JP2002530318A - 新しい製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
し、この方法によりできる粒子は、例えば経鼻吸入あるいは経口吸入に有用であ
る。
あるいは技術的取扱いを評価する信頼性の高い方法の必要性を浮き彫りにした。
噴霧乾燥と凍結乾燥、迅速な溶媒のクエンチングにより得られた粒子、あるいは
制御析出から得られた粒子は、アモルファス状態または準安定結晶形であるのが
ほとんどである。結晶物質に対しては、例えば微粒子化のような縮小操作により
アモルファス領域で粒子が得られる。
性のために制限される。例えばそのような粒子は、湿気のあるところでは融合し
、それにより粉砕が困難な固い凝集体を形成する傾向がある。更にアモルファス
及び/あるいは準安定結晶粒子はかさ密度に関して、明確に定義された結晶粒子
よりも大きなバッチ間変動を示す。このことは、例えば呼吸器疾患の処置用の吸
入器において投与量の正確性が低いため問題が起こり得る。
結晶性の粒子を製造することが望ましい。
る。実施例が、双方ともスウェーデンのAstra ABのUS 5,709,884およびUS 5,562
,923において開示されている。
時間のかかることがしばしばである。それゆえ、高い貯蔵寿命をもつ結晶粒子を
製造するより効率的な技術が必要とされる。
法を提供することであり、その製造方法は、第1溶媒に物質を溶解し、その粒子
を含有する溶液を水である第2溶媒と貧溶媒と一緒に超臨界あるいは亜臨界の条
件下、装置に導入し、溶媒和構造の物質を含有する形成された本質的に結晶性の
粒子を回収することを含む。
力と温度での完全な溶媒飽和の15%から最大50%までの範囲にある。
関し、その方法は、 (a)第1溶媒に物質を溶解し; (b)その粒子を含有する溶液を、水である第2溶媒と貧溶媒とからなる超臨
界流体あるいは亜臨界流体と一緒に装置に導入し;そして (c)形成された本質的に結晶性の粒子を回収する、ことからなる。
2溶媒と貧溶媒とからなる超臨界流体あるいは亜臨界流体を用いることにより、
本質的に結晶性の粒子を得ることが可能であることを発見した。このことは、特
に該粒子が超臨界流体あるいは亜臨界流体を用いて後で調整されるならば、達成
される。
ガスには、圧縮ガスのみならず超臨界、近臨界、あるいは亜臨界の状態の物質が
含まれる。適切な流体ガス貧溶媒技術には、GAS(貧溶媒沈殿法)、SEDS
(超臨界流体による溶液拡大分散法)、ASES(エアロゾル溶媒抽出システム
)、SAS(超臨界貧溶媒法)、及びPCA(圧縮流体の貧溶媒を用いた沈殿法
)として知られているGAS技術の改良されたバージョンを包含するがそれだけ
に限定されない。好ましくはSEDS技術が使用される。
ルの分散及び抽出が同時におこるように超臨界流体あるいは亜臨界流体と、溶液
あるいは懸濁液中に少なくとも1つの物質を含有するビークルを当該容器中に共
導入する手段と共に、当該容器の温度及び圧力を制御する手段を用いて利用する
。
ば特に、第1溶媒、第2溶媒、貧溶媒及び目的物質の組み合わせに対して以下の
基準を適用する: i)目的物質は、第1溶媒中にほぼ溶解しなければならず、 ii)第1溶媒は、例えば二酸化炭素である貧溶媒と混和しなければならず、 iii)第2溶媒は、貧溶媒と混和しなければならず、 iv)目的物質は、当該貧溶媒には不溶性であるべきで、 v)貧溶媒中の第2溶媒の量は、超臨界あるいは亜臨界の貧溶媒を飽和させるの
に必要とされる量を越えてはならない。
例えば水、溶媒及び溶解された活性物質を含有している液相を含む2相系の形成
を避けるために重要である。
、すなわち超臨界流体あるいは亜臨界流体用の流路である少なくとも2つの流路
を有するノズルを介して装置に同時導入される。これら流体が会合する地点にお
いて混合と分散がおこる。当該物質は貧溶媒には不溶性でなければならないので
、超臨界流体は溶媒は溶解するが、当該物質は溶解しない。それゆえ、当該物質
は適切な大きさの粒子として沈殿する。
S技術には更に、WO 96/00610に記述されている。WO 95/01221及びWO 96/00610
(双方ともUniversity of Bradford、GBの)は引用により本明細書中に組み込ま
れている。
、あるいは同時に越える流体である。超臨界流体は、臨界圧(Pc)及び臨界温
度(Tc)ともに越えるがそれら付近である「近臨界流体」をまた、包含する。
「亜臨界流体」は、臨界圧(Pc)を越えて臨界温度(Tc)付近にある。
ン、プロパン、n-ペンタン、キセノン、トリフルオロメタン、クロロトリフル
オロメタン、フッ化炭素化合物、フロン化合物、窒素、あるいは水の1つまたは
複数である。貧溶媒は、好ましくは二酸化炭素である。
である第2溶媒は当該貧溶媒と混和可能である。
相対的溶媒飽和は、通常の圧力と温度で50%から最大100%、すなわち完全
な溶媒飽和までの範囲であってもよい。調整容器中で粒子を取り扱う直前には、
貧溶媒の相対的溶媒飽和は、通常の圧力と温度で完全溶媒飽和の70%から最大
100%までの範囲であるのが適切であり、好ましくは90%から最大100%
まで、そしてより好ましくは95%から最大100%までの範囲である。
媒飽和の約50%から最大100%、すなわち完全飽和までの範囲である場合、
特にはRWSSCが90%から最大100%までの範囲である場合、そして更に
特にはRWSSCが95%から最大100%までの範囲である場合は有利に、貧
溶媒と溶媒の特に好ましい組み合わせは、二酸化炭素と水である。
燥貧溶媒と完全に溶媒飽和した貧溶媒との間の流速比は、約10:1から約1:
10の範囲であってもよく、適切なのは8:1から1:5、好ましくは6:1か
ら1:1の範囲である。
亜臨界状態でその後乾燥貧溶媒を用いて取り扱われてもよい。しかしながら、溶
媒和構造の物質が成熟して本質的に結晶性の粒子となり、結晶粒子のままでいる
ことを確実にするので、特には二酸化炭素である貧溶媒を含有する流体と水であ
る第2溶媒が、形成された粒子の続いての調製のために、また利用されるのが好
ましい。貧溶媒と第2溶媒を含有している超臨界流体あるいは亜臨界流体は、完
全に飽和されていてもよく、あるいは通常の圧力と温度で完全溶媒飽和の50%
から最大100%、すなわち完全飽和までの範囲、適切には90%から最大10
0%までの範囲、そして好ましくは95%から100%までの範囲の貧溶媒の相
対的な溶媒飽和を示してもよい。
るいは溶媒和構造の1つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤を、双方とも
哺乳類、好ましくはヒトにおける利用を目的として含有していてもよい。 該溶媒和物は、一水和物、二水和物あるいは三水和物のような水和物である。
、付随的には1つあるいは複数の水のような極性溶媒との混合物である有機溶媒
ある。該溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、n−ブタノール、iso−ブタノール、sec−ブタノール、あるいはtert−ブタ
ノールのような低級アルキルアルコール、アルデヒド、アセトンのようなケトン
、エステル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、あるいはこれらいずれかの如
何なる混合物であってもよい。
ゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタゴニス
ト及びタンパク質及びペプチド、特には吸入可能なタンパク質及びペプチド、こ
れらいずれかの混合物の溶媒和物であり、特にはβアゴニストと副腎皮質ステロ
イドの溶媒和物からなる群から選択されることができる。
、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ピルブテロール、ビトルテ
ロール、サルメテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロー
ル、ピクメテロール、マブテロール、テルブタリン、イソプレナリン、オルシプ
レナリン、アドレナリン、及び薬学的に許容されるエステル、アセタール及び塩
、そしてこれらいずれかの混合物を制限なく含む。適切には、フォルモテロール
あるいはこれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物が使用される。
、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息
香酸塩、4−メトキシ安息香酸塩、2−あるいは4−ヒドロキシ安息香酸塩、4
−クロロ安息香酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコ
ルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコル酸塩、トリ
カルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン−カルボン酸塩あるいはオレイン酸、あ
るいはその溶媒和物である、無機酸及び有機酸由来の酸付加塩を含む。薬理活性
物質は、フマル酸フォルモテロールの溶媒和物が好ましく、最も好ましいのはフ
マル酸フォルモテロール二水和物である。
たは経口吸入用の、あるいは炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、または潰瘍
性大腸炎のような腸の疾病の処置用の抗炎症性の副腎皮質ステロイドが好ましい
。本発明において使用され得る副腎皮質ステロイドの例としては、ベタメタゾン
、フルチカゾン(例えばプロピオン酸として)、ブデソニド、チプレダン、デキ
サメタゾン、ベクロメタゾン(例えばジプロピオン酸として)、プレドニゾロン
、フルオシノロン(例えばアセトニドとして)、トリアムシノロン(例えばアセ
トニドとして)、モメタゾン(例えばフランカルボン酸として)、ロフレポニド
、フルメタゾン、フルニソリド、シクレソニド、デフラザコート、コルチバゾル
、16α,17α−ブチリデンジオキシ−6α,9α−ジフルオロ11β,21
−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン;6α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ブチリデンジオキシ−17
β−メチルチオ−アンドロスタ−4−エン−3−オン;16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3−オキソ−ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオール酸S−メチルエステル;
メチル9α−クロロ−6α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−
3−オキソ−17α−プロピニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17
α−カルボキシレート;6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α
−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−
ジエン−17β−カルボチオール酸S−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−
イル)エステル;付随的には純粋な異性体の形態(そのような形態が存在すれば
)の如何なる溶媒和も、薬学的に許容される如何なるエステル、アセタール、あ
るいはこれらの塩のいずれの溶媒和も、及びこれらいずれかの如何なる混合物を
も含む。
である。適切な薬学的に許容される賦形剤は、モノサッカライド、ジサッカライ
ド、トリサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコー
ル、及び/あるいはそれらの薬学的に許容されるエステル、アセタールあるいは
塩(そのような誘導体が存在する場合には)のような天然のまたは合成の炭水化
物の1つあるいは複数の溶媒和物を制限なく含む。自然発生的なモノサッカライ
ドの例には、グルコース、フルクトース及びガラクトースが含まれる。自然発生
的なジサッカライドの例には、シュクロース(サッカロース)、トレハロース、
マルトース、セロビオース及びラクトースが含まれる。該ジサッカライドは、ラ
クトースが好ましく、ラクトース一水和物がより好ましい。自然発生的なトリサ
ッカライドの例には、ラフィノーズ及びメレジトースが含まれる。ポリサッカラ
イドは、セルロース、デンプン、デキストリン、あるいはデキストラン、または
これらいずれの化学的誘導体であってもよい。セルロースの誘導体は、エチルセ
ルロース(EC)、エチルメチルセルロース(EMC)、ヒドロキシエチルセル
ロース(HEC)、エチルヒドロキシメチルセルロース(EHMC)、エチルヒ
ドロキシエチルセルロース(EHEC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキ
シメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC),ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びカルボキシメチルセルロー
ス(CMC)のようなセルロースエーテルで、例えばこれらのナトリウム塩が適
切である。多価アルコールは様々なモノサッカライドを還元することによって得
られる糖アルコールが好ましい。例えば、ソルビトール及びマンニトールは、そ
れぞれグルコース及びマンノースを還元することにより得られる。
るいは複数の薬学的に許容される賦形剤と前混合されてもよい。これは、該活性
物質が非常に強力であれば特に有利である。しかしながら、本発明によって活性
物質を含有する結晶粒子を調製し、その後その結晶粒子を適切な賦形剤と混合す
ることもまた可能である。この場合において賦形剤粒子はまた、例えばSEDS
技術を用いて本発明よって製造されてもよいし、あるいは他の適切な技術によっ
て製造されてもよい。本発明によって1つあるいは複数の賦形剤を含有する結晶
粒子を調製し、その後1つあるいは複数の活性物質を含有する粒子とその結晶粒
子を混合することも更に可能である。この場合において活性物質を含有する粒子
は、本発明によって製造されてもよいし、あるいは他の適切な技術によって製造
されてもよい。
20μm以下の、より好ましくは10μm以下の質量基準の中央径(MMD)(
コールターカウンターを用いて測定して)を有する、そして最も好ましくは1か
ら6μmの範囲のMMDの微細に分割された形態であるのが適切である。該粒子
は、あるいは例えば1.0μm以下のMMDを有する超微細構造であってもよい
。
る場合、当該粒子は、約100μm以下の、適切には50μm以下の質量基準の
中央径(MMD)(コールターカウンターを用いて測定して)を有しており、好
ましくは20μm以下のMMD、そしてより好ましくは10μm以下のMMDで
ある。
、例えば貧溶媒の選択に依存している。表1は、いくつかの貧溶媒に対する臨界
圧(Pc)と臨界温度(Tc)を一覧表にしている。
えて容器内部の圧力を維持するのがより好ましい。それゆえ、一般的に圧力は関
係するPcよりも約10から最大で約300バール高い範囲であり、関係するP
cより20から最大で200バール高い範囲であるのが適切であり、30から最
大で100バール高い範囲であるのが好ましい。また温度は、一般には関係する
Tcより約5から最大で約50℃高い範囲であり、関係するTcより10から最
大で40℃高い範囲であるのが適切であり、15から最大で30℃高い範囲であ
るのが好ましい。
てもよく、100から250バールの範囲が適切であり、110から150バー
ルの範囲にあるのが好ましく、一方温度は、約35から最大で約80℃の範囲で
あってもよく、40から最大で70℃の範囲が適切であり、45から最大で60
℃の範囲がが好ましい。
界流体は、所望の粒子特性が得られるよう選択された時間、粒子成形器を通って
送り込まれなければならない。その時間は、圧力、温度、及び/あるいは流速を
変えることによって制御することが可能である。溶液、及び貧溶媒と溶媒を含有
している超臨界流体あるいは亜臨界流体は、約5分から最大約48時間までの範
囲の時間、適切には15分から最大24時間、好ましくは30分から最大12時
間の時間送り込まれることが可能である。
循環することによって形成された粒子をコンディショニングするのが適切である
。貧溶媒は、約1分から最大約12時間まで、適切には5分から最大6時間の範
囲、好ましくは10分から最大3時間の範囲の付加時間循環されることが可能で
ある。
界流体が一度だけ調整器を通過する方法として実行されている。しかしながら、
その流体が調整器に戻される前に最初の相対的あるいは完全な溶媒飽和度をほぼ
回復させて、超臨界流体あるいは亜臨界流体を再循環させることが可能である。
超臨界あるいは亜臨界の条件で通常の圧力と温度に耐え得るものでなければなら
ない。更に該装置は、超臨界あるいは亜臨界の条件下、目的とされる貧溶媒/溶
媒混合物の衝撃に耐え得るものでなければならない。
は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬品製剤が本発明によって提供
される。そのような賦形剤の例には、例えば溶媒和構造での炭水化物のような担
体、抗酸化剤のような添加剤、及び希釈剤を包含する。該活性物質は、好ましく
はβアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタ
ゴニスト、タンパク質及びペプチド、そしてこれらいずれかの混合物の溶媒和物
からなる群から選択される。
作用薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、タンパク質及びペプチドの溶媒和物か
らなる群から選択された1つあるいは複数の薬理活性物質で、1つあるいは複数
の薬学的に許容される賦形剤と混合され、アレルギー及び/あるいは例えば慢性
閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎あるいは喘息などの鼻あるいは肺の炎症状態の
ような呼吸器疾患の処置に使用される、あるいは炎症性腸疾患(IBD)、クロ
ーン病または潰瘍性大腸炎のような腸の疾病の処置に使用される活性物質を包含
している製造された粒子を提供する。
、1つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合されたβアゴニスト、副
腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、タンパク
質及びペプチドの溶媒和物から選択された1つあるいは複数の薬理活性物質を含
有する製剤の治療的有効量をそのような状態を患っている哺乳類、特にはヒトに
投与することにより提供する。更に特には、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(CO
PD)、鼻炎、喘息、または他のアレルギー及び/あるいは炎症状態の処置方法
、あるいは炎症性腸疾患(IBD)、クローン病または潰瘍性大腸炎のような腸
の疾病の処置方法を、βアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロ
イコトリエンアンタゴニスト、タンパク質及びペプチドの溶媒和物から選択され
た1つあるいは複数の薬理活性物質を含有する製剤の治療的有効量をそのような
状態を患っている哺乳類、特にはヒトに投与することにより提供する。
説明される。
が貧溶媒として使用されるSEDS装置を用いていくつかの実験が行われた。
びジメチルスルホキシド(DMSO)のみならず、水/メタノール、水/イソプ
ロパノール、水/アセトンのような溶媒の混合物をも含む、様々な溶媒が利用さ
れた。粒子成形器内部の圧力は90から300バールの間で変動され、オーブン
内部の温度は32から75℃の間で変動された。
用いた通常のSEDS技術を用いるフマル酸フォルモテロール二水和物を結晶化
するのに使用された場合、凝集粒子と、フマル酸フォルモテロール二水和物を含
むアモルファス粉を形成する結果となった。これらの実験においては結晶性のフ
マル酸フォルモテロール二水和物は得られなかった。
実験において全方法の間、乾燥二酸化炭素が貧溶媒として使用された。
ルを含有する混合物17ml中に溶解された。こうして濃度は、2.0%(w/
v)となった。粒子成形器内部の圧力と温度は、それぞれ150バールと40℃
であった。ノズル開口部は0.2mmで、乾燥二酸化炭素が貧溶媒として使用さ
れた。該ノズルを通って送り込まれる二酸化炭素の流速は、18.0ml/mi
nで、一方溶液の流速は、0.3ml/minであった。溶液は60分間送り込
まれ、30mgの物質が得られた。 X線分析によりその物質が完全にアモルファスであることが示された。
いて完全な水飽和二酸化炭素がフマル酸フォルモテロール二水和物を結晶化する
貧溶媒として使用された。
和二酸化炭素を用いて調整された。フマル酸フォルモテロール二水和物0.37
8gが、メタノール19mlに溶解された(濃度は2.0%(w/v)であった
。)。粒子成形器内部の圧力と温度は、それぞれ150バール及と40℃であっ
た。該ノズルを通って送り込まれる二酸化炭素の流速は、18.0ml/min
で、一方溶液の流速は、0.3ml/minであった。ノズル開口部は0.2m
mであった。溶液は60分間送り込まれ、0.290gのフマル酸フォルモテロ
ール二水和物が得られた。この実験においては完全な水飽和二酸化炭素が、実験
行程の最後まで粒子成形器を通って流された。その後の洗浄期間が続き、当該容
器の容量の2倍に相当する乾燥二酸化炭素が使用された。 得られた粉末は、X線分析よると結晶であり、その回析グラムは、フマル酸フ
ォルモテロールの二水和物の形態に一致した。
Claims (30)
- 【請求項1】 溶媒和構造の物質を含む本質的に結晶性の粒子の製造方法で
あって、 (a)第1溶媒に物質を溶解し; (b)その粒子を含有する溶液を、水である第2溶媒と貧溶媒とを含む超臨界
流体あるいは亜臨界流体と一緒に装置に導入し;そして (c)形成された本質的に結晶性の粒子を回収する、ことから成る方法。 - 【請求項2】 該貧溶媒が、二酸化炭素である、請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 温度が、貧溶媒の臨界温度(Tc)より約5から最大で約5
0℃高い範囲であり、好ましくはTcより15から最大で30℃高い範囲である
、請求項1あるいは2に記載の方法。 - 【請求項4】 圧力が、貧溶媒の臨界圧(Pc)より約10から最大で約3
00バール高い範囲であり、好ましくはPcより30から最大で100バール高
い範囲である、請求項1−3のいずれかに記載の方法。 - 【請求項5】 該第1溶媒が、低級アルキルアルコール、アルデヒド、ケト
ン、エステル、エーテル、あるいはそれらのいずれかの混合物である、請求項1
−4のいずれかに記載の方法。 - 【請求項6】 低級アルキルアルコールが、メタノール、エタノール、n−
プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブ
タノール、tert−ブタノール、及びそれらのいずれかの混合物からなる群から選
択される、請求項1−5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】 超臨界流体あるいは亜臨界流体が粒子成形器に導入される直
前には、該流体が溶媒で通常の圧力と温度で完全な溶媒飽和の50%から最大1
00%まで、好ましくは90%から最大100%までの範囲で飽和される、請求
項1−5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項8】 乾燥貧溶媒と完全に溶媒飽和した貧溶媒との間の流速比が、
約10:1から1:10の範囲であり、好ましくは6:1から1:1の範囲であ
る、請求項1−7のいずれかに記載の方法。 - 【請求項9】 製造された粒子が、20μm以下の、好ましくは10μm以
下の質量基準の中央径(MMD)を有する、請求項1−8のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項10】 溶媒和構造の物質が、βアゴニスト、副腎皮質ステロイド
、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、タンパク質及びペプチド、
及びこれらいずれかの混合物の溶媒和物からなる群から選択される薬理活性物質
である、請求項1−9のいずれかに記載の方法。 - 【請求項11】 溶媒和構造のβアゴニストが、フォルモテロール、サルブ
タモール、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ピルブテロール、
ビトルテノール、サルメテロール、クレンブテノール、プロカテロール、ブロキ
サテロール、ピクメテロール、マブテロール、テルブタリン、イソプレナリン、
オルシプレナリン、アドレナリン、及び薬学的に許容されるエステル、アセター
ル及び塩、そしてこれらいずれかの混合物の溶媒和物からなる群から選択される
、請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 溶媒和構造の薬理活性物質が、一水和物、二水和物あるい
は三水和物のような水和物である、請求項10あるいは11に記載の方法。 - 【請求項13】 溶媒和構造の薬理活性物質が、フマル酸フォルモテロール
二水和物である、請求項11あるいは12に記載の方法。 - 【請求項14】 溶媒和構造の物質が、モノサッカライド、ジサッカライド
、トリサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール
、及びこれらのいずれかの混合物の溶媒和物からなる群から選択された薬学的に
許容される炭水化物である、請求項1−9のいずれかに記載の方法。 - 【請求項15】 溶媒和構造の炭水化物が、一水和物、二水和物、あるいは
三水和物のような水和物である、請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 炭水化物が、ラクトース一水和物である、請求項14に記
載の方法。 - 【請求項17】 請求項1−13により製造された1つあるいは複数の溶媒
和構造の薬理活性物質と、1つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含
む、医薬製剤。 - 【請求項18】 該溶媒和構造の薬理活性物質が、βアゴニスト、副腎皮質
ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、タンパク質及び
ペプチド、そしてこれらいずれかの混合物の溶媒和物からなる群から選択される
、請求項17に記載の医薬製剤。 - 【請求項19】 該溶媒和構造のβアゴニストが、フォルモテロール、サル
ブタモール、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ピルブテロール
、ビトルテノール、サルメテロール、クレンブテノール、プロカテロール、ブロ
キサテロール、ピクメテロール、マブテロール、テルブタリン、イソプレナリン
、オルシプレナリン、アドレナリン、及び薬学的に許容されるエステル、アセタ
ール及び塩、そしてこれらいずれかの混合物の溶媒和物からなる群から選択され
る、請求項17あるいは18に記載の医薬製剤。 - 【請求項20】 該溶媒和構造の薬理活性物質が、一水和物、二水和物ある
いは三水和物のような水和物である、請求項17−19のいずれかに記載の医薬
製剤。 - 【請求項21】 該溶媒和構造の薬理活性物質が、フマル酸フォルモテロー
ル二水和物である、請求項20に記載の医薬製剤。 - 【請求項22】 該薬学的に許容される賦形剤が、モノサッカライド、ジサ
ッカライド、トリサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、多価
アルコール、及びこれらいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、及びこれらい
ずれかの混合物からなる群から選択された炭水化物である、請求項17−21の
いずれかに記載の医薬製剤。 - 【請求項23】 該溶媒和構造の炭水化物が、一水和物、二水和物、あるい
は三水和物のような水和物である、請求項22に記載の医薬製剤。 - 【請求項24】 該炭水化物が、ラクトース一水和物である、請求項22あ
るいは23に記載の医薬製剤。 - 【請求項25】 該製造された粒子が、20μm以下の、好ましくは10μ
m以下の質量基準の中央径(MMD)を有する、請求項17−24のいずれかに
記載の医薬製剤。 - 【請求項26】 鼻または肺のアレルギー状態及び/あるいは炎症状態の処
置に利用される薬物の製造における、請求項17−25のいずれかに記載の製剤
の使用。 - 【請求項27】 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、あるいは喘息の処
置に利用される薬物の製造における、請求項17−25のいずれかに記載の製剤
の使用。 - 【請求項28】 鼻または肺のアレルギー及び/あるいは炎症状態の処置方
法で、請求項17−25のいずれかに記載の製剤の治療的有効量をそのような状
態を患っている哺乳類、特にはヒトに投与することを含む、処置方法。 - 【請求項29】 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、喘息の処置方法で
、請求項17−25のいずれかに記載の製剤の治療的有効量をそのような状態を
患っている哺乳類、特にはヒトに投与することを含む、処置方法。 - 【請求項30】 炎症性腸疾患(IBD)、クローン病または潰瘍性大腸炎
の処置方法で、請求項17−25のいずれかに記載の製剤の治療的有効量をその
ような状態を患っている哺乳類、特にはヒトに投与することを含む、処置方法。
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