JP2002532490A - ４−および５−アルキニルオキシンドールと４−および５−アルケニルオキシンドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)および(II)（式中のR¹、R²、R³、R¹¹、R¹²、Xおよびzの意味は明細書に示す）で示される4-および5-アルキニルオキシンドールならびに4-および5-アルケニルオキシンドールはプロテインキナーゼ、特にJNKプロテインキナーゼを阻害または調節し、抗炎症薬として、特にリウマチ様関節炎の治療に有効である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、プロテインキナーゼ、特にJNKプロテインキナーゼを阻害または調
節する新規4-および5-アルキニルオキシンドールならびに4-および5-アルケニル
オキシンドールに関連する。これらの化合物と医薬として許容しうるその塩およ
びそのプロドラッグは抗炎症剤として、特にリウマチ様関節炎の治療に有効であ
る。また、本発明はかかる化合物を含む医薬組成物に、また炎症の治療や予防特
にリウマチ様関節炎の治療または予防のための方法に関連する。本発明はさらに
前記化合物の調製に有用な中間体に関連する。

【０００２】 プロテインキナーゼは種々の細胞機能を調節する一種のタンパク質である。こ
れはタンパク質基質上の特定アミノ酸のリン酸化とその結果としての基質タンパ
ク質の構造変化によって実現される。この構造変化は基質の活性または他の結合
相手との相互作用能を調節する。プロテインキナーゼの酵素活性はキナーゼが基
質にリン酸基を付加する速度をいう。それは、たとえばある産物に転換される基
質の量を時間の関数として求めることによって測定することができる。基質のリ
ン酸化はプロテインキナーゼの活性部位で起こる。

【０００３】 JNK（Jun-N末端キナーゼ）タンパク質キナーゼ（「ストレス活性化プロテイン
キナーゼ」または「SAPK」ともいう）はマイトジェン活性化プロテイン（MAP）
キナーゼの一員である。たとえば、S. Gupta他, 「EMBO J.」, vol.15, no.11(1
996), pp.2760-2770およびYang他, 「Nature」, vol.289(1997年10月23日), pp.
865-870を参照。現在少なくとも10種類のJNKのイソ型が知られている。Gupta,
同上を参照。その名が示唆するとおり、JNKの基質の1つはc-Junである。JNKはSe
r63およびSer73上のc-JunのNH₂末端活性化ドメインをリン酸化して、c-Jun転写
活性を高める。Gupta, 同上を参照。c-Junのほうは、即時−初期遺伝子の発現を
仲介するAP-1転写因子である。たとえば、A. Minden他, 「Biochimica et Bioph
ysica Acta」 1333(1997) F85-F104およびP. Agel他, 「Biochimica et Biophys
ica Acta」, vol. 1072(1991), pp.129-157を参照。

【０００４】 JNKプロテインキナーゼは細胞を炎症亢進性サイトカインで処理するか、また
は環境ストレスにさらすと、それに応じて顕著に活性化する。こうしてJNKはc-J
unに対する細胞外刺激作用を仲介する。Gupta, 上記およびMinden, 上記を参照
。したがって、JNKはAP-1転写活性の生理的調節物質である。こうしてJNK活性の
阻害は、異常増殖性疾患、たとえば炎症性疾患および神経変性疾患、特にリウマ
チ様関節炎に関係している炎症および免疫メディエーターのAP-1依存転写を阻害
することになろう。たとえば、Swantek他, 「Molecular and Cellular Biology
」, vol.17(1997), pp.6274-6282; Maroney他, 「J. Neuroscience」, vol.18(1
Jan. 1988), pp.104-111; Minden, 上記, F92を参照。

【０００５】 JNKのラット相同体はSAPK（ストレス活性化プロテインキナーゼ）ともいう。S
APKのイソ型は対応するJNKのイソ型との配列相同性が著しい（＞90%）［Kyriaki
s他, 「Nature」, vo.369(12 May 1994), pp.156-160とGupta他, 上記を比較せ
よ］。JNKとSAPKはどちらもc-Jun基質のリン酸化能があり、したがって非常によ
く似た酵素活性を示す。JNKとSAPKは様々な細胞外刺激により活性化されるプロ
テインキナーゼカスケードの担い手である。たとえば、Minden, 上記およびKyri
akis他, 「BioEssays」, Vol.18(1996), pp.567-577を参照。JNKとSAPKはそれぞ
れ二重の特異性MAPキナーゼキナーゼ、たとえばMKK4、SEK-1またはMKK7による特
定のトレオニンおよびチロシン残基のリン酸化によって活性化することができる
。Kyriakis他, 上記およびTournier他, 「Proceedings of the National Academ
y of Sciences USA」, Vol.94 (July 1997), pp.7337-7342を参照。二重の特異
性MAPキナーゼキナーゼはMAPキナーゼキナーゼのキナーゼ、たとえばMEKK-1など
でセリンおよび／またはトレオニン残基をリン酸化することにより活性化するこ
とができる。こうして、JNKまたはSAPK酵素活性の測定値は上流または先行キナ
ーゼによる活性化によって高めることができよう。さらに、SAPK阻害作用の測定
値はJNK阻害作用と強い相関関係にある。

【０００６】 プロテインキナーゼ触媒活性のインヒビターは当業界で周知である。WO 98/24
432号（FLKプロテインキナーゼを阻害するインドリン化合物）およびWO 97/4540
9号（チロシンキナーゼを阻害する置換されたテトラリルメチレンオキシンドー
ル類似体）を参照。特に、低分子インヒビターは一般にプロテインキナーゼATP
結合部位（または「活性部位」）と緊密に相互作用することにより基質の結合を
阻害する。WO 98/24432号を参照。合成が容易で、プロテインキナーゼ特にJNKプ
ロテインキナーゼの触媒活性の阻害に有効な低分子化合物を同定するのが望まし
い。

【０００７】 チロシンキナーゼ阻害作用を通じて異常な細胞増殖を調節するのに有効である
と主張されているインドリノン（オキシンドールともいう）化合物は、たとえば
WO 96/40116号、WO 98/07695号、WO 95/ 01349号、WO 96/32380号、WO 96/22976
号、WO 96/16964号およびWO 98/50356号（プロテインキナーゼ活性の調節物質と
しての2-インドリノン誘導体）; Mohammadi他, 「Science」, Vol.276, 1997年5
月9日, pp.955-960で開示されている。オキシンドール誘導体についても種々の
治療用途があると記載されている。5,206,261号（脳機能の改善）; WO 92/07830
号（ペプチドアンタゴニスト）; EP 580 502 (A1)号（抗酸化剤）を参照。

【０００８】 JNKプロテインキナーゼの阻害に効果があり、したがって異常増殖性疾患、た
とえば炎症性疾患および神経変性疾患、特にリウマチ様関節炎の治療に有効でも
ある、合成が容易な低分子化合物が引き続き求められている。したがって、そう
した化合物およびそうした化合物を含む組成物を提供することが本発明の目的の
１つである。

【０００９】 本発明は一実施態様において、式

【００１０】

【化３】

【００１１】 で示される4-アルキニルオキシンドールおよび4-アルケニルオキシンドールなら
びに医薬として許容しうるその塩に向けられ、 式中、 R¹は、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
置換されたアリール、置換されたアリールオキシ、置換されたヘテロアリールお
よび／または置換されたヘテロアリールオキシで置換された低級アルキルであり
、また随意にR¹³、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル（または低級アルキ
ルおよび／またはR¹³で置換されたシクロアルキル）または複素環（または低級
アルキルおよび／またはR¹³で置換された複素環）で置換されることもあり、ま
た、この場合の置換されたアリール、置換されたアリールオキシ、置換されたヘ
テロアリールおよび置換されたヘテロアリールオキシにおける置換基は R¹³、低級アルキル（随意にR¹³で置換される）、シクロアルキル（随意にR¹³
で置換される）、複素環（随意にR¹³で置換される）；アリール（随意にR¹³、ペ
ルフルオロアルキル、低級アルキル、R¹³で置換された低級アルキルで置換され
る）、シクロアルキル、R¹³で置換されたシクロアルキル、複素環（随意にR¹³で
置換される）；またはヘテロアリール（随意にR¹³、ペルフルオロアルキル、低
級アルキル、R¹³で置換された低級アルキル、シクロアルキル、R¹³で置換された
シクロアルキル、複素環またはR¹³で置換された複素環で置換される） のうちの1以上であり； R²は水素、-OR⁴、-OCOR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO ₂ 、-CN、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたは-OR⁸
もしくは-NR⁶R⁷で置換された低級アルキルであり； R³は水素、-OR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、ハロゲン、-CN、-NR⁶R⁷、ペルフ
ルオロアルキル、低級アルキルまたは-OR⁸もしくは-NR⁶R⁷で置換された低級アル
キルであり； R⁴は水素、低級アルキル［随意に(a)、シクロアルキルおよび／または複素環
で置換される］、シクロアルキル［随意に(a)、低級アルキルおよび／または複
素環で置換される］、複素環［随意に(a)、低級アルキルおよび／またはシクロ
アルキルで置換される］、アリール［随意に(a)、シクロアルキル、複素環およ
び／またはハロゲンで置換される］、ヘテロアリール［随意に(a)、シクロアル
キル、複素環および／またはハロゲンで置換される］であり、ここに(a)は-OR⁵
、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹、-NR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-SO₂R⁸および／または-SO₂NR ⁸ R⁹であり； R⁵は水素、-COR⁸、-CONR⁸R⁹または低級アルキル（随意に-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-N(C
OR⁹)R¹⁰、-COR⁹、-CONR⁹R¹⁰、-SR⁹および／または-COOR⁹で置換される）であり
； R⁶とR⁷はそれぞれ水素、-COR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹、-SO₂R⁸、-SO₂NR⁸R⁹、低級
アルキル、(b)で置換された低級アルキル、シクロアルキル［随意に(b)、低級ア
ルキルおよび／または複素環で置換される］、複素環、(b)、低級アルキルおよ
び／またはシクロアルキルで置換された複素環、アリール、(b)、低級アルキル
、シクロアルキルおよび／または複素環で置換されたアリール、ヘテロアリール
、(b)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／または複素環で置換されたヘテ
ロアリール、 またはR⁶とR⁷はそれぞれ、シクロアルキル［随意に(b)、低級アルキルおよび／
または複素環で置換される］；複素環［随意に(b)、低級アルキルおよび/または
シクロアルキルで置換される］；アリール［随意に(b)、低級アルキル、シクロ
アルキルおよび／または複素環で置換される］；またはヘテロアリール［随意に
(b)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／または複素環で置換される］であ
り、ここに(b)は-OR⁵、-NR⁸R⁹、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹、-CN、-NO₂、-SO₂R⁸
、-SO₂NR⁸R⁹であり；または その代わりに-NR⁶R⁷は3〜7個の原子を有する環を形成することができ、前記環
は随意に1個以上の追加ヘテロ原子を含み、また随意に1以上の低級アルキル、-O
R⁵、-COR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹および-NR⁵R⁹で置換されており； R⁸は水素、低級アルキル［随意にシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロ
アリール、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰および／または-N(COR⁹)R¹⁰で置換される］、アリール
［随意に(c)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／または複素環で置換され
る］、ヘテロアリール［随意に(c)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／ま
たは複素環で置換される］、シクロアルキル［随意に(c)、低級アルキルおよび
／または複素環で置換される］、複素環［随意に(c)、低級アルキルおよび／ま
たはシクロアルキルで置換される］であり、ここに(c)は-OR⁹、-COOR⁹、-COR⁹、
-CON¹⁰R⁹、NR¹⁰R⁹、-CN、-NO₂、-SO₂R⁹、-SO₂NR¹⁰R⁹であり； R⁹とR¹⁰はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり； R¹³はハロゲン、-OR⁴、-OCOR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-NO₂、-NR⁶R⁷、-C
N、-SO₂R⁴または-SO₂NR⁶R⁷であり； Xは=N-または-CH-であり；また zで示した点線の結合は随意である。

【００１２】 別の態様において、本発明は式

【００１３】

【化４】

【００１４】 で示される5-アルキニルオキシンドールおよび5-アルケニルオキシンドールなら
びに医薬として許容しうるその塩に向けられ、 式中： R¹¹は水素、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、
ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、シクロ
アルキル、複素環、アリールおよび／またはヘテロアリールで置換される］、シ
クロアルキル［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN
、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル、複素環、アリールおよび／または
ヘテロアリールで置換される］、複素環［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂ 、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル、シクロ
アルキル、アリールおよび／またはヘテロアリールで置換される］、アリール［
随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR ⁴ 、-CONR⁶R⁷、低級アルキルおよび／またはペルフルオロアルキルで置換される
］、またはヘテロアリール［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-S
O₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキルおよび／またはペルフ
ルオロアルキルで置換される］であり； R¹²は水素、-OR⁴、-OCOR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-N
O₂、-CN、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、ペルフルオロアルキル、低級アルキル［随意に-O
R⁴、-NR⁶R⁷、シクロアルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、-NO₂、
-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷および／またはハロゲンで置換される］、シクロアルキル［
随意に-OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、
-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷および／またはハロゲンで置換される］、または複素
環［随意に-OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、シクロアルキル、-COR⁴、-COOR⁴、-CO
NR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷および／またはハロゲンで置換される］
であり、また R³〜R⁷、Xおよびzは前記式Ｉの場合と同じである。

【００１５】 本発明はさらに1以上の前記化合物の医薬として有効量と医薬として許容しう
る担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関連する。 本発明はまた、請求項1または13に記載の化合物またはかかる化合物のプロド
ラッグおよび医薬として活性代謝産物の、炎症性疾患、特にリウマチ様関節炎の
治療または予防薬の調製への使用に関連する。

【００１６】 本発明はまた前記4-および5-アルキニルオキシンドールと4-および5-アルケニ
ルオキシンドールの調製に有用な中間体に関連する。 本書で使用する下記の用語の意味は下記のとおりとする。 「アリール」は5〜10個の原子を有し1または2個の環を有する芳香族基を意味
する。

【００１７】 「アリールオキシ」は、少なくとも1個の酸素を含むアリール基であって、そ
の酸素原子を介して残りの分子と結合しているものを意味する。 「シクロアルキル」は3〜8個の原子を含む非芳香族の、部分または完全に飽和
した環式脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル
、シクロフェニル、シクロヘキシルを包含する。

【００１８】 「有効量」は、(1)炎症性疾患または反応および／または(2)神経変性疾患また
は反応、たとえばリウマチ様関節炎などの発症または拡大を阻害するような、式
Ｉおよび／または式IIで示される少なくとも1種類の化合物もしくは医薬として
許容しうるその塩、そのプロドラッグまたは代謝産物の量を意味する。 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【００１９】 「ヘテロアリール」基は5〜10個の原子、1または2個の環を有し、かつ1個以上
のヘテロ原子を含む芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は2-、3-または
4-ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニルおよびキノリルであ
る。 「ヘテロアリールオキシ」は少なくとも１個の酸素を包含するヘテロアリール
基であって、その酸素原子を介して残りの分子と結合しているものを意味する。

【００２０】 「ヘテロ原子」はN、OおよびSから選択される原子である。 「複素環」は、1または2個の環と少なくとも1個のヘテロ原子を含む、3〜10員
環の非芳香族の、部分的にまたは完全に飽和した炭化水素基、たとえばテトラヒ
ドロキノリルを意味する。 「IC₅₀」はSPAK活性の阻害作用の指標であり、50%のcJunリン酸化を阻害する
のに必要とされる特定の4-または5-アルキニルオキシンドールもしくは4-または
5-アルケニルオキシンドールの濃度をいう。IC₅₀は、とりわけ本書の実施例102
に記載した検定方法を用いて測定することができる。

【００２１】 「低級アルキル」は炭素原子数1〜6の、好ましくは1〜4の直鎖または分岐鎖飽
和脂肪族炭化水素をいう。代表的な低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、2-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含
する。 「医薬として許容しうる塩」は、式ＩまたはIIで示される化合物の生物学的効
果および性質を保持していて、しかも適当な無毒の有機／無機酸または有機／無
機塩基から形成される通常の酸添加塩または塩基添加塩をいう。酸添加塩の例に
は、無機酸から誘導されるもの、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸や、有機酸から誘導されるもの、たと
えば、p-トルエンスルホン酸、サルチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハ
ク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などがある。塩基添加塩の例には、
ナトリウム、カリウム、アンモニウム、および第四級アンモニウム水酸化物、た
とえばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものがある。

【００２２】 医薬として許容しうる担体、賦形剤、プロドラッグなどの場合の「医薬として
許容しうる」は、特定の化合物が投与される対象者に対し薬理学的に許容されか
つ実質的に無毒であることを意味する。 「医薬として活性な代謝産物」は式ＩまたはIIで示される化合物の代謝産物で
あって、医薬として許容されかつ有効であるものをいう。

【００２３】 「プロドラッグ」は、生理的条件の下で、または加溶媒分解によって、式Ｉま
たはIIで示される任意の化合物へと、または式ＩまたはIIで示される化合物の医
薬として許容しうる塩へと、変換される化合物をいう。プロドラッグは対象者に
投与したときは不活性であっても、生体内で式ＩまたはIIで示される活性化合物
へと変換される。

【００２４】 置換されたアルキルなどの場合の「置換された」は、1以上の位置で置換が起
こりうること、1以上の置換基が選択可能であること、および別段の表示がない
限り、置換基は指定の選択肢から独立に選択されることを意味する。 本発明は一態様において、式ＩおよびIIで示される化合物に関連し、式中R⁴は
水素、低級アルキル［随意に(a)、シクロアルキルおよび／または複素環で置換
される］、シクロアルキル［随意に(a)、低級アルキルおよび／または複素環で
置換される］または複素環［随意に(a)、低級アルキルおよび／またはシクロア
ルキルで置換される］であり、ここに(a)は-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹、-N
R⁶R⁷、-CN、NO₂、-SO₂R⁸および／または-SO₂NR⁸R⁹であり、R⁵は水素、-COR⁸、-C
ONR⁸R⁹または低級アルキル（随意に-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-N(COR⁹)R¹⁰、-COR⁹、-CONR ⁹ R¹⁰、および／または-COOR⁹で置換される）であり、またR¹〜R¹⁰、Xおよびzは
前記のとおりである。

【００２５】 本発明は好ましい態様において、式Ｉで示される化合物に向けられ、式中R¹は
次のうちのいずれかである： アリールまたは置換されたアリールで置換され、また随意にハロゲン；-OR⁴；
-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；シクロアルキル；複素環；-COOR⁴；CONR⁶R⁷；-OR⁵、
-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換されたシクロアルキル；および／または-OR⁵、
-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された複素環でも置換された低級アルキル、こ
こに、置換されたアリール上の置換基はハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR ⁶ R⁷；-NO₂；-NR⁶R⁷；-SO₂R⁴；-SO₂NR⁶R⁷；-CN；ペルフルオロアルキル；低級ア
ルキル；シクロアルキル；複素環；-OR⁵および-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換
された低級アルキル；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換されたシクロアル
キル；または-OR⁵および-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された複素環より選択
される、 ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールで置換され、また随意にハロ
ゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-COOR ⁴ 、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換されたシクロアルキル；および／また
は-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換された複素環で置換され
た低級アルキル、ここに、置換されたヘテロアリール上の置換基はハロゲン；-O
R⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-NR⁶R⁷；-SO₂R⁴；-SO₂NR⁶R⁷；-NO₂；-CN；-CONR⁶R⁷；低級
アルキル；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換さ
れた低級アルキル；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換されたシクロアルキ
ル；または-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、および／または-CONR⁶R⁷で置換された複素環
より選択される、 アリール（随意にハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；低級アルキル
；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された低級
アルキル；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換されたシクロア
ルキル；および-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換された複素
環で置換される）、または ヘテロアリール（随意にハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；低級ア
ルキル；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶ R⁷で置換された低級アルキル；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で
置換されたシクロアルキル；および／または-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／ま
たは-NR⁶R⁷で置換された複素環で置換される）。

【００２６】 本発明は別の好ましい態様においては、式ＩおよびIIで示される化合物に関連
し、式中、 XはCHでR³は低級アルコキシであり、さらに式中、 R¹はヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、ジ-(低級アル
キル)-アミノ-低級アルコキシ、モルホリノ-低級アルキル、カルボキシ-低級ア
ルコキシおよび低級アルカノイルアミノからなる群より選択される1〜3個の置換
基で置換されたフェニルで置換された低級アルキルであるか、またはR¹は前記の
置換に加えてヒドロキシでも置換した低級アルキルであるか；または式中、 R¹はピリジル、ピロリル、N-低級アルキル-ピロリル、チエニル、低級アルコ
キシで置換されたチエニル、フリル、1,3-ベンゾジオキソーリル、または低級ア
ルコキシで置換された1,3-ベンゾジオキソーリルで置換した低級アルキルである
か；または式中、 R¹は前記の置換に加えてヒドロキシでも置換した低級アルキルであるか；また
は式中、R¹はピリジルである。

【００２７】 随意に結合zが存在する式Ｉで示される化合物も好ましい。 式IIで示される化合物の内好ましいのは、R³が水素、-OR⁴、-NR⁶R⁷および／ま
たは低級アルキル（随意に-OR⁸および／または-NR⁶R⁷で置換される）であり； R⁴が水素、低級アルキル（随意に1以上の-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹で置
換される）、シクロアルキル（随意に1以上の-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸および-CONR⁸ R⁹で置換される）または複素環（随意に1以上の-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸および-CON
R⁸R⁹で置換される）であり； R⁵は水素、-COR⁸、-CONR⁸R⁹または低級アルキルであり； R⁶とR⁷はそれぞれ独立に水素、-COR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹、または低級アルキ
ル（随意に1以上の-OR⁹、-NR⁸R⁹、-COOR⁸および-CONR⁸R⁹で置換される）である
か、または その代わりに-NR⁶R⁷が随意に3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は随意
に1個以上の追加ヘテロ原子を含み、また随意に1以上の低級アルキル、-OR⁵、-C
OR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹および-NR⁵R⁹で置換されていて； R⁸は水素または低級アルキル（随意に1以上のアリール、ヘテロアリール、-OR ⁹ 、-COOR⁹、-CONR⁹R¹⁰およびNR⁹R¹⁰で置換される）であり； R¹¹はアリール（随意に-OR⁵および／または-NR⁶R⁷で置換される）であり； R¹²は水素、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル（随意に1以上の-OR⁴、-
NR⁶R⁷、シクロアルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-SO₂R ⁴ 、-SO₂NR⁶R⁷およびハロゲンで置換される）、シクロアルキル（随意に1以上の-
OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-
SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷およびハロゲンで置換される）、または複素環（随意に1以上
の-OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、シクロアルキル、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-
CN、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷およびハロゲンで置換される）であり； かつ随意の結合zが存在する。

【００２８】 本発明はさらに、式Ｉで示される化合物の調製に有用な次の新規中間体に関連
する： 1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-ヨード-2H-インドール-2-オン (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメチルシリル)
エチニル-2H-インドール-2-オン (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメ
チルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン
]-2H-インドール-2-オン (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-5-(トリ
メチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン。

【００２９】 本書で開示され、前記の式で示される化合物は互変異性または構造異性を示す
場合もあろう。本発明はこれらの化合物の互変異性体または構造異性体、または
かかる異性体の混合物をすべて包含するものとし、また前記式の範囲内で利用さ
れる任意の一互変異性体または構造異性体に限定されないものとする。 一般的な合成方案 式ＩおよびIIで示される化合物は当業界で周知の方法で調整されよう。これら
の化合物の適当な合成方法は実施例で示す。一般にこれらの化合物は以下の合成
方案に従って調製されよう。

【００３０】

【化５】

【００３１】 化合物1および2は販売元から購入するか、または当業界で周知の方法で合成す
る。化合物1および2をピペリジン中で反応させ、化合物3を生成する。合成する
化合物のR¹がAr以外の場合には、化合物3を、やはり販売元から購入するかまた
は当業界で周知の方法で合成するかした化合物4と反応させて化合物Ｉを生成す
る。一般工程2aを参照。合成する化合物のR¹がArの場合には、R¹がトリメチルシ
リルである化合物Ｉを、一般工程2bに従ってAgNO₃およびKCNとさらに反応させて
化合物5を生成する。次いで一般工程2cに従って、化合物5を、やはり販売元から
購入するかまたは当業界で周知の方法で合成するかした化合物6と反応させて化
合物7を生成する。

【００３２】

【化６】

【００３３】 化合物8および9は市販されている。これらの化合物を適当な溶剤に溶解したピ
ペリジン中で反応させ、化合物10を生成する。次いで、化合物10を、やはり市販
されている化合物11と反応させて式IIで示される化合物を生成する。 本発明はもう1つの態様において、式ＩまたはIIで示される少なくとも１つの
化合物もしくはそのプロドラッグまたは式ＩまたはIIで示される化合物もしくは
そのプロドラッグの塩を含む医薬組成物に関連する。

【００３４】 これらの製剤組成物は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質または軟質ゼ
ラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤または懸濁剤などの剤形として経口投与するこ
とができる。また、座薬などの形で直腸投与することも、注射液の形で非経口投
与することもできる。 式ＩまたはIIで示される化合物、かかる化合物のプロドラッグ、またはその塩
を含む本発明の医薬組成物は、当業界で周知の方法で、たとえば通常の混合、カ
プセル化、溶解、顆粒化、乳化、包理、糖衣、または凍結乾燥などの方法で製造
してよい。これらの医薬製剤には治療上不活性の無機または有機担体を配合する
ことができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤には、乳
糖、トウモロコシでんぷんまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその
塩がその種の担体として使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤用の適当な担体は
植物油、ワックス、油脂、半流動性または液状ポリオール（poll）などである。
軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質にもよるが一般に担体は不
要である。液剤とシロップ剤の製造に適した担体は水、ポリオール、ショ糖、転
化糖およびブドウ糖である。注射液の適当な担体は水、アルコール、ポリオール
、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。座薬用の適当な担体
は天然または硬化油、ワックス、油脂および半流動性ポリオール（poll）である
。

【００３５】 医薬製剤には保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、
香料、浸透圧変更用の塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含めることができる
し、他の治療上有効な物質、たとえば式ＩまたはIIで示される化合物以外の活性
成分を含めることもできる。 前述のように、式ＩまたはIIで示される化合物、そのプロドラッグ、およびそ
れらの塩、ならびにそれらの化合物を含む組成物は炎症性疾患と神経変性疾患の
治療または予防に、特にリウマチ様関節炎の治療または予防に有効である。

【００３６】 本発明に基づく治療上有効量の化合物とは、治療対象者の症状の予防、緩和ま
たは改善に有効な量の化合物をいう。治療上の有効量の決定は当業界で周知であ
る。 式ＩまたはIIの化合物の治療上の有効量または用量は幅広い限界内で変化する
可能性があるため、個々の具体的症例に見られる個別条件に合わせて調整されよ
う。一般的には、体重70 kg程度の成人に経口または非経口投与する場合には10
mg〜10,000 mg程度の、好ましくは200 mg〜1,000 mg程度の日用量が適当であろ
う。ただし、指示がある場合にこの条件を超えてもよい。この日用量は1回で、
または複数回に分けて投与することができるし、あるいは非経口投与の場合には
連続注入してもよい。

【００３７】 本発明の化合物は前記の一般方案Ｉなどのような周知の技法によって合成する
ことができる。以下、実施例により本発明の化合物および組成物の好ましい合成
方法を例示する。 実施例1: 一般的な合成方法と出発原料 方法A: アルデヒドへのグリニャール付加による1-アルキルまたは1-アリール-
2-プロピン-1-オールの調製

【００３８】

【化７】

【００３９】 適当なアルデヒド（4.0 mmol）のドライ・テトラヒドロフラン（30 mL）溶液
をアルゴン下で氷浴により0℃に冷却した。塩化エチニルマグネシウム（5 mmol,
0.5 M THF溶液）を滴加してから、0℃または室温で1〜3時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液（15 mL）を加えて反応を制止し、テトラヒドロフランを
減圧蒸発させた。次いで残留物を酢酸エチル（3x30 mL）で抽出し、有機抽出物
をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらに減圧濃縮して所望のプロパル
ギルアルコールを生成し、それを再精製せずそのままカップリング反応に使用し
た。

【００４０】 方法B: アルデヒドへのグリニャール付加による1-アルキルまたは1-アリール-
2-プロピン-1-オールの調製

【００４１】

【化８】

【００４２】 適当なアルデヒド（4.0 mmol）のドライ・テトラヒドロフラン（30 mL）溶液
をアルゴン下で氷浴により0℃に冷却した。塩化エチニルマグネシウム（10 mmol
, 0.5 M THF溶液）を滴加してから、0℃または室温で1〜3時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液（15 mL）を加えて反応を制止し、テトラヒドロフランを
減圧蒸発させた。次いで残留物を酢酸エチル（3x30 mL）で抽出し、有機抽出物
をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらに減圧濃縮して所望のプロパル
ギルアルコールを生成し、それを再精製せずそのままカップリング反応に使用し
た。

【００４３】 方法C: パラジウム(0)触媒カップリングによる4-アルキニルオキシンドールの
調製

【００４４】

【化９】

【００４５】 適当な4-ヨードオキシンドール（4 mmol）および適当なアルキン（4.4 mmol）
の3 mLのジメチルホルムアミドおよび3 mLのトリエチルアミン溶液を15分間のア
ルゴン・バブリングで脱ガスした。この時点でヨウ化銅(Ｉ)（16 mg, 0.1 mmol
）とパラジウム(0)触媒（実施例を参照）（0.04 mmol）を添加し、反応液をアル
ゴン下で60〜90℃の温度に6〜96時間にわたり加熱した。冷却後、水（20 mL）を
加え、沈殿物をろ過収集して乾燥させた。この生成物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ、溶媒は酢酸エチル／ヘキサン）かまた
は逆相HPLC（溶媒はアセトニトリル／水またはアセトニトリル／水／トリフルオ
ロ酢酸）で精製した。

【００４６】 方法D: パラジウム(0)触媒カップリングによる4-アルキニルオキシンドールの
調製

【００４７】

【化１０】

【００４８】 適当な4-ブロモオキシンドール（4 mmol）および適当なアルキン（4.4 mmol）
の3 mLのジメチルホルムアミドおよび3 mLのトリエチルアミン溶液を15分間のア
ルゴン・バブリングで脱ガスした。この時点でヨウ化銅(Ｉ)（16 mg, 0.1 mmol
）と触媒（0.04 mmol）を添加し、反応液をアルゴン下で60〜90℃の温度に6〜96
時間にわたり加熱した。冷却後、水（20 mL）を加え、沈殿物をろ過収集して乾
燥させた。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400
メッシュ、溶媒は酢酸エチル／ヘキサン）かまたは逆相HPLC（溶媒はアセトニト
リル／水またはアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）で精製した。

【００４９】 方法E: カルボン酸からのメチルエステルの調製

【００５０】

【化１１】

【００５１】 適当なカルボン酸（15.3 mmol）のジエチルエーテル（30 mL）溶液にジアゾメ
タン（20 mmol、0.47 Mエーテル中）の溶液を加えた。この反応液を室温で1時間
撹拌してから、酢酸を数滴加えた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（3x25 mL
）で洗浄し、溶剤を蒸発させて所望のメチルエステルを生成させ、それを再精製
せずに使用した。

【００５２】 方法F: メチルエステルからのカルボン酸の調製

【００５３】

【化１２】

【００５４】 適当なメチルエステル（0.14 mmol）をテトラヒドロフラン2 mLと水2 mLの混
合液に溶解した。水酸化リチウム（2.8 mmol, 20当量）を加え、反応液を室温で
1〜96時間撹拌した。次にテトラヒドロフランを蒸発させ、10 mLの水を加えた。
次いで、水層を酢酸エチル（2x10 mL）で抽出し、次いでこの水層を1 N塩酸でpH
＝2に酸性化した。次いで水層を酢酸エチル（4x20 mL）で抽出し、有機抽出物を
まとめて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。次に酢酸エチルを蒸発させ、エタノールから生成物を再結晶させた。

【００５５】 方法H: N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンのフェノールへのMitsunobuカップ
リング

【００５６】

【化１３】

【００５７】 適当なフェノール（3.3 mmol）、N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン（4.9 mm
ol）およびトリフェニルホスフィン（5.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30
mL）にアルゴン下で添加漏斗によりジエチルアゾジカルボキシレート(5.0 mmol
, 0.863 g)の15 mLテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応液を室温で14時間撹
拌してから、水（15 mL）を加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。水層を酢
酸エチル（4x30 mL）で抽出し、有機抽出物をまとめて塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。生成物は酢酸
エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-40
0メッシュ）で精製した。

【００５８】 方法J: パラジウム(0)触媒カップリングによる4-アルケニルオキシンドールの
調製

【００５９】

【化１４】

【００６０】 適当な4-エチニルオキシンドール（4 mmol）および適当なハロゲン化アリール
（4.4 mmol）の3 mLのジメチルホルムアミドおよび3 mLのトリエチルアミン溶液
を15分間のアルゴン・バブリングで脱ガスした。この時点でヨウ化銅(Ｉ)（16 m
g, 0.1 mmol）とパラジウム(0)触媒（0.04 mmol）を添加し、反応液をアルゴン
下で60〜90℃の温度に12〜96時間にわたり加熱した。冷却後、水（20 mL）を加
え、沈殿物をろ過収集して乾燥させた。この生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（SiO₂、230-400メッシュ、溶媒は酢酸エチル／ヘキサン）かまたは
逆相HPLC（溶媒にはアセトニトリル／水またはアセトニトリル／水／トリフルオ
ロ酢酸を使用）で精製した。

【００６１】 方法K: トリメチルシリルアルキンのアルキンへの加水分解

【００６２】

【化１５】

【００６３】 適当なトリメチルシリルアルキン（4 mmol）のEtOH溶液（80 mL）に、必要な
らTHFを加えて完全に溶解させてから、AgNO₃（1.46 g, 8.59 mmol）のEtOH（5 m
L）および水（15 mL）の溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次にK
CN（2.71 g, 41.6 mmol）の水（10 mL）溶液で処理した。さらに20分撹拌した後
に、反応混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（3x 100 mL）で抽出した。EtOA
c層をまとめて（MgSO₄上で）乾燥させ、減圧下で乾燥濃縮して前記の生成物を生
成した。

【００６４】 方法L:

【００６５】

【化１６】

【００６６】 10%の水を混ぜたメタノールにニトロ化合物を溶解した溶液に亜鉛粉とNH₄Clを
加えた。この混合物を6時間還流加熱してから、Celite（登録商標）（Fisher Sc
ientific）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（SiO₂、230-400メッシュ、溶媒は酢酸エチル／ヘキサン）か、また
は逆相HPLC（溶媒はアセトニトリル／水またはアセトニトリル／水／チオフルオ
ロ酢酸）で精製した。

【００６７】 方法M:

【００６８】

【化１７】

【００６９】 アミノ化合物のTHF溶液とNaHCO₃の飽和水溶液の混合物に酸塩化物のTHF溶液を
滴加した。混合物を室温で3〜10日間撹拌してから、酢酸エチルで希釈した。相
を分離し、有機溶液を水で洗浄し、次いで（MgSO₄）乾燥させた。生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ、溶媒は酢酸エチル
／ヘキサン）か、または逆相HPLC（溶媒はアセトニトリル／水またはアセトニト
リル／水／チオフルオロ酢酸）で精製した。

【００７０】 方法N: アルデヒドとのカップリングによる3-アリールメチレン置換されたオ
キシンドールの調製

【００７１】

【化１８】

【００７２】 適当なオキシンドール（1 mmol）と過剰のアルデヒド（1〜2 mmol）を1%ピペ
リジン混合2-プロパノール2 mLに溶解、または懸濁させた液体を60〜90℃に1〜4
8時間加熱してから、湯（2 mL）を加えた。冷却により、結晶化した生成物をろ
過し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させた。 出発原料1: (Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-2H-インドール-2-オン

【００７３】

【化１９】

【００７４】 4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（100 mg, 0.47 mmol）［T. Ko
suge他, 「Chem. Pharm. Bull.」 33(4):1414-1418 (1985)に従って調製］と過
剰の3-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒド（70.8 mg, 0.57 mmol）［F.
Bellamy, 「J. Chem. Research (S)」(1979)18-19; 「J. Chem. Research(M)」
(1979)0106-0116に従って調製］の混合物を1%ピペリジン混合2-プロパノール（
1 mL）に溶解したものを85℃に2時間加熱してから、湯（1 mL）を加えた。冷却
後、結晶化した生成物をろ過し、2-プロパノール水溶液で洗浄後、乾燥させた。
（収量0.13 g, 83%） 出発原料2: (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-2H-インドール-2-オン

【００７５】

【化２０】

【００７６】 1,3-ジヒドロ-4-ヨード-2H-インドール-2-オン（0.51 g, 1.97 mmol）［T. Fu
kuyama他, 「J. A. Chem. Soc.」 118:7426-7427 (1996)に従って調製］と過剰3
-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒド（0.30 g, 2.36 mmol）（Bellamy,
上記を参照）の混合物を1%ピペリジン混合2-プロパノール（10 mL）に溶解した
ものを85℃に4時間加熱してから、湯（10 mL）を加えた。冷却後、結晶化した生
成物をろ過し、2-プロパノール水溶液で洗浄後、乾燥させた。（収量0.46 g, 64
%）。

【００７７】 出発原料3: (Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン

【００７８】

【化２１】

【００７９】 4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン（0.113 g, 0.44 mmo
l）（後掲の実施例4から）と過剰の3-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒ
ド（66.3 mg, 0.53 mmol）（Bellamy, 上記）の混合物を1%ピペリジン混合2-プ
ロパノール（2 mL）に溶解したものを85℃に3時間加熱してから、湯（2 mL）を
加えた。冷却後、結晶化した生成物をろ出させ、2-プロパノール水溶液で洗浄後
、乾燥させた。（収量0.136 g, 85%）。

【００８０】 出発原料4: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-4-(2-トリメチルシリル-エチニル)-2H-インドール-2-オン

【００８１】

【化２２】

【００８２】 トリメチルシリルアセチレン（0.94 g, 0.63 mmol）(Aldrich)を(Z)-4-ブロモ
-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン（出発原料1）（2.05 g, 6.42 mmol）に、前記の方法Dに従って80℃で2日
間かけて、カップリングさせた。触媒にはDMF（15 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂ （0.23 g）(Aldrich)およびCuI（61 mg)（Aldrich）を、溶剤にはEt₃N（15 mL）
を使用した。（収量1.3 g, 60%）。

【００８３】 出発原料5: (Z)-1,3-ジヒドロ-4-エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン

【００８４】

【化２３】

【００８５】 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(2-トリ
メチルシリル-エチニル)-2H-インドール-2-オン（出発原料4）（1.3 g, 3.86 mm
ol）のEtOH（80 mL）溶液を前記の方法Kに従って、AgNO₃（1.46 g, 8.59 mmol）
のエタノール（5 mL）／水（15 mL）溶液により室温で1時間処理し、次いでKCN
（2.71 g, 41.6 mmol）の水（10 mL）溶液で処理した。（収量1.02 g, 100%）。

【００８６】 出発原料6: 5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

【００８７】

【化２４】

【００８８】 1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（5.25 g, 39.43 mmol）(Aldrich)を氷酢
酸と蒸留水の1:1溶液（246 mL）で処理した。えられた反応混合物を0℃に冷却し
、次いでN-ブロモスクシンイミド(J.T. Baker)（14.03 g, 78.85 mmol）でゆっ
くりと処理した。N-ブロモスクシンイミドを完全に添加してから、冷却バスを外
し、反応混合物を23℃で1時間撹拌した。23℃での撹拌が終わると、反応混合物
に粘りけがでてきて、白色固体が沈殿した。反応混合物を500 mLの蒸留水中に注
ぎ、ろ過して粗製白色固体を得た。メタノールからの再結晶により、純粋の5-ブ
ロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンが薄桃色の固体として得られた。（収
量5.28 g, 63%; mp 219-220℃）。

【００８９】 出発原料7: (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン

【００９０】

【化２５】

【００９１】 5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（出発原料6）（3.10 g, 14.62
mmol）とピロール-2-カルボキサルデヒド（1.46 g, 15.35 mmol）(Aldrich)の
混合物の2-プロパノール（73 mL）溶液を10〜12滴のピペリジンで処理した。反
応混合物を20時間還流加熱してから、23℃まで冷却し、そこで反応混合物をろ過
した。得られた固体をまずヘキサンで、次に石油エーテルで十分に洗浄し、次い
で風乾すると純粋の(Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オンが黄色固体としてえられたが、これは再精製せずに
使用した。（収量4.01 g, 95%; mp 267-268℃）。

【００９２】 出発原料8: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン

【００９３】

【化２６】

【００９４】 [[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-1H-ピロール-2-イル]メチル
]ヨウ化トリフェニルホスホニウム（2.3 g, 4.0 mmol）［V.H. Rawal他, 「J. O
rg. Chem.」 1987, 52(1), 19-28の方法に従って調製］の36 mL DMF溶液に、0℃
、アルゴン下でNaH（0.13 g, 5.4 mmol）をゆっくりと加えた。この混合物を0℃
で45分間撹拌した。次いで、溶液の温度を自然に室温まで高め、5-ヨードイサチ
ン（1.0 g, 3.66 mmol）を加えた。溶液を15分間還流加熱してからアセトン（1
mL）を加え、溶剤混合物を蒸発させた。次いで残留物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（25% EtOAc/hex）で精製し(Z)-1,3-ジヒドロ-5-ヨード-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量1.05 g, 83%）
。

【００９５】 出発原料9: (Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン

【００９６】

【化２７】

【００９７】 4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（0.2 g, 0.94 mmol）［T. Kos
uge他, 「Chem. Pharm. Bull.」 33(4):1414-1418 (1985)を参照］と過剰のピロ
ール-2-カルボキサルデヒド（0.11 g, 1.13 mmol）(Aldrich)の混合物の1%ピペ
リジン混合2-プロパノール（2 mL）溶液を85℃で2時間加熱した。湯（2 mL）を
加えた。冷却後、結晶化した生成物をろ別し、2-プロパノール水溶液で洗浄し乾
燥させた。（収量0.26 g, 96%）。

【００９８】 実施例2: 1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-ヨード-2H-インドール-2-オン（A）の
合成

【００９９】

【化２８】

【０１００】 1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-4-ヨード-2H-インドール-2-オン（2.43 g, 9 mmo
l）［Kende他, 「Synth. Commun.」 20 (14, 2133-2138)(1990)に従って調製］
をドライ・ジクロロメタン（500 mL）中に懸濁させたものをアルゴン雰囲気下、
電磁撹拌しながら−25℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST, 1.35
mL）(Aldrich)のドライ・ジクロロメタン（40 mL）溶液を、反応温度が−25℃
を上回らないような速度（約15分）で滴加した。−25℃でさらに30分撹拌後、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液（180 mL）を加えて反応を制止し、放置して温度を室
温まで高めた。次いで混合物をCelite（登録商標）でろ過し、層を分離した。水
層をジクロロメタン（2x300 mL）で抽出した。ジクロロメタン層は塩化ナトリウ
ム飽和水溶液（200 mL）で洗浄し、混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃
縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲルカラム、
溶媒は酢酸エチル−ジクロロメタン（1:7, v/v）］で精製し、1,3-ジヒドロ-5-
フルオロ-4-ヨード-2H-インドール-2-オンを得た。（収量1.08 g, 43%）。

【０１０１】 実施例3: 1,3-ジヒドロ-4-ヨード-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン（B）の合
成

【０１０２】

【化２９】

【０１０３】 濃硫酸（0.73 mL）と濃硝酸（0.14 mL）の混合物を、1,3-ジヒドロ-4-ヨード-
2H-インドール-2-オン（0.5 g, 1.93 mmol）（Fukuyama, supraを参照）の濃硫
酸溶液（6 mL）に−5℃で、撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物は−5℃でさ
らに15分間撹拌してから氷上に注いだ。1時間放置後、ろ過して固形物を収集し
、水洗後、真空オーブンで乾燥させ、1,3-ジヒドロ-4-ヨード-5-ニトロ-2H-イン
ドール-2-オンを得た。（収量0.46 g, 78%）。

【０１０４】 実施例4: 4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン（C）の合
成

【０１０５】

【化３０】

【０１０６】 濃硫酸（3.6 mL）と濃硝酸（0.7 mL）の混合物を、4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H
-インドール-2-オン（2 g, 9.48 mmol）（T. Kosuge他, 「Chem. Pharm. Bull.
」 33(4): 1414-1418 (1985)に従って調製）の濃硫酸溶液（20 mL）に−5℃で、
撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物は−5℃でさらに1時間撹拌してから氷上
に注いだ。1時間放置後、ろ過して生成した沈殿物を収集し、水洗後、真空オー
ブンで乾燥させ、4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-5-ニトロ-2H-インドール-2-オンを得
た。（収量2.33 g, 96%）。

【０１０７】 実施例5: (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(フェニルエチニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（D）の合成

【０１０８】

【化３１】

【０１０９】 前記方法Dによりフェニルアセチレン（32 mg, 0.31 mmol）(Aldrich)を、(Z)-
4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イ
ンドール-2-オン（50 mg, 0.16 mmol）（出発原料1）にカップリングした。触媒
にはDMF（2 mL）に溶解したDPPFPdCl₂（6.5 mg）(Aldrich)とCuI（1.5 mg）(Ald
rich)を、溶剤にはEt₃N（3 mL）を用いた。85℃、18時間のカップリング反応に
より、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(フェニルエチニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンが得られた。（収量20 mg, 37%）。

【０１１０】 実施例6: (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(フェニルエチニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン（E）の合成

【０１１１】

【化３２】

【０１１２】 前記方法Dによりフェニルアセチレン（32 mg, 0.31 mmol）(Aldrich)を、(Z)-
4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン（出発原料9）（46.3 mg, 0.16 mmol）にカップリングした。触媒にはDMF（
2 mL）に溶解した(Ph₃P)₄Pd（8 mg）(Aldrich)とCuI（1.5 mg）(Aldrich)を、溶
剤にはEt₃N（3 mL）を用いた。85℃、18時間のカップリング反応により、(Z)-1,
3-ジヒドロ-4-(フェニルエチニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オンが得られた。（収量41 mg, 83%）。

【０１１３】 実施例7: (Z)-5-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン
)-1H-インドール-4-イル]-2-プロピニル]-6(5H)-フェナントリジノン（F）の合
成

【０１１４】

【化３３】

【０１１５】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドー
ル-2-オン（後掲実施例71から）（50 mg, 0.15 mmol）と5-(2-プロピニル)-6(5H
)-フェナントリジノン（45 mg, 0.19 mmol）［Walser他, 「J. Med. Chem.」 34
(3), 1209-1221 (1991)に従って調製］の1 mLのテトラヒドロフランおよび1 mL
のトリエチルアミン溶液を10分間のアルゴン・バブリングで脱ガスした。次にヨ
ウ化銅(Ｉ)（11 mg, 0.06 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム(0)（3 mg, 0.03 mmol）を添加し、反応液を室温で72時間撹拌した。次い
で水（10 mL）を加え、沈殿物をろ過収集して乾燥させた。この生成物を酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400
メッシュ）で精製して黄色の粉末を得、この粉末を酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶し、(Z)-5-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-
インドール-4-イル]-2-プロピニル]-6(5H)-フェナントリジノンを得た。（収量2
5 mg, 38%）。

【０１１６】 実施例8: (Z)-1,3-ジヒドロ-4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（G）の合成

【０１１７】

【化３４】

【０１１８】 工程A: 4-メトキシフェニルアセチレン 前記方法Dにより、DMFに溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂とCuIを触媒として、Et₃Nを溶
剤として用いて、4-ブロモアニソール(Aldrich)をトリメチルシリルアセチレン(
Aldrich)にカップリングさせ、1日間還流加熱した。得られたトリメチルシリル
誘導体を水酸化カリウム水溶液で加水分解して、4-メトキシフェニルアセチレン
を得た。

【０１１９】 工程B: 前記方法Dにより、DMF（10 mL）に溶解したDPPFPdCl₂（0.12 g）(Aldr
ich)とCuI（28 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（15 mL）を溶剤として用いて
4-メトキシフェニルアセチレン（0.49g, 3.68 mmol）(前記工程Aから)を(Z)-4-
ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オン（出発原料1）（0.47g, 1.47 mmol）にカップリングさせ、1日間
還流加熱して、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-3-[(3-メ
トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量0.
31 g, 57%）。

【０１２０】 実施例9: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1
-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2
-オン（H）の合成

【０１２１】

【化３５】

【０１２２】 前記方法Dにより、DMF（2.5 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（18 mg）(Aldrich)
とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（2.5 mL）を溶剤として用いて、3
-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-プロピン（115 mg, 0.70 mmol）(前記
方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を4-メトキシベンズアルデヒ
ド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（174
mg, 0.55 mmol）に70℃で15時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4
-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量32 mg, 32%） 実施例10: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル
)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドー
ル-2-オン（I）の合成

【０１２３】

【化３６】

【０１２４】 前記方法Dにより、DMF（4 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（68 mg）(Aldrich)と
CuI（32 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（4 mL）を溶剤として用いて、3-ヒ
ドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピン（140 mg, 0.94 mmol）(前記方
法Bに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を3-ヒドロキシベンズアルデヒ
ド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（200
mg, 0.63 mmol）に80℃で15時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4
-[3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量82 mg, 31%）
。

【０１２５】 実施例11: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-
1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(J)の合成

【０１２６】

【化３７】

【０１２７】 前記方法Dにより、DMF（5 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（100 mg）(Aldrich)
とCuI（55 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（5 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-1-プロピン（151 mg, 1.0 mmol）(前記方
法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を3-メトキシベンズアルデヒド
(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキ
シ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（220 m
g, 0.69 mmol）に70℃で18時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[
3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量66 mg, 24%）。

【０１２８】 実施例12: rac-(Z)-4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]安
息香酸メチルエステル(K)の合成

【０１２９】

【化３８】

【０１３０】 前記方法Dにより、DMF（4 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（37 mg）(Aldrich)と
CuI（18 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（4 mL）を溶剤として用いて、4-(1-
ヒドロキシ-2-プロピニル)安息香酸メチルエステル（137 mg, 0.72 mmol）(前記
方法Bを用いて塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を4-カルボキシベンズアルデ
ヒド(Aldrich)に加えることにより酸を生成し、それを前記方法Eによりメチルエ
ステルへと変換して調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（221 mg, 0.69
mmol）に70℃で18時間カップリングさせて、rac-(Z)-4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3
-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-
ヒドロキシ-2-プロピニル]安息香酸メチルエステルを得た。（収量52 mg, 18%）
。

【０１３１】 実施例13: rac-(Z)-4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]安
息香酸(L)の合成

【０１３２】

【化３９】

【０１３３】 前記方法Fを用いて、4-[1-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
メチレン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-プロプ-2-イニル]安
息香酸メチルエステル（30 mg, 0.07 mmol）（前記実施例12から）を、THF（1 m
L）と水（1 mL）に溶解したLiOH・H₂O（13 mg, 2.7 mmol）により室温で18時間
加水分解して、rac-(Z)-4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]安
息香酸を得た。（収量21 mg, 72%）。

【０１３４】 実施例14: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-
1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(M)の合成

【０１３５】

【化４０】

【０１３６】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（70 mg）(Aldrich)
とCuI（40 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1-プロピン（150 mg, 0.92 mmol）(前記方
法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を2-メトキシベンズアルデヒド
(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキ
シ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（200 m
g, 0.63 mmol）に70℃で18時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[
3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量71 mg, 28%）。

【０１３７】 実施例15: rac-(Z)-4-[3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-1-
プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-
インドール-2-オン(N)の合成

【０１３８】

【化４１】

【０１３９】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（30 mg）(Aldrich)
とCuI（16 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（110 mg, 0.62 mmo
l）(前記方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)をピペロナール(Ald
rich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1
H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（100 mg, 0
.34 mmol）に70℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-4-[3-(1,3-ベンゾジオ
キソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-
1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量46 mg, 33
%）。

【０１４０】 実施例16: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メト
キシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン(O)の合成

【０１４１】

【化４２】

【０１４２】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（33 mg）(Aldrich)
とCuI（18 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-プロピン（197 mg, 1.1 m
mol）(前記方法Bに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)をバニリン(Aldri
ch)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（116 mg, 0.3
6 mmol）に70℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒド
ロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-
1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量31 mg, 21
%）。

【０１４３】 実施例17: 3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピン(P)の合成 トリメチルシリルアセチレン（1.00 g, 10 mmol）(Aldrich)のドライTHF（100
mL）溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃でn-ブチルリチウム（4.4 mL, 11 mmol、
2.5 Mヘキサン溶液）(Aldrich)を滴加した。この反応液を−78℃で30分間撹拌後
、4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.50 g, 4 mmol）(Aldrich)を加えてから、
その温度を自然に室温まで高めた。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液（5 mL）
を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次いで、30 mLの水を加えて溶液を希釈
し、THFを減圧除去した。生成物を酢酸エチル（3x50 mL）で抽出し、有機物層を
一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して不純物の少ない3-ヒド
ロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピンを得た。これは、再精製せずにそ
のまま使用した。（収量501 mg, 84%）。

【０１４４】 実施例18: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル
)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドー
ル-2-オン(Q)の合成

【０１４５】

【化４３】

【０１４６】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（30 mg）(Aldrich)
とCuI（15 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピン（120 mg, 0.84 mmol）(前記
実施例17から)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（110 mg, 0.34 mmol）に70
℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-
ヒドロキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量62 mg, 47%）。

【０１４７】 実施例19: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-ヒド
ロキシ-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オン(R)の合成

【０１４８】

【化４４】

【０１４９】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（30 mg）(Aldrich)
とCuI（16 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
4-ジメチルアミノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（160 mg, 0.91 mmol）(
前記方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を4-ジメチルアミノベン
ズアルデヒド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-
3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原
料1）（108 mg, 0.34 mmol）に70℃で19時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-
ジヒドロ-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収
量190 mg, 77%）。

【０１５０】 実施例20: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-フェノキシフェニ
ル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン(S)の合成

【０１５１】

【化４５】

【０１５２】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（30 mg）(Aldrich)
とCuI（16 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1-プロピン（200 mg, 0.89 mmol）(前記
方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を4-フェノキシベンズアルデ
ヒド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メ
トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料2）（1
46 mg, 0.40 mmol）に70℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ
-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1
H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量100 mg, 54
%）。

【０１５３】 実施例21: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-ブチニル]-
3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(T)の合
成

【０１５４】

【化４６】

【０１５５】 前記方法Cを用いて、DMF（2 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（20 mg）(Aldrich)
とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（2 mL）を溶剤として用いて、2-
フェニル-3-ブチン-2-オール（70 mg, 0.48 mmol）(Aldrich)を(Z)-1,3-ジヒド
ロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン（146 mg, 0.4 mmol）（出発原料2）に70℃で15時間カップリングさせて、r
ac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-ブチニル)-3-[(3-メトキ
シ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量85 mg,
55%）。

【０１５６】 実施例22: 3-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-1-
プロピン(U)の合成 4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（0.83 g, 4 mmol）(Aldri
ch)のドライTHF（30 mL）溶液にアルゴン雰囲気下、室温で塩化エチニルマグネ
シウム（5 mmol、10 mL、0.5 MのTHF溶液）(Aldrich)を滴加した。得られた溶液
を1.5時間撹拌後、100 mLの水を加えて、THFを減圧除去した。生成物を酢酸エチ
ル（3x50 mL）で抽出し、一緒にした有機物層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、減圧濃縮して不純物の少ない3-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-フェニル]-
3-ヒドロキシ-1-プロピンを得た。これは再精製せずにそのまま使用した。（収
量831 mg, 89%）。

【０１５７】 実施例23: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-フ
ェニル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(V)の合成

【０１５８】

【化４７】

【０１５９】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（34 mg）(Aldrich)
とCuI（15 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-[
4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-1-プロピン(201 mg,
0.86 mmol)（前記実施例22から）を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキ
シ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（出発原料2）（146 m
g, 0.4 mmol）に70℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3
-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-
[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（
収量151 mg, 80%）。

【０１６０】 実施例24: 3-ヒドロキシ-3-(3-ピリジニル)-1-プロピン(W)の合成 前記方法Aにより、3-ピリジンカルボキサルデヒド（0.428 g, 4 mmol）(Aldri
ch)のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（5 mmol, 10 mL, 0.5 M TH
F溶液）(Aldrich)を用いて3-ヒドロキシ-3-(3-ピリジニル)-1-プロピンを調製し
た。（収量440 mg, 83%）。

【０１６１】 実施例25: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ピリジニル)-1-プロ
ピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
(X)の合成

【０１６２】

【化４８】

【０１６３】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（32 mg）(Aldrich)
とCuI（17 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(3-ピリジニル)-1-プロピン（150 mg, 1.13 mmol）(前記実施例24
から)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オン（出発原料1）（135 mg, 0.42 mmol）に70℃で17時
間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ピリジニ
ル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オンを得た。（収量40 mg, 22%）。

【０１６４】 実施例26: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-4-(3-フェノキシ-1-プロピニル)-2H-インドール-2-オン(Y)の合成

【０１６５】

【化４９】

【０１６６】 前記方法Cを用いて、DMF（2 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（20 mg）(Aldrich)
とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（2 mL）を溶剤として用いて、フ
ェニルプロバルギルエーテル（65 mg, 0.49 mmol）(Lancaster)を(Z)-1,3-ジヒ
ドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン（146 mg, 0.4 mmol）（出発原料2）に70℃で18時間カップリングさせて
、 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(3-フ
ェノキシ-1-プロピニル)-2H-インドール-2-オンを得た。（収量92 mg, 62%）。

【０１６７】 実施例27: 3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-ピロール-2-イル)-1-プロピン(Z)の合
成 前記方法Aにより、1-メチル-2-ピロールカルボキサルデヒド（0.450 g, 4 mmo
l）(Aldrich)のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（5 mmol, 10 mL,
0.5 M THF溶液）(Aldrich)を用いて3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-ピロール-2-イ
ル)-1-プロピンを調製した。（収量422 mg, 76%）。

【０１６８】 実施例28: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-ピロール-2-
イル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オン(AA)の合成

【０１６９】

【化５０】

【０１７０】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（31 mg）(Aldrich)
とCuI（17 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(1-メチル-ピロール-2-イル)-1-プロピン（132 mg, 0.98 mmol）
（前記実施例27から）を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（112 mg, 0.35 mmol）（出発原料2
）に70℃で28時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ
-3-(1-メチル-ピロール-2-イル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量114 mg, 87%）。

【０１７１】 実施例29: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)-1
-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2
-オン(BB)の合成

【０１７２】

【化５１】

【０１７３】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（32 mg）(Aldrich)
とCuI（17 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(3-チオフェン-3-イル)-1-プロピン（131 mg, 0.95 mmol）(前記
方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を3-チオフェンカルボキサル
デヒド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-
メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（107 mg, 0.34
mmol）（出発原料1）に70℃で18時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒド
ロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H
-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量93 mg, 72%
）。

【０１７４】 実施例30: 3-ヒドロキシ-3-(1H-ピロール-2-イル)-1-プロピン(CC)の合成 前記方法Bにより、2-ピロールカルボキサルデヒド（0.389 g, 4 mmol）(Aldri
ch)のTHF（30 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（20 mmol, 40 mL, 0.5 M T
HF溶液）(Aldrich)を用いて3-ヒドロキシ-3-(1H-ピロール-2-イル)-1-プロピン
を調製した。（収量345 mg, 82%）。

【０１７５】 実施例31: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(1H-ピロール-2-イル)-
1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(DD)の合成

【０１７６】

【化５２】

【０１７７】 前記方法Dを用いて、DMF（4 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（42 mg）(Aldrich)
とCuI（20 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（4 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(1H-ピロール-2-イル)-1-プロピン（212 mg, 1.75 mmol）(前記実
施例30から)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-2H-インドール-2-オン（125 mg, 0.39 mmol）（出発原料1）に70℃
で18時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(1H-
ピロール-2-イル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量68 mg, 49%）。

【０１７８】 実施例32: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロ
キシ-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン(EE)の合成

【０１７９】

【化５３】

【０１８０】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（38 mg）(Aldrich)
とCuI（17 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
2,3-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（132 mg, 0.69 mmol）(前
記方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を2,3-ジメトキシベンズア
ルデヒド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（98 mg, 0.3
1 mmol）（出発原料1）に70℃で17時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒ
ドロ-4-[3-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量98 m
g, 71%）。

【０１８１】 実施例33: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロ
キシ-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン(FF)の合成

【０１８２】

【化５４】

【０１８３】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（40 mg）(Aldrich)
とCuI（22 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
3,4-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（150 mg, 0.78 mmol）(前
記方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を3,4-ジメトキシベンズア
ルデヒド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（146 mg, 0.
4 mmol）（出発原料2）に70℃で18時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒ
ドロ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量121
mg, 70%）。

【０１８４】 実施例34: 3-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピン(
GG)の合成 前記方法Bにより、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド（0.304 g, 2 m
mol）(Aldrich)のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（5 mmol, 10 m
L, 0.5 M THF溶液）(Aldrich)から3-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフ
ェニル)-1-プロピンを調製した。（収量273 mg, 77%）。

【０１８５】 実施例35: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メト
キシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン(HH)の合成

【０１８６】

【化５５】

【０１８７】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（34 mg）(Aldrich)
とCuI（15 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、 3-
ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピン（105 mg, 0.59
mmol）(前記実施例34から)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（122 mg, 0.38 mmol）（出発
原料1）に70℃で18時間カップリングさせrac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキ
シ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量101 mg, 64%
）。

【０１８８】 実施例36: 3-ヒドロキシ-3-(2-ピリジニル)-1-プロピン(II)の合成 前記方法Aに従って、2-ピリジンカルボキサルデヒド（1.0 g, 9.3 mmol）(Ald
rich)のTHF（50 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（10 mmol, 20 mL, 0.5 M
THF溶液）(Aldrich)から3-ヒドロキシ-3-(2-ピリジニル)-1-プロピンを調製し
た。（収量956 mg, 77%）。

【０１８９】 実施例37: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-ピリジニル)-1-プロ
ピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
(JJ)の合成

【０１９０】

【化５６】

【０１９１】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（40 mg）(Aldrich)
とCuI（20 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(2-ピリジニル)-1-プロピン（133 mg, 1 mmol）(前記実施例36か
ら)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2H-インドール-2-オン（147 mg, 0.4 mmol）（出発原料2）に70℃で19時間
カップリングさせ、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-ピリジニル)-
1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オンを得た。（収量84 mg, 56%）。

【０１９２】 実施例38: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-チオフェニル)-1-プ
ロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
ン(KK)の合成

【０１９３】

【化５７】

【０１９４】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（35 mg）(Aldrich)
とCuI（17 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、 3-
ヒドロキシ-3-(2-チオフェニル)-1-プロピン（102 mg, 0.74 mmol）(前記方法A
に従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を2-チオフェンカルボキサルデヒ
ド(Aldrich)に加えることにより調製)を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（126 mg, 0.39 mmo
l）（出発原料1）に70℃で18時間カップリングさせ、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[
3-ヒドロキシ-3-(2-チオフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量105 mg, 71%） 実施例39: 3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[(2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-
フェニル]-1-プロピン(LL)の合成 前記方法Aにより、3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズア
ルデヒド(0.60 g, 2.26 mmol)(下記を参照)のTHF（25 mL）溶液と塩化エチニル
マグネシウム（5 mmol, 10 mL, 0.5 M THF溶液）(Aldrich)から3-ヒドロキシ-3-
[3-メトキシ-4-[(2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピンを調製
した。（収量502 mg, 76%）。

【０１９５】 3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドは前記方法
Hにより、N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(Aldrich)とバニリン(Aldrich)か
ら調製した。 実施例40: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-
モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(MM)の合成

【０１９６】

【化５８】

【０１９７】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（50 mg）(Aldrich)
とCuI（25 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プ
ロピン（610 mg, 2.09 mmol）(前記実施例39から)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード
-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（200 m
g, 0.55 mmol）（出発原料2）に70℃で22時間カップリングさせ、rac-(Z)-1,3-
ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-
フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-
インドール-2-オンを得た。（収量154 mg, 53%）。

【０１９８】 実施例41: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-
モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(NN)の合成

【０１９９】

【化５９】

【０２００】 rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニ
ル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン（実施例40からの化合物MM）の塩酸塩を、化合
物MMを酢酸エチルに溶解し溶液に塩化水素ガスの気泡を通し、得られた赤色沈殿
をろ出させ乾燥させることにより、調製した。

【０２０１】 実施例42: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-2-チオフ
ェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イ
ンドール-2-オン(OO)の合成

【０２０２】

【化６０】

【０２０３】 工程A: 3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-2-チオフェニル)-1-プロピン 3-メトキシ-2-チオフェンカルボキサルデヒドを調製するために、3-メトキシ
チオフェン（1 g, 8.8 mmol）(Aldrich)のドライジエチルエーテル（5 mL）溶液
にn-ブチルリチウム（10.56 mmol, 2.5 Mヘキサン溶液）(Aldrich)を冷却せずに
5分間で加えた。混合物を2時間、静かに還流加熱してから、有機リチウム化合物
をカニューレを通してDMF（23 mmol）のジエチルエーテル（5 mL）溶液に移し氷
浴で冷却した。この反応液を室温で14時間撹拌し、次いで1N HCl（10 mL）を加
え、層を分離した。水層をジエチルエーテル（3x25 mL）で抽出し、組み合せた
有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して3-メトキシ-2-チオフェ
ンカルボキサルデヒドを浅黄色の固体として得た。次いで、この3-メトキシ-2-
チオフェンカルボキサルデヒドを前記方法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(
Aldrich)に加え、3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-2-チオフェニル)-1-プロピンを
得た。（収量151 mg, 0. 9 mmol）。

【０２０４】 工程B: 前記方法Cを用いて、DMF（2 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（20 mg）(A
ldrich)とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（2 mL）を溶剤として用い
て、3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-2-チオフェニル)-1-プロピン（150 mg, 0.41
mmol）(前記工程Aから)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（150 mg, 0.41 mmol）（出発原
料2）に70℃で20時間カップリングさせ、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキ
シ-3-(3-メトキシ-2-チオフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量98 mg, 59%; mp＝21
3 - 216℃）。

【０２０５】 実施例43: 3-ヒドロキシ-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1-プロピンの合成 前記方法Aにより2,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド（0.784 g, 4 mmol）(A
ldrich)のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（5 mmol, 10 mL, 0.5
M THF溶液）(Aldrich)から3-ヒドロキシ-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1-プ
ロピンを調製した。（収量548 mg, 71%）。

【０２０６】 実施例44: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2,4,5-トリメトキシフ
ェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イ
ンドール-2-オン(PP)の合成

【０２０７】

【化６１】

【０２０８】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（35 mg）(Aldrich)
とCuI（16 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1-プロピン（150 mg, 0.67 mmol
）(前記実施例43から)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（150 mg, 0.41 mmol）（出発原料2
）に70℃で16時間カップリングさせ、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3
-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量101 mg, 53%）。

【０２０９】 実施例45: (4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸メチルエステルの合成 (4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸メチルエステルを調製するために
、バニリン（4.1 mmol）(Aldrich)をドライTHF（10 mL）およびドライDMF（1 mL
）に溶解した。次いでこの溶液に水素化ナトリウム（109 mg, 4.5 mmol）をゆっ
くりと加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌してからメチルブロモアセテー
ト（5 mmol）(Aldrich)を滴加した。反応液を室温で14時間撹拌してから、水（1
0 mL）を加え、THFを減圧除去した。次いで、水層を酢酸エチル（3x15 mL）で抽
出し、組み合せた有機物層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られ
た(4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸メチルエステルをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ、溶媒は酢酸エチル／ヘキサン
）で精製した。

【０２１０】 実施例46: [4-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-酢酸メ
チルエステルの合成 （グリニャール試薬を−78℃で加えた点を除いて）前記方法Aに従って、(4-ホ
ルミル-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（0.645 g, 2.9 mmol）（
実施例45から）のTHF（30 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（3.45 mmol, 7
mL, 0.5 M THF溶液）(Aldrich)から[4-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)-2-メトキ
シ-フェノキシ]-酢酸メチルエステルを調製した。（収量525 mg, 72%）。

【０２１１】 実施例47: rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2
-メトキシフェノキシ]-酢酸メチルエステル(QQ)の合成

【０２１２】

【化６２】

【０２１３】 前記方法Cを用いて、DMF（2 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（20 mg）(Aldrich)
とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（2 mL）を溶剤として用いて、[4-
(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-酢酸メチルエステル（1
58 mg, 0.63 mmol）(実施例46から)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキ
シ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（150 mg, 0.41 mmol
）（出発原料2）に70℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒ
ドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-
4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2-メトキシフェノキシ]-酢酸メチルエス
テルを得た。（収量91 mg, 46%）。

【０２１４】 実施例48: rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2
-メトキシフェノキシ]-酢酸(RR)の合成

【０２１５】

【化６３】

【０２１６】 rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2-メトキシフ
ェノキシ]-酢酸メチルエステル（28 mg, 0.057 mmol）（実施例47から）を、前
記方法Mに従って、LiOH・H₂O（55 mg, 1.15 mmol）のTHF（0.5 mL）およびH₂O（
0.5 mL）溶液により室温で20時間にわたり加水分解して rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジ
ヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドー
ル-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2-メトキシフェノキシ]-酢酸を得た。
（収量22 mg, 81%）。

【０２１７】 実施例49: 3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-6-イル)-1-
プロピンの合成 前記方法Aに従って、3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド（0.
721 g, 4 mmol）(Lancaster)のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（
5 mmol, 10 mL, 0.5 M THF溶液）(Aldrich)から3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1,
3-ベンゾジオキソール-6-イル)-1-プロピンを調製した。（収量629 mg, 76%）。

【０２１８】 実施例50: rac-(Z)-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール
-6-イル)-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(SS)の合成

【０２１９】

【化６４】

【０２２０】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（40 mg）(Aldrich)
とCuI（20 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-6-イル)-1-プロピン（153
mg, 0.74 mmol）(前記実施例49から)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（147 mg, 0.4 mmol
）（出発原料2）に70℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-4-[3-ヒドロキシ
-3-(4-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-6-イル)-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ
-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た
。（収量98 mg, 55%）。

【０２２１】 実施例51: 3-ヒドロキシ-3-[4-[(2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1
-プロピンの合成 前記方法Aにより、4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド(0.63
0 g, 2.68 mmol)(下記を参照)のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム
（3.0 mmol, 6 mL, 0.5 M THF溶液）(Aldrich)から3-ヒドロキシ-3-[4-[(2-(4-
モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピンを調製した。（収量492 mg, 70
%）。

【０２２２】 4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒドは前記方法Hにより、N-(
2-ヒドロキシエチル)モルホリン(Aldrich)とバニリン(Aldrich)から調製した。 実施例52: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[4-[2-(4-モルホリニル
)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(TT)の合成

【０２２３】

【化６５】

【０２２４】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（38 mg）(Aldrich)
とCuI（17 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-
ヒドロキシ-3-[4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピン（220
mg, 0.84 mmol）(前記実施例51から)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（147 mg, 0.4 mmol
）（出発原料2）に70℃で20時間カップリングさせ、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3
-ヒドロキシ-3-[4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3
-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。
（収量164 mg, 82%）。

【０２２５】 実施例53: 3-(4-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-フェニル)-3-ヒドロ
キシ-1-プロピンの合成 工程A: 4-クロロサリチル酸（34.51 g, 0.2 mol）(Aldrich)をメタノール（10
0 mL）と濃硫酸（8 mL）の溶液中に懸濁させた。この混合物を17時間、還流加熱
した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテル
（400 mL）に溶かし、水（400 mL）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（400 mL）お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液（400 mL）で連続的に洗浄した。次いで、エーテ
ル溶液を（MgSO₄）乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた黄色の油を蒸留して4
-クロロサリチル酸メチルを得た。（収量32.89 g, 88%; b.p. 86 - 90℃, 0.15
mm Hg）。

【０２２６】 工程B: 水素化ナトリウム（11.80 g, 石油に50%）を石油エーテルで2回洗浄し
石油を除去した。アルゴン雰囲気下でこの洗浄済み水素化ナトリウムにヘキサメ
チルホスホルイミド(HMPA)（100 mL）(Aldrich)を加えた。得られた混合物を電
磁撹拌し、氷／水浴で冷却した。4-クロロサリチル酸メチル（37.32 g）（前記
工程Aから）のHMPA（50 mL）溶液を滴加し、混合物をさらに10分間撹拌した。ク
ロロメチルメチルスルフィド（20 mL）(Aldrich)のHMPA（100 mL）溶液を加え室
温で24時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をトルエン（3x1 L）と水（3x1 L
）に分配した。トルエン層を一緒にし、（MgSO₄）乾燥させ、減圧下で濃縮した
。得られた油をジクロロメタン−ヘキサン混合物から再結晶させ、所望のメチル
チオメチルエーテルを得た。（収量33.92 g, 68.75%; mp 64 - 65.5℃）。

【０２２７】 工程C: 前記工程Bからのメチルチオメチルエーテル（10.0 g, 40.5 mmol）のT
HF（50 mL）溶液を水素化アルミニウムリチウム（LAH）(Aldrich)のTHF（50 mL
）懸濁液にアルゴン雰囲気下で30分間に磁気撹拌しながら滴加した。この懸濁液
を3時間、還流加熱した。冷却後、混合物を2N HCl水溶液（200 mL）に注入し、
エーテル（2x200 mL）で抽出した。エーテル層は塩化ナトリウム飽和水溶液で（
200 mL）で洗浄し、一緒にし、（MgSO₄）乾燥させ、濃縮した。残留物はシリカ
ゲル（100 g）に通し、生成物をジクロロメタン(Fisher Scientific)で溶出した
。生成物を真空蒸留でさらに精製し、無色の油としてベンジルアルコール生成を
得た。（収量7.24 g, 82%, bp 156 - 160℃, 0.07 mm Hg）。

【０２２８】 工程D:前記工程Cからのベンジルアルコール油（5.66 g, 25.9 mmol）のジクロ
ロメタン（70 mL）溶液を重クロム酸ピリジニウム（20 g）(Aldrich)と混合し、
4℃で20時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（35 mL）とヘキサン（35 m
L）で希釈し、シリカゲル（50 g）でろ過し、ジクロロメタンで溶出した。最初
の溶出液500 mLを減圧下で濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶させ、白色針状
の4-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシベンズアルデヒドを得た。（収量4.9
9 g, 89%; mp 67 - 68%）。

【０２２９】 工程E: 次に所望の3-(4-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-フェニル)-3-
ヒドロキシ-1-プロピンを前記方法Aに従って、4-クロロ-2-メチルスルファニル
メトキシベンズアルデヒド（0.870 g, 4 mmol）（前記工程Dから）のTHF（20 mL
）溶液と塩化エチニルマグネシウム（5 mmol, 10 mL, 0.5 M THF溶液）(Aldrich
)から調製した。（収量802 mg, 83%）。

【０２３０】 実施例54: rac-(Z)-4-[3-(4-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-フェニル
)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(UU)の合成

【０２３１】

【化６６】

【０２３２】 前記方法Dを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（40 mg）(Aldrich)
とCuI（22 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、 3-
(4-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン
（158 mg, 0.65 mmol）（前記実施例53から）を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[
(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（152 mg, 0
.48 mmol）（出発原料1）に70℃で17時間カップリングさせ、rac-(Z)-4-[3-(4-
クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]
-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オンを得た。（収量132 mg, 57%）。

【０２３３】 実施例55: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(2-フラニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピ
ニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(V
V)の合成

【０２３４】

【化６７】

【０２３５】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（34 mg）(Aldrich)
とCuI（16 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
2-フラニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（148 mg, 1.24 mmol）（前記方法Aに従
って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を2-フルフラール(Aldrich)に加えるこ
とにより調製）を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（152 mg, 0.42 mmol）（出発原料2）に7
0℃で20時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(2-フラニル)-3-
ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-
インドール-2-オンを得た。（収量88 mg, 58%）。

【０２３６】 実施例56: rac-(Z)-4-[3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1
,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン(WW)の合成

【０２３７】

【化６８】

【０２３８】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（35 mg）(Aldrich)
とCuI（16 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（150 mg, 0.9 mmol）（前記方法A
に従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を3-クロロベンズアルデヒドに加
えることにより調製）を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（148 mg, 0.4 mmol）（出発原料2
）に70℃で17時間カップリングさせて、rac-(Z)-4-[3-(3-クロロフェニル)-3-ヒ
ドロキシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量132 mg, 81%）。

【０２３９】 実施例57: [4-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)-フェノキシ]-酢酸1,1-ジメチル
エチルエステルの合成 工程A: 水素化ナトリウム（109 g, 4.5 mmol）を、4-ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（4.1 mmol）(Aldrich)のドライTHF（10 mL）およびドライDMF（1 mL）溶液
にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌してから1,1-ジメチルエ
チルブロモアセテート（5 mmol）(Aldrich)を滴加した。反応液を室温で14時間
撹拌した。次いで、水（10 mL）を加え、THFを減圧蒸発させた。水層を酢酸エチ
ル（3x15 mL）で抽出し、一緒にした有機物層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濃縮した。得られた生成物である、(4-ホルミル-フェノキシ)-酢酸1,1-ジメチ
ルエチルエステルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッ
シュ、溶媒は酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。

【０２４０】 工程B: 次に、[4-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)-フェノキシ]-酢酸1,1-ジメチ
ルエチルエステルを、（グリニャール試薬を0℃で加えた点を除き）前記方法Aに
従って、(4-ホルミル-フェノキシ)-酢酸1,1-ジメチルエチルエステル（1.0 g, 4
.2 mmol）（前記工程Aから）のTHF（20 mL）溶液と塩化エチニルマグネシウム（
5.1 mmol, 10.2 mL, 0.5 M THF溶液）（Aldrich）から調製した。（収量817 mg,
74%）。

【０２４１】 実施例58: rac-(Z)-[4-[3-(2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル)]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]
フェノキシ]酢酸1,1-ジメチルエチルエステル(XX)の合成

【０２４２】

【化６９】

【０２４３】 前記方法Cを用いて、DMF（2 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（20 mg）(Aldrich)
とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（2 mL）を溶剤として用いて、[4-
(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)-フェノキシ]-酢酸1,1-ジメチルエチルエステル（
129 mg, 0.49 mmol）（前記実施例57から）を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3
-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（150 mg, 0.4
1 mmol）（出発原料2）に70℃で20時間カップリングさせて、rac-(Z)-[4-[3-(2,
3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-イン
ドール-4-イル)]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]フェノキシ]酢酸1,1-ジメチルエ
チルエステルを得た。（収量106 mg, 52%; m.p. 173 - 175℃）。

【０２４４】 実施例59: rac-(Z)-[4-[3-(2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル)]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]
フェノキシ]酢酸(YY)の合成

【０２４５】

【化７０】

【０２４６】 前記方法Fを用いて、rac-(Z)-[4-[3-(2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル)]-1-ヒドロキシ-2-プ
ロピニル]フェノキシ]酢酸1,1-ジメチルエチルエステル（前記実施例58から）（
30 mg, 0.061 mmol）をLiOH・H₂O（58 mg, 1.22 mmol）のTHF（0.5 mL）および
水（0.5 mL）溶液で12時間にわたり加水分解して、rac-(Z)-[4-[3-(2,3-ジヒド
ロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-
イル)]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]フェノキシ]酢酸を得た。（収量24 mg, 89%
）。

【０２４７】 実施例60: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフェニル)-1-
プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン(ZZ)の合成

【０２４８】

【化７１】

【０２４９】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（35 mg）(Aldrich)
とCuI（20 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、1-(
3-ニトロ-フェニル)-2-プロピン-1-オール（126 mg, 0.71 mmol）（前記方法Aに
従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を3-ニトロベンズアルデヒドに加え
ることにより調製）を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（134 mg, 0.37 mmol）（出発原料2）
に70℃で20時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3
-(3-ニトロフェニル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量84 mg, 52%）。

【０２５０】 実施例61:rac-(Z)-4-[3-(3-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,
3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン(AAA)の合成

【０２５１】

【化７２】

【０２５２】 rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフェニル)-1-プロピニル
]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（25 m
g, 0.068 mmol）（実施例60から）を10 % H₂Oのメタノール（2 mL）に加え、こ
の混合物に亜鉛粉（35 mg, 0.53 mmol）と塩化アンモニウム（10 mg, 0.19 mmol
）を加えた。反応液を3時間、還流加熱してから、反応液を冷却し、固形物をろ
取した。固形物を酢酸エチルで十分に洗浄し、酢酸エチルとメタノールを減圧蒸
発させた。得られた沈殿物をろ取し、乾燥させ、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶させてrac-(Z)-4-[3-(3-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-
ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
ンを得た。（収量19 mg, 73%）。

【０２５３】 実施例62: 3-(4-アセトアミドフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピンの合成 工程A: 1-(4-ニトロ-フェニル)-2-プロピン-1-オール（4.89 mmol）（前記方
法Aに従って塩化エチニルマグネシウム(Aldrich)を4-ニトロベンズアルデヒドに
加えることにより調製）を10 % H₂Oのメタノール（150 mL）に加え、この混合物
に亜鉛粉（44.01 mmol）と塩化アンモニウム（10.67 mmol）を加えた。反応液を
3時間、還流加熱してから、反応液を冷却し、固形物をろ取した。固形物を酢酸
エチルで十分に洗浄し、酢酸エチルとメタノールを減圧蒸発させた。得られた沈
殿物をろ取し、乾燥させ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて1-(4-アミノ-
フェニル)-2-プロピン-1-オールを得た。

【０２５４】 工程B: 1-(4-アミノ-フェニル)-2-プロピン-1-オール（3.0 mmol）（前記工程
Aから）をドライTHF（20 mL）およびDMF（1 mL）に溶解した。これに無水酢酸（
4.2 mmol）を滴加し、次いでトリエチルアミン（3.0 mmol）を滴加した。反応液
を室温で2時間撹拌後、水（30 mL）を加え、THFを減圧蒸発させた。水層を酢酸
エチル（3x50 mL）で抽出し、一緒にした有機物層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮した。得られた生成物3-(4-アセトアミドフェニル)-3-ヒドロキシ-1-
プロピンをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ）で
酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した。

【０２５５】 実施例63: rac-(Z)-4-[3-(4-アセトアミドフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピ
ニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン(BBB)の合成

【０２５６】

【化７３】

【０２５７】 前記方法Cを用いて、DMF（3 mL）に溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂（25 mg）(Aldrich)
とCuI（10 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（3 mL）を溶剤として用いて、3-(
4-アセトアミドフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピン（111 mg, 0.59 mmol）（前
記実施例62から）を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（110 mg, 0.3 mmol）（出発原料2）に7
0℃で16時間カップリングさせて、rac-(Z)-4-[3-(4-アセトアミドフェニル)-3-
ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量57 mg, 44%）。

【０２５８】 実施例64: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(CCC)の合成

【０２５９】

【化７４】

【０２６０】 前記方法Dを用いて、DMF（4 mL）に溶解した(Ph₃P)₄Pd（13.3 mg）(Aldrich)
とCuI（3 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（4 mL）を溶剤として用いて、3-エ
チニルピリジン（60.6 mg, 0.59 mmol）(以下の説明を参照)を(Z)-4-ブロモ-1,3
-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
ン（出発原料1）（75 mg, 0.23 mmol）に100℃で18時間カップリングさせて、(Z
)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(3-ピリジ
ニル)エチニル]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量52 mg, 66%）。

【０２６１】 3-エチニルピリジンは、前記方法Dに従って、DMFに溶解した(Ph₃P)₂PdCl₂ (Al
drich)とCuI(Aldrich)を触媒として、かつEt₃Nを溶剤として使用して、2-メチル
-3-ブチン-2-オールを3-ブロモピリジンにカップリングさせて調製した。 実施例65: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-4-[(2-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(DDD)の合成

【０２６２】

【化７５】

【０２６３】 前記方法Jを用いて、DMF（3 mL）に溶解したDPPFPdCl₂（7.7 mg）(Aldrich)と
CuI（2 mg）を触媒として、かつEt₃N（3 mL）を溶剤として使用して、2日間の加
熱、還流により2-ブロモピリジン（44.9 mg, 0.28 mmol）(Aldrich)を(Z)-1,3-
ジヒドロ-4-エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オン（出発原料5）（50 mg, 0.19 mmol）にカップリングさせ、(Z)-1,
3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(2-ピリジニル)
エチニル]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量30 mg, 47%）。

【０２６４】 実施例66: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-4-[(4-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(EEE)の合成

【０２６５】

【化７６】

【０２６６】 前記方法Jを用いて、DMF（5 mL）に溶解したDPPFPdCl₂（15.4 mg）(Aldrich)
とCuI（4 mg）を触媒として、またEt₃N（5 mL）を溶剤として使用して、1日間の
加熱、還流により4-ブロモピリジンヒドロクロリド（110 mg, 0.57 mmol）(Aldr
ich)を(Z)-1,3-ジヒドロ-4-エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オン（出発原料5）（100 mg, 0.38 mmol）にカップリン
グさせ、(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[
(4-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量70 mg, 54%）。

【０２６７】 実施例67: rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-プロピニル
]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FFF)
の合成

【０２６８】

【化７７】

【０２６９】 前記方法Dを用いて、DMF（5 mL）に溶解したDPPFPdCl₂（12.6 mg）(Aldrich)
とCuI（3 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（5 mL）を溶剤として用いて、3-ヒ
ドロキシ-3-フェニル-1-プロピン（0.1 g, 0.78 mmol）（前記方法Aにより塩化
エチニルマグネシウム(Aldrich)をベンズアルデヒド(Aldrich)に加えることによ
り調製）を(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン（0.1 g, 0.31 mmol）（出発原料1）に85℃で18
時間カップリングさせて、rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-フェニル-
1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オンを得た。（収量42 mg, 38%）。

【０２７０】 実施例68: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-5-ニトロ-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(GGG)の合成

【０２７１】

【化７８】

【０２７２】 前記方法Dを用いて、DMF（6 mL）に溶解した(Ph₃P)₄Pd（31.8 mg）(Aldrich)
とCuI（5.3 mg）(Aldrich)を触媒として、Et₃N（6 mL）を溶剤として用いて、3-
エチニルピリジン（0.14 g, 1.38 mmol）（実施例64を参照）を(Z)-4-ブロモ-1,
3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-イン
ドール-2-オン（0.2 g, 0.55 mmol）（出発原料3）に85℃で18時間カップリング
させて、(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-
ニトロ-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量0.16
g, 71%）。

【０２７３】 実施例69: (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(HHH)の合成

【０２７４】

【化７９】

【０２７５】 前記方法Lを用いて、(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-5-ニトロ-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン（0.1
g, 0.26 mmol）（前記実施例68から）を、水10%と微量のDMFを混ぜたメタノール
（10 mL）に溶解したZn（0.15 g, 2.33 mmol）とNH₄Cl（30.6 mg, 0.57 mmol）
により、90℃に5時間加熱しながら還元して、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3
-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-イ
ンドール-2-オンを得た（収量28 mg, 30%）。

【０２７６】 実施例70: (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2-オキソ-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェ
ンアセトアミド(III)の合成

【０２７７】

【化８０】

【０２７８】 前記方法Mを用いて、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン（18
mg, 0.051 mmol）（実施例69から）を、THF（2 mL）と重炭酸ナトリウム飽和水
溶液（1 mL）に溶解した2-チオフェニルアセチルクロリド（16.2 mg, 0.10 mmol
）(Aldrich)に室温で1時間にわたりカップリングさせ、(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-3-
[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-4-[(3-ピリジニル)エチ
ニル]-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミドを得た。（収量7.7 mg
, 32%）。

【０２７９】 実施例71: (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2
H-インドール-2-オン(JJJ)の合成

【０２８０】

【化８１】

【０２８１】 2-プロパノール（6.2 ml）に溶解した4-ヨードオキシンドール（404.1 mg, 1.
56 mmol）（Fukuyama, 上記を参照）とピロール-2-カルボキサルデヒド（163.2
mg, 1.72 mmol）(Aldrich)の混合物をピペリジン2滴で処理した。反応混合物を2
4時間還流加熱した後23℃まで冷却してから、反応混合物をろ過した。固形物を
冷蒸留水で数回洗浄してから風乾し、黄色固体として得られた純粋の(Z)-1,3-ジ
ヒドロ-4-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンは
再精製せずに使用した。（収量341.8 mg, 65%）。

【０２８２】 実施例72: 4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)-エテニル]-1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(1
H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(KKK)の合成

【０２８３】

【化８２】

【０２８４】 3 mLのドライN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した(Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨー
ド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（39 mg, 0.116 m
mol）（実施例71から）、トリエチルアミン（65 μL, 0.464 mmol）、トリ-o-ト
リルホスフィン（7 mg, 0.023 mmol）(Aldrich)、酢酸パラジウム(II)（2 mg, 0
.009 mmol）(Aldrich)、および2-クロロスチレン（24 mg, 0.173 mmol）(Aldric
h)を窒素雰囲気下で20時間にわたり85℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却
してから、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、230-4
00メッシュ、5%酢酸エチル−ベンゼンで溶出）で直接精製し、黄色固体として純
粋な4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)-エテニル]-1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量27 mg, 67%; mp＝25
7-258℃）。

【０２８５】 実施例73: 1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-[(E)-2-フ
ェニルエテニル]-2H-インドール-2-オン(LLL)の合成

【０２８６】

【化８３】

【０２８７】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドー
ル-2-オン（前記実施例71から）（500 mg, 1.49 mmol）の撹拌済みDMF (8 mL)お
よびTEA（3 mL）溶液に、スチレン（0.34 mL, 2.98 mmol）(Aldrich)、トリ-o-
トリルホスフィン（361 mg, 1.19 mmol）(Aldrich)およびPd(OAc)₂（67 mg, 0.3
0 mmol）(Aldrich)を加えた。この反応混合物を85℃で一夜、圧力管内で撹拌し
た。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:EtO
Ac 5:1）により1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-[(E)-2-
フェニルエテニル]-2H-インドール-2-オンへと精製した。（収量371 mg, 80%）
。

【０２８８】 実施例74: 1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-[(E)-2-フェニルエテニル]-2H-インドール-2-オン(MMM)の合成

【０２８９】

【化８４】

【０２９０】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン（出発原料2）（500 mg, 1.49 mmol）の撹拌済みDMF (8 m
L)およびTEA（3 mL）溶液に、スチレン（0.33 mL, 2.92 mmol）(Aldrich)、トリ
-o-トリルホスフィン（361 mg, 1.19 mmol）(Aldrich)およびPd(OAc)₂（67 mg,
0.30 mmol）(Aldrich)を加えた。この反応混合物を85℃で一夜、圧力管内で撹拌
した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:E
tOAc 5:1）で精製し1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-[(E)-2-フェニルエテニル]-2H-インドール-2-オンを黄色の固体として
得た。（収量407 mg, 80%）。

【０２９１】 実施例75: 1,3-ジヒドロ-4-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)-エテニル]-(Z)-3-
[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(NNN)の合成

【０２９２】

【化８５】

【０２９３】 A. p-メトキシ-スチレン n-ブチルリチウム（4 mL, 2.5 Mヘキサン溶液、10 mmol）(Aldrich)の撹拌済
みエーテル（30 mL）溶液に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（3.57 g, 10
mmol）(Aldrich)を5分間にわたって加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌
した。得られたオレンジ色の溶液に4-メトキシベンズアルデヒド（1.34 mL, 10
mmol）を滴加した。溶液は無色になり、白色沈殿物が分離した。次に、この混合
物を還流加熱し、ただちに室温まで冷却した。沈殿物をろ去した。沈殿物をエー
テルで洗浄し、エーテル性の一緒にしたろ液を中性になるまで水で洗浄してから
、無水MgSO₄上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を再精製せずに次の反応に
使用した。

【０２９４】 B. 1,3-ジヒドロ-4-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)-エテニル]-(Z)-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(NNN) (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドー
ル-2-オン（前記実施例71から）（100 mg, 0.29 mmol）の撹拌済みDMF（3 mL）
およびTEA（2 mL）溶液にp-メトキシ-スチレン（79 mg, 0.58 mmol）（前記工程
Aから）、トリ-o-トリルホスフィン（107 mg, 0.35 mmol）(Aldrich)およびPd(O
Ac)₂（20 mg, 0.089 mmol）(Aldrich)を加えた。この反応混合物を85℃で一夜、
圧力管内で撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン:EtOAc 5:1）で精製し1,3-ジヒドロ-4-[(E)-2-(4-メトキシフェニ
ル)-エテニル]-(Z)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
を黄色固体として得た。（収量72 mg, 73%）。

【０２９５】 実施例76: 1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エテニル]-2H-インドール-2-オン(OOO)の合
成

【０２９６】

【化８６】

【０２９７】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン（出発原料2）（100 mg, 0.29 mmol）の撹拌済みDMF（3 m
L）およびTEA（2 mL）溶液にp-メトキシ-スチレン（79 mg, 0.58 mmol）（前記
実施例75の工程Aから）、トリ-o-トリルホスフィン（107 mg, 0.35 mmol）(Aldr
ich)およびPd(OAc)₂（20 mg, 0.089 mmol）(Aldrich)を加えた。この反応混合物
を85℃で一夜、圧力管内で撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc 5:1）で精製し1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メ
トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エテ
ニル]-2H-インドール-2-オンを黄色固体として得た。（収量78 mg, 74%）。

【０２９８】 実施例77: 4-エテニル安息香酸メチルエステルの合成 n-ブチルリチウム（4 mL, 2.5 Mヘキサン溶液、10 mmol）(Aldrich)の撹拌済
みエーテル（30 mL）溶液に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（3.57 g, 10
mmol）(Aldrich)を5分間にわたって加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌
した。得られたオレンジ色の溶液にメチル4-ホルミルベンゾエート（1.54 mL, 1
0 mmol）を滴加した。溶液は無色になり、白色沈殿物が分離した。次に、この混
合物を還流加熱し、ただちに室温まで冷却した。沈殿物をろ去した。ろ取された
沈殿物をエーテルで洗浄し、エーテル性の一緒にしたろ液を中性になるまで水で
洗浄してから、無水MgSO₄上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物の4-エテニル
安息香酸メチルエステルは再精製せずに次の反応に使用した。

【０２９９】 実施例78: 4-[(E)-2-[2,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-エテニル] 安息香酸メチルエス
テル(PPP)の合成

【０３００】

【化８７】

【０３０１】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン（出発原料2）（100 mg, 0.29 mmol）の撹拌済みDMF（3 m
L）およびTEA（2 mL）溶液に4-エテニル-安息香酸メチルエステル（0.11 mL, 0.
58 mmol）（前記実施例77から）、トリ-o-トリルホスフィン（107 mg, 0.35 mmo
l）(Aldrich)およびPd(OAc)₂（20 mg, 0.089 mmol）(Aldrich)を加えた。この反
応混合物を85℃で一夜、圧力管内で撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc 5:1）で精製し4-[(E)-2-[2,3-ジヒ
ドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インド
ール-4-イル]-エテニル] 安息香酸メチルエステルを黄色の固体として得た。（
収量77 mg, 66%）。

【０３０２】 実施例79: 1,2-ジメトキシ-4-エテニル-ベンゼンの合成 n-ブチルリチウム（4 mL, 2.5 Mヘキサン溶液、10 mmol）(Aldrich)の撹拌済
みエーテル（30 mL）溶液に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（3.57 g, 10
mmol）(Aldrich)を5分間にわたって加えた。この反応液を室温で4時間撹拌した
。得られたオレンジ色の溶液に3,4-ジメトキシベンズアルデヒド（1.82 g, 11 m
mol）を滴加した。溶液は無色になり、白色沈殿物が分離した。次に、この混合
物を還流加熱し、ただちに室温まで冷却した。沈殿物をろ去した。沈殿物をエー
テルで洗浄し、エーテル性の一緒にしたろ液を中性になるまで水で洗浄してから
、無水MgSO₄上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物の1,2-ジメトキシ-4-エテニ
ル-ベンゼンは再精製せずに次の反応に使用した。

【０３０３】 実施例80: 1,3-ジヒドロ-4-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エテニル]-(Z)
-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(QQQ)の
合成

【０３０４】

【化８８】

【０３０５】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-ヨード-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン（出発原料2）（100 mg, 0.29 mmol）の撹拌済みDMF（3 m
L）およびTEA（2 mL）溶液に1,2-ジメトキシ-4-ビニル-ベンゼン（0.089 mg, 0.
58 mmol）（前記実施例79から）、トリ-o-トリルホスフィン（107 mg, 0.35 mmo
l）(Aldrich)およびPd(OAc)₂（20 mg, 0.089 mmol）(Aldrich)を加えた。この反
応混合物を85℃で一夜、圧力管内で撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc 5:1）で精製し1,3-ジヒドロ-4-[(E
)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エテニル]-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを黄色の固体として得た。（収量78 mg,
67%）。

【０３０６】 実施例81: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメ
チルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン(RRR)の合成

【０３０７】

【化８９】

【０３０８】 (トリメチルシリル)アセチレン（1.36 g, 13.8 mmol）(Aldrich)と(Z)-5-ブロ
モ-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（2
.0 g, 6.9 mmol）（出発原料7）を30 mL DMFと40 mLトリエチルアミンに溶解し
た。この溶液を30分間のアルゴン・バブリングで脱ガスした後、CuI（130 mg, 0
.68 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（400 mg, 0.57 mmol）(Aldrich)を加え、
反応液をアルゴン雰囲気下、70℃で22時間加熱した。次いで、水（20 mL）を加
え沈殿物をろ取し、乾燥させた。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（SiO₂、230-400メッシュ、溶媒は1% MeOH/CHCl₃）で精製し、黄色粉末とし
て(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメチルシリル)
エチニル-2H-インドール-2-オンを得た。（収量1.07 g, 51%）。

【０３０９】 実施例82: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(SSS)の合成

【０３１０】

【化９０】

【０３１１】 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメチルシリル)
エチニル-2H-インドール-2-オン（940 mg, 3.1 mmol）（実施例81から）の50 mL
エタノールおよび15 mL THF (Fisher Scientific)溶液に、硝酸銀（1.17 g, 6.8
9 mmol）の5 mL水および15 mLエタノール溶液を滴加するとその間に沈殿が形成
された。この混合物を室温で45分間撹拌した後、シアン化カリウム（2.18 g, 33
.47 mmol）の 8 mL水溶液を加えて、沈殿を溶解した。この溶液に50 mLの重炭酸
ナトリウム飽和水溶液を、次いで500 mLの水を加えた。生成物をろ過し、乾燥さ
せて (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イ
ンドール-2-オン（収量700 mg, 96%）とし、これをEtOAc/ヘキサンから再結晶さ
せ、黄色結晶の生成物（540 mg）を得た。

【０３１２】 実施例83: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(TTT)の合成

【０３１３】

【化９１】

【０３１４】 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン（100 mg, 0.43 mmol）(実施例82から)と4-ヨードフェノール（104
mg, 0.47 mmol）(Aldrich)のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）およびトリエチ
ルアミン（2 mL）溶液を15分間のアルゴン・バブリングで脱ガスした。ヨウ化銅
(I)（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（25 mg, 0.021 mmol）(Aldr
ich)を加え、反応液を70℃で16時間加熱した。次いで水（15 mL）を加え沈殿物
をろ取し、乾燥させた。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュカラム
クロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ）で精製し黄色粉末の(Z)-1,3-ジ
ヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オンを得た（収量121 mg, 86%）。

【０３１５】 実施例84: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(UUU)の合成

【０３１６】

【化９２】

【０３１７】 この化合物は(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（実施例83の化合物TTT）の
調製と類似の方法で調製した。本実施例では、3 mL のDMFと3 mLのトリエチルア
ミンに溶解したCuI（13 mg, 0.068 mmol）と(Ph₃P)₂PdCl₂（22 mg, 0.031 mmol
）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（150 mg, 0.64 mmol）（実施例8
2から）を1-ヨード-3-ニトロベンゼン（175 mg, 0.70 mmol）(Aldrich)に70℃で
13時間にわたりカップリングさせ、赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ニト
ロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
ンを得た。（収量148 mg, 65%）。

【０３１８】 実施例85: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フェニルエチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン(VVV)の合成

【０３１９】

【化９３】

【０３２０】 この化合物は上記実施例83における(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニ
ル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製
と類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと2 mLのトリエチルアミン
に溶解したCuI（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（14 mg, 0.020 m
mol）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（90 mg, 0.38 mmol）（実施
例82から）をヨードベンゼン（219 mg, 1.07 mmol）(Aldrich)に70℃で15時間に
わたりカップリングさせ、黄色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フェニルエチニ
ル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量92
mg, 78%）。

【０３２１】 実施例86: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(WWW)の合成

【０３２２】

【化９４】

【０３２３】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと3 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（15 mg, 0.021 mmo
l）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（100 mg, 0.43 mmol）（実施
例82から）を3-ヨードフェノール（110 mg, 0.50 mmol）(Aldrich)に70℃で13時
間にわたりカップリングさせ、黄色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ヒドロキ
シフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
ンを得た。（収量100 mg, 71%）。

【０３２４】 実施例87: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(2-ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(XXX)の合成

【０３２５】

【化９５】

【０３２６】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、2 mLの DMFと4 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（13 mg, 0.068 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（22 mg, 0.031 mm
ol）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（150 mg, 0.64 mmol）（実施
例82から）を1-ブロモ-2-ニトロベンゼン（150 mg, 0.74 mmol）(Aldrich)に70
℃で15時間にわたりカップリングさせ、赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(2-
ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2
-オンを得た。（収量115 mg, 51%）。

【０３２７】 実施例88: (Z)-5-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレ
ン]-1H-インドール-5-イル]-2-プロピニル]-6(5H)-フェナントリジノン(YYY)の
合成

【０３２８】

【化９６】

【０３２９】 5-(2-プロピニル)-6(5H)-フェナントリジノン(42 mg, 0.18 mmol)［Walser他,
「J. Med. Chem.」 34(3), 1209-1221 (1991)に従って調製］と(Z)-1,3-ジヒド
ロ-5-ヨード-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（2.0 g
, 0.12 mmol）（出発原料8）を3 mLのDMFと0.04 mLのトリエチルアミンに溶解し
た。この溶液を30分間のアルゴン・バブリングで脱ガスした。そこで、CuI（1 m
g）(Aldrich)、トリフェニルホスフィン（5 mg）(Aldrich)および酢酸パラジウ
ム(II)（2 mg）(Aldrich)を添加し、反応液をアルゴン雰囲気下、27℃で37時間
撹拌した。次いで水（20 mL）を加え、沈殿物をろ取し乾燥させた。この生成物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ）で、CHCl₃に
溶解した5%のMeOHを用いて精製し、黄色粉末として(Z)-5-[3-[2,3-ジヒドロ-2-
オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-インドール-5-イル]-2-プロピニル
]-6(5H)-フェナントリジノンを得た。（収量13 mg, 25%）。

【０３３０】 実施例89: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(ZZZ)の合成

【０３３１】

【化９７】

【０３３２】 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン（150 mg, 0.64 mmol）(実施例82から)と1-ヨード-4-ニトロベンゼ
ン（175 mg, 0.70 mmol）(Aldrich)のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）(Fishe
r Scientific)およびトリエチルアミン（3 mL）溶液を15分間のアルゴン・バブ
リングで脱ガスした。ヨウ化銅(I)（13 mg, 0.068 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂Pd
Cl₂（22 mg, 0.031 mmol）(Aldrich)を加え、反応混合物を70℃で13時間加熱し
た。次いで水（15 mL）を加え沈殿物をろ取し、乾燥させた。この生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ）で、酢酸エチル／
ヘキサンを用いて精製し赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ニトロフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た（
収量111 mg, 49%）。

【０３３３】 実施例90: (Z)-5-(4-アミノフェニル)エチニル-1,3-ジヒドロ3-[(1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(AAAA)の合成

【０３３４】

【化９８】

【０３３５】 水10%のメタノール溶液（1 mL）と0.5 mLのTHFに(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ニト
ロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
ン（45 mg, 0.13 mmol）（実施例89から）を溶解して、この溶液に亜鉛粉（145
mg, 2.21 mmol）を、次いで塩化アンモニウム（25 mg、0.47 mmol)を加えた。反
応液を4時間、穏やかに還流加熱した後、反応混合物をCelite（登録商標）パッ
ド（Fisher Scientific）でろ過し、酢酸エチルで十分にすすいだ。得られた溶
液を5 mLの水で希釈し、生成物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得
られた粉末をEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、赤色粉末として(Z)-5-(4-アミノ
フェニル)エチニル-1,3-ジヒドロ3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オンを得た。（収量24 mg, 56%）。

【０３３６】 実施例91: (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン(BBBB)の合成

【０３３７】

【化９９】

【０３３８】 1%ピペリジン添加2-プロパノール（10 mL）に5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン（0.94 g, 4.4 mmol）（出発原料6）と3-メトキシ-2-ピロール-カ
ルボキシアルデヒド（0.5 g, 4.0 mmol）（Bellamy他, 上記参照）の混合物を溶
解し、65℃で16時間加熱した後、湯（10 mL）を加えた。冷却後、結晶化した生
成物をろ過し、2-プロパノール水溶液で洗浄し乾燥させた。（収量1.13 g, 89%
）。

【０３３９】 実施例92: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-5-(トリメチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン(CCCC)の合成

【０３４０】

【化１００】

【０３４１】 この化合物は上記実施例81の(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-5-(トリメチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オンの調製と類似の方
法で調製した。本実施例では、10 mL のDMFと10 mLのトリエチルアミンに溶解し
たCuI（40 mg, 0.21 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（90 mg, 0.13 mmol）(Ald
rich)を触媒として使用して、(Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（740 mg, 2.32 mmol）（実
施例91から）を(トリメチルシリル)アセチレン（640 mg, 6.52 mmol）(Aldrich)
に70℃で22時間、カップリングさせて、(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-
オンを得た。（収量410 mg,52%）。

【０３４２】 実施例93: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(DDDD)の合成

【０３４３】

【化１０１】

【０３４４】 この化合物もまた上記実施例82の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と類似の方法で調製した。
本実施例では、5 mLのエタノールと1.5 mLのテトラヒドロフランに溶解した(Z)-
1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメチルシ
リル)エチニル-2H-インドール-2-オン（100 mg, 0.3 mmol）（実施例92）を1.5
mLのエタノールと0.5 mLの水に溶解した硝酸銀（0.112 g, 0.6 mmol）で、次い
で1 mLの水に溶解したシアン化カリウム(218 mg, 3.35 mmol)で、それぞれ処理
して70 mg（89%）の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た（再結晶後、61 mg）。

【０３４５】 実施例94: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ピリジニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(EEEE)の合成

【０３４６】

【化１０２】

【０３４７】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと1 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（15 mg, 0.021 mmo
l）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（47 mg, 0.21 mmol）（実施例
82）を3-ブロモピリジン（33 mg, 0.30 mmol）(Aldrich)に70℃で15時間にわた
りカップリングさせ、赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ピリジニル)エチ
ニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量
30 mg, 47%）。

【０３４８】 実施例95:(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(2-ピリジニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FFFF)の合成

【０３４９】

【化１０３】

【０３５０】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと1 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（14 mg, 0.020 mmo
l）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（40 mg, 0.17 mmol）（実施例
82）を2-ブロモピリジン（25 mg, 0.17 mmol）(Aldrich)に70℃で14時間にわた
りカップリングさせ、赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(2-ピリジニル)エチ
ニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。（収量
42 mg, 80%）。

【０３５１】 実施例96: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(GGGG)の合成

【０３５２】

【化１０４】

【０３５３】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと1 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（14 mg, 0.020 mmo
l）(Aldrich)を触媒として使用して、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（75 mg, 0.34 mmol
）（実施例93から）を4-ヨードフェノール（75 mg, 0.34 mmol）(Aldrich)に70
℃で14時間にわたりカップリングさせ、黄色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-
ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オンを得た。（収量62 mg, 62%）。

【０３５４】 実施例97: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-メトキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(HHHH)の合成

【０３５５】

【化１０５】

【０３５６】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと2 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（6 mg, 0.031 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（14 mg, 0.020 mmo
l）(Aldrich)を触媒として使用し、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（60 mg, 0.26 mmol）（実施例82
）を4-ヨードアニソール（30 mg, 0.34 mmol）(Aldrich)に70℃で16時間にわた
りカップリングさせ、黄色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-メトキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た。
（収量63 mg, 71%）。

【０３５７】 実施例98: (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(2-チオ
フェニル)エチニル-2H-インドール-2-オン(IIII)の合成

【０３５８】

【化１０６】

【０３５９】 この化合物もまた上記実施例83の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル
)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンの調製と
類似の方法で調製した。本実施例では、1 mLの DMFと1 mLのトリエチルアミンに
溶解したCuI（8 mg, 0.042 mmol）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（14 mg, 0.020 mmo
l）(Aldrich)を触媒として使用し、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（42 mg, 0.18 mmol）（実施例82
から）を4-ブロモチオフェン（30 mg, 0.18 mmol）(Aldrich)に70℃で14時間に
わたりカップリングさせ、黄色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-5-(2-チオフェニル)エチニル-2H-インドール-2-オンを得た。
（収量25 mg, 44%）。

【０３６０】 実施例99: (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(JJJJ)の合成

【０３６１】

【化１０７】

【０３６２】 1%ピペリジン添加2-プロパノール（6 mL）に5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン（0.3 g, 1.41 mmol）（出発原料6）と過剰の4-メトキシ-5-イミ
ダゾールカルボキサルデヒド（0.25 g, 2.27 mmol）の混合物を溶解し90℃で4時
間加熱した後、湯（6 mL）を加えた。冷却後、結晶化した生成物をろ過し2-プロ
パノール水溶液で洗浄し乾燥させた（収量0.44 g, 100%）。

【０３６３】 実施例100:(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレ
ン]-5-(トリメチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン(KKKK)の合成

【０３６４】

【化１０８】

【０３６５】 (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン
]-2H-インドール-2-オン（0.17 g, 0.56 mmol）（実施例99から）を3 mLの DMF
と3 mLのトリエチルアミンに溶解した。この溶液を30分間アルゴン・バブリング
で脱ガスした後、(トリメチルシリル)アセチレン（0.3 mL, 2.1 mmol）(Aldrich
)、CuI（34 mg）(Aldrich)と(Ph₃P)₂PdCl₂（34 mg）(Aldrich)を加え、反応液フ
ラスコをシールした。反応液をアルゴン雰囲気下、90℃に18時間加熱した。冷却
後、混合物をCelite（登録商標）(Fisher Scientific）に通してろ過し、残留物
を熱いEtOAcとCH₃CNで徹底的に洗浄した。ろ液と洗浄液の混合物を減圧下で濃縮
し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、230-400メッシュ）
で、5% MeOHを含有するCH₂Cl₂を用いて精製した。（収量0.1 g, 56%）。

【０３６６】 実施例101: (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン、トリフルオロ酢酸塩(LLLL)の合成

【０３６７】

【化１０９】

【０３６８】 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-5-(トリ
メチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン（0.1 g, 0.31 mmol）（実施例10
0から）の8 mLのエタノール溶液に、硝酸銀（0.12 g, 0.68 mmol）の1.5 mL水お
よび0.5 mLエタノール溶液を滴加するとその間に沈殿が形成された。この混合物
を室温で1時間撹拌した後、シアン化カリウム（0.22 g, 3.37 mmol）の 1 mL水
溶液を加えて、沈殿を溶解した。さらに20分間撹拌後、30 mLの水を加え、混合
物をEtOAc（3x30 mL）で抽出した。生成物を逆相HPLCで、水／アセトニトリル／
トリフルオロ酢酸を溶媒として使用して精製した。（収量20 mg, 18%）。

【０３６９】 実施例102: SAPK阻害活性 本発明の化合物のSAPK阻害活性は以下のようにして立証される。これらの作用
は、本発明の化合物が炎症性疾患、たとえばリウマチ様関節炎の治療に有効であ
ることを示す。 FlashPlateによるSAPK検定法 ヒトJNKはラットSAPKとの相同性が高い。試験化合物の阻害活性を測定するた
めに化合物をラットSAPK検定法で試験した。

【０３７０】 SAPK検定では精製GST-cJun（JNKの天然基質であるcJunを含むキメラタンパク
質）を96ウェルのFlashPlates（New England Nuclear, Boston, MA）に塗布した
。精製ラットSAPK（イソ型β、Kyriakis他, 上記）をあらかじめ、MEKK-1および
MKK4を含む調製品といっしょに37℃で30分間、新規添加25 mMの HEPES（pH 7.5
）、150 mMの NaCl、20 mMの MgCl₂、2 mMの DTT、0.001 % Tween 20、1 μM AT
Pを含む検定緩衝液中で予備インキュベートした。この予備インキュベート工程
では、MEKK-1がMKK-4をリン酸化し活性化し、MKK4がSAPKをリン酸化し活性化す
る。活性化したSAPKを³³P-ATP（0.32 μCi毎反応）および試験化合物と共に、Ju
n塗布済みFlashPlatesに加えた。プレートを37℃に30分間インキュベートしてか
ら、0.01% Tween 20含有PBSで洗浄し、Topcountシンチレーションカウンター（P
ackard Instrument Co., Downers Grove, IL）でカウントした。各検定では化合
物の希釈物を重複試験した。次の式によりcJunリン酸化阻害％（SAPK活性阻害の
測定）を求めた： 100×｛1−(試験化合物−非特異的)／(全体−非特異的)｝ 式中、「試験化合物」は重複試験の平均カウント／毎分であり、「非特異的」は
SAPKを加えなかった場合の平均カウント数／分であり、また「全体」は化合物を
加えなかった場合の平均カウント数／分である。

【０３７１】 種々の試験化合物によるSPAK検定の結果をまとめると次の表ＩAおよびＩBのよ
うになる。

【０３７２】

【表１】

【０３７３】

【表２】

【０３７４】 MG-63細胞に基づく検定法 MG63細胞株（ヒト骨肉腫細胞株）をAmerican Type Culture Collection（ATCC
; Rockville, MD）から購入し、ATCC推奨の培地で増殖させた。MG63細胞はヒトI
L-1βで刺激するとAP-1依存型炎症仲介物質のマトリックスメタロプロテイナー
ゼ3（MMP-3）とNF-_KB依存型仲介物質のIL-6を放出する。この検定法では、その
化合物がAP-1転写経路の選択的阻害物質であることを示すのは試験化合物のMMP-
3の発現を阻害し、IL-6の発現を阻害しない能力である。

【０３７５】 初日にこの細胞を96ウェルのプレートに2.5×10⁴個／ウェルの割合で塗布した
。24時間後、デキサメタゾン（検定用の対照）（Sigma, St. Luis, MO）と試験
化合物を適当な濃度に希釈し、MG63細胞に加えた。細胞をこれらの化合物と共に
24時間インキュベートした後、上清を取りELISAで分析した。 ELISAでは、96ウェルのプレートにMMP-3またはIL-6に対する抗体を塗布した。
塗布後のプレートに上清を加え、上清中に何らかの抗原（MMP-3またはIL-6）が
存在すればプレートに塗布された抗体と結合するようにした。次いでプレートを
0.05% Tween 20含有PBS（Sigma, St. Louis, MO）で洗浄し、ビオチン化第2抗体
を加えた。この第2抗体は抗体結合済み抗原に結合して「サンドイッチ効果」を
生み出す。プレートを前述の要領で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP
）-ストレプタビジン複合体（Sigma, St. Louis, MO）をプレートに加えた。HRP
-ストレプタビジン複合体はビオチン-抗体複合体に結合した。プレートを洗浄し
、TMB基質（Kirkegaard and Perry Labs, Gaithersburg, MD）をウェルに加えた
。この基質はHRP-ストレプタビジンの存在下で変色する。色の強度（450 nmで測
定）はMG63細胞がIL-1βと試験化合物への暴露により産生するMMP-3またはIL-6
の量に比例する。

【０３７６】 この光学密度は検定法に含まれる標準曲線をもとに濃度（pg/mlまたはユニッ
ト／ml）へと変換された。各試験化合物のIC₅₀値は、MMP-3またはIL-6の分泌量
に対する化合物濃度の対数座標の線形回帰から求めた［MMP-3抗体は標準ハイブ
リドーマ法を用いて内製し、IL-6抗体はGenzyme(Cambridge, MA)またはPharming
en (San Diego, CA)から購入した］。

【０３７７】 種々の試験化合物に対するこの検定法の結果をまとめると表IIのようになる。

【０３７８】

【表３】

【０３７９】 U937細胞に基づく検定法 U937細胞（ヒト単球／マクロファージ細胞株）をATTCから購入し、推奨培地で
増殖させた。これらの細胞は、リポ多糖類（LPS）の刺激を受けると、TNF、JNK
経路に関係する炎症仲介物質（Swantek他, 上記）およびIL-6を放出する。この
検定法では、試験化合物のTNF発現阻害能を評価する。

【０３８０】 この検定法はMG63細胞による検定法と非常によく似ており、次の点が異なるだ
けである。U937細胞は浮遊細胞であったが、ホルボール・ミリステート・アセテ
ート（PMA）（Sigma, St. Louis, MO）による刺激を受けると粘着性となった。P
MA刺激後に、細胞を細胞培地内で洗浄し、96ウェルのプレートに1×10⁵個／ウェ
ルの割合で塗布した。その翌日に、試験化合物と対照化合物のデキサメタゾン（
Sigma, St. Louis, MO）を細胞に加えて1時間、予備インキュベートした。次い
で細胞をLPS（Sigma, St. Louis, MO）で刺激した。さらに24時間インキュベー
ト後、上清を取り、ELISAによりTNF-αおよびIL-6の有無を調べた。IL-6 ELISA
はMG63検定と同じ要領で行った。TNF ELISAはGenzyme（Cambridge, MA）のキッ
トを使用して行った。

【０３８１】 種々の試験化合物に対するこの検定法の結果をまとめると表III のようになる
。

【０３８２】

【表４】

【０３８３】

【表５】

【０３８４】 製造手順： 1. 品番1、2および3を適当なミキサーで15分間混合する。 2. 工程1からの粉末混合物を20% Povidone K30（品番4）溶液で顆粒状にする。 3. 工程2からの顆粒を50℃で乾燥させる。 4. 工程3からの顆粒を適当な微粉砕機に通す。 5. 工程4からの微粉砕した顆粒に品番5を加えて3分間混合する。 6. 工程5からの顆粒を適当なプレスで圧縮する。

【０３８５】

【表６】

【０３８６】 製造手順： 1. 品番1、2および3を適当なミキサーで15分間混合する。 2. 品番5および5を加えて3分間混合する。 3. 適当なカプセルに充填する。

【０３８７】

【表７】

【０３８８】 製造手順： 1. 品番1を品番2に溶解する。 2. 品番3、4および5を品番6に加え、分散するまで混合し、次いで均質化する。 3. 工程1からの溶液を工程2からの混合液に加え、分散液が透明になるまで均質
化する。 4. 0.2 umフィルターで滅菌ろ過し、ガラス瓶に充填する。

【０３８９】

【表８】

【０３９０】 製造手順： 1. 品番1を品番2に溶解する。 2. 品番3、4および5を品番6に加え、分散するまで混合し、次いで均質化する。 3. 工程1からの溶液を工程2からの混合液に加え、分散液が透明になるまで均質
化する。 4. 0.2 umフィルターで滅菌ろ過し、ガラス瓶に充填する。

【０３９１】 以上、本発明を具体的な好ましい態様を挙げて説明したが、本発明の通常の実
験や実施を通じて変更や修正を加えられることは当業者には自明であろう。した
がって、本発明は以上の説明によって限定されるのではなく、添付の請求項とそ
の同等物によって規定されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 403/04 403/04 405/14 405/14 409/14 409/14 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マハニー，ペイジ イー． アメリカ合衆国，ニュージャージー 07076，スコッチ プレインズ，カントリ ー クラブ レーン 243 (72)発明者 ミスチュク，スティーブン グレゴリー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07013，クリフトン，グローブ ストリー ト 565，アパートメント エフ13 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB03 BB08 CC06 CC12 CC25 CC54 CC81 CC92 DD04 DD06 EE01 EE05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 BC30 BC38 BC73 GA01 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 NA14 NA15 ZA96 ZB11 ZB15 4C204 BB01 BB04 CB03 DB30 EB02 FB01 GB24

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で示される化合物および製薬上許容しうるその塩 （式中、 R¹は、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
   置換されたアリール、置換されたアリールオキシ、置換されたヘテロアリールお
   よび／または置換されたヘテロアリールオキシで置換された低級アルキルであり
   、また随意にR¹³、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル（または低級アルキ
   ルおよび／またはR¹³で置換されたシクロアルキル）または複素環（または低級
   アルキルおよび／またはR¹³で置換された複素環）で置換されることもあり、ま
   たこの場合の置換されたアリール、置換されたアリールオキシ、置換されたヘテ
   ロアリールおよび置換されたヘテロアリールオキシにおける置換基は R¹³、低級アルキル（随意にR¹³で置換される）、シクロアルキル（随意にR¹³
   で置換される）、複素環（随意にR¹³で置換される）；アリール（随意にR¹³、ペ
   ルフルオロアルキル、低級アルキル、R¹³で置換された低級アルキルで置換され
   る）、シクロアルキル、R¹³で置換されたシクロアルキル、複素環（随意にR¹³で
   置換される）；またはヘテロアリール（随意にR¹³、ペルフルオロアルキル、低
   級アルキル、R¹³で置換された低級アルキル、シクロアルキル、R¹³で置換された
   シクロアルキル、複素環またはR¹³で置換された複素環で置換される） のうちの1以上であり； R²は水素、-OR⁴、-OCOR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO ₂ 、-CN、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたは-OR⁸
   もしくは-NR⁶R⁷で置換された低級アルキルであり； R³は水素、-OR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、ハロゲン、-CN、-NR⁶R⁷、ペルフ
   ルオロアルキル、低級アルキルまたは-OR⁸もしくは-NR⁶R⁷で置換された低級アル
   キルであり； R⁴は水素、低級アルキル［随意に(a)、シクロアルキルおよび／または複素環
   で置換される］、シクロアルキル［随意に(a)、低級アルキルおよび／または複
   素環で置換される］、複素環［随意に(a)、低級アルキルおよび／またはシクロ
   アルキルで置換される］、アリール［随意に(a)、シクロアルキル、複素環およ
   び／またはハロゲンで置換される］、ヘテロアリール［随意に(a)、シクロアル
   キル、複素環および／またはハロゲンで置換される］であって、ここに(a)は-OR ⁵ 、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹、-NR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-SO₂R⁸および／または-SO₂N
   R⁸R⁹であり； R⁵は水素、-COR⁸、-CONR⁸R⁹または低級アルキル（随意に-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-N(C
   OR⁹)R¹⁰、-COR⁹、-CONR⁹R¹⁰、-SR⁹および／または-COOR⁹で置換される）であり
   ； R⁶とR⁷はそれぞれ水素、-COR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹、-SO₂R⁸、-SO₂NR⁸R⁹、低級
   アルキル、(b)で置換された低級アルキル、シクロアルキル［随意に(b)、低級ア
   ルキルおよび／または複素環で置換される］、複素環、(b)、低級アルキルおよ
   び／またはシクロアルキルで置換された複素環、アリール、(b)、低級アルキル
   、シクロアルキルおよび／または複素環で置換されたアリールまたはヘテロアリ
   ール、(b)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／または複素環で置換された
   ヘテロアリールであるか、 またはR⁶とR⁷はそれぞれ、シクロアルキル［随意に(b)、低級アルキルおよび
   ／または複素環で置換される］；複素環［随意に(b)、低級アルキルおよび/また
   はシクロアルキルで置換される］；アリール［随意に(b)、低級アルキル、シク
   ロアルキルおよび／または複素環で置換される］；またはヘテロアリール［随意
   に(b)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／または複素環で置換される］で
   あり、ここに(b)は-OR⁵、-NR⁸R⁹、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹、-CN、-NO₂、-SO₂R ⁸ 、-SO₂NR⁸R⁹であり；または その代わりに-NR⁶R⁷は3〜7個の原子を有する環を形成することができ、前記環
   は随意に1以上の追加のヘテロ原子を含み、また随意に1以上の低級アルキル、-O
   R⁵、-COR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹および-NR⁵R⁹で置換されており； R⁸は水素、低級アルキル［随意にシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロ
   アリール、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰および／または-N(COR⁹)R¹⁰で置換される］、アリール
   ［随意に(c)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／または複素環で置換され
   る］、ヘテロアリール［随意に(c)、低級アルキル、シクロアルキルおよび／ま
   たは複素環で置換される］、シクロアルキル［随意に(c)、低級アルキルおよび
   ／または複素環で置換される］または複素環［随意に(c)、低級アルキルおよび
   ／またはシクロアルキルで置換される］であり、ここに(c)は-OR⁹、-COOR⁹、-CO
   R⁹、-CON¹⁰R⁹、NR¹⁰R⁹、-CN、-NO₂、-SO₂R⁹、-SO₂NR¹⁰R⁹であり； R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり； R¹³はハロゲン、-OR⁴、-OCOR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-NO₂、-NR⁶R⁷、-C
   N、-SO₂R⁴または-SO₂NR⁶R⁷であり； Xは=N-または-CH-であり；また zで示した点線の結合は随意である）。
2. 【請求項２】 請求項1に記載の化合物であって、 式中、R¹が： 低級アルキルであって、アリールまたは置換されたアリールで置換されたもの
   、また随意にハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；シクロアルキル；複
   素環；-COOR⁴；CONR⁶R⁷；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換されたシクロ
   アルキル；および／または-OR⁵および-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された複
   素環でも置換したもの、ここに、置換されたアリール上の置換基はハロゲン；-O
   R⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；-NO₂；-NR⁶R⁷；-SO₂R⁴；-SO₂NR⁶R⁷；-CN；ペル
   フルオロアルキル；低級アルキル；シクロアルキル；複素環；-OR⁵および-NR⁶R⁷ 、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された低級アルキル；-OR⁵および-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-C
   ONR⁶R⁷で置換されたシクロアルキル；または-OR⁵および-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶ R⁷で置換された複素環から選択される、 低級アルキルであって、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールで置
   換されたもの、また随意にハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；シクロ
   アルキル；複素環；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換された
   シクロアルキル；および／または-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷ で置換された複素環でも置換されたもの、ここに、置換されたヘテロアリール上
   の置換基はハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-NR⁶R⁷；-SO₂R⁴；-SO₂NR⁶R⁷；-NO₂ ；-CN；-CONR⁶R⁷；低級アルキル；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-CO
   OR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された低級アルキル；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で
   置換されたシクロアルキル；および／または-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、および／ま
   たは-CONR⁶R⁷で置換された複素環から選択される、 アリール（随意にハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；低級アルキル
   ；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-NR⁶R⁷、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷で置換された低級
   アルキル；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換されたシクロア
   ルキル；および-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で置換された複素
   環で置換される）、または ヘテロアリール（随意にハロゲン；-OR⁴；-COR⁴；-COOR⁴；-CONR⁶R⁷；低級ア
   ルキル；シクロアルキル；複素環；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶ R⁷で置換された低級アルキル；-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／または-NR⁶R⁷で
   置換されたシクロアルキル；および／または-OR⁵、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷および／ま
   たは-NR⁶R⁷で置換された複素環で置換される）である前記化合物。
3. 【請求項３】 XがCHでありR³が低級アルコキシである請求項1または2のい
   ずれかに記載の化合物。
4. 【請求項４】 R¹がヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ-(低級アルキル)-アミ
   ノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ-低級アルコキシ、モルホリノ-低級アルキル、カ
   ルボキシ-低級アルコキシおよび低級アルカノイルアミノからなる群より選択さ
   れる1〜3個の置換基で置換されたフェニルで置換された低級アルキルであるか、
   またはR¹が前記の置換に加えてヒドロキシでも置換した低級アルキルである請求
   項1〜3のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 R¹がピリジル、ピロリル、N-低級アルキル-ピロリル、チエ
   ニル、低級アルコキシで置換されたチエニル、フリル、1,3-ベンゾジオキソリル
   、または低級アルコキシで置換された1,3-ベンゾジオキソリルで置換された低級
   アルキル、またはR¹が前記の置換に加えてヒドロキシでも置換された低級アルキ
   ルである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 R¹がピリジルである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 随意の結合zが存在する請求項1または2に記載の化合物。
8. 【請求項８】 次のうちのいずれかである請求項4に記載の化合物： rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-プロピニ
   ル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（H
   ） rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピ
   ニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（
   I） rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-1-プロピニ
   ル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(J) rac-(Z)-4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
   -2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]安息香酸メチル
   エステル(K) rac-(Z)-4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
   -2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]安息香酸(L) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1-プロピニ
   ル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(M) rac-(Z)-4-[3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル
   ]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール
   -2-オン(N) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニ
   ル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
   ール-2-オン(O) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピ
   ニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(Q
   ) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プ
   ロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
   ン(R) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-フェノキシフェニル)-1-プロピ
   ニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(S
   ) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-ブチニル]-3-[(3-メト
   キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(T) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-フェニル]-3-
   ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-
   インドール-2-オン(V) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロ
   ピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
   (EE) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロ
   ピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
   (FF) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニ
   ル)-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
   ール-2-オン(HH) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニ
   ル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
   メチレン]-2H-インドール-2-オン(MM) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニ
   ル)-エトキシ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
   メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(NN) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)-1-
   プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
   オン(PP) rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
   ]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2-メトキシフ
   ェノキシ]酢酸メチルエステル(QQ) rac-(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
   ]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]-2-メトキシフ
   ェノキシ]-酢酸(RR) rac-(Z)-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-6-イル)-1
   -プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H
   -インドール-2-オン(SS) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-[4-[2-(4-モルホリニル)-エトキシ
   ]-フェニル]-1-プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H
   -インドール-2-オン(TT) rac-(Z)-4-[3-(4-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-フェニル)-3-ヒドロ
   キシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
   ン]-2H-インドール-2-オン(UU) rac-(Z)-4-[3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒド
   ロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(WW) rac-(Z)-[4-[3-(2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
   ]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル)]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]フェノキシ]
   酢酸1,1-ジメチルエチルエステル(XX) rac-(Z)-[4-[3-(2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
   ]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル)]-1-ヒドロキシ-2-プロピニル]フェノキシ]
   酢酸(YY) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフェニル)-1-プロピニル
   ]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(ZZ) rac-(Z)-4-[3-(3-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-ジヒド
   ロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(AAA) rac-(Z)-4-[3-(4-アセトアミドフェニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-1,3-
   ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
   ン(BBB)または rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-プロピニル]-3-[(3-メ
   トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FFF)。
9. 【請求項９】 次のうちのいずれかである請求項5に記載の化合物： rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-ピリジニル)-1-プロピニル]-3-
   [(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(X) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-ピロール-2-イル)-1-プ
   ロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オ
   ン(AA)の合成 rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)-1-プロピニ
   ル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(BB) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(1H-ピロール-2-イル)-1-プロピニ
   ル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(DD) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-ピリジニル)-1-プロピニル]-3-
   [(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(JJ) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-チオフェニル)-1-プロピニル]-
   3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(KK) rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-2-チオフェニル)-1-
   プロピニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
   オン(OO)または rac-(Z)-1,3-ジヒドロ-4-[3-(2-フラニル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]-3-[(
   3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(VV)。
10. 【請求項１０】 次のうちいずれかである請求項6に記載の化合物： (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(3-ピ
    リジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(CCC) (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(2-ピ
    リジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(DDD) (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(4-ピ
    リジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(EEE) (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-
    4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(GGG) (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
    4-[(3-ピリジニル)エチニル]-2H-インドール-2-オン(HHH)または (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
    ソ-4-[(3-ピリジニル)エチニル]-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトア
    ミド(III)。
11. 【請求項１１】 次のうちいずれかである請求項1に記載の化合物： 4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)-エテニル]-1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(1H-ピロール
    -2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(KKK) 1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-[(E)-2-フェニルエテ
    ニル]-2H-インドール-2-オン(LLL) 1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-[(E)-2-フ
    ェニルエテニル]-2H-インドール-2-オン(MMM) 1,3-ジヒドロ-4-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)-エテニル]-(Z)-3-[(1H-ピロー
    ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(NNN) 1,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-[(E)-2-
    (4-メトキシ-フェニル)-エテニル]-2H-インドール-2-オン(OOO) 4-[(E)-2-[2,3-ジヒドロ-(Z)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-エテニル] 安息香酸メチルエステル(PPP)ま
    たは 1,3-ジヒドロ-4-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エテニル]-(Z)-3-[(3-メ
    トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(QQQ)。
12. 【請求項１２】 次のうちいずれかである請求項1に記載の化合物： (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(フェニルエチニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
    ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（D） (Z)-1,3-ジヒドロ-4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
    ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン（G）または (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(3-フェ
    ノキシ-1-プロピニル)-2H-インドール-2-オン(Y)。
13. 【請求項１３】 式 【化２】 で示される化合物、および製薬上許容しうるそのその塩 （式中、 R¹¹は水素、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、
    ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、シクロ
    アルキル、複素環、アリールおよび／またはヘテロアリールで置換される］、シ
    クロアルキル［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN
    、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル、複素環、アリールおよび／または
    ヘテロアリールで置換される］、複素環［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂ 、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル、シクロ
    アルキル、アリールおよび／またはヘテロアリールで置換される］、アリール［
    随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR ⁴ 、-CONR⁶R⁷、低級アルキルおよび／またはペルフルオロアルキルで置換される
    ］、またはヘテロアリール［随意に-OR⁵、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-NO₂、-SO₂R⁴、-S
    O₂NR⁶R⁷、-CN、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキルおよび／またはペルフ
    ルオロアルキルで置換される］であり； R¹²は水素、-OR⁴、-OCOR⁴、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、ハロゲン、-N
    O₂、-CN、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷、ペルフルオロアルキル、低級アルキル［随意に-O
    R⁴、-NR⁶R⁷、シクロアルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、-NO₂、
    -SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷および／またはハロゲンで置換される］、シクロアルキル［
    随意に-OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、
    -NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷および／またはハロゲンで置換される］、または複素
    環［随意に-OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、シクロアルキル、-COR⁴、-COOR⁴、-CO
    NR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷および／またはハロゲンで置換される］
    であり、また R³〜R⁷、Xおよびzは請求項1に記載の式Ｉの場合と同じである。
14. 【請求項１４】 請求項1または13に記載の化合物において R⁴が水素、低級アルキル［随意に(a)、シクロアルキルおよび／または複素環
    で置換される］、シクロアルキル［随意に(a)、低級アルキルおよび／または複
    素環で置換される］、または複素環［随意に(a)、低級アルキルおよび／または
    シクロアルキルで置換される］であり、ここに(a)は-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸、-CON
    R⁸R⁹、-NR⁶R⁷、-CN、NO₂、-SO₂R⁸および／または-SO₂NR⁸R⁹であり；R⁵は水素、-
    COR⁸、-CONR⁸R⁹または低級アルキル（随意に-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-N(COR⁹)R¹⁰、-COR ⁹ 、-CONR⁹R¹⁰、および／または-COOR⁹で置換される）であり；R¹、R²、R³、R⁸、
    R⁹、R¹⁰、Xおよびzは請求項1の場合と同じである化合物。
15. 【請求項１５】 請求項13に記載の化合物であって R³が水素、-OR⁴、-NR⁶R⁷および／または低級アルキル（随意に-OR⁸および／ま
    たは-NR⁶R⁷で置換される）であり； R⁴が水素、低級アルキル（随意に1以上の-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹で置
    換される）、シクロアルキル（随意に1以上の-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹で
    置換される）または複素環（随意に1以上の-OR⁵、-COOR⁸、-COR⁸、-CONR⁸R⁹で置
    換される）であり； R⁵は水素、-COR⁸、-CONR⁸R⁹または低級アルキルであり； R⁶とR⁷はそれぞれ独立に水素、-COR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹、または低級アルキ
    ル（随意に1以上の-OR⁹、NR⁸R⁹、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹で置換される）であるか、ま
    たは その代わりに-NR⁶R⁷が随意に3〜7個の原子をもつ環を形成し、前記環は随意に
    1個以上の追加のヘテロ原子を含み、また随意に1以上の低級アルキル、-OR⁵、-C
    OR⁸、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹および-NR⁵R⁹で置換されており； R⁸は水素または低級アルキル（随意に1以上のアリール、ヘテロアリール、-OR ⁹ 、-COOR⁹、-CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰で置換される）であり； R¹¹はアリール（随意に-OR⁵および／または-NR⁶R⁷で置換される）であり； R¹²は水素、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、低級アルキル（随意に1以上の-OR⁴、-
    NR⁶R⁷、シクロアルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-SO₂R ⁴ 、-SO₂NR⁶R⁷およびハロゲンで置換される）、シクロアルキル（随意に1以上の-
    OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、複素環、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-CN、-NO₂、-
    SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷およびハロゲンで置換される）、または複素環（随意に1以上
    の-OR⁴、-NR⁶R⁷、低級アルキル、シクロアルキル、-COR⁴、-COOR⁴、-CONR⁶R⁷、-
    CN、-NO₂、-SO₂R⁴、-SO₂NR⁶R⁷およびハロゲンで置換される）であり； かつ随意の結合zが存在する； 前記化合物。
16. 【請求項１６】 次のうちいずれかである請求項13に記載の化合物： (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
    ール-2-オン(SSS) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イ
    ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(TTT) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)
    メチレン]-2H-インドール-2-オン(UUU) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フェニルエチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2
    H-インドール-2-オン(VVV) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イ
    ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(WWW) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(2-ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)
    メチレン]-2H-インドール-2-オン(XXX) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ニトロフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)
    メチレン]-2H-インドール-2-オン(ZZZ) (Z)-5-(4-アミノフェニル)エチニル-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)
    メチレン]-2H-インドール-2-オン(AAAA) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
    ]-2H-インドール-2-オン(DDDD) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(3-ピリジニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
    レン]-2H-インドール-2-オン(EEEE) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(2-ピリジニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
    レン]-2H-インドール-2-オン(FFFF) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-ヒドロキシフェニル)エチニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
    ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(GGGG) (Z)-1,3-ジヒドロ-5-(4-メトキシフェニル)エチニル-3-[(1H-ピロール-2-イル
    )メチレン]-2H-インドール-2-オン(HHHH) (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(2-チオフェニル)エ
    チニル-2H-インドール-2-オン(IIII)または (Z)-1,3-ジヒドロ-5-エチニル-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレ
    ン]-2H-インドール-2-オン,トリフルオロ酢酸塩(LLLL)。
17. 【請求項１７】 化合物 1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-ヨード-2H-インドール-2-オン (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメチルシリル)
    エチニル-2H-インドール-2-オン (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
    2H-インドール-2-オン (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-(トリメ
    チルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン (Z)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン
    ]-2H-インドール-2-オン (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-5-(トリ
    メチルシリル)エチニル-2H-インドール-2-オン。
18. 【請求項１８】 活性成分としての請求項1または13に記載の化合物および
    製薬上許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
19. 【請求項１９】 薬剤として使用するための請求項1および13に記載の化合
    物。
20. 【請求項２０】 請求項1または13に記載の化合物またはかかる化合物のプ
    ロドラッグおよび医薬として活性な代謝産物の、炎症性疾患、特にリウマチ様関
    節炎の治療または予防用薬剤の製剤への使用。
21. 【請求項２１】 明細書、特に実施例に関連して述べた新規化合物、組成物
    および使用。