JP2002530420A - Benzylmaltotrioside as an inhibitor of smooth muscle cell proliferation - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記構造を有する式(Ｉ)［式中、Ｘは(Ａ)；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ；Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム；Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ；Ｒ^{１ ２}は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミノ］で示される平滑筋細胞増殖阻害薬またはその医薬上許容される塩を提供する。 【化１】 (57) Abstract: The present invention provides a compound represented by the formula (I) having the following structure, wherein X is (A); wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, perfluoroacyl having 2 to 10 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, halogen, perfluoroalkyl, benzoyl, benzyl or —SO ₃ M; nitrile, alkoxy nitro or 1 to 6 carbon ^{atoms; R 1 2} is hydrogen, nitro, amino, acylamino having 2 to 7 carbon atoms, a perfluoroalkyl acyl amino having 2 to 7 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, Having 1 to 6 carbon atoms Fluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain independently has 1 to 6 carbon atoms), perfluorodialkylamino (where each alkyl chain independently has 1 to 6 carbon atoms), Alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] An inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. Embedded image

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、平滑筋細胞増殖阻害薬としての、ならびに、過剰な平滑筋増殖によ
り特徴付けられる再狭窄などの疾患および状態を治療するための治療組成物とし
ての置換ベンジルマルトトリオシドの使用に関する。[0001] The present invention relates to substituted benzyls as smooth muscle cell proliferation inhibitors and as therapeutic compositions for treating diseases and conditions such as restenosis characterized by excessive smooth muscle proliferation. It relates to the use of maltotrioside.

【０００２】 （背景技術） 血管形成術および静脈バイパス術などのすべての形態の血管再構築は、最終的
には平滑筋細胞(ＳＭＣ)増殖および引き続いて多量の細胞外マトリクスの沈着に
至る損傷に対する応答をもたらす(クラウズ，エイ・ダブリュー(Clowes, A.W.)
；レイディ，エム・エイ(Reidy, M.A.)、ジャーナル・オブ・ヴァスキュラー・
サージェリー(J. Vasc. Surg.),1991,13,885)。これらの事象は、アテローム性
動脈硬化症(レインズ，イー・ダブリュー(Raines, E.W.)；ロス，アール(Ross,
R.)、ブリティッシュ・ハート・ジャーナル(Br. Heart J.),1993,69(補遺)S.30)
および移植後の動脈硬化症(アイシック，エフ・エフ(Isik, F.F.)；マクドナル
ド，ティー・オー(McDonald, T.O.)；ファーガソン，エム(Ferguson, M.)；ヤマ
ナカ，イー(Yamanaka，E.)；ゴードン(Gordon)、アメリカン・ジャーナル・オブ
・パソロジー(Am. J. Pathol.),1992,141,1139)の病因における中心的な過程で
もある。血管形成術後の再狭窄の場合、薬理学的な干渉によりＳＭＣ増殖を調節
する臨床的に適切な解決法は、これまでとらえ所がないままであった(ハーマン
，ジェイ・ピー・アール(Herrman, J.P.R.)；ハーマンズ，ダブリュー・アール
・エム(Hermans, W.R.M.)；ヴォス，ジェイ(Vos, J.)；セロイス，ピー・ダブリ
ュー(Serruys, P.W.)、ドラッグズ(Drugs),1993,4,18および249)。選択的なＳＭ
Ｃ増殖阻害への成功したアプローチは、内皮細胞の修復または他の細胞の正常な
増殖および機能を干渉してはならない(ワイスバーグ，ピー・エル(Weissburg, P
.L.)；グレーンジャー，ディー・ジェイ(Grainger, D.J.)；シャナハン，シー・
エム(Shanahan, C.M.)；メトカーフ，ジェイ・シー(Metcalfe, J.C.)、カーディ
オバスキュラー・リサーチ(Cardiovascular Res.),1993,27,1191)。BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] All forms of vascular remodeling, such as angioplasty and venous bypass, are directed at damage that ultimately leads to smooth muscle cell (SMC) proliferation and subsequent deposition of large amounts of extracellular matrix. Produce a response (Clowes, AW)
; Lady, MA, Journal of Vascular
Surgery (J. Vasc. Surg.), 1991, 13, 885). These events are associated with atherosclerosis (Raines, EW); Ross, Earl (Ross, EW).
R.), British Heart Journal (Br. Heart J.), 1993, 69 (supplement) S.30)
And arteriosclerosis after transplantation (Isik, FF); McDonald, TO; Ferguson, M .; Yamanaka, E .; It is also a central process in the pathogenesis of Gordon, American Journal of Pathology (Am. J. Pathol.), 1992, 141, 1139). In the case of restenosis after angioplasty, a clinically relevant solution to regulate SMC proliferation by pharmacological interference has remained elusive (Herman, J.P.R.). , JPR); Hermans, WRM; Voss, J .; Serois, PW, Drugs, 1993, 4, 18, and 249). Selective SM
Successful approaches to C growth inhibition must not interfere with endothelial cell repair or the normal growth and function of other cells (Weissburg, P.
.L.); Grainger, DJ; Shanahan, See
M (Shanahan, CM); Metcalfe, JC, Cardiovascular Res., 1993, 27, 1191).

【０００３】 グリコサミノグリカンヘパリンおよびヘパラン硫酸は、ＳＭＣ増殖の内生的阻
害薬であり、また、内皮細胞増殖を促進することができる(カステロット，ジェ
イ・ジェイ・ジュニア(Castellot, J.J.Jr.)；ライト，ティー・シー(Wright, T
.C.)；カルノフスキー，エム・ジェイ(Karnovsky, M.J.)、セミナーズ・イン・
トロンボシス・アンド・ヘモスタシス(Seminars in Thrombosis and Hemostasis
),1987,13,489)。しかし、ヘパリン、ヘパリンフラグメント、化学修飾へパリン
、低分子量ヘパリン、およびアニオン性多糖類を真似た他のヘパリンの十分な臨
床的有用性は、様々な製剤の不均質性と結びついた他の薬理学的な傾向(特に、
抗血液凝固作用から生じる過剰な出血)により低下しうる(ボーマン，エス(Borma
n, S.)、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ(Chemical and Engine
ering News),1993,6月28日,27)。[0003] Glycosaminoglycan heparin and heparan sulfate are endogenous inhibitors of SMC proliferation and can also promote endothelial cell proliferation (Castellot, JJJr.); Wright, T Sea
.C.); Karnovsky, MJ, Seminars in
Seminars in Thrombosis and Hemostasis
), 1987, 13,489). However, the full clinical utility of heparin, heparin fragments, chemically modified heparin, low molecular weight heparin, and other heparins that mimic anionic polysaccharides has been linked to other pharmacology linked to the heterogeneity of various formulations. Trends (especially,
May be reduced by excessive bleeding resulting from anticoagulant effects (Borma, S.
n, S.), Chemical and Engineering News
ering News), 1993, June 28, 27).

【０００４】 ＰＣＴ特許出願公開第WO 96/14325号は、平滑筋細胞増殖阻害薬としてのアシ
ル化ベンジルグリコシドを開示している。本発明の化合物は、(ａ)糖部分がマル
トトリオースであり、かつ(ｂ)糖骨格上の置換基が実質的に異なる点で異なる。[0004] PCT Patent Application Publication No. WO 96/14325 discloses acylated benzyl glycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation. The compounds of the present invention differ in that (a) the sugar moiety is maltotriose and (b) the substituents on the sugar skeleton are substantially different.

【０００５】 ゼハヴィ，ユー(Zehavi, U.)、カーボハイドレート・リサーチ(Carbohyd. Res
.),1986,151,371は、グリコーゲン合成反応における受容体としての研究用ポリ
マーに結合した４-カルボキシ-２-ニトロベンジル４-Ｏ-α-Ｄ-グルコピラノシ
ル-β-Ｄ-グルコピラノシドを開示している。本発明の化合物は、(ａ)糖部分が
マルトトリオースであり、(ｂ)ベンジル基上の置換基が異なり、かつ(ｃ)用途(
平滑筋増殖抑制)が異なる点で異なる。[0005] Zehavi, U., Carbohyd. Res.
1986, 151, 371 discloses 4-carboxy-2-nitrobenzyl 4-O-α-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyranoside attached to a research polymer as an acceptor in glycogen synthesis reactions. . The compound of the present invention comprises (a) a sugar moiety of maltotriose, (b) a different substituent on the benzyl group, and (c) a use (
(Smooth muscle growth inhibition).

【０００６】 米国特許第5,498,775号、ＰＣＴ出願公開第WO 96/14324号および米国特許第5,
464,827号は、過剰な平滑筋増殖により特徴付けられる疾患および状態を治療す
るための平滑筋細胞増殖阻害薬としてのポリアニオン性ベンジルグリコシドまた
はシクロデキストリンを記載している。β-シクロデキストリンテトラデカ硫酸
エステルが平滑筋細胞増殖阻害薬および再狭窄の有効な阻害薬として記載されて
いる(レイリー，シー・エフ(Reilly, C.F.)；フジタ，ティー(Fujita, T.)；マ
ックフォール，アール・シー(McFall, R.C.)；スタビリート，アイ・アイ(Stabi
lito, I.I.)；ワイ-サイ，イー(Wai-se, E.)；ジョンソン，アール・ジー(Johns
on，R.G.)、ドラッグ・デベロップメント・リサーチ(Drug Development Researc
h),1993,29,137)。米国特許第5,019,562号は、望ましくない細胞または組織増殖
に関連した病的状態を治療するためのシクロデキストリンのアニオン性誘導体を
開示している。ＰＣＴ出願公開第WO 93/09790号は、糖残基１個当たり少なくと
も２個のアニオン残基を有するシクロデキストリンの増殖抑制性ポリアニオン性
誘導体を開示している。マイネッツバーガー(Meinetsberger)(欧州特許出願公開
第EP 312087 A2号および第EP 312086 A2号)は、硫酸化ビス-アルドン酸アミドの
抗血栓性および抗凝血性を記載している。米国特許第4,431,637号は、補体系の
調節薬としてのポリ硫酸化フェノール性グリコシドを開示している。本発明の化
合物は、当該化合物が(ａ)ヘパリン、硫酸化シクロデキストリン、または硫酸化
ラクトビオン酸二量体と何ら構造的な類似点を有しないベンジルマルトトリオシ
ドであり、(ｂ)わずか３個の隣接する糖残基を有し(三糖類であり)、かつ(ｃ)明
確な構造を有する点で全ての従来技術と異なる。US Pat. No. 5,498,775, PCT Application Publication No. WO 96/14324 and US Pat.
No. 4,64,827 describes polyanionic benzyl glycosides or cyclodextrins as smooth muscle cell proliferation inhibitors for treating diseases and conditions characterized by excessive smooth muscle proliferation. β-cyclodextrin tetradeca sulfate has been described as a smooth muscle cell proliferation inhibitor and an effective inhibitor of restenosis (Reilly, CF; Fujita, T.); McFall, RC; Stabilite, Eye
lito, II); Wai-se, E .; Johnson, Johns
on, RG), Drug Development Research (Drug Development Research)
h), 1993, 29, 137). U.S. Patent No. 5,019,562 discloses anionic derivatives of cyclodextrin for treating pathological conditions associated with unwanted cell or tissue growth. PCT Application Publication No. WO 93/09790 discloses a growth inhibiting polyanionic derivative of cyclodextrin having at least two anionic residues per sugar residue. Meinetsberger (EP 312087 A2 and EP 312086 A2) describes the antithrombotic and anticoagulant properties of sulfated bis-aldonic amides. U.S. Pat. No. 4,431,637 discloses polysulfated phenolic glycosides as modulators of the complement system. The compounds of the present invention are (a) benzylmaltotrioside, which has no structural similarity to heparin, sulfated cyclodextrin, or sulfated lactobionic acid dimer; Is different from all the prior arts in that it has an adjacent sugar residue (a trisaccharide) and (c) has a clear structure.

【０００７】 （発明の開示） 本発明は、式Ｉ：SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula I:

【０００８】[0008]

【化１１】 Embedded image

【０００９】 ［式中、Ｘは、[Wherein, X is

【００１０】[0010]

【化１２】 Embedded image

【００１１】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシ
ル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイ
ル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアル
キル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜
７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６
のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、
独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル
鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミ
ノ] で示されるベンジルマルトシドまたはその医薬上許容される塩を提供する。R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, carbon, number 2-10 perfluoroalkyl acyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, perfluoroalkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzoyl, benzyl or _-SO 3 M; M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; ^{R 11} is R ¹² is hydrogen, nitro, amino, C 2-7, hydrogen, alkyl having 1-6 carbons, perfluoroalkyl having 1-6 carbons, halogen, nitrile, nitro or alkoxy having 1-6 carbons; Acylamino, having 2 to 2 carbon atoms
7 perfluoroacylamino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
Perfluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain is
Independently, having 1 to 6 carbon atoms, perfluorodialkylamino (where each alkyl chain is independently having 1 to 6 carbon atoms), alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms,
Perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .

【００１２】 アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アシルアミノおよびアシ
ルとしては、所望により、フッ素で置換されていてもよい直鎖および有枝部分の
両方が挙げられる。ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
アリールは、所望により、フッ素で置換されていてもよい炭素数６〜１０の１個
またはそれ以上の環を有する完全不飽和の炭素環式基として定義される。フェニ
ルおよびナフチル基が好ましい。Alkyl, alkoxy, alkylsulfonylamino, acylamino and acyl include both straight and branched moieties, optionally substituted with fluorine. Halogen means bromine, chlorine, fluorine and iodine.
Aryl is defined as a fully unsaturated carbocyclic group having one or more rings of 6 to 10 carbon atoms which may be optionally substituted by fluorine. Phenyl and naphthyl groups are preferred.

【００１３】 医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸、および同様に公知の許容される酸から形成することがで
きる。塩は、有機塩基および無機塩基から形成してもよく、好ましくはアルカリ
金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩である。酸付加塩
は、式Ｉで示される化合物が塩基性窒素を有する場合に製造することができる。
塩基付加塩は、典型的には、式Ｉで示される化合物がヒドロキシル基を有する場
合に製造することができる。[0013] Pharmaceutically acceptable salts include organic and inorganic acids such as acetic acid, propionic acid,
Lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, malic acid, phthalic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid,
It can be formed from camphorsulfonic acid, and similarly known acceptable acids. Salts may be formed from organic and inorganic bases, and are preferably alkali metal salts, for example, sodium, lithium or potassium salts. Acid addition salts can be prepared when the compound of Formula I has a basic nitrogen.
Base addition salts may typically be prepared where the compound of formula I has a hydroxyl group.

【００１４】 本発明の化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、本発明の化合物の一部は
１個またはそれ以上の不斉中心を有し、それゆえ、光学異性体およびジアステレ
オマーを生じる場合がある。式Ｉには立体化学に関して示されていないが、本発
明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびに、ラセミ体としての
、また、分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびに
、ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；ならびに、それらの医薬上許容される塩
を包含する。The compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms, and some of the compounds of the present invention will have one or more asymmetric centers, and therefore will have optical isomers and diastereomers. May occur. Although not shown in Formula I for stereochemistry, the present invention is directed to such optical isomers and diastereomers; and resolved and enantiomerically pure R and S stereoisomers, as racemates; And other mixtures of R and S stereoisomers; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００１５】 本発明の好ましい化合物は、式Ｉ：Preferred compounds of the present invention have the formula I:

【００１６】[0016]

【化１３】 Embedded image

【００１７】 ［式中、Ｘは、[Wherein X is

【００１８】[0018]

【化１４】 Embedded image

【００１９】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、または-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１はハロゲン； Ｒ^１２は、ニトロ、アミノまたは炭素数２〜７のアシルアミノ] で示されるベンジルマルトシドまたはその医薬上許容される塩である。R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbon atoms, or -SO ₃ M; M is lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is halogen; R ¹² is nitro, amino or acylamino having 2 to 7 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.

【００２０】 本発明のより好ましい化合物は、式Ｉ：More preferred compounds of the present invention have the formula I:

【００２１】[0021]

【化１５】 Embedded image

【００２２】 ［式中、Ｘは、[Wherein X is

【００２３】[0023]

【化１６】 Embedded image

【００２４】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、アセチルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１はクロロ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノまたはアセチルアミノ] で示されるベンジルマルトシドまたはその医薬上許容される塩である。R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acetyl or —SO ₃ M; , Lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is chloro; R ¹² is hydrogen, nitro, amino or acetylamino] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２５】 本発明の特に好ましい化合物は、 ５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロ-１-
ニトロベンゼンまたはその医薬上許容される塩； Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロ
フェニル]アセトアミドまたはその医薬上許容される塩； Ｎ-[５-(β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェニル]アセトア
ミドまたはその医薬上許容される塩； Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-スルホ-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフ
ェニル]アセトアミドデカナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；および ５-(β-Ｏ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェニルアミンまたは
その医薬上許容される塩である。A particularly preferred compound of the present invention is 5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chloro-1-
Nitrobenzene or a pharmaceutically acceptable salt thereof; N- [5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; N- [ 5- (β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; N- [5- (deca-O-sulfo-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamidodeca sodium salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 5- (β-O-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２６】 本発明の化合物は、下記のスキームに従って、市販の原料から、あるいは文献
記載の方法を用いて製造することができる原料から製造した。このスキームは、
本発明の代表的な化合物の製造を示す。The compounds of the present invention were prepared according to the following scheme from commercially available raw materials or from raw materials that can be prepared using methods described in the literature. This scheme is
1 illustrates the preparation of representative compounds of the invention.

【００２７】[0027]

【化１７】 Embedded image

【００２８】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ ^１１ およびＲ^１２は上記と同意義］[Wherein, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R ¹¹ And R¹²Is as defined above]

【００２９】 かくして、臭化マルトトリオシル１を、−４０℃〜還流温度の範囲内の温度で
、アセトニトリル、ジクロロメタン、エーテル、トルエンまたはニトロメタンな
どの非プロトン溶媒中、臭化第二水銀、シアン化第二水銀、銀トリフラートまた
は過塩素酸銀などの触媒の存在下で、ベンジルアルコール２とカップリングさせ
て、グリコシド３を得る。３のニトロ基を、周囲温度〜還流温度で、酢酸エチル
などの極性非プロトン溶媒中、塩化第一スズなどの還元剤で還元して、あるいは
、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下で接触還元することにより還元して、
アニリノ化合物４を得ることができる。４を−２０℃〜周囲温度の範囲内の温度
で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基の存
在下で、酸塩化物または塩化スルホニルとカップリングさせて、アミド５を得る
ことができる。５のアセテート基を周囲温度〜還流温度で、メタノール中におけ
るナトリウムメトキシドまたはメタノール中における水酸化ナトリウム水溶液な
どの塩基で加水分解することにより置換して、６を得ることができる。糖上の遊
離ヒドロキシル基の一部または全部を０℃〜１００℃の範囲内の温度で、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒中、三酸
化硫黄-トリメチルアミン錯体または三酸化硫黄-ピリジン錯体などの試薬で硫酸
化して、化合物７を得る。Thus, maltotriosyl bromide 1 can be prepared by mercuric bromide, cyanogenation in an aprotic solvent such as acetonitrile, dichloromethane, ether, toluene or nitromethane at a temperature in the range of −40 ° C. to reflux temperature. Coupling with benzyl alcohol 2 in the presence of a catalyst such as mercuric, silver triflate or silver perchlorate gives glycoside 3. The nitro group of 3 is reduced at ambient temperature to reflux temperature in a polar aprotic solvent such as ethyl acetate with a reducing agent such as stannous chloride or in the presence of a catalyst such as palladium on carbon. To reduce by reducing,
Anilino compound 4 can be obtained. 4 is coupled with an acid chloride or sulfonyl chloride in an aprotic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine at a temperature in the range of -20 ° C to ambient temperature. Thus, amide 5 can be obtained. The acetate group of 5 can be displaced at ambient temperature to reflux by hydrolysis with a base such as sodium methoxide in methanol or aqueous sodium hydroxide in methanol to give 6. Some or all of the free hydroxyl groups on the sugar can be prepared by heating the sulfur trioxide-trimethylamine complex or sulfur trioxide-pyridine complex in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide at a temperature in the range of 0 ° C to 100 ° C. The compound 7 is obtained by sulfation with such a reagent.

【００３０】 本発明の化合物は、増殖抑制薬として有用である。下記の方法は、評価した化
合物が平滑筋細胞増殖を阻害する能力を測定する標準的な薬理学的試験法におけ
る本発明の代表的な化合物の評価を示す。The compound of the present invention is useful as a growth inhibitor. The following method illustrates the evaluation of representative compounds of the present invention in standard pharmacological assays that measure the ability of the evaluated compound to inhibit smooth muscle cell proliferation.

【００３１】 ^３Ｈチミジン導入を用いる細胞増殖に対する化合物の作用 ヒトおよびブタの平滑筋細胞を、半集密的(sub-confluent)条件下における初
期継代(一般に第３〜７継代)で試験した。１６ｍｍ(２４ウェル)マルチウェル培
養皿を用いて、１０％ウシ胎児血清および２％抗生物質/抗真菌薬を補足した培
地１９９中で培養物を増殖した。半集密的になれば、これら細胞を、実験プロト
コルを開始する前の２４〜４８時間、無血清合成培地(ＡＩＭ-Ｖ；ギブコ(Gibco
))に入れた。Effect of Compounds on Cell Proliferation Using ³ H-Thymidine Transfer Human and porcine smooth muscle cells were tested at early passages (generally passages 3-7) under sub-confluent conditions did. Cultures were grown in medium 199 supplemented with 10% fetal calf serum and 2% antibiotic / antimycotic using 16 mm (24 well) multiwell culture dishes. Once semi-confluent, these cells were allowed to undergo 24-48 hours of serum-free defined media (AIM-V; Gibco) before beginning the experimental protocol.
)).

【００３２】 一般に、化合物はプレインキュベーションが長いほど効果的であるということ
が分かっているが、化合物、^３Ｈチミジンおよび血清/増殖因子を、血清不付与
同調細胞に加えることにより方法を開始し、それに応じて結果を報告する。In general, compounds have been found to be more effective over longer preincubations, but the method begins by adding the compound, ³ H thymidine and serum / growth factors to serum-free synchronizing cells, Report the results accordingly.

【００３３】 化合物を５０倍の希釈率で各ウェルに加え(２０μＬ/ウェル)、プレートを５
％ＣＯ_２中、３７℃で２４〜３６時間インキュベートした。化合物を、まず、５
０％エタノールに溶解し、培地中に系列希釈した。化合物を１〜１００μＭの濃
度で所定の手順により評価した。対照として、第II級のブタ腸粘膜ヘパリン(ナ
トリウム塩)を、すべての細胞調製物中、０.１〜１００μｇ/ｍＬの濃度で所定
の手順により評価した。Compounds were added to each well at a 50-fold dilution (20 μL / well) and plates
Incubated for 24 to 36 hours at 37 ° C. in% CO ₂ . First, compound
It was dissolved in 0% ethanol and serially diluted in a medium. Compounds were evaluated at a concentration of 1-100 μM according to the given procedure. As a control, grade II porcine intestinal mucosal heparin (sodium salt) was evaluated in all cell preparations at a concentration of 0.1 to 100 μg / mL according to a predetermined procedure.

【００３４】 試験法の終了時に、プレートを氷上に載置し、氷冷リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)
で３回洗浄し、氷冷１０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)中で３０分間インキュベート
して、酸溶解プロテインを除去した。溶液を、０.４Ｎ ＨＣｌ(５００μＬ/バイ
アル、ＮａＯＨを中和する)を含有するシンチレーションバイアルに移し、各ウ
ェルを水(５００μＬ)で２回すすぎ、全容量を２ｍＬ/バイアルとした。At the end of the test method, the plate is placed on ice and ice-cold phosphate buffered saline (PBS)
, And incubated in ice-cold 10% trichloroacetic acid (TCA) for 30 minutes to remove acid-soluble protein. The solution was transferred to scintillation vials containing 0.4N HCl (500 μL / vial, neutralizing NaOH) and each well was rinsed twice with water (500 μL) to a total volume of 2 mL / vial.

【００３５】 データを対照および実験試料の両方について３通り得た。対照(１００％)デー
タは、増殖因子または血清による刺激の結果として最大限に刺激された細胞から
得た。実験データは、増殖因子または血清で最大限に刺激され、かつ化合物で処
理された細胞から得た。データは、ＩＣ_５０として、下記の表１に示す。Data were obtained in triplicate for both control and experimental samples. Control (100%) data was obtained from cells that were maximally stimulated as a result of stimulation with growth factors or serum. Experimental data was obtained from cells stimulated maximally with growth factors or serum and treated with compounds. Data as _{IC 50,} shown in Table 1 below.

【００３６】[0036]

【表１】 表１ [Table 1] Table 1

【００３７】 本発明の化合物は、過剰な平滑筋細胞増殖(平滑筋細胞過増殖)により特徴付け
られる疾患を治療または阻害するのに有用である。これらの化合物は、特に、血
管再構築手術および移植(例えば、バルーン血管形成術、血管移植手術、冠動脈
バイパス手術および心臓移植)から最も頻繁に生じる平滑筋細胞過増殖により特
徴付けられる過増殖性血管疾患(例えば、再狭窄)を治療するのに有用である。好
ましくない「細胞性」血管増殖が存在する他の疾患状態としては、高血圧、喘息
およびうっ血性心不全が挙げられる。また、本発明の化合物は、血管形成の阻害
薬としても有用である。新しい毛細血管が形成される過程である血管形成(新血
管新生)は、主に、慢性炎症および悪性腫瘍を含む数多くの病理学的事象にとっ
て重要である。それゆえ、本発明の化合物は、抗新生物薬として有用である。The compounds of the present invention are useful for treating or inhibiting a disease characterized by excessive smooth muscle cell proliferation (smooth muscle cell hyperproliferation). These compounds are particularly useful for hyperproliferative blood vessels characterized by smooth muscle cell hyperproliferation that most frequently arises from revascularization surgery and transplantation (e.g., balloon angioplasty, vascular transplantation surgery, coronary artery bypass surgery and heart transplantation). Useful for treating diseases (eg, restenosis). Other disease states in which unfavorable "cellular" vascular growth is present include hypertension, asthma and congestive heart failure. The compounds of the present invention are also useful as angiogenesis inhibitors. Angiogenesis (neovascularization), the process by which new capillaries are formed, is important primarily for a number of pathological events, including chronic inflammation and malignancy. Therefore, the compounds of the present invention are useful as anti-neoplastic agents.

【００３８】 本発明の化合物は、そのままで、あるいは投与用の医薬用担体を用いて、製剤
することができる。その割合は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された
投与の経路、ならびに標準的な薬理学的プラクティスにより決定される。医薬用
担体は、固形または液状のいずれであってもよい。The compounds of the present invention can be formulated as such or using a pharmaceutical carrier for administration. The proportion will be determined by the solubility and chemistry of the compound, the route of administration chosen, and standard pharmacological practices. The pharmaceutical carrier may be either solid or liquid.

【００３９】 固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤
、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の
物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の
場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。As the solid carrier, one or more of which can also act as a flavoring agent, lubricant, solubilizer, suspending agent, filler, flow agent, compression aid, binder or tablet disintegrant The above substances can be mentioned. It can also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in turn mixed with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary compression properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers include
For example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose,
Dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, low melting waxes and ion exchange resins.

【００４０】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成
物を製造するのに用いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば
、水、有機溶剤、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などに溶解または
懸濁することができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘
度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および
非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記のような添加物(例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を
部分的に含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば
、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体、レシチン、ならびに油(例えば、
分別ヤシ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイ
ン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもで
きる。滅菌液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成
物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とす
ることができる。Liquid carriers are used in preparing solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and pressurized compositions. The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable oil or fat. Liquid carriers may contain other suitable pharmaceutical excipients, for example, solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickeners, coloring agents, viscosity modifiers, stabilizers. Agent or an osmotic pressure adjusting agent. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (additives as described above (e.g.,
Cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (including monohydric and polyhydric alcohols (e.g., glycols) and their derivatives, lecithin, and oils (e.g.,
Fractionated coconut oil and peanut oil). For parenteral administration, the carrier can also be an oily ester such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid carriers are useful in sterile liquid compositions for parenteral administration. Liquid carriers for pressurized compositions can be halogenated hydrocarbons or other pharmaceutically acceptable propellants.

【００４１】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与する
こともできる。本発明の化合物は、液状または固形のいずれかの組成物形態で経
口的に投与することもできる。Liquid pharmaceutical compositions which are sterile solutions or suspensions can be utilized by, for example, intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. The compounds of the invention may also be administered orally in the form of either a liquid or solid composition.

【００４２】 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内または膣内に投与してもよい。
鼻腔内または気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合、本発明の化
合物は、水溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾ
ルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を
含有する経皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担
体は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血
流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリー
ム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの
形態を取りうる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油
中水型のいずれの半固体乳濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンま
たは親水ワセリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々
な閉鎖用具、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う
半透膜や、有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放
出させてもよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。The compounds of the present invention may be administered rectally or vaginally in the form of a conventional suppository.
When administered by intranasal or intrabronchial inhalation or insufflation, the compounds of the invention may be formulated in aqueous or semi-aqueous solutions. These can then be utilized in the form of an aerosol. The compounds of the present invention may be administered transdermally by the use of a transdermal patch containing the active compound and a carrier. Provided that the carrier is inert to the active compound, non-toxic to the skin, and allows for delivery of the systemically absorbable drug into the blood stream through the skin. Such carriers may take any number of forms, such as creams and ointments, pastes, gels, and closures. Creams and ointments may be viscous liquids or semisolid emulsions of either the oil-in-water or water-in-oil type. Pastes made of absorbent powder dispersed in petrolatum or hydrophilic petrolatum containing the active ingredient are also suitable. The active ingredient may be released into the bloodstream using a variety of closures, such as semipermeable membranes that cover the reservoir containing the active ingredient, if desired with a carrier, or a matrix containing the active ingredient. . Other closure devices are known in the literature.

【００４３】 用量に関する要件は、採用する特定の組成物、投与の経路、現れる症状の重篤
度、および治療する特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得
られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、非経口的に(好ましくは
、静脈内に)投与される０.１〜１０ｍｇ/ｋｇである。計画的な経口投与の一日
量は、約１０倍多い。静脈内投与は、急性血管損傷(すなわち、バルーン血管形
成術または移植)後には、約５〜３０日間続けられるが、慢性障害の治療の場合
には、より長い期間にわたって続けられると思われる。治療は、一般的には、上
記化合物の至適な投与量より少ない低用量から開始される。その後、かかる状況
下で至適な効果が得られるまで、用量を増大させる。経口的、非経口的、経鼻ま
たは気管支内投与用の正確な用量は、治療する個々の患者に係る経験に基いて、
投与する医師により決定される。好ましくは、上記医薬組成物は単位剤形であり
、例えば、錠剤またはカプセル剤として提供される。かかる剤形では、上記組成
物は、適当量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装さ
れた組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含
液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自
体とすることもできるし、あるいは、かかる組成物を適当数の包装形態とするこ
ともできる。Dosage requirements will vary with the particular composition employed, the route of administration, the severity of the symptoms presented, and the particular patient being treated. Based on the results obtained in standard pharmacological assays, the planned daily dose of active compound will be between 0.1 and 10 mg / kg administered parenterally (preferably intravenously). It is. The daily dose for planned oral administration is about 10 times higher. Intravenous administration is continued for about 5 to 30 days after acute vascular injury (i.e., balloon angioplasty or transplantation), but will likely be continued for a longer period in the case of treatment of chronic disorders. Treatment will generally be initiated with small dosages, which are less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased until the optimum effect under such circumstances is reached. Precise dosages for oral, parenteral, nasal or intrabronchial administration will depend on the experience of the individual patient being treated.
Determined by the administering physician. Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form, for example, provided as a tablet or capsule. In such form, the composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit dosage form can be a packaged composition, for example, packeted powders, vials, ampoules, filled syringes or liquid sachets. The unit dosage form can be, for example, a capsule or tablet itself, or it can be the appropriate number of such compositions in package form.

【００４４】 下記は、本発明の代表的な化合物の製造を与える。The following provides the preparation of representative compounds of the present invention.

【００４５】 実施例１ ５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロ-１-
ニトロベンゼンExample 1 5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chloro-1-
Nitrobenzene

【００４６】[0046]

【化１８】 Embedded image

【００４７】 周囲温度で、ＣＨ_３ＮＯ_２中における４-クロロ-３-ニトロベンジルアルコー
ル(５.４８ｇ、０.０２９２モル)、ＨｇＢｒ_２(１１.８２ｇ、０.０３２１モル)
およびＨｇ(ＣＮ)_２(７.４５ｇ、０.０２９２モル)を含有する攪拌溶液に、アセ
トブロモマルトトリオース(２８.８５ｇ、０.０２９２モル)を加えた。１６時間
後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２(５００ｍＬ)で希釈し、１インチのスルカ・フロック
・パッド(sulka floc pad)に通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ。濾液を食
塩水(３×１Ｌ)で洗浄し、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上、
０％、１％、２％および３％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３の勾配で溶出する精製により
、表題化合物１１.６４ｇを白色の固形物として得た。融点８５〜１００℃；^１
Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ１.９３１(ｓ,３Ｈ)，１.９３８(ｓ,３Ｈ)，１.９
４１,(ｓ,３Ｈ)，１.９４４(ｓ,３Ｈ)，１.９５２(ｓ,３Ｈ)，１.９６８(ｓ,３
Ｈ)，１.９７５(ｓ,３Ｈ)，２.００４(ｓ,３Ｈ)，２.０６５(ｓ,３Ｈ)，２.０７
６(ｓ,３Ｈ)，３.９１-４.００(ｍ,６Ｈ)，４.１２-４.１８(ｍ,２Ｈ)，４.２３
(ｄｄ,１Ｈ)，４.３５(ｔ,２Ｈ)，４.６８-４.９９(ｍ,７Ｈ)，５.１７-５.３４
(ｍ,５Ｈ)，７.５９(ｄｄ,１Ｈ)，７.７７(ｄ,１Ｈ)，７.９５(ｓ,１Ｈ)；ＩＲ(
ＫＢｒ)２９５０,１７５０,１３７５,１２３０および１０５０ｃｍ^−１；質量ス
ペクトル(ＦＡＢ)，ｍ/ｚ １０９４(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析の結果： 計算値(Ｃ_４５Ｈ_５６ＮＣｌＯ_２８として)：Ｃ,４９.３９；Ｈ,５.１６；Ｎ,
１.２８； 実測値：Ｃ,４９.０８；Ｈ,５.０９；Ｎ,１.２７。At ambient temperature, 4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol (5.48 g, 0.0292 mol), HgBr ₂ (11.82 g, 0.0321 mol) in CH ₃ NO ₂
To a stirred solution containing Hg (CN) ₂ (7.45 g, 0.0292 mol) was added acetobromomaltotriose (28.85 g, 0.0292 mol). After 16 hours, the reaction was diluted with CH ₂ Cl ₂ (500 mL), filtered through a 1 inch sulka floc pad and rinsed with CH ₂ Cl ₂ . The filtrate was washed with brine (3 × 1 L), dried (MgSO ₄ ) and concentrated. On silica gel,
Purification, eluting with a gradient of 0%, 1%, 2% and 3% MeOH / CHCl ₃ gave 11.64 g of the title compound as a white solid. Melting point 85-100 ° C; ¹
1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ1.931 (s, 3H), 1.938 (s, 3H), 1.9
41, (s, 3H), 1.944 (s, 3H), 1.952 (s, 3H), 1.968 (s, 3)
H), 1.975 (s, 3H), 2.004 (s, 3H), 2.065 (s, 3H), 2.07
6 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 6H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.23
(dd, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.68-4.99 (m, 7H), 5.17-5.34
(m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (s, 1H); IR (
(KBr) 2950, 1750, 1375, 1230 and 1050 cm ^-1 ; mass spectrum (FAB), m / z 1094 (M + H); result of elemental analysis: calculated (as C ₄₅ H ₅₆ NClO ₂₈ ): C, 49.39. H, 5.16; N,
1.28; Found: C, 49.08; H, 5.09; N, 1.27.

【００４８】 実施例２ Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロ
フェニル]アセトアミドExample 2 N- [5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide

【００４９】[0049]

【化１９】 Embedded image

【００５０】 工程１ ５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェ
ニルアミン ＥｔＯＡｃ(４７ｍＬ)中における５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオ
シルオキシメチル)-２-クロロ-１-ニトロベンゼン(２.５８ｇ、２.３６ミリモル
)および塩化スズ(II)二水和物(３.７３ｇ、１６.５ミリモル)を含有する攪拌溶
液を１.５時間還流した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(
５０ｍＬ)で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、０.５時間攪
拌し、濾過した。二相の濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた
有機抽出物を(Ｋ_２ＣＯ_３で)乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、０％、１％
および２％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３の勾配で溶出する精製により、表題化合物２.３
７ｇ(９４％)を白色の固形物として得た。融点８５〜１００℃；^１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ-ｄ_６)δ１.９２２(ｓ,３Ｈ)，１.９３５(ｓ,３Ｈ)，１.９３７(ｓ,３Ｈ)
，１.９４２(ｓ,３Ｈ)，１.９４６(ｓ,３Ｈ)，１.９６９(ｓ,３Ｈ)，１.９７７(
ｓ,３Ｈ)，２.００７(ｓ,３Ｈ)，２.０７０(ｓ,３Ｈ)，２.０９４(ｓ,３Ｈ)，３
.８８-４.０１(ｍ,６Ｈ)，４.１３-４.１８(ｍ,２Ｈ)，４.２４-４.２８(ｍ,１
Ｈ)，４.３２-４.３９(ｍ,３Ｈ)，４.５９(ｄ,１Ｈ)，４.６７-４.８６(ｍ,４Ｈ
)，４.９７(ｔ,１Ｈ)，５.１７-５.３８(ｍ,７Ｈ)，６.４３(ｄｄ,１Ｈ)，６.６
７(ｄ,１Ｈ)，７.１３(ｄ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４７５,３３７５,２９５０,１
７５０,１２３０および１０４０ｃｍ^−１；質量スペクトル(ＦＡＢ)，ｍ/ｚ １
０６４(Ｍ＋Ｈ)。Step 1 5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine 5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotrio in EtOAc (47 mL) (Siloxymethyl) -2-chloro-1-nitrobenzene (2.58 g, 2.36 mmol)
) And tin (II) chloride dihydrate (3.73 g, 16.5 mmol) were refluxed for 1.5 hours. The reaction was cooled to ambient temperature and saturated aqueous NaHCO ₃ (
(50 mL), diluted with EtOAc (50 mL), stirred for 0.5 h, and filtered. The biphasic filtrate was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic extracts (with K ₂ CO ₃₎ dried and concentrated. 0%, 1% on silica gel
And elution with a gradient of 2% MeOH / CHCl ₃ to give the title compound 2.3
7 g (94%) were obtained as a white solid. Melting point 85-100 ° C; ¹ H NMR (D
MSO-d ₆ ) δ 1.922 (s, 3H), 1.935 (s, 3H), 1.937 (s, 3H)
, 1.942 (s, 3H), 1.946 (s, 3H), 1.969 (s, 3H), 1.977 (s).
s, 3H), 2.007 (s, 3H), 2.070 (s, 3H), 2.094 (s, 3H), 3
.88-4.01 (m, 6H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1
H), 4.32-4.39 (m, 3H), 4.59 (d, 1H), 4.67-4.86 (m, 4H)
), 4.97 (t, 1H), 5.17-5.38 (m, 7H), 6.43 (dd, 1H), 6.6.
7 (d, 1H), 7.13 (d, 1H); IR (KBr) 3475,3375,2950,1
750, 1230 and 1040 cm ^-1 ; mass spectrum (FAB), m / z 1
064 (M + H).

【００５１】 工程２ Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロ
フェニル]アセトアミド 周囲温度で、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中における５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マル
トトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェニルアミン(１.６２ｇ、１.５２ミリ
モル)およびトリエチルアミン(１.７２ｍＬ、１２.３ミリモル)を含有する攪拌
溶液に、塩化アセチル(０.２９４ｍＬ、４.１２ミリモル)を加えた。４日後、反
応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(４０ｍＬ)でクエンチし、食塩水(３０ｍＬ)で希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を(Ｋ_２ＣＯ_３で)乾燥させ、
濃縮した。シリカゲル上、１％、２％および３％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３の勾配で
溶出する精製、次いで、５０％アセトン/ヘキサンで溶出する第２のクロマトグ
ラフィーにより、表題化合物０.３５３ｇを淡黄色の固形物として得た。融点９
３〜１００℃；^１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ１.９２-２.０１(ｍ,２４Ｈ)，２
.０７(ｓ,６Ｈ)，２.０９(ｓ,３Ｈ)，３.８９-４.０１(ｍ,６Ｈ)，４.１３-４.
１８(ｍ,２Ｈ)，４.２４-４.２８(ｍ,２Ｈ)，４.３２-４.３５(ｍ,２Ｈ)，４.５
３(ｄ,１Ｈ)，４.６９-４.７７(ｍ,３Ｈ)，４.８３-４.８６(ｍ,２Ｈ)，４.９７
(ｔ,１Ｈ)，５.１７-５.３３(ｍ,５Ｈ)，７.０７(ｄｄ,１Ｈ)，７.４５(ｄ,１Ｈ
)，７.６２(ｓ,１Ｈ)，９.５１(ｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４２５,１７６０,１
２３０および１０５０ｃｍ^−１；質量スペクトル(ＦＡＢ)，ｍ/ｚ １１０６(Ｍ
＋Ｈ)； 元素分析の結果： 計算値(Ｃ_４７Ｈ_６０ＮＣｌＯ_２７として)：Ｃ,５１.０２；Ｈ,５.４７；Ｎ,
１.２７； 実測値：Ｃ,５０.９２；Ｈ,５.３６；Ｎ,１.３８。Step 2 N- [5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide 5- (deca-O-) in THF (15 mL) at ambient temperature To a stirred solution containing acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine (1.62 g, 1.52 mmol) and triethylamine (1.72 mL, 12.3 mmol) was added acetyl chloride (0. .294 mL, 4.12 mmol) was added. After 4 days, the reaction was quenched with saturated aqueous NaHCO ₃ (40 mL), diluted with brine (30 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic extracts _(with K 2 CO ₃₎ dried,
Concentrated. Purification on silica gel, eluting with a gradient of 1%, 2% and 3% MeOH / CHCl ₃ followed by a second chromatography eluting with 50% acetone / hexane, gave 0.353 g of the title compound as a pale yellow solid. As obtained. Melting point 9
3-100 ° C .; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.92-2.01 (m, 24H), 2
0.07 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.89-4.01 (m, 6H), 4.13-4.
18 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 2H), 4.5
3 (d, 1H), 4.69-4.77 (m, 3H), 4.83-4.86 (m, 2H), 4.97
(t, 1H), 5.17-5.33 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H)
), 7.62 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); IR (KBr) 3425, 1760, 1
230 and 1050 cm ^-1 ; mass spectrum (FAB), m / z 1106 (M
+ H); Elemental analysis: Calculated (as C ₄₇ H ₆₀ NClO ₂₇ ): C, 51.02; H, 5.47; N,
1.27; Found: C, 50.92; H, 5.36; N, 1.38.

【００５２】 実施例３ ５-(β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェニルアミンExample 3 5- (β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine

【００５３】[0053]

【化２０】 Embedded image

【００５４】 ＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中におけるＮ-[５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリ
オシルオキシメチル)-２-クロロフェニル]アセトアミド(１.０３２ｇ、０.９３
３ミリモル)およびＭｅＯＨ中の２５重量％ＮａＯＭｅ(０.１０１ｇ、０.４６７
ミリモル)を含有する攪拌溶液を４.５時間還流した。反応物を周囲温度に冷却し
、濃縮した。ダイナマックス(Dynamax)Ｃ１８上、１５％ＣＨ_３ＣＮ/Ｈ_２Ｏで溶
出する精製により、表題化合物０.４２８ｇ(６７％)を白色の固形物として得た
。融点１３５〜１４８℃；^１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ２.０７(ｓ,３Ｈ)，３
.０２-３.１１(ｍ,２Ｈ)，３.２０-３.４９(ｍ,９Ｈ)，３.５３-３.６６(ｍ,６
Ｈ)，３.６９-３.７３(ｍ,１Ｈ)，４.２７(ｄ,１Ｈ)，４.４９-４.５７(ｍ,４Ｈ
)，４.８０(ｄ,１Ｈ)，４.８５-４.８７(ｍ,２Ｈ)，４.９８(ｄ,１Ｈ)，５.０２
(ｄ,１Ｈ)，５.２４(ｄ,１Ｈ)，５.４５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，５.５２(ｂｒ ｓ,２Ｈ
)，７.２１(ｄｄ,１Ｈ)，７.４４(ｄ,１Ｈ)，７.６４(ｓ,１Ｈ)，９.５２(ｓ,１
Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９００,１６７５および１０３０ｃｍ^−１；質量
スペクトル(ＦＡＢ)，ｍ/ｚ ６８６(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析の結果： 計算値(Ｃ_２７Ｈ_４０ＮＣｌＯ_１７・Ｈ_２Ｏとして)：Ｃ,４６.０６；Ｈ,６.０
１；Ｎ,１.９９； 実測値：Ｃ,４６.０７；Ｈ,６.０９；Ｎ,１.９９。N- [5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide (1.032 g, 0.93) in MeOH (30 mL)
3 mmol) and 25% by weight NaOMe in MeOH (0.101 g, 0.467).
(Mmol) was refluxed for 4.5 hours. The reaction was cooled to ambient temperature and concentrated. Dynamax (Dynamax) on C18, purification eluting with _{15% CH 3 CN / H 2} O, to give the title compound 0.428g (67%) as a white solid. 135-148 ° C; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.07 (s, 3H), 3
.02-3.11 (m, 2H), 3.20-3.49 (m, 9H), 3.53-3.66 (m, 6
H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.49-4.57 (m, 4H
), 4.80 (d, 1H), 4.85-4.87 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.02
(d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.45 (br s, 2H), 5.52 (br s, 2H)
), 7.21 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 9.52 (s, 1)
H); IR (KBr) 3400, 2900, 1675 and 1030 cm ^-1 ; mass spectrum (FAB), m / z 686 (M + H); result of elemental analysis: calculated value (as C ₂₇ H ₄₀ NClO ₁₇ · H ₂ O) ): C, 46.06; H, 6.0
1; N, 1.99; Found: C, 46.07; H, 6.09; N, 1.99.

【００５５】 実施例４ Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-スルホ-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフ
ェニル]アセトアミドデカナトリウム塩Example 4 N- [5- (deca-O-sulfo-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamidodeca sodium salt

【００５６】[0056]

【化２１】 Embedded image

【００５７】 ＤＭＦ(２０ｍＬ)中における５-(β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-
クロロフェニルアミン(０.２７８ｇ、４.０５ミリモル)および三酸化硫黄-トリ
メチルアミン錯体(２.８２ｇ、２０.３ミリモル)を含有する攪拌溶液を７０℃で
４８時間攪拌した。反応物を周囲温度に冷却し、Ｈ_２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、濾
過し、濾液を濃縮した。セファデックス(Sephadex)Ｇ-１０上、Ｈ_２Ｏで溶出す
る精製、次いで、ダウエックス(Dowex)５０×８強酸性樹脂(Ｎａ型)上でのカチ
オンイオン交換により、表題化合物０.５９６ｇ(８６％)を白色の固形物として
得た。融点１７３℃；^１Ｈ ＮＭＲ(Ｈ_２Ｏ-ｄ_２)δ２.０９(ｓ,３Ｈ)，３.９３-
４.２８(ｍ,１１Ｈ)，４.３８-４.４８(ｍ,２Ｈ)，４.４９-４.５７(ｍ,２Ｈ)，
４.６０-４.６９(ｍ,２Ｈ)，４.７６-４.８５(ｍ,４Ｈ)，５.４０(ｄ,１Ｈ)，５
.５０(ｄ,１Ｈ)，７.２９(ｄｄ,１Ｈ)，７.４１-７.４４(ｍ,２Ｈ)；ＩＲ(ＫＢ
ｒ)３４５０,２９５０,１６５０および１２５０ｃｍ^−１；質量スペクトル(ＦＡ
Ｂ)，ｍ/ｚ １６８１(Ｍ−Ｈ)； 元素分析の結果： 計算値(Ｃ_２７Ｈ_３０ＮＣｌＯ_４７Ｎａ_１０・６Ｈ_２Ｏとして)：Ｃ,１７.８７
；Ｈ,２.３３；Ｎ,０.７７； 実測値：Ｃ,１７.８４；Ｈ,２.４１；Ｎ,０.７８。5- (β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-in DMF (20 mL)
A stirred solution containing chlorophenylamine (0.278 g, 4.05 mmol) and sulfur trioxide-trimethylamine complex (2.82 g, 20.3 mmol) was stirred at 70 ° C. for 48 hours. The reaction was cooled to ambient temperature, diluted with H 2 _O (50mL), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification on Sephadex G-10, eluting with H ₂ O, followed by cation ion exchange on Dowex 50 × 8 strongly acidic resin (Na form) gave 0.596 g (86%) of the title compound. %) As a white solid. Melting point 173 ° C .; ¹ H NMR (H ₂ O-d ₂ ) δ 2.09 (s, 3H), 3.93
4.28 (m, 11H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 2H),
4.60-4.69 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 4H), 5.40 (d, 1H), 5
.50 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H); IR (KB
r) 3450, 2950, 1650 and 1250 cm ^-1 ; mass spectrum (FA
B), m / z 1681 ( M-H); Elemental analysis: Calculated _{(C 27 H 30 NClO 47 Na} 10 · 6H 2 O): C, 17.87
H, 2.33; N, 0.77; Found: C, 17.84; H, 2.41; N, 0.78.

【００５８】 実施例５ ５-(β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェニルアミンExample 5 5- (β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine

【００５９】[0059]

【化２２】 Embedded image

【００６０】 ５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェ
ニルアミンを用いて、表題化合物を実施例３の方法で製造して、白色の固形物０
.２２５ｇ(７５％)を得た。融点９５〜１３４℃；^１Ｈ ＮＭＲ(Ｈ_２Ｏ-ｄ_２)δ
３.１６-３.２１(ｍ,１Ｈ)，３.２７(ｔ,１Ｈ)，３.３９-３.８２(ｍ,１６Ｈ)，
４.３６(ｄ,１Ｈ)，４.５１(ｄ,１Ｈ)，４.６７(ｄ,１Ｈ)，５.２４(ｔ,１Ｈ)，
６.７１(ｄｄ,１Ｈ)，６.８５(ｄ,１Ｈ)，７.２０(ｄ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４
００,２９００,１６２５および１０２５ｃｍ^−１；質量スペクトル(ＦＡＢ)，ｍ
/ｚ ６４４(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析の結果： 計算値(Ｃ_２５Ｈ_３８ＮＣｌＯ_１６・Ｈ_２Ｏとして)：Ｃ,４５.３６；Ｈ,６.０
９；Ｎ,２.１２； 実測値：Ｃ,４５.３７；Ｈ,６.３４；Ｎ,２.０５。The title compound was prepared by the method of Example 3 using 5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine to give a white solid 0
.225 g (75%) were obtained. Melting point 95-134 ° C; ¹ H NMR (H ₂ O-d ₂ ) δ
3.16-3.21 (m, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.39-3.82 (m, 16H),
4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.24 (t, 1H),
6.71 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (d, 1H); IR (KBr) 34
00, 2900, 1625 and 1025 cm ^-1 ; mass spectrum (FAB), m
/ z 644 (M + H); Results of elemental analysis: Calculated (as C ₂₅ H ₃₈ NClO ₁₆ .H ₂ O): C, 45.36; H, 6.0
9; N, 2.12; Found: C, 45.37; H, 6.34; N, 2.05.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 DD01 JJ23 4C086 AA01 AA02 AA03 EA07 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZB26 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/12 A61P 9/12 11/06 11/06 29/00 29/00 35/00 35/00 43 / 00 105 43/00 105 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, H, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG , KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (reference) 4C057 DD01 JJ23 4C086 AA01 AA02 AA03 EA07 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZB26

Claims (13)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ｘは、 【化２】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシ
ル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイ
ル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアル
キル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜
７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６
のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、
独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル
鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミ
ノ] を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。1. Structure: embedded image [Wherein X is R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, 2 to carbons 10 perfluoroacyl, alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, benzoyl, benzyl or —SO ₃ M; M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is hydrogen, Alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, halogen, nitrile, nitro or alkoxy having 1 to 6 carbons; R ¹² is hydrogen, nitro, amino, acylamino having 2 to 7 carbons, carbon Number 2
7 perfluoroacylamino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
Perfluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain is
Independently, having 1 to 6 carbon atoms, perfluorodialkylamino (where each alkyl chain is independently having 1 to 6 carbon atoms), alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms,
A perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or a halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９お
よびＲ^１０が、各々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、または-ＳＯ_３Ｍ
； Ｒ^１１がハロゲン； Ｒ^１２が、ニトロ、アミノまたは炭素数２〜７のアシルアミノである請求項１
記載の化合物またはその医薬上許容される塩。2. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbon atoms. , Or -SO ₃ M
R ¹¹ is halogen; R ¹² is nitro, amino or acylamino having 2 to 7 carbon atoms.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９お
よびＲ^１０が、各々独立して、水素、アセチルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｒ^１１がクロロ； Ｒ^１２が、ニトロ、アミノまたはアセチルアミノである請求項２記載の化合物
またはその医薬上許容される塩。3. R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acetyl or —SO ₃ M; The compound according to claim 2, wherein R ¹¹ is chloro; R ¹² is nitro, amino or acetylamino, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】 ５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチ
ル)-２-クロロ-１-ニトロベンゼンである請求項１記載の化合物またはその医薬
上許容される塩。4. The compound according to claim 1, which is 5- (dec-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chloro-1-nitrobenzene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】 Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシ
メチル)-２-クロロフェニル]アセトアミドである請求項１記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。5. The compound according to claim 1, which is N- [5- (deca-O-acetyl-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項６】 Ｎ-[５-(β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロ
フェニル]アセトアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
る塩。6. The compound according to claim 1, which is N- [5- (β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項７】 Ｎ-[５-(デカ-Ｏ-スルホ-β-Ｄ-マルトトリオシルオキシメ
チル)-２-クロロフェニル]アセトアミドデカナトリウム塩である請求項１記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。7. The compound according to claim 1, which is N- [5- (deca-O-sulfo-β-D-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenyl] acetamidodeca sodium salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt. 【請求項８】 ５-(β-Ｏ-マルトトリオシルオキシメチル)-２-クロロフェ
ニルアミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。8. The compound according to claim 1, which is 5- (β-O-maltotriosyloxymethyl) -2-chlorophenylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項９】 それを必要とする哺乳動物の過増殖性血管障害を治療または
阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の構造： 【化３】 ［式中、Ｘは、 【化４】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシ
ル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイ
ル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアル
キル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜
７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６
のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、
独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル
鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミ
ノ] を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
らなる方法。9. A method for treating or inhibiting a hyperproliferative vascular disorder in a mammal in need thereof, comprising administering to said mammal an effective amount of a structure: [Wherein X is R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, 2 to carbons 10 perfluoroacyl, alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, benzoyl, benzyl or —SO ₃ M; M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is hydrogen, Alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, halogen, nitrile, nitro or alkoxy having 1 to 6 carbons; R ¹² is hydrogen, nitro, amino, acylamino having 2 to 7 carbons, carbon Number 2
7 perfluoroacylamino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
Perfluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain is
Independently, having 1 to 6 carbon atoms, perfluorodialkylamino (where each alkyl chain is independently having 1 to 6 carbon atoms), alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms,
A perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or a halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising administering. 【請求項１０】 それを必要とする哺乳動物の再狭窄を治療または阻害する
方法であって、該哺乳動物に、有効量の構造： 【化５】 ［式中、Ｘは、 【化６】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシ
ル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイ
ル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアル
キル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜
７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６
のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、
独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル
鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミ
ノ] を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
らなる方法。10. A method of treating or inhibiting restenosis in a mammal in need thereof, comprising administering to said mammal an effective amount of a structure: [Wherein X is R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, 2 to carbons 10 perfluoroacyl, alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, benzoyl, benzyl or —SO ₃ M; M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is hydrogen, Alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, halogen, nitrile, nitro or alkoxy having 1 to 6 carbons; R ¹² is hydrogen, nitro, amino, acylamino having 2 to 7 carbons, carbon Number 2
7 perfluoroacylamino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
Perfluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain is
Independently, having 1 to 6 carbon atoms, perfluorodialkylamino (where each alkyl chain is independently having 1 to 6 carbon atoms), alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms,
A perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or a halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising administering. 【請求項１１】 再狭窄が、血管形成術、血管再構築術、あるいは、臓器ま
たは組織の移植から生じる請求項１０記載の方法。11. The method of claim 10, wherein the restenosis results from angioplasty, vascular reconstruction, or transplantation of an organ or tissue. 【請求項１２】 それを必要とする哺乳動物の悪性腫瘍、肉腫または新生物
組織における血管形成を阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の構造： 【化７】 ［式中、Ｘは、 【化８】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシ
ル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイ
ル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアル
キル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜
７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６
のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、
独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル
鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミ
ノ] を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
らなる方法。12. A method of inhibiting angiogenesis in a malignant tumor, sarcoma or neoplastic tissue of a mammal in need thereof, wherein said mammal is provided with an effective amount of the structure: [Wherein X is R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, 2 to carbons 10 perfluoroacyl, alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, benzoyl, benzyl or —SO ₃ M; M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is hydrogen, Alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, halogen, nitrile, nitro or alkoxy having 1 to 6 carbons; R ¹² is hydrogen, nitro, amino, acylamino having 2 to 7 carbons, carbon Number 2
7 perfluoroacylamino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
Perfluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain is
Independently, having 1 to 6 carbon atoms, perfluorodialkylamino (where each alkyl chain is independently having 1 to 6 carbon atoms), alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms,
A perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or a halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising administering. 【請求項１３】 構造： 【化９】 ［式中、Ｘは、 【化１０】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各
々独立して、水素、炭素数２〜７のアシル、炭素数２〜１０のペルフルオロアシ
ル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ベンゾイ
ル、ベンジルまたは-ＳＯ_３Ｍ； Ｍは、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム； Ｒ^１１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアル
キル、ハロゲン、ニトリル、ニトロまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒ^１２は、水素、ニトロ、アミノ、炭素数２〜７のアシルアミノ、炭素数２〜
７のペルフルオロアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数１〜６
のペルフルオロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル鎖は、
独立して、炭素数１〜６)、ペルフルオロジアルキルアミノ(ここで、各アルキル
鎖は、独立して、炭素数１〜６)、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルキルスルホニルアミノ、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニルアミノまたは炭素数６〜１０のハロ置換アリールスルホニルアミ
ノ] を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体とか
らなる医薬組成物。13. Structure: embedded image [Wherein X is R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently hydrogen, acyl having 2 to 7 carbons, 2 to carbons 10 perfluoroacyl, alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, benzoyl, benzyl or —SO ₃ M; M is hydrogen, lithium, sodium, potassium or ammonium; R ¹¹ is hydrogen, Alkyl having 1 to 6 carbons, perfluoroalkyl having 1 to 6 carbons, halogen, nitrile, nitro or alkoxy having 1 to 6 carbons; R ¹² is hydrogen, nitro, amino, acylamino having 2 to 7 carbons, carbon Number 2
7 perfluoroacylamino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
Perfluoroalkylamino, dialkylamino (where each alkyl chain is
Independently, having 1 to 6 carbon atoms, perfluorodialkylamino (where each alkyl chain is independently having 1 to 6 carbon atoms), alkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms,
Perfluoroalkylsulfonylamino having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms or halo-substituted arylsulfonylamino having 6 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical carrier.