JP2002528508A

JP2002528508A - Ｂ型肝炎治療のための組合せ療法

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Publication number: JP2002528508A
Application number: JP2000579237A
Authority: JP
Inventors: フアーマン，フイリツプ・エイ; ペインター，ジヨージ・アール; バリ，デイビツド; ルソー，フランク
Original assignee: トライアングル・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-11-02
Publication date: 2002-09-03
Also published as: CN1666742A; CN1173705C; JP2011079840A; DE69939604D1; ID29471A; US6528515B1; PT1382343E; PT1380303E; ES2314157T3; DK1380303T3; EP1124562A1; CY1108635T1; AU1810600A; DE69923338D1; KR20010082282A; EP1382343A1; EP1382343B1; US20090247487A1; EP1124562B1; ATE457734T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、既知の抗Ｂ型肝炎ウィルス活性を持つ、相乗的に有効量の薬剤を組合せて、あるいは交互に投与することより成る、ヒトのＢ型肝炎ウィルス感染の治療方法を目的としている。詳細には、本発明は、ＦＴＣをｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒまたはＢｉｓ−ＰＯＭ−ＰＭＥＡと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染の治療方法を目的としている。本発明はさらに、Ｌ−ＦＭＡＵをＤＡＰＤ、ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、またはＢｉｓ−ＰＯＭ−ＰＭＥＡと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染の治療方法を目的としている。本発明はまた、ＤＡＰＤをＢｉｓ−ＰＯＭ−ＰＭＥＡと組合せて、あるいは交互に投与することより成る、Ｂ型肝炎ウィルス感染の治療方法を目的としている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、それを必要とする宿主に、既知の抗Ｂ型肝炎活性を備えたヌクレオ
シドの有効な組合せを投与することを含む、Ｂ型肝炎ウィルス（「ＨＢＶ」とも
呼ばれる）の治療方法の分野にある。

【０００２】ＨＢＶは、タバコに次いでヒトのガンの第２位の原因である。ＨＢＶが直接、
腫瘍発生を誘発するか、間接的に慢性炎症を通じて腫瘍発生を誘発し、感染に伴
う細胞再生が誘発されるにもかかわらず、ＨＢＶがガンを引き起こす機構は不明
である。

【０００３】Ｂ型肝炎ウィルスは世界的な流行レベルに達している。宿主が感染に気づかな
い２〜３ヶ月の潜伏期間の後、ＨＢＶ感染は急性肝炎および肝臓損傷につながり
、腹痛、黄疸、特定の酵素の血中濃度の上昇が起こることがある。ＨＢＶは劇症
肝炎を引き起こすことがあり、非常に進行が早い、この疾病の致命的な形では、
肝臓の大部分が破壊されることが多い。

【０００４】患者は通常、急性肝炎は回復する。しかし一部の患者では、血中に高濃度のウ
ィルス性抗原が長期あるいは際限なく続き、慢性感染を引き起こす。慢性感染は
、慢性の持続性肝炎につながることがある。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は
、発展途上国に最も多い。１９９１年半ばまでに、アジアだけでＨＢＶの慢性キ
ャリアは約２億２５００万人に達し、世界では約３億人のキャリアがいる。慢性
持続性肝炎は、疲労、肝硬変、肝細胞ガン、原発性肝臓ガンを引き起こすことが
ある。

【０００５】西欧の先進工業国では、ＨＢＶ感染のハイリスクグループには、ＨＢＶキャリ
アまたはその血液サンプルに接触した人々が含まれる。ＨＢＶの疫学は、後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と非常に似ており、このことでＨＢＶ感染がＡＩＤ
ＳやＡＩＤＳ関連合併症の患者によく見られることの説明がつく。しかし、ＨＢ
ＶはＨＩＶよりも伝染性が高い。

【０００６】しかし、さらに最近では、遺伝子工学によってワクチンも製造されており、現
在広く使われている。あいにく、ワクチンはすでにＨＢＶに感染した患者には役
にたたない。遺伝子工学によって作成されたタンパク質、α−インターフェロン
による日常の治療も見込みがあるが、この治療法は治療を受けた患者の約３分の
１にしか効果がない。さらにインターフェロンは経口投与できない。

【０００７】ＨＢＶに対して活性を示す、多くの合成ヌクレオシドが確認されている。Ｌｉ
ｏｔｔａらの米国特許５，５３９，１１６で特許請求された、３ＴＣとして知ら
れるＢＣＨ−１８９の（−）鏡像異性体は、米国食品医薬品局がＢ型肝炎の治療
として承認されている。ＢｉｏＣｈｅｍＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．が提出したＥ
ＰＡ０４９４１１９Ａ１も参照すること。

【０００８】Ｌｉｏｔｔａらの米国特許５，８１４，６３９および５，９１４，３３１で特
許請求されたβ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イ
ル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）は、ＨＢＶに対する活性を示す。
Ｆｕｒｍａｎらの「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１
，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および（＋）鏡像異性体
の抗Ｂ型肝炎ウィルス活性、細胞傷害性および同化特性」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９２年１２月、
２６８６−２６９２ページ；Ｃｈｅｎｇら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ２６７（２０）、１３９３８
−１３９４２（１９９２）を参照すること。

【０００９】米国特許Ｎｏ．５，５６５，４３８、５，５６７，６８８および５，５８７，
３６２（Ｃｈｕら）は、Ｂ型肝炎およびＥＢウイルス治療用の２’−フルオロ−
５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）を開示して
いる。

【００１０】Ｅｍｏｒｙ大学およびジョージア大学研究財団による米国特許Ｎｏ．５，７６
７，１２２は、次の式の、鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−ジオキソラニルヌクレオ
シドを開示および特許請求している：

【００１１】

【化９】式中、ＲはＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである。ＤＡＰＤおよびＦＴＣの組合せ
を用いたＨＢＶ感染の治療方法は、ＲａｙｍｏｎｄＦ．Ｓｃｈｉｎａｚｉらに
よる米国特許Ｎｏ．５，６８４，０１０で特許請求されている。

【００１２】ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロ
キシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６Ｈ−プリン−６−オン；ＰＣＶ）
は、Ｂ型肝炎に対する活性を確立した。米国特許Ｎｏ．５，０７５，４４５およ
び５，６８４，１５３を参照すること。

【００１３】ａｄｅｆｏｖｉｒ（９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン、ＰＭ
ＥＡまたは［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル
リン酸とも呼ばれる）も、Ｂ型肝炎に対する活性を確立した。米国特許Ｎｏ．５
，６４１，７６３および５，１４２，０５１を参照すること。

【００１４】エール大学およびジョージア大学研究財団はＷＯ９２／１８５１７で、Ｌ−
ＦＤＤＣ（５−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキシシチジン）の、
Ｂ型肝炎ウィルス治療への使用を開示している。

【００１５】ｖｏｎＪａｎｔａ−Ｌｉｐｉｎｓｋｉらは、３’−フルオロ−修飾β−２’
−デオキシリボヌクレオシド５’−三リン酸塩の、Ｂ型肝炎ポリメラーゼ抑制へ
の使用を開示している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，２０４０−
２０４６）。特に、３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｌ−チミジン（β−
Ｌ−ＦＴＴＰ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−β−Ｌ−５’−シ
チジン（β−Ｌ−ＦｄＣＴＰ）および２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ
−β−Ｌ−５−メチルシチジン（β−Ｌ−ＦＭｅｔｈＣＴＰ）の５’−三リン酸
塩が、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼの有効な抑制剤として開示された。

【００１６】抗ウィルス剤による長期の治療の後に、ＨＢＶの薬剤耐性変異体が生じること
が認識されている。薬剤耐性は最も一般的には、ウィルスのライフサイクルで使
用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって発生し、最も一般的にはＨ
ＢＶ、ＤＮＡポリメーラーゼの場合においてである。近年、ＨＢＶ感染に対する
薬剤の有効性が、主な薬剤とは異なる突然変異を誘起する、第２あるいは第３の
抗ウィルス化合物と組合せて投与することにより、増強可能であることが証明さ
れている。あるいは、このような組合せ療法によって、薬剤の薬物動力学、生物
分布または他のパラメータを変更できる。一般に組合せ療法は、ウィルスに対し
て複数のストレスを同時に引き起こす。

【００１７】米国特許Ｎｏ．５，８０８，０４０は、Ｌ−ＦＭＡＵは、ＦＴＣ、３ＴＣ、ｃ
ａｒｂｏｖｉｒ、ａｃｙｃｌｏｖｉｒ、インターフェロン、ＡＺＴ、ＤＤＩ（２
’，３’−ジデオキシイノシン）、ＤＤＣ（２’，３’−ジデオキシシチジン）
、Ｌ−ＤＤＣ、Ｌ−Ｆ−ＤＤＣおよびＤ４Ｔと組合せて投与できることを開示し
ている。

【００１８】米国特許Ｎｏ．５，６７４，８４９は、ウィルス疾病治療のために、オリゴヌ
クレオチドと組合せてヌクレオシドを使用することを開示している。

【００１９】米国特許Ｎｏ．５，６８４，０１０は、次の式の化合物とＦＴＣ、３ＴＣ、ｃ
ａｒｂｏｖｉｒまたはインターフェロンとを組合せて、あるいは交互に投与する
ことを含む、Ｂ型肝炎の治療方法を開示している：

【００２０】

【化１０】（ここでＲは、ＮＨ_２、ＯＨまたはＣｌである）。

【００２１】ＷＯ９８／２３２８５は、患者に有効または予防的な量のｐｅｎｃｉｃｌｏ
ｖｉｒ（またはｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒなどの生理前駆物質）およびα−インタ
ーフェロンを患者に投与することより成る、人または動物の患者におけるＢ型肝
炎ウィルス感染の治療または予防方法を開示している。

【００２２】Ｂ型肝炎ウィルスが世界的な流行レベルに達し、感染した患者に重篤な、そし
て多くは悲惨な影響を及ぼすという事実を考慮すると、Ｂ型肝炎ウィルス感染者
のための、宿主に対する毒性の低い、新しい有効な治療法を提供する強い必要性
が残っている。

【００２３】したがって、本発明の目的は、相乗効果的な量の抗ＨＢＶ薬剤の組合せを投与
することより成る、Ｂ型肝炎ウィルスおよび関連症状に感染したヒト患者または
その他の宿主のための新しい治療方法を提供することである。

【００２４】発明の要約Ｂ型肝炎活性を備えた薬剤のある組合せが相乗効果的であり、そのため有効な
組合せまたは交互投与パターンで投与すると、患者に対する効果が高められるこ
とがわかっている。

【００２５】本発明のある好ましい実施形態において、実質的に好ましくは、（−）光学異
性体、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形式
で、β−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１
，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）の相乗効果的な有効量を、Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖ
ｉｒ（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ
シメチル）ブチル］−６Ｈ−プリン−６−オン、「ＰＣＶ」とも呼ばれる）とと
もに投与することより成る、ヒトにおけるＨＢＶ感染および関連症状の治療方法
が開示されている。Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ、すなわちＰｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ
の他の生理前駆物質は、本発明のどの実施形態においてもＰｅｎｃｉｃｌｏｖｉ
ｒの代わりに使用できる。

【００２６】本発明の別の好ましい実施形態は、実質的に好ましくは、（−）光学異性体、
あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはそのプロドラッグの形式で
、β−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，
３−オキサチオラン（ＦＴＣ）の相乗効果的な有効量を、９−［２−（ホスホノ
メトキシ）エチル］アデニン（ＰＭＥＡ、以下ではビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡまた
はＢＰ−ＰＭＥＡとも呼ばれる）あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステル
またはプロドラッグとともに、任意の製薬的に許容可能な担体の形で投与するこ
とより成る、ヒトのＨＢＶ感染および関連症状の治療方法である。

【００２７】本発明のまた別の好ましい実施形態では、２’−フルオロ−５−メチル−β−
Ｌ−アルビノフラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）、あるいはその製薬的に許容
可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な有効量を、実質的に純粋
な形で、またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形で
、式

【００２８】

【化１１】の化合物：好ましくはβ−Ｄ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチ
ル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］プリン（ＤＡＰＤ）と組合せて任意の
製薬的に許容可能な担体の形で投与すること、または交互に投与することより成
る、ヒトのＨＢＶ感染および関連症状の治療方法が開示されている。

【００２９】本発明のさらに別の好ましい実施形態では、２’−フルオロ−５−メチル−β
−Ｌ−アルビノフラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）、あるいはその製薬的に許
容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な有効量を、Ｐｅｎｃｉ
ｃｌｏｖｉｒ、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッ
グとともに、任意の製薬的に許容可能な担体の形で投与することより成る、ヒト
のＨＢＶ感染および関連症状の治療方法が開示されている。

【００３０】本発明のまたさらに別の好ましい実施例では、２’−フルオロ−５−メチル−
β−Ｌ−アルビノフラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）、あるいはその製薬的に
許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な有効量を、９−［２
−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（ＰＭＥＡ）あるいはその製薬的に許
容可能な塩、エステルまたはプロドラッグとともに、任意の製薬的に許容可能な
担体の形で投与することより成る、ヒトのＨＢＶ感染および関連症状の治療方法
が開示されている。

【００３１】本発明の別の好ましい実施形態は、式

【００３２】

【化１２】の化合物、（ここでＲはＮＨ_２、ＯＨ、ＨまたはＣｌ（本明細書では集合的にＤ
ＡＰＤ化合物と呼ばれる））、好ましくはβ−Ｄ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ
−９−［（２−ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］プリン
（ＤＡＰＤ）の実質的に純粋な形で、またはその製薬的に許容可能な塩、エステ
ルまたはプロドラッグの形の相乗効果的な有効量を、ＰＭＥＡ、あるいはその製
薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグとともに、任意の製薬的に許
容可能な担体の形で投与することより成る、ヒトのＨＢＶ感染および関連症状の
治療方法より成る。

【００３３】発明の詳細な説明本明細書で使用されているように、「単離鏡像異性体」とは、約９５〜１００
％、またはさらに好ましくは９７％を超えるそのヌクレオシドの単一鏡像異性体
を含む、ヌクレオシド組成物を指す。

【００３４】「実質的に純粋な形」という用語、すなわち逆鏡像異性体がないことは、ある
鏡像異性体のヌクレオシド組成物が、もう一方の鏡像異性体を約５％を以上、さ
らに好ましくは約２％以上含んでおらず、最も好ましくは１％未満存在すること
を指す。

【００３５】化合物またはその製薬的に許容可能なエステルまたは塩の相乗効果的な組合せ
は、抗ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性症状、ＨＢＶによって引き起こされる慢
性肝臓炎、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労などの、Ｈ
ＢＶ感染および他の関連症状の予防および治療にも有用である。これらの相乗的
処方は、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原陽性の人々、またはＨＢＶに暴露された
人々の臨床疾患を予防的に防止または遅延するためにも使用できる。

【００３６】活性化合物は、たとえばハロゲン化酸または酸無水物などの適切なエステル化
剤と反応させて、製薬的に許容可能なエステルに変換できる。化合物またはその
製薬的に許容可能な誘導体は、従来方法、たとえば、適切な塩基を用いた処理に
よって、その製薬的に許容可能な塩に変換できる。化合物のエステルまたは塩は
、たとえば加水分解によって親化合物に変換できる。

【００３７】「相乗的組合せ」という用語は、生体内で、あるいは生体外で、本明細書で説
明した方法によって測定したような相乗効果を生じる薬剤の組合せを指す。

【００３８】Ｉ．活性化合物、およびその生理学的に許容可能な塩明細書で開示する活性化合物は、Ｂ型肝炎に対する既知の活性を持つ、治療用
ヌクレオシドあるいは環式または非環式ヌクレオシド類似体である。ヌクレオシ
ドのある組合せがモノセラピーや他の組合せに勝る効果を与えることが明らかに
なっている。既知の抗ＨＢＶ薬剤の組合せすべてが、メリットをもたらすわけで
はなく、薬剤が相反して作用する場合が多い。

【００３９】活性化合物は、レシピエントへの投与時に、直接または間接的に親化合物を与
えることのできる誘導体として、あるいはそれ自体活性を示す誘導体として投与
できる。限定しない例は、活性化合物（または「生理学的に許容可能な誘導体」
と呼ばれる）の製薬的に許容可能な塩（または「生理学的に許容可能な塩」と呼
ばれる）、および５’およびＮ^４シトシニルまたはＮ^６−アデニルアシル化（エ
ステル化）誘導体である。ある実施例においてアシル基は、エステル基の非カル
ボニル部分が直鎖、分岐または環式アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチ
ルを含むアルコキシアルキル、ベンゾイルを含むアラルキル、フェノキシメチル
などのアリロキシアルキル、任意にハロゲンで置換されたフェニルを含むアリル
、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシより選択されるカルボン酸エ
ステルであるか、これに限定されるわけではないが、一、二または三リン酸エス
テル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンゾイル、トリアルキルシ
リル（たとえばジメチル−５−フブチルシリル）またはジフェニルメチルシリル
を含めたリン酸メタンスルホニルを含む、アルキルまたはアラルキルスルホニル
などのスルホン酸エステルである。エステル中のアリル基は随意にフェニル基を
含む。

【００４０】活性化合物の、特にＮ^４シトシニルまたはＮ^６アデニルおよび５’−Ｏ位置に
おける修飾は、活性種の代謝の生体有用性および速度に影響を与えることがある
ため、活性種の送出を制御する。さらに修飾は、化合物の抗ウイルス活性に影響
を与え、場合によっては親化合物以上に活性を増加させる。このことは、本明細
書で説明する方法あるいは当業者に周知の他の方法によって、誘導体を調製し、
抗ウィルス活性を試験すれば簡単に評価できる。

【００４１】プロドラッグ本明細書で説明する抗Ｂ型肝炎剤はいずれも、ヌクレオシドの活性、生体有用
性、安定性を向上させる、あるいはヌクレオシドの特性を変化させるプロドラッ
グとして投与できる。多数のヒドロキシル結合プロドラッグリガンドが知られて
いる。一般に、ヌクレオシドのヒドロキシ、一、二または三リン酸のアルキル化
、アシル化または他の親油性修飾は、ヌクレオチドの安定性を向上させる。ヒド
ロキシルまたはリン酸塩部分の１個以上の水素を置換できる置換基の例は、アル
キル、アリル、ステロイド、糖類を含む炭水化物、１，２−ジアクリルグリセロ
ールおよびアルコールである。Ｒ．ＪｏｎｅｓａｎｄＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂ
ｅｒｇｅｒ，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１
７に多数記載されている。これらのいずれも、望ましい効果を達成するために、
開示したヌクレオシドと組合せて使用できる。

【００４２】ヌクレオシドに、このましくはヌクレオシドの５’−ＯＨまたは（ＰＭＥＡま
たはＰｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒなどの）アクリルヌクレオシド類似体のヒドロキシ
ルに、共有結合によって組み込み可能である適切な親油性置換基を開示している
、米国特許の制限しない例は、米国特許Ｎｏ．５，１４９，７９４（１９９２年
９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）；５，１９４，６５４（１９９３年３月１６日、
Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；５，２２３，２６３（１９９３年６月２３日、Ｈｏｓ
ｔｅｔｌｅｒら）；５，２５６，６４１（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉ
ｎら）；５，４１１，９４７（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；
５，４６３，０９２（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；５，
５４３，３８９（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；５，５４３，３９０
（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；５，５４３，３９１（１９９６年８
月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；５，５５４，７２８（１９９６年９月１０日、Ｂａ
ｓａｖａら）を含む。

【００４３】本発明の活性化合物に付加可能な親油性置換基または親油性調製物を開示して
いる外国特許出願としては、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、Ｗ
Ｏ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ／１
５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４、ＷＯ９
１／１９７２１が挙げられる。

【００４４】ＩＩ．活性化合物の調製本発明の相乗的組成物で使用される治療用ヌクレオシドおよびその調製プロセ
スは、当業界で周知である。

【００４５】 β−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，
３−オキサチオラン（ＦＴＣ）およびその鏡像異性体は、米国特許Ｎｏ．５，２
０４，４６６、５，７００，９３７、５，７２８，５７５および５，８２７，７
２７で開示された方法によって調製できる。

【００４６】２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノリルウリジン（Ｌ−Ｆ
ＭＡＵ）は、Ｃｈｕらへの米国特許Ｎｏ．５，５６５，４３８、５，５６７，６
６８および５，５８７，３６２で開示された方法によって調製できる。

【００４７】（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）−１，３−ジ
オキソラン−４−ｌｙ］プリン（ＤＡＰＤ）を含むＤＡＰＤ化合物の調製方法は
、米国特許Ｎｏ．５，７６７，１２２；５，６８４，０１０；５，４４４，０６
３および５，１７９，１０４に開示されている。

【００４８】Ｐｅｎｃｙｃｌｏｖｉｒは、米国特許Ｎｏ．５，０７５，４４５および５，６
８４，１５３に開示された方法によって調製できる。

【００４９】ＰＭＥＡは、米国特許Ｎｏ．５，６４１，７６３および５，１４２，０５１に
開示された方法によって調製できる。

【００５０】活性ヌクレオシドの一、二および三リン酸誘導体は、公表された方法によって
説明されているように調製できる。一リン酸塩は、Ｉｍａｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，３４（６），１５４７−１５５０（１９６９年６月）の手順に従って
調製できる。二リン酸塩は、Ｄａｖｉｓｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
２（９），１７９４−１８０１（１９８７）の手順に従って調製できる。三リン
酸塩は、Ｈｏａｒｄら，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，８７（８），１７８５−１７８８
（１９６５）の手順に従って調製できる。

【００５１】ＩＩＩ．組合せ療法抗ウィルス剤による長期の治療の後に、ＨＢＶの薬剤耐性変異体が生じること
が認識されている。薬剤耐性は最も一般的には、ウィルスのライフサイクルで使
用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって発生し、最も一般的にはＨ
ＢＶ、ＤＮＡポリメーラーゼの場合においてである。近年、ＨＢＶ感染に対する
薬剤の有効性が、主な薬剤とは異なる突然変異を誘起する第２あるいは第３の抗
ウィルス化合物と組合せて投与することにより、延長、増強および回復可能であ
ることが証明されている。あるいは、このような組合せ療法によって、薬剤の薬
物動力学、生物分布または他のパラメータを変更できる。一般に組合せ療法は、
ウィルスに対して複数のストレスを同時に引き起こす。

【００５２】実施例１試験化合物：ＤＡＰＤ、ＤＸＧ、（−）−β−ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵＤＭＶＩアッセイ対照：未処理細胞、３ＴＣ（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ｐｅ
ｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（ＰＣＶ）アッセイ方法の詳細は、ＫｏｒｂａａｎｄＧｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａ
ｌＲｅｓ．１９：５５−７０（１９９２）およびＫｏｒｂａ，Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌＲｅｓ．２９：４９−５２（１９９６）に記載されている。抗ウィルス評
価は、４種類の試験濃縮物それぞれにつき、６個の個別の培養物に対して実施し
た。ウェルはすべてプレート内に、同じ濃度で同じ時間に播種した。

【００５３】細胞内および細胞外ＨＢＶＤＮＡの両方の濃度の固有変化により、これらの
ＨＢＶＤＮＡが未処理細胞内で生成する平均レベルよりも、ＨＢＶビリオンＤ
ＮＡでは３倍を超えて低下することのみが、一般に、統計的に有意であると考え
られる（ＫｏｒｂａａｎｄＧｅｒｉｎ，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．１９
：５５−７０，１９９２）。未処理細胞の細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡの通常値
は、８０〜１５０ｐｇ／ｍｌ培養液の範囲である（平均は約９２ｐｇ／ｍｌ）。

【００５４】参考のために、これらの実験のためにハイブリダイゼーション分析を実施した
方法により、３ｘ１０^５ウィルス粒子／ｍｌと等価の、約１．０ｐｇの細胞外Ｈ
ＢＶＤＮＡ／ｍｌ培養液が生じた。

【００５５】観測された抗ウィルス効果が細胞生存性に対する一般的効果によるものである
かどうかを評価するために、毒性分析を実施した。使用した方法は、ＨＳＶおよ
びＨＩＶを含む各種のウィルス−宿主系における細胞生存性のための、標準的な
、広範に使用されるアッセイである、中性赤色染料の摂取であった。詳細な手順
は、毒性表の解説に記載する。

【００５６】実験パラメータ試験化合物は、良好な包装状態で室温にて固体物質として受入れた。試験化合
物は、１００ｍＭ（ＤＡＰＤ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ）または５０ｍＭ（ＤＸＧ
）で１００％組織培養級のＤＭＳＯ（ＳｉｇｍａＣｏｒｐ．）に溶解させた。
試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−２０℃で保管し
た。処理日ごとに、試験化合物のその日の一定分量を、室温で培養液中に懸濁さ
せ、ただちに細胞培養物に加えた。

【００５７】抗ウィルス試験分析では、集密培養物は９６ウェル平底組織培養プレートに保
持した。各薬剤処理ごとに、２つの個別の（複製）プレートを用いた。各プレー
トにつき、抗ウィルス剤の各希釈物によって、合計３種類の培養物が処理された
（希釈液につき、６個の培養物）。培養物は、試験化合物を連続９日間投与して
処理した。培養液は、毎日新しい試験化合物と交換した。細胞外（ビリオン）Ｈ
ＢＶＤＮＡ濃度のみ追跡した。

【００５８】毒性分析は、９６ウェル平底組織培養プレートで実施した。毒性分析用の細胞
は培養し、抗ウィルス評価で用いたのと同じスケジュールおよび同一培養条件下
で、試験化合物を用いて処理した。各化合物は、３個作成した培養物それぞれに
ついて、４種類の濃度で試験を行った。中性赤色染料の摂取を用いて、最後の処
理の２４時間後の毒性の相対濃度を決定した。吸収された染料の５１０ｎＭ（Ａ _５１０）における吸光度を定量分析に使用した。値は、試験化合物と同一の９６
ウェルプレートで保持された未処理細胞の、９個の個別の培養物において、Ａ_５ _１０の平均値のパーセンテージ（±標準偏差）として表した。

【００５９】６個の連続３倍希釈物を薬剤の各組合せに用い、８個の個別の培養物を組合せ
の各希釈物に使用したことを除いて、１次分析形式を使用して組合せ処理を実施
した。化合物は、ＥＣ_９０値に基づいて、ほぼ等しい抗ウィルス効果を与えるよ
う設計したモル比で混合した。これらのモル比は、一連の希釈物を通じて維持し
た。対応するモノセラピーは、標準一次アッセイ形式を用いた組合せ処理に並行
して実施した。

【００６０】報告目的で、組合せ処理用に報告されたＳＩ、ＥＣ_５０、ＥＣ_９０およびＣＣ _５０の値は、組合せ混合物用に挙げた最初の化合物の値である。混合物における
第２の化合物の濃度、ＳＩ、ＥＣ_５０、ＥＣ_９０およびＣＣ_５０の値は、その特
定の混合物用に設計したモル比を用いて計算できる。本報告のために実施したよ
うな組合せ分析の設計についての詳細は、ＢＥＫｏｒｂａ（１９９６）Ａｎ
ｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．２９：４９に記載されている。

【００６１】相乗作用、相加性または拮抗作用の分析は、ＣａｌｃｕＳｙｎ^ＴＭプログラム
（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を用いたデータの分析によって決定した。このプ
ログラムは、ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙによる広く受入れられている方法を、モ
ンテカルロ統計パッケージを用いた統計的評価と組合せて使用して、薬剤の相互
作用を評価する。データは、半有効、用量効果プロット、等ボログラム、および
組合せ指数［ＣＩ］プロットを含む複数の各種形式で、標準偏差とともに表示し
た。後者の分析では、１．０を超えるＣＩは拮抗作用を、１．０未満のＣＩは相
乗効果を示す。

【００６２】組合せ処理と関連付けられた毒性分析では、実験計画は、混合物中の毒性が高
いほうの化合物の毒性、あるいは（たとえば、試験化合物ではなく、ＤＭＳＯに
よる毒性を引き起こさずに、培養物に添加できたＤＭＳＯの総量に関連する）ス
トック濃度のどちらかによって制限される。

【００６３】抗ウィルス評価アッセイ対照：通常の変化内で、細胞外ＨＢＶ（ビリオン）ＤＮＡの濃度は
、抗原投与期間を通じて、未処理細胞内で一定を保っていた。陽性処理対照、３
ＴＣ（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）［（−）β，Ｌ，２’，３’−ジデオキシ−３’
チアクチジン］およびｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ［ＰＣＶ］（両方ともカリフォ
ルニア州ラブレアのＭｏｒａｖｅｃｋＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓより購入）は
、使用した濃度において、ＨＢＶＤＮＡ複製の著しい低下を引き起こした。こ
れらの分析における３ＴＣの観測された活性は、以前の実験と矛盾がなかった。
以前の実験では、２．２．１５細胞［ＥＣ_９０］の９日間連続処理の後の未処理
細胞における平均濃度を基準として、約０．１５〜０．２μＭ３ＴＣによって
、ＨＢＶビリオンＤＮＡが９０％低下した（たとえば、ＫｏｒｂａａｎｄＢ
ｏｙｄＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９
６）４０：１２８２−１２８４）。これらの分析におけるＰＣＶの観測された
活性は、以前報告されたよりも高かった（約０．７〜０．９ｕＭのＥＣ９０、Ｋ
ｏｒｂａａｎｄＢｏｙｄＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ．（１９９６）４０：１２８２−１２８４）。しかし、これらの実
験に使用したＰＣＶの調製は、その他の複数の別個の実験で、本明細書で報告し
た範囲の抗ＨＢＶ活性を一貫して生成している。

【００６４】試験化合物：試験化合物ＤＡＰＤ、ＦＴＣ、ＤＸＧ、Ｌ−ＦＭＡＵは、２．２
．１５細胞によって生成された細胞外（ビリオン）ＨＢＶＤＮＡ濃度を著しく
、選択的に低下させた。

【００６５】ＤＡＰＤの抗ウィルス活性は、ＦＴＣを用いた共処理によって向上した。ＤＡ
ＰＤの抗ウィルス活性は、最高濃度を除いて、試験を行ったすべての濃度におい
て、３：１または１：１のモル比で相乗的であった。ＦＴＣの相対濃度が上昇す
るにつれて、２つの薬剤の共働効果は低下した。１：３のモル比では、２つの薬
剤は拮抗的であるように見えた。

【００６６】ＤＡＰＤおよびＰＣＶは、３種類のモル比すべてと、すべての濃度で拮抗的に
見えた。

【００６７】１：１０および１：１のモル比では、ＤＡＰＤおよびＬ−ＦＭＡＵは拮抗的に
見えた。１：３のモル比（ＥＣ_９０に基づく、ほぼ等力の作用強度）では、２つ
の薬剤の相互作用はさらに複雑であった。ＤＡＰＤおよびＬ−ＦＭＡＵは、低濃
度における相加的相互作用については適度に相乗作用を示したが、濃度が高くな
るにつれて、拮抗的相互作用がますます進行した。しかしその後の試験では、Ｄ
ＡＰＤがＬ−ＦＭＡＵと相乗的であることが示された。

【００６８】Ｌ−ＦＭＡＵの抗ウィルス活性は、ＦＴＣを用いた共処理によって向上した。
ＤＡＰＤおよびＦＴＣの抗ウィルス活性は、最高濃度を除く試験を行ったすべて
の濃度において、３：１または１０：１のモル比にて適度な相乗効果を示した。
ＦＴＣの相対濃度が上昇するにつれて、２つの薬剤の共働効果は低下した。１：
１のモル比では、２つの薬剤は拮抗的であるように見えた。

【００６９】Ｌ−ＦＭＡＵの抗ウィルス活性は、ＰＣＶを用いた共処理によって向上した。
ＤＡＰＤおよびＰＣＶの抗ウィルス活性は、試験を行ったすべての濃度において
、３：１または１：１のモル比にて弱い相乗効果を示した。ＰＣＶの相対濃度が
上昇するにつれて、２つの薬剤の共働効果は低下した。１：１０のモル比では、
２つの薬剤は拮抗的であるように見えた。

【００７０】毒性評価３ＴＣ、ＰＣＶ、またはいずれの試験化合物についても、抗ウィルス評価に使
用した濃度では、著しい毒性（未処理細胞で見られる、５０％を超える染料吸収
レベルの低下）は見られなかった。

【００７１】いずれの組合せ処理も、各種混合物中の薬剤の毒性特性を高めるようには見え
なかった。一部の組合せ混合物の毒性特性は、その値が各混合物について挙げら
れた第１の混合物の濃度の因数として報告されているため、対応するモノセラピ
ーより見かけ上は高かった。このことは特に、ＰＣＶを含む混合物で顕著である
。しかし、混合物中の第２の化合物（たとえばＰＣＶ）に基づいて毒性特性を再
計算すると、見かけ上の毒性はすべてさらに毒性の高い化合物によるものであり
、これらの組合せでは毒性の向上が存在しないことが明らかになった。

【００７２】実施例２与えられた試験化合物：（−）−β−ＦＴＣＤＭＶＩアッセイ対照：未処理細胞、３ＴＣ（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ｐｅ
ｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（ＰＣＶ）アッセイ方法の詳細は上に示した。試験化合物は、良好な包装状態で室温にて
固体物質として受入れた。試験化合物は、１００ｍＭで１００％組織培養級のＤ
ＭＳＯ（ＳｉｇｍａＣｏｒｐ．）に溶解させた。試験化合物は、その日の一定
分量を、各チューブ内で調製し、−２０℃で保管した。

【００７３】試験化合物：試験化合物ＦＴＣは、２．２．１５細胞によって生成された細胞
外（ビリオン）ＨＢＶＤＮＡ濃度を著しく、選択的に低下させた。

【００７４】ＤＡＰＤの抗ウィルス活性は、ＦＴＣを用いた共処理によって向上した。組合
せ療法の抗ウィルス活性は、試験を行ったすべての濃度において、相乗的であっ
た。ＰＣＶの相対濃度が上昇するにつれて、２つの薬剤の共働効果は低下した。

【００７５】毒性評価３ＴＣ、ＰＣＶ、またはいずれの試験化合物についても、抗ウィルス評価に使
用した濃度では、著しい毒性（未処理細胞で見られる、５０％を超える染料吸収
レベルの低下）は見られなかった（表Ｓ１、Ｔ１）。

【００７６】いずれの組合せ処理も、各種混合物中の薬剤の毒性特性を高めるようには見え
なかった。一部の組合せ混合物の毒性特性は、その値が各混合物について挙げら
れた第１の混合物の濃度の因数として報告されているため、対応するモノセラピ
ーより見かけ上は高かった。

【００７７】実施例３ＰＭＥＡを用いた組合せ療法与えられた試験化合物：ＰＭＥＡ、（−）−β−ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、Ｌ−Ｆ
ＭＡＵＤＭＶＩアッセイ対照：未処理細胞、３ＴＣ（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）アッセイ方法の詳細は上に示した。（ビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡを除く）試験化
合物は、良好な包装状態でドライアイス上の粉末物質として受入れ、−２０℃で
保管した。試験化合物ビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡは、１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液と
して受入れた。試験化合物は、その日の一定分量を、各チューブ内で調製し、−
２０℃で保管した。処理日ごとに、試験化合物のその日の一定分量を、室温で培
養液中に懸濁させ、ただちに細胞培養物に加えた。

【００７８】試験化合物（１次分析）：試験化合物はすべて、２．２．１５細胞によって生
成された細胞外（ビリオン）ＨＢＶＤＮＡ濃度を著しく、選択的に低下させた
。しかし試験化合物（−）−β−ＦＴＣ、ＤＡＰＤおよびＬ−ＦＭＡＵの作用強
度は、以前の分析で見られるよりも低かった。これは、ＤＡＰＤおよびＬ−ＦＭ
ＡＵで最も明確であった。

【００７９】ビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡ（ＢＰ−ＰＭＥＡ）＋ＦＴＣＢＰ−ＰＭＥＡおよび
ＦＴＣの混合物は、全体的に適度な相乗的な抗ＨＢＶ活性を生じた。混合物の作
用強度は、ＦＴＣの相対割合が増加するにつれて上昇した。しかし、最も好まし
い全体的な相互作用は、ＦＴＣ濃度が比例して低くなる場合に生じた。同じ相対
相乗度は、３０：１混合物のすべての濃度で一般に見られた。比較的相乗効果の
高い相互作用は、１０：１および３：１混合物の低い濃度で見られ、３：１混合
物の最高濃度で中程度から強度の拮抗性が見られた。

【００８０】ＢＰ−ＰＭＥＡ＋ＤＡＰＤＢＰ−ＰＭＥＡおよびＤＡＰＤの混合物は、比較
的低濃度のＤＡＰＤでは、中程度から弱い相乗効果の抗ＨＢＶ特性を、比較的高
濃度のＤＡＰＤでは、中程度から強度の拮抗性を生じた。混合物の作用強度も、
ＤＡＰＤの相対割合が増加するにつれて低下した。各種混合物の低濃度において
、比較的強い相乗相互作用が見られた。

【００８１】ＢＰ−ＰＭＥＡ＋Ｌ−ＦＭＡＵＢＰ−ＰＭＥＡおよびＬ−ＦＭＡＵの混合物
は、比較的低濃度のＬ−ＦＭＡＵで中程度の相乗効果の抗ＨＢＶ特性を、比較的
高濃度のＬ−ＦＭＡＵでは、相加的から弱い拮抗性を生じた。混合物の作用強度
は、Ｌ−ＦＭＡＵの最高相対濃度（１：１モル比）で最も低かった。全体的に最
も好ましい相互作用は、２つの化合物のモル比が３：１のときに見られた。各種
混合物の低濃度において、比較的強い相乗相互作用が見られた。

【００８２】毒性評価３ＴＣ、またはいずれの試験化合物、または化合物混合物についても、抗ウィ
ルス評価に使用した濃度では、著しい毒性（未処理細胞で見られる、５０％を超
える染料吸収レベルの低下）は見られなかった。

【００８３】いずれの化合物混合物も、薬剤の毒性特性を高めるようには見えなかった。化
合物混合物で見られる毒性パターンは、モノセラピーで見られるパターンに似て
いるか、一致していた。

【００８４】ＩＶ．製薬組成物の調製ＨＢＶ感染に起因する、本明細書に記載のいずれかの疾病に罹患している人は
、患者に有効量の確認された相乗的抗ＨＢＶ剤を、組合せまたは交互療法のため
に組合せ剤形または交互剤形により、随意に製薬的に許容可能な担体または希釈
剤中で、患者に投与することによって治療できる。活性物質は、適切な経路によ
って、たとえば経口的、非経口的、皮内、皮下または局所的に、液体または固体
形状で投与できる。

【００８５】活性成分は、製薬的に許容可能な担体または希釈液に含まれており、生体内で
のウィルス複製、特にＨＢＶ複製を抑制するために、治療される患者に有毒作用
をもたらさずに、深刻な患者に治療上有効量の化合物を送達する。「抑制量」と
は、たとえば、本明細書に記載したアッセイなどによって測定された抑制効果を
及ぼすのに十分な活性成分の量を意味する。

【００８６】上記の症状すべてに対する化合物の好ましい用量は、１日体重１ｋｇ当たり約
１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり
、さらに一般的には、１日につきレシピエントの体重１ｋｇ当たり０．１〜約１
００ｍｇの範囲である。製薬的に許容可能な誘導体の有効用量範囲は、送達する
親ヌクレオシドの重量に基づいて計算できる。誘導体がそれ自体活性を示す場合
、有効用量は、上のように誘導体の重量を用いて、あるいは当業者に既知の他の
手段によって、概算できる。

【００８７】化合物は、これに限定されるわけではないが、ユニット投薬形当たり活性成分
７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇを含む、ユニットまたは適切
な投薬形で都合よく投与される。経口投薬量は通常５０〜１０００ｍｇが都合よ
く、さらに一般的には５０〜３００ｍｇである。

【００８８】活性成分は理想的には、約０．２〜７０μＭの、好ましくは約１．０〜１０μ
Ｍの活性成分のピークプラズマ濃度を達成するよう投与する必要がある。これは
たとえば、活性成分の、随意に食塩水中の、０．１〜５％溶液の静脈注射によっ
て行うか、活性成分の丸薬として投与してもよい。

【００８９】薬剤組成物の活性化合物濃度は、薬剤の吸収、不活性化および***速度はもち
ろんのこと、当業者に周知の他の要因によっても変化する。投与量の値は、緩和
させる症状の重症度によっても変わることに注意すべきである。さらに、個別の
必要性と組成物の投与と監視を行う人の専門的判断にしたがって、特定の被検者
について、時間とともに投与量計画を調整する必要があり、本明細書で示す濃度
範囲は単なる好例であり、請求する組成物の範囲または実施を制限するものでは
ないことを理解されたい。活性成分は一度に投与するか、いくつかの少量の用量
に分割して、様々な時間間隔で投与してもよい。

【００９０】活性成分を投与する好ましい方式は、経口である。経口組成物は通常、不活性
希釈剤または食用担体を含む。組成物はゼラチンカプセルで包囲するか、圧縮し
て錠剤にしてもよい。治療用経口投与のために、活性化合物を賦形剤と組み合わ
せて、錠剤、トローチまたはカプセルの形で使用することもできる。製薬的に適
合性の結合剤および／または補助物質を組成物の一部として含めることもできる
。

【００９１】錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または同様
の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムま
たはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン
酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチなどの砕解剤；ステアリン酸マグネ
シウムまたはＳｔｅｒｏｔｅなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑り
剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香料などの香料。投与ユニット形状がカプセルである場合、上
の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、投
与ユニット形状は、たとえば糖、シェラック、または腸溶性剤のコーティングな
どの、投与ユニットの物理形状を変更する他の各種物質を含むことができる。

【００９２】化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガムな
どの成分として投与できる。シロップは活性化合物以外に、甘味料としてのスク
ロースと、ある保存料、染料および着色料、香料を含んでいていもよい。

【００９３】化合物、あるいはその製薬的に許容可能な誘導体または塩も、上でさらに詳細
に述べたような抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤、あるいは
他のヌクレオシドまたはヌクレオシド抗ウィルス剤などの、望ましい作用を損な
わない他の活性物質、または望ましい作用を補足する物質と混合することができ
る。非経口、皮内、皮下または局所用途に用いる溶液または懸濁液は、以下の成
分を含むことができる：注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒などの無菌希釈
剤；ベンゾイルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸
または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸など
のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウ
ムやブドウ糖などの張力調整剤。親製剤は、ガラスやプラスチック製のアンプル
、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに入れることができる。

【００９４】静脈注射によって投与する場合、好ましい担体は生理的食塩水またはリン酸緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

【００９５】好ましい実施形態では、活性化合物は、インプラントやマイクロカプセル化送
達システムを含む制御放出処方などの、化合物が人体から急速に消滅するのを防
ぐ担体を用いて調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸
、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性
ポリマーを使用できる。このような処方の調製方法は、当業者には明らかとなる
。物質はまた、ＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入できる。

【００９６】リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体によって、感染
細胞を標的としたリポソームを含む）も、製薬的に許容可能な担体として好まし
い。これらは、たとえば米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されているよ
うに、当業者に周知の方法によって調製できる。たとえば、リポソーム処方は、
ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコ
リン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールなどの適切な脂
質を無機溶媒に溶解して調製し、次に蒸発させると、容器表面上に乾燥した脂質
の薄い膜が残る。そして、活性化合物またはその一リン酸、二リン酸および／ま
たは三リン酸誘導体の水溶液を容器に入れる。次に容器を手で回して、容器の側
面から脂質物質を剥がし、脂質集合体を分散させて、リポソーム懸濁液を生成さ
せる。

【００９７】本発明は、好ましい実施例に関して記載されている。発明の変形および修正は
、本発明の上述の詳細な説明によって当業者には明らかとなる。これらの変形お
よび修正はすべて、本発明の範囲に含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 // Ｃ０７Ｄ 411/04 Ｃ０７Ｄ 411/04 473/16 473/16 473/18 473/18 473/32 473/32 473/34 ３１１ 473/34 ３１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ペインター，ジヨージ・アールアメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27514、チヤペル・ヒル、レツド・バツド・レイン・129 (72)発明者バリ，デイビツドアメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27515、チヤペル・ヒル、サウスレイクシヨア・ドライブ・1810 (72)発明者ルソー，フランクアメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27705、ダラム、シンクレアー・サークル・７Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC87 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 BA12 BB05 BC42 CB07 DA38 GA02 GA05 GA07 GA16 MA02 MA04 MA22 MA23 MA24 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA47 MA52 MA65 MA67 ZA75 ZB26 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 β−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−
１−イル）−１，３−オキサチオラン（β−ＦＴＣ）またはその製薬的に許容可
能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な量を、ｐｅｎｃｉｃｌｏｖ
ｉｒ、ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒおよびビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡより成る群から選
択される第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量と、組み合わせてまたは交互に投与するこ
とより成る、ヒトにおけるＢ型肝炎ウィルスの治療方法。
【請求項２】 β−ＦＴＣが（−）−光学異性体の形である、請求項１に記
載の方法。
【請求項３】第２の抗Ｂ型肝炎剤がｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒである、請求
項２に記載の方法。
【請求項４】第２の抗Ｂ型肝炎剤がｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒである、請求
項２に記載の方法。
【請求項５】第２の抗Ｂ型肝炎剤がビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡである、請求
項２に記載の方法。
【請求項６】２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノリル
ウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプ
ロドラッグの相乗効果的な量を、式【化１】（式中、ＲがＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである）の化合物、あるいはその製薬
的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、ｐｅｎｉｃｌｏｖｉｒ、およ
び９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（ＰＭＥＡ）またはその製
薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグより成る群から選択される第
２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量と、組み合わせてまたは交互に投与することより成る
、ヒトにおけるＢ型肝炎ウィルスの治療方法。
【請求項７】式【化２】（式中、ＲがＯＨである）の化合物、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エス
テルまたはプロドラッグが第２の抗Ｂ型肝炎剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】式【化３】（式中、ＲがＮＨ_２である）の化合物、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エ
ステルまたはプロドラッグが第２の抗Ｂ型肝炎剤である、請求項６に記載の方法
。
【請求項９】第２の抗Ｂ型肝炎剤がｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒである、請求
項６に記載の方法。
【請求項１０】第２の抗Ｂ型肝炎剤がＰＭＥＡ、あるいはその製薬的に許
容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】式【化４】（式中、ＲがＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである）の化合物、あるいはその製薬
的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な量を、ＰＭＥＡ
、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグより成る群
から選択される第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量と、組み合わせてまたは交互に投与
することより成る、ヒトにおけるＢ型肝炎ウィルスの治療方法。
【請求項１２】ＲがＯＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】ＲがＮＨ_２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】 β−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン
−１−イル）−１，３−オキサチオラン（β−ＦＴＣ）またはその製薬的に許容
可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な量を、ｐｅｎｃｉｃｌｏ
ｖｉｒ、ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒおよびビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡより成る群から
選択される第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量とともに、Ｂ型肝炎ウィルスの治療に使
用すること。
【請求項１５】２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノリ
ルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）またはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたは
プロドラッグの相乗効果的な量を、式【化５】（式中、ＲがＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである）の化合物、あるいはその製薬
的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、お
よび９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（ＰＭＥＡ）またはその
製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグより成る群から選択される
第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量とともに、Ｂ型肝炎ウィルスの治療に使用すること
。
【請求項１６】式【化６】（式中、ＲがＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである）の化合物、あるいはその製薬
的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの相乗効果的な量を、ＰＭＥＡ
、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグより成る群
から選択される第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量とともに、Ｂ型肝炎ウィルスの治療
に使用すること。
【請求項１７】ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒおよび
ビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡより成る群から選択される第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量
と相乗的に組み合わせたβ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシ
ン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（β−ＦＴＣ）またはその製薬的に許
容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの有効量より成る、製薬組成物。
【請求項１８】第２の抗Ｂ型肝炎剤がｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒである、請
求項１７に記載の方法。
【請求項１９】第２の抗Ｂ型肝炎剤がｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒである、請
求項１７に記載の方法。
【請求項２０】第２の抗Ｂ型肝炎剤がビス−ＰＯＭ−ＰＭＥＡである、請
求項１７に記載の方法。
【請求項２１】式【化７】（式中、ＲがＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである）の化合物、あるいはその製薬
的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、お
よび９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（ＰＭＥＡ）またはその
製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグより成る群から選択される
第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量と相乗的に組み合わせた２’−フルオロ−５−メチ
ル−β−Ｌ−アラビノフラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）またはその製薬的に
許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの有効量より成る、製薬組成物。
【請求項２２】ＲがＮＨ_２である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】ＲがＯＨである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】ＰＭＥＡ、あるいはその製薬的に許容可能な塩、エステル
またはプロドラッグより成る群から選択される第２の抗Ｂ型肝炎剤の有効量と相
乗的に組み合わせた、式【化８】（式中、ＲがＮＨ_２、ＯＨ、ＣｌまたはＨである）の化合物、あるいはその製薬
的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの有効量より成る、製薬組成物
。
【請求項２５】ＲがＮＨ_２である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】ＲがＯＨである、請求項２４に記載の組成物。