝６５５（ＦＡＢ
）。Diastereomer B: melting point = 93.1-99.8 ° C., MH ⁺ = 655 (FAB
).

【０７１７】 （実施例６３）(Example 63)

【０７１８】[0718]

【化３２７】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例２７から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 27 instead of Preparation Example 13, the product is obtained as a white solid.

【０７１９】 異性体混合物１：融点＝１４８〜１５１℃、ＭＨ⁺＝６８７（ＦＡＢ）。Isomer Mixture 1: Melting point = 148-151 ° C., MH ⁺ = 687 (FAB).

【０７２０】 異性体混合物２：融点＝１１０〜１１４℃、ＭＨ⁺＝６８７（ＦＡＢ）。Isomer mixture 2: melting point = 110-114 ° C., MH ⁺ = 687 (FAB).

【０７２１】 （実施例６４）(Example 64)

【０７２２】[0722]

【化３２８】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例２８から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。融点＝１３１〜１３８℃分
解、ＭＨ⁺＝６８７（ＦＡＢ）。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 28 instead of Preparation Example 13, the product is obtained as a white solid. Mp = 131-138 ° C, MH ⁺ = 687 (FAB).

【０７２３】 （実施例６５）(Example 65)

【０７２４】[0724]

【化３２９】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例２９から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。Embedded image Following the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 29 instead of Preparation Example 13, the product is obtained as a white solid.

【０７２５】 異性体混合物１：融点＝１４８〜１５７℃、ＭＨ⁺＝７２１（ＦＡＢ）。Isomer mixture 1: melting point = 148-157 ° C., MH ⁺ = 721 (FAB).

【０７２６】 異性体混合物２：融点＝１２０〜１２６℃、ＭＨ⁺＝７２１（ＦＡＢ）。Isomer Mixture 2: melting point = 120-126 ° C., MH ⁺ = 721 (FAB).

【０７２７】 （実施例６６）(Example 66)

【０７２８】[0728]

【化３３０】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例３０から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。Embedded image According to the procedure of Example 40, using the product from Preparation Example 30 instead of Preparation Example 13, the product is obtained as a white solid.

【０７２９】 異性体混合物１：融点＝１４６〜１５４℃、ＭＨ⁺＝６５７（ＦＡＢ）。Isomer Mixture 1: Melting point = 146-154 ° C., MH ⁺ = 657 (FAB).

【０７３０】 異性体混合物２：融点＝１２２〜１２７℃、ＭＨ⁺＝６５７（ＦＡＢ）。Isomer Mixture 2: melting point = 122-127 ° C., MH ⁺ = 657 (FAB).

【０７３１】 （実施例６７）(Example 67)

【０７３２】[0732]

【化３３１】 調製実施例３４からの１１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアステレオマー（０．２５ｇ
、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド（０．０９１５ｇ、０
．５９８ｍｍｏｌ）（１９９８年２月１７日に公布されたＵＳ ５，７１９，１
４８の調製実施例６１を参照のこと）、ＤＥＣ（０．１１４６ｇ、０．５９８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８０７ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）および４−メチル
モルホリン（０．０６５７ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（９ｍＬ
）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で９６時間攪拌した。この
反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように処理し、そして溶
離液として５％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用
するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た：（収
率：０．２４３４ｇ、７８％）；Embedded image 11R, 2R-(-)-diastereomer from Preparation Example 34 (0.25 g
, 0.46 mmol), 4-pyridylacetic acid N1-oxide (0.0915 g, 0
. 598 mmol) (US 5,719,1 promulgated on February 17, 1998).
48, see Preparation Example 61), DEC (0.1146 g, 0.598 m
mol), HOBt (0.0807 g, 0.598 mmol) and 4-methylmorpholine (0.0657 mL, 0.598 mmol) in anhydrous DMF (9 mL).
) And the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 96 hours. The reaction above Preparation Example 40, was treated as described in Step A, and 5% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - chromatography on a silica gel column using dichloromethane To give the title compound: (Yield: 0.2434 g, 78%);

【０７３３】[0733]

【表１８】 （実施例６８）[Table 18] (Example 68)

【０７３４】[0734]

【化３３２】 調製実施例３４からの１１Ｓ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体（０．３ｇ
、０．５５２ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド（０．１１０ｇ、０
．７１８ｍｍｏｌ）（ＵＳ ５，７１９，１４８、１９９８年２月１７日）、Ｄ
ＥＣ（０．１３７５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９６９ｇ、０
．７１８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０７８８ｍＬ、０．７１
８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴ
ン下２５℃で１９時間攪拌した。この反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａ
に記載されるように処理し、そして溶離液として６％（メタノール中の１０％濃
ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．２８４７ｇ、８０％）；Embedded image 11S, 2R-(-)-diastereoisomer from Preparation Example 34 (0.3 g
, 0.552 mmol), 4-pyridylacetic acid N1-oxide (0.110 g, 0
. 718 mmol) (US 5,719,148, February 17, 1998), D
EC (0.1375 g, 0.718 mmol), HOBt (0.0969 g, 0
. 718 mmol) and 4-methylmorpholine (0.0788 mL, 0.71
8 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (9 mL) and the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 19 hours. This reaction was prepared as described in Preparative Example 40, Step A above.
Was treated as described, and 6% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) to - :( yield chromatographed on silica gel column using dichloromethane to give the title compound: 0. 2847 g, 80%);

【０７３５】[0735]

【表１９】 （実施例６９）[Table 19] (Example 69)

【０７３６】[0736]

【化３３３】 調製実施例３４からの１１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体（０．３ｇ
、０．５５２ｍｍｏｌ）、１−アミノカルボニル−４−ピペリジニル酢酸（０．
１３３５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）（調製実施例３３）、ＤＥＣ（０．１３７５
ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９６９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）
および４−メチルモルフホリン（０．１５７ｍＬ、１．４３６ｍｍｏｌ）を、無
水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で６８時
間攪拌した。この反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように
処理し、そして溶離液として６％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化
合物を得た：（収率：０．３５４７ｇ、９０％）；Embedded image The 11R, 2R-(-)-diastereoisomer from Preparation Example 34 (0.3 g
, 0.552 mmol), 1-aminocarbonyl-4-piperidinylacetic acid (0.
1335 g, 0.718 mmol) (Preparation Example 33), DEC (0.1375
g, 0.718 mmol), HOBt (0.0969 g, 0.718 mmol)
And 4-methylmorpholine (0.157 mL, 1.436 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (7 mL) and the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 68 hours. The reaction above Preparation Example 40, was treated as described in Step A, and 6% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - chromatography on a silica gel column using dichloromethane To give the title compound: (Yield: 0.3547 g, 90%);

【０７３７】[0737]

【表２０】 （実施例７０）[Table 20] (Example 70)

【０７３８】[0738]

【化３３４】 １１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体の代わりに、調製実施例３４から
の１１Ｓ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体を使用することを除いて、実施例
６９の手順に従って、そしてアルゴン下６８時間の代わりに、９６時間攪拌して
、表題化合物を得た：（収率：０．３２４１ｇ、８３％）；Embedded image According to the procedure of Example 69, except that instead of the 11R, 2R-(-)-diastereoisomer, the 11S, 2R-(-)-diastereoisomer from Preparation Example 34 is used, and Stirring for 96 hours instead of 68 hours under argon gave the title compound: (Yield: 0.3241 g, 83%);

【０７３９】[0739]

【表２１】 （実施例７１）[Table 21] (Example 71)

【０７４０】[0740]

【化３３５】 ピリジン−４−アシルアジドＮ１−オキシド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９
９８，４１，８７７−８９３）（０．３４６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を乾燥トル
エン（３０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を還流下、アルゴン雰囲気下で１１
０℃で１時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、そして調製実施例１４１か
らのＣ₁₁−ラセミ表題化合物（０．２５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を２５℃で２２時間攪拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレート
し、そして残渣を、溶離液として４％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−
ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表
題化合物を得た：（収率：０．１２６５ｇ、３２％）；Embedded image Pyridine-4-acyl azide N1-oxide (J. Med. Chem., 19
98,41,877-893) (0.346 g, 2.30 mmol) was dissolved in dry toluene (30 mL) and the solution was refluxed under an argon atmosphere for 11 hours.
Heated at 0 ° C. for 1 hour. The solution was cooled to room temperature and the C ₁₁ -racemic title compound from Preparation Example 141 (0.250 g, 0.46 mmol) was added.
The mixture was stirred at 25 ° C. for 22 hours. The solution was evaporated to dryness and the residue was eluted with 4% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol)-
Chromatography on a silica gel column using dichloromethane gave the title compound: (Yield: 0.1265 g, 32%);

【０７４１】[0741]

【化３３６】 （実施例７２）Embedded image (Example 72)

【０７４２】[0742]

【化３３７】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０７４３】[0734]

【化３３８】 １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−アシルアジド（上記の調製
実施例３５、工程Ｂ）（１．１７７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（
１５０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、還流下、アルゴン雰囲気下１１０℃
で１時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、そして無水ジクロロメタン（２
６ｍＬ）中の調製実施例１４１からのＣ₁₁−ラセミ表題化合物（０．４ｇ、０．
７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３回に分けて添加した（０時間で１．４７ｍｍｏｌ
；６９時間で２．２１ｍｍｏｌおよび９３時間で０．９５ｍｍｏｌ）。この混合
物を、２５℃で１１７時間攪拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、
そして残渣を、溶離液として４％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化
合物を得た：（収率：０．１２６５ｇ、３２％）；Embedded image 1-Nt-butoxycarbonylpiperidine-3-acyl azide (Preparative Example 35, Step B above) (1.177 g, 4.63 mmol) was added to dry toluene (
150 mL) and the solution is refluxed at 110 ° C. under an argon atmosphere.
For 1 hour. The solution is cooled to room temperature and anhydrous dichloromethane (2
C ₁₁ -racemic title compound from Preparation Example 141 (0.4 g, 0.
735 mmol) was added in three portions (1.47 mmol in 0 h).
; 2.21 mmol at 69 hours and 0.95 mmol at 93 hours). The mixture was stirred at 25 ° C. for 117 hours. Evaporate this solution until dry,
And the residue, 4% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - chromatographed on silica gel column using dichloromethane :( yield to give the title compound: 0.1265g, 32%);

【０７４４】[0744]

【化３３９】 （工程Ｂ）Embedded image (Step B)

【０７４５】[0745]

【化３４０】 上記の工程Ａからの表題化合物（０．２３６１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、
メタノール（１．６１ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン（４．１８ｍＬ）中の
濃Ｈ₂ＳＯ₄の１０％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。この混合物を、アルゴン下２５
℃で１時間攪拌した。この混合物を、ＢｉｏＲａｄ（登録商標）ＡＧ１−Ｘ８（
ＯＨ^-）樹脂のベッドに通し、そしてこの樹脂をメタノールで洗浄した。合わせ
た溶離物を、乾燥するまでエバポレートし、そしてこの残渣を、溶離液として２
０％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカ
ゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．１
９８４ｇ、９７％）；Embedded image The title compound from Step A above (0.2361 g, 0.307 mmol) was
Was dissolved in methanol (1.61 mL), and dioxane (4.18 mL) 10% of concentrated H ₂ SO ₄ in the (v / v) solution was added. This mixture is placed under argon under 25
Stirred at C for 1 hour. This mixture was combined with BioRad® AG1-X8 (
OH ⁻ ) was passed through a bed of resin and the resin was washed with methanol. The combined eluates were evaporated to dryness and the residue was used as eluent
Chromatography on a silica gel column using 0% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane afforded the title compound: (Yield: 0.1
984 g, 97%);

【０７４６】[0746]

【表２２】 （工程Ｃ）[Table 22] (Step C)

【０７４７】[0747]

【化３４１】 上記の工程Ｂからの表題化合物（０．１９５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、無
水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネー
ト（０．３９４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン下
２５℃で２０時間攪拌した。さらなるトリメチルシリルイソシアネート（０．１
８８ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を合計２３時間攪
拌した。この混合物を、ジクロロメタン（９００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして乾燥するまで
エバポレートした。この生成物を、溶離液として４％（メタノール中の１０％濃
ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．１３２５ｇ、６４％）；Embedded image The title compound from Step B above (0.195 g, 0.291 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL) and trimethylsilyl isocyanate (0.394 mL, 2.91 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 20 hours. Further trimethylsilyl isocyanate (0.1
(88 mL, 0.873 mmol) was added and the mixture was stirred for a total of 23 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (900 mL), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to dryness. The product, 4% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - chromatographed on silica gel column using dichloromethane :( yield to give the title compound: 0.1325g, 64%) ;

【０７４８】[0748]

【化３４２】 （実施例７３）Embedded image (Example 73)

【０７４９】[0749]

【化３４３】 上記調製実施例３８、工程Ｄからの１１Ｒ，２Ｒ−（＋）−ジアステレオ異性
体（０．１６４７ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド
（０．０５８６ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．０７３３ｇ、０．３８
２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５１７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）および４−メ
チルモルホリン（０．０４２ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で２５時間攪拌した。こ
の反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように処理し、そして
溶離液として６％まで増加する２％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジ
クロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題
化合物を得た：（収率：０．１０４８ｇ、５１％）；Embedded image 11R, 2R-(+)-diastereoisomer from Preparation Example 38, Step D above (0.1647 g, 0.294 mmol), 4-pyridylacetic acid N1-oxide (0.0586 g, 0.382 mmol), DEC (0.0733 g, 0.38
2 mmol), HOBt (0.0517 g, 0.382 mmol) and 4-methylmorpholine (0.042 mL, 0.382 mmol) in anhydrous DMF (5 m
L) and the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 25 hours. The reaction above Preparation Example 40, was treated as described in Step A, and 2% to increase to 6% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - using dichloromethane Chromatography on a silica gel column gave the title compound: (Yield: 0.1048 g, 51%);

【０７５０】[0750]

【表２３】 （実施例７４）[Table 23] (Example 74)

【０７５１】[0751]

【化３４４】 上記調製実施例３８、工程Ｄからの１１Ｓ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性
体（０．１５７６ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド
（０．０５６０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．０７０２ｇ、０．３６
６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４９５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および４−メ
チルモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で２６時間攪拌した。こ
の反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように処理し、そして
溶離液として６％まで増加する２％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジ
クロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題
化合物を得た：（収率：０．１０１７ｇ、５０％）；Embedded image 11S, 2R-(-)-diastereoisomer from Preparation Example 38, Step D above (0.1576 g, 0.281 mmol), 4-pyridylacetic acid N1-oxide (0.0560 g, 0.366 mmol), DEC (0.0702g, 0.36
6 mmol), HOBt (0.0495 g, 0.366 mmol) and 4-methylmorpholine (0.040 mL, 0.366 mmol) in anhydrous DMF (5 m
L) and the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 26 hours. The reaction above Preparation Example 40, was treated as described in Step A, and 2% to increase to 6% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - using dichloromethane Chromatography on a silica gel column gave the title compound: (Yield: 0.1017 g, 50%);

【０７５２】[0752]

【表２４】 （実施例７５）[Table 24] (Example 75)

【０７５３】[0753]

【化３４５】 無水ジクロロメタン（３．８ｍＬ）中の３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジ
ンＮ１−オキシド（調製実施例３８、工程Ｃ）（０．２６５６ｇ、０．７４ｍｍ
ｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１−［２−［Ｎ−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）プロピル］−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド］
−２−オキソエチル−１−ピペリジンカルボキサミド（上記の調製実施例４０、
工程Ｂ）（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３１
６ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃
で１９時間攪拌した。この溶液を、直接、溶離液として３．５％（メタノール中
の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．３７２７ｇ、６９％）
；Embedded image 3-Bromo-8,11-dichloro-6 in anhydrous dichloromethane (3.8 mL)
, 11-Dihydro-5H-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine N1-oxide (Preparation Example 38, Step C) (0.2656 g, 0.74 mm
ol) was treated with 1- [2- [N- [3- (1H-) in anhydrous dichloromethane (6 mL).
Imidazol-1-yl) propyl] -2 (R) -piperazinecarboxamide]
-2-oxoethyl-1-piperidinecarboxamide (Preparation Example 40 above,
Step B) (0.3 g, 0.74 mmol) and triethylamine (1.031
6 mL, 7.40 mmol) and the mixture is brought to 25 ° C. under argon
For 19 hours. The solution was directly chromatographed on a silica gel column using 3.5% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane as eluent to give the title compound: (Yield: 0.3727 g, 69%)
;

【０７５４】[0754]

【表２５】 （実施例７６）[Table 25] (Example 76)

【０７５５】[0755]

【化３４６】 （方法１：） 無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンＮ
１−オキシド（調製実施例３８、工程Ｃ）（０．２８１８ｇ、０．７８５ｍｍｏ
ｌ）を、無水ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中のＮ１−シクロヘキシル−Ｎ２−
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，２（Ｒ）−ピペラジ
ンジカルボキサミド（以下）（０．２８４４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびト
リメチルアミン（１．０９４、７．８５ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物
を、アルゴン下２５℃で６７時間攪拌した。この溶液を、直接、溶離液として３
％（メタノール中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物のラセミ混合物を得た：（
収率：０．４６６４ｇ、８７％）。この混合物を、溶離液として６５％ヘキサン
−３５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルアミンを使用するＣｈｉｒ
ａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）の分取ＨＰＬＣに供して
、溶離の順番に、１１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体および１１Ｒ，２Ｒ
（＋）−ジアステレオ異性体を得た。Embedded image (Method 1 :) 3-Bromo-8,11-dichloro-6,1 in anhydrous dichloromethane (4 mL).
1-dihydro-5H-benzo [5,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine N
1-oxide (Preparation Example 38, Step C) (0.2818 g, 0.785 mmol
1) is treated with N1-cyclohexyl-N2- in anhydrous dichloromethane (4.5 mL).
Added to [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,2 (R) -piperazinedicarboxamide (hereinafter) (0.2844 g, 0.785 mmol) and trimethylamine (1.094, 7.85 mmol). And the mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 67 hours. This solution was used directly as eluent
Chromatography on a silica gel column using% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) -dichloromethane gave a racemic mixture of the title compound: (
Yield: 0.4664 g, 87%). This mixture was purified using Chir using 65% hexane-35% isopropyl alcohol-0.2% diethylamine as eluent.
Subjected to preparative HPLC on an alpak AD® column (50 × 5 cm), in the order of elution, the 11S, 2R (−)-diastereoisomer and 11R, 2R
The (+)-diastereoisomer was obtained.

【０７５６】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１５５５ｇ）；11S, 2R (−)-diastereoisomer: (Yield: 0.1555 g);

【０７５７】[0757]

【表２６】 １１Ｒ，２Ｒ（＋）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１８９０ｇ）；[Table 26] 11R, 2R (+)-diastereoisomer: (Yield: 0.1890 g);

【０７５８】[0758]

【表２７】 出発反応体である、Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）プロピル］−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミドを、調
製実施例５の手順に従って、得る。しかし、[Table 27] The starting reactant, N1-cyclohexyl-N2- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,2 (R) -piperazinedicarboxamide, is obtained according to the procedure of Preparation Example 5. But,

【０７５９】[0759]

【化３４７】 の代わりに、Embedded image Instead of,

【０７６０】[0760]

【化３４８】 が使用される。得られたＢＯＣ保護化合物が、調製実施例８、工程Ｂの手順に従
って、ＴＦＡで脱保護される。Embedded image Is used. The resulting BOC protected compound is deprotected with TFA according to the procedure of Preparation Example 8, Step B.

【０７６１】 （方法２：） １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体（上記の調製実施例３８、工程Ｄ）
（１ｍｇ、０．００１７９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）
に溶解し、そしてシクロヘキシルイソシアネート（０．００２３ｍＬ、０．０１
７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン下、２５℃で、０．５時間
攪拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、上記の方法１で調製される
１１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体と、キラルＨＰＬＣで同一である表題
化合物を得た。(Method 2 :) 11S, 2R (−)-Diastereoisomer (Preparation Example 38, Step D above)
(1 mg, 0.00179 mmol) in anhydrous dichloromethane (0.05 mL)
And cyclohexyl isocyanate (0.0023 mL, 0.01
76 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. under argon for 0.5 hours. The solution was evaporated to dryness to give the title compound identical by chiral HPLC to the 11S, 2R (-)-diastereoisomer prepared in Method 1 above.

【０７６２】 （実施例７７）(Example 77)

【０７６３】[0763]

【化３４９】 調製実施例７４からのイミダゾール（試薬２）（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＭＦ（無水、２ｍｌ）中のＢＯＣ−酸（試薬１、調製実施例４１を参
照のこと）（０．４５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２００ｍｇ、１．
０４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、およびＮ−
メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（２０℃）
で添加した。得られた溶液を２０℃で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、水
（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、そ
して１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、オイルを得、これを、１００％Ｅｔ
ＯＡＣで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体
として得た（３００ｍｇ）。４つの異性体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの混合物。Embedded image Imidazole (Reagent 2) from Preparation Example 74 (250 mg, 1.16 mmol
l) was treated with BOC-acid (reagent 1, see Preparation Example 41) (0.45 g, 0.842 mmol) in DMF (anhydrous, 2 ml), EDCl (200 mg, 1.
043 mmol), HOBT (130 mg, 0.962 mmol), and N-
To a solution of methylmorpholine (0.2 ml, 1.81 mmol) at room temperature (20 ° C.)
Was added. The resulting solution was stirred at 20 C overnight. The solvent was evaporated and water (70ml) and EtOAc (120ml) were added. The organic layer was separated and washed with a 10% Na ₂ CO ₃ solution (50 mL), then dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent was evaporated to give an oil that was 100% Et.
Chromatography on silica gel eluting with OAC gave the product as a white solid (300 mg). Mixture of four isomers A, B, C, D.

【０７６４】 質量分析：高分解能（ＥＳ）計算値（ＭＨ⁺）７３２．２３１６ 計算値 ７３２．２３３２。Mass spectrometry: high resolution (ES) calculated (MH ⁺ ) 732.2316 calculated 732.2332.

【０７６５】 （実施例７８） （工程Ａ）(Example 78) (Step A)

【０７６６】[0766]

【化３５０】 ５０％トリフルオロ酢酸−ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例７７からの表題化合物（異性
体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）（１５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃
で３時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、水（２５ｍｌ）および１０％ＮａＯ
Ｈ（４ｍＬ）を添加し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍｌ）で抽出した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、固体を得
、この固体を、２％ＮＨ₄ＯＨを含む３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリ
カゲルのクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た（７
０ｍｇ、収率５４％）。Embedded image A solution of the title compound from Example 77 (Isomers A, B, C and D) (150 mg, 0.205 mmol) in 50% trifluoroacetic acid-CH ₂ Cl _{2 was} added at 20 ° C.
For 3 hours. The solvent was evaporated, water (25 ml) and 10% NaO
H (4 mL) was added, and then extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 100 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ and the solvent was evaporated to give a solid, which was chromatographed on silica gel eluting with 3% MeOH—CH ₂ Cl ₂ containing 2% NH ₄ OH. Purification afforded the product as a white solid (7
0 mg, 54% yield).

【０７６７】 生成物を、２つの異性体（ＣおよびＤ）の混合物として得た（生成物１）。質
量分析ＦＡＢＳ（ＭＨ）６３２。The product was obtained as a mixture of two isomers (C and D) (Product 1). Mass spectrometry FABS (MH) 632.

【０７６８】 さらなる溶離により、白色固体を得た（２５ｍｇ、収率２０％）。この生成物
は、２つの異性体（ＡおよびＢ）の混合物であった（生成物２）。質量分析ＦＡ
ＢＳ（ＭＨ⁺）６３２。Further elution gave a white solid (25 mg, 20% yield). This product was a mixture of two isomers (A and B) (product 2). Mass spectrometry FA
BS (MH ^<+> ) 632.

【０７６９】 生成物２を、４０％ＩＰＡ−ヘキサンで溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＤ
カラムで、単一の異性体に分離し、異性体Ａを白色固体として得た。ＦＡＢＳ（
ＭＨ⁺）６３２。さらなる溶離により、異性体Ｂを白色固体として得た。ＦＡＢ
Ｓ（ＭＨ⁺）６３２。The product 2 is purified by Chiralcell AD eluting with 40% IPA-hexane.
Separation into a single isomer on the column afforded isomer A as a white solid. FABS (
MH ^<+> ) 632. Further elution provided Isomer B as a white solid. FAB
S (MH ^<+> ) 632.

【０７７０】 生成物１を、以下の工程Ｂに示されるように、成分異性体ＣおよびＤに誘導体
化および分離した。Product 1 was derivatized and separated into component isomers C and D as shown in Step B below.

【０７７１】 （工程Ｂ）(Step B)

【０７７２】[0772]

【化３５１】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６５ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の生成物１（工
程Ａ、異性体ＣおよびＤ）（１５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
、次いで、２０℃で１０分間攪拌した。この反応物を０℃に冷却し、水（５ｍｌ
）、１０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を添加した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、
オイルを得、このオイルを、３％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離する、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２つの異性体の混合物として、生成物
を白色固体として得（１５０ｍｇ）、これを、３０％ＩＰＡ−ヘキサン／０．２
％ジエチルアミンで溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＤカラムで分離し、異性
体Ｃ６０ｍｇを得た。質量分析（ＦＡＢＳ、ＭＨ⁺）計算値（Ｃ₃₈Ｈ₄₄Ｎ₅Ｏ₃Ｂ
ｒＣｌ：７３４．２２９６）測定値：７３４．２３０４。さらなる溶離により、
異性体Ｄ７０ｍｇを得た。質量分析（ＦＡＢＳ、ＭＨ⁺）計算値ＭＨ（７３４．
２２９６）測定値：（７３４．２３０５）。Embedded image Di-tert-butyl dicarbonate (65 mg, in CH ₂ Cl ₂ (2 mL)
0.29 mmol) at 0 ° C. to a solution of product 1 (Step A, isomers C and D) (150 mg, 0.237 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL), then add 20 ° C. For 10 minutes. The reaction was cooled to 0 ° C. and water (5 ml
), 10% NaOH (2ml) , and was was added CH ₂ Cl ₂ (10 mL). The organic layer was separated, dried over MgSO _4, filtered, and evaporated the solvent,
An oil was obtained, which was chromatographed on silica gel, eluting with 3% v / v MeOH: CH ₂ Cl ₂ to give the product as a mixture of two isomers (150 mg) as a white solid, which was , 30% IPA-hexane / 0.2
Separation on a Chiralcell AD column eluting with% diethylamine gave 60 mg of isomer C. Mass spectrometry (FABS, MH ⁺ ) calculated value (C ₃₈ H ₄₄ N ₅ O ₃ B)
rCl: 734.2296) found: 734.2304. With further elution,
70 mg of isomer D were obtained. Mass spectrometry (FABS, MH ⁺ ) Calculated MH (734.
2296) Found: (734.2305).

【０７７３】 （実施例７９） （工程Ａ）(Example 79) (Step A)

【０７７４】[0774]

【化３５２】 実施例７８、工程Ａの手順に従って、工程Ｂの異性体Ｃ生成物のＢＯＣ基を除
去して、異性体Ｃ表題化合物を白色固体として生成した（質量分析、ＭＨ⁺）Ｆ
ＡＢＳ（６３２）。Embedded image Removal of the BOC group of the isomer C product of Step B following the procedure of Example 78, Step A yielded the isomer C title compound as a white solid (Mass Spec, MH ⁺ ) F.
ABS (632).

【０７７５】 （工程Ｂ）(Step B)

【０７７６】[0776]

【化３５３】 シクロヘキシルイソシアネート（０．０２５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の異性体Ａ（実施例７８、工程Ａ）（２５ｍｇ、０．０３
９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し、次いで、２０℃で３０分間攪拌した。塩
化メチレン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、残渣を得、これを
、２％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離する、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、生成物（異性体Ａ）を白色固体として得た（２５ｍｇ）。高分解
能質量分析（ＥＳ）計算値（Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｏ₂Ｎ₆ＣｌＢｒ：７５７．２６３２）（Ｂ
ｒ＝７９）測定値：７５７．２６４３。Embedded image Cyclohexyl isocyanate (0.025 ml, 0.19 mmol)
Isomer A (Example 78, Step A) in H ₂ Cl ₂ (3 mL) (25 mg, 0.03
9 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at 20 ° C. for 30 minutes. Methylene chloride (20 ml) and water (20 ml) were added. Separate the organic layer and add M
Dry over MgSO ₄ , filter and evaporate the solvent to give a residue, which is chromatographed on silica gel, eluting with 2% v / v MeOH: CH ₂ Cl ₂ to give the product (isomer A) ) Was obtained as a white solid (25 mg). High resolution mass spectrometry (ES) calcd _{(C 40 H 47 O 2 N} 6 ClBr: 757.2632) (B
r = 79) found: 757.2643.

【０７７７】 上記の手順に従って、異性体Ａを当量の異性体Ｂ（実施例７８、工程Ａ）に置
換して、表題化合物（異性体Ｂ）を得た。質量分析（ＦＡＢＳ、ＨＲＭＳ）計算
値７５９．２６１２（Ｂｒ＝８１）測定値７５９．２６２６。Following the procedure described above, isomer A was replaced with an equivalent of isomer B (Example 78, Step A) to give the title compound (Isomer B). Mass Spec (FABS, HRMS) calcd 759.2612 (Br = 81) found 759.2626.

【０７７８】 異性体Ａを当量の異性体Ｃ（実施例７９、工程Ａ）に代える以外は、上記の手
順に従って、表題生成物異性体Ｃを得た。質量分析（ＥＳ、ＭＨ⁺）７５７（Ｂ
ｒ＝７９）。The title product isomer C was obtained according to the procedure described above, but replacing isomer A with an equivalent amount of isomer C (Example 79, Step A). Mass spectrometry (ES, MH ⁺ ) 757 (B
r = 79).

【０７７９】 異性体ＣおよびＤ（実施例７８、工程Ａからの生成物１）の混合物を使用する
ことを除いて、上記の手順に従って、表題化合物のＣおよびＤ異性体混合物を得
た。質量分析（ＥＳ、ＭＨ⁺）７５７。Following the above procedure except using a mixture of isomers C and D (Example 78, product 1 from step A), a mixture of C and D isomers of the title compound was obtained. Mass spectrometry (ES, MH ⁺ ) 757.

【０７８０】 （実施例８０）(Example 80)

【０７８１】[0781]

【化３５４】 エチルクロロホルメート（０．１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（
２ｍＬ）中の異性体Ａ（実施例７８、工程Ａ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
の溶液に、２０℃で添加した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を２０℃で３０分間攪拌した。溶媒をエバポレート
し、そして残渣を、２％ＮＨ₄ＯＨを含む３％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、異性体Ａ生成物を白色固体
として得た（２０ｍｇ）。質量分析（ＥＳ、ＭＨ⁺）７０４。Embedded image Ethyl chloroformate (0.1 ml, 1.04 mmol) was added to CH ₂ Cl ₂ (
Isomer A (Example 78, Step A) in 2 mL) (20 mg, 0.03 mmol)
At 20 ° C. Triethylamine (0.1 ml, 0.7 mmol
) Was added and the solution was stirred at 20 ° C. for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel eluting with 3% v / v MeOH: CH ₂ Cl ₂ containing 2% NH ₄ OH to give the isomer A product as a white solid (20 mg). . Mass spectrometry (ES, MH ⁺ ) 704.

【０７８２】 異性体Ａを当量の異性体Ｂ（実施例７８、工程Ａ）に代える以外は、上記の手
順に従って、異性体Ｂ生成物を得た。質量分析（ＥＳ、ＭＨ⁺）７０４：ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳ）計算値（７０４．２００３）（Ｂｒ＝７９）測定値（７０４．２０１
２）。[0783] The isomer B product was obtained according to the procedure described above, but replacing isomer A with an equivalent amount of isomer B (Example 78, step A). Mass spectrometry (ES, MH ⁺ ) 704: HRM
S (ES) calculated value (704.2003) (Br = 79) measured value (704.201)
2).

【０７８３】 （実施例８１〜８５） 調製実施例９．１または１１１．１からの表題化合物を使用する以外は、実施
例１２７および８０の手順に従って、適切なイソシアネートまたはクロロホルメ
ートを使用して、以下の式：Examples 81-85 Following the procedure of Examples 127 and 80, but using the appropriate isocyanate or chloroformate, but using the title compound from Preparation Example 9.1 or 111.1. And the following formula:

【０７８４】[0784]

【化３５５】 の化合物を得、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹⁴は、以下の表１０に規定される。Embedded image Wherein R ⁸ and R ¹⁴ are defined in Table 10 below.

【０７８５】[0785]

【表２８】 実施例８３および８４の化合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＤカラムで分離
した。[Table 28] The compounds of Examples 83 and 84 were separated on a Chiralcell AD column.

【０７８６】 （実施例８６）(Example 86)

【０７８７】[0787]

【化３５６】 実施例７７において、調製実施例７４からのＮ−ベンジル置換イミダゾールを
当量の１−（３−アミノプロピル）イミダゾールに代える以外は、実施例７７〜
７９の手順に従って、表題化合物を得る。Embedded image In Example 77, except replacing the N-benzyl substituted imidazole from Preparation Example 74 with an equivalent amount of 1- (3-aminopropyl) imidazole.
According to the procedure of 79, the title compound is obtained.

【０７８８】 １１Ｓ−異性体：質量分析：Ｆａｂｓ（ＭＨ⁺）６６７（Ｂｒ＝７９）ＭＲＭ
Ｓ計算値（ＭＨ）Ｃ₃₃Ｈ₄₁Ｎ₆Ｏ₂Ｃｌ（８１）Ｂｒ６６９．２１４２ 実測値６
６９．２１５１。11S-Isomer: Mass Spec: Fabs (MH ⁺ ) 667 (Br = 79) MRM
S Calculated _{(MH) C 33 H 41 N} 6 O 2 Cl (81) Br669.2142 Found 6
69.1521.

【０７８９】 １１Ｒ−異性体：ＦＡＢＳ（ＭＨ⁺）６６７。11R-Isomer: FABS (MH ⁺ ) 667.

【０７９０】 （実施例８６Ａ）(Example 86A)

【０７９１】[0791]

【化３５７】 調製実施例１、工程Ｄからのイミダゾールを使用して、そして実施例７７およ
び実施例７９、工程Ａの手順に従って、以下の化合物Embedded image Using the imidazole from Preparation Example 1, Step D, and following the procedures of Example 77 and Example 79, Step A, the following compound

【０７９２】[0792]

【化３５８】 を得、次いで、これを、実施例７９、工程Ｂに記載される手順に従って、シクロ
ヘキシルイソシアネートと反応させる。質量分析：Ｆａｂｓ（ＭＨ）６９５（Ｂ
ｒ＝７９）６６９．２１４２。Embedded image Which is then reacted with cyclohexyl isocyanate according to the procedure described in Example 79, Step B. Mass spectrometry: Fabs (MH) 695 (B
r = 79) 669.2142.

【０７９３】 （実施例８７〜９７） １１（Ｒ）−異性体を使用する以外は、実施例７７〜８０記載される手順に従
って、以下の式の化合物：Examples 87-97 Following the procedure described in Examples 77-80 except using the 11 (R) -isomer, a compound of the following formula:

【０７９４】[0794]

【化３５９】 を得る。Ｒ¹⁴は、表１１に規定される。Embedded image Get. R ¹⁴ is defined in Table 11.

【０７９５】[0795]

【表２９】 （実施例９８）[Table 29] (Example 98)

【０７９６】[0796]

【化３６０】 調製実施例４５の生成物（０．６ｇ）を、６ｍｌのジクロロメタンに溶解し、
そして６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの反応混合物を２時間攪拌
した。２時間後、この反応混合物を、オイルになるまでエバポレートした。この
オイルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そしてそしてトリエチルア
ミン（０．４４５ｍＬ、３当量）を添加し、そして３−ブロモ−８，１１−ジク
ロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ
］ピリジン（０．３９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を
２４時間攪拌した。この反応混合物をブラインに添加し、そしてこの生成物を酢
酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧下でエバポレートした後、粗オイルを得た。
これを、２％から４％までのメタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用す
るシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。画分を含む生成物をプー
ルし、０．３４ｇの純粋な表題化合物を得た。この化合物を、２０％イソプロパ
ノール／ヘキサンを使用する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ
カラムのＨＰＬＣによって、その純粋なエナンチオマー形態に分離した。異性体
１：融点１４８．３〜１５７．５℃；異性体２：融点１４８．３〜１５７．５℃
。Embedded image The product of Preparation Example 45 (0.6 g) was dissolved in 6 ml of dichloromethane,
Then 6 ml of trifluoroacetic acid was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours. After 2 hours, the reaction mixture was evaporated to an oil. This oil is dissolved in N, N-dimethylformamide and triethylamine (0.445 mL, 3 eq) is added and 3-bromo-8,11-dichloro-6,11-dihydro-5H-benzo [ 5,6] cyclohepta [1,2-b
] Pyridine (0.39 g, 113 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The reaction mixture was added to brine, and the product was extracted three times with ethyl acetate to give a crude oil after evaporation of the solvent under reduced pressure.
This was purified by chromatography on silica gel using 2% to 4% methanol / dichloromethane as eluent. The product containing fractions were pooled to give 0.34 g of pure title compound. This compound was converted to Chiral Technologies AD using 20% isopropanol / hexane.
The column was separated into its pure enantiomeric form by HPLC. Isomer 1: melting point 148.3-157.5 ° C .; isomer 2: melting point 148.3-157.5 ° C.
.

【０７９７】 （実施例９９）(Example 99)

【０７９８】[0798]

【化３６１】 調製実施例４８からの表題化合物（０．４８７ｇ）を、ジクロロメタン（３ｍ
ｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、そしてこの反応混合物を２時
間攪拌した。この反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、１０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した。トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０当
量）を添加し、そして３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（化合物番号４２
．０）（０．４５ｇ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を２４時間
攪拌した。この反応混合物をブラインに添加し、そしてこの生成物を酢酸エチル
で３回抽出し、溶媒を減圧下でエバポレートした後、粗オイルを得た。これを、
２％から４％までのメタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製した。画分を含む生成物をプールし、０
．２６ｇの純粋な表題化合物を異性体の混合物として得た。この異性体を、２０
〜３０％イソプロパノール／ヘキサンを使用する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ ＡＤカラムのＨＰＬＣによって分離した。異性体１：融点１９２
．７〜１９４．３℃；異性体２：融点１８９．２〜１９０．７℃。Embedded image The title compound from Preparation Example 48 (0.487 g) was added to dichloromethane (3 m
1) and trifluoroacetic acid (3 ml) and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and 10 ml of N, N
-Dissolved in dimethylformamide. Triethylamine (1.42 mL, 10 eq) was added and 3-bromo-8,11-dichloro-6,11-dihydro-
5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine (Compound No. 42
. 0) (0.45 g, 1.2 eq) was added and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The reaction mixture was added to brine, and the product was extracted three times with ethyl acetate to give a crude oil after evaporation of the solvent under reduced pressure. this,
Purified by chromatography on silica gel using 2% to 4% methanol / dichloromethane as eluent. The product containing fractions is pooled and
. 26 g of pure title compound were obtained as a mixture of isomers. This isomer is converted to 20
Chiral Techno using ３０30% isopropanol / hexane
Separation by HPLC on a logs AD column. Isomer 1: melting point 192
. 7-194.3 ° C; Isomer 2: mp 189.2-190.7 ° C.

【０７９９】 （実施例１００）(Example 100)

【０８００】[0800]

【化３６２】 調製実施例５２からの表題生成物（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ
のジクロロメタンおよび１５μＬの水の混合物中で攪拌し、そしてＤｅｓｓ−Ｍ
ａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（０．３２ｇ、１．５当量）を添加し、そ
してこの反応混合物を周囲温度で攪拌した。２４時間後、この反応混合物を、２
０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液、続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして真空下
で乾燥するまでエバポレートした。この化合物をジクロロメタンに溶解し、そし
て４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール（８９ｍｇ）およびエチルマグネシ
ウムブロミド（エーテル中の３Ｍ溶液、６６μＬ）の予備混合溶液を反応混合物
に添加し、そして周囲温度で４時間攪拌した。この反応混合物を、飽和塩化アン
モニウム溶液に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し、粗生成物を得た。これ
を、分取ｔｌｃで精製して、ＴＦＡで脱保護し、そして（ＢＯＣ）₂Ｏを用いて
Ｂｏｃ基を導入した後に、５２ｍｇの表題生成物を得た。Embedded image 10 ml of the title product from Preparation Example 52 (0.3 g, 0.5 mmol)
Of dichloromethane and 15 μL of water and stirred with Dess-M
artin Periodinane (0.32 g, 1.5 eq) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature. After 24 hours, the reaction mixture was
Washed with 0% Na ₂ S ₂ O ₃ solution followed by sodium bicarbonate solution and evaporated to dryness under vacuum. This compound is dissolved in dichloromethane and a premixed solution of 4-iodo-1-trityl-imidazole (89 mg) and ethylmagnesium bromide (3 M solution in ether, 66 μL) is added to the reaction mixture and 4 Stirred for hours. The reaction mixture was poured into a saturated ammonium chloride solution, and the product was extracted with dichloromethane to obtain a crude product. It was purified by preparative tlc, deprotected with TFA and after introduction of the Boc group with (BOC) ₂ O, 52 mg of the title product were obtained.

【０８０１】 （実施例１０１〜１０２） 実施例９８〜１００に記載の手順に類似した手順に従って、以下の化合物を得
る：Examples 101-102 Following a procedure similar to that described in Examples 98-100, the following compounds are obtained:

【０８０２】[0802]

【化３６３】 （実施例１０３）Embedded image (Example 103)

【０８０３】[0803]

【化３６４】 調製実施例５８からの表題化合物を、１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６８
μＬのｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを添加し、そして反応混合物を攪拌した
。この反応混合物をエバポレートして、粗生成物を得、これを、３３％ＨＢｒ／
ＨＯＡｃと共に攪拌し、エーテルの添加、黄褐色固体としての生成物の収集およ
び分取薄層クロマトグラフィーの後、２０ｍｇの表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ Ｍ＋１＝６５９。Embedded image The title compound from Preparation Example 58 was dissolved in 1 ml of dichloromethane and treated with 68
μL of tert-butyl isocyanate was added and the reaction mixture was stirred. The reaction mixture was evaporated to give the crude product, which was 33% HBr /
Stirring with HOAc and after addition of ether, collection of the product as a tan solid and preparative thin layer chromatography gave 20 mg of the title product. FABMS M + 1 = 659.

【０８０４】 （実施例１０４）(Example 104)

【０８０５】[0805]

【化３６５】 実施例１０３からの表題化合物（５０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタン中に
溶解し、そして０．５ｍｌの無水酢酸を加えた。反応混合物を、１８時間後にエ
バポレートして乾燥し、分取用ｔｌｃによってクロマトグラフィーにかけ、３９
ｍｇの純粋な表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ⁺＝６９９。Embedded image The title compound from Example 103 (50 mg) was dissolved in 5 ml of dichloromethane and 0.5 ml of acetic anhydride was added. The reaction mixture is evaporated to dryness after 18 hours and chromatographed by preparative tlc to give 39
mg of pure title product was obtained. FABMS MH ⁺ = 699.

【０８０６】 （実施例１０５）(Example 105)

【０８０７】[0807]

【化３６６】 表題化合物を、１−アミノ−３−プロパノールの代わりに、１−（３−アミノ
プロピル）−２−アミノイミダゾールを使用する以外、調製実施例５２に記載と
本質的に同じ手順に従って調製し、収率６５％で表題化合物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ⁺＝６６０。Embedded image The title compound was prepared according to essentially the same procedure as described in Preparation Example 52 except that 1- (3-aminopropyl) -2-aminoimidazole was used in place of 1-amino-3-propanol, yield The title compound was obtained at a rate of 65%. FABMS MH ⁺ = 660.

【０８０８】 （実施例１０６）(Example 106)

【０８０９】[0809]

【化３６７】 表題化合物を、実施例１０３からの表題化合物の代わりに調製実施例１０５か
らの表題的化合物を使用し、そして無水酢酸の代わりに無水トリフルオロ酢酸を
使用する以外、実施例１０４に記載された手順に従って調製し、純粋な表題生成
物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ⁺＝７５６。Embedded image The title compound was prepared as described in Example 104 except that the title compound from Preparation Example 105 was used instead of the title compound from Example 103 and trifluoroacetic anhydride was used instead of acetic anhydride. To give the pure title product. FABMS MH ⁺ = 756.

【０８１０】 （実施例１０７）(Example 107)

【０８１１】[0811]

【化３６８】 無水酢酸の代わりに無水トリフルオロ酢酸を使用する以外、実施例１０４に記
載の手順に従って、純粋な表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ⁺＝７５５。Embedded image The pure title product was obtained following the procedure described in Example 104 except that trifluoroacetic anhydride was used instead of acetic anhydride. FABMS MH ⁺ = 755.

【０８１２】 （実施例１０８）(Example 108)

【０８１３】[0813]

【化３６９】 表題化合物を、調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物の代わりに調製実
施例６０からの表題化合物を使用し、そしてシクロヘキシルイソシアネートの代
わりにｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外、実施例１１０に記載さ
れた手順に従って調製し、純粋な表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ⁺＝６８
８。Embedded image The title compound is described in Example 110 except that the title compound from Preparation Example 102, Step C is used in place of the title compound from Preparation Example 60 and tert-butyl isocyanate is used instead of cyclohexyl isocyanate. Prepared according to the procedure given to give the pure title product. FABMS MH ⁺ = 68
8.

【０８１４】 （実施例１０９）(Example 109)

【０８１５】[0815]

【化３７０】 表題生成物を、１−アミノ−３−プロパノールの代わりに２−Ｓ−ベンジル−
３−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−ヒスタミンを使用する以外、調製実施例５２に記載さ
れた手順に従って得た。ＦＡＢＭＳ（ＭＨ⁺）＝７３７。Embedded image The title product is 2-S-benzyl- instead of 1-amino-3-propanol.
Obtained according to the procedure described in Preparation Example 52 except for using 3-R, S-hydroxy-histamine. FABMS (MH ^<+> ) = 737.

【０８１６】 （実施例１１０）(Example 110)

【０８１７】[0817]

【化３７１】 調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）、調
製実施例４４からの表題化合物（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ （５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。シクロヘキシル−イソシアネ
ート（０．５１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに４８時間
攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）
およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で希釈し、そして室温で一晩攪拌した。得
られた混合物を減圧下で濃縮し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、これにＮ−メ
チルモルホリン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および三環式クロリド（化合物番
号４２．０）（０．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪
拌し、減圧下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯ
Ｈ−９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（
黄褐色（ｔａｎ）固体、９５ｍｇ、７％、ＭＨ⁺＝６８２、ｍｐ＝１１８．４℃
）。Embedded image A mixture of the title compound from Step C of Preparation Example 102 (0.28 g, 2 mmol), the title compound from Preparation Example 44 (0.5 g, 2 mmol) and anhydrous CH ₂ Cl ₂ (5 mL) was added at room temperature for 15 minutes. Stirred for minutes. Cyclohexyl-isocyanate (0.51 mL, 4 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for a further 48 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was washed with CH ₂ Cl ₂ (10 mL).
And trifluoroacetic acid (10 mL) and stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with anhydrous DMF (5 mL), to which N-methylmorpholine (2.2 mL, 20 mmol) and tricyclic chloride (Compound No. 42.0) (0.83 g, 2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% MeO 5 saturated with aqueous ammonium hydroxide
Purification by flash column chromatography (silica gel) using H-95% CH ₂ Cl ₂ to give the title compound as a mixture of diastereomers (
Tan-tan solid, 95 mg, 7%, MH ⁺ = 682, mp = 18.4 ° C.
).

【０８１８】 （実施例１１１）(Example 111)

【０８１９】[0819]

【化３７２】 調製実施例１０３からの表題化合物を使用する以外、実施例１１０からの表題
化合物の調製に使用される手順と類似の手順に従って、表題化合物をジアステレ
オマーの混合物として得た（褐色、粘着性固体、２８．７ｍｇ、２％、ＭＨ⁺＝
６９６、ｍｐ＝７９．３℃）。Embedded image Following a similar procedure to that used for preparing the title compound from Example 110 except using the title compound from Preparation Example 103, the title compound was obtained as a mixture of diastereomers (brown, sticky solid) , 28.7 mg, 2%, MH ⁺ =
696, mp = 79.3 ° C).

【０８２０】 （実施例１１２）(Example 112)

【０８２１】[0821]

【化３７３】 調製実施例１０４からの表題化合物を使用する以外、実施例１１０から表題化
合物の調製に使用される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、ジアステレ
オマーの混合物として得た（黄褐色固体、１８．５ｍｇ、１％、ＭＨ⁺＝７１０
、ｍｐ＝６３．８〜６７．４℃）。Embedded image Following a procedure similar to that used for the preparation of the title compound from Example 110 except using the title compound from Preparation Example 104, the title compound was obtained as a mixture of diastereomers (tan-brown solid, 18 0.5 mg, 1%, MH ⁺ = 710
, Mp = 63.8-67.4 ° C).

【０８２２】 （実施例１１３）(Example 113)

【０８２３】[0823]

【化３７４】 調製実施例５１からの表題化合物（１０．０４ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢ
Ｔ（３．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（４．７９ｇ、２５ｍｍｏｌ）、調製
実施例７４からの表題化合物（４．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．５ｍ
Ｌ、５０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を、一
晩Ｎ₂下、室温で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し
、そしてＮａＨＣＯ₃の飽和水性溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和
された２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混
合物として得た（４．９２ｇ、３６％、ＭＨ⁺＝７３３）。Embedded image HOB was added to the title compound from Preparation Example 51 (10.04 g, 19 mmol).
T (3.34 g, 25 mmol), DEC (4.79 g, 25 mmol), the title compound from Preparation Example 74 (4.32 g, 20 mmol), NMM (5.5 m
L, 50 mmol) and anhydrous DMF (20 mL) were added. The mixture overnight under N _2, was stirred at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with a saturated aqueous solution of NaHCO _3. The organic phase was dried over anhydrous MgSO _4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel) using 2% MeOH-98% CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as a mixture of diastereomers (4 .92 g, 36%, MH ⁺ = 733).

【０８２４】 （実施例１１４） 以下のＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンが使用される以外、実施例１１３
に記載される手順に従う場合、示された化合物が得られた。Example 114 Example 113 except that the following N-substituted imidazolylalkylamines are used
When the procedure described in was followed, the indicated compound was obtained.

【０８２５】[0825]

【化３７５】 （実施例１１５〜１２６） 表１２のＮ−置換イミダゾリルアルキルアミン（イミダゾール）および調製実
施例５１からのカルボン酸を使用する以外、実施例１１３に記載された手順に従
って、表１２の生成物を得た。Embedded image Examples 115-126 Following the procedure described in Example 113, but using the N-substituted imidazolylalkylamine (imidazole) of Table 12 and the carboxylic acid from Preparation Example 51, the products of Table 12 were obtained. Was.

【０８２６】[0826]

【表３０】 （実施例１２７）[Table 30] (Example 127)

【０８２７】[0827]

【化３７６】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解した調製実施例１０９からの表題化合物（
１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ、１．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シク
ロヘキシルイソシアネート（０．３８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた
溶液をＮ₂下、１．５時間室温で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水性水
酸化アンモニウムで飽和された２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、淡黄色固体
として表題化合物を得た（１．９８ｇ、８４％、ＭＨ⁺＝７５８）。Embedded image The title compound from Preparation Example 109 dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (10 mL) (
To a solution of 11R, 2R diastereomer B (1.7 g, 2.7 mmol) was added cyclohexyl isocyanate (0.38 mL, 2.9 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature under N ₂ for 1.5 hours. did. The solution was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (silica gel) using 2% MeOH-98% CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as a pale yellow solid. (1.98 g, 84%, MH ⁺ = 758).

【０８２８】 （実施例１２８〜１４８） イソシアネートおよび以下の表１３に与えられる調製実施例の化合物を使用す
る以外、実施例１２７に記載された手順に従って、表１３に与えられた生成物を
得た。Examples 128-148 Following the procedure described in Example 127, but using the isocyanate and the compounds of the Preparation Examples given in Table 13 below, the products given in Table 13 were obtained. .

【０８２９】[0829]

【表３１】 （実施例１４９）[Table 31] (Example 149)

【０８３０】[0830]

【化３７７】 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解された調製実施例１９からの表題化合物（１
１Ｓ、２ＲジアステレオマーＡ、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベン
ゾイルクロリド（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物をＮ₂下で一
晩室温で攪拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、水性１Ｎ ＮａＯＨで
洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮によって
、残渣を得、これを、水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯＨ−９５
％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）に
よって精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（５４．４ｍｇ、
９３％、ＭＨ⁺＝７３７）。ＳＣＨ。Embedded image The title compound from Preparation Example 19 (1) dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (1 mL)
To a solution of 1S, 2R diastereomer A, 50 mg, 0.08 mmol) was added benzoyl chloride (0.02 mL, 0.16 mmol) and triethylamine (
0.03 mL, a 0.2 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight under N _2. The solution was diluted with dichloromethane, washed with aqueous 1N NaOH, and dried over anhydrous MgSO _4. Filtration and concentration under reduced pressure gave a residue, which was combined with 5% MeOH-95 saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by preparative plate chromatography (silica gel) using% CH ₂ Cl ₂ to give the title compound as an off-white solid (54.4 mg,
93%, MH ⁺ = 737). SCH.

【０８３１】 （実施例１５０〜２１７） 同様に、実施例１４９に記載された手順を使用して、表１４に与えられた調製
実施例からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢ）は、以下の表１４に与
えられる対応する酸塩化物、クロロホルメート、塩化カルバミル、ジカルボネー
ト、無水物または塩化スルホニル（求電子剤カラム）で処理され、表１４に列挙
されたＮ−置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル生成物を与えた
。Examples 150-217 Similarly, using the procedure described in Example 149, the title compound (diastereomers A or B) from the Preparation Examples given in Table 14 was prepared as follows: N-substituted arylalkyl or heteroaryl treated with the corresponding acid chloride, chloroformate, carbamyl chloride, dicarbonate, anhydride or sulfonyl chloride (electrophile column) given in Table 14 of This gave the alkyl product.

【０８３２】[0832]

【表３２】 （実施例２１８） 実施例１４９に記載の手順に従う場合、調製実施例１０９からの表題化合物（
ジアステレオマーＡ）は、[Table 32] Example 218 When following the procedure described in Example 149, the title compound from Preparation Example 109 (
Diastereomer A) is

【０８３３】[0832]

【化３７８】 と反応して、化合物Embedded image Reacts with the compound

【０８３４】[0834]

【化３７９】 を与え得る。Embedded image Can be given.

【０８３５】 （実施例２１９） 実施例１４９に記載の手順に従う場合、調製実施例１０９からの表題化合物（
ジアステレオマーＡ）は、Example 219 When following the procedure described in Example 149, the title compound from Preparation Example 109 (
Diastereomer A) is

【０８３６】[0836]

【化３８０】 と反応して、化合物Embedded image Reacts with the compound

【０８３７】[0837]

【化３８１】 を与え得る。Embedded image Can be given.

【０８３８】 （実施例２２０） ３−Ｂｒ−８−Ｃｌ三環式アルコールの代わりに３，８−ジクロロ三環式アル
コールExample 220 3,8-Dichlorotricyclic Alcohol Instead of 3-Br-8-Cl Tricyclic Alcohol

【０８３９】[0839]

【化３８２】 を使用する、実施例５１に記載される手順に従う場合、以下の化合物が調製され
得る：Embedded image The following compounds can be prepared when following the procedure described in Example 51 using

【０８４０】[0840]

【化３８３】 次いで、実施例１１３の手順に従い、上記化合物と調製実施例９５．１からの表
題化合物とを反応させる場合、以下の化合物が得られ得るEmbedded image Then, following the procedure of Example 113, reacting the above compound with the title compound from Preparation Example 95.1, the following compound may be obtained:

【０８４１】[0841]

【化３８４】 次いで、上記化合物を使用して、調製実施例１０９に従う場合、以下の化合物が
得られ得る：Embedded image Then, using the above compounds and following Preparation Example 109, the following compounds may be obtained:

【０８４２】[0842]

【化３８５】 次いで、上記化合物およびEmbedded image Then, the compound and

【０８４３】[0843]

【化３８６】 を使用して、実施例１４９の手順に従う場合、以下の化合物が得られ得るEmbedded image When following the procedure of Example 149 using

【０８４４】[0844]

【化３８７】 （実施例２２０Ａ） 実施例１１３の手順工程において、調製実施例９５．１からの表題化合物の代
わりに調製実施例９０からの表題化合物を使用するが、実施例２２０の手順に従
う場合、以下の化合物が得られ得るEmbedded image Example 220A In the procedure of Example 113, the title compound from Preparation Example 90 is used in place of the title compound from Preparation Example 95.1, but when following the procedure of Example 220, the following compound is obtained: Can be obtained

【０８４５】[0845]

【化３８８】 （実施例２２１）Embedded image (Example 221)

【０８４６】[0846]

【化３８９】 無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した調製実施例１０９からの表題化合物（１１
Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ、７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢ
Ｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（４５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）およびイソ吉草酸（０．０２６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶
液をＮ₂下で一晩室温で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン
で希釈し、１Ｎ 水性ＮａＯＨで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾
過および減圧下での濃縮によって残渣を得、これを水性水酸化アンモニウムで飽
和された５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、分取用プレートクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製し、オフホワイト色の固体として表題化
合物を得た（８１．５ｍｇ、９６％、ＭＨ⁺＝７１７）。Embedded image The title compound from Preparation Example 109 (11) dissolved in anhydrous DMF (1 mL)
S, 2R diastereomer A (75 mg, 0.12 mmol)
T (32 mg, 0.24 mmol), DEC (45.4 mg, 0.24 mmol)
) And isovaleric acid (0.026 mL, 0.24 mmol) were added, and the resulting solution was stirred at room temperature under N ₂ overnight. The solution was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, washed with 1N aqueous NaOH, and dried over anhydrous MgSO _4. Filtration and concentration under reduced pressure gave a residue, which was purified by preparative plate chromatography (silica gel) using 5% MeOH-95% CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide, The title compound was obtained as an off-white solid (81.5 mg, 96%, MH ⁺ = 717).

【０８４７】 （実施例２２２〜２２４） 実施例２２１に記載の手順に従って、調製実施例１０９からの表題化合物（ジ
アステレオマーＡまたはＢ）を、表１５に与えられるカルボン酸を用いて処理し
、表１５に列挙されるＮ−ベンジル生成物を得た。Examples 222 to 224 The title compound from Preparation Example 109 (diastereomers A or B) was treated with the carboxylic acid provided in Table 15 according to the procedure described in Example 221. The N-benzyl products listed in Table 15 were obtained.

【０８４８】[0848]

【表３３】 （実施例２２５）[Table 33] (Example 225)

【０８４９】[0849]

【化３９０】 調製実施例１２７工程Ｃからの表題化合物（１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ
）（１．７３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（０．６８９ｇ、５．１ｍｍ
ｏｌ）、ＤＥＣ（０．９８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、調製実施例９５．１からの表
題化合物（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．８７ｍＬ、７．９ｍｍｏ
ｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ₂下、室温で一晩
攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和された２％ＭｅＯＨ−
９８％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製し、表題化合物を得た（１．７ｇ、６９％、ＭＨ⁺＝６９５）
。Embedded image Preparation Example 127 Title Compound from Step C (11S, 2R Diastereomer A
) (1.73 g, 3.57 mmol) with HOBT (0.689 g, 5.1 mm).
ol), DEC (0.98 g, 5.1 mmol), title compound from Preparation Example 95.1 (0.9 g, 3.9 mmol), NMM (0.87 mL, 7.9 mmol).
l) and anhydrous DMF (20 mL) were added. The mixture under N ₂ and stirred overnight at room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure, diluted with CH ₂ Cl ₂ and saturated Na 2
Washed with HCO ₃ aqueous solution. The organic phase was dried over anhydrous MgSO _4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is washed with 2% MeOH-saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column chromatography (silica gel) using 98% CH ₂ Cl ₂ to give the title compound (1.7 g, 69%, MH ⁺ = 695).
.

【０８５０】 （実施例２２６〜２３２） 実施例２２５について記載された手順に従って、以下の表１６に列挙された生
成物を、調製実施例１２７工程Ｃからのカルボン酸（ジアステレオマーＡ）およ
び適切なＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンを使用して調製し、分取用キラル
クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、
流速８０ｍＬ／分、５〜１３％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）に
よって精製した。Examples 226-232 According to the procedure described for Example 225, the products listed in Table 16 below were prepared using the carboxylic acid (diastereomer A) from Preparation Example 127 Step C and the appropriate Prepared using a suitable N-substituted imidazolylalkylamine and preparative chiral chromatography (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm column,
Purified by flow rate 80 mL / min, 5-13% IPA-hexane + 0.2% diethylamine).

【０８５１】[0851]

【表３４】 （実施例２３４Ｂ） 調製実施例１０１．２からのアミンが使用される以外、実施例２２５の手順に
従う場合、以下の化合物が得られた[Table 34] Example 234B The following compound was obtained when following the procedure of Example 225 except that the amine from Preparation Example 101.2 was used.

【０８５２】[0852]

【化３９１】 （実施例２３５）Embedded image (Example 235)

【０８５３】[0853]

【化３９２】 実施例５１からの表題化合物（０．１８４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（１０ｍＬ）中の調製実施例１３２工程Ｃからの表題化合物（０．２ｇ、０．４
３７ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．１６８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．
１１８、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の
溶液に加えた。得られた溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、沈澱
が止むまでＨ₂Ｏで希釈し、そしてスラリーを濾過した。この沈澱をＣＨ₂Ｃｌ₂
で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物
を、溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ₄ＯＨ）溶液を使
用してクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．１８ｇ、収率４２
％）を得た。Embedded image The title compound from Example 51 (0.184 g, 0.35 mmol) was added to DMF
The title compound from Preparation Example 132 Step C (0.2 g, 0.4
37 mmol), DEC (0.168 g, 0.87 mmol), HOBT (0.
118, 0.87 mmol) and NMM (0.22 g, 2.19 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture, precipitate was diluted with H ₂ O until ceased and the slurry was filtered. This precipitate is washed with CH ₂ Cl ₂
, Washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was purified by chromatography using a 5% (10% NH ₄ OH in MeOH) solution in CH ₂ Cl ₂ as eluent to afford the title compound (0.18 g, 42% yield).
%).

【０８５４】 （実施例２３６〜２３８） 表１８に与えられるアミンを使用することを除いて、実施例２３５に記載され
る手順と本質的に同じ手順に従って、式Examples 236-238 Following the essentially same procedure as described in Example 235, except using the amine given in Table 18, the formula

【０８５５】[0855]

【化３９３】 の化合物が得られ、ここで、Ｚは、表１８に規定される通りである。Embedded image Wherein Z is as defined in Table 18.

【０８５６】[0856]

【表３５】 （実施例２３９）[Table 35] (Example 239)

【０８５７】[0857]

【化３９４】 （工程Ａ）Embedded image (Step A)

【０８５８】[0858]

【化３９５】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の実施例２３５からの表題化合物（０．５ｇ、０．
５１７ｍｍｏｌ）を、室温で一晩ＴＦＡ（６ｍＬ）とともに攪拌した。反応混合
物をエバポレートして、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．７４３ｇ）を得、これ
を、以下の反応に使用した。 （工程Ｂ）Embedded image The title compound from Example 235 (0.5 g, 0.1 mL) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL).
517 mmol) was stirred with TFA (6 mL) at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to give the title compound (0.743 g) as a TFA salt, which was used in the following reaction. (Step B)

【０８５９】[0859]

【化３９６】 ＣＨ₂Ｃｌ₂中の工程Ａからの表題化合物（０．１０２ｇ、０．０９３６ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０．０７９８ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．０５１５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ
）を加え、そして一晩攪拌した。エバポレートして残渣にし、これをメタノール
（２ｍＬ）中２Ｎアンモニア溶液中で一晩攪拌し、そしてエバポレートして乾燥
した。残渣を５％（メタノール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）を使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、表題化合物（０．０４３ｇ）を得た。Embedded image The title compound from Step A in CH ₂ Cl ₂ (0.102 g, 0.0936 mmol
l) and triethylamine (0.0798 g, 0.798 mmol) in a stirred solution of di-tert-butyl dicarbonate (0.0515 g, 0.236 mmol).
) Was added and stirred overnight. Evaporated to a residue which was stirred overnight in a 2N ammonia solution in methanol (2 mL) and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel using 5% (10% concentrated NH ₄ OH in methanol) to give the title compound (0.043 g).

【０８６０】 （実施例２４０〜２４３） 以下の表１９に与えられるクロロホルメートを使用することを除いて、実施例
２３９工程Ｂに記載される手順と本質的に同じ手順に従って、式Examples 240-243 Following the procedure essentially as described in Example 239, Step B, except using the chloroformate given in Table 19 below, the compound of the formula

【０８６１】[0861]

【化３９７】 の化合物を得た。ここで、Ｒ¹⁴は表１９で規定された通りである。Embedded image Was obtained. Here, R ¹⁴ is as defined in Table 19.

【０８６２】[0862]

【表３６】 （実施例２４４）[Table 36] (Example 244)

【０８６３】[0863]

【化３９８】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の実施例２３９の工程Ａからの表題化合物（０．１２
６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７１ｇ、０．７２６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（０．０１８ｇ、０．１８９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。エバポレートして乾燥さ
せ、次いで残渣をメタノール（３ｍＬ）中の２Ｎアンモニア溶液とともに一晩攪
拌した。エバポレートして乾燥させ、そして生成物を溶出液として５％（メタノ
ール中１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、表題化合物（０．０４６ｇ）を得た。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ⁺
）７３２。Embedded image Title compound from Step A of Example 239 (0.12 in CH ₂ Cl ₂ (5 mL)
6g, 0.126mmol), triethylamine (0.071g, 0.726m
mol) in a solution of t-butyl isocyanate (0.018 g, 0.189 mm
ol). The resulting solution was stirred overnight at room temperature. Evaporated to dryness and then the residue was stirred overnight with a 2N ammonia solution in methanol (3 mL). Evaporated to dryness, and the product 5% as eluent using (10% in methanol conc NH ₄ OH) -CH ₂ Cl ₂ and chromatographed on silica gel to give the title compound (0.046 g) . CIMS: m / z (MH ⁺
732).

【０８６４】 （実施例２４５〜２５４） 調製実施例１３５からのジアステレオマー混合物ＡおよびＢならびに適切なア
ミド−イミダゾールを使用する以外、実施例７７〜７９および８６に記載された
手順に従って、以下の化合物を調製した：Examples 245 to 254 Following the procedure described in Examples 77-79 and 86, but using the diastereomeric mixtures A and B from Preparation Example 135 and the appropriate amide-imidazole, the following The compound was prepared:

【０８６５】[0865]

【化３９９】 （実施例２５５〜２７８） 実施例１２７に記載された手順に従って、以下の表２０に示された調製実施例
からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢあるいはＡ＋Ｂ）を、対応する
イソシアネートで処理し、表２０に列挙される尿素生成物を得た。Embedded image Examples 255-278 According to the procedure described in Example 127, the title compound (Diastereomer A or B or A + B) from the Preparation Examples shown in Table 20 below was treated with the corresponding isocyanate. The urea products listed in Table 20 were obtained.

【０８６６】[0866]

【表３７】 （実施例２７９〜２８６） 実施例１４９に記載される手順に従って、以下の表２１に示される調製実施例
からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢあるいはＡ＋Ｂ）を、対応する
酸塩化物、クロロホルメート、塩化カルバミル、ジカルボネート、無水物または
塩化スルホニルで処理し、表２１に列挙される生成物を得た。[Table 37] Examples 279-286 Following the procedure described in Example 149, the title compound (Diastereomer A or B or A + B) from the Preparation Examples shown in Table 21 below was converted to the corresponding acid chloride, chloro Treatment with formate, carbamyl chloride, dicarbonate, anhydride or sulfonyl chloride gave the products listed in Table 21.

【０８６７】[0867]

【表３８】 （実施例２８７〜２８９） 実施例２２１に記載される手順に従って、以下の表２２に示される調製実施例
からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢあるいはＡ＋Ｂ）を、対応する
カルボン酸で処理し、そして表２２に列挙される生成物を得た。[Table 38] Examples 287-289 According to the procedure described in Example 221, the title compound (Diastereomer A or B or A + B) from the Preparation Examples shown in Table 22 below was treated with the corresponding carboxylic acid. And the products listed in Table 22 were obtained.

【０８６８】[0868]

【表３９】 （実施例２９０）[Table 39] (Example 290)

【０８６９】[0869]

【化４００】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中に溶解
した調製実施例１４３からの表題化合物（０．５９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、次いで残渣を、
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）、三環式塩化物（化合物番号４２．０）（０．
４７４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１ｍｌ、１１．
５ｍｍｏｌ）と合わせて、１２時間、２５〜４０℃で攪拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、水性水酸化アンモニウムで飽和された１〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂
Ｃｌ₂を使用してフラッシュカラムおよび分取用プレートクロマトグラフィーに
よって精製し、表題化合物（４５７ｍｇ、５５％、ＭＨ⁺＝７１８）を得た。Embedded image A solution of the title compound from Preparation Example 143 (0.59 g, 1.15 mmol) dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml) and trifluoroacetic acid (2 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting solution is concentrated under reduced pressure, then the residue is
Anhydrous dichloromethane (10 ml), tricyclic chloride (Compound No. 42.0) (0.
474 g, 1.38 mmol) and triethylamine (1.61 ml, 11.
5 mmol) and stirred at 25-40 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 1-4% MeOH-CH ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide.
Purification by flash column and preparative plate chromatography using Cl ₂ afforded the title compound (457 mg, 55%, MH ⁺ = 718).

【０８７０】 （実施例２９１〜２９７） 調製実施例２９０に記載された手順および以下の表２３に列挙されたＢＯＣ保
護ピペラジンに従って、表２３の三環式化合物をジアステレオマー混合物として
調製した。分離されたジアステレオマーを、分取用キラルクロマトグラフィー（
Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速８０ｍｌ／分、７
〜１２％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離して、ジア
ステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た。Examples 291-297 Following the procedure described in Preparation Example 290 and the BOC-protected piperazines listed in Table 23 below, the tricyclic compounds of Table 23 were prepared as diastereomeric mixtures. The separated diastereomers are separated by preparative chiral chromatography (
Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm column, flow rate 80 ml / min, 7
１２12% IPA-hexane + 0.2% diethylamine) to give diastereomer A and diastereomer B.

【０８７１】[0871]

【表４０】 （実施例２９９） （工程Ａ）[Table 40] (Example 299) (Step A)

【０８７２】[0873]

【化４０１】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させた調製実施例１５５工程Ｆからの
表題化合物（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルイソシ
アネート（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温
で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（
３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で希釈した。この溶液を一晩室温で攪拌
し、次いで、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性
）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、
黄色泡状物（０．３１９ｇ、１００％、ＭＨ⁺＝４７３）を得た。 （工程Ｂ）Embedded image To a solution of the title compound from Preparation Example 155 Step F (0.30 g, 0.67 mmol) dissolved in anhydrous dichloromethane (3 ml) was added cyclohexyl isocyanate (0.09 mL, 0.7 mmol) and the resulting compound was obtained. The solution was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is treated with dichloromethane (
3 ml) and diluted with trifluoroacetic acid (3 ml). The solution was stirred overnight at room temperature, then concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane and washed with 1N NaOH (aq). The organic phase was dried over anhydrous MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure,
A yellow foam (0.319 g, 100%, MH ⁺ = 473) was obtained. (Step B)

【０８７３】[0873]

【化４０２】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解された上記工程Ａからの表題化合物
（０．２１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、三環式塩化物（化合物番号４２
．０）（０．１５４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２
ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして２５℃で４８時間攪拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯＨ−ＣＨ ₂ Ｃｌ₂を使用して、分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）によって
精製し、表題化合物（１２５ｍｇ、３５％，ｍｐ＝１１４．８℃、ＭＨ⁺＝７７
８）を得た。Embedded image Title compound from Step A above dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml)
(0.212 g, 0.45 mmol) in a solution of tricyclic chloride (Compound No. 42).
. 0) (0.154 g, 0.45 mmol) and triethylamine (0.32
mL, 2.25 mmol) and stirred at 25 ° C. for 48 hours. Reaction mixing
The material was concentrated under reduced pressure and 5% MeOH-CH saturated with aqueous ammonium hydroxide. _Two Cl_TwoBy preparative plate chromatography (silica gel) using
Purify and title compound (125 mg, 35%, mp = 114.8 ° C, MH⁺= 77
8) was obtained.

【０８７４】 （実施例３００） 実施例２９９工程Ａ〜Ｂについて記載された手順に従って、以下の表２４に列
挙された精製物を、示される調製実施例からの対応するピペラジンを使用して、
調製した。Example 300 Following the procedure described for Example 299 Steps AB, the purified products listed in Table 24 below were prepared using the corresponding piperazine from the indicated Preparation Example.
Prepared.

【０８７５】[0875]

【表４１】 （実施例３０２） （工程Ａ）[Table 41] (Example 302) (Step A)

【０８７６】[0876]

【化４０３】 調製実施例１６２からの表題化合物（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、調製
実施例４４からの無水物（５６１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチ
ルイソシアネート（０．２６ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、
この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして水で洗浄した。有機
相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた泡状物を無水
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で希釈し、３時間
攪拌した。減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で再び希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（
０．５Ｍ、水性）で洗浄して、有機溶液を得、これを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ
、濾過し、濃縮して、そしてさらなる精製なしで使用した（１８１ｍｇ，２７％
、ＭＨ⁺＝４３１．５）。 （工程Ｂ）Embedded image The title compound from Preparation Example 162 (400 mg, 1.86 mmol), the anhydride from Preparation Example 44 (561 mg, 2.19 mmol) and anhydrous CH ₂ C
The mixture of l ₂ (10 mL) was stirred at 25 ° C. for 3 hours, after which tert-butyl isocyanate (0.26 mL, 2.19 mmol) was added. 12 hours later,
The mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with CH ₂ Cl _2, and washed with water. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The resulting foam was diluted with anhydrous CH ₂ Cl ₂ (10 ml) and trifluoroacetic acid (10 ml) and stirred for 3 hours. Concentrate under reduced pressure, dilute again with CH ₂ Cl ₂ and add 1N NaOH (
(0.5M, aqueous) to give an organic solution, which was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered, concentrated and used without further purification (181 mg, 27%)
, MH ⁺ = 431.5). (Step B)

【０８７７】[0877]

【化４０４】 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた工程Ａからの表題化合物（１７
０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、三環式塩化物（化合物番号４２．０）（
１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１
ｍｍｏｌ）を加え、そして２５℃で４８時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で
濃縮し、水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用
して分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化
合物を得た（油状物、２４ｍｇ、８％、ＭＨ⁺＝７３６）。Embedded image The title compound from Step A (17) dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL)
0 mg, 0.39 mmol) in a solution of tricyclic chloride (Compound No. 42.0) (
175 mg, 0.51 mmol) and triethylamine (71 μL, 0.51
mmol) and allowed to stir at 25 ° C. for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by preparative plate chromatography (silica gel) using 5% MeOH-CH ₂ Cl ₂ saturated with aqueous ammonium hydroxide to give the title compound (oil , 24 mg, 8%, MH ⁺ = 736).

【０８７８】 （実施例３０３）(Example 303)

【０８７９】[0877]

【化４０５】 実施例３０２に記載される手順に従い、工程Ａにおいて、調製実施例１６２か
らの表題化合物の代わりに、Embedded image Following the procedure described in Example 302 and in Step A, replacing the title compound from Preparation Example 162,

【０８８０】[0880]

【化４０６】 を使用する場合、表題化合物が得られた。Embedded image When used, the title compound was obtained.

【０８８１】 （実施例３０４）(Example 304)

【０８８２】[0882]

【化４０７】 調製実施例２５からの表題化合物の代わりに調製実施例１６５からの表題化合
物を使用する以外、実施例５８に記載された手順に従って、表題化合物を調製し
た（５１％、ＭＨ＋＝７１１、ｍｐ＝１０３．７〜１０７．５）。Embedded image The title compound was prepared according to the procedure described in Example 58 except for using the title compound from Preparation Example 165 instead of the title compound from Preparation Example 25 (51%, MH + = 711, mp = 103. 0.7-107.5).

【０８８３】 （実施例３０５）(Example 305)

【０８８４】[0884]

【化４０８】 実施例５８からの表題化合物を、１０％イソプロパノール−９０％ヘキサン−
０．２％ジエチルアミンを使用して、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム
）によってその２つのジアステレオマーに分離し、１１（Ｒ），２（Ｒ）および
１１（Ｓ），２（Ｒ）異性体を得た。Embedded image The title compound from Example 58 was treated with 10% isopropanol-90% hexane-
Separation into its two diastereomers by HPLC (Chiracel AD column) using 0.2% diethylamine to give 11 (R), 2 (R) and 11 (S), 2 (R) isomers. Was.

【０８８５】 ジアステレオマーＡ：ＭＨ＋＝６９７；ｍｐ＝１０３〜１０８℃ ジアステレオマーＢ：ＭＨ＋＝６９７；ｍｐ＝１０１〜１０７℃。Diastereomer A: MH + = 697; mp = 103-108 ° C. Diastereomer B: MH + = 697; mp = 101-107 ° C.

【０８８６】 （実施例３０６）(Example 306)

【０８８７】[0887]

【化４０９】 調製実施例５１からの表題化合物の代わりに調製実施例１６４からの１１（Ｓ
），２（Ｒ）ジアステレオマーを使用する以外、実施例５８に記載された手順に
従って、表題化合物を調製した（５９％、ＭＨ⁺＝６１９、ｍｐ＝１００〜１１
４℃）。Embedded image Instead of the title compound from Preparative Example 51, 11 (S
), The title compound was prepared according to the procedure described in Example 58 except using the 2 (R) diastereomer (59%, MH ⁺ = 619, mp = 100-11.
4 ° C).

【０８８８】 （実施例３０７）(Example 307)

【０８８９】[0889]

【化４１０】 調製実施例２５からの表題化合物の代わりに調製実施例１６５からの表題化合
物を使用する以外、実施例３０６に記載された手順に従って、表題化合物を調製
した（７３％、ＭＨ⁺＝６３３、ｍｐ＝８９．１〜９６．５℃）。Embedded image The title compound was prepared according to the procedure described in Example 306, except that the title compound from Preparation Example 25 was used in place of the title compound from Preparation Example 25 (73%, MH ⁺ = 633, mp = 89.1 to 96.5 ° C).

【０８９０】 （実施例３０８）(Example 308)

【０８９１】[0891]

【化４１１】 調製実施例５１からの表題化合物の代わりに調製実施例１６４工程Ｃからの１
１（Ｒ），２（Ｒ）ジアステレオマーを使用し、そして調製実施例２５からの表
題化合物の代わりに調製実施例１６５からの表題化合物を使用する以外、実施例
５８に記載された手順に従って、表題化合物を調製した（６５％、ＭＨ⁺＝６３
３、ｍｐ＝８９．１〜９６．５）。Embedded image Instead of the title compound from Preparative Example 51 Preparative Example 164 1
Following the procedure described in Example 58 except using the 1 (R), 2 (R) diastereomer and using the title compound from Preparation Example 165 in place of the title compound from Preparation Example 25 The title compound was prepared (65%, MH ⁺ = 63
3, mp = 89.1-96.5).

【０８９２】 （実施例３０９）(Example 309)

【０８９３】[0893]

【化４１２】 調製実施例１４１からのラセミ生成物（０．２ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、４
−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（
０．１７０６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）（調製実施例３６、工程Ｂ）およびイソ
プロパノール（１０ｍＬ）を、還流下、２４時間８７℃、アルゴン下で加熱した
。この溶液をエバポレートして乾燥させ、残渣をジクロロメタンでとり、飽和水
性ＮａＨＣＯ₃、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そしてエバポレ
ートして乾燥させた。残渣を、溶出液として３％−６％−１０％（メタノール中
１０％濃ＮＨ₄ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーにかけ、表題化合物を得た（０．０５７ｇ、２２％）：Embedded image Racemic product from Preparation Example 141 (0.2 g, 0.368 mmol), 4
-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidine-1-carboxamide (
(0.1706 g, 0.552 mmol) (Preparative Example 36, Step B) and isopropanol (10 mL) were heated at 87 ° C. under argon under reflux for 24 hours. The solution was evaporated to dryness, the residue was taken up in dichloromethane, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , water, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to dryness. The residue, 3% -6% -10% as eluent (10% in methanol conc NH ₄ OH) - was chromatographed on silica gel column using dichloromethane to give the title compound (0.057 g, 22%):

【０８９４】[0894]

【数１５】 （実施例３１０〜３４２） 実施例２２５に記載される手順に従って、表２５に列挙された生成物を、調製
実施例１２７工程Ｃからのカルボン酸（ジアステレオマーＡまたはＢ）および適
切なＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンを使用して調製した。(Equation 15) Examples 310-342 Following the procedure described in Example 225, the products listed in Table 25 were prepared using the carboxylic acid from Preparation Example 127, Step C (diastereomers A or B) and the appropriate N- Prepared using substituted imidazolylalkylamines.

【０８９５】[0895]

【表４２】 （実施例３４３〜３６１） 実施例４０について記載された手順に従って、表２６に列挙された生成物を、
調製実施例５１からのカルボン酸の混合物または純粋な異性体（ジアステレオマ
ーＡおよび／またはＢ）のいずれか、ならびに調製実施例１３からのアミンの代
わりの適切なＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンを使用して調製した。得られ
た生成物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ、ＡＤカラム、８５／１５ヘキサン／Ｉ
ＰＡ）によって分離した。[Table 42] Examples 343-361 Following the procedure described for Example 40, converting the products listed in Table 26 to
Using either the mixture of carboxylic acids or the pure isomers (diastereomers A and / or B) from Preparation Example 51, and the appropriate N-substituted imidazolylalkylamine in place of the amine from Preparation Example 13 Prepared. The obtained product was subjected to HPLC (Chiracel, AD column, 85/15 hexane / I
PA).

【０８９６】[0896]

【表４３】 （実施例３６２〜３６６） 調製実施例１２７工程Ｃからの化合物の代わりに、調製実施例１６４からの（
１１Ｓ，２Ｒ（＋））−カルボン酸を使用し、そして調製実施例９５．１の化合
物の代わりに表２７に示された調製実施例からの置換アミンを使用することを除
いて、実施例２２５に記載された手順に従って、表２７に列挙された生成物を調
製した。[Table 43] Examples 362-366 Preparative Example 127 Instead of the compound from Step C, the (
Example 225 except that 11S, 2R (+))-carboxylic acid is used and the substituted amine from the Preparation Examples shown in Table 27 is used in place of the compound of Preparation Example 95.1. The products listed in Table 27 were prepared according to the procedure described in Table 27.

【０８９７】[0897]

【表４４】 （実施例３６７〜３７４） 実施例２２５に記載される手順に従って、表２８に列挙される生成物は、調製
実施例１２７工程Ｃからのカルボン酸の代わりに以下の表２８に列挙される調製
実施例からのカルボン酸（ジアステレオマーＡまたはＢ）、および適切なイミダ
ゾリルアルキルアミン（アミン）を使用して調製された。[Table 44] Examples 367-374 Following the procedure described in Example 225, the products listed in Table 28 were prepared in place of the carboxylic acid from Preparative Example 127 Step C. Prepared using the carboxylic acids from the examples (diastereomers A or B) and the appropriate imidazolylalkylamine (amine).

【０８９８】[0898]

【表４５】 （実施例３７５〜３８２） 同様に、実施例１４９に記載される手順を使用して、表２９に与えられる調製
実施例からの表題生成物（ジアステレオマーＡまたはＢ）を、シクロヘキシルク
ロロホルメートで処理し、表２９に列挙される生成物を得た。[Table 45] Examples 375-382 Similarly, using the procedure described in Example 149, the title product (diastereomers A or B) from the Preparation Examples given in Table 29 was converted to cyclohexyl chloroformate. To give the products listed in Table 29.

【０８９９】[0899]

【表４６】 （実施例３８３〜３９２） 実施例１４９に記載される手順と本質的に同じ手順に従って、調製実施例１７
０からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢ）を、適切なアシル化剤（す
なわち、シクロヘキシルクロロホルメート、またはＢｏｃジカルボネート、また
はシクロヘキシルイソシアネート、またはｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートまた
はイソブチルクロロホルメート）を用いて処理し、式：[Table 46] Examples 383-392 Following essentially the same procedure as described in Example 149, Preparation Example 17
The title compound from 0 (diastereomers A or B) is converted using a suitable acylating agent (ie, cyclohexyl chloroformate, or Boc dicarbonate, or cyclohexyl isocyanate, or tert-butyl isocyanate or isobutyl chloroformate). Process and formula:

【０９００】[0900]

【化４１３】 の生成物を得、ここで、Ｒ¹は、表３０のカラム２に規定される通りである。Embedded image Wherein R ¹ is as defined in column 2 of Table 30.

【０９０１】[0901]

【表４７】 （実施例３９３）[Table 47] (Example 393)

【０９０２】[0902]

【化４１４】 市販のアセトキシシクロヘキサノールをホスゲンで処理すると、クロロホルメ
ートが得られた。 （工程Ｂ）Embedded image Treatment of a commercially available acetoxycyclohexanol with phosgene provided the chloroformate. (Step B)

【０９０３】[0903]

【化４１５】 工程Ａからのクロロホルメートが、実施例１４９について記載された手順に従
って上に示されるピペラジンアミンと合わされると、アセテートが得られた。 （工程Ｃ） 工程Ｂの生成物がＭｅＯＨ中の炭酸カリウムで処理されると、表題化合物が得
られた。Embedded image The chloroformate from Step A was combined with the piperazine amine shown above according to the procedure described for Example 149 to give the acetate. (Step C) Treatment of the product of Step B with potassium carbonate in MeOH provided the title compound.

【０９０４】 （実施例３９４）(Example 394)

【０９０５】[0905]

【化４１６】 市販のシクロヘキサノールをホスゲンで処理すると、クロロホルメートが得ら
れた。 （工程Ｂ）Embedded image Treatment of commercially available cyclohexanol with phosgene provided the chloroformate. (Step B)

【０９０６】[0906]

【化４１７】 工程Ａからのクロロホルメートを実施例１４９に記載される手順に従って上に
示されたピペラジンアミンと合わせると、ケタールが得られた。 （工程Ｃ）Embedded image The chloroformate from Step A was combined with the piperazine amine shown above according to the procedure described in Example 149 to give the ketal. (Step C)

【０９０７】[0907]

【化４１８】 工程Ｂの生成物を水性酸で処理すると、ケトンが得られた。 （工程Ｄ） 工程Ｃの生成物を、ＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉで処理すると、表題化合物が
得られた。Embedded image Treatment of the product of Step B with an aqueous acid provided the ketone. (Step D) Treatment of the product of Step C with MeMgBr or MeLi provided the title compound.

【０９０８】 （実施例３９５）(Example 395)

【０９０９】[0909]

【化４１９】 調製実施例１２７工程Ｃからの酸の代わりに、調製実施例２１２からの表題生
成物を使用するのみで、実施例２２５に記載される手順（カップリング）と本質
的に同じ手順によって、表題化合物を得た。Ｍｐ９１〜１０７℃。ＬＣＭＳ Ｍ
Ｈ⁺＝６９５。Embedded image Preparative Example 127 By essentially the same procedure (coupling) as described in Example 225, substituting the title product from Preparative Example 212 for the acid from Step C, give the title compound I got Mp 91-107 ° C. LCMS M
H ⁺ = 695.

【０９１０】 （実施例３９７）(Example 397)

【０９１１】[0911]

【化４２０】 （工程Ａ） 実施例２０９からの３−ブロモ三環式塩化物が、調製実施例１２７工程Ｃの塩
化物の代わりに使用されると、カルボン酸Embedded image Step A: The 3-bromotricyclic chloride from Example 209 was used in place of the chloride of Preparation Example 127, Step C, to give the carboxylic acid

【０９１２】[0912]

【化４２１】 が得られた。 （工程Ｂ） 工程Ａからのカルボン酸を、実施例２２５について使用された手順と本質的に
同じ手順に使用すると、表題化合物が調製された。異性体の分離は、溶出液とし
てＩＰＡ−ヘキサンを使用してキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）を使用してなされ
得た。Embedded image was gotten. Step B Using the carboxylic acid from Step A in essentially the same procedure used for Example 225, the title compound was prepared. Separation of isomers could be done using chiral HPLC (AD column) using IPA-hexane as eluent.

【０９１３】 （実施例３９８）(Example 398)

【０９１４】[0914]

【化４２２】 （工程Ａ） 調製実施例２１１からの３−フルオロ三環式塩化物が、実施例１２７工程Ｃに
おける塩化物の代わりに使用されると、カルボン酸Embedded image (Step A) When the 3-fluorotricyclic chloride from Preparation Example 211 is used in place of the chloride in Example 127 Step C, the carboxylic acid

【０９１５】[0915]

【化４２３】 が得られた。 （工程Ｂ） 工程Ａからのカルボン酸を、実施例２２５について使用される手順と本質的に
同じ手順で使用すると、表題化合物が調製された。異性体の分離は、溶出液とし
てＩＰＡ−ヘキサンを使用してキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）を使用してなされ
得た。Embedded image was gotten. Step B The carboxylic acid from Step A was used in essentially the same procedure used for Example 225 to prepare the title compound. Separation of isomers could be done using chiral HPLC (AD column) using IPA-hexane as eluent.

【０９１６】 （実施例３９９）(Example 399)

【０９１７】[0917]

【化４２４】 （工程Ａ） 調製実施例２０４からの３−フルオロ−８−クロロ三環式塩化物が、調製実施
例１２７工程Ｃにおける塩化物の代わりに使用されると、カルボン酸Embedded image Step A: The 3-fluoro-8-chloro tricyclic chloride from Preparation Example 204 was used in place of the chloride in Preparation Example 127 Step C to give the carboxylic acid

【０９１８】[0918]

【化４２５】 が得られた。 （工程Ｂ） 工程Ａからのカルボン酸を、実施例２２５に使用される手順と本質的に同じ手
順で使用すると、表題化合物が調製された。異性体の分離は、溶出液としてＩＰ
Ａ−ヘキサンを使用してキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）を使用してなされ得た。Embedded image was gotten. (Step B) The carboxylic acid from Step A was used in essentially the same procedure as that used in Example 225 to prepare the title compound. Isomers are separated by IP
This could be done using chiral HPLC (AD column) using A-hexane.

【０９１９】 （アッセイ） ＦＰＴ ＩＣ₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビ
トロ酵素アッセイ）およびＣＯＳ細胞ＩＣ₅₀（細胞ベースのアッセイ）を、１９
９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６に記載されるアッセイ手順
に従って決定した。ＧＧＰＴ ＩＣ₅₀（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフ
ェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、Ｃｅｌｌ Ｍａｔ Ａｓｓａｙ、
および抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）は、ＷＯ９５／１０５１６に記載され
たアッセイによって決定され得た。ＷＯ９５／１０５１６の開示は、本明細書中
で参考として援用される。Assays FP IC ₅₀ (Farnesyl protein transferase inhibition, in vitro enzyme assay) and COS cell IC ₅₀ (cell-based assay)
Determined according to the assay procedure described in WO 95/10516 published April 20, 1995. GGPT IC ₅₀ (inhibition of geranylgeranyl protein transferase, in vitro enzyme assay), Cell Mat Assay,
And antitumor activity (in vivo antitumor studies) could be determined by the assay described in WO 95/10516. The disclosure of WO 95/10516 is incorporated herein by reference.

【０９２０】 さらなるアッセイは、Ｔ２４−ＢＡＧ細胞の代わりに代替のインジケーター腫
瘍細胞株に代える以外、上記手順と本質的に同じ手順に従って行われ得る。この
アッセイは、活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＤＬＤ−１−ＢＡＧヒト結腸癌
細胞、または活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＳＷ６２０−ＢＡＧヒト結腸癌
細胞にいずれかを使用して行われ得る。当該分野で公知の他の腫瘍細胞株を使用
する場合、他の種類の癌細胞に対する本発明の化合物の活性が示され得る。Further assays can be performed according to essentially the same procedure as described above, except that the alternative indicator tumor cell line is substituted for T24-BAG cells. This assay can be performed using either DLD-1-BAG human colon cancer cells expressing an activated K-ras gene, or SW620-BAG human colon cancer cells expressing an activated K-ras gene. . When using other tumor cell lines known in the art, the activity of the compounds of the present invention on other types of cancer cells may be demonstrated.

【０９２１】 （軟寒天アッセイ） 足場非依存性増殖は、腫瘍形成性細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞は、０．
３％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビ
ターを含む増殖培地中で懸濁され得る。この溶液は、上部層として同じ濃度のフ
ァルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む０．６％アガロースで固化さ
れた増殖培地上に被せられ得る。上部層が固化した後に、プレートを、５％ＣＯ ₂ 下で、３７℃で１０〜１６日間インキュベートされ、コロニーの増殖し得る。
インキュベーション後、このコロニーは、寒天にＭＴＴ（３−［４，５−ジメチ
ル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Ｔ
ｈｉａｚｏｌｙｌ ｂｌｕｅ）（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）の溶液を重ねることに
よって染色され得る。コロニーを数え、そしてＩＣ₅₀を決定し得る。Soft Agar Assay Anchorage-independent growth is characteristic of tumorigenic cell lines. Human tumor cells contain 0.
3% agarose and the indicated concentration of farnesyltransferase inhibitor
May be suspended in a growth medium containing This solution is the same concentration of
Solidified with 0.6% agarose containing arnesyltransferase inhibitor
Overlaid growth medium. After the upper layer has solidified, the plate is _Two Incubate for 10-16 days at 37 ° C under, and colonies can grow.
After incubation, the colonies were plated on agar with MTT (3- [4,5-dimethyl).
Ru-thiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide, T
hiazolyl blue) (1 mg / mL in PBS)
Thus it can be stained. Count colonies and IC₅₀Can be determined.

【０９２２】 実施例１〜１９、２１〜２５、６７〜７１、７２工程Ｂ、７２工程Ｃ、７３〜
７７、７８工程Ｂ（異性体Ｃ）、７８工程Ｂ（異性体Ｄ）、７９工程Ｂ（異性体
Ａ、Ｂ、およびＣ）、８０（異性体ＡおよびＢ）、８１〜８６、８６Ａ、８７、
８８、９３〜１０４、１０６、１０８、１１０〜１１３、１１５〜２１１、２１
４〜２１７、２２１〜２２８、２３６〜２３８、２４１〜２４４、２５５〜２８
６、２８６Ａ、２８６Ｂ、２８７〜２９７、２９９工程Ｂ、３００、３０２工程
Ｂ、３０５および３０９の化合物は、＜０．０５ｎＭのＦＰＴ ＩＣ₅₀から１７
０ｎＭで２０％のＦＰＴ ＩＣ₅₀の範囲を有した。Examples 1 to 19, 21 to 25, 67 to 71, 72 Step B, 72 Step C, 73 to
77, 78 Step B (Isomer C), 78 Step B (Isomer D), 79 Step B (Isomers A, B, and C), 80 (Isomers A and B), 81-86, 86A, 87 ,
88, 93 to 104, 106, 108, 110 to 113, 115 to 211, 21
4-217, 221-228, 236-238, 241-244, 255-28
6,286A, 286B, 287~297,299 step B, the compound of 300,302 step B, 305 and 309, the FPT IC ₅₀ of <0.05 nM 17
It had a range of 20% FP IC ₅₀ at 0 nM.

【０９２３】 実施例１、２、６〜１３、１５〜１７、１９、７８工程Ｂ（異性体Ｄ）、８０
（異性体Ａ）、６７〜７１、７２工程Ｂ、７２工程Ｃ、７３、７６、８１〜８６
、８７、８８、９３、９５〜１０１、１０３、１０６、１０８、１１０、１１１
、１１３、１１５〜１１８、１２１、１２２、１２４、１２５（異性体Ａ）、１
２７〜１３４、１３７、１４２、１４４〜１４６、１４８、１５１〜１５３、１
５５〜１５７、１６１〜１６２、１６４、１６６、１６８、１７３〜１７５、１
７７、１８０〜１８７、１８９〜１９２、１９５〜１９６、１９８〜２０８、２
１０〜２１１、２１６〜２１７、２２１、２２２、２２５、２３７、２３８、２
４２〜２４５、２４７〜２６３、２６５、２６８〜２８６、２８６Ａ、２８６Ｂ
、２８８〜２８９、２９２、２９５〜２９６、２９９工程Ｂ、３００、３０２工
程Ｂ、３０５、３０９、３１０〜３４２、３４３〜３７３、および３７５〜３８
２の化合物は、＜０．０４ｎＭのＦＰＴ ＩＣ₅₀から６．７ｎＭのＦＰＴ ＩＣ ₅₀ の範囲を有した。Examples 1, 2, 6-13, 15-17, 19, 78 Step B (Isomer D), 80
(Isomer A), 67-71, 72 step B, 72 step C, 73, 76, 81-86
, 87, 88, 93, 95 to 101, 103, 106, 108, 110, 111
, 113, 115-118, 121, 122, 124, 125 (isomer A), 1
27-134, 137, 142, 144-146, 148, 151-153, 1
55-157, 161-162, 164, 166, 168, 173-175, 1
77, 180-187, 189-192, 195-196, 198-208, 2
10 to 211, 216 to 217, 221, 222, 225, 237, 238, 2
42-245, 247-263, 265, 268-286, 286A, 286B
, 288-289, 292, 295-296, 299 Step B, 300, 302
Steps B, 305, 309, 310-342, 343-373, and 375-38
Compound of 2 has an FPT IC of <0.04 nM₅₀6.7nM FPT IC ₅₀ Range.

【０９２４】 実施例１１、１６、７８工程Ｂ（異性体ＣおよびＤ）、７９工程Ｂ（異性体Ａ
）、８０（異性体Ａ）、８８（異性体Ａ）、９３（異性体Ｄ）、９９、１００、
２５５、２４３、３６７および３６８は、＜０．０４ｎＭのＦＰＴ ＩＣ₅₀から
２．７ｎＭのＦＰＴ ＩＣ₅₀の範囲を有した。実施例２２５の化合物は、０．３
６ｎＭのＦＰＴ ＩＣ₅₀を有した。Examples 11, 16, 78 Step B (Isomers C and D), 79 Step B (Isomer A
), 80 (isomer A), 88 (isomer A), 93 (isomer D), 99, 100,
255, 243, 367 and 368 had a range of <0.04 nM FP IC ₅₀ to 2.7 nM FP IC ₅₀ . The compound of Example 225 has 0.3
It had an FPT IC ₅₀ of 6 nM.

【０９２５】 実施例１、２、８、２５、８６、１００の化合物は、＜１０〜９２０ｎＭの範
囲のＣｏｓ細胞ＩＣ₅₀を有した。実施例９８、１０１、１０３、１０４、１０６
、１０８、２５８、２５９、２６１、および２６２の化合物は、＜５ｎＭから＞
５００ｎＭの範囲のＣｏｓ細胞ＩＣ₅₀を有した。実施例２４５〜２５０の化合物
は、０．０１μＭにおいて１００％のＣｏｓ細胞ＩＣ₅₀から０．０８７μＭのＣ
ｏｓ細胞ＩＣ₅₀の範囲を有した。実施例１００、１０１、１０３および２５９の
化合物は、＜５ｎＭから３５ｎＭの範囲のＣｏｓ Ｃｅｌｌ ＩＣ₅₀を有した。The compounds of Examples 1, 2, 8, 25, 86, ₁₀₀ had Cos cell IC50s in the range <10-920 nM. Examples 98, 101, 103, 104, 106
, 108, 258, 259, 261, and 262 are <5 nM>
It had a Cos cell IC ₅₀ in the range of 500 nM. Compounds of Examples 245-250 were tested with a 100% Cos cell IC _{50 at} 0.01 μM to 0.087 μM C
and it has a range of os cells IC _50. The compounds of Examples 100,101,103 and 259 had a Cos Cell IC ₅₀ in the range of 35nM from <5 nM.

【０９２６】 実施例１、２、３、７、８、１０〜１６、２１、２５、６７〜６９、７０、８
１、８２、８６（１１Ｒ，２Ｒ異性体）、８８〜９５、９７、１１０、１１１〜
１１３、１１５〜１１９、１２１〜１７６、１７８〜１８４、１８６〜２００、
２０２〜２０４、２０６〜２１１、２１４〜２１７、２２１〜２２５、２５６、
２５８、２５９、２６１、２６２、２６８〜２７１、２７３〜２７４、２７６、
２７８、２８０〜２８６、２８９、２９２、２９５〜２９６、２９９工程Ｂ、３
０５、３０９〜３４６、３５１〜３７３および３７５〜３８２の化合物は、＜５
ｎＭから＞５００ｎＭの範囲の軟寒天ＩＣ₅₀を有した。Examples 1, 2, 3, 7, 8, 10 to 16, 21, 25, 67 to 69, 70, 8
1, 82, 86 (11R, 2R isomer), 88-95, 97, 110, 111-
113, 115-119, 121-176, 178-184, 186-200,
202 to 204, 206 to 211, 214 to 217, 221-225, 256,
258, 259, 261, 262, 268-271, 273-274, 276,
278, 280-286, 289, 292, 295-296, 299 Step B, 3
05, 309-346, 351-373 and 375-382 have a <5
It had a soft agar IC ₅₀ ranging from nM to> 500 nM.

【０９２７】 実施例１１６、１１７、１６０、１７０、１８４、１８６〜１８８、１９６〜
２００、２０２〜２０４、２０６〜２０８、２１７、２２５、３０５（１１ｓ，
２Ｒ異性体）、３１６、３２１、３２２、３２４、３２５、３３５、３３９、３
６５、３６４、３７２、３７３、３７５、および３８２の化合物は、２〜１０ｎ
Ｍの範囲の軟寒天ＩＣ₅₀を有した。Examples 116, 117, 160, 170, 184, 186-188, 196-
200, 202-204, 206-208, 217, 225, 305 (11s,
2R isomer), 316, 321, 322, 324, 325, 335, 339, 3
Compounds of 65, 364, 372, 373, 375, and 382 have 2-10 n
It had a soft agar IC ₅₀ in the M range.

【０９２８】 実施例１１、１６、７９工程Ｂ（異性体Ａ）、８０（異性体Ａ）、８８（異性
体Ａ）、９３（異性体Ｄ）、および２２５の化合物は、２〜３００ｎＭの範囲の
軟寒天ＩＣ₅₀を有した。実施例２２５の化合物は、２ｎＭの軟寒天ＩＣ₅₀を有し
た。The compounds of Examples 11, 16, 79, Step B (Isomer A), 80 (Isomer A), 88 (Isomer A), 93 (Isomer D), and 225 have a range of 2-300 nM. With a soft agar IC ₅₀ of The compound of Example 225 had a soft agar IC _{50 of} 2 nM.

【０９２９】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性
な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固
体形態調製物には、散剤、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤
が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る
。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトースが挙げられる。錠剤
、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用
され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造
方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され
得る。For preparing pharmaceutical compositions from the compounds described by this invention, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories. Powders and tablets can be comprised of from about 5 to about 95% active ingredient. Suitable solid carriers are known in the art, for example, magnesium carbonate,
Mention may be made of magnesium stearate, talc, sugar or lactose. Tablets, powders, cachets and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and manufacturing methods for various compositions are described in Gennaro (ed.), Remington's Pharmac
medical Sciences, 18th edition, (1990), Mack Pub
living Co. , Easton, Pennsylvania.

【０９３０】 液体形態調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例とし
ては、水または水−プロピレングリコール溶液（非経口注射用または経口溶液、
懸濁液、およびエマルジョン用の甘味料および乳白化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）
の添加）が述べられ得る。液体形態調製物にはまた、鼻腔内投与のための溶液が
挙げられ得る。[0930] Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. Examples include water or water-propylene glycol solutions (parenteral injection or oral solutions,
Sweeteners and opacifiers for suspensions and emulsions
Addition) can be stated. Liquid form preparations may also include solutions for intranasal administration.

【０９３１】 吸入に適したエアロゾル調製物には、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得
、これは、不活性な圧縮気体（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャ
リアと組み合わせ得る。[0931] Aerosol preparations suitable for inhalation may include solutions and solids in powder form, which may be in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, such as an inert compressed gas, eg nitrogen. .

【０９３２】 経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に、使用の直前
に変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体
形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。[0932] Liquid form preparations for either oral or parenteral administration also include solid form preparations which are intended to be converted shortly before use. Such liquid forms include solutions, suspensions, and emulsions.

【０９３３】 本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、
ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的
について当該分野で通例のマトリックスまたはレザバタイプの経皮パッチに含ま
れ得る。The compounds of the present invention may also be deliverable transdermally. Transdermal compositions include creams,
It may take the form of lotions, aerosols and / or emulsions and may be included in a matrix or reservoir type transdermal patch conventional in the art for this purpose.

【０９３４】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調
製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を
含む、適切な大きさの単位用量に細分割される。Preferably, the pharmaceutical preparation is in a unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into suitably sized unit doses containing appropriate quantities of the active component, eg, an effective amount to achieve the desired purpose.

【０９３５】 調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好まし
くは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ
〜約２５０ｍｇに変化され得るかまたは調節され得る。The amount of active compound in a unit dose of preparation may be about 0.01 m, depending on the particular application.
g to about 1000 mg, preferably about 0.01 mg to about 750 mg, more preferably about 0.01 mg to about 500 mg, and most preferably about 0.01 mg
It can be varied or adjusted to about 250 mg.

【０９３６】 使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存
して、変化され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該
分野の技術の範囲内である。便宜上、１日の合計の投薬量は分割されて、必要に
応じてその日の間に一部づつ投与され得る。The actual dosage used may be varied depending upon the requirements of the patient and the severity of the condition being treated. Determination of the proper dosage regimen for a particular situation is within the skill of the art. For convenience, the total daily dosage may be divided and administered in portions during the day as needed.

【０９３７】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻
度は、年齢、患者の状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のよう
な因子を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的
な１日の推奨される投薬レジメンは、２〜４回に分割した用量で、約０．０４ｍ
ｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。The amount and frequency of administration of a compound of the present invention and / or pharmaceutically acceptable salt thereof will take into account such factors as age, patient condition and size, and the severity of the condition being treated. And adjusted according to the judgment of the attending physician. A typical daily recommended dosing regimen for oral administration is about 0.04 m2 in 2-4 divided doses.
g / day to about 4000 mg / day.

【０９３８】 本発明が上記特定の実施形態に関連して記載されたが、それらの多くの代替、
改変および変化が、当業者に明らかである。このような代替、改変および変化の
すべては、本発明の精神および範囲内であることが意図される。Although the invention has been described with reference to the above specific embodiments, many alternatives thereof are provided.
Modifications and changes will be apparent to those skilled in the art. All such alternatives, modifications and variations are intended to be within the spirit and scope of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 ドール， ロナルド ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040， メイプルウッド， ユニオン アベニュー 126 (72)発明者 クーパー， アラン ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カルドウェル， ナ タリー ドライブ 23 (72)発明者 フェレイラ， ジョアン エイ． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19020， ベンサレム， サンダー サークル 197 (72)発明者 グジ， ティモシー アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928， チャサム， レッド ロード 48 (72)発明者 マラムス， アラン ケイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07840−9302， ハケッツタウン， キン グス ハイウェイ 147 (72)発明者 レーン， ディナナス エフ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07751， モーガンビル， ヘイグラウン ド コート ２ (72)発明者 ジリヤバラバン， ビョア エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシパニー， メイプルウッ ド ドライブ 10 (72)発明者 アフォンソ， アドリアーノ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カルドウェル， ウ ッドメア ロード 10 (72)発明者 アキ， シンシア ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07070， ルサーフォード， ヘイスティ ング アベニュー 65ビー (72)発明者 チャオ， ジャンピング アメリカ合衆国 ニュージャージー 07901， サミット， ブレイナード ロ ード 23 (72)発明者 アルバレス， カーメン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07204， ローゼル パーク， ダルトン ストリート 117 (72)発明者 ケリー， ジョゼフ エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08859， パーリン， プリンストン ロ ード 112 (72)発明者 ラルワニ， タリク アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19107， フィラデルフィア， アパートメント 700， ウォルナット ストリート 1000 (72)発明者 デサイ， ジャグディッシュ エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08884， スポッツウッド， フォレスト パーク テラス ３ (72)発明者 ワン， ジェイムズ ジェイ． エス． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， ウナミ テラス 47 (72)発明者 ウェインステイン， ジェイ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043， アッパー モントクレア， ベ ルビュー アベニュー 191 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB09 CC34 DD17 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB27 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) C07D 403/12 C07D 403/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU) , TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CZ, DE, DK, DM, E, ES, FI, GB, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LU, LV, MA, MD, MG , MK, MN, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UZ, VN, YU, ZA ( 71) Applicant 2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, New Jersey 07033-0530, U.S.A. S. A (72) Inventor Doll, Ronald Jay. United States New Jersey 07040, Maplewood, Union Avenue 126 (72) Inventor Cooper, Alan Bee. United States New Jersey 07006, West Caldwell, Natalie Drive 23 (72) Inventors Ferreira, Joan Ay. United States Pennsylvania 19020, Bensalem, Thunder Circle 197 (72) Inventor Guzi, Timothy United States New Jersey 07928, Chatham, Red Road 48 (72) Inventor Malams, Alan Kay. United States New Jersey 07840-9302, Hackettstown, Kings Highway 147 (72) Inventor Lane, Dinanas F. United States New Jersey 07751, Morganville, Hayground Court 2 (72) Inventor Gilly Balaban, Bya M. United States New Jersey 07054, Parsippany, Maple Wood Drive 10 (72) Inventor Afonso, Adriano United States New Jersey 07006, West Caldwell, Woodmere Road 10 (72) Inventor Aki, Cynthia Jay. United States New Jersey 07070, Rutherford, Hastings Avenue 65 Be (72) Inventor Ciao, Jumping United States New Jersey 07901, Summit, Brainard Road 23 (72) Inventor Alvarez, Carmen United States New Jersey 07204, Roselle Park, Dalton Street 117 (72) Inventor Kelly, Joseph M. United States New Jersey 08859, Perlin, Princeton Road 112 (72) Inventor Lalwani, Tariq United States Pennsylvania 19107, Philadelphia, Apartment 700, Walnut Street 1000 (72) Inventor Desai, Jagdish A. United States New Jersey 08884, Spotswood, Forest Park Terrace 3 (72) Inventor One, James Jay. S. United States New Jersey 07090, Westfield, Unami Terrace 47 (72) Inventor Weinstein, J. United States New Jersey 07043, Upper Montclair, Bellevue Avenue 191 F-term (reference) 4C063 AA01 AA03 AA05 BB09 CC34 DD17 DD25 EE01 4C086 AA01 BC50A GA08 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB27 ZC20

Claims (36)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 以下の式の化合物： 【化１】 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮもしくはＮ⁺Ｏ^-を表し、そして残りの
ａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ¹もしくはＣＲ²を表すか；または ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が独立して、ＣＲ¹もしくはＣＲ²から選択され； Ｘは、任意の結合（点線で示される）が存在しない場合にはＮもしくはＣＨを
表し、そして任意の結合が存在する場合にはＣを表し； 炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、任意の結合を表し、その結果、二重
結合が存在する場合には、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ¹⁵、ハロ、−ＯＲ¹⁶、−
ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵を表し、そして二重結合が炭素原子５
と炭素原子６との間に存在しない場合には、ＡおよびＢは各々独立して、Ｈ₂、
−（ＯＲ¹⁶）₂、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）₂、−
Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、Ｈおよび−ＯＲ¹⁵、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝Ｎ
ＯＲ¹⁵、もしくは−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３、もしくは
４であり； 各Ｒ¹および各Ｒ²は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＲ¹⁵、−ＣＯＲ¹⁵
、−ＳＲ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）_tＲ¹⁶（ここでｔは０、１、もしくは２である）、−Ｎ
（Ｒ¹⁵）₂、−ＮＯ₂、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＮ
、−ＮＲ¹⁵ＣＯＯＲ¹⁶、−ＳＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、−ＳＲ¹⁶Ｎ（Ｒ¹⁷）₂（ただ
し、−ＳＲ¹⁶Ｎ（Ｒ¹⁷）₂のＲ¹⁶は−ＣＨ₂−ではない）から選択され、ここで各
Ｒ¹⁷は独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ、
アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケ
ニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ¹⁵、もしくは−ＣＯ₂Ｒ¹⁵で置換され； Ｒ³およびＲ⁴は、同一であるかまたは異なり、そして各々独立して、Ｈ、Ｒ¹
およびＲ²の任意の置換基を表すか、またはＲ³およびＲ⁴が一緒になって、ベン
ゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和のＣ₅〜Ｃ₇の縮環を表し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ₃、−ＣＯＲ¹⁵、アルキル
またはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ¹⁵ 、−ＳＲ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）_tＲ¹⁶、−ＮＲ¹⁵ＣＯＯＲ¹⁶、−Ｎ（Ｒ¹⁵）₂、−ＮＯ₂
、−ＣＯＲ¹⁵、−ＯＣＯＲ¹⁵、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＰＯ₃Ｒ¹⁵で
置換されるか、またはＲ⁵はＲ⁶と一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換
アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキルから
選択され； Ｒ⁸の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＯＲ¹⁸、シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、もしくは−ＣＯ₂Ｒ¹⁸から選択される置換基
であり；ただし、−ＯＲ¹⁸および−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−部
分のＮに結合する炭素には結合せず； 各Ｒ¹⁸は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、もしくはシクロアルキルから選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＣＯＮ（
Ｒ¹⁸）₂（ここでＲ¹⁸は上に定義したとおりである）から選択され；そして置換
可能なＲ⁹およびＲ¹⁰基は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換基
で置換されるか；または Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂
、−ＯＲ¹⁸、もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択され；ここで、Ｒ¹⁸は上に定義し
たとおりであり；ただし、−ＯＲ¹⁸および−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂基は、窒素原子に隣接
する炭素原子には結合せず；そしてここで、該置換可能なＲ¹¹およびＲ¹²基は、
必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロ
アリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ¹³は、以下： 【化２】 から選択されるイミダゾリル環であり、 ここで、Ｒ¹⁹は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキル、（４）アリール
、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（ここで置換基はハロ
もしくはＣＮから選択される）、（７）−Ｃ（アリール）₃、または（８）シク
ロアルキルから選択され； 該イミダゾリル環２．０は、必要に応じて、１または２つの置換基で置換され
、そして該イミダゾール環４．０は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換さ
れ、そして該イミダゾール環４．１は、必要に応じて、１つの置換基で置換され
、ここで環２．０、４．０、および４．１についての該任意の置換基は、独立し
て、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵、−ＯＲ¹⁸、−ＳＲ¹⁸、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、もしくは
−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで各Ｒ¹⁸は独立して選択される）から選択され；ここで、
Ｒ¹⁸は上に定義したとおりであり；ここで、各Ｒ³⁴は独立して、Ｈもしくはアル
キルから選択され；ここで、Ｒ³⁵は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁰、もしくは−Ｃ（Ｏ
）ＮＨＲ²⁰から選択され、そしてＲ²⁰は以下で定義され；Ｑは、アリール環、シ
クロアルキル環、もしくはヘテロアリール環を表し、該Ｑは、必要に応じて、ハ
ロ、アルキル、アリール、−ＯＲ¹⁸、−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで各Ｒ¹⁸は独立して
選択される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで各
Ｒ¹⁸は独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換さ
れ、そしてここで、Ｒ¹⁸は上で定義した通りであり； Ｒ¹⁴は、以下： 【化３】 から選択され； Ｒ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択され； Ｒ¹⁶は、アルキルもしくはアリールから選択され； Ｒ²⁰は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアル
キルから選択され、ただし、Ｒ¹⁴が基５．０もしくは８．０である場合には、Ｒ ²⁰ はＨではなく； Ｒ²⁰がＨ以外である場合には、該Ｒ²⁰基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、
アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−ＯＲ¹⁸、もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択され
る１つ以上の置換基で置換され、ここで各Ｒ¹⁸基は同一であるかまたは異なり、
そしてここで、Ｒ¹⁸は上で定義した通りであり、ただし、該任意の置換基は、酸
素または窒素原子に隣接する炭素原子には結合せず； Ｒ²¹は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択
され； Ｒ²¹がＨ以外である場合には、該Ｒ²¹基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、
アリール、−ＯＲ¹⁸、もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択される１つ以上の置換基
で置換され、ここで各Ｒ¹⁸基は同一であるかまたは異なり、そしてここで、Ｒ¹⁸ は上で定義した通りであり、ただし、該任意の置換基は、酸素または窒素原子に
隣接する炭素原子には結合せず； ｎは０〜５であり； 各Ｒ³²およびＲ³³は、各ｎに対して独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−
ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂、−ＯＲ¹⁸、もしくは＝−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択され；ここで、
Ｒ¹⁸は上で定義した通りであり、そしてここで、該置換可能なＲ³²およびＲ³³基
は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘ
テロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ³²およびＲ³³は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し；そして Ｒ³⁶は、分枝アルキル、非分枝アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、もしくはアリールから選択され； ただし： （１）Ｒ¹⁴が、基６．０、７．０、７．１、または８．０から選択され、そし
てＸがＮである場合には、Ｒ⁸は、Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルキル
、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘ
テロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくは置換シクロアルキル
アルキルから選択され；そして （２）Ｒ¹⁴が、基６．０、７．０、７．１、または８．０から選択され、そし
てＸがＮであり、そしてＲ⁸がＨである場合には、Ｒ¹³とアミド部分との間のア
ルキル鎖が置換される、 化合物。1. A compound of the formula:Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: one of a, b, c and d is N or N⁺O^-And the rest
The groups a, b, c and d are CR¹Or CR^TwoOr each of a, b, c and d is independently CR¹Or CR^TwoX is N or CH in the absence of any bond (indicated by the dotted line)
Represents and represents C when any bond is present; the dashed line between carbon atoms 5 and 6 represents any bond, so that
When a bond is present, A and B are independently -R¹⁵, Halo, -OR¹⁶, −
OCO_TwoR¹⁶Or -OC (O) R¹⁵And the double bond is carbon atom 5
A and B are each independently H_Two,
− (OR¹⁶)_Two, H and halo, dihalo, alkyl and H, (alkyl)_Two, −
H and -OC (O) R¹⁵, H and -OR¹⁵, = O, aryl and H, = N
OR¹⁵Or -O- (CH_Two)_pRepresents -O-, wherein p is 2, 3, or
4; each R¹And each R^TwoIs independently H, halo, -CF_Three, -OR¹⁵, -COR¹⁵
, -SR¹⁵, -S (O)_tR¹⁶(Where t is 0, 1, or 2), -N
(R¹⁵)_Two, -NO_Two, -OC (O) R¹⁵, -CO_TwoR¹⁵, -OCO_TwoR¹⁶, -CN
, -NR¹⁵COOR¹⁶, -SR¹⁶C (O) OR¹⁶, -SR¹⁶N (R¹⁷)_Two(However
And -SR¹⁶N (R¹⁷)_TwoR¹⁶Is -CH_Two-Not), where each
R¹⁷Is independently H or -C (O) OR¹⁶, Benzotriazol-1-ylo
Xy, tetrazol-5-ylthio, or substituted tetrazol-5-ylthio,
Selected from alkynyl, alkenyl or alkyl;
The nil group is optionally a halo, -OR¹⁵Or -CO_TwoR¹⁵R^ThreeAnd R^FourAre the same or different and are each independently H, R¹
And R^TwoRepresents an optional substituent of^ThreeAnd R^FourTogether, Ben
Saturated or unsaturated C to the zen ring (ring III)_Five~ C₇A condensed ring of R^Five, R⁶, And R⁷Are each independently H, -CF_Three, -COR¹⁵, Alkyl
Or aryl, wherein said alkyl or aryl is optionally -OR¹⁵ , -SR¹⁵, -S (O)_tR¹⁶, -NR¹⁵COOR¹⁶, -N (R¹⁵)_Two, -NO_Two
, -COR¹⁵, -OCOR¹⁵, -OCO_TwoR¹⁶, -CO_TwoR¹⁵, -OPO_ThreeR¹⁵so
Substituted or R^FiveIs R⁶Together with = O or = S; R⁸Is H, C_Three~ C_FourAlkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl
, Heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, substituted
Alkyl, substituted aryl, substituted arylalkyl, substituted heteroaryl, substituted
From teloarylalkyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkylalkyl
Selected; R⁸Substituents are alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl,
−N (R¹⁸)_Two, -OR¹⁸, Cycloalkylalkyl, halo, CN, -C (O)
N (R¹⁸)_Two, -SO_TwoN (R¹⁸)_TwoOr -CO_TwoR¹⁸Substituents selected from
Where -OR¹⁸And -N (R¹⁸)_TwoThe substituent is -C (O) NR⁸-Part
Not attached to the carbon attached to the N;¹⁸Is independently H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl
R or cycloalkyl; R⁹And R^TenIs independently H, alkyl, aryl, arylalkyl,
Teloaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, or -CON (
R¹⁸)_Two(Where R¹⁸Is as defined above); and
Possible R⁹And R^TenThe group may be alkyl, cycloalkyl, aryl,
One or more substituents selected from arylalkyl or heteroarylalkyl
Or R⁹And R^TenTogether with the carbon atom to which they are attached form C_Three~ C₆Shiku
Forming a loalkyl ring; R¹¹And R¹²Is independently H, alkyl, aryl, arylalkyl,
Teloaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, -CON (R¹⁸)_Two
, -OR¹⁸Or -N (R¹⁸)_TwoWhere R¹⁸Is defined above
Where -OR¹⁸And -N (R¹⁸)_TwoGroup is adjacent to the nitrogen atom
Does not bind to the carbon atom;¹¹And R¹²The group is
If necessary, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, or hetero
R is substituted with one or more substituents selected from arylalkyl;¹¹And R¹²Together with the carbon atom to which they are attached form C_Three~ C₆Shiku
Forming a loalkyl ring; R¹³Is as follows:An imidazolyl ring selected from:¹⁹Is (1) H, (2) alkyl, (3) alkyl, (4) aryl
, (5) arylalkyl, (6) substituted arylalkyl (where the substituent is halo
Or selected from CN), (7) -C (aryl)_ThreeOr (8) Shik
Wherein the imidazolyl ring 2.0 is optionally substituted with one or two substituents.
And the imidazole ring 4.0 is optionally substituted with 1-3 substituents.
And the imidazole ring 4.1 is optionally substituted with one substituent
Wherein the optional substituents for rings 2.0, 4.0, and 4.1 are independently
And -NHC (O) R¹⁸, -C (R³⁴)_TwoOR³⁵, -OR¹⁸, -SR¹⁸, F, C
1, Br, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, or
−N (R¹⁸)_Two(Where each R¹⁸Are independently selected); where:
R¹⁸Is as defined above; where each R³⁴Is independently H or Al
Selected from kills; where R³⁵Is H, -C (O) OR²⁰, Or -C (O
) NHR²⁰And R²⁰Is defined below; Q is an aryl ring,
Q represents a cycloalkyl ring or a heteroaryl ring, and
B, alkyl, aryl, -OR¹⁸, -N (R¹⁸)_Two(Where each R¹⁸Independently
Selected), -OC (O) R¹⁸Or -C (O) N (R¹⁸)_Two(Here each
R¹⁸Are independently selected) substituted with 1 to 4 substituents independently selected from
And where R¹⁸Is as defined above; R¹⁴Is as follows:Selected from; R¹⁵Is selected from H, alkyl, aryl, or arylalkyl; R¹⁶Is selected from alkyl or aryl; R²⁰Is H, alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, cycloa
Alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heterocycloalkyl
Selected from kills, where R¹⁴Is a group 5.0 or 8.0, R ²⁰ Is not H; R²⁰Is other than H, the R²⁰The group is optionally a halo, alkyl,
Aryl, -OC (O) R¹⁸, -OR¹⁸Or -N (R¹⁸)_TwoSelected from
Substituted with one or more substituents, wherein each R¹⁸The groups are the same or different,
And where R¹⁸Is as defined above, provided that the optional substituent is an acid
Does not bind to a carbon atom adjacent to a nitrogen or nitrogen atom; R^{twenty one}Is H, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl,
Choose from loaryl, heteroarylalkyl, or heterocycloalkyl
R^{twenty one}Is other than H, the R^{twenty one}The group is optionally a halo, alkyl,
Aryl, -OR¹⁸Or -N (R¹⁸)_TwoOne or more substituents selected from
Where each R¹⁸The groups are the same or different and where R¹⁸ Is as defined above, provided that the optional substituent is at an oxygen or nitrogen atom.
Does not bind to adjacent carbon atoms; n is 0-5;³²And R³³Is independently H, alkyl, aryl, ant for each n.
Arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl,-
CON (R¹⁸)_Two, -OR¹⁸, Or = −N (R¹⁸)_TwoSelected from; where
R¹⁸Is as defined above, wherein the substitutable R³²And R³³Base
Is an alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, or
R. substituted with one or more substituents selected from teroarylalkyl;³²And R³³Together with the carbon atom to which they are attached form C_Three~ C₆Shiku
Forming a cycloalkyl ring; and R³⁶Is a branched alkyl, unbranched alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl
Selected from kill or aryl; provided that: (1) R¹⁴Is selected from the groups 6.0, 7.0, 7.1, or 8.0;
If X is N, then R⁸Is C_Three~ C_TenAlkyl, substituted C_Three~ C_TenAlkyl
, Arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted
Teloarylalkyl, cycloalkylalkyl, or substituted cycloalkyl
Selected from alkyl; and (2) R¹⁴Is selected from the groups 6.0, 7.0, 7.1, or 8.0;
X is N and R⁸Is H¹³And the amide moiety
A compound in which the alkyl chain is substituted. 【請求項２】 以下の構造： 【化４】 を有する、請求項１に記載の化合物。2. The following structure: The compound of claim 1, having the formula: 【請求項３】 Ｒ¹〜Ｒ⁴が独立して、Ｈ、Ｂｒ、もしくはＣｌから選択され
；Ｒ⁵〜Ｒ⁷がＨであり；ａがＮであり、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が
炭素であるか、またはａ、ｂ、ｃ、およびｄが炭素であり；ＡおよびＢがＨ₂で
あり；ｎが０もしくは１であり；そしてＲ¹³が基２．０もしくは４．０である、
請求項１に記載の化合物。3. R ^{1 to} R ⁴ are independently selected from H, Br, or Cl; R ^{5 to} R ⁷ are H; a is N; and the remaining b, c, and d or substituents are carbon, or a, b, c, and d is a carbon; a and B is at H _2; n is 0 or 1; and R ¹³ is a group 2.0 or 4. 0,
A compound according to claim 1. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ⁸は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルア
ルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換
ヘテロアリールアルキルから選択され； （ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、も
しくはアリールアルキルから選択され； （ｃ）Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ¹⁸か
ら選択されるか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²は、これらが結合する炭素原子と一緒
になって、シクロアルキル環を形成し； （ｄ）Ｒ³²およびＲ³³は独立して、Ｈ、−ＯＲ¹⁸、アリールアルキル、もしく
はアリールから選択され； （ｅ）Ｒ¹⁹は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、アルキル、アリールアルキル、もし
くは−Ｃ（アリール）₃から選択され；そして （ｆ）該任意のＲ¹³の置換基は、−ＯＨで置換された−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵、アルキル、もしくはシクロアルキルから
選択され、ただし、該−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素には結合しない
、 化合物。4. The compound of claim 1, wherein: (a) R ⁸ is arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, or substituted heteroaryl. (B) R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from H, alkyl, —C (O) N (R ¹⁸ ) ₂ , or arylalkyl; (c) R ¹¹ and R ¹² are selected from: Independently selected from H, alkyl, substituted aryl, —OR ¹⁸ , or R ¹¹ and R ^{12 taken} together with the carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl ring; (d) R ³² and R ³³ are independently selected from H, —OR ¹⁸ , arylalkyl, or aryl; (e) R ¹⁹ is —C (O) N (R ¹⁸ ) ₂ , alkyl, aryl Ruarukiru or -C selected from (aryl) _3,; and (f) substituent of the optional R ¹³ are substituted with -OH The -N (R ¹⁸⁾ _2, -NH
A compound selected from C (O) R ¹⁸ , —C (R ³⁴ ) ₂ OR ³⁵ , alkyl, or cycloalkyl, provided that the —OH substituent is not attached to the carbon adjacent to the oxygen atom. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ¹⁴が： （ａ）５．０であり、そしてＲ²⁰が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、ハロで置換されたアリール、シクロアルキル、もしく
はアルキルで置換されたシクロアルキルから選択されるか； （ｂ）６．０であり、ここでＲ²⁰およびＲ²¹が独立して、Ｈ、シクロアルキル
、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択されるか； （ｃ）７．０であり、ここでＲ²⁰が、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂で置換されたヘテロシ
クロアルキルから選択されるか； （ｄ）７．１であり、ここでＲ³⁶が、シクロアルキルもしくはヘテロシクロア
ルキルから選択されるか；あるいは （ｅ）８．０であり、ここでＲ²⁰が、アルキルもしくはシクロアルキルから選
択される、 化合物。5. The compound of claim 1, wherein R ¹⁴ is: (a) 5.0 and R ²⁰ is substituted with alkyl, arylalkyl, heterocycloalkyl, aryl, halo. (B) 6.0, wherein R ²⁰ and R ²¹ are independently H, cycloalkyl, alkyl, aryl Or (c) 7.0, wherein R ²⁰ is substituted with heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, —C (O) N (R ¹⁸ ) ₂ or a (d) 7.1, wherein R ³⁶ is selected from cycloalkyl or heterocycloalkyl; has been either selected from heterocycloalkyl or e) 8.0, wherein R ²⁰ is selected from alkyl or cycloalkyl, compounds. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ¹〜Ｒ⁴が独立して、Ｈ、Ｂｒ、もしくはＣｌから選択され； （ｂ）Ｒ⁵〜Ｒ⁷がＨであり； （ｃ）ａがＮであり、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が炭素であり； （ｄ）ＡおよびＢがＨ₂であり； （ｅ）ｎが０もしくは１であり； （ｆ）Ｒ¹³が、基２．０もしくは４．０であり、そして前記任意のＲ¹³の置換
基が、−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵、もしくはア
ルキルから選択され； （ｇ）Ｒ⁸が、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルア
ルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換
ヘテロアリールアルキルから選択され； （ａ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰が独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、も
しくはアリールアルキルから選択され； （ｈ）Ｒ¹¹およびＲ¹²が独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ¹⁸か
ら選択されるか、またはＲ¹¹およびＲ¹²が、これらが結合する炭素原子と一緒に
なって、シクロアルキル環を形成し； （ｉ）Ｒ¹¹およびＲ¹²が独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ¹⁸か
ら選択されるか、またはＲ¹¹およびＲ¹²が、これらが結合する炭素原子と一緒に
なって、シクロアルキル環を形成し； （ｊ）ＸがＣＨもしくはＮであり； （ｋ）Ｒ¹⁹が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、アルキル、アリールアルキル、もし
くは−Ｃ（アリール）₃から選択され； （ｌ）５．０についてのＲ²⁰が、（１）アルキル、（２）アリールアルキル、
（３）ヘテロシクロアルキル、（４）アリール、（５）ハロで置換されたアリー
ル、（６）シクロアルキル、（７）アルキルで置換されたシクロアルキル、また
は（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸もしくは−ＯＨで置換されたシクロアルキルから選択
され、ただし、該−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素原子には結合せず； （ｍ）６．０についてのＲ²⁰およびＲ²¹が独立して、Ｈ、シクロアルキル、ア
ルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択され； （ｎ）７．０についてのＲ²⁰が、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキ
シ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され； （ｏ）７．１についてのＲ³⁶が、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキ
ルから選択され； （ｐ）８．０についてのＲ²⁰が、アルキルもしくはシクロアルキルから選択さ
れ；そして （ｑ）Ｒ³²およびＲ³³が独立して、Ｈ、−ＯＲ¹⁸、アリールアルキルもしくは
アリールから選択される、 化合物。6. The compound of claim 1, wherein: (a) R ¹ -R ⁴ are independently selected from H, Br, or Cl; (b) R ⁵ -R ⁷ There be H; (c) a is n, and the remaining b, c, and d substituents are a carbon; (d) a and B is at H _2; (e) n is 0 or 1 (F) R ¹³ is a group 2.0 or 4.0, and the optional substituent of R ¹³ is —N (R ¹⁸ ) ₂ , —NHC (O) R ¹⁸ , —C (R ³⁴⁾ is selected from ₂ oR ³⁵ or alkyl,; (g) R ⁸ is, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heteroaryl alkyl, or substituted heteroarylalkyl; (a) R ⁹ and R ¹⁰ are, independently, H, alkyl, ^{C (O) N (R 18} ) 2, or is selected from arylalkyl; (h) R ¹¹ and R ¹² are, independently, H, alkyl, substituted aryl, is selected from -OR ¹⁸ or R ^11, And R ¹² together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl ring; (i) R ¹¹ and R ¹² are independently selected from H, alkyl, substituted aryl, —OR ¹⁸ Or R ¹¹ and R ¹² together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl ring; (j) X is CH or N; (k) R ¹⁹ is —C (O) N (R ¹⁸⁾ _2, alkyl, arylalkyl or -C (aryl) _3,; (l) R ²⁰ for 5.0, (1) alkyl, (2) arylalkyl,
(3) heterocycloalkyl, (4) aryl, (5) aryl substituted with halo, (6) cycloalkyl, cycloalkyl substituted with (7) alkyl, or (8) -OC (O) R ¹⁸ or it is selected from cycloalkyl substituted with -OH, with the proviso that the -OH substituent on the carbon atom adjacent to the oxygen atom not bound; (m) R ²⁰ and R ²¹ for 6.0 independently Wherein (n) R ²⁰ for 7.0 is heteroaryl, cycloalkyl, alkoxy, —C (O) N (R ¹⁸ ) ₂ (O) R ³⁶ for 7.1 is selected from heterocycloalkyl or cycloalkyl; (p) R ²⁰ is selected from alkyl or cycloalkyl; and (q) R ³² and R ³³ are independently, H, -OR ^18, is selected from arylalkyl or aryl compound. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ⁸が、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロ
アリールアルキルから選択され； （ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰が独立して、Ｈもしくはベンジルから選択され； （ｃ）Ｒ¹¹およびＲ¹²が独立して、Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−
（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、−ＯＨから選択さ
れるか、またはＲ¹¹およびＲ¹²が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
シクロプロピル環を形成し； （ｄ）Ｒ³²およびＲ³³が独立して、Ｈ、フェニル、−ＯＨ、もしくはベンジル
から選択され； （ｅ）Ｒ¹⁹が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（フェニル）₃、Ｈ、
メチルもしくはエチルから選択され； （ｆ）前記任意のＲ¹³の置換基が、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ
）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソ
プロピル、ＮＨ₂、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃から選択され； （ｇ）基５．０についてのＲ²⁰が、ｔ−ブチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ（
ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−オクチル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、 【化５】 から選択され； （ｈ）６．０についてのＲ²⁰およびＲ²¹が独立して、シクロヘキシル、ｔ−ブ
チル、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、エチル、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、フェニル、ベンジ
ル、−（ＣＨ₂）₂フェニル、もしくは−ＣＨ₃から選択され； （ｉ）７．０についてのＲ²⁰が、４−ピリジルＮＯ、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂、−ｔ−ブチル、Ｈ、プロピル、シクロヘキシル、もしくは 【化６】 から選択され； （ｊ）７．１についてのＲ³⁶が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブ
チル、シクロプロピル、 【化７】 から選択され；そして （ｋ）８．０についてのＲ²⁰が、メチル、ｉ−プロピル、もしくはシクロヘキ
シルメチルから選択される、 化合物。7. The compound of claim 6, wherein: (a) R ⁸ is selected from arylalkyl, cycloalkylalkyl, or heteroarylalkyl; (b) R ⁹ and R ¹⁰ are It is independently selected from H or benzyl; (c) R ¹¹ and R ¹² are _{independently, H, -CH 3, -CH 2} CH (CH 3) 2, -
(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , benzyl, ethyl, p-chlorophenyl, —OH, or R ¹¹ and R ¹² together with the carbon atom to which they are attached,
Form a cyclopropyl ring; (d) R ³² and R ³³ are, independently, H, phenyl, -OH or is selected from benzyl,; (e) R ¹⁹ is, -C (O) NH- cyclohexyl, - C (phenyl) ₃ , H,
(F) the optional substituent of R ¹³ is —CH ₃ , —CH ₂ OH, —CH ₂ OC (O
) O- cyclohexyl, -CH ₂ OC (O) O- cyclopentyl, ethyl, isopropyl, NH ₂ or is selected from _{-NHC (O) CF 3,;} R 20 for (g) group 5.0, t- Butyl, ethyl, benzyl, -CH (
_{CH 3) 2, -CH 2 CH} (CH 3) 2, - (CH 2) 2 CH 3, n- butyl, n- hexyl, n- octyl, p- chlorophenyl, cyclohexyl, cyclopentyl, embedded image (H) R ²⁰ and R ²¹ for 6.0 are independently cyclohexyl, t-butyl, H, —CH (CH ₃ ) ₂ , ethyl, — (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , phenyl , benzyl, - (CH _{2) 2} phenyl, or is selected from -CH _3; (i) R ²⁰ for 7.0, 4-pyridyl NO, -OCH _3, -CH (C
H ₃ ) ₂ , -t-butyl, H, propyl, cyclohexyl, or (J) R ³⁶ for 7.1 is cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopropyl, Is selected from; is R ²⁰ for and (k) 8.0, it is selected from methyl, i- propyl or cyclohexylmethyl, compound. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ⁸が、ベンジ
ル、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−シクロヘキシル、−ＣＨ₂−シクロプロピ
ル、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、 【化８】 から選択される、化合物。8. A compound according to claim 7, wherein, R ⁸ is _{benzyl, -CH 2 C (CH 3)} 2, -CH 2 - cyclohexyl, -CH ₂ - cyclopropyl, - ( CH ₂ ) ₂ CH ₃ , A compound selected from: 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ⁸が、ベンジルもしくは−ＣＨ₂−シクロプロピルから選択され； （ｂ）５．０についてのＲ²⁰が、シクロヘキシルであり； （ｃ）６．０についてのＲ²⁰が、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、もしくはシクロ
ヘキシルから選択され：そしてＲ²¹が、Ｈ、−ＣＨ₃、もしくはｉ−プロピルか
ら選択され； （ｄ）７．０についてのＲ²⁰が、シクロヘキシル、シクロペンチル、もしくは
ｉ−プロピルから選択され； （ｅ）７．１についてのＲ³⁶が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、もしくはシクロヘキシルから選択され；そして （ｄ）８．０についてのＲ²⁰が、メチルである、 化合物。9. The compound according to claim 8, wherein: (a) R ⁸ is selected from benzyl or —CH ₂ -cyclopropyl; (b) R ²⁰ for 5.0 is (C) R ²⁰ for 6.0 is selected from t-butyl, i-propyl, or cyclohexyl: and R ²¹ is selected from H, —CH ₃ , or i-propyl; d) R ²⁰ for 7.0 is selected from cyclohexyl, cyclopentyl, or i-propyl; (e) R ³⁶ for 7.1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl; and ( d) The compound wherein R ²⁰ for 8.0 is methyl. 【請求項１０】 前記化合物が２Ｒ異性体である、請求項９に記載の化合物
。10. The compound according to claim 9, wherein said compound is a 2R isomer. 【請求項１１】 前記Ｒ⁸がＨであり、そして前記アミド置換基−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ⁸とＲ¹³との間のアルキル鎖が置換されている、請求項１に記載の化合物。11. The method according to claim 11, wherein said R ⁸ is H and said amide substituent —C (O)
Alkyl chains between NR ⁸ and R ¹³ is substituted, the compounds of claim 1. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ¹⁴が基５．
０であり、ＸがＮであり、そしてＲ⁸がＨである場合、（ａ）Ｒ¹³と前記アミド
部分との間のアルキル鎖が置換され、そして／または（ｂ）Ｒ⁹とＲ¹⁰、および
／またはＲ¹¹とＲ¹²が、一緒になってシクロアルキル環を形成する、化合物。12. The compound according to claim 1, wherein R ¹⁴ is a group 5.
0, X is N and R ⁸ is H, (a) the alkyl chain between R ¹³ and the amide moiety is substituted and / or (b) R ⁹ and R ¹⁰ , And / or a compound wherein R ¹¹ and R ¹² together form a cycloalkyl ring. 【請求項１３】 以下の式の化合物： 【化９】 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮもしくはＮ⁺Ｏ^-を表し、そして残りの
ａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ¹もしくはＣＲ²を表すか；または ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が独立して、ＣＲ¹もしくはＣＲ²から選択され； Ｘは、任意の結合（点線で示される）が存在しない場合にはＮもしくはＣＨを
表し、そして任意の結合が存在する場合にはＣを表し； 炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、任意の結合を表し、その結果、二重
結合が存在する場合には、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ¹⁵、ハロ、−ＯＲ¹⁶、−
ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵を表し、そして二重結合が炭素原子５
と炭素原子６との間に存在しない場合には、ＡおよびＢは各々独立して、Ｈ₂、
−（ＯＲ¹⁶）₂、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）₂、−
Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、Ｈおよび−ＯＲ¹⁵、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝Ｎ
ＯＲ¹⁵、もしくは−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３、もしくは
４であり； 各Ｒ¹および各Ｒ²は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＲ¹⁵、−ＣＯＲ¹⁵
、−ＳＲ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）_tＲ¹⁶（ここでｔは０、１、もしくは２である）、−Ｎ
（Ｒ¹⁵）₂、−ＮＯ₂、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＮ
、−ＮＲ¹⁵ＣＯＯＲ¹⁶、−ＳＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、−ＳＲ¹⁶Ｎ（Ｒ¹⁷）₂（ただ
し、−ＳＲ¹⁶Ｎ（Ｒ¹⁷）₂のＲ¹⁶は−ＣＨ₂−ではない）から選択され、ここで各
Ｒ¹⁷は独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ、
アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケ
ニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ¹⁵、もしくは−ＣＯ₂Ｒ¹⁵で置換され； Ｒ³およびＲ⁴は、同一であるかまたは異なり、そして各々独立して、Ｈ、Ｒ¹
およびＲ²の任意の置換基を表すか、またはＲ³およびＲ⁴が一緒になって、ベン
ゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和のＣ₅〜Ｃ₇の縮環を表し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ₃、−ＣＯＲ¹⁵、アルキル
もしくはアリールを表し、該アルキルもしくはアリールは、必要に応じて、−Ｏ
Ｒ¹⁵、−ＳＲ¹⁵、−Ｓ（Ｏ）_tＲ¹⁶、−ＮＲ¹⁵ＣＯＯＲ¹⁶、−Ｎ（Ｒ¹⁵）₂、−Ｎ
Ｏ₂、−ＣＯＲ¹⁵、−ＯＣＯＲ¹⁵、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁶、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＰＯ₃Ｒ¹⁵ で置換されるか、またはＲ⁵はＲ⁶と一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換
アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキルから
選択され； Ｒ⁸の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＯＲ¹⁸、シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、もしくは−ＣＯ₂Ｒ¹⁸から選択される置換基
であり；ただし、−ＯＲ¹⁸および−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−部
分のＮに結合する炭素には結合せず； 各Ｒ¹⁸は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、もしくはシクロアルキルから選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＣＯＮ（
Ｒ¹⁸）₂（ここでＲ¹⁸は上に定義したとおりである）から選択され；そして該置
換可能なＲ⁹およびＲ¹⁰基は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリ
ールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換
基で置換されるか；または Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂
、−ＯＲ¹⁸、もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択され；ここで、Ｒ¹⁸は上に定義し
たとおりであり；ただし、−ＯＲ¹⁸および−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂基は、窒素原子に隣接
する炭素原子には結合せず；そしてここで、該置換可能なＲ¹¹およびＲ¹²基は、
必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロ
アリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ¹³は、以下： 【化１０】 から選択されるイミダゾリル環であり、 ここで、Ｒ¹⁹は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキル、（４）アリール
、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（ここで置換基はハロ
もしくはＣＮから選択される）、（７）−Ｃ（アリール）₃、または（８）シク
ロアルキルから選択され； 該イミダゾリル環２．０は、必要に応じて、１つまたは２つの置換基で置換さ
れ、そして該イミダゾール環４．０は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換
され、そして該イミダゾール環４．１は、必要に応じて、１つの置換基で置換さ
れ、ここで環２．０、４．０、および４．１についての該任意の置換基は、独立
して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵、−ＯＲ¹⁸、−ＳＲ¹⁸、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、もしく
は−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択され；ここで、Ｒ¹⁸は上に定義したとおりであり；こ
こで、各Ｒ³⁴は独立して、Ｈもしくはアルキルから選択され；ここで、Ｒ³⁵は、
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁰、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ²⁰から選択され、Ｒ²⁰は以下
で定義され；Ｑは、アリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロアリール環
を表し、該Ｑは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ¹⁸、−Ｎ（
Ｒ¹⁸）₂（ここで各Ｒ¹⁸は独立して選択される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、もしくは
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂（ここで各Ｒ¹⁸は独立して選択される）から独立して選
択される１〜４個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ¹⁸は上で定義した通り
であり； Ｒ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択され； Ｒ¹⁶は、アルキルもしくはアリールから選択され； Ｒ²⁰は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル
から選択され； 該Ｒ²⁰基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、
−ＯＲ¹⁸、もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択される１つ以上の置換基で置換され
、ここで各Ｒ¹⁸は同一であるかまたは異なり、そしてここで、Ｒ¹⁸は上で定義し
た通りであり、ただし、該任意の置換基は、酸素または窒素原子に隣接する炭素
原子には結合せず； ｎは０〜５であり； 各Ｒ³²およびＲ³³は、各ｎに対して独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−
ＣＯＮ（Ｒ¹⁸）₂、−ＯＲ¹⁸、もしくは＝−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択され；ここで、
Ｒ¹⁸は上で定義した通りであり、そしてここで、該置換可能なＲ³²およびＲ³³基
は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘ
テロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ³²およびＲ³³は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル環を形成し；そして ただし：ＸがＮであり、そしてＲ⁸がＨである場合には、Ｒ¹³とアミド部分と
の間のアルキル鎖が置換される、 化合物。13. A compound of the following formula: Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: one of a, b, c and d represents N or N ⁺ O ⁻ and the remaining a, b, the c and d groups represent CR ¹ or CR ² ; or each of a, b, c and d is independently selected from CR ¹ or CR ² ; X is any bond (indicated by a dotted line) ) Represents N or CH when not present, and represents C when any bond is present; the dotted line between carbon atoms 5 and 6 represents any bond, so that When a double bond is present, A and B are independently -R ¹⁵ , halo, -OR ¹⁶ ,-
OCO ₂ R ¹⁶ , or —OC (O) R ¹⁵ , and the double bond is a carbon atom 5
And A and B are each independently H ₂ ,
- (OR ¹⁶⁾ _2, H and halo, dihalo, alkyl and H, (alkyl) _2, -
H and -OC (O) R ^15, H and -OR ^15, = O, aryl and H, = N
OR ¹⁵ , or —O— (CH ₂ ) _p —O—, wherein p is 2, 3, or 4; each R ¹ and each R ² are independently H, halo, —CF _3, -OR ^15, -COR ¹⁵
, -SR ¹⁵ , -S (O) _t R ¹⁶ (where t is 0, 1, or 2), -N
_{^{(R 15) 2, -NO 2}} , -OC (O) R 15, -CO 2 R 15, -OCO 2 R 16, -CN
^{, -NR 15 COOR 16, -SR 16} C (O) OR 16, -SR 16 N (R 17) 2 ( provided ^{that, -SR 16 N (R 17)} 2 of R ¹⁶ is -CH ₂ - not) from Wherein each R ¹⁷ is independently H or —C (O) OR ¹⁶ , benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio, or substituted tetrazol-5-ylthio;
Selected from alkynyl, alkenyl or alkyl, wherein the alkyl or alkenyl group is optionally substituted with halo, —OR ¹⁵ , or —CO ₂ R ¹⁵ ; R ³ and R ⁴ are the same or different And each independently, H, R ¹
And either represent any substituents R ^2, or R ³ and R ⁴ together represent a fused ring of C ₅ -C ₇ saturated or unsaturated to the benzene ring (ring III); R ⁵ , R ⁶ , and R ⁷ each independently represent H, —CF ₃ , —COR ¹⁵ , alkyl or aryl, and the alkyl or aryl optionally has —O
^{R 15, -SR 15, -S (} O) t R 16, -NR 15 COOR 16, -N (R 15) 2, -N
O ₂ , —COR ¹⁵ , —OCOR ¹⁵ , —OCO ₂ R ¹⁶ , —CO ₂ R ¹⁵ , —OPO ₃ R ¹⁵ , or R ⁵ is taken together with R ⁶ to form ＯO or = represents S; R ⁸ is, H, C ₃ -C ₄ alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, substituted alkyl, substituted aryl, substituted arylalkyl, substituted heteroaryl, R ^{8 is} selected from substituted heteroarylalkyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkylalkyl; the substituent of R ⁸ is alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl,
_{^{-N (R 18) 2, -OR}} 18, cycloalkylalkyl, halo, CN, -C (O)
_{^{N (R 18) 2, -SO}} 2 N (R 18) 2, or a substituent selected from -CO ₂ R ^18; however, -OR ¹⁸ and -N (R ¹⁸⁾ ₂ substituents are - C (O) NR ⁸ - is the carbon bonded to a portion of the N does not bind; each R ¹⁸ is independently, H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or cycloalkyl,; R ⁹ and R ¹⁰ is independently H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, or -CON (
R ¹⁸ ) ₂ wherein R ¹⁸ is as defined above; and the displaceable R ⁹ and R ¹⁰ groups are optionally alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, or heteroalkyl. Substituted with one or more substituents selected from arylalkyl; or R ⁹ and R ¹⁰ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₃ -C ₆ cycloalkyl ring; R ¹¹ and R ¹² are independently H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, -CON (R ¹⁸ ) ₂
, —OR ¹⁸ , or —N (R ¹⁸ ) ₂ ; wherein R ¹⁸ is as defined above; provided that the —OR ¹⁸ and —N (R ¹⁸ ) ₂ groups have a nitrogen atom Does not bind to adjacent carbon atoms; and wherein the substitutable R ¹¹ and R ¹² groups are
Is optionally substituted with one or more substituents selected from alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, or heteroarylalkyl; or R ¹¹ and R ¹² together with the carbon atom to which they are attached R ¹³ forms a C ₃ -C ₆ cycloalkyl ring; Wherein R ¹⁹ is (1) H, (2) alkyl, (3) alkyl, (4) aryl, (5) arylalkyl, (6) substituted arylalkyl (here Wherein the substituent is selected from halo or CN), (7) -C (aryl) ₃ , or (8) cycloalkyl; the imidazolyl ring 2.0 is optionally one or two Substituted with one substituent, and the imidazole ring 4.0 is optionally substituted with one to three substituents, and the imidazole ring 4.1 is optionally substituted with one substituent in substituted, wherein the optional substituents for rings 2.0, 4.0, and 4.1, ^{independently, -NHC (O) R 18,} -C (R 34) 2 oR 35, -OR ¹⁸ , -SR ¹⁸ , F,
Cl, Br, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, or is selected from -N (R ¹⁸⁾ _2; wherein, R ¹⁸ is as defined above; wherein each R ³⁴ is independently , H or alkyl; wherein R ³⁵ is
H, —C (O) OR ²⁰ , or —C (O) NHR ^20, wherein R ²⁰ is defined below; Q represents an aryl ring, a cycloalkyl ring, or a heteroaryl ring; , If necessary, halo, alkyl, aryl, -OR ¹⁸ , -N (
R ¹⁸ ) ₂ (where each R ¹⁸ is independently selected), —OC (O) R ¹⁸ , or —C (O) N (R ¹⁸ ) ₂ (where each R ¹⁸ is independently selected) Wherein R ¹⁸ is as defined above; and R ¹⁵ is H, alkyl, aryl, or arylalkyl. is selected; R ¹⁶ is selected from alkyl or aryl; R ²⁰ is alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl or heterocycloalkyl; wherein R ²⁰ groups Optionally, halo, alkyl, aryl, —OC (O) R ¹⁸ ,
-OR ^18, or substituted with one or more substituents selected from -N (R ¹⁸⁾ _2, wherein each R ¹⁸ is identical or different, and where, R ¹⁸ is as defined above With the proviso that the optional substituents are not attached to a carbon atom adjacent to an oxygen or nitrogen atom; n is 0-5; each R ³² and R ³³ is independent of each n To form H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl,-
CON (R ¹⁸⁾ _2, is selected from -OR ¹⁸ or _{^{= -N (R 18) 2,}} ; wherein
R ¹⁸ is as defined above, wherein the substitutable R ³² and R ³³ groups are optionally one selected from alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, or heteroarylalkyl. Or R ³² and R ³³ together with the carbon atom to which they are attached form a C ₃ -C ₆ cycloalkyl ring; and wherein X is N And when R ⁸ is H, the alkyl chain between R ¹³ and the amide moiety is substituted. 【請求項１４】 以下の構造： 【化１１】 を有する、請求項１３に記載の化合物。14. The following structure: 14. The compound of claim 13, having the formula: 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物２５．０Ｂであって、ここで、
Ｒ⁸がＨであり、そしてアミド置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸とＲ¹³との間のアルキル鎖
が置換される、化合物。15. The compound 25.0B according to claim 14, wherein:
A compound wherein R ⁸ is H and the alkyl chain between the amide substituent —C (O) NR ⁸ and R ¹³ is substituted. 【請求項１６】 請求項１４に記載の化合物２５．０Ｂであって、ここで： （ａ）Ｒ¹〜Ｒ⁴は独立して、Ｈ、Ｂｒ、もしくはＣｌから選択され； （ｂ）Ｒ⁵〜Ｒ⁷は、Ｈであり； （ｃ）（１）ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、炭素であり、そしてＲ²⁰は、アルキル
、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｒ ²⁰ 基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−ＯＲ ¹⁸ 、もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここ
で各Ｒ¹⁸基は同一であるかまたは異なり、そしてここで、Ｒ¹⁸は上で定義した通
りであり、ただし、該任意の置換基は、酸素または窒素原子に隣接する炭素原子
には結合せず；または （２）ａがＮであり、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が炭素であり、
そしてＲ²⁰が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、ハロで置換されたアリール、シクロアルキル、アルキルで置換されたシクロア
ルキル、もしくは−ＯＨで置換されたシクロアルキルから選択され、ただし、該
−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素には結合せず； （ｄ）ＡおよびＢがＨ₂であり； （ｅ）ｎが０もしくは１であり； （ｆ）Ｒ¹³が、基２．０もしくは４．０であり； （ｇ）Ｒ⁸が、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルア
ルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換
ヘテロアリールアルキルから選択され； （ｈ）ＸがＣＨもしくはＮであり； （ｉ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰が独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、も
しくはアリールアルキルから選択され； （ｊ）Ｒ¹¹およびＲ¹²が独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ¹⁸か
ら選択されるか、またはＲ¹¹およびＲ¹²が、これらが結合する炭素原子と一緒に
なって、シクロアルキル環を形成し； （ｋ）Ｒ³²およびＲ³³が独立して、Ｈ、−ＯＲ¹⁸、アリールアルキルもしくは
アリールから選択され； （ｌ）Ｒ¹⁹が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、アルキル、アリールアルキル、もし
くは−Ｃ（アリール）₃から選択され；そして （ｍ）該任意のＲ¹³の置換基が、−Ｎ（Ｒ¹⁸）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｃ
（Ｒ³⁴）₂ＯＲ³⁵、もしくはアルキルから選択される、 化合物。16. The compound 25.0B according to claim 14, wherein: (a) R¹~ R^FourIs independently selected from H, Br, or Cl; (b) R^Five~ R⁷Is H; (c) (1) a, b, c and d are carbon and R²⁰Is an alkyl
, Alkoxy, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl
R, heteroarylalkyl, or heterocycloalkyl; ²⁰ The group is optionally a halo, alkyl, aryl, -OC (O) R¹⁸, -OR ¹⁸ Or -N (R¹⁸)_TwoSubstituted with one or more substituents selected from
With each R¹⁸The groups are the same or different and where R¹⁸Is the communication defined above
Provided that the optional substituent is a carbon atom adjacent to an oxygen or nitrogen atom.
Or (2) a is N and the remaining b, c, and d substituents are carbon;
And R²⁰Is alkyl, arylalkyl, heterocycloalkyl, aryl
, Aryl substituted with halo, cycloalkyl, cycloalkyl substituted with alkyl
Alkyl or cycloalkyl substituted with --OH, provided that
The -OH substituent does not bind to the carbon adjacent to the oxygen atom; (d) A and B are H_Two(E) n is 0 or 1; (f) R¹³Is a group 2.0 or 4.0; (g) R⁸Is arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl
Alkyl, substituted cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, or substituted
(H) X is CH or N; (i) R is selected from heteroarylalkyl;⁹And R^TenAre independently H, alkyl, -C (O) N (R¹⁸)_Two,Also
Or (j) R¹¹And R¹²Is independently H, alkyl, substituted aryl, -OR¹⁸Or
Selected from or R¹¹And R¹²But together with the carbon atom to which they are attached
To form a cycloalkyl ring; (k) R³²And R³³Are independently H, -OR¹⁸, Arylalkyl or
Selected from aryl; (l) R¹⁹Is -C (O) N (R¹⁸)_Two, Alkyl, arylalkyl, if
Or -C (aryl)_ThreeAnd (m) the optional R¹³Is -N (R¹⁸)_Two, -NHC (O) R¹⁸, -C
(R³⁴)_TwoOR³⁵Or a compound selected from alkyl. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、ここで、ａがＮであ
り、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が炭素であり： （ａ）Ｒ⁸は、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロ
アリールアルキルから選択され； （ｂ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、Ｈもしくはベンジルから選択され； （ｃ）Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−
（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、−ＯＨから選択さ
れるか、またはＲ¹¹およびＲ¹²が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
シクロプロピル環を形成し； （ｄ）Ｒ³²およびＲ³³が独立して、Ｈ、フェニル、−ＯＨ、もしくはベンジル
から選択され； （ｅ）Ｒ¹⁹は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（フェニル）₃、Ｈ、
メチルもしくはエチルから選択され； （ｆ）該任意のＲ¹³の置換基は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）
Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプ
ロピル、ＮＨ₂、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃から選択され；そして （ｇ）Ｒ²⁰は、ｔ−ブチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂
ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチ
ル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、 【化１２】 から選択される、 化合物。17. The compound of claim 16, wherein a is N and the remaining b, c, and d substituents are carbon: (a) R ⁸ is arylalkyl (B) R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from H or benzyl; (c) R ¹¹ and R ¹² are independently H, —CH _{3, -CH 2 CH (CH 3} ) 2, -
(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , benzyl, ethyl, p-chlorophenyl, —OH, or R ¹¹ and R ¹² together with the carbon atom to which they are attached,
Form a cyclopropyl ring; (d) R ³² and R ³³ are, independently, H, is selected from phenyl, -OH, or benzyl; (e) R ¹⁹ is, -C (O) NH- cyclohexyl, - C (phenyl) ₃ , H,
Selected from methyl or ethyl; (f) said optional R ¹³ substituents are —CH ₃ , —CH ₂ OH, —CH ₂ OC (O)
O- cyclohexyl, -CH ₂ OC (O) O- cyclopentyl, ethyl, isopropyl, selected from NH ₂ or -NHC (O) CF _3,; and (g) R ²⁰ is, t- butyl, ethyl, benzyl, _{-CH (CH 3) 2, -CH} 2
_{CH (CH 3) 2, -} (CH 2) 2 CH 3, n- butyl, n- hexyl, n- octyl, p- chlorophenyl, cyclohexyl, cyclopentyl, embedded image A compound selected from the group consisting of: 【請求項１８】 前記Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、およびＲ³³がＨであ
る、請求項１７に記載の化合物。18. The compound according to claim 17, wherein said R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ³² , and R ³³ are H. 【請求項１９】 請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ⁸が、ベ
ンジル、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−シクロヘキシル、−ＣＨ₂−シクロプ
ロピル、 【化１３】 から選択される、化合物。19. The compound according to claim 17, wherein R ⁸ is benzyl, —CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ , —CH ₂ -cyclohexyl, —CH ₂ -cyclopropyl, 13] A compound selected from: 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ⁸が、ベンジルもしくは−ＣＨ₂−シクロプロピルから選択され；そし
て （ｂ）Ｒ²⁰がシクロヘキシルである、 化合物。20. The compound according to claim 19, wherein: (a) R ⁸ is selected from benzyl or —CH ₂ -cyclopropyl; and (b) R ²⁰ is cyclohexyl. . 【請求項２１】 （１）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−化合物、８−Ｃｌ−化合物、
もしくは１０−Ｃｌ−化合物；または（２）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−化合物、８−
Ｃｌ−化合物、もしくは１０−Ｃｌ−化合物である、請求項２０に記載の化合物
であって、ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³²、およびＲ³³がＨである、化合
物。21. (1) 3-Br-8-Cl-compound, 8-Cl-compound,
Or 10-Cl-compound; or (2) 3-Br-8-Cl-compound, 8-
Cl- compound, or a 10-Cl- compound, a compound according to claim 20, wherein ^{R 9, R 10, R 11} , R 12, R 32, and R ³³ is H, compound . 【請求項２２】 以下： 【化１４】 から選択される、請求項１に記載の化合物。22. The following: The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項２３】 以下： 【化１５】 から選択される、請求項１に記載の化合物。23. The following: The compound according to claim 1, which is selected from: 【請求項２４】 以下の式： 【化１６】 の化合物。24. The following formula: Compound. 【請求項２５】 以下の式： 【化１７】 の化合物。25. The following formula: Compound. 【請求項２６】 実施例１〜２２、２５、４５〜６６、７７、７８工程Ｂ、
７９、８０、８２〜８５、８６、８６Ａ、８７〜９７、９９、１００、１０２、
１１２〜２０８、２０８Ａ、２０９、２０９Ａ、２１０、２１０Ａ、２１０Ｂ、
２１１〜２２０、２２０Ａ、２２１〜２３２、２３４Ｂ、２３４Ｃ、２３４Ｅ、
２３５〜２５４、２８６Ａ、２８６Ｂ、３０４〜３０８、３１０〜３４２、３４
３〜３６６、３６７〜３７３、または３７５〜３８２の化合物から選択される、
請求項１に記載の化合物。26. Examples 1 to 22, 25, 45 to 66, 77 and 78, Step B,
79, 80, 82 to 85, 86, 86A, 87 to 97, 99, 100, 102,
112-208, 208A, 209, 209A, 210, 210A, 210B,
211-220, 220A, 221-232, 234B, 234C, 234E,
235-254, 286A, 286B, 304-308, 310-342, 34
Selected from the compounds of 3-366, 367-373, or 375-382,
A compound according to claim 1. 【請求項２７】 実施例２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３
、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、６７
、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８１、９８、１０
１、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１１、２５
５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６
４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７
３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８
２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９
２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０１、３０
２、３０３または３０９の化合物から選択される、化合物。Embodiments 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33
, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 67
, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 81, 98, 10
1, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 25
5, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 26
4, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 27
3, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 28
2,283,284,285,286,287,289,290,291,29
2,293,294,295,296,297,299,300,301,30
A compound selected from 2, 303 or 309 compounds. 【請求項２８】 有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を投
与する工程を包含する、腫瘍細胞を処置する方法。28. A method for treating tumor cells, comprising administering an effective amount of a compound according to any of claims 1-27. 【請求項２９】 処置される前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨
髄性白血病腫瘍細胞、甲状小胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細
胞、膀胱癌腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、黒色腫、***腫瘍細胞および前立腺腫瘍細
胞である、請求項２８に記載の方法。29. The tumor cells to be treated are pancreatic tumor cells, lung cancer cells, myeloid leukemia tumor cells, thyroid follicle tumor cells, myelodysplastic tumor cells, epidermal cancer tumor cells, bladder cancer tumor cells, colon tumors 29. The method of claim 28, which is a cell, a melanoma, a breast tumor cell and a prostate tumor cell. 【請求項３０】 腫瘍細胞を処置する方法であって、ここで、Ｒａｓタンパ
ク質が、Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化さ
れ、該方法が、有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を投与する
工程を包含する、方法。30. A method of treating a tumor cell, wherein the Ras protein is activated as a result of a tumorigenic mutation in a gene other than the Ras gene, wherein the method comprises an effective amount of a Ras protein. 28. A method comprising administering a compound according to any of 27. 【請求項３１】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方
法であって、有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を投与する工
程を包含する、方法。31. A method of inhibiting farnesyl protein transferase, comprising administering an effective amount of a compound according to any of claims 1-27. 【請求項３２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するた
めの薬学的組成物であって、有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合
物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。32. A pharmaceutical composition for inhibiting farnesyl protein transferase, comprising an effective amount of a compound according to any of claims 1-27 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition. 【請求項３３】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するた
めの医薬の製造のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。33. Use of a compound according to any one of claims 1-27 for the manufacture of a medicament for inhibiting farnesyl protein transferase. 【請求項３４】 膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状小
胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞、結腸腫
瘍細胞、黒色腫、***腫瘍細胞および前立腺腫瘍細胞を処置するための医薬を製
造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。34. Pancreatic tumor cells, lung cancer cells, myeloid leukemia tumor cells, thyroid vesicle tumor cells, myelodysplastic tumor cells, epidermal cancer tumor cells, bladder cancer tumor cells, colon tumor cells, melanoma, breast tumor cells 28. Use of a compound according to any of claims 1 to 27 for the manufacture of a medicament for treating prostate tumor cells. 【請求項３５】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するた
めの、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。35. Use of a compound according to any of claims 1 to 27 for inhibiting farnesyl protein transferase. 【請求項３６】 膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状小
胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞、結腸腫
瘍細胞、黒色腫、***腫瘍細胞および前立腺腫瘍細胞を処置するための、請求項
１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。36. Pancreatic tumor cells, lung cancer cells, myeloid leukemia tumor cells, thyroid vesicle tumor cells, myelodysplastic tumor cells, epidermal cancer tumor cells, bladder cancer tumor cells, colon tumor cells, melanoma, breast tumor cells Use of a compound according to any of claims 1 to 27 for treating prostate tumor cells.