JP2002530287A - L−アラビノースからのl−リボースの高純度生成 - Google Patents
L−アラビノースからのl−リボースの高純度生成Info
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Abstract
Description
関する。特定すれば、L−アラビノースを出発原料として用いた、90%よりも
高い純度を有するL−リボースフラクションの調製過程が提供される。高純度L
−リボースフラクションの調製過程は、Mo化合物の存在下に、平衡が得られな
い条件下において、L−アラビノースをL−リボースに接触転換させること、お
よびその後L−リボースに対して高い選択性能力を有する選択的イオン交換樹脂
を用いて、触媒溶液からL−リボースを分離することを含む。
5%純度)を前記L−リボースフラクションから結晶化および回収する過程も、
同様にここに提供されている。本発明の結晶化過程は、無水形態に転換され得る
一水和物L−リボース結晶を形成することが分かる。
体的(unitary)連続調製過程に組込まれている。本発明のこれらの過程
によって生成されたL−リボース結晶は、実質的に不純物を含んでおらず、その
中に存在するL−リボース以外は、L−糖またはその他の不純物をほとんど、ま
たはその検出可能量を含んでいない。このことは、多くの場合キラル不純物およ
びその他のL−糖がL−リボース結晶中に存在する先行技術よりも優れた有意な
進歩を示している。
ための薬剤を生成するための出発原料として一般に必要とされている。典型的に
は、高純度反応体は、その中に存在する不純物をほとんど、または検出可能量を
有していないということが必要とされるが、それは、不純物がたとえ少量でも存
在するならば、生成される最終生成物にも受け継がれることがあるからである。
従って反応体にたとえ痕跡量でも不純物が存在することは望ましくない。それは
、これらの不純物が最終生成物に悪影響を与えることがあり、極端な場合は、こ
の薬剤が投与されている患者に副反応を生じることがあるからである。
ルリボシド化合物を含む改良された新規薬剤の開発である。この化合物は現在、
例えばHIVのような様々なヒトの障害を治療するために用いられている。高純
度および多量のベンズイミダゾールリボシド化合物を生成するためには、反応体
として高純度L−リボース結晶が必要とされる。
まれているが、次に記載される過程を含むこれらの先行技術の過程は、高純度ベ
ンズイミダゾールリボシド化合物の生成を可能にするのに十分な純度のL−リボ
ース結晶を形成しない。
調製された。すなわちこの過程において、D−グルコースが水性アルカリ溶液中
で酸素で酸化されてD−アラボン酸が形成され、これが金属塩、例えば水銀亜鉛
塩の形態で単離され、エピマー化され、ラクトン化されてD−リボノラクトンを
生じ、その後このD−リボノラクトンがナトリウムアマルガムでD−リボースに
還元される。水性アルカリ溶液中でD−アラボン酸を加熱すると、D−アラボン
酸対D−リボン酸の平衡比が70:30である混合物を生じる。この先行技術の
手順においては、30%よりも多いD−リボン酸を含む混合物を得ることは不可
能である。さらには多量の水銀(この過程における難点である)が、アマルガム
を形成するために必要とされる。
マー化され得ることを報告している。これには、L−アラビノースのL−リボー
スへのエピマー化が含まれる(例えばCzechoslovakの特許第149
,472号;Chemical Abstracts 81、78 189K参
照)。
ースに酸化される過程が開発された。酸化剤として次亜塩素酸塩が用いられた。
ついでD−アラビノースが、水性溶液中で、モリブデン触媒の存在下にエピマー
化されてD−リボースが生じた(日本特許予備公開公報第164,699/19
80号、および欧州特許第20,959号、および米国特許第4,355,15
8号参照)。この過程では、わずか約25%のエピマー化比(平衡混合物におけ
るリボースの割合)しか得られない。それにもかかわらず、この過程は前記の過
程よりも優れている。それは、水銀がまったく用いられず、必要とされる工程数
も少ないからである。この過程の1つのバージョンでは、アラビノースの大部分
が、結晶形態で単離され、エピマー化反応に再循環される。エピマー化溶液から
のモリブデン酸の分離を促進するために、モリブデン酸の代わりにモリブデン酸
含有イオン交換樹脂の使用(日本特許公報第40 700/1981号参照)ま
たはモリブデン酸含有イオン交換繊維(日本特許予備公開公報第76 894/
1980号参照)が記載されている。D−アラビノース対D−リボースのエピマ
ー化比は、69.4:30.6である。日本特許公開公報第54197/198
2号は、27.2%のD−リボースのエピマー比を開示している。
ン(VI)の存在下にジメチルホルムアミド中でL−アラビノースを加熱するこ
とによって、L−アラビノースの36%がL−リボースにエピマー化されること
も知られている(Abeら、Chemical and Pharmaceut
ical Bulletin,28(1980)、1324参照)。
量においてホウ素化合物を添加することによって達成される(JP−OS第1,
890,976/83号、JP−OS第223,187/83号、およびドイツ
公開出願第DOS3,437,571号参照)。これは、水性溶液中約60%お
よび非水性溶液中94%までのエピマー化平衡を生じる。この過程の欠点は、リ
ボースおよびアラビノースも除去されることなしには、ホウ酸をビタミンB2の
調製に対して許容し得る範囲まで分離することができないということである。す
なわち総糖の収率は、ホウ酸を分離するための各々の手段で急に減少する。さら
には、ホウ酸含有溶液中の非転換アラビノースは、リボースから分離することが
できず、再使用することはできない。
他の引例は、米国特許第4,778,531号および第5,015,296号に
記載されている。第4,778,531号特許において、D−アラビノースのD
−リボースへのエピマー化は、水溶液中でMo(IV)化合物、および式MeX 2 (ここにおいてMeはMg、Ca、Sr、Ba、またはZnであり、XはCl
またはBrである)の金属塩の存在下に実施される。第5,015,296号特
許に関しては、エピマー化反応は、Mo(IV)化合物が装入されている塩基性
カチオン交換体の存在下に実施される。
純度L−リボース結晶を効率的かつ連続的に生成し得る新規かつ改良された過程
を開発するニーズが依然として存在する。これは、高純度L−リボース結晶が、
例えば抗ウイルス薬の生成のための出発原料として必要とされる製薬産業におい
て特にそうである。特に、キラル不純物を有していない高純度L−リボース結晶
は、ベンズイミダゾールリボシド化合物を生成するための出発原料として求めら
れている。このようなベンズイミダゾールリボシド化合物は、このベンズイミダ
ゾールリボシド化合物で治療を受けている患者に有意な副作用を示さない、シト
メガロウイルスDNA合成の効果的阻害剤として最近報告された。HIV研究の
当業者に知られているように、シトメガロウイルスは、HIV罹患患者において
失明を引き起こす。
調製過程を提供する。
ンの生成過程であって、転換効率が最大限にされ、副生成物の量が最小限にされ
る過程をも提供する。
離過程をも対象とする。
は本質的にまったく不純物を有していない高純度L−リボース結晶に結晶化され
得る過程に関する。
することによって、およびエピマー化反応に存在するその他の物質、例えばL−
糖からL−リボースを分離するために、Pb2+形態における強酸カチオン交換
体を用いることによって、90%よりも高い純度を有するL−リボースフラクシ
ョンの改良調製過程を目的とする。この転換反応は、金属塩の不存在下に、およ
び平衡が得られない条件下において実施される。
工程を含む過程によって生成および回収される: (a)L−アラビノースの溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中に存
在するL−アラビノースの総量をベースとして約0.05〜約5モル%のMo化
合物の存在下に、反応平衡未満の前記L−アラビノースの量である10〜35%
が、L−リボースに転換される条件下に加熱する工程; (b)90%よりも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフ
ラクションを供給する条件下に、工程(a)の加熱された溶液から前記L−リボ
ースを分離する工程であって、選択された他のフラクションが、前記攪拌された
反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程; (c)一水和物L−リボース結晶を形成するのに効果的な条件下において前記
L−リボースフラクションを結晶化する工程;および (d)高純度L−リボース結晶を回収する工程。
クションが提供される。このフラクションは本発明において下記によって生成さ
れる: (a)L−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中
のL−アラビノースの総量をベースとして約0.05〜約5モル%のモリブデン
化合物の存在下に、前記L−アラビノースの10〜35%が、L−リボースに転
換される条件下に加熱する工程; (b)工程(a)において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強酸カチオン交換樹脂を含んでいる工
程;および (c)90%よりも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフ
ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
が、前記攪拌反応ゾーンまたは別のクロマトグラフィ分離ゾーンに戻される工程
。
いる。特定すれば、本発明のこの態様は次のものを含んでいる: (a)金属ハロゲン化物の不存在下に、L−アラビノースを含む溶液を、攪拌
反応ゾーンにおいて、前記溶液中のL−アラビノースの総量をベースとして約0
.1〜約1モル%のモリブデン化合物の存在下に、前記L−アラビノースの15
〜25%がL−リボースに転換される条件下に加熱する工程; (b)工程(a)において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる工程; (c)90%よりも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフ
ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
が、前記攪拌反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程; (d)約85%またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成する条件
下において、前記L−リボースフラクションを蒸発させる工程; (e)前記L−リボースを含む前記混合物を約40℃以下に冷却し、前記冷却
された混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
いて一水和物L−リボース結晶成長を実施する工程;および (f)前記L−リボース結晶を回収する工程。
フラクションからL−リボース結晶を結晶化および回収する過程が提供されてい
る。特定すれば、本発明のこの態様は、次の工程を含む: (a)90%よりも高いL−リボース含量を有するL−リボースの豊富な水性
溶液を供給する工程; (b)約85%またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成するのに
効果的な条件下において前記L−リボース溶液を蒸発させる工程; (c)前記L−リボースを含む前記混合物を約40℃以下に冷却し、前記冷却
された混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
いて一水和物L−リボース結晶成長を実施する工程;および (d)L−リボース結晶を回収する工程。
る、90%よりも高い純度を有するL−リボースフラクションの連続調製過程に
関する。より好ましくは本発明の過程によって生成されたL−リボースフラクシ
ョンの純度は、約95〜約99%である。
リボースに接触転換することによって生成される。この接触転換は、ここではエ
ピマー化反応と呼ばれる。どんな理論にも結び付けたいわけではないが、ここで
は、L−アラビノースのL−リボースへの転換は、リブロース中間体の形成を含
んでいると仮定される。この仮定は、反応溶液が、加熱後、リブロースの1つの
フラクションを含んでいるという事実によって確認されるように思われる。この
リブロースは、本発明以前には、生成されたその他のフラクションから分離する
のが難しかったものである。後続の反応工程、分離工程、および結晶化工程を用
いることによって、最終L−リボース結晶は、その化合物についてのGC/MS
検出限度よりもはるかに少ない0.03%未満の最終L−リブロースを含むとい
うことが強調される。
解し得る溶媒中に存在するL−アラビノース約1〜約60%を含んでいる。より
好ましくはL−アラビノースの出発溶液は、前記L−アラビノースを溶解し得る
溶媒中に約10〜約15%のL−アラビノースを含んでいる。L−アラビノース
溶液はまた、L−アラビノースのほかに、その他のL−糖および/または不純物
をも含むことがあることが分かる。本発明に用いられるL−アラビノースは、ヘ
ミセルロース水解物、例えば硬木プレ水解物、硬材パルプ廃液、または砂糖大根
パルプ水解物を含むアラビノースから回収することができる。
のが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、水、アルコール
例えばメタノールまたはエタノール、またはエーテル例えばエチレングリコール
またはエチレングリコールエーテルである。これらの溶媒の混合物もここで考察
される。本発明の非常に好ましい実施形態において、L−アラビノースを溶解す
るために用いられる溶媒は水である。
物の存在下、前記L−アラビノースの約10〜約35%がL−リボースに転換さ
れる条件下に加熱することによって実施される。より好ましくは約15〜約25
%のL−アラビノースは、次に記載されているエピマー化反応条件を用いてL−
リボースに転換される。この加熱工程は、連続攪拌反応ゾーンにおいて実施され
る。このゾーンには、連続攪拌タンク反応器が含まれるがこれに限定されるわけ
ではない。
スの約10〜約35%がL−リボースに転換されるようなものである。従って先
行技術の過程とは異なり、本発明に用いられるエピマー化反応条件は、この反応
の完全な平衡が達成されないようなものである。実際には、本発明の選択された
操作条件下において、転換度は、望まれない着色体の発生を伴わずに最大の生成
物転換(収率)が確保されるように制御される。さらには本発明のエピマー化反
応は、米国特許第4,778,531号に記載され、かつ要求されているような
金属ハロゲン化物の存在下には実施されない。
〜約5モル%である。より好ましくはL−アラビノースのL−リボースへの転換
は、前記L−アラビノースの総量をベースとして、約0.1〜約1モル%のMo
化合物の存在下に実施される。最も好ましくは、転換工程に用いられるMo化合
物の量は、約0.3〜約0.5モル%である。
がこれらに限定されるわけではない。すなわち、MoO3、H2MoO4、(N
H4)2MoO4、およびMoO2− 4のその他の塩である。これらのMo化合
物の混合物もまたここで考察されている。前記Mo化合物のうち、Mo化合物は
MoO3であるのが非常に好ましい。
は、約60℃〜約110℃の温度で、約0.1〜約24時間の間実施される。よ
り好ましくは、この加熱工程は、約92℃〜約98℃の温度で、約2〜約3時間
の間実施される。
含む反応溶液が、平衡を維持するために先行技術では一般的には必要とされてい
るpHの調節が必要ではないということである。エピマー化反応の平衡は、本発
明において望まれていないので、反応溶液のpHは、調節される必要がない。
シロース、ガラクトース、リキソース、およびMo化合物の混合物を含む本質的
に透明な反応溶液が得られる。ここに挙げられているもののほかに、他のL−糖
も存在することがある。「本質的に透明な」とは、反応溶液が、加熱後、光がこ
の溶液を通って透過するのを防ぐ着色体を本質的に含んでいないという意味であ
る。
先行技術の必然的な結果、すなわち本発明においては任意でありかつ一般的には
不必要な結果は、着色溶液がクロマトグラフィ分離を実施する前に脱色されると
いうことである。
糖の混合物を含むこのようにして得られた反応溶液は、ついで攪拌反応ゾーンか
ら分離ゾーンの中に送られる。本発明には必要とされないが、この反応溶液は、
場合によっては通常のイオン交換クロマトグラフィに付されてもよい。ここにお
いて、この転換工程に用いられるあらゆる過剰なMoは、そこから除去され得る
。このような工程が用いられる時、Moに対して高い親和性を有するあらゆるイ
オン交換樹脂を用いることができる。本発明に用いることができるイオン交換樹
脂のこのような例の1つは、DOW66である。DOW66は、スチレンジビニ
ルベンゼンのバックボーンを有する球形イオン交換樹脂であり、これはマクロ多
孔質である。この樹脂中の活性基はジメチルアンモニウムである。この樹脂はカ
チオン性であり、従ってこれはこの溶液からのアニオンを結合する。これは第3
アミン基を含んでいるので、これは弱アニオン交換樹脂である。
りも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフラクションを生じ
るように、液体クロマトグラフィに付される。他の溶離フラクションが得られる
ならば、これらは攪拌反応ゾーンに戻されるか、あるいはさらなるクロマトグラ
フィ分離に付されてもよいことが分かる。特定すれば、高純度L−リボースフラ
クションは、イオン交換樹脂を含む分離ゾーンにこれを送り、ついで所望の純度
を有するL−リボースフラクションを供給する条件下において前記イオン交換樹
脂を通してこれを溶離することによって、反応混合物から分離される。
−リボースに対して高い能力値、すなわち親和性を有する樹脂である。一般的に
は本発明に用いられるイオン交換樹脂は、好ましくはポリスチレン/ジビニルベ
ンゼン骨格構造を含む強酸カチオン交換樹脂である。より好ましくは本発明に用
いられるイオン交換樹脂は、Pb+2形態のものである。本発明に用いられる非
常に好ましいPb+2形態のイオン交換樹脂は、約3〜約16、より好ましくは
8〜10%のジビニルベンゼンで架橋されたスルホン化ポリスチレン樹脂である
。
この分離プロセスが、Ca+2、La+2、またはBa+2交換体を用いた、こ
れまで報告されたものよりも選択的であると決定した。特定すれば出願人らは、
交換体(1.22)のPb+2形態を用いてリブロースからリボースを分離する
ための選択性の値は、Ca+2交換体(1.05)、La+2交換体(1.04
)、あるいはBa+2交換体(1.14)よりも高いと決定した。この増加した
選択性によって、特に通常L−リボースに見られるキー不純物であるL−リブロ
ースからのL−リボースの、組合わされた超高能力の選択的かつ効率的な分離が
可能になる。対応樹脂でのアラビノースからリボースを分離するための選択性の
値は、Pb2.8;Ca2.3;La4.0、およびBa1.6である。Pb+ 2 形態の樹脂の使用は、最良の結果を生じるが、その理由は、反応混合物中に存
在するその他のL−糖にもかかわらずリボースへの選択性が良好であるからであ
る。
にあってもよい。反応溶液は、約10℃〜約90℃の温度において1時間あたり
約0.2〜約10直線メートルの流量で分離ゾーンを通って流される。より好ま
しくは反応溶液は、約50℃〜約65℃の温度において1時間あたり約1〜約3
直線メートルの流量で溶離される。
ンを生じる。一般的にはこのようなフラクションは、約95〜約99%のL−リ
ボースを含んでいる。このプロセスから分離された他の主要フラクションは、、
L−アラビノース、リブロース、キシロース、グルコース、ガラクトース、およ
びリキソースを含んでいる。典型的な分離プロセスにおいて、その他の溶離され
たフラクションは、約20〜約90%のL−アラビノース、約0〜10%のキシ
ロース、約0〜約2%のグルコース、約0〜約2%のガラクトース、約0〜約5
%のリキソース、および約0〜約5%のリブロースを含んでいる。より好ましく
は溶離されたフラクションは、約97〜約98%のL−リボース、約0〜0.5
%のL−アラビノース、約0〜0.5%のキシロース、約0〜約2%のリブロー
ス、および約0〜約0.5%のリキソースを含んでいる。用いられる分離条件に
応じて、その他の範囲も可能である。
される結晶化および回収に付されてもよい。特定すれば、上で得られた高L−リ
ボースフラクション(純度90%またはそれ以上)は、約85%またはそれ以上
の乾燥固体含量を有する混合物を形成する条件下において蒸発される。より好ま
しくは蒸発は、約88〜約92%の乾燥固体含量が得られるまで実施される。蒸
発工程は、真空下、約30℃〜約70℃の温度で、約0.5〜約15時間の間実
施される。より好ましくは蒸発は、約35℃〜約55℃の温度で、約1〜約5時
間の間実施される。
℃以下、より好ましくは約38℃以下に冷却され、結晶化は、冷却された蒸発溶
液にリボース結晶をシーディングすることによって前記温度で実施される。より
高い温度では、一水和物結晶は出現しないことが分かる。これは、より高い温度
におけるL−リボース結晶の溶解性は、結晶の水含量よりも高いらしいからであ
る。結晶化プロセスの1つの実施形態において、冷却は、約10℃〜約30℃の
温度に達するまで続行され、ついでこの溶液は、約0〜約100時間の間この温
度に維持される。より好ましくはこの溶液は、約5〜約10時間の間前記温度に
維持される。乾燥固体含量をベースとして結晶の45%またはそれ以上の収率が
、一般的には得られる。
率で続行される。結晶形成の総時間は一般に、約5〜約100時間、より好まし
くは約10〜約50時間である。シーディングに用いられるリボース結晶は、5
%未満の水を含んでおり、典型的には約5〜約100マイクロメートルの粒子サ
イズを有する。本発明によれば、約0.001〜約1重量%のシーディング結晶
が、蒸発溶液に添加される。
化プロセスの間に濃くなりすぎるならば、通常の粘度降下剤を添加してもよい。
本発明に用いることができる適切な粘度降下剤には次のものが含まれるが、これ
らに限定されるわけではない。すなわち、アルコール、炭化水素、およびその他
の水混和性溶媒である。非常に好ましい実施形態において、粘度降下剤はアルコ
ールであり、エタノールが最も好ましいアルコールである。エタノールが用いら
れる時、これは35℃以下の温度において冷却結晶化過程の間に添加される。
下に実施される。この攪拌器は、500マイクロメートル未満の粒子サイズを有
する針様L−リボース結晶を形成する上で効果的である。得られた前記L−リボ
ース結晶の好ましい粒子サイズは、約20〜約100マイクロメートルである。
本発明により形成された生成物結晶は、塩形態で、あるいは水和物、アルコラー
ト、およびその他の同様な形態で存在してもよい。
40℃の温度、約0.5〜約50rpmの混合速度で作動する攪拌器を用いて得
られる。
通常の手段を用いて、母液、すなわちL−リボース結晶が結晶化される溶液から
分離および回収される。この手段には、遠心分離、洗浄すなわち精製、脱水、濾
過、またはこれらの組合わせが含まれる。これらの技術が用いられた後、乾燥は
一般的には、約0℃〜約40℃の温度で、約0.5〜約50時間の間実施される
。より好ましくは乾燥は、約10℃〜約30℃の温度で、約1〜約10時間の間
実施される。
和物L−リボース結晶を、再結晶化、すなわち脱水溶媒、例えばアルコールまた
は無水エーテルで少なくとも1回これを洗浄することによって、精製し、一部脱
水する。本発明の好ましい実施形態において、エタノールは再結晶化溶媒として
用いられる。この再結晶化、すなわち精製および脱水工程は、所望のサイズおよ
び純度の高純度無水L−リボース結晶(約0.5%未満のH2O含量)を生じる
。再結晶化後、洗浄された結晶は、前記乾燥条件を用いて乾燥される。
ース等をほとんどまたはまったく有していない高純度L−リボース結晶(95%
またはそれ以上の純度)を生成する。さらには精製および一部脱水工程が用いら
れる時、本発明に従って生成されたL−リボース結晶は、0.5%未満の低い水
含量を有しており、約50〜100マイクロメートルの粒子サイズを有するごく
小さい寸法の自由に流れる白色粉末であることを特徴とする。このような生成物
は、シトメガロウイルスの治療において有望であることを最近証明したベンズイ
ミダゾールリボシド化合物の生成における出発原料として特に有用である。
されてもよく、前記のように処理されてもよい。このようにして、高純度L−リ
ボース結晶を生成する連続プロセスも、本発明に開示されている。この連続プロ
セスは、前記加工処理工程のすべてを含んでいる。
は、例証のみを目的として示されているので、ここに示されている発明は、これ
らに限定されるべきでない。
加して得られた溶液を、95℃で3時間、攪拌下に加熱することによって反応さ
せた。反応溶液を冷却し、HPLCで分析した。この溶液は、L−アラビノース
(89%)とL−リボース(10%)とを含むことが発見された。転換効率は9
0%であった。本発明において、「転換効率」という用語は、エピマー化反応に
用いられるL−アラビノースの量に対して形成されたL−リボースの量を意味す
る。
O4を添加して得られた溶液を、95℃で3時間、攪拌下に加熱することによっ
て反応させた。反応溶液を冷却し、イオン交換して触媒を除去した。この溶液は
、L−アラビノース(71.3%)、L−リボース(17.3%)、およびキシ
ロースとリキソースとの痕跡を含むことが分かった。転換効率は61%であった
。
反応させた。反応溶液を冷却し、HPLCで分析した。この溶液は、L−アラビ
ノース(59.4%)、L−リボース(18.6%)、およびキシロースおよび
リキソースを含むことが分かった。転換効率は45.8%であった。
反応させた。反応溶液を冷却し、HPLCで分析した。この溶液は、L−アラビ
ノース(57%)、L−リボース(18.9%)、およびキシロースおよびリキ
ソースを含むことが分かった。転換効率は44.0%であった。
反応させた。反応溶液を冷却し、HPLCで分析した。この溶液は、L−アラビ
ノース(57.8%)、L−リボース(22.6%)、およびキシロースとリキ
ソースとの痕跡を含むことが分かった。転換効率は53.7%であった。
応させた。反応溶液を冷却し、HPLCで分析した。この溶液は、L−アラビノ
ース(69.2%)、L−リボース(19.1%)、およびキシロースとリキソ
ースとの痕跡を含むことが分かった。転換効率は61%であった。
よって反応させた。反応溶液を冷却し、HPLCで分析した。この溶液は、L−
アラビノース(54.6%)とL−リボース(21.8%)とを含むことが分か
った。転換効率は48.1%であった。
o(IV)触媒0.5〜2重量%を添加した。エピマー化反応は、約95〜98
℃で約2〜3時間、攪拌下、90%までの効率で生じた。触媒はMoO3であっ
た。
物を3時間97℃まで加熱した。エピマー化溶液は、乾燥物質の約20%のL−
リボースを含んでおり、残りはL−アラビノースと他の糖の痕跡であった。
によって、他の物質の痕跡を含むL−リボースとL−アラビノースとのエピマー
化混合物から分離された。
x C 16 S、8%DVB、dp=0.34mm)から調製された。カラム
の高さは約5mであった。糖溶液は、60℃の温度で、約1直線メートル/時間
の速度でこのカラムを通って流された。
集され、一方でL−アラビノースリッチなフラクションが、エピマー化ゾーンに
再循環された。
オン交換された糖溶液150リットルを、40℃で真空中で40重量%まで蒸発
させた(カールフィッシャー(Karl Fishaer)分析)。直径0.2
25m、高さ5.5mのカラムに、Pb2+形態のFinex C 13 S樹
脂を充填し、糖溶液を、大気圧でカラムを通して流した。温度は60℃であり、
流量は約1直線メートル/時間であった。流出流から、約2重量%のL−リボー
スの豊富な溶液115リットルを回収した。L−リボースフラクションの純度は
、96重量%以上であった(HPLC分析)。この溶液をカチオン交換に付して
、Pbおよびその他の金属の痕跡を除去した。
液を、イオン交換クロマトグラフィによって、および場合によっては第2クロマ
トグラフィ分離によって精製した。
C16P)上のイオン交換によって精製し、金属の痕跡を除去した。ついでこ
の溶液を、約60重量%まで蒸発させ、場合によっては、Na形態のカチオン交
換器(すなわちFinex CS 11 GC、5.5%DVB、dp=0.3
4mm)上の第2クロマトグラフィ分離に付した。カラムの高さは約5mであり
、温度は約60℃であり、流量は約1直線メートル/時間であった。L−リボー
スリッチなフラクションを、さらなる処理のために収集した。ここにおいて、不
純フラクションを第1クロマトグラフィ分離、あるいは第2クロマトグラフィ分
離に再循環した。L−リボースの豊富な溶液を、カチオン交換クロマトグラフィ
、およびそれぞれH+形態およびOH+形態の樹脂を含むカラム上の色の除去に
よって精製した(すなわちIMAC C 16 Pカチオン交換器およびDow
ex Optipore吸収体)。
除去するためにNa+形態のカチオン交換カラム上のクロマトグラフィ分離に付
した。このクロマトグラフィカラムは、高さ5.5m、直径0.225mであっ
た。このカラムに、Na+形態にあるFinex CS 11 GC樹脂を充填
した。糖溶液を、大気圧において60℃で、1直線メートル/時間の速度でカラ
ムを通して流した。流出流から、12重量%および98%の純度のL−リボース
溶液30リットルを収集した。リボースフラクションを、カチオン交換(H+形
態のIMAC C 16 P)および色の除去(OH+形態のDowex Op
tipore)に付した。どちらのカラムも高さ約1.5m、直径0.10mで
あった。
60℃の温度で、約90重量%の濃度まで蒸発させた。ついで温度を約35〜4
0℃まで下げ、この溶液に約1%の微粉砕無水結晶L−リボースをシーディング
した。冷却を、約1℃/時間の最大率で続行し、L−リボース一水和物結晶を成
長させた。この結晶塊体の粘度が増加するならば、エタノール/水比1:1〜2
:1でエタノールをこの塊体に添加した。冷却は、周囲温度またはそれ以下まで
続行した。この塊体の約45%に達する量のL−リボース結晶を遠心分離によっ
て分離し、空気中で20〜50℃で乾燥させた。
であることが証明された(HPLC)。
g(DS(乾燥固体)68.1%w/w、リボース93.5%/DS)を、さら
に真空蒸発器によって蒸発させた(60℃水浴中の回転ジャー)。6.0kgの
シロップ(DS92.4%w/w)を、攪拌器および加熱/冷却水ジャケットを
備えた6リットル垂直冷却結晶器に入れた。
。結晶化は、シーディング後激しく開始された。冷却は非常に濃厚な塊体によっ
て35℃のみまで続行された。ついでこの塊体を40℃まで加熱し、70mlの
水で希釈し(DS91.6%)、25℃まで冷却し、再び70mlの水で希釈し
た(DS90.6%)。母液濃度を、屈折計によって測定し、顕微鏡写真を数枚
写した。
った(水和水10.5%)。しかしながら結晶形態は、母液濃度が96%w/w
、超飽和が4、リボース収率が55%になった時に無水に変わった。水結晶の放
出によって、母液濃度は、87%以下に下がり、この塊体は粘性が低くなった。
これらの測定および物質収支による結晶化プロセスは次のとおりであった:
(5500rpm/10分、洗浄なし)で、良好な母液の除去を伴って実施され
た。結晶および母液DSおよび純度を分析した。
(6300rpm/5分、洗浄なし)で実施された。517g結晶ケーキは、良
好な母液の除去を伴って1078g結晶化塊体から得られた。分離収率は47.
9%であった。これらの試料の分析結果は次のとおりである:
kg(DS62.7%w/w、リボース95%/DS)を、さらに真空蒸発器に
よって蒸発させた(60℃水浴中の回転ジャー)。約8kgのシロップ(DS8
9.4%w/w)を、攪拌器および加熱/冷却水ジャケットを備えた10リット
ルの垂直冷却結晶器に入れた。
。結晶化は、シーディング後激しく開始された。冷却は非常に濃厚な塊体によっ
て33℃のみまで続行された。母液濃度を屈折計によって測定し、顕微鏡写真を
数枚写した。分析結果および物質収支計算によって、これらの結晶は一水和物で
あった。母液濃度は、非常に高い結晶化収率にもかかわらず、多くは変わらなか
った(母液および結晶のどちらもいくらかの水含量を有していた)。これらの測
定および物質収支による結晶化の進行は次のとおりである:
(5500rpm/10分、洗浄なし)で実施された。良好な母液の除去を伴っ
て、20.5gの結晶化塊体から11.5gの結晶ケーキが得られた。分離収率
は56%であった。結晶および母液DSおよび純度を分析した。
(6300rpm/5分、80ml 99.5%EtOH洗浄)で実施された。
良好な母液の除去を伴って、714gの結晶化塊体から、全部で255gの結晶
ケーキが得られた。分離収率は35.7%であった。これらの試料の分析結果は
次のとおりである:
を有する1000mlの垂直冷却結晶器において混合した。結晶は、60℃で完
全に溶解された。
を40℃まで冷却し、乾燥無水リボース結晶でシーディングし、冷却は35℃ま
で続行した。結晶化塊体は非常に濃厚になり、これを水で希釈した(DS84.
5%w/w)。ついで冷却を20℃まで続行し、ついで結晶分離は、大きい遠心
機(0.15mmスクリーン開口およびクロス、3000rpm/10分、20
mlの水洗浄)で実施された。良好な母液の除去を伴って、29gの結晶化塊体
から、全部で85gの結晶ケーキが得られた。分離収率は28.4%であった。
。34.6gのケーキと35gのEtOHとを室温で混合した。ついで結晶を遠
心分離によって分離させた。非常に良好な母液の除去を伴って、70gの塊体か
ら、全部で30gの結晶ケーキが得られた。分離収率は43.0%であった。こ
れらの試料の分析結果は次のとおりである:
を有する1000mlの垂直冷却結晶器において混合した。結晶は、55℃で完
全に溶解された。
。結晶は、溶液中にとどまった。ついで冷却を29.5℃まで続行した。母液濃
度を屈折計によって測定し、顕微鏡写真を数枚写した。結晶化塊体のリボースお
よびDS含量は、98.6面積%および86.4%w/wと分析された。分析結
果および物質収支計算によって、これらの結晶形態は、一水和物であった。これ
らの測定および物質収支による結晶化の進行は次のとおりである:
(5500rpm/10分、洗浄なし)で実施された。良好な母液の除去を伴っ
て、21.5gの結晶化塊体から、全部で8.11gの結晶ケーキが得られた。
これは33.7%の分離収率および39.4%のリボース収率に相当する。
(3000rpm/1分、洗浄なし)で実施された。貧弱な母液の除去を伴って
、218gの結晶化塊体から、全部で155gの結晶ケーキが得られた。分離収
率は71.1%であった。
。特定すれば、90.5gのケーキと41.7gのEtOHとを室温で30分間
混合した。ついでこれらの結晶を遠心分離によって分離させた(3000rpm
/3分、洗浄なし)。非常に良好な母液の除去を伴って、123gの塊体から、
48gの結晶ケーキが得られた。分離収率は53.0%であった。EtOH洗浄
結晶ケーキを室温で約2時間乾燥した。これらの試料の分析結果は次のとおりで
ある:
0℃、およびデシケータで、乾燥シリカゲル上で16時間)。これらの結晶を、
10℃/分の加熱率で、示差走査熱量測定計によって分析した。示差熱分析曲線
には1つだけ吸熱ピークがあった:91.4℃での乾燥結晶および89.2℃で
の超乾燥されたもの。
れている。これらの実施形態および実施例によって、その他の実施形態および実
施例が当業者には明白になるであろう。これらのその他の実施形態および実施例
は、本発明の考察の範囲内にある。従って本発明は、添付クレームによってのみ
限定されるべきである。
Claims (62)
- 【請求項1】 L−アラビノース溶液から高純度L−リボース結晶を調製お
よび回収する過程であって、下記工程を含む過程: (a)L−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中
のL−アラビノースの総量をベースとして約0.05〜約5%のモリブデン化合
物の存在下に、前記L−アラビノースの10〜35%がL−リボースに転換され
る条件下に加熱する工程; (b)90%よりも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフ
ラクションを供給する条件下に、工程(a)の加熱された溶液から前記L−リボ
ースを分離する工程であって、選択された他のフラクションが、前記攪拌反応ゾ
ーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程; (c)一水和物L−リボース結晶を形成するのに効果的な条件下において前記
L−リボースフラクションを結晶化する工程;および (d)前記高純度L−リボース結晶を回収する工程。 - 【請求項2】 前記モリブデン化合物は、MoO3、H2MoO4、(NH 4 )2MoO4、およびMoO2− 4のその他のあらゆる塩から成る群から選ば
れる、請求項1に記載の過程。 - 【請求項3】 前記モリブデン化合物は、MoO3である、請求項2に記載
の過程。 - 【請求項4】 前記L−アラビノースに対して約0.1〜約1モル%の前記
モリブデン化合物が、工程(a)で用いられる、請求項1に記載の過程。 - 【請求項5】 前記L−アラビノースに対して約0.3〜約0.5モル%の
前記モリブデン化合物が、工程(a)で用いられる、請求項4に記載の過程。 - 【請求項6】 前記加熱工程が、約60℃〜約110℃の温度で、約0.1
〜約24時間の間実施される、請求項1に記載の過程。 - 【請求項7】 前記加熱工程が、約92℃〜約98℃の温度で、約2〜約3
時間の間実施される、請求項6に記載の過程。 - 【請求項8】 前記L−アラビノース溶液が、前記L−アラビノースを溶解
し得る溶媒中に、約1〜約60%のL−アラビノースを含んでいる、請求項1に
記載の過程。 - 【請求項9】 前記L−アラビノース溶液が、前記L−アラビノースを溶解
し得る溶媒中に、約10〜約15%のL−アラビノースを含んでいる、請求項8
に記載の過程。 - 【請求項10】 前記溶媒が、水、アルコール、エーテル、またはこれらの
混合物である、請求項8に記載の過程。 - 【請求項11】 前記溶媒が水である、請求項10に記載の過程。
- 【請求項12】 工程(b)が、イオン交換樹脂を用いて実施される、請求
項1に記載の過程。 - 【請求項13】 前記イオン交換樹脂が、強酸カチオン交換樹脂の使用を含
んでいる、請求項12に記載の過程。 - 【請求項14】 前記強酸カチオン交換樹脂は、ポリスチレン/ジビニルベ
ンゼン骨格構造を有する樹脂である、請求項13に記載の過程。 - 【請求項15】 前記樹脂が鉛形態にある、請求項14に記載の過程。
- 【請求項16】 前記鉛樹脂が、約3〜約16%のジビニルベンゼンで架橋
されたスルホン化ポリスチレン樹脂を含んでいる、請求項15に記載の過程。 - 【請求項17】 前記鉛樹脂が、約8〜約10%のジビニルベンゼンで架橋
されたスルホン化ポリスチレン樹脂を含んでいる、請求項16に記載の過程。 - 【請求項18】 工程(b)が、工程(a)で形成された加熱された前記溶
液を、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる分離ゾーンに送ること;およ
び前記L−リボースフラクションおよび他の選択された前記フラクションを供給
する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記加熱溶液を溶離することを含む、請
求項1に記載の過程。 - 【請求項19】 加熱された前記溶液が、1時間あたり約0.2〜約10直
線メートルの流量で、約10℃〜約90℃の温度で前記分離ゾーンを通して溶離
される、請求項18に記載の過程。 - 【請求項20】 加熱された前記溶液が、1時間あたり約1〜約3直線メー
トルの流量で、約50℃〜約65℃の温度で前記分離ゾーンを通して溶離される
、請求項19に記載の過程。 - 【請求項21】 他の溶離された前記フラクションが、約20〜約90%の
L−アラビノース、約0〜約10%のキシロース、約0〜約2%のグルコース、
約0〜約2%のガラクトース、約0〜約5%のリキソース、および約0〜約5%
のリブロースを含んでいる、請求項1に記載の過程。 - 【請求項22】 工程(c)が、約85%またはそれ以上の乾燥固体含量を
有する混合物を形成する条件下において前記L−リボースフラクションを蒸発さ
せること;および前記L−リボースフラクションを含む前記混合物を約40℃以
下に冷却すること、および前記冷却された混合物にリボース結晶をシーディング
することを含む、請求項1に記載の過程。 - 【請求項23】 前記冷却工程が、水中で、場合によっては少なくとも1つ
の粘度降下剤の存在下に実施される、請求項22に記載の過程。 - 【請求項24】 前記粘度降下剤は、アルコール、炭化水素、および水混和
性有機溶媒から成る群から選ばれる、請求項23に記載の過程。 - 【請求項25】 前記粘度降下剤はエタノールである、請求項24に記載の
過程。 - 【請求項26】 前記エタノールは、約35℃以下の温度における前記冷却
結晶化の間に添加される、請求項25に記載の過程。 - 【請求項27】 前記冷却工程は、約10℃〜約30℃の温度に達するまで
続行され、0〜約100時間の間前記温度に維持される、請求項22に記載の過
程。 - 【請求項28】 冷却後、L−リボース結晶を精製し、少なくとも1回脱水
溶媒でこれを洗浄することによって一部脱水する、請求項22に記載の過程。 - 【請求項29】 前記脱水溶媒が、アルコールまたは無水エーテルである、
請求項28に記載の過程。 - 【請求項30】 前記アルコールがエタノールである、請求項29に記載の
過程。 - 【請求項31】 前記回収工程が、遠心分離、洗浄、脱水、濾過、またはこ
れらの組合わせと乾燥とを含む、請求項1に記載の過程。 - 【請求項32】 前記乾燥工程が、約0℃〜約40℃の温度で、約0.5〜
約50時間の間実施される、請求項31に記載の過程。 - 【請求項33】 前記乾燥工程が、約10℃〜約30℃の温度で、約1〜約
10時間の間実施される、請求項32に記載の過程。 - 【請求項34】 前記分離されたL−リボースの前記純度が、95%よりも
高い、請求項1に記載の過程。 - 【請求項35】 工程(a)において、前記L−アラビノースの15〜25
%が、L−リボースに転換される、請求項1に記載の過程。 - 【請求項36】 前記L−アラビノースが、ヘミセルロース水解物、硬材パ
ルプ廃液または砂糖大根パルプ水解物を含むアラビノースから回収される、請求
項1に記載の過程。 - 【請求項37】 前記乾燥固体含量が、約88〜約92%である、請求項2
2に記載の過程。 - 【請求項38】 90%よりも高い純度を有するL−リボースフラクション
の調製過程であって、下記工程を含む過程: (a)L−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中
のL−アラビノースの総量をベースとして約0.05〜約5モル%のモリブデン
化合物の存在下に、前記L−アラビノースの10〜35%がL−リボースに転換
される条件下に加熱する工程; (b)工程(a)において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる工程;
および (c)90%よりも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフ
ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
が、前記攪拌反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程。 - 【請求項39】 溶離された前記フラクションが、約97%〜約98%のL
−リボース、約0〜約0.5%のL−アラビノース、約0〜約0.5%のL−キ
シロース、約0〜約2%のL−リブロース、約0〜約0.5の%L−リキソース
、およびその他の少量のL−糖を含んでいる、請求項38に記載の過程。 - 【請求項40】 さらに、一水和物L−リボース結晶を形成するのに効果的
な条件下に前記L−リボースフラクションを結晶化する工程と、前記結晶化L−
リボースフラクションから前記L−リボース結晶を回収する工程とを含む、請求
項38に記載の過程。 - 【請求項41】 前記結晶化工程が、約85%またはそれ以上の乾燥固体含
量を有する混合物を形成するのに効果的な条件下において前記L−リボースフラ
クションを蒸発させること;および前記L−リボースを含む前記混合物を約40
℃以下に冷却すること、および冷却された前記混合物にリボース結晶をシーディ
ングすることによって前記温度において一水和物L−リボース結晶成長を実施す
ることを含む、請求項40に記載の過程。 - 【請求項42】 前記冷却工程が、水中で、場合によっては少なくとも1つ
の粘度降下剤の存在下に実施される、請求項41に記載の過程。 - 【請求項43】 前記粘度降下剤は、アルコール、炭化水素、および水混和
性有機溶媒から成る群から選ばれる、請求項42に記載の過程。 - 【請求項44】 前記粘度降下剤はエタノールである、請求項43に記載の
過程。 - 【請求項45】 前記エタノールは、約35℃以下の温度での前記冷却結晶
化の間に添加される、請求項44に記載の過程。 - 【請求項46】 前記冷却結晶化は、約10℃〜約30℃の温度に達するま
で続行され、ついで0〜約100時間の間前記温度に維持される、請求項41に
記載の過程。 - 【請求項47】 冷却後、一水和物L−リボース結晶を精製し、少なくとも
1回脱水溶媒で一水和物L−リボース結晶を洗浄することによって一部脱水する
、請求項41に記載の過程。 - 【請求項48】 脱水溶媒が、アルコールまたは無水エーテルである、請求
項47に記載の過程。 - 【請求項49】 前記アルコールがエタノールである、請求項48に記載の
過程。 - 【請求項50】 前記回収工程が、遠心分離、洗浄、脱水、濾過、またはこ
れらの組合わせと乾燥とを含む、請求項40に記載の過程。 - 【請求項51】 前記乾燥固体含量が、約88〜約92%である、請求項4
1に記載の過程。 - 【請求項52】 L−アラビノースの15〜25%がL−リボースに転換さ
れる、請求項38に記載の過程。 - 【請求項53】 99%よりも高い純度を有する一水和物L−リボース結晶
の調製過程であって、前記方法は、 (a)金属塩の不存在下に、L−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーン
において、前記溶液中のL−アラビノースの総量をベースとして約0.1〜約1
モル%のモリブデン化合物の存在下に、前記L−アラビノースの15〜25%が
L−リボースに転換される条件下に加熱する工程; (b)工程(a)において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる工程; (c)97%よりも高い純度を有するL−リボースを含む少なくとも1つのフ
ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
が、前記攪拌反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程; (d)約85%またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成する条件
下において前記L−リボースフラクションを蒸発させる工程; (e)前記L−リボースを含む前記混合物を約40℃以下に冷却し、前記冷却
された混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
いて一水和物L−リボース結晶成長を実施する工程;および (f)前記L−リボース結晶を回収する工程 を含む。 - 【請求項54】 前記乾燥固体含量が、約88〜約92%である、請求項5
3に記載の過程。 - 【請求項55】 前記溶離されたフラクションが、約97%〜約98%のL
−リボース、約0〜約0.5%のL−アラビノース、約0〜約0.5%のL−キ
シロース、約0〜約2%のL−リブロース、約0〜約0.5%のL−リキソース
、およびその他の少量のL−糖を含んでいる、請求項53に記載の方法。 - 【請求項56】 回収前に、前記一水和物L−リボース結晶を精製し、少な
くとも1回脱水溶媒で前記結晶を洗浄することによって一部脱水する、請求項5
3に記載の過程。 - 【請求項57】 前記再結晶化溶媒が、アルコールまたは無水エーテルであ
る、請求項56に記載の過程。 - 【請求項58】 前記再結晶化溶媒がエタノールである、請求項57に記載
の過程。 - 【請求項59】 クロマトグラフィ分離されたL−リボース溶液からL−リ
ボース結晶を結晶化および回収する過程であって、 (a)90%よりも高いL−リボース含量を有するL−リボースの豊富な水性
溶液を供給する工程; (b)約85%またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成するのに
効果的な条件下において前記L−リボース溶液を蒸発させる工程; (c)前記L−リボースを含む前記混合物を約40℃以下に冷却し、冷却され
た前記混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
いて一水和物L−リボース結晶成長を実施する工程;および (d)前記L−リボース結晶を回収する工程 を含む前記過程。 - 【請求項60】 L−アラビノースからのL―リボースの調製過程であって
、(a)L−アラビノースのL−リボースへの一部エピマー化工程、(b)L−
リボースのクロマトグラフィ分離工程、および(c)前記L−リボースの結晶化
工程を含んでおり、前記過程はさらに、次の工程:(i)前記一部エピマー化の
ためのモリブデン化合物の使用の工程、(ii)前記クロマトグラフィ分離のた
めのカチオン交換樹脂の鉛形態の使用の工程、または(iii)L−リボース一
水和物結晶を形成するのに効果的な前記結晶化工程における結晶化条件の使用の
工程のうちの少なくとも2つを含む。 - 【請求項61】 95%よりも高いL−リボース含量と、0.5%未満の水
含量とを有する結晶L−リボースを含む生成物。 - 【請求項62】 前記結晶L−リボースが、約50〜約100マイクロメー
トルの粒子サイズを有する、請求項61に記載の生成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/193,466 US6140498A (en) | 1998-11-17 | 1998-11-17 | Process for the continuous production of high purity L-ribose |
US09/193,466 | 1998-11-17 | ||
PCT/EP1999/008771 WO2000029417A1 (en) | 1998-11-17 | 1999-11-15 | High purity production of l-ribose from l-arabinose |
Publications (2)
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