JP2002524453A - アザ−シクロデプシペプチド及び駆虫薬としてのそれらの使用 - Google Patents
アザ−シクロデプシペプチド及び駆虫薬としてのそれらの使用Info
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- JP2002524453A JP2002524453A JP2000568837A JP2000568837A JP2002524453A JP 2002524453 A JP2002524453 A JP 2002524453A JP 2000568837 A JP2000568837 A JP 2000568837A JP 2000568837 A JP2000568837 A JP 2000568837A JP 2002524453 A JP2002524453 A JP 2002524453A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は式(I)の新規なアザ−シクロデプシペプチドに関し、式中、X1、X2、X3及びX4は互いに独立してN又はC−Hであり、これらの変数Xの少なくとも1つは窒素を示す。本発明はそれらの製造法及び寄生虫、とりわけ蠕虫の防除のためのそれらの使用にも関する。
【化1】
Description
【0001】 本発明は新規なアザ−シクロデプシペプチド、それらの製造法ならびに獣医学
及びヒトの医学において寄生虫、特に蠕虫を抑制するためのそれらの使用に関す
る。
及びヒトの医学において寄生虫、特に蠕虫を抑制するためのそれらの使用に関す
る。
【0002】 本発明は、一方でα−ヒドロキシカルボン酸及び他方でα−アミノ酸又はα−
アザ−アミノ酸の交互の単位から成り、少なくとも1つのアザ−アミノ酸を含有
する新規な24−員複素環に関する。そのようなアザ−シクロデプシペプチドは
これまでに開示されていない。
アザ−アミノ酸の交互の単位から成り、少なくとも1つのアザ−アミノ酸を含有
する新規な24−員複素環に関する。そのようなアザ−シクロデプシペプチドは
これまでに開示されていない。
【0003】 本発明は、式(I)
【0004】
【化9】
【0005】 [式中、 X1、X2、X3及びX4は互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、ここでこ
れらの変数Xの少なくとも1つは窒素を示し、 R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基(grouping)−NR9−X1R5−は式−NR9-1−CHR5-1−の基又
は式−NR9-2−NR5-2−の基を示し、 基−NR10−X2R6−は式−NR10-1−CHR6-1−の基又は式−NR10-2−N
R6-2−の基を示し、 基−NR11−X3R7−は式−NR11-1−CHR7-1−の基又は式−NR11-2−N
R7-2−の基を示し、 基−NR12−X4R8−は式−NR12-1−CHR8-1−の基又は式−NR12-2−N
R8-2−の基を示し、 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
護されていることができ、 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はC1−C4
−アルキルを示し、 ここで基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−(CH2)3−及び−(CH2
)4−を示し、 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
ルキルを示し、 ここで基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりC1−C4−アルキル
−置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を示す] の新規なアザ−シクロデプシペプチドを提供する。
れらの変数Xの少なくとも1つは窒素を示し、 R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基(grouping)−NR9−X1R5−は式−NR9-1−CHR5-1−の基又
は式−NR9-2−NR5-2−の基を示し、 基−NR10−X2R6−は式−NR10-1−CHR6-1−の基又は式−NR10-2−N
R6-2−の基を示し、 基−NR11−X3R7−は式−NR11-1−CHR7-1−の基又は式−NR11-2−N
R7-2−の基を示し、 基−NR12−X4R8−は式−NR12-1−CHR8-1−の基又は式−NR12-2−N
R8-2−の基を示し、 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
護されていることができ、 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はC1−C4
−アルキルを示し、 ここで基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−(CH2)3−及び−(CH2
)4−を示し、 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
ルキルを示し、 ここで基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりC1−C4−アルキル
−置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を示す] の新規なアザ−シクロデプシペプチドを提供する。
【0006】 官能基は、例えばペプチドの化学から既知の保護基により保護される(例えば
、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Gr
oups in Organic Synthesis,2nd Ed.,Jo
hnWiley & Sons,New York 1991に挙げられている
)。
、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Gr
oups in Organic Synthesis,2nd Ed.,Jo
hnWiley & Sons,New York 1991に挙げられている
)。
【0007】 キラル炭素はいずれの立体配置を有することもでき、すなわち、本発明に従う
式(I)の化合物はD−及び/又はL−立体配置アミノ酸及びヒドロキシカルボ
ン酸から構築される。本発明は純粋な立体異性体及びそれらの混合物に関する。
該化合物は好ましくはD−ヒドロキシカルボン酸及びL−アミノ酸から構築され
る。しかしながら、単純化のために、以下において、式(I)の化合物が純粋な
化合物及び適宜、種々の割合の異性体化合物を有する混合物の両方を意味すると
しても、常に式(I)の化合物と言う。
式(I)の化合物はD−及び/又はL−立体配置アミノ酸及びヒドロキシカルボ
ン酸から構築される。本発明は純粋な立体異性体及びそれらの混合物に関する。
該化合物は好ましくはD−ヒドロキシカルボン酸及びL−アミノ酸から構築され
る。しかしながら、単純化のために、以下において、式(I)の化合物が純粋な
化合物及び適宜、種々の割合の異性体化合物を有する混合物の両方を意味すると
しても、常に式(I)の化合物と言う。
【0008】 さらに、式(I)の新規な化合物が下記に記載する方法の1つにより得られる
ことが見いだされた。 A)式(II)
ことが見いだされた。 A)式(II)
【0009】
【化10】
【0010】 [式中、 X1、X2、X3、X4及びR1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザデプシペプチドを反応助剤及び溶媒の存在下に、適宜塩基の存在下で環化
することにより、式(I)
することにより、式(I)
【0011】
【化11】
【0012】 [式中、 X1、X2、X3、X4及びR1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザ−シクロデプシペプチドを製造することができる。 B)式(III)
【0013】
【化12】
【0014】 [式中、 X2、X3、X4は互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、 R1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザデプシペプチドを式(IV)
【0015】
【化13】
【0016】 [式中、 Y1は塩素、トリクロロメトキシ、C1−C4−アルコキシ、場合により置換され
ていることができるフェノキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾリ
ルを示し、 Y2は塩素、トリクロロメトキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾ
リルを示す] の化合物と、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で反応させ、縮
合環化することにより、式(I−a)
ていることができるフェノキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾリ
ルを示し、 Y2は塩素、トリクロロメトキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾ
リルを示す] の化合物と、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で反応させ、縮
合環化することにより、式(I−a)
【0017】
【化14】
【0018】 [式中、 X2、X3、X4は互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、 R1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザシクロデプシペプチドを製造することができる。 C)式(V)
【0019】
【化15】
【0020】 [式中、 X2、X3、X4は互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、 R1〜R12及びY1はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザデプシペプチドを、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で
縮合環化することにより、上記の式(I−a)のアザシクロデプシペプチドを製
造することができる。
縮合環化することにより、上記の式(I−a)のアザシクロデプシペプチドを製
造することができる。
【0021】 さらに、本発明に従う化合物が獣医学及びヒトの医学において蠕虫を抑制する
ために適していることが見いだされた。
ために適していることが見いだされた。
【0022】 式(I)は新規な化合物の一般的定義を与える。置換基又は範囲が以下の意味
を有する式(I)の化合物が好ましい: R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、C1−C16
−アルキルを示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換
されていることができるC1−C6−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C7 −シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6 −ヒドロキシアルキル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、
特にアセトキシメチルもしくは1−アセトキシエチル、C1−C4−アルコキシ−
C1−C6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは1−メトキシエチル、アリー
ル−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−メルカプトアルキ
ル、特にメルカプトメチル、C1−C4−アルキルチオ−C1−C6−アルキル、特
にメチルチオエチル、C1−C4−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
アリールオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、特にフェノキシカルボニルメ
チル、アリール−C1−C4−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
カルバモイル−C1−C6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモ
イルエチル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキルアミノ−C1−
C6−アルキル、ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルを示すか
、あるいはアリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール又はヘタリー
ル−C1−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4 −アルコキシ、C1−C4−ハロゲノアルコキシ、ベンジルオキシ又は、C1−C4 −アルキル及び/又はフェニルにより三置換されているシリルオキシにより置換
されていることができる。
を有する式(I)の化合物が好ましい: R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、C1−C16
−アルキルを示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換
されていることができるC1−C6−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C7 −シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6 −ヒドロキシアルキル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、
特にアセトキシメチルもしくは1−アセトキシエチル、C1−C4−アルコキシ−
C1−C6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは1−メトキシエチル、アリー
ル−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−メルカプトアルキ
ル、特にメルカプトメチル、C1−C4−アルキルチオ−C1−C6−アルキル、特
にメチルチオエチル、C1−C4−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
アリールオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、特にフェノキシカルボニルメ
チル、アリール−C1−C4−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、
カルバモイル−C1−C6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモ
イルエチル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキルアミノ−C1−
C6−アルキル、ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルを示すか
、あるいはアリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール又はヘタリー
ル−C1−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4 −アルコキシ、C1−C4−ハロゲノアルコキシ、ベンジルオキシ又は、C1−C4 −アルキル及び/又はフェニルにより三置換されているシリルオキシにより置換
されていることができる。
【0023】 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、メ
チル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ヒドロキシメチル、1
−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、2−メチルチオエチル、3−アミノプ
ロピル、4−アミノブチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、カルバ
モイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−グアニジノプロピル、フェニル、
ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジ
ル、3−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、2−アミノベンジル、3−アミ
ノベンジル、4−アミノベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−ヨードベン
ジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、3−インドリルメチル、4−
イミダゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、1,2,
4−トリアゾール−1−イル−メチル、3−チエニルメチル、3−ベンゾチエニ
ルメチル、2−ピリジルメチル又は3−ピリジルメチルを示し、ここで官能基は
場合により保護されていることができる。
チル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ヒドロキシメチル、1
−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、2−メチルチオエチル、3−アミノプ
ロピル、4−アミノブチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、カルバ
モイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−グアニジノプロピル、フェニル、
ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジ
ル、3−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、2−アミノベンジル、3−アミ
ノベンジル、4−アミノベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−ヨードベン
ジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、3−インドリルメチル、4−
イミダゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、1,2,
4−トリアゾール−1−イル−メチル、3−チエニルメチル、3−ベンゾチエニ
ルメチル、2−ピリジルメチル又は3−ピリジルメチルを示し、ここで官能基は
場合により保護されていることができる。
【0024】 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素
、メチル又はエチルを示す。
、メチル又はエチルを示す。
【0025】 基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1はそ
れぞれ一緒になり、また、互いに独立して好ましくは基−(CH2)3−及び−(
CH2)4−を示す。
れぞれ一緒になり、また、互いに独立して好ましくは基−(CH2)3−及び−(
CH2)4−を示す。
【0026】 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、C1−C15−アルキ
ル、特にまた、3,7,11−トリメチルドデシルを示すか、それぞれ場合によ
りフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていることができるC1−C8−アル
キル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アル
キル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−
C6−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−
C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−メルカプトアルキル、特に
メルカプトメチル、C1−C4−アルキルチオ−C1−C6−アルキル、特にメチル
チオエチル、C1−C4−アルキルスルフィニル−C1−C6−アルキル、特にメチ
ルスルフィニルエチル、C1−C4−アルキルスルホニル−C1−C6−アルキル、
特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、特にカルボキ
シメチル、カルボキシエチルもしくはカルボキシ−tert−ブチル、C1−C4 −アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル
もしくはエトキシカルボニルエチル、アリールオキシカルボニル−C1−C6−ア
ルキル、特にフェノキシカルボニルメチル、アリール−C1−C4−アルキルオキ
シカルボニル−C1−C6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カ
ルバモイル−C1−C6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイ
ルエチル、アミノ−C1−C6−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブ
チル、C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、特にメチルアミノプロ
ピルもしくはメチルアミノブチル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−C1−
C6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、
C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1−C6−アルキルを示すか、あるい
はアリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−C1
−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−ア
ルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、保護アミノ、例えばアセチ
ル−、t−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−もしくはFMO
C−アミノ、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4−ア
ルコキシもしくはC1−C4−ハロゲノアルコキシにより置換されていることがで
き、ここで場合により、複素環式環中の1つのNH官能基は例えば上記したもの
のようなアミノ保護基によって誘導体化されていることができる。
ル、特にまた、3,7,11−トリメチルドデシルを示すか、それぞれ場合によ
りフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていることができるC1−C8−アル
キル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アル
キル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−
C6−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−
C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−メルカプトアルキル、特に
メルカプトメチル、C1−C4−アルキルチオ−C1−C6−アルキル、特にメチル
チオエチル、C1−C4−アルキルスルフィニル−C1−C6−アルキル、特にメチ
ルスルフィニルエチル、C1−C4−アルキルスルホニル−C1−C6−アルキル、
特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、特にカルボキ
シメチル、カルボキシエチルもしくはカルボキシ−tert−ブチル、C1−C4 −アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル
もしくはエトキシカルボニルエチル、アリールオキシカルボニル−C1−C6−ア
ルキル、特にフェノキシカルボニルメチル、アリール−C1−C4−アルキルオキ
シカルボニル−C1−C6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カ
ルバモイル−C1−C6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイ
ルエチル、アミノ−C1−C6−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブ
チル、C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、特にメチルアミノプロ
ピルもしくはメチルアミノブチル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−C1−
C6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、
C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1−C6−アルキルを示すか、あるい
はアリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−C1
−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−ア
ルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、保護アミノ、例えばアセチ
ル−、t−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−もしくはFMO
C−アミノ、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4−ア
ルコキシもしくはC1−C4−ハロゲノアルコキシにより置換されていることがで
き、ここで場合により、複素環式環中の1つのNH官能基は例えば上記したもの
のようなアミノ保護基によって誘導体化されていることができる。
【0027】 基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2はそ
れぞれ一緒になり、また、互いに独立して、好ましくは場合によりC1−C4−ア
ルキルで一−ないし四置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(C
H2)4−を示す。
れぞれ一緒になり、また、互いに独立して、好ましくは場合によりC1−C4−ア
ルキルで一−ないし四置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(C
H2)4−を示す。
【0028】 R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ特に好ましくは水素、C1−
C12−アルキルを示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−
置換されていることができるC1−C4−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3
−C7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロ
ヘプチル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロ
キシアルキル、フェニル−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、特にベ
ンジルオキシメチルもしくは1−ベンジルオキシエチル、C1−C4−アルキルチ
オ−C1−C6−アルキル、特にメチルチオエチル、C1−C4−アルコキシカルボ
ニル−C1−C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカ
ルボニルエチル、フェニル−C1−C4−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−
アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、アミノ−C1−C6−アルキル
、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、C1−C4−アルキルアミノ−C1
−C6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、ジ
−(C1−C4)−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、特にジメチルアミノプ
ロピルもしくはジメチルアミノブチルを示すか、あるいはフェニル、フェニル−
C1−C4−アルキル、ナフチルメチル、5−もしくは6−員ヘタリール、特にチ
エニル、チアゾリルもしくはピリジル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソ
リル、5−もしくは6−員ヘタリール−C1−C4−アルキル、特にチエニルメチ
ル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチルもしくはピリジルメチル又はインド
リル−C1−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲ
ノアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロゲノアルコキシ、ベンジル
オキシ又は、C1−C4−アルキル及び/又はフェニルにより三置換されているシ
リルオキシにより置換されていることができる。
C12−アルキルを示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−
置換されていることができるC1−C4−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3
−C7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロ
ヘプチル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロ
キシアルキル、フェニル−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、特にベ
ンジルオキシメチルもしくは1−ベンジルオキシエチル、C1−C4−アルキルチ
オ−C1−C6−アルキル、特にメチルチオエチル、C1−C4−アルコキシカルボ
ニル−C1−C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカ
ルボニルエチル、フェニル−C1−C4−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−
アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、アミノ−C1−C6−アルキル
、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、C1−C4−アルキルアミノ−C1
−C6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、ジ
−(C1−C4)−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、特にジメチルアミノプ
ロピルもしくはジメチルアミノブチルを示すか、あるいはフェニル、フェニル−
C1−C4−アルキル、ナフチルメチル、5−もしくは6−員ヘタリール、特にチ
エニル、チアゾリルもしくはピリジル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソ
リル、5−もしくは6−員ヘタリール−C1−C4−アルキル、特にチエニルメチ
ル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチルもしくはピリジルメチル又はインド
リル−C1−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲ
ノアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロゲノアルコキシ、ベンジル
オキシ又は、C1−C4−アルキル及び/又はフェニルにより三置換されているシ
リルオキシにより置換されていることができる。
【0029】 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ特に好ましくはメチ
ル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ヒドロキシメチル、ベン
ジル、4−ヒドロキシベンジルを示し、ここでヒドロキシル基は場合により保護
されていることができる。
ル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ヒドロキシメチル、ベン
ジル、4−ヒドロキシベンジルを示し、ここでヒドロキシル基は場合により保護
されていることができる。
【0030】 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1は互いに独立してそれぞれ特に好ましくは
水素又はメチルを示す。
水素又はメチルを示す。
【0031】 基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1はま
た特に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して基−(CH2)3−及び−
(CH2)4−を示す。
た特に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して基−(CH2)3−及び−
(CH2)4−を示す。
【0032】 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ特に好ましくは水素、C1−C10−ア
ルキル、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されているこ
とができるC1−C4−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、特にシクロペンチ
ル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、C3−C7−シクロアルキル−C1
−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルもし
くは1−ヒドロキシエチル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキ
ル、特にアセトキシメチルもしくは1−アセトキシエチル、C1−C4−アルコキ
シ−C1−C6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは1−メトキシエチル、フ
ェニル−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、特にベンジルオキシメチ
ルもしくは1−ベンジルオキシエチル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ
−C1−C6−アルキル、特にtert−ブトキシカルボニルアミノプロピルもし
くはtert−ブトキシカルボニルアミノブチルを示すか、あるいはフェニル、
フェニル−C1−C4−アルキル、5−もしくは6−員ヘタリール、特にチエニル
、チアゾリルもしくはピリジル、5−もしくは6−ヘタリール−C1−C4−アル
キル又はインドリル−C1−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合により
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−
C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ベンジルアミノ、
ジベンジルアミノ、保護アミノ、例えばアセチル−、t−ブトキシカルボニル−
、ベンジルオキシカルボニル−もしくはFMOC−アミノ、C1−C4−アルキル
、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4−アルコキシもしくはC1−C2−ハロ
ゲノアルコキシにより置換されていることができる。
ルキル、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されているこ
とができるC1−C4−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、特にシクロペンチ
ル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、C3−C7−シクロアルキル−C1
−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルもし
くは1−ヒドロキシエチル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキ
ル、特にアセトキシメチルもしくは1−アセトキシエチル、C1−C4−アルコキ
シ−C1−C6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは1−メトキシエチル、フ
ェニル−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、特にベンジルオキシメチ
ルもしくは1−ベンジルオキシエチル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ
−C1−C6−アルキル、特にtert−ブトキシカルボニルアミノプロピルもし
くはtert−ブトキシカルボニルアミノブチルを示すか、あるいはフェニル、
フェニル−C1−C4−アルキル、5−もしくは6−員ヘタリール、特にチエニル
、チアゾリルもしくはピリジル、5−もしくは6−ヘタリール−C1−C4−アル
キル又はインドリル−C1−C4−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合により
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−
C4−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ベンジルアミノ、
ジベンジルアミノ、保護アミノ、例えばアセチル−、t−ブトキシカルボニル−
、ベンジルオキシカルボニル−もしくはFMOC−アミノ、C1−C4−アルキル
、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4−アルコキシもしくはC1−C2−ハロ
ゲノアルコキシにより置換されていることができる。
【0033】 基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2はま
た特に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して、場合によりメチルで一
−ないし四置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を
示す。
た特に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して、場合によりメチルで一
−ないし四置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を
示す。
【0034】 R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ特別に好ましくは水素、C1
−C12−アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル
、sec−ヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、オクチ
ル、イソオクチル、sec−オクチル、n−デシルもしくはn−ドデシルを示す
か、それぞれ場合によりフッ素−もしくは塩素−置換されていることができるC1 −C4−アルキル、特にフルオロメチル、トリフルオロメチルもしくはトリクロ
ロメチルを示すか、C2−C6−アルケニル、特にビニルもしくはアリルを示すか
、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示すか、C3−C7−シクロアルキル
−C1−C4−アルキル、特にシクロプロピルメチルを示すか、メチルチオエチル
を示すか、あるいはそれぞれ場合によりフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−、
ヒドロキシル−、シアノ−、メチル−、エチル−、n−プロピル−、イソプロピ
ル−、n−ブチル−、イソブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、
トリフルオロメチル−、トリクロロメチル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ
−、トリフルオロメトキシ−もしくはベンジルオキシ−置換されていることがで
きるフェニル、フェニル−C1−C4−アルキル、特にベンジル、3−ナフチルメ
チル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イル、チエニルメチル、イミダゾリ
ルメチル又はインドリルメチルを示す。
−C12−アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル
、sec−ヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、オクチ
ル、イソオクチル、sec−オクチル、n−デシルもしくはn−ドデシルを示す
か、それぞれ場合によりフッ素−もしくは塩素−置換されていることができるC1 −C4−アルキル、特にフルオロメチル、トリフルオロメチルもしくはトリクロ
ロメチルを示すか、C2−C6−アルケニル、特にビニルもしくはアリルを示すか
、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示すか、C3−C7−シクロアルキル
−C1−C4−アルキル、特にシクロプロピルメチルを示すか、メチルチオエチル
を示すか、あるいはそれぞれ場合によりフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−、
ヒドロキシル−、シアノ−、メチル−、エチル−、n−プロピル−、イソプロピ
ル−、n−ブチル−、イソブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、
トリフルオロメチル−、トリクロロメチル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ
−、トリフルオロメトキシ−もしくはベンジルオキシ−置換されていることがで
きるフェニル、フェニル−C1−C4−アルキル、特にベンジル、3−ナフチルメ
チル、ベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イル、チエニルメチル、イミダゾリ
ルメチル又はインドリルメチルを示す。
【0035】 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ特別に好ましくはメ
チル、イソ−プロピル、イソ−ブチル又はsec−ブチルを示す。
チル、イソ−プロピル、イソ−ブチル又はsec−ブチルを示す。
【0036】 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1はそれぞれ特別に好ましくは水素又はメチ
ルを示す。
ルを示す。
【0037】 基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1は、
また、特別に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して基−(CH2)3−
及び−(CH2)4−を示す。
また、特別に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して基−(CH2)3−
及び−(CH2)4−を示す。
【0038】 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ特別に好ましくは水素、C1−C10−
アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、
sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、sec
−ヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、sec−オクチルもしくは3,7−ジメチルオクチルを示すか、C3
−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチルを示すか、あるいはそれぞれ
場合によりフッ素−、塩素−、臭素−、ヒドロキシル−、シアノ−、メチル−、
エチル−、n−プロピル−、イソプロピル−、n−ブチル−、イソブチル−、s
ec−ブチル−、tert−ブチル−、トリフルオロメチル−、トリクロロメチ
ル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくはベ
ンジルオキシ−置換されていることができるフェニル、ベンジル、フェニルエチ
ル、5−もしくは6−員ヘタリールメチル、特にチエニルメチル、チアゾリルメ
チル、フリルメチルもしくはピリジルメチルを示すか、あるいはインドリルメチ
ルを示す。
アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、
sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、sec
−ヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、sec−オクチルもしくは3,7−ジメチルオクチルを示すか、C3
−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチルを示すか、あるいはそれぞれ
場合によりフッ素−、塩素−、臭素−、ヒドロキシル−、シアノ−、メチル−、
エチル−、n−プロピル−、イソプロピル−、n−ブチル−、イソブチル−、s
ec−ブチル−、tert−ブチル−、トリフルオロメチル−、トリクロロメチ
ル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくはベ
ンジルオキシ−置換されていることができるフェニル、ベンジル、フェニルエチ
ル、5−もしくは6−員ヘタリールメチル、特にチエニルメチル、チアゾリルメ
チル、フリルメチルもしくはピリジルメチルを示すか、あるいはインドリルメチ
ルを示す。
【0039】 基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2は、
また、特別に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して、場合によりメチ
ルで一−もしくは二置換されていることができる基−(CH2)4−を示す。
また、特別に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して、場合によりメチ
ルで一−もしくは二置換されていることができる基−(CH2)4−を示す。
【0040】 上記の一般的なもしくは好ましい基の定義もしくは例示は、随意に、すなわち
問題の範囲及び好ましい範囲の間の組合わせを含んで、互いに組み合わせること
ができる。定義は最終生成物ならびに対応する前駆体及び中間体の両方に適用さ
れる。
問題の範囲及び好ましい範囲の間の組合わせを含んで、互いに組み合わせること
ができる。定義は最終生成物ならびに対応する前駆体及び中間体の両方に適用さ
れる。
【0041】 R1、R2、R3及びR4が互いに独立してそれぞれメチルを示し、それは場合に
よりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノで置換されていることができ
、 基X1−R5、X2−R6、X3−X7、X4−R8が互いに独立してそれぞれ基
よりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノで置換されていることができ
、 基X1−R5、X2−R6、X3−X7、X4−R8が互いに独立してそれぞれ基
【0042】
【化16】
【0043】 を示し、 ここで R5、R6、R7、R8は互いに独立してそれぞれC1−C4−アルキル、特に分枝
鎖状C4−アルキル、特別にはi−ブチルを示し、 ここで 基X1、X2、X3及びX4の少なくとも1つは
鎖状C4−アルキル、特別にはi−ブチルを示し、 ここで 基X1、X2、X3及びX4の少なくとも1つは
【0044】
【化17】
【0045】 を示し; R9、R10、R11及びR12が互いに独立してそれぞれC1−C4−アルキル、特に
メチルを示す 式(I)の化合物が好ましい。
メチルを示す 式(I)の化合物が好ましい。
【0046】 基X1、X2、X3及びX4の1つがNを示す式(I)の化合物は本発明に従って
好ましい。
好ましい。
【0047】 基X1、X2、X3及びX4の2つがNを示す式(I)の化合物は同様に本発明に
従って好ましい。
従って好ましい。
【0048】 飽和もしくは不飽和の炭化水素基、例えばアルキルもしくはアルケニルは、例
えばアルコキシの場合のように複素原子との組合わせにおける場合を含んで、そ
れぞれの場合に直鎖状、あるいは分枝鎖が可能な限り分枝鎖状であることができ
る。
えばアルコキシの場合のように複素原子との組合わせにおける場合を含んで、そ
れぞれの場合に直鎖状、あるいは分枝鎖が可能な限り分枝鎖状であることができ
る。
【0049】 場合により置換されていることができる基は一−もしくは多置換されているこ
とができ、多置換の場合、置換基は同一又は異なることができる。
とができ、多置換の場合、置換基は同一又は異なることができる。
【0050】 本明細書において、一般的に既知のアミノ酸に関する3文字符号及びアルキル
基に関する略字の他に以下の略字を用いる: Lac:2−ヒドロキシプロピオン酸(乳酸) Ph:フェニル Bn:ベンジル Boc:tert−ブトキシカルボニル PhLac:2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸(β−フェニル乳酸) AzaAla:2−アザアラニン(N−メチル−N−アミノカルバミン酸) Azaxyz:2−アザ−類似アミノ酸“xyz” 例えば、H−MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeL
eu−D−PhLac−MeAzaAla−D−Lac−OHを出発材料として
、ならびに塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリル(B
OP−Cl)を反応助剤として、及びエチルジイソプロピルアミンを塩基として
用いると、本発明に従う方法(A)における反応の経路は以下の反応式により示
すことができる:
基に関する略字の他に以下の略字を用いる: Lac:2−ヒドロキシプロピオン酸(乳酸) Ph:フェニル Bn:ベンジル Boc:tert−ブトキシカルボニル PhLac:2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸(β−フェニル乳酸) AzaAla:2−アザアラニン(N−メチル−N−アミノカルバミン酸) Azaxyz:2−アザ−類似アミノ酸“xyz” 例えば、H−MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeL
eu−D−PhLac−MeAzaAla−D−Lac−OHを出発材料として
、ならびに塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリル(B
OP−Cl)を反応助剤として、及びエチルジイソプロピルアミンを塩基として
用いると、本発明に従う方法(A)における反応の経路は以下の反応式により示
すことができる:
【0051】
【化18】
【0052】 例えば、H−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeLeu−D−PhL
ac−MeLeu−D−Lac−N(CH3)−N(s−Bu)H及びジホスゲ
ンを出発材料として、及びトリエチルアミンを反応助剤として用いると、本発明
に従う方法(B)における反応の経路は以下の反応式により示すことができる:
ac−MeLeu−D−Lac−N(CH3)−N(s−Bu)H及びジホスゲ
ンを出発材料として、及びトリエチルアミンを反応助剤として用いると、本発明
に従う方法(B)における反応の経路は以下の反応式により示すことができる:
【0053】
【化19】
【0054】 例えば、F5Ph−CO−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAza
Leu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−N(CH3)−N(s−B
u)Hを出発材料として、及びピリジンを反応助剤として用いると、本発明に従
う方法(C)における反応の経路は以下の反応式により示すことができる:
Leu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−N(CH3)−N(s−B
u)Hを出発材料として、及びピリジンを反応助剤として用いると、本発明に従
う方法(C)における反応の経路は以下の反応式により示すことができる:
【0055】
【化20】
【0056】 式(II)は、本発明に従う方法(A)を行うために必要なアザデプシペプチ
ドの一般的定義を与える。この式において、X1、X2、X3、X4及びR1〜R12
は、それぞれ好ましくは式(I)のアザ−シクロデプチペプチドの記載と関連し
て好ましい置換基としてすでに挙げた基を示す。式(II)のアザデプシペプチ
ドは新規である。
ドの一般的定義を与える。この式において、X1、X2、X3、X4及びR1〜R12
は、それぞれ好ましくは式(I)のアザ−シクロデプチペプチドの記載と関連し
て好ましい置換基としてすでに挙げた基を示す。式(II)のアザデプシペプチ
ドは新規である。
【0057】 式(II)のアザデプシペプチドは、例えば、方法(A.a)において、以下
の反応式に従い、式(VI)のC−末端保護アザデプシペプチドの保護基を除去
することにより製造することができる:
の反応式に従い、式(VI)のC−末端保護アザデプシペプチドの保護基を除去
することにより製造することができる:
【0058】
【化21】
【0059】 式(VI)において、A4はC−末端保護基、例えば、tert−ブチル又は
ベンジルを示す(例えば、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Pr
otective Groups in Organic Synthesis
,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York
1991を参照されたい)。
ベンジルを示す(例えば、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Pr
otective Groups in Organic Synthesis
,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York
1991を参照されたい)。
【0060】 例えば、tert−ブチルエステルの場合のアシドリシス、又は例えばベンジ
ルエステルの場合の接触水素化のような通常のC−末端脱保護の方法により反応
を行うことができる。
ルエステルの場合の接触水素化のような通常のC−末端脱保護の方法により反応
を行うことができる。
【0061】 例えば、方法(A.b)において、以下の反応式に従って式(VII)のN−
末端保護アザデプシペプチドの保護基を除去することによって式(II)のアザ
デプシペプチドを製造することもできる:
末端保護アザデプシペプチドの保護基を除去することによって式(II)のアザ
デプシペプチドを製造することもできる:
【0062】
【化22】
【0063】 式(VII)において、A1はN−末端保護基、例えば、tert−ブトキシ
カルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)又はベンジル(B
n)を示す(例えば、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Prot
ective Groups in Organic Synthesis,2
nd Ed.,John Wiley & Sons,New York 19
91を参照されたい)。
カルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)又はベンジル(B
n)を示す(例えば、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Prot
ective Groups in Organic Synthesis,2
nd Ed.,John Wiley & Sons,New York 19
91を参照されたい)。
【0064】 例えば、BOC基の場合のアシドリシス又はベンジル基の場合の接触水素化の
ような通常のN−末端脱保護の方法により反応を行うことができる。
ような通常のN−末端脱保護の方法により反応を行うことができる。
【0065】 方法(A.a)を行うために必要な式(VI)のC−末端保護アザデプシペプ
チド及び方法(A.b)を行うために必要な式(VII)のN−末端保護アザデ
プシペプチドは、式(VIII)
チド及び方法(A.b)を行うために必要な式(VII)のN−末端保護アザデ
プシペプチドは、式(VIII)
【0066】
【化23】
【0067】 のN−及びC−末端保護アザデプシペプチドを用いて出発し、(A.b)に類似
して方法(A.a.b)においてN−末端保護基を除去するか、あるいは(A.
a)に類似して方法(A.b.a)においてC−末端保護基を除去することによ
って製造することができる。保護基の型によっては、方法の特定の態様において
、1段階で両保護基を除去し、式(VIII)の化合物から式(II)の化合物
に直接到達することもできる(方法A.a/b)。
して方法(A.a.b)においてN−末端保護基を除去するか、あるいは(A.
a)に類似して方法(A.b.a)においてC−末端保護基を除去することによ
って製造することができる。保護基の型によっては、方法の特定の態様において
、1段階で両保護基を除去し、式(VIII)の化合物から式(II)の化合物
に直接到達することもできる(方法A.a/b)。
【0068】 式(VIII)のアザ−オクタデプシペプチドは、例えば、式(IX)の化合
物を式(X)の化合物と、BOP−Cl又はHATU(中でも)のような反応助
剤及びヒューニッヒ塩基(Huenig base)のような塩基の存在下に、
且つ適宜ジクロロメタンのような希釈剤の存在下で、以下の反応式に従って反応
させることにより製造することができる:
物を式(X)の化合物と、BOP−Cl又はHATU(中でも)のような反応助
剤及びヒューニッヒ塩基(Huenig base)のような塩基の存在下に、
且つ適宜ジクロロメタンのような希釈剤の存在下で、以下の反応式に従って反応
させることにより製造することができる:
【0069】
【化24】
【0070】 適した反応助剤、塩基及び溶媒は方法(A)の下に以下に挙げるものである。
【0071】 式(IX)のN−末端保護アザデプシペプチドは、例えば、両側が保護された
式(XI)のアザデプシペプチドのO−保護基A3を上記の一般的に既知の方法
に類似して除去することにより製造することができ、式(X)のC−末端保護ア
ザデプシペプチドは、両側が保護された式(XII)のアザデプシペプチドのN
−保護基A2を上記の一般的に既知の方法に類似して除去することにより製造す
ることができる。
式(XI)のアザデプシペプチドのO−保護基A3を上記の一般的に既知の方法
に類似して除去することにより製造することができ、式(X)のC−末端保護ア
ザデプシペプチドは、両側が保護された式(XII)のアザデプシペプチドのN
−保護基A2を上記の一般的に既知の方法に類似して除去することにより製造す
ることができる。
【0072】
【化25】
【0073】 式(XI)において、A3はA4に関して挙げたC−末端保護基を示す。式(X
II)において、A2はA1に関して挙げたN−末端保護基を示す。一般的に、両
側が保護された(アザ)−テトラデプシペプチドは1つの一般式にまとめること
ができ、それは式(XI)中の奇数で表示されている基及び式(XII)中のそ
の奇数より1大きい偶数で表示されている基は同じ基のリストを示すからである
。式(I)の個々の化合物のそれぞれの合成において、基は互いに独立して選ぶ
ことができ、すなわち、構成単位(XI)及び(XII)は同一もしくは異なる
ことができることに言及しなければならない。以下に、代表として式(XI)の
化合物の合成を示し、それは(XII)の製造の場合もそれが当てはまるからで
ある。
II)において、A2はA1に関して挙げたN−末端保護基を示す。一般的に、両
側が保護された(アザ)−テトラデプシペプチドは1つの一般式にまとめること
ができ、それは式(XI)中の奇数で表示されている基及び式(XII)中のそ
の奇数より1大きい偶数で表示されている基は同じ基のリストを示すからである
。式(I)の個々の化合物のそれぞれの合成において、基は互いに独立して選ぶ
ことができ、すなわち、構成単位(XI)及び(XII)は同一もしくは異なる
ことができることに言及しなければならない。以下に、代表として式(XI)の
化合物の合成を示し、それは(XII)の製造の場合もそれが当てはまるからで
ある。
【0074】 純粋な式(XI)のテトラデプシペプチド(X1、X2=CH)はAnnu.R
ep.Sankyo Res.Lab.46,67−75(1994)及びJ.
Antibiot.47,1322−1327(1994)から既知であるか、
あるいは類似の方法によりそれらを製造することができる。例えば、BOP−C
l又はHATUのような反応助剤及びヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下に
、且つ適宜ジクロロメタンのような希釈剤の存在下で、以下の反応式に従って式
(XIII)の構成単位を式(XIV)の構成単位と結合させることにより、式
(XI)の化合物を製造することができる:
ep.Sankyo Res.Lab.46,67−75(1994)及びJ.
Antibiot.47,1322−1327(1994)から既知であるか、
あるいは類似の方法によりそれらを製造することができる。例えば、BOP−C
l又はHATUのような反応助剤及びヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下に
、且つ適宜ジクロロメタンのような希釈剤の存在下で、以下の反応式に従って式
(XIII)の構成単位を式(XIV)の構成単位と結合させることにより、式
(XI)の化合物を製造することができる:
【0075】
【化26】
【0076】 適した反応助剤、塩基及び溶媒は方法(A)の下に挙げるものである。
【0077】 式(XIII)及び(XIV)の一保護ジデプシペプチドは上記の文献から既
知であるか、又は例えばそこに示されている方法に類似してそれらを製造するこ
とができる。式(XIII)及び(XIV)の一保護アザ−ジデプシペプチドは
DE−A1 19612644から既知であるか、又は例えばそこに示されてい
る方法に類似してそれらを製造することができる。
知であるか、又は例えばそこに示されている方法に類似してそれらを製造するこ
とができる。式(XIII)及び(XIV)の一保護アザ−ジデプシペプチドは
DE−A1 19612644から既知であるか、又は例えばそこに示されてい
る方法に類似してそれらを製造することができる。
【0078】 式(III)は、本発明に従う方法(B)を行うために必要な化合物の一般的
定義を与えている。この式において、X2〜X4及びR1〜R12は好ましくは、式
(I)のアザ−シクロデプシペプチドの記載と関連してすでに好ましい置換基と
して挙げた基を示す。
定義を与えている。この式において、X2〜X4及びR1〜R12は好ましくは、式
(I)のアザ−シクロデプシペプチドの記載と関連してすでに好ましい置換基と
して挙げた基を示す。
【0079】 式(III)の化合物は、例えば、上記で示した通常の方法を用いて式(XV
)の化合物からN−末端保護基A5を除去することにより製造することができる。
)の化合物からN−末端保護基A5を除去することにより製造することができる。
【0080】
【化27】
【0081】 式(XV)において、A5はA1に関して挙げたN−末端保護基を示す。
【0082】 式(XV)の化合物は、例えば、以下の反応式に従って式(XVI)の(アザ
)−デプシペプチドエステルを式(XVII)のヒドラジンと反応させることに
より製造することができる:
)−デプシペプチドエステルを式(XVII)のヒドラジンと反応させることに
より製造することができる:
【0083】
【化28】
【0084】 式(XVI)において、R13は場合により置換されていることができるアルキ
ル又はアリールを示す。式(XVI)の(アザ)−デプシペプチドエステルは、
例えば、化合物(VII)の合成と類似して、そこで用いられるか、もしくはそ
こに記載されているペプチドの化学の方法により製造することができる。
ル又はアリールを示す。式(XVI)の(アザ)−デプシペプチドエステルは、
例えば、化合物(VII)の合成と類似して、そこで用いられるか、もしくはそ
こに記載されているペプチドの化学の方法により製造することができる。
【0085】 式(XVII)のヒドラジンのいくつかは既知であるか、又はそれらは既知の
方法により得ることができる(例えば、J.Chem.Soc.Perkin
Trans.I1975,1712を参照されたい)。
方法により得ることができる(例えば、J.Chem.Soc.Perkin
Trans.I1975,1712を参照されたい)。
【0086】 式(IV)は、本発明に従う方法(B)を行うためにさらに必要な化合物の一
般的定義を与える。この式において、Y1は好ましくは塩素、トリクロロメトキ
シ、メトキシ、エトキシ、1−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はZ
−置換アリールオキシ、特にペンタフルオロフェニル、4−ニトロフェニルもし
くは2,4−ジニトロフェニルを示し、Y2は好ましくは塩素、トリクロロメト
キシ、メトキシ、エトキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾリルを
示す。
般的定義を与える。この式において、Y1は好ましくは塩素、トリクロロメトキ
シ、メトキシ、エトキシ、1−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はZ
−置換アリールオキシ、特にペンタフルオロフェニル、4−ニトロフェニルもし
くは2,4−ジニトロフェニルを示し、Y2は好ましくは塩素、トリクロロメト
キシ、メトキシ、エトキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾリルを
示す。
【0087】 式(IV)の化合物はホスゲン又はホスゲン同等物として一般に既知である(
例えば、Org.Synthesis Coll.Vol.5,201(197
3)を参照されたい)。
例えば、Org.Synthesis Coll.Vol.5,201(197
3)を参照されたい)。
【0088】 式(V)は、本発明に従う方法(C)を行うために必要な化合物の一般的定義
を与える。この式において、X2、X3、X4、R1〜R12は、それぞれ好ましくは
、式(I)のアザ−シクロデプシペプチドの記載と関連してすでに好ましい置換
基として挙げた基を示す。Y1は好ましくは塩素、トリクロロメトキシ、1−イ
ミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はZ−置換アリールオキシ、特にペン
タフルオロフェニル、4−ニトロフェニルもしくは2,4−ジニトロフェニルを
示す。
を与える。この式において、X2、X3、X4、R1〜R12は、それぞれ好ましくは
、式(I)のアザ−シクロデプシペプチドの記載と関連してすでに好ましい置換
基として挙げた基を示す。Y1は好ましくは塩素、トリクロロメトキシ、1−イ
ミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はZ−置換アリールオキシ、特にペン
タフルオロフェニル、4−ニトロフェニルもしくは2,4−ジニトロフェニルを
示す。
【0089】 式(V)の化合物は、例えば、上記で示した方法により式(XVIII)の化
合物からN−末端保護基A5を除去することにより製造することができる。
合物からN−末端保護基A5を除去することにより製造することができる。
【0090】
【化29】
【0091】 式(XVIII)の化合物は、例えば、上記の式(XV)の化合物を方法B)
の下で記載した式(IV)のホスゲン化試薬の1つと反応させ、必要に応じ、Y1 がZ−置換アリールオキシを示していない、得られる式(XVIII)の生成
物を適したフェノール又はフェノラート、例えば2,4−ジニトロフェノールと
反応させることにより製造することができる。
の下で記載した式(IV)のホスゲン化試薬の1つと反応させ、必要に応じ、Y1 がZ−置換アリールオキシを示していない、得られる式(XVIII)の生成
物を適したフェノール又はフェノラート、例えば2,4−ジニトロフェノールと
反応させることにより製造することができる。
【0092】 本発明に従う方法(A)を行うために適した反応助剤は、アミド結合の形成に
適したすべての化合物である(例えば、Houben−Weyl,Method
en der Organischen Chemie,volume 15/
2;Bodensky et al.;Peptide Synthesis
2nd ed.,Wiley & Sons,New York 1976を参
照されたい)。以下の方法を用いるのが好ましい:ペンタフルオロフェノール(
PfP)、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBt)を用いる活性化エステル法、カルボジイミド、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド又はN’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカ
ルボジイミド(EDC)を用いるカップリング、ならびに混合無水物法、あるい
はリン試薬、例えばヘキサフルオロリン酸1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム(BOP)、ヘキサフルオロリン酸O−
(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウ
ロニウム(HATU)、塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホス
ホリル(BOP−Cl)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)もしくはシ
アノホスホン酸ジエチル(DEPC)を用いるカップリング。HOBtの存在下
でBOP−Cl、HATU又はEDCを用いるカップリングが特に好ましい。
適したすべての化合物である(例えば、Houben−Weyl,Method
en der Organischen Chemie,volume 15/
2;Bodensky et al.;Peptide Synthesis
2nd ed.,Wiley & Sons,New York 1976を参
照されたい)。以下の方法を用いるのが好ましい:ペンタフルオロフェノール(
PfP)、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBt)を用いる活性化エステル法、カルボジイミド、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド又はN’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカ
ルボジイミド(EDC)を用いるカップリング、ならびに混合無水物法、あるい
はリン試薬、例えばヘキサフルオロリン酸1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム(BOP)、ヘキサフルオロリン酸O−
(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウ
ロニウム(HATU)、塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホス
ホリル(BOP−Cl)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)もしくはシ
アノホスホン酸ジエチル(DEPC)を用いるカップリング。HOBtの存在下
でBOP−Cl、HATU又はEDCを用いるカップリングが特に好ましい。
【0093】 本発明に従う方法(A)を行うために適した溶媒は、有機溶媒及びそれらの混
合物である。例には:脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エー
テル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン
、トルエン、キシレン又はデカリン;ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジ
クロロ−、トリクロロエタン又はテトラクロロエチレン;エーテル類、例えばジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、メチル
t−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエ
タン、1,2−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又は
アニソール;ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又
はシクロヘキサノン;ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、
n−もしくはi−ブチロニトリル又はベンゾニトリル;アミド類、例えばホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−
メチルホルムアニリド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−テトラヒド
ロ−2−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
、テトラメチル尿素又はヘキサメチルリン酸トリアミド;N−オキシド類、例え
ばN−メチルモルホリンN−オキシド;エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エ
チル又は酢酸ブチル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド;スルホン
類、例えばスルホランが含まれる。
合物である。例には:脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エー
テル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン
、トルエン、キシレン又はデカリン;ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジ
クロロ−、トリクロロエタン又はテトラクロロエチレン;エーテル類、例えばジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、メチル
t−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエ
タン、1,2−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又は
アニソール;ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又
はシクロヘキサノン;ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、
n−もしくはi−ブチロニトリル又はベンゾニトリル;アミド類、例えばホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−
メチルホルムアニリド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−テトラヒド
ロ−2−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
、テトラメチル尿素又はヘキサメチルリン酸トリアミド;N−オキシド類、例え
ばN−メチルモルホリンN−オキシド;エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エ
チル又は酢酸ブチル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド;スルホン
類、例えばスルホランが含まれる。
【0094】 環化は好ましくは塩基の存在下で行われる。適した塩基は無機もしくは有機塩
基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水酸化
物、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸カルシウムもしくは酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
もしくは炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、ならび
に又、第3級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N
−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピペリジン、N
−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタ
ン(DABCO)、ジアザビシクロノネン(DBN)又はジアザビシクロウンデ
セン(DBU)が含まれる。
基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水酸化
物、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸カルシウムもしくは酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
もしくは炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、ならび
に又、第3級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N
−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピペリジン、N
−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタ
ン(DABCO)、ジアザビシクロノネン(DBN)又はジアザビシクロウンデ
セン(DBU)が含まれる。
【0095】 本発明に従う方法(A)を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変化させ
ることができる。一般に環化は−40℃〜+150℃の温度で、好ましくは−2
0℃〜100℃において、特に好ましくは0℃〜室温において行われる。
ることができる。一般に環化は−40℃〜+150℃の温度で、好ましくは−2
0℃〜100℃において、特に好ましくは0℃〜室温において行われる。
【0096】 本発明に従う方法(A)を行う場合、式(II)の化合物及び塩基は一般に1
:1〜1:3、好ましくは1:2のモル比で用いられる。該方法は好ましくは高
希釈において行われ、すなわち一般に式(II)の化合物のモル当たりに50〜
5000mlの溶媒が用いられる。
:1〜1:3、好ましくは1:2のモル比で用いられる。該方法は好ましくは高
希釈において行われ、すなわち一般に式(II)の化合物のモル当たりに50〜
5000mlの溶媒が用いられる。
【0097】 希釈剤の存在下で本発明に従う方法(B)を行うことができる。好適に用いら
れる希釈剤は方法(A)の下に挙げたものである。
れる希釈剤は方法(A)の下に挙げたものである。
【0098】 適した反応助剤の存在下で本発明に従う方法(B)を行うことができる。適し
た反応助剤は、方法(A)の下に挙げたすべての塩基である。
た反応助剤は、方法(A)の下に挙げたすべての塩基である。
【0099】 本発明に従う方法(B)を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変化させ
ることができる。一般に該方法は−20℃〜+150℃、好ましくは+20℃〜
120℃の温度において行われ、適宜、2つの反応物(reaction pa
rticipants)が反応してしまった後初めての温度上昇により環化を開
始させる。
ることができる。一般に該方法は−20℃〜+150℃、好ましくは+20℃〜
120℃の温度において行われ、適宜、2つの反応物(reaction pa
rticipants)が反応してしまった後初めての温度上昇により環化を開
始させる。
【0100】 本発明に従う方法(B)を行う場合、式(III)の化合物のモル当たりに1
.0〜2.0モル、好ましくは1.0〜1.2モルの化合物(IV)及び適宜1
.0〜5モルの反応助剤が用いられる。
.0〜2.0モル、好ましくは1.0〜1.2モルの化合物(IV)及び適宜1
.0〜5モルの反応助剤が用いられる。
【0101】 希釈剤の存在下で本発明に従う方法(C)を行うことができる。好適に用いら
れる希釈剤は方法(A)の下に挙げたものである。
れる希釈剤は方法(A)の下に挙げたものである。
【0102】 適した反応助剤の存在下で本発明に従う方法(C)を行うことができる。適し
た反応助剤は、方法(A)の下に挙げたすべての塩基である。
た反応助剤は、方法(A)の下に挙げたすべての塩基である。
【0103】 本発明に従う方法(C)を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変化させ
ることができる。一般に該方法は−20℃〜+150℃、好ましくは+20℃〜
120℃の温度において行われる。
ることができる。一般に該方法は−20℃〜+150℃、好ましくは+20℃〜
120℃の温度において行われる。
【0104】 本発明に従う方法(C)を行う場合、適宜、式(IX)の化合物及び塩基を一
般に1:1〜1:3のモル比で、好ましくは等モル量で用いる。
般に1:1〜1:3のモル比で、好ましくは等モル量で用いる。
【0105】 本発明に従う方法の反応は、大気圧下又は加圧下で行われる得る。それらは好
ましくは大気圧下で行われる。反応の実施、仕上げ及び反応生成物の単離は、一
般的に通例の既知の方法により行われる。最終生成物は好ましくは結晶化、クロ
マトグラフィー分離により、又は適宜減圧下における揮発性成分の除去により精
製される(製造実施例も参照されたい)。
ましくは大気圧下で行われる。反応の実施、仕上げ及び反応生成物の単離は、一
般的に通例の既知の方法により行われる。最終生成物は好ましくは結晶化、クロ
マトグラフィー分離により、又は適宜減圧下における揮発性成分の除去により精
製される(製造実施例も参照されたい)。
【0106】 活性化合物はヒトにおいてならびに酪農及び家畜の飼育において、生産家畜、
養殖家畜、動物園動物、実験室動物、実験で用いられる動物及びペットにおいて
遭遇する病原性内部寄生虫の抑制に適しており、温血動物に対する毒性は低い。
それらは耐性の及び正常な感受性の種に対して、ならびに有害生物の発育のすべ
ての又はいくつかの段階に対して活性である。病原性内部寄生虫の抑制により、
病気、死亡率及び性能の低下(例えば肉、ミルク、ウール、皮革などの生産にお
ける)を減少させ、活性化合物の使用によってもっと経済的で簡単な動物の飼育
を可能にすることを目的とする。病原性内部寄生虫には条虫類、吸虫類、線虫類
、特に: 擬葉類(Pseudophyllidea)の目から、例えば裂頭条虫種(Di
phyllobothrium spp.)、スピロメトラ種(Spirome
tra spp.)、シストセファルス種(Schistocephalus
spp.)、リグラ種(Ligula spp.)、ボツリジウム種(Both
ridium spp.)、ジフロゴノオルス種(Diphlogonooru
s spp.)、 環葉類(Cyclophyllidea)の目から、例えばメソセストイデス種
(Mesocestoides spp.)、アノプロセファラ種(Anopl
ocephala spp.)、パラノプロセファラ種(Paranoploc
ephala spp.)、モニエジア種(Moniezia spp.)、チ
サノスムサ種(Thysanosmsa spp.)、チサニエジア種(Thy
saniezia spp.)、アビテリナ種(Avitellina spp
.)、スチレシア種(Stilesia spp.)、シトタエニア種(Cit
totaenia spp.)、アンヒラ種(Anhyra spp.)、ベル
チエラ種(Bertiella spp.)、タエニア種(Taenia sp
p.)、エキノコックス種(Echinococcus spp.)、ヒドラチ
ゲラ種(Hydratigera spp.)、ダバイネア種(Davaine
a spp.)、ライリエチナ種(Raillietina spp.)、ヒメ
ノレプシス種(Hymenolepsis spp.)、エキノレプシス種(E
chinolepsis spp.)、エキノコチレ種(Echinocoty
le spp.)、ジオルキス種(Diorchis spp.)、ジピリジウ
ム種(Dipylidium spp.)、ジョイエウキシエラ種(Joyeu
xiella spp.)、ジプロピリジウム種(Diplopylidium
spp.)、 単生類(Monogenea)の亜目(subclass)から、例えばシロダ
クチルス種(Cyrodactylus spp.)、ダクチロギルス種(Da
ctylogyrus spp.)、ポリストマ種(Polystoma sp
p.)、 二生類(Digenea)の亜目から、例えばジプロストムム種(Diplos
tomum spp.)、ポストジプロストムム種(Posthodiplos
tomum spp.)、シストソマ種(Schistosoma spp.)
、トリコビルハルジア種(Trichobilharzia spp.)、オル
ニトビルハルジア種(Ornithobilharzia spp.)、アウス
トロビルハルジア種(Austrobilharzia spp.)、ギガント
ビルハルジア種(Gigantobilharzia spp.)、ロイコクロ
リジウム種(Leucochloridium spp.)、ブラキライマ種(
Brachylaima spp.)、エキノストマ種(Echinostom
a spp.)、エキノパリフィウム種(Echinoparyphium s
pp.)、エキノカスムス種(Echinochasmus spp.)、ヒポ
デラエウム種(Hypoderaeum spp.)、ファシオラ種(Fasc
iola spp.)、ファシオリデス種(Fasciolides spp.
)、ファシオロプシス種(Fasciolopsis spp.)、シクロコエ
ルム種(Cyclocoelum spp.)、チフロセルム種(Typhlo
ccelum spp.)、パラムフィストムム種(Paramphistom
um spp.)、カリコフォロン種(Calicophoron spp.)
、コチロフォロン種(Cotylophoron spp.)、ギガントコチレ
種(Gigantocotyle spp.)、フィスコエデリウス種(Fis
choederius spp.)、ガストロチラクス種(Gastrothy
lacus spp.)、ノトコチルス種(Notocotylus spp.
)、カタトロピス種(Catatropis spp.)、プラギオルキス種(
Plagiorchis spp.)、プロストゴニスムス種(Prostho
gonismus spp.)、ジクロコエリウム種(Dicrocoeliu
m spp.)、コリリクルム種(Collyriclum spp.)、ナノ
フィエツス種(Nanophyetus spp.)、オピストルキス種(Op
isthorchis spp.)、クロノルキス種(Clonorchis
spp.)、メトルキス種(Metorchis spp.)、ヘテロフィエス
種(Heterophyes spp.)、メタゴニムス種(Metagoni
mus spp.)、 エノプルス類(Enoplida)の目から、例えばトリクリス種(Trich
uris spp.)、カピラリア種(Capollaria spp.)、ト
リクロモソイデス種(Trichlomosoides spp.)、トリキネ
ラ種(Trichinella spp.)、 捍線虫類(Rhabditia)の目から、例えばミクロネマ種(Micron
ema spp.)、ストロンギロイデス種(Strongyloides s
pp.)、 円虫類(Strongylida)の目から、例えばストロニルス種(Stro
nylus spp.)、トリオドントフォルス種(Trodontophor
us spp.)、オエソファゴドンツス種(Oesophagodontus
spp.)、トリコネマ種(Trochonema spp.)、ギアロセフ
ァルス種(Gyalocephalus spp.)、シリンドロファリンクス
種(Cylindropharynx spp.)、ポテリオストムム種(Po
teriostomum spp.)、シクロコセルクス種(Cyclococ
ercus spp.)、シリコステファヌス種(Cylicostephan
us spp.)、オエソファゴストムム種(Oesophagostomum
spp.)、カベルチア種(Chabertia spp.)、ステファヌル
ス種(Stephanurus spp.)、アンシロストマ種(Ancylo
stoma spp.)、ウンシナリア種(Uncinaria spp.)、
ブノストムム種(Bunostomum spp.)、グロボセファルス種(G
lobocephalus spp.)、シンガムス種(Syngamus s
pp.)、シアトストマ種(Cyathostoma spp.)、メタストロ
ンギルス種(Metastrongylus spp.)、ジクチオカウルス種
(Dictyocaulus spp.)、ムエレリウス種(Muelleri
us spp.)、プロトストロンギルス種(Protostrongylus
spp.)、ネオストロンギルス種(Neostrongylus spp.
)、シストカウルス種(Cystocaulus spp.)、ニューモストロ
ンギルス種(Pneumostrongylus spp.)、スピコカウルス
種(Spicocaulus spp.)、エラフォストロンギルス種(Ela
phostrongylus spp.)、パレラフォストロンギルス種(Pa
relaphostrongylus spp.)、クレノソマ種(Creno
soma spp.)、パラクレノソマ種(Paracrenosoma sp
p.)、アンギオストロンギルス種(Angiostrongylus spp
.)、アエルロストロンギルス種(Aelurostrongylus spp
.)、フィラロイデス種(Filaroides spp.)、パラフィラロイ
デス種(Parafilaroides spp.)、トリコストロンギルス種
(Trichostrongylus spp.)、ハエモンクス種(Haem
onchus spp.)、オステルタギア種(Ostertagia spp
.)、マルシャラギア種(Marshallagia spp.)、コオペリア
種(Cooperia spp.)、ネマトジルス種(Nematodirus
spp.)、ヒオストロンギルス種(Hyostrongylus spp.
)、オベリスコイデス種(Obeliscoides spp.)、アミドスト
ムム種(Amidostomum spp.)、オルラヌス種(Ollulan
us spp.)、シリコシクルス種(Cylicocyclus spp.)
;シリコドントフォルス種(Cylicodontophorus spp.)
、 蟯虫類(Oxyurida)の目から、例えばオキシウリス種(Oxyuris
spp.)、エンテロビウス種(Enterobius spp.)、パッサ
ルルス種(Passalurus spp.)、シファシア種(Syphaci
a spp.)、アスピクルリス種(Aspiculuris spp.)、ヘ
テラキス種(Heterakis spp.)、 回虫類(Ascaridia)の目から、例えばアスカリス種(Ascaris
spp.)、トキサスカリス種(Toxascaris spp.)、トキソ
カラ種(Toxocara spp.)、パラスカリス種(Parascari
s spp.)、アニサキス種(Anisakis spp.)、アスカリジア
種(Ascaridia spp.)、 旋尾線虫類(Spirurida)の目から、例えばグナトストマ種(Gnat
hostoma spp.)、フィサロプテラ種(Physaloptera
spp.)、テラジア種(Thelazia spp.)、ゴンギロネマ種(G
ongylonema spp.)、ハブロネマ種(Habronema sp
p.)、パラブロネマ種(Parabronema spp.)、ドラシア種(
Draschia spp.)、ドラクンクルス種(Dracunculus
spp.)、 糸条虫類(Filariida)の目から、例えばステファノフィラリア種(S
tephanofilaria spp.)、パラフィラリア種(Parafi
laria spp.)、セタリア種(Setaria spp.)、ロア種(
Loa spp.)、ジロフィラリア種(Dirofilaria spp.)
、リトモソイデス種(Litomosoides spp.)、ブルギア種(B
rugia spp.)、ウセレリア種(Wuchereria spp.)、
オンコセルカ種(Onchocerca spp.)、 ギガントヒンキダ類(Gigantohynchida)の目から、例えばフィ
リコリス種(Filicollis spp.)、モニリフォルミス種(Mon
iliformis spp.)、マクラカントリンクス種(Macracan
thorhynchus spp.)、プロステノルキス種(Prosthen
orchis spp.) が含まれる。
養殖家畜、動物園動物、実験室動物、実験で用いられる動物及びペットにおいて
遭遇する病原性内部寄生虫の抑制に適しており、温血動物に対する毒性は低い。
それらは耐性の及び正常な感受性の種に対して、ならびに有害生物の発育のすべ
ての又はいくつかの段階に対して活性である。病原性内部寄生虫の抑制により、
病気、死亡率及び性能の低下(例えば肉、ミルク、ウール、皮革などの生産にお
ける)を減少させ、活性化合物の使用によってもっと経済的で簡単な動物の飼育
を可能にすることを目的とする。病原性内部寄生虫には条虫類、吸虫類、線虫類
、特に: 擬葉類(Pseudophyllidea)の目から、例えば裂頭条虫種(Di
phyllobothrium spp.)、スピロメトラ種(Spirome
tra spp.)、シストセファルス種(Schistocephalus
spp.)、リグラ種(Ligula spp.)、ボツリジウム種(Both
ridium spp.)、ジフロゴノオルス種(Diphlogonooru
s spp.)、 環葉類(Cyclophyllidea)の目から、例えばメソセストイデス種
(Mesocestoides spp.)、アノプロセファラ種(Anopl
ocephala spp.)、パラノプロセファラ種(Paranoploc
ephala spp.)、モニエジア種(Moniezia spp.)、チ
サノスムサ種(Thysanosmsa spp.)、チサニエジア種(Thy
saniezia spp.)、アビテリナ種(Avitellina spp
.)、スチレシア種(Stilesia spp.)、シトタエニア種(Cit
totaenia spp.)、アンヒラ種(Anhyra spp.)、ベル
チエラ種(Bertiella spp.)、タエニア種(Taenia sp
p.)、エキノコックス種(Echinococcus spp.)、ヒドラチ
ゲラ種(Hydratigera spp.)、ダバイネア種(Davaine
a spp.)、ライリエチナ種(Raillietina spp.)、ヒメ
ノレプシス種(Hymenolepsis spp.)、エキノレプシス種(E
chinolepsis spp.)、エキノコチレ種(Echinocoty
le spp.)、ジオルキス種(Diorchis spp.)、ジピリジウ
ム種(Dipylidium spp.)、ジョイエウキシエラ種(Joyeu
xiella spp.)、ジプロピリジウム種(Diplopylidium
spp.)、 単生類(Monogenea)の亜目(subclass)から、例えばシロダ
クチルス種(Cyrodactylus spp.)、ダクチロギルス種(Da
ctylogyrus spp.)、ポリストマ種(Polystoma sp
p.)、 二生類(Digenea)の亜目から、例えばジプロストムム種(Diplos
tomum spp.)、ポストジプロストムム種(Posthodiplos
tomum spp.)、シストソマ種(Schistosoma spp.)
、トリコビルハルジア種(Trichobilharzia spp.)、オル
ニトビルハルジア種(Ornithobilharzia spp.)、アウス
トロビルハルジア種(Austrobilharzia spp.)、ギガント
ビルハルジア種(Gigantobilharzia spp.)、ロイコクロ
リジウム種(Leucochloridium spp.)、ブラキライマ種(
Brachylaima spp.)、エキノストマ種(Echinostom
a spp.)、エキノパリフィウム種(Echinoparyphium s
pp.)、エキノカスムス種(Echinochasmus spp.)、ヒポ
デラエウム種(Hypoderaeum spp.)、ファシオラ種(Fasc
iola spp.)、ファシオリデス種(Fasciolides spp.
)、ファシオロプシス種(Fasciolopsis spp.)、シクロコエ
ルム種(Cyclocoelum spp.)、チフロセルム種(Typhlo
ccelum spp.)、パラムフィストムム種(Paramphistom
um spp.)、カリコフォロン種(Calicophoron spp.)
、コチロフォロン種(Cotylophoron spp.)、ギガントコチレ
種(Gigantocotyle spp.)、フィスコエデリウス種(Fis
choederius spp.)、ガストロチラクス種(Gastrothy
lacus spp.)、ノトコチルス種(Notocotylus spp.
)、カタトロピス種(Catatropis spp.)、プラギオルキス種(
Plagiorchis spp.)、プロストゴニスムス種(Prostho
gonismus spp.)、ジクロコエリウム種(Dicrocoeliu
m spp.)、コリリクルム種(Collyriclum spp.)、ナノ
フィエツス種(Nanophyetus spp.)、オピストルキス種(Op
isthorchis spp.)、クロノルキス種(Clonorchis
spp.)、メトルキス種(Metorchis spp.)、ヘテロフィエス
種(Heterophyes spp.)、メタゴニムス種(Metagoni
mus spp.)、 エノプルス類(Enoplida)の目から、例えばトリクリス種(Trich
uris spp.)、カピラリア種(Capollaria spp.)、ト
リクロモソイデス種(Trichlomosoides spp.)、トリキネ
ラ種(Trichinella spp.)、 捍線虫類(Rhabditia)の目から、例えばミクロネマ種(Micron
ema spp.)、ストロンギロイデス種(Strongyloides s
pp.)、 円虫類(Strongylida)の目から、例えばストロニルス種(Stro
nylus spp.)、トリオドントフォルス種(Trodontophor
us spp.)、オエソファゴドンツス種(Oesophagodontus
spp.)、トリコネマ種(Trochonema spp.)、ギアロセフ
ァルス種(Gyalocephalus spp.)、シリンドロファリンクス
種(Cylindropharynx spp.)、ポテリオストムム種(Po
teriostomum spp.)、シクロコセルクス種(Cyclococ
ercus spp.)、シリコステファヌス種(Cylicostephan
us spp.)、オエソファゴストムム種(Oesophagostomum
spp.)、カベルチア種(Chabertia spp.)、ステファヌル
ス種(Stephanurus spp.)、アンシロストマ種(Ancylo
stoma spp.)、ウンシナリア種(Uncinaria spp.)、
ブノストムム種(Bunostomum spp.)、グロボセファルス種(G
lobocephalus spp.)、シンガムス種(Syngamus s
pp.)、シアトストマ種(Cyathostoma spp.)、メタストロ
ンギルス種(Metastrongylus spp.)、ジクチオカウルス種
(Dictyocaulus spp.)、ムエレリウス種(Muelleri
us spp.)、プロトストロンギルス種(Protostrongylus
spp.)、ネオストロンギルス種(Neostrongylus spp.
)、シストカウルス種(Cystocaulus spp.)、ニューモストロ
ンギルス種(Pneumostrongylus spp.)、スピコカウルス
種(Spicocaulus spp.)、エラフォストロンギルス種(Ela
phostrongylus spp.)、パレラフォストロンギルス種(Pa
relaphostrongylus spp.)、クレノソマ種(Creno
soma spp.)、パラクレノソマ種(Paracrenosoma sp
p.)、アンギオストロンギルス種(Angiostrongylus spp
.)、アエルロストロンギルス種(Aelurostrongylus spp
.)、フィラロイデス種(Filaroides spp.)、パラフィラロイ
デス種(Parafilaroides spp.)、トリコストロンギルス種
(Trichostrongylus spp.)、ハエモンクス種(Haem
onchus spp.)、オステルタギア種(Ostertagia spp
.)、マルシャラギア種(Marshallagia spp.)、コオペリア
種(Cooperia spp.)、ネマトジルス種(Nematodirus
spp.)、ヒオストロンギルス種(Hyostrongylus spp.
)、オベリスコイデス種(Obeliscoides spp.)、アミドスト
ムム種(Amidostomum spp.)、オルラヌス種(Ollulan
us spp.)、シリコシクルス種(Cylicocyclus spp.)
;シリコドントフォルス種(Cylicodontophorus spp.)
、 蟯虫類(Oxyurida)の目から、例えばオキシウリス種(Oxyuris
spp.)、エンテロビウス種(Enterobius spp.)、パッサ
ルルス種(Passalurus spp.)、シファシア種(Syphaci
a spp.)、アスピクルリス種(Aspiculuris spp.)、ヘ
テラキス種(Heterakis spp.)、 回虫類(Ascaridia)の目から、例えばアスカリス種(Ascaris
spp.)、トキサスカリス種(Toxascaris spp.)、トキソ
カラ種(Toxocara spp.)、パラスカリス種(Parascari
s spp.)、アニサキス種(Anisakis spp.)、アスカリジア
種(Ascaridia spp.)、 旋尾線虫類(Spirurida)の目から、例えばグナトストマ種(Gnat
hostoma spp.)、フィサロプテラ種(Physaloptera
spp.)、テラジア種(Thelazia spp.)、ゴンギロネマ種(G
ongylonema spp.)、ハブロネマ種(Habronema sp
p.)、パラブロネマ種(Parabronema spp.)、ドラシア種(
Draschia spp.)、ドラクンクルス種(Dracunculus
spp.)、 糸条虫類(Filariida)の目から、例えばステファノフィラリア種(S
tephanofilaria spp.)、パラフィラリア種(Parafi
laria spp.)、セタリア種(Setaria spp.)、ロア種(
Loa spp.)、ジロフィラリア種(Dirofilaria spp.)
、リトモソイデス種(Litomosoides spp.)、ブルギア種(B
rugia spp.)、ウセレリア種(Wuchereria spp.)、
オンコセルカ種(Onchocerca spp.)、 ギガントヒンキダ類(Gigantohynchida)の目から、例えばフィ
リコリス種(Filicollis spp.)、モニリフォルミス種(Mon
iliformis spp.)、マクラカントリンクス種(Macracan
thorhynchus spp.)、プロステノルキス種(Prosthen
orchis spp.) が含まれる。
【0107】 本発明に従う活性化合物は、例えばトリキネラ・スピラリス(Trichin
ella spiralis)幼虫及び線虫類、例えばニッポストロンギルス・
ブラシリエンシス(Nippostrongylus brasiliensi
s)に対して優れた活性を有する。
ella spiralis)幼虫及び線虫類、例えばニッポストロンギルス・
ブラシリエンシス(Nippostrongylus brasiliensi
s)に対して優れた活性を有する。
【0108】 家畜及び養殖家畜には哺乳類、例えば牛、馬、羊、豚、山羊、らくだ、水牛、
ろば、うさぎ、黄じか、となかい、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ又はラク
ーンが含まれる。
ろば、うさぎ、黄じか、となかい、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ又はラク
ーンが含まれる。
【0109】 実験室及び試験動物にはマウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター
、犬及び猫が含まれる。
、犬及び猫が含まれる。
【0110】 ペットには犬及び猫が含まれる。
【0111】 投与は予防的及び治療的に行われ得る。
【0112】 活性物質は直接に又は適した調剤の形態で経腸的、非経口的、皮膚的に投与さ
れる。
れる。
【0113】 活性化合物の経腸的投与は、例えば、経口的に適用することができる散剤、座
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒剤、溶液、懸濁剤及び乳剤、大型丸
薬、薬剤添加飼料(medicated feed)又は飲料水の形態で経口的
に行われる。皮膚的適用は、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄又はポアリング−
オン及びスポッティング−オンならびに薬剤散布(powdering)の形態
で行われる。非経口的投与は、例えば、注射(筋肉内、皮下、静脈内又は腹腔内
)の形態で又は移植物により行われる。
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒剤、溶液、懸濁剤及び乳剤、大型丸
薬、薬剤添加飼料(medicated feed)又は飲料水の形態で経口的
に行われる。皮膚的適用は、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄又はポアリング−
オン及びスポッティング−オンならびに薬剤散布(powdering)の形態
で行われる。非経口的投与は、例えば、注射(筋肉内、皮下、静脈内又は腹腔内
)の形態で又は移植物により行われる。
【0114】 適した調剤には: 溶液、例えば注射用溶液、経口用溶液、希釈後の経口的投与のための濃厚液、皮
膚上又は体腔内で用いるための溶液、ポア−オン調剤、ジェル; 経口的又は皮膚的投与のため、ならびに注射用の乳剤及び懸濁剤;半−固体調剤
; 活性化合物がクリーム基剤中、又は水中油型もしくは油中水型エマルション基剤
中に導入されている調剤; 固体調剤、例えば散剤、予備混合物又は濃厚物、顆粒剤、ペレット、錠剤、大型
丸薬、カプセル;エアゾール及び吸入剤、活性化合物を含有する成形品 が含まれる。
膚上又は体腔内で用いるための溶液、ポア−オン調剤、ジェル; 経口的又は皮膚的投与のため、ならびに注射用の乳剤及び懸濁剤;半−固体調剤
; 活性化合物がクリーム基剤中、又は水中油型もしくは油中水型エマルション基剤
中に導入されている調剤; 固体調剤、例えば散剤、予備混合物又は濃厚物、顆粒剤、ペレット、錠剤、大型
丸薬、カプセル;エアゾール及び吸入剤、活性化合物を含有する成形品 が含まれる。
【0115】 注射用溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与される。
【0116】 注射用溶液は活性化合物を適した溶媒中に溶解し、必要に応じ可溶化剤、酸、
塩基、緩衝塩、酸化防止剤又は防腐剤のような添加剤を加えることにより調製さ
れる。溶液は無菌−濾過され、容器中にデカンテーションされる。
塩基、緩衝塩、酸化防止剤又は防腐剤のような添加剤を加えることにより調製さ
れる。溶液は無菌−濾過され、容器中にデカンテーションされる。
【0117】 適した溶媒には:生理学的に許容され得る溶媒、例えば水、アルコール類、例
えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、炭化水素、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びN−メチルピロリドンならび
にそれらの混合物が含まれる。
えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、炭化水素、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びN−メチルピロリドンならび
にそれらの混合物が含まれる。
【0118】 適宜、活性化合物を注射に適した生理学的に許容され得る植物油又は合成油に
溶解することもできる。
溶解することもできる。
【0119】 適した可溶化剤には:主溶媒中における活性化合物の溶解を促進するか、又は
活性化合物の沈澱を予防する溶媒が含まれる。可溶化剤の例はポリビニルピロリ
ドン、ポリエトキシル化ひまし油及びポリエトキシル化ソルビタンエステルであ
る。
活性化合物の沈澱を予防する溶媒が含まれる。可溶化剤の例はポリビニルピロリ
ドン、ポリエトキシル化ひまし油及びポリエトキシル化ソルビタンエステルであ
る。
【0120】 以下は防腐剤である:ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、p−ヒド
ロキシ安息香酸エステル又はn−ブタノール。
ロキシ安息香酸エステル又はn−ブタノール。
【0121】 経口用溶液は直接投与される。濃厚液は最初に投与濃度に希釈され、次いで経
口的に投与される。経口用溶液及び濃厚液は注射用溶液の場合に上記で記載した
通りに調製され、滅菌手順は必要ではない。
口的に投与される。経口用溶液及び濃厚液は注射用溶液の場合に上記で記載した
通りに調製され、滅菌手順は必要ではない。
【0122】 皮膚上で用いるための溶液は1滴毎に適用されるか、なでつけられるか、すり
込まれるか、ふりかけられるか又は噴霧されるか、あるいは浸漬、入浴又は洗浄
により適用される。これらの溶液は注射用溶液の場合に上記に記載した通りに調
製される。
込まれるか、ふりかけられるか又は噴霧されるか、あるいは浸漬、入浴又は洗浄
により適用される。これらの溶液は注射用溶液の場合に上記に記載した通りに調
製される。
【0123】 調製法において増粘剤を加えるのが有利であり得る。
【0124】 以下は増粘剤である:無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイドシリカ、一
ステアリン酸アルミニウム、あるいは有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポ
リビニルアルコール及びそれらのコポリマー、アクリレート及びメタクリレート
。
ステアリン酸アルミニウム、あるいは有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポ
リビニルアルコール及びそれらのコポリマー、アクリレート及びメタクリレート
。
【0125】 ジェルは皮膚に適用されるか、あるいは体腔上になでつけられるか、又はその
中に導入される。ジェルは軟膏−様稠度を有する透明な組成物が形成される量の
増粘剤を注射用溶液の場合に記載された通りに調製された溶液に加えることによ
り調製される。用いられる増粘剤はずっと上記で示した増粘剤である。
中に導入される。ジェルは軟膏−様稠度を有する透明な組成物が形成される量の
増粘剤を注射用溶液の場合に記載された通りに調製された溶液に加えることによ
り調製される。用いられる増粘剤はずっと上記で示した増粘剤である。
【0126】 ポア−オン及びスポット−オン調剤は皮膚の限られた領域の上に注がれるか、
又はふりかけられ、活性化合物が皮膚に浸透して全身的に作用するか、あるいは
体表面に広がる。
又はふりかけられ、活性化合物が皮膚に浸透して全身的に作用するか、あるいは
体表面に広がる。
【0127】 ポア−オン及びスポット−オン調剤は、皮膚が耐性を有している適した溶媒も
しくは溶媒混合物中に活性化合物を溶解するか、懸濁させるか、又は乳化するこ
とにより調製される。適宜着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤又は粘着
付与剤のような他の助剤を加える。
しくは溶媒混合物中に活性化合物を溶解するか、懸濁させるか、又は乳化するこ
とにより調製される。適宜着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤又は粘着
付与剤のような他の助剤を加える。
【0128】 適した溶媒には:水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコー
ル類、ポリプロピレングリコール類、グルセリン、芳香族アルコール類、例えば
ベンジルアルコール、フェニルエタノール又はフェノキシエタノール、エステル
類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又は安息香酸ベンジル、エーテル類、例えば
アルキレングリコールアルキルエーテル類、例えばジプロピレングリコールモノ
メチルエーテル又はジエチレングリコールモノ−ブチルエーテル、ケトン類、例
えばアセトン又はメチルエチルケトン、芳香族及び/又は脂肪族炭化水素、植物
油又は合成油、DMF、ジメチル−アセトアミド、N−メチルピロリドン、2−
ジメチル−4−オキシ−メチレン−1,3−ジオキソランが含まれる。
ル類、ポリプロピレングリコール類、グルセリン、芳香族アルコール類、例えば
ベンジルアルコール、フェニルエタノール又はフェノキシエタノール、エステル
類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又は安息香酸ベンジル、エーテル類、例えば
アルキレングリコールアルキルエーテル類、例えばジプロピレングリコールモノ
メチルエーテル又はジエチレングリコールモノ−ブチルエーテル、ケトン類、例
えばアセトン又はメチルエチルケトン、芳香族及び/又は脂肪族炭化水素、植物
油又は合成油、DMF、ジメチル−アセトアミド、N−メチルピロリドン、2−
ジメチル−4−オキシ−メチレン−1,3−ジオキソランが含まれる。
【0129】 着色剤は溶解するか又は懸濁させることができ、且つ動物における使用が認可
されているすべての着色剤である。
されているすべての着色剤である。
【0130】 吸収促進剤の例はDMSO、展延油、例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプ
ロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリ
セリド又は脂肪族アルコールである。
ロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリ
セリド又は脂肪族アルコールである。
【0131】 以下は酸化防止剤である:亜硫酸塩又はメタ重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸
カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニ
ソール又はトコフェロール。
カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニ
ソール又はトコフェロール。
【0132】 光安定剤の例はベンゾフェノン類又はノバンチソール酸(novantiso
lic acid)の種類からの化合物である。
lic acid)の種類からの化合物である。
【0133】 粘着付与剤は例えばセルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類又は
天然ポリマー、例えばアルギン酸塩又はゼラチンである。
天然ポリマー、例えばアルギン酸塩又はゼラチンである。
【0134】 乳剤は経口的に、皮膚的に又は注射として投与され得る。
【0135】 乳剤は油中水型又は水中油型のいずれかである。
【0136】 それらは疎水性又は親水性相中に活性化合物を溶解し、この相を他の相の溶媒
と、適した乳化剤及び適宜他の助剤、例えば着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化
防止剤、光安定剤及び増粘物質を用いて均一化することにより調製される。
と、適した乳化剤及び適宜他の助剤、例えば着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化
防止剤、光安定剤及び増粘物質を用いて均一化することにより調製される。
【0137】 適した疎水性相(油)には:パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例え
ばゴマ油、アーモンド油又はひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル
/カプリン酸ビグリセリド、C8-12の鎖長の植物脂肪酸又は他の特別に選択され
る天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基も含有することができ
る飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリドの混合物ならびにC8/C10−
脂肪酸のモノ−及びジグリセリド、 脂肪酸エステル、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−n−ブチリル、ラ
ウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長を有する分
枝鎖状脂肪酸のC16−C18の鎖長の飽和脂肪族アルコールとのエステル、ミリス
チン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、C12−C18の鎖長の飽和脂肪
族アルコールのカプリル/カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オ
レイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワック
ス状脂肪酸エステル類、例えば人工のあひる尾脂(artificial du
ck uropygial fat)、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、後者に関連するエステル混合物など、 脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、2−オクチルドデカノ
ール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、 脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合物 が含まれる。
ばゴマ油、アーモンド油又はひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル
/カプリン酸ビグリセリド、C8-12の鎖長の植物脂肪酸又は他の特別に選択され
る天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基も含有することができ
る飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリドの混合物ならびにC8/C10−
脂肪酸のモノ−及びジグリセリド、 脂肪酸エステル、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−n−ブチリル、ラ
ウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長を有する分
枝鎖状脂肪酸のC16−C18の鎖長の飽和脂肪族アルコールとのエステル、ミリス
チン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、C12−C18の鎖長の飽和脂肪
族アルコールのカプリル/カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オ
レイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワック
ス状脂肪酸エステル類、例えば人工のあひる尾脂(artificial du
ck uropygial fat)、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、後者に関連するエステル混合物など、 脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、2−オクチルドデカノ
ール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、 脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合物 が含まれる。
【0138】 適した親水性相には: 水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及
びそれらの混合物 が含まれる。
びそれらの混合物 が含まれる。
【0139】 適した乳化剤には:非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひまし油
、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グ
リセリンモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート又はアルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル類; 両性界面活性剤、例えばN−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
又はレシチン; アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸Na、脂肪族アルコールエーテル硫
酸塩及びモノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノ
エタノールアミン塩; カチオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリド が含まれる。
、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グ
リセリンモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート又はアルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル類; 両性界面活性剤、例えばN−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
又はレシチン; アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸Na、脂肪族アルコールエーテル硫
酸塩及びモノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノ
エタノールアミン塩; カチオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリド が含まれる。
【0140】 適した他の助剤には:粘度を向上させて乳剤を安定化させる物質、例えばカル
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他のセルロース及び澱粉誘導体
、ポリアクリレート類、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポ
リマー、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイドシリカ又は上記の物
質の混合物が含まれる。
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他のセルロース及び澱粉誘導体
、ポリアクリレート類、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポ
リマー、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイドシリカ又は上記の物
質の混合物が含まれる。
【0141】 懸濁剤は経口的に、皮膚的に又は注射として投与することができる。それらは
適宜他の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤及び光
安定剤を添加して、活性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製され
る。
適宜他の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤及び光
安定剤を添加して、活性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製され
る。
【0142】 適した液体賦形剤にはすべての均一な溶媒及び溶媒混合物が含まれる。
【0143】 適した湿潤剤(分散剤)にはずっと上記で示した界面活性剤が含まれる。
【0144】 適した他の助剤にはずっと上記で示した助剤が含まれる。
【0145】 半−固体調剤は経口的に又は経皮的に投与され得る。それらは、その粘度がも
っと高いことによってのみ上記の懸濁剤及び乳剤から区別される。
っと高いことによってのみ上記の懸濁剤及び乳剤から区別される。
【0146】 固体調剤の調製のためには、適宜助剤を添加して活性化合物を適した賦形剤と
混合し、混合物を所望通りに調製する。
混合し、混合物を所望通りに調製する。
【0147】 適した賦形剤にはすべての生理学的に許容され得る固体の不活性物質が含まれ
る。無機及び有機物質がこの目的に適している。無機物質は例えば食塩、炭酸塩
、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、クレー、沈
降もしくはコロイドシリカ及びリン酸塩である。
る。無機及び有機物質がこの目的に適している。無機物質は例えば食塩、炭酸塩
、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、クレー、沈
降もしくはコロイドシリカ及びリン酸塩である。
【0148】 有機物質は例えば糖類、セルロース、食物及び動物飼料、例えば粉乳、動物粉
、穀類の粉、粗い穀類の粉及び澱粉である。
、穀類の粉、粗い穀類の粉及び澱粉である。
【0149】 助剤はすでにずっと上記で挙げた防腐剤、酸化防止剤及び着色剤である。
【0150】 他の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊剤、例えば澱粉又は架橋されたポリビニ
ルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリドン
及びドライバインダー、例えば微結晶セルロースである。
アリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊剤、例えば澱粉又は架橋されたポリビニ
ルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリドン
及びドライバインダー、例えば微結晶セルロースである。
【0151】 調剤において、活性化合物は相乗剤又は病原性内部寄生虫に対して活性な他の
活性化合物との混合物として存在することもできる。そのような活性化合物の例
はL−2,3,5,6−テトラヒドロ−6−フェニル−イミダゾリルチアゾール
、ベンズイミダゾールカルバメート、プラジクアンテル(praziquant
el)、ピランテル(pyrantel)又はフェバンテル(Febantel
)である。
活性化合物との混合物として存在することもできる。そのような活性化合物の例
はL−2,3,5,6−テトラヒドロ−6−フェニル−イミダゾリルチアゾール
、ベンズイミダゾールカルバメート、プラジクアンテル(praziquant
el)、ピランテル(pyrantel)又はフェバンテル(Febantel
)である。
【0152】 調製済み調剤は活性化合物を10ppm〜20重量パーセント、好ましくは0
.1〜10重量パーセントの濃度で含有する。
.1〜10重量パーセントの濃度で含有する。
【0153】 使用前に希釈される調剤は活性化合物を0.5〜90重量パーセント、好まし
くは5〜50重量パーセントの濃度で含有する。
くは5〜50重量パーセントの濃度で含有する。
【0154】 一般に有効な結果を得るために、1日当たり体重1kgにつき約1〜100m
gの量の活性化合物を投与するのが有利であることが証明された。
gの量の活性化合物を投与するのが有利であることが証明された。
【0155】 本発明に従う中間体もしくは活性化合物の製造及び使用を下記の実施例により
示す。
示す。
【0156】 製造実施例 実施例I−1 (方法A)
【0157】
【化30】
【0158】 アルゴン雰囲気下で、800mg(0.825ミリモル)のH−MeLeu−
D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac
−MeAzaLeu−D−Lac−OH(例えば実施例II−1から)を最初に
1000mlのジクロロメタン中に入れた。0℃において266mg(2.06
ミリモル)のエチルジイソプロピルアミン及び252mg(0.99ミリモル)
のBOP−Clを溶液に加えた。続いて混合物を室温に温め、24時間撹拌した
。次いで反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、φ=4.5c
m、l=25cm;シクロヘキサン:酢酸エチル 1:1)は、247mgの6
,18−ジベンジル−3,9,15,21−テトライソブチル−4,10,12
,16,22,24−ヘキサメチル−1,7,13,19−テトラオキサ−3,
4,9,10,16,22−ヘキサアザ−シクロテトラコサン−2,5,8,1
1,14,17,20,23−オクタオン(シクロ−[MeLeu−D−PhL
ac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac−MeAz
aLeu−D−Lac])を黄色がかった固体として与え、それは90〜91℃
で融解した。
D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac
−MeAzaLeu−D−Lac−OH(例えば実施例II−1から)を最初に
1000mlのジクロロメタン中に入れた。0℃において266mg(2.06
ミリモル)のエチルジイソプロピルアミン及び252mg(0.99ミリモル)
のBOP−Clを溶液に加えた。続いて混合物を室温に温め、24時間撹拌した
。次いで反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、φ=4.5c
m、l=25cm;シクロヘキサン:酢酸エチル 1:1)は、247mgの6
,18−ジベンジル−3,9,15,21−テトライソブチル−4,10,12
,16,22,24−ヘキサメチル−1,7,13,19−テトラオキサ−3,
4,9,10,16,22−ヘキサアザ−シクロテトラコサン−2,5,8,1
1,14,17,20,23−オクタオン(シクロ−[MeLeu−D−PhL
ac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac−MeAz
aLeu−D−Lac])を黄色がかった固体として与え、それは90〜91℃
で融解した。
【0159】 HPLC(Reversed Phase RP18、5μm、アセトニトリ
ル/水勾配)によるさらなる精製は、凍結−乾燥の後、121mgの分析的に純
粋な物質を与えた。 HR−MS:m/z C50H74N6O12Naに関する計算値 973.5262 測定値 973.5265前駆体の製造 実施例II−1
ル/水勾配)によるさらなる精製は、凍結−乾燥の後、121mgの分析的に純
粋な物質を与えた。 HR−MS:m/z C50H74N6O12Naに関する計算値 973.5262 測定値 973.5265前駆体の製造 実施例II−1
【0160】
【化31】
【0161】 850mg(0.80ミリモル)のH−MeLeu−D−PhLac−MeL
eu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac−MeAzaLeu−D
−Lac−O−Bn(例えば実施例VII−1から)を約30mlの酢酸エチル
中に溶解し、Pd/C(10%)の存在下に、大気圧において水素を用いて水素
化した。反応が終了した後、触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。これは8
06mgのH−MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeA
zaLeu−D−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−OHをわずかに
着色した泡として与えた。実施例VII−1
eu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac−MeAzaLeu−D
−Lac−O−Bn(例えば実施例VII−1から)を約30mlの酢酸エチル
中に溶解し、Pd/C(10%)の存在下に、大気圧において水素を用いて水素
化した。反応が終了した後、触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。これは8
06mgのH−MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeA
zaLeu−D−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−OHをわずかに
着色した泡として与えた。実施例VII−1
【0162】
【化32】
【0163】 アルゴン下で、1.36g(1.173ミリモル)のBoc−MeLeu−D
−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac−
MeAzaLeu−D−Lac−O−Bn(例えば実施例VII−1から)を最
初に100mlのジクロロメタン中に入れた。0℃において、1.34g(11
.73ミリモル)のトリフルオロ酢酸を溶液にゆっくり滴下し、次いでそれをこ
の温度で終夜撹拌した。続いて混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中
に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
。乾燥及び減圧下における溶媒の除去は、0.95g(理論値の76%)のH−
MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D
−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bnを暗色の高度に粘性の
油として与えた。実施例VIII−1
−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D−PhLac−
MeAzaLeu−D−Lac−O−Bn(例えば実施例VII−1から)を最
初に100mlのジクロロメタン中に入れた。0℃において、1.34g(11
.73ミリモル)のトリフルオロ酢酸を溶液にゆっくり滴下し、次いでそれをこ
の温度で終夜撹拌した。続いて混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中
に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
。乾燥及び減圧下における溶媒の除去は、0.95g(理論値の76%)のH−
MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−MeAzaLeu−D
−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bnを暗色の高度に粘性の
油として与えた。実施例VIII−1
【0164】
【化33】
【0165】 アルゴン下で、2.67g(4.5ミリモル)のカルボン酸Boc−MeLe
u−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−OH(Annu.Rep.Sa
nkyo Res.Lab.46,67−75(1994)及びJ.Antib
iot.47,1322−1327(1994))を最初に45mlの乾燥ジク
ロロメタン中に入れた。0℃において、1.40g(5.5ミリモル)のBOP
−Cl及び0.59g(5.8ミリモル)のN−メチルモルホリンを連続的にゆ
っくり加えた。約1時間後、少量のジクロロメタン中に溶解された2.62g(
4.5ミリモル)のヒドラジンH−MeAzaLeu−D−PhLac−MeA
zaLeu−D−Lac−O−Bn(例えば実施例X−1から)をゆっくり加え
た。続いてさらに0.59gのN−メチルモルホリンを加えた。混合物を室温に
温め、12時間撹拌した。続いて混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
上げ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、φ=4.5cm、l
=25cm;シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1)は、2.40g(理論値の
46%)のBoc−MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−M
eAzaLeu−D−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bnを
黄色の高度に粘性の油として与えた。 HR−MS:m/z C62H90N6O15Naに関する計算値 1181.6362 測定値 1181.6349実施例X−1
u−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−OH(Annu.Rep.Sa
nkyo Res.Lab.46,67−75(1994)及びJ.Antib
iot.47,1322−1327(1994))を最初に45mlの乾燥ジク
ロロメタン中に入れた。0℃において、1.40g(5.5ミリモル)のBOP
−Cl及び0.59g(5.8ミリモル)のN−メチルモルホリンを連続的にゆ
っくり加えた。約1時間後、少量のジクロロメタン中に溶解された2.62g(
4.5ミリモル)のヒドラジンH−MeAzaLeu−D−PhLac−MeA
zaLeu−D−Lac−O−Bn(例えば実施例X−1から)をゆっくり加え
た。続いてさらに0.59gのN−メチルモルホリンを加えた。混合物を室温に
温め、12時間撹拌した。続いて混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
上げ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、φ=4.5cm、l
=25cm;シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1)は、2.40g(理論値の
46%)のBoc−MeLeu−D−PhLac−MeLeu−D−Lac−M
eAzaLeu−D−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bnを
黄色の高度に粘性の油として与えた。 HR−MS:m/z C62H90N6O15Naに関する計算値 1181.6362 測定値 1181.6349実施例X−1
【0166】
【化34】
【0167】 アルゴン下で、3.08g(4.5ミリモル)のBoc−MeAzaLeu−
D−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bn(例えば実施例XI
I−1から)を最初に60mlの乾燥ジクロロメタン中に入れた。0℃において
5.14g(45ミリモル)のトルフルオロ酢酸を溶液にゆっくり滴下した。混
合物を室温に温め、約15時間撹拌した。続いて溶液を濃縮し、残留物をジクロ
ロメタン中に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。こ
れは2.67g(定量的)のH−MeAzaLeu−D−PhLac−MeAz
aLeu−D−Lac−O−Bnをわずかに暗色の粘性の油として与えた。 MS(FAB):m/z(相対的強度):585(M+H+,35)、584(
M+,20)実施例XI−1
D−PhLac−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bn(例えば実施例XI
I−1から)を最初に60mlの乾燥ジクロロメタン中に入れた。0℃において
5.14g(45ミリモル)のトルフルオロ酢酸を溶液にゆっくり滴下した。混
合物を室温に温め、約15時間撹拌した。続いて溶液を濃縮し、残留物をジクロ
ロメタン中に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。こ
れは2.67g(定量的)のH−MeAzaLeu−D−PhLac−MeAz
aLeu−D−Lac−O−Bnをわずかに暗色の粘性の油として与えた。 MS(FAB):m/z(相対的強度):585(M+H+,35)、584(
M+,20)実施例XI−1
【0168】
【化35】
【0169】 アルゴン下で、11.9g(30ミリモル)の2−(1−イソブチル−2−メ
チルヒドラジル)−カルボニルオキシプロピオン酸ベンジル(例えば実施例XI
V−1又はWO 9736883から)及び9.22g(30ミリモル)の2−
(2−tert−ブトキシカルボニル−1−イソブチル−2−メチルヒドラジル
)−カルボニルオキシ−3−フェニル酢酸(例えば実施例XIII−1から)を
最初に120mlの乾燥ジクロロメタン中に入れた。0℃において、9.69g
(75ミリモル)のエチルジイソプロピルアミン及び次いで9.16g(36ミ
リモル)のBOP−Clを溶液にゆっくり加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し
、次いで室温に温め、さらに12時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、φ=6cm、l=30cm;シクロヘキサン:酢酸エチル 6:1)
は、9.25g(理論値の45%)のBoc−MeAzaLeu−D−PhLa
c−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bnを黄色の粘性の油として与えた。
HR−MS:m/z C36H52N4O9Naに関する計算値 707.3632 測定値 707.3634実施例XIII−1
チルヒドラジル)−カルボニルオキシプロピオン酸ベンジル(例えば実施例XI
V−1又はWO 9736883から)及び9.22g(30ミリモル)の2−
(2−tert−ブトキシカルボニル−1−イソブチル−2−メチルヒドラジル
)−カルボニルオキシ−3−フェニル酢酸(例えば実施例XIII−1から)を
最初に120mlの乾燥ジクロロメタン中に入れた。0℃において、9.69g
(75ミリモル)のエチルジイソプロピルアミン及び次いで9.16g(36ミ
リモル)のBOP−Clを溶液にゆっくり加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し
、次いで室温に温め、さらに12時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、φ=6cm、l=30cm;シクロヘキサン:酢酸エチル 6:1)
は、9.25g(理論値の45%)のBoc−MeAzaLeu−D−PhLa
c−MeAzaLeu−D−Lac−O−Bnを黄色の粘性の油として与えた。
HR−MS:m/z C36H52N4O9Naに関する計算値 707.3632 測定値 707.3634実施例XIII−1
【0170】
【化36】
【0171】 15.54g(30ミリモル)の2−(2−tert−ブトキシカルボニル−
1−イソブチル−2−メチルヒドラジル)−カルボニルオキシ−3−フェニル酢
酸ベンジル(例えばWO 9736883から)を150mlの酢酸エチル中に
溶解し、大気圧下でPd/C(10%)の存在下に、水素を用いて水素化した。
反応が終了した後、触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。これは11.9g
(定量的)の2−(2−tert−ブトキシカルボニル−1−イソブチル−2−
メチルヒドラジル)−カルボニルオキシ−3−フェニル酢酸を黄色がかった褐色
の油として与えた。 MS:m/z(相対的強度):417(M+Na+,20);395(M+H+,
10);394(M+,5);393(M−H+,10);339(70);32
1(40);295(100);173(60);148(50);131(3
5);101(35)1 H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)0.95(複合シグナ
ル,6H,CH(CH 3)2);1.35−1.55(複合シグナル,10H,C
(CH 3)3,CH(CH3)2);2.6−3.45(複合シグナル,8H,CH2 Ph,OCH,NCH2,NCH3);7.35(m,5H,C6H5)実施例XIV−1
1−イソブチル−2−メチルヒドラジル)−カルボニルオキシ−3−フェニル酢
酸ベンジル(例えばWO 9736883から)を150mlの酢酸エチル中に
溶解し、大気圧下でPd/C(10%)の存在下に、水素を用いて水素化した。
反応が終了した後、触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。これは11.9g
(定量的)の2−(2−tert−ブトキシカルボニル−1−イソブチル−2−
メチルヒドラジル)−カルボニルオキシ−3−フェニル酢酸を黄色がかった褐色
の油として与えた。 MS:m/z(相対的強度):417(M+Na+,20);395(M+H+,
10);394(M+,5);393(M−H+,10);339(70);32
1(40);295(100);173(60);148(50);131(3
5);101(35)1 H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)0.95(複合シグナ
ル,6H,CH(CH 3)2);1.35−1.55(複合シグナル,10H,C
(CH 3)3,CH(CH3)2);2.6−3.45(複合シグナル,8H,CH2 Ph,OCH,NCH2,NCH3);7.35(m,5H,C6H5)実施例XIV−1
【0172】
【化37】
【0173】 アルゴン下で、12.25g(30ミリモル)の2−(2−tert−ブトキ
シカルボニル−1−イソブチル−2−メチルヒドラジル)−カルボニルオキシプ
ロピオン酸ベンジル(例えばWO 9736883から)を最初に100mlの
乾燥ジクロロメタン中に入れた。0℃において27.36g(240ミリモル)
のトリフルオロ酢酸をゆっくり溶液に滴下した。混合物を室温に温め、24時間
撹拌した。続いて溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、飽
和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上の乾燥及び減圧下における溶媒の除去は、7.21g(理論値の78%)の
2−(1−イソブチル−2−メチルヒドラジル)−カルボニルオキシ−プロピオ
ン酸ベンジルを明−黄色の粘性の油として与えた。 MS:m/z(相対的強度):309(M+H+,100);308(M+,89
);101(28);91(PhCH2 +,100)1 H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)0.90(2d,6H
,CH(CH 3)2);1.53(d,3H,CHCH 3);2.70(ブロード
s,3H,NCH3);3.27(m,2H,NCH2);5.18(m,3H,
CH2Ph,OCH);7.35(m,5H,C6H5)。
シカルボニル−1−イソブチル−2−メチルヒドラジル)−カルボニルオキシプ
ロピオン酸ベンジル(例えばWO 9736883から)を最初に100mlの
乾燥ジクロロメタン中に入れた。0℃において27.36g(240ミリモル)
のトリフルオロ酢酸をゆっくり溶液に滴下した。混合物を室温に温め、24時間
撹拌した。続いて溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、飽
和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上の乾燥及び減圧下における溶媒の除去は、7.21g(理論値の78%)の
2−(1−イソブチル−2−メチルヒドラジル)−カルボニルオキシ−プロピオ
ン酸ベンジルを明−黄色の粘性の油として与えた。 MS:m/z(相対的強度):309(M+H+,100);308(M+,89
);101(28);91(PhCH2 +,100)1 H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)0.90(2d,6H
,CH(CH 3)2);1.53(d,3H,CHCH 3);2.70(ブロード
s,3H,NCH3);3.27(m,2H,NCH2);5.18(m,3H,
CH2Ph,OCH);7.35(m,5H,C6H5)。
【0174】 使用実施例 実施例A トリキナ試験(試験管内実験) トリキネラ・スピラリス幼虫をSPF/CFW1 マウスの骨格筋及び横隔膜
から単離し、20μgml-1のクロトリマゾールが補足された0.9%濃度のN
aCl溶液中で保存した。測定当たりに20匹の幼虫のインキュベーションを、
500ml当たりに10gのBacto Casitone、5gの酵母抽出物
、2.5gのグルコース、0.4gのKH2PO4及び0.4gのK2HPO4(p
H7.2)を含有し、10μgml-1のシソマイシン及び1μgml-1のクロト
リマゾールにより補足された2mlの溶液中で行った。10mgの試験されるべ
き活性物質を0.5mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、100、10、1
、0.1又は0.01μgml-1の最終的濃度が得られるようにインキュベーシ
ョン培地に加えた。19℃における5日間のインキュベーションの後、実験を停
止した。試験した物質の効果を以下の通りに定量化した(quantified
):3=完全な効果(すべての幼虫が死亡している);2=優れた効果(幼虫の
すべてではないが半分より多くが死亡している);1=弱い効果(幼虫のすべて
ではないが半分より多くが生存している);0=効果なし(生存している幼虫の
数が未処理標準の数に等しい)。(Tropenmed.Parasitol. 32 ,31−34(1981)を参照されたい)。
から単離し、20μgml-1のクロトリマゾールが補足された0.9%濃度のN
aCl溶液中で保存した。測定当たりに20匹の幼虫のインキュベーションを、
500ml当たりに10gのBacto Casitone、5gの酵母抽出物
、2.5gのグルコース、0.4gのKH2PO4及び0.4gのK2HPO4(p
H7.2)を含有し、10μgml-1のシソマイシン及び1μgml-1のクロト
リマゾールにより補足された2mlの溶液中で行った。10mgの試験されるべ
き活性物質を0.5mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、100、10、1
、0.1又は0.01μgml-1の最終的濃度が得られるようにインキュベーシ
ョン培地に加えた。19℃における5日間のインキュベーションの後、実験を停
止した。試験した物質の効果を以下の通りに定量化した(quantified
):3=完全な効果(すべての幼虫が死亡している);2=優れた効果(幼虫の
すべてではないが半分より多くが死亡している);1=弱い効果(幼虫のすべて
ではないが半分より多くが生存している);0=効果なし(生存している幼虫の
数が未処理標準の数に等しい)。(Tropenmed.Parasitol. 32 ,31−34(1981)を参照されたい)。
【0175】 この試験で、例えば製造実施例I−1の本発明に従う化合物は、100μg/
mlの典型的な活性化合物濃度において、レベル3の効果を示した。実施例B ニッポストロンギルス試験(試験管内実験) 成虫のニッポストロンギルス・ブラシリエンシスを雌のWistarラットの
小腸から単離し、20μgml-1のシソマイシン及び2μgml-1のクロトリマ
ゾールが補足された0.9%濃度のNaCl溶液中で保存した。ジメチルスルホ
キシド中に溶解された試験されるべき活性化合物を含まない(標準)、又は含む
、雄又は雌の虫の各群のインキュベーションを1.0mlの栄養培地中で行った
。虫の生存(vitality)に関する指標としてアセチルコリンエステラー
ゼ活性を決定するために、培地を除去した。インキュベーション及び駆虫作用に
関する試験としての酵素活性の決定は、Z.Parasitenkd.73,1
90−191(1987)に記載されている。試験化合物の活性レベルを以下の
通りに定量化した:3=完全な効果(酵素の95%〜100%阻害);2=優れ
た効果(75%〜95%阻害);1=弱い効果(50%〜75%阻害);0=無
視し得る効果(50%未満の阻害)。
mlの典型的な活性化合物濃度において、レベル3の効果を示した。実施例B ニッポストロンギルス試験(試験管内実験) 成虫のニッポストロンギルス・ブラシリエンシスを雌のWistarラットの
小腸から単離し、20μgml-1のシソマイシン及び2μgml-1のクロトリマ
ゾールが補足された0.9%濃度のNaCl溶液中で保存した。ジメチルスルホ
キシド中に溶解された試験されるべき活性化合物を含まない(標準)、又は含む
、雄又は雌の虫の各群のインキュベーションを1.0mlの栄養培地中で行った
。虫の生存(vitality)に関する指標としてアセチルコリンエステラー
ゼ活性を決定するために、培地を除去した。インキュベーション及び駆虫作用に
関する試験としての酵素活性の決定は、Z.Parasitenkd.73,1
90−191(1987)に記載されている。試験化合物の活性レベルを以下の
通りに定量化した:3=完全な効果(酵素の95%〜100%阻害);2=優れ
た効果(75%〜95%阻害);1=弱い効果(50%〜75%阻害);0=無
視し得る効果(50%未満の阻害)。
【0176】 この試験で、例えば製造実施例I−1の本発明に従う化合物は、100μg/
mlの典型的な活性化合物濃度において、レベル3の効果を示した。
mlの典型的な活性化合物濃度において、レベル3の効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CR, CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI,G B,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL ,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ, LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT ,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL, TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,V N,YU,ZA,ZW (71)出願人 Bayerwrk,Leverkuse n,BRD (72)発明者 メンケ,ノルベルト ドイツ・デー−51381レーフエルクーゼ ン・グルンデルミユーレ2 (72)発明者 フオン・ザムゾン−ヒメルストイエルナ, ゲオルク ドイツ・デー−42657ゾーリンゲン・ノイ エンカンパーシユトラーセ21 Fターム(参考) 4C056 AA10 AB10 AC10 AD01 AE10 AF01 FA03 FB01 FC01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC76 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB37
Claims (7)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、 X1、X2、X3及びX4は互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、ここでこ
れらの変数Xの少なくとも1つは窒素を示し、 R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基−NR9−X1R5−は式−NR9-1−CHR5-1−の基又は式−NR9-2−NR5- 2 −の基を示し、 基−NR10−X2R6−は式−NR10-1−CHR6-1−の基又は式−NR10-2−N
R6-2−の基を示し、 基−NR11−X3R7−は式−NR11-1−CHR7-1−の基又は式−NR11-2−N
R7-2−の基を示し、 基−NR12−X4R8−は式−NR12-1−CHR8-1−の基又は式−NR12-2−N
R8-2−の基を示し、 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
護されていることができ、 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はC1−C4
−アルキルを示し、 ここで基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−(CH2)3−及び−(CH2
)4−を示し、 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
ルキルを示し、 ここで基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりC1−C4−アルキル
−置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を示す] のアザ−シクロデプシペプチド。 - 【請求項2】 A)式(II) 【化2】 [式中、 X1、X2、X3及びX4は互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、ここでこ
れらの変数Xの少なくとも1つは窒素を示し、 R1、R2、R3及びR4は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基−NR9−X1R5−は式−NR9-1−CHR5-1−の基又は式−NR9-2−NR5- 2 −の基を示し、 基−NR10−X2R6−は式−NR10-1−CHR6-1−の基又は式−NR10-2−N
R6-2−の基を示し、 基−NR11−X3R7−は式−NR11-1−CHR7-1−の基又は式−NR11-2−N
R7-2−の基を示し、 基−NR12−X4R8−は式−NR12-1−CHR8-1−の基又は式−NR12-2−N
R8-2−の基を示し、 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
護されていることができ、 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はC1−C4
−アルキルを示し、 ここで基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−(CH2)3−及び−(CH2
)4−を示し、 R5-2〜R12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
ルキルを示し、 ここで基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりC1−C4−アルキル
−置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を示す] のアザデプシペプチドを反応助剤及び溶媒の存在下に、適宜塩基の存在下で環化
するか、あるいは B)式(I−a) 【化3】 [式中、 X2、X3、X4は、互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、 R1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザシクロデプシペプチドを製造する場合、 式(III) 【化4】 [式中、 X2、X3、X4は、互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、 R1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザデプシペプチドを式(IV) 【化5】 [式中、 Y1は塩素、トリクロロメトキシ、C1−C4−アルコキシ、場合により置換され
ていることができるフェノキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾリ
ルを示し、 Y2は塩素、トリクロロメトキシ、1−イミダゾリル又は1,2,4−トリアゾ
リルを示す] の化合物と、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で反応させ且つ
縮合環化するか、あるいは C)式(V) 【化6】 [式中、 X2、X3、X4は、互いに独立してそれぞれN又はC−Hを示し、 R1〜R12及びY1はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザデプシペプチドを、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で
縮合環化する ことを特徴とする式(I) 【化7】 [式中、 X1、X2、X3、X4及びR1〜R12はそれぞれ上記で定義した通りである] のアザ−シクロデプシペプチドの製造法。 - 【請求項3】 置換基が以下の通りに定義され: R1、R2、R3及びR4が互いに独立してそれぞれ水素、C1−C16−アルキルを
示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されているこ
とができるC1−C6−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C7−シクロアル
キル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシ
アルキル、C1−C4−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、C1−C4−ア
ルコキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−
アルキル、C1−C6−メルカプトアルキル、C1−C4−アルキルチオ−C1−C6 −アルキル、C1−C4−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、アリール
オキシカルボニル−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C4−アルキルオキシ
カルボニル−C1−C6−アルキル、カルバモイル−C1−C6−アルキル、アミノ
−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、ジ−
C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルを示すか、あるいはアリール、
アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−C1−C4−アルキ
ルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1
−C6−アルキル、C1−C4−ハロゲノアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−
C4−ハロゲノアルコキシ、ベンジルオキシ又は、C1−C4−アルキル及び/又
はフェニルにより三置換されているシリルオキシにより置換されていることがで
き、 R5-1、R6-1、R7-1及びR8-1が独立してそれぞれ水素、メチル、イソ−プロピ
ル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル
、メルカプトメチル、2−メチルチオエチル、3−アミノプロピル、4−アミノ
ブチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、2−
カルバモイルエチル、3−グアニジノプロピル、フェニル、ベンジル、4−ヒド
ロキシベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、3−ニトロベン
ジル、4−ニトロベンジル、2−アミノベンジル、3−アミノベンジル、4−ア
ミノベンジル、3,4−ジクロロベンジル、4−ヨードベンジル、α−ナフチル
メチル、β−ナフチルメチル、3−インドリルメチル、4−イミダゾリルメチル
、1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、1,2,4−トリアゾール−
1−イル−メチル、3−チエニルメチル、3−ベンゾチエニルメチル、2−ピリ
ジルメチル又は3−ピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保護され
ていることができ、 R9-1、R10-1、R11-1及びR12-1が互いに独立してそれぞれ水素、メチル又は
エチルを示し、 基の対R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1及びR8-1/R12-1がそれ
ぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を
示し、 R5-2〜R12-2が互いに独立してそれぞれ水素、C1−C15−アルキルを示すか、
それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていることができ
るC1−C8−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル
−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C4−アルカノイ
ルオキシ−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、
アリール−C1−C4−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−メルカプト
アルキル、C1−C4−アルキルチオ−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキル
スルフィニル−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキルスルホニル−C1−C6 −アルキル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、カルボキシエチルもしくはカル
ボキシ−tert−ブチル、C1−C4−アルコキシカルボニル−C1−C6−アル
キル、アリールオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C4−
アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、カルバモイル−C1−C6−ア
ルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキルアミノ−C1−C6−
アルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、C1−C4 −アルコキシカルボニル−アミノ−C1−C6−アルキルを示すか、あるいはそれ
ぞれハロゲン−、ヒドロキシル−、ニトロ−、シアノ−、アミノ−、C1−C4−
アルキルアミノ−、ジ−(C1−C4)−アルキル−アミノ−、ベンジルアミノ−
、ジベンジルアミノ−、保護アミノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C4−ハロ
ゲノアルキル−、C1−C4−アルコキシ−もしくはC1−C4−ハロゲノアルコキ
シ−置換されているアリール、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール又は
ヘタリール−C1−C4−アルキルを示し、ここで場合により、複素環式環中の1
つのNH官能基は例えば後記のようなアミノ保護基によって誘導体化されている
ことができ、 基の対R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2及びR8-2/R12-2がそれ
ぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりC1−C4−アルキルで一−
ないし四置換されていることができる基−(CH2)3−及び−(CH2)4−を示
す 請求項1に従う式(I)のアザシクロデプシペプチド。 - 【請求項4】 R1、R2、R3及びR4が互いに独立してそれぞれメチルを示
し、それは場合によりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身が
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノで置換され
ていることができ、 基X1−R5、X2−R6、X3−R7、X4−R8は互いに独立して、それぞれ基 【化8】 を示し、 ここで R5、R6、R7及びR8は互いに独立してそれぞれC1−C4−アルキル、特に分
枝鎖状C4−アルキル、特別にはi−ブチルを示し、 R9、R10、R11及びR12は互いに独立してそれぞれC1−C4−アルキル、特
にメチルを示す 式(I)の化合物。 - 【請求項5】 内部寄生虫の抑制のための請求項1に従う式(I)のアザ−
シクロデプシペプチドの使用。 - 【請求項6】 殺内部寄生虫性組成物の調製のための請求項1に従う式(I
)のアザ−シクロデプシペプチドの使用。 - 【請求項7】 請求項1に従う式(I)のアザ−シクロデプシペプチドを、
適宜通常の希釈剤及び添加剤との混合物として含有することを特徴とする殺内部
寄生虫性組成物。
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