JP2002524453A - アザ−シクロデプシペプチド及び駆虫薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の新規なアザ−シクロデプシペプチドに関し、式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は互いに独立してＮ又はＣ−Ｈであり、これらの変数Ｘの少なくとも１つは窒素を示す。本発明はそれらの製造法及び寄生虫、とりわけ蠕虫の防除のためのそれらの使用にも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は新規なアザ−シクロデプシペプチド、それらの製造法ならびに獣医学
及びヒトの医学において寄生虫、特に蠕虫を抑制するためのそれらの使用に関す
る。

【０００２】 本発明は、一方でα−ヒドロキシカルボン酸及び他方でα−アミノ酸又はα−
アザ−アミノ酸の交互の単位から成り、少なくとも１つのアザ−アミノ酸を含有
する新規な２４−員複素環に関する。そのようなアザ−シクロデプシペプチドは
これまでに開示されていない。

【０００３】 本発明は、式（Ｉ）

【０００４】

【化９】

【０００５】 ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、ここでこ
れらの変数Ｘの少なくとも１つは窒素を示し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）−ＮＲ⁹−Ｘ¹Ｒ⁵−は式−ＮＲ^9-1−ＣＨＲ^5-1−の基又
は式−ＮＲ^9-2−ＮＲ^5-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹⁰−Ｘ²Ｒ⁶−は式−ＮＲ^10-1−ＣＨＲ^6-1−の基又は式−ＮＲ^10-2−Ｎ
Ｒ^6-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹¹−Ｘ³Ｒ⁷−は式−ＮＲ^11-1−ＣＨＲ^7-1−の基又は式−ＮＲ^11-2−Ｎ
Ｒ^7-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹²−Ｘ⁴Ｒ⁸−は式−ＮＲ^12-1−ＣＨＲ^8-1−の基又は式−ＮＲ^12-2−Ｎ
Ｒ^8-2−の基を示し、 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
護されていることができ、 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はＣ₁−Ｃ₄
−アルキルを示し、 ここで基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂
）₄−を示し、 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
ルキルを示し、 ここで基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2
はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキル
−置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂）₄−を示す］ の新規なアザ−シクロデプシペプチドを提供する。

【０００６】 官能基は、例えばペプチドの化学から既知の保護基により保護される（例えば
、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏ
ｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１に挙げられている
）。

【０００７】 キラル炭素はいずれの立体配置を有することもでき、すなわち、本発明に従う
式（Ｉ）の化合物はＤ−及び／又はＬ−立体配置アミノ酸及びヒドロキシカルボ
ン酸から構築される。本発明は純粋な立体異性体及びそれらの混合物に関する。
該化合物は好ましくはＤ−ヒドロキシカルボン酸及びＬ−アミノ酸から構築され
る。しかしながら、単純化のために、以下において、式（Ｉ）の化合物が純粋な
化合物及び適宜、種々の割合の異性体化合物を有する混合物の両方を意味すると
しても、常に式（Ｉ）の化合物と言う。

【０００８】 さらに、式（Ｉ）の新規な化合物が下記に記載する方法の１つにより得られる
ことが見いだされた。 Ａ）式（ＩＩ）

【０００９】

【化１０】

【００１０】 ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＲ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザデプシペプチドを反応助剤及び溶媒の存在下に、適宜塩基の存在下で環化
することにより、式（Ｉ）

【００１１】

【化１１】

【００１２】 ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＲ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザ−シクロデプシペプチドを製造することができる。 Ｂ）式（ＩＩＩ）

【００１３】

【化１２】

【００１４】 ［式中、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴は互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、 Ｒ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザデプシペプチドを式（ＩＶ）

【００１５】

【化１３】

【００１６】 ［式中、 Ｙ¹は塩素、トリクロロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、場合により置換され
ていることができるフェノキシ、１−イミダゾリル又は１，２，４−トリアゾリ
ルを示し、 Ｙ²は塩素、トリクロロメトキシ、１−イミダゾリル又は１，２，４−トリアゾ
リルを示す］ の化合物と、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で反応させ、縮
合環化することにより、式（Ｉ−ａ）

【００１７】

【化１４】

【００１８】 ［式中、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴は互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、 Ｒ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザシクロデプシペプチドを製造することができる。 Ｃ）式（Ｖ）

【００１９】

【化１５】

【００２０】 ［式中、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴は互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、 Ｒ¹〜Ｒ¹²及びＹ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザデプシペプチドを、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で
縮合環化することにより、上記の式（Ｉ−ａ）のアザシクロデプシペプチドを製
造することができる。

【００２１】 さらに、本発明に従う化合物が獣医学及びヒトの医学において蠕虫を抑制する
ために適していることが見いだされた。

【００２２】 式（Ｉ）は新規な化合物の一般的定義を与える。置換基又は範囲が以下の意味
を有する式（Ｉ）の化合物が好ましい： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₆
−アルキルを示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換
されていることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇ −シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ −ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリー
ル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−メルカプトアルキ
ル、特にメルカプトメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にメチルチオエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
アリールオキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にフェノキシカルボニルメ
チル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
カルバモイル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモ
イルエチル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルを示すか
、あるいはアリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヘタリール又はヘタリー
ル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルコキシ、ベンジルオキシ又は、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルキル及び／又はフェニルにより三置換されているシリルオキシにより置換
されていることができる。

【００２３】 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、メ
チル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、３−アミノプ
ロピル、４−アミノブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバ
モイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−グアニジノプロピル、フェニル、
ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジ
ル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−アミノベンジル、３−アミ
ノベンジル、４−アミノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−ヨードベン
ジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、３−インドリルメチル、４−
イミダゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル、１，２，
４−トリアゾール−１−イル−メチル、３−チエニルメチル、３−ベンゾチエニ
ルメチル、２−ピリジルメチル又は３−ピリジルメチルを示し、ここで官能基は
場合により保護されていることができる。

【００２４】 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素
、メチル又はエチルを示す。

【００２５】 基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1はそ
れぞれ一緒になり、また、互いに独立して好ましくは基−（ＣＨ₂）₃−及び−（
ＣＨ₂）₄−を示す。

【００２６】 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2は互いに独立してそれぞれ好ましくは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキ
ル、特にまた、３，７，１１−トリメチルドデシルを示すか、それぞれ場合によ
りフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−アル
キル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キル、Ｃ₁−Ｃ₆−ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−メルカプトアルキル、特に
メルカプトメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチル
チオエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチ
ルスルフィニルエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルボキ
シメチル、カルボキシエチルもしくはカルボキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル
もしくはエトキシカルボニルエチル、アリールオキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキル、特にフェノキシカルボニルメチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキ
シカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カ
ルバモイル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイ
ルエチル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブ
チル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルアミノプロ
ピルもしくはメチルアミノブチル、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルを示すか、あるい
はアリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア
ルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、保護アミノ、例えばアセチ
ル−、ｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−もしくはＦＭＯ
Ｃ−アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルコキシにより置換されていることがで
き、ここで場合により、複素環式環中の１つのＮＨ官能基は例えば上記したもの
のようなアミノ保護基によって誘導体化されていることができる。

【００２７】 基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2はそ
れぞれ一緒になり、また、互いに独立して、好ましくは場合によりＣ₁−Ｃ₄−ア
ルキルで一−ないし四置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₃−及び−（Ｃ
Ｈ₂）₄−を示す。

【００２８】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立してそれぞれ特に好ましくは水素、Ｃ₁−
Ｃ₁₂−アルキルを示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−
置換されていることができるＣ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃
−Ｃ₇−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロ
ヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ヒドロ
キシアルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベ
ンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチ
オ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボ
ニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカ
ルボニルエチル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル
、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、ジ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にジメチルアミノプ
ロピルもしくはジメチルアミノブチルを示すか、あるいはフェニル、フェニル−
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ナフチルメチル、５−もしくは６−員ヘタリール、特にチ
エニル、チアゾリルもしくはピリジル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソ
リル、５−もしくは６−員ヘタリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にチエニルメチ
ル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチルもしくはピリジルメチル又はインド
リル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲ
ノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルコキシ、ベンジル
オキシ又は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル及び／又はフェニルにより三置換されているシ
リルオキシにより置換されていることができる。

【００２９】 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1は互いに独立してそれぞれ特に好ましくはメチ
ル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ベン
ジル、４−ヒドロキシベンジルを示し、ここでヒドロキシル基は場合により保護
されていることができる。

【００３０】 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1は互いに独立してそれぞれ特に好ましくは
水素又はメチルを示す。

【００３１】 基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1はま
た特に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して基−（ＣＨ₂）₃−及び−
（ＣＨ₂）₄−を示す。

【００３２】 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2は互いに独立してそれぞれ特に好ましくは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ア
ルキル、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されているこ
とができるＣ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、特にシクロペンチ
ル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルもし
くは１−ヒドロキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、フ
ェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシメチ
ルもしくは１−ベンジルオキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ
−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルもし
くはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルを示すか、あるいはフェニル、
フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、５−もしくは６−員ヘタリール、特にチエニル
、チアゾリルもしくはピリジル、５−もしくは６−ヘタリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キル又はインドリル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、それらはそれぞれ場合により
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ベンジルアミノ、
ジベンジルアミノ、保護アミノ、例えばアセチル−、ｔ−ブトキシカルボニル−
、ベンジルオキシカルボニル−もしくはＦＭＯＣ−アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₂−ハロ
ゲノアルコキシにより置換されていることができる。

【００３３】 基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2はま
た特に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して、場合によりメチルで一
−ないし四置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂）₄−を
示す。

【００３４】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立してそれぞれ特別に好ましくは水素、Ｃ₁
−Ｃ₁₂−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル
、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチ
ル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ｎ−デシルもしくはｎ−ドデシルを示す
か、それぞれ場合によりフッ素−もしくは塩素−置換されていることができるＣ₁ −Ｃ₄−アルキル、特にフルオロメチル、トリフルオロメチルもしくはトリクロ
ロメチルを示すか、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、特にビニルもしくはアリルを示すか
、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示すか、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル
−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロプロピルメチルを示すか、メチルチオエチル
を示すか、あるいはそれぞれ場合によりフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−、
ヒドロキシル−、シアノ−、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピ
ル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、
トリフルオロメチル−、トリクロロメチル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ
−、トリフルオロメトキシ−もしくはベンジルオキシ−置換されていることがで
きるフェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にベンジル、３−ナフチルメ
チル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、チエニルメチル、イミダゾリ
ルメチル又はインドリルメチルを示す。

【００３５】 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1は互いに独立してそれぞれ特別に好ましくはメ
チル、イソ−プロピル、イソ−ブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す。

【００３６】 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1はそれぞれ特別に好ましくは水素又はメチ
ルを示す。

【００３７】 基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1は、
また、特別に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して基−（ＣＨ₂）₃−
及び−（ＣＨ₂）₄−を示す。

【００３８】 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2は互いに独立してそれぞれ特別に好ましくは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−
アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、ｓｅｃ−オクチルもしくは３，７−ジメチルオクチルを示すか、Ｃ₃
−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチルを示すか、あるいはそれぞれ
場合によりフッ素−、塩素−、臭素−、ヒドロキシル−、シアノ−、メチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓ
ｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、トリフルオロメチル−、トリクロロメチ
ル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくはベ
ンジルオキシ−置換されていることができるフェニル、ベンジル、フェニルエチ
ル、５−もしくは６−員ヘタリールメチル、特にチエニルメチル、チアゾリルメ
チル、フリルメチルもしくはピリジルメチルを示すか、あるいはインドリルメチ
ルを示す。

【００３９】 基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2は、
また、特別に好ましくはそれぞれ一緒になり、互いに独立して、場合によりメチ
ルで一−もしくは二置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₄−を示す。

【００４０】 上記の一般的なもしくは好ましい基の定義もしくは例示は、随意に、すなわち
問題の範囲及び好ましい範囲の間の組合わせを含んで、互いに組み合わせること
ができる。定義は最終生成物ならびに対応する前駆体及び中間体の両方に適用さ
れる。

【００４１】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立してそれぞれメチルを示し、それは場合に
よりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノで置換されていることができ
、 基Ｘ¹−Ｒ⁵、Ｘ²−Ｒ⁶、Ｘ³−Ｘ⁷、Ｘ⁴−Ｒ⁸が互いに独立してそれぞれ基

【００４２】

【化１６】

【００４３】 を示し、 ここで Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸は互いに独立してそれぞれＣ₁−Ｃ₄−アルキル、特に分枝
鎖状Ｃ₄−アルキル、特別にはｉ−ブチルを示し、 ここで 基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の少なくとも１つは

【００４４】

【化１７】

【００４５】 を示し； Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²が互いに独立してそれぞれＣ₁−Ｃ₄−アルキル、特に
メチルを示す 式（Ｉ）の化合物が好ましい。

【００４６】 基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の１つがＮを示す式（Ｉ）の化合物は本発明に従って
好ましい。

【００４７】 基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の２つがＮを示す式（Ｉ）の化合物は同様に本発明に
従って好ましい。

【００４８】 飽和もしくは不飽和の炭化水素基、例えばアルキルもしくはアルケニルは、例
えばアルコキシの場合のように複素原子との組合わせにおける場合を含んで、そ
れぞれの場合に直鎖状、あるいは分枝鎖が可能な限り分枝鎖状であることができ
る。

【００４９】 場合により置換されていることができる基は一−もしくは多置換されているこ
とができ、多置換の場合、置換基は同一又は異なることができる。

【００５０】 本明細書において、一般的に既知のアミノ酸に関する３文字符号及びアルキル
基に関する略字の他に以下の略字を用いる： Ｌａｃ：２−ヒドロキシプロピオン酸（乳酸） Ｐｈ：フェニル Ｂｎ：ベンジル Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＰｈＬａｃ：２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（β−フェニル乳酸） ＡｚａＡｌａ：２−アザアラニン（Ｎ−メチル−Ｎ−アミノカルバミン酸） Ａｚａｘｙｚ：２−アザ−類似アミノ酸“ｘｙｚ” 例えば、Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬ
ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚａＡｌａ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨを出発材料として
、ならびに塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリル（Ｂ
ＯＰ−Ｃｌ）を反応助剤として、及びエチルジイソプロピルアミンを塩基として
用いると、本発明に従う方法（Ａ）における反応の経路は以下の反応式により示
すことができる：

【００５１】

【化１８】

【００５２】 例えば、Ｈ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬ
ａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｎ（ｓ−Ｂｕ）Ｈ及びジホスゲ
ンを出発材料として、及びトリエチルアミンを反応助剤として用いると、本発明
に従う方法（Ｂ）における反応の経路は以下の反応式により示すことができる：

【００５３】

【化１９】

【００５４】 例えば、Ｆ₅Ｐｈ−ＣＯ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡｚａ
Ｌｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｎ（ｓ−Ｂ
ｕ）Ｈを出発材料として、及びピリジンを反応助剤として用いると、本発明に従
う方法（Ｃ）における反応の経路は以下の反応式により示すことができる：

【００５５】

【化２０】

【００５６】 式（ＩＩ）は、本発明に従う方法（Ａ）を行うために必要なアザデプシペプチ
ドの一般的定義を与える。この式において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＲ¹〜Ｒ¹²
は、それぞれ好ましくは式（Ｉ）のアザ−シクロデプチペプチドの記載と関連し
て好ましい置換基としてすでに挙げた基を示す。式（ＩＩ）のアザデプシペプチ
ドは新規である。

【００５７】 式（ＩＩ）のアザデプシペプチドは、例えば、方法（Ａ．ａ）において、以下
の反応式に従い、式（ＶＩ）のＣ−末端保護アザデプシペプチドの保護基を除去
することにより製造することができる：

【００５８】

【化２１】

【００５９】 式（ＶＩ）において、Ａ⁴はＣ−末端保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル又は
ベンジルを示す（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
１９９１を参照されたい）。

【００６０】 例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合のアシドリシス、又は例えばベンジ
ルエステルの場合の接触水素化のような通常のＣ−末端脱保護の方法により反応
を行うことができる。

【００６１】 例えば、方法（Ａ．ｂ）において、以下の反応式に従って式（ＶＩＩ）のＮ−
末端保護アザデプシペプチドの保護基を除去することによって式（ＩＩ）のアザ
デプシペプチドを製造することもできる：

【００６２】

【化２２】

【００６３】 式（ＶＩＩ）において、Ａ¹はＮ−末端保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はベンジル（Ｂ
ｎ）を示す（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２
ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
９１を参照されたい）。

【００６４】 例えば、ＢＯＣ基の場合のアシドリシス又はベンジル基の場合の接触水素化の
ような通常のＮ−末端脱保護の方法により反応を行うことができる。

【００６５】 方法（Ａ．ａ）を行うために必要な式（ＶＩ）のＣ−末端保護アザデプシペプ
チド及び方法（Ａ．ｂ）を行うために必要な式（ＶＩＩ）のＮ−末端保護アザデ
プシペプチドは、式（ＶＩＩＩ）

【００６６】

【化２３】

【００６７】 のＮ−及びＣ−末端保護アザデプシペプチドを用いて出発し、（Ａ．ｂ）に類似
して方法（Ａ．ａ．ｂ）においてＮ−末端保護基を除去するか、あるいは（Ａ．
ａ）に類似して方法（Ａ．ｂ．ａ）においてＣ−末端保護基を除去することによ
って製造することができる。保護基の型によっては、方法の特定の態様において
、１段階で両保護基を除去し、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物
に直接到達することもできる（方法Ａ．ａ／ｂ）。

【００６８】 式（ＶＩＩＩ）のアザ−オクタデプシペプチドは、例えば、式（ＩＸ）の化合
物を式（Ｘ）の化合物と、ＢＯＰ−Ｃｌ又はＨＡＴＵ（中でも）のような反応助
剤及びヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）のような塩基の存在下に、
且つ適宜ジクロロメタンのような希釈剤の存在下で、以下の反応式に従って反応
させることにより製造することができる：

【００６９】

【化２４】

【００７０】 適した反応助剤、塩基及び溶媒は方法（Ａ）の下に以下に挙げるものである。

【００７１】 式（ＩＸ）のＮ−末端保護アザデプシペプチドは、例えば、両側が保護された
式（ＸＩ）のアザデプシペプチドのＯ−保護基Ａ³を上記の一般的に既知の方法
に類似して除去することにより製造することができ、式（Ｘ）のＣ−末端保護ア
ザデプシペプチドは、両側が保護された式（ＸＩＩ）のアザデプシペプチドのＮ
−保護基Ａ²を上記の一般的に既知の方法に類似して除去することにより製造す
ることができる。

【００７２】

【化２５】

【００７３】 式（ＸＩ）において、Ａ³はＡ⁴に関して挙げたＣ−末端保護基を示す。式（Ｘ
ＩＩ）において、Ａ²はＡ¹に関して挙げたＮ−末端保護基を示す。一般的に、両
側が保護された（アザ）−テトラデプシペプチドは１つの一般式にまとめること
ができ、それは式（ＸＩ）中の奇数で表示されている基及び式（ＸＩＩ）中のそ
の奇数より１大きい偶数で表示されている基は同じ基のリストを示すからである
。式（Ｉ）の個々の化合物のそれぞれの合成において、基は互いに独立して選ぶ
ことができ、すなわち、構成単位（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）は同一もしくは異なる
ことができることに言及しなければならない。以下に、代表として式（ＸＩ）の
化合物の合成を示し、それは（ＸＩＩ）の製造の場合もそれが当てはまるからで
ある。

【００７４】 純粋な式（ＸＩ）のテトラデプシペプチド（Ｘ¹、Ｘ²＝ＣＨ）はＡｎｎｕ．Ｒ
ｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．４６，６７−７５（１９９４）及びＪ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４７，１３２２−１３２７（１９９４）から既知であるか、
あるいは類似の方法によりそれらを製造することができる。例えば、ＢＯＰ−Ｃ
ｌ又はＨＡＴＵのような反応助剤及びヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下に
、且つ適宜ジクロロメタンのような希釈剤の存在下で、以下の反応式に従って式
（ＸＩＩＩ）の構成単位を式（ＸＩＶ）の構成単位と結合させることにより、式
（ＸＩ）の化合物を製造することができる：

【００７５】

【化２６】

【００７６】 適した反応助剤、塩基及び溶媒は方法（Ａ）の下に挙げるものである。

【００７７】 式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の一保護ジデプシペプチドは上記の文献から既
知であるか、又は例えばそこに示されている方法に類似してそれらを製造するこ
とができる。式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の一保護アザ−ジデプシペプチドは
ＤＥ−Ａ１ １９６１２６４４から既知であるか、又は例えばそこに示されてい
る方法に類似してそれらを製造することができる。

【００７８】 式（ＩＩＩ）は、本発明に従う方法（Ｂ）を行うために必要な化合物の一般的
定義を与えている。この式において、Ｘ²〜Ｘ⁴及びＲ¹〜Ｒ¹²は好ましくは、式
（Ｉ）のアザ−シクロデプシペプチドの記載と関連してすでに好ましい置換基と
して挙げた基を示す。

【００７９】 式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、上記で示した通常の方法を用いて式（ＸＶ
)の化合物からＮ−末端保護基Ａ⁵を除去することにより製造することができる。

【００８０】

【化２７】

【００８１】 式（ＸＶ）において、Ａ⁵はＡ¹に関して挙げたＮ−末端保護基を示す。

【００８２】 式（ＸＶ）の化合物は、例えば、以下の反応式に従って式（ＸＶＩ）の（アザ
）−デプシペプチドエステルを式（ＸＶＩＩ）のヒドラジンと反応させることに
より製造することができる：

【００８３】

【化２８】

【００８４】 式（ＸＶＩ）において、Ｒ¹³は場合により置換されていることができるアルキ
ル又はアリールを示す。式（ＸＶＩ）の（アザ）−デプシペプチドエステルは、
例えば、化合物（ＶＩＩ）の合成と類似して、そこで用いられるか、もしくはそ
こに記載されているペプチドの化学の方法により製造することができる。

【００８５】 式（ＸＶＩＩ）のヒドラジンのいくつかは既知であるか、又はそれらは既知の
方法により得ることができる（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．Ｉ１９７５，１７１２を参照されたい）。

【００８６】 式（ＩＶ）は、本発明に従う方法（Ｂ）を行うためにさらに必要な化合物の一
般的定義を与える。この式において、Ｙ¹は好ましくは塩素、トリクロロメトキ
シ、メトキシ、エトキシ、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル又はＺ
−置換アリールオキシ、特にペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルもし
くは２，４−ジニトロフェニルを示し、Ｙ²は好ましくは塩素、トリクロロメト
キシ、メトキシ、エトキシ、１−イミダゾリル又は１，２，４−トリアゾリルを
示す。

【００８７】 式（ＩＶ）の化合物はホスゲン又はホスゲン同等物として一般に既知である（
例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，２０１（１９７
３）を参照されたい）。

【００８８】 式（Ｖ）は、本発明に従う方法（Ｃ）を行うために必要な化合物の一般的定義
を与える。この式において、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｒ¹〜Ｒ¹²は、それぞれ好ましくは
、式（Ｉ）のアザ−シクロデプシペプチドの記載と関連してすでに好ましい置換
基として挙げた基を示す。Ｙ¹は好ましくは塩素、トリクロロメトキシ、１−イ
ミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル又はＺ−置換アリールオキシ、特にペン
タフルオロフェニル、４−ニトロフェニルもしくは２，４−ジニトロフェニルを
示す。

【００８９】 式（Ｖ）の化合物は、例えば、上記で示した方法により式（ＸＶＩＩＩ）の化
合物からＮ−末端保護基Ａ⁵を除去することにより製造することができる。

【００９０】

【化２９】

【００９１】 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、上記の式（ＸＶ）の化合物を方法Ｂ）
の下で記載した式（ＩＶ）のホスゲン化試薬の１つと反応させ、必要に応じ、Ｙ¹ がＺ−置換アリールオキシを示していない、得られる式（ＸＶＩＩＩ）の生成
物を適したフェノール又はフェノラート、例えば２，４−ジニトロフェノールと
反応させることにより製造することができる。

【００９２】 本発明に従う方法（Ａ）を行うために適した反応助剤は、アミド結合の形成に
適したすべての化合物である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌｕｍｅ １５／
２；Ｂｏｄｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．；Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
２ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６を参
照されたい）。以下の方法を用いるのが好ましい：ペンタフルオロフェノール（
ＰｆＰ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）を用いる活性化エステル法、カルボジイミド、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド又はＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣ）を用いるカップリング、ならびに混合無水物法、あるい
はリン試薬、例えばヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−
（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウム（ＨＡＴＵ）、塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
ホリル（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）もしくはシ
アノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いるカップリング。ＨＯＢｔの存在下
でＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＡＴＵ又はＥＤＣを用いるカップリングが特に好ましい。

【００９３】 本発明に従う方法（Ａ）を行うために適した溶媒は、有機溶媒及びそれらの混
合物である。例には：脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エー
テル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン
、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジ
クロロ−、トリクロロエタン又はテトラクロロエチレン；エーテル類、例えばジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチル
ｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又は
アニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又
はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、
ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−テトラヒド
ロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
、テトラメチル尿素又はヘキサメチルリン酸トリアミド；Ｎ−オキシド類、例え
ばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エ
チル又は酢酸ブチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン
類、例えばスルホランが含まれる。

【００９４】 環化は好ましくは塩基の存在下で行われる。適した塩基は無機もしくは有機塩
基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水酸化
物、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸カルシウムもしくは酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
もしくは炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、ならび
に又、第３級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデ
セン（ＤＢＵ）が含まれる。

【００９５】 本発明に従う方法（Ａ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変化させ
ることができる。一般に環化は−４０℃〜＋１５０℃の温度で、好ましくは−２
０℃〜１００℃において、特に好ましくは０℃〜室温において行われる。

【００９６】 本発明に従う方法（Ａ）を行う場合、式（ＩＩ）の化合物及び塩基は一般に１
：１〜１：３、好ましくは１：２のモル比で用いられる。該方法は好ましくは高
希釈において行われ、すなわち一般に式（ＩＩ）の化合物のモル当たりに５０〜
５０００ｍｌの溶媒が用いられる。

【００９７】 希釈剤の存在下で本発明に従う方法（Ｂ）を行うことができる。好適に用いら
れる希釈剤は方法（Ａ）の下に挙げたものである。

【００９８】 適した反応助剤の存在下で本発明に従う方法（Ｂ）を行うことができる。適し
た反応助剤は、方法（Ａ）の下に挙げたすべての塩基である。

【００９９】 本発明に従う方法（Ｂ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変化させ
ることができる。一般に該方法は−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜
１２０℃の温度において行われ、適宜、２つの反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐａ
ｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ）が反応してしまった後初めての温度上昇により環化を開
始させる。

【０１００】 本発明に従う方法（Ｂ）を行う場合、式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たりに１
．０〜２．０モル、好ましくは１．０〜１．２モルの化合物（ＩＶ）及び適宜１
．０〜５モルの反応助剤が用いられる。

【０１０１】 希釈剤の存在下で本発明に従う方法（Ｃ）を行うことができる。好適に用いら
れる希釈剤は方法（Ａ）の下に挙げたものである。

【０１０２】 適した反応助剤の存在下で本発明に従う方法（Ｃ）を行うことができる。適し
た反応助剤は、方法（Ａ）の下に挙げたすべての塩基である。

【０１０３】 本発明に従う方法（Ｃ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変化させ
ることができる。一般に該方法は−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜
１２０℃の温度において行われる。

【０１０４】 本発明に従う方法（Ｃ）を行う場合、適宜、式（ＩＸ）の化合物及び塩基を一
般に１：１〜１：３のモル比で、好ましくは等モル量で用いる。

【０１０５】 本発明に従う方法の反応は、大気圧下又は加圧下で行われる得る。それらは好
ましくは大気圧下で行われる。反応の実施、仕上げ及び反応生成物の単離は、一
般的に通例の既知の方法により行われる。最終生成物は好ましくは結晶化、クロ
マトグラフィー分離により、又は適宜減圧下における揮発性成分の除去により精
製される（製造実施例も参照されたい）。

【０１０６】 活性化合物はヒトにおいてならびに酪農及び家畜の飼育において、生産家畜、
養殖家畜、動物園動物、実験室動物、実験で用いられる動物及びペットにおいて
遭遇する病原性内部寄生虫の抑制に適しており、温血動物に対する毒性は低い。
それらは耐性の及び正常な感受性の種に対して、ならびに有害生物の発育のすべ
ての又はいくつかの段階に対して活性である。病原性内部寄生虫の抑制により、
病気、死亡率及び性能の低下（例えば肉、ミルク、ウール、皮革などの生産にお
ける）を減少させ、活性化合物の使用によってもっと経済的で簡単な動物の飼育
を可能にすることを目的とする。病原性内部寄生虫には条虫類、吸虫類、線虫類
、特に： 擬葉類（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）の目から、例えば裂頭条虫種（Ｄｉ
ｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、スピロメトラ種（Ｓｐｉｒｏｍｅ
ｔｒａ ｓｐｐ．）、シストセファルス種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ
ｓｐｐ．）、リグラ種（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボツリジウム種（Ｂｏｔｈ
ｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ジフロゴノオルス種（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎｏｏｒｕ
ｓ ｓｐｐ．）、 環葉類（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）の目から、例えばメソセストイデス種
（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アノプロセファラ種（Ａｎｏｐｌ
ｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、パラノプロセファラ種（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃ
ｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、モニエジア種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、チ
サノスムサ種（Ｔｈｙｓａｎｏｓｍｓａ ｓｐｐ．）、チサニエジア種（Ｔｈｙ
ｓａｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、アビテリナ種（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ
．）、スチレシア種（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．）、シトタエニア種（Ｃｉｔ
ｔｏｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、アンヒラ種（Ａｎｈｙｒａ ｓｐｐ．）、ベル
チエラ種（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、タエニア種（Ｔａｅｎｉａ ｓｐ
ｐ．）、エキノコックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ヒドラチ
ゲラ種（Ｈｙｄｒａｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ．）、ダバイネア種（Ｄａｖａｉｎｅ
ａ ｓｐｐ．）、ライリエチナ種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓｐｐ．）、ヒメ
ノレプシス種（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、エキノレプシス種（Ｅ
ｃｈｉｎｏｌｅｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、エキノコチレ種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙ
ｌｅ ｓｐｐ．）、ジオルキス種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ジピリジウ
ム種（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ジョイエウキシエラ種（Ｊｏｙｅｕ
ｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ジプロピリジウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ
ｓｐｐ．）、 単生類（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）の亜目（ｓｕｂｃｌａｓｓ）から、例えばシロダ
クチルス種（Ｃｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ダクチロギルス種（Ｄａ
ｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．）、ポリストマ種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、 二生類（Ｄｉｇｅｎｅａ）の亜目から、例えばジプロストムム種（Ｄｉｐｌｏｓ
ｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、ポストジプロストムム種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓ
ｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シストソマ種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）
、トリコビルハルジア種（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、オル
ニトビルハルジア種（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、アウス
トロビルハルジア種（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ギガント
ビルハルジア種（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ロイコクロ
リジウム種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ブラキライマ種（
Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓｐｐ．）、エキノストマ種（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍ
ａ ｓｐｐ．）、エキノパリフィウム種（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓ
ｐｐ．）、エキノカスムス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、ヒポ
デラエウム種（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ ｓｐｐ．）、ファシオラ種（Ｆａｓｃ
ｉｏｌａ ｓｐｐ．）、ファシオリデス種（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．
）、ファシオロプシス種（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、シクロコエ
ルム種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、チフロセルム種（Ｔｙｐｈｌｏ
ｃｃｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、パラムフィストムム種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍ
ｕｍ ｓｐｐ．）、カリコフォロン種（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）
、コチロフォロン種（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、ギガントコチレ
種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス種（Ｆｉｓ
ｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、ガストロチラクス種（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙ
ｌａｃｕｓ ｓｐｐ．）、ノトコチルス種（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．
）、カタトロピス種（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．）、プラギオルキス種（
Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、プロストゴニスムス種（Ｐｒｏｓｔｈｏ
ｇｏｎｉｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、ジクロコエリウム種（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕ
ｍ ｓｐｐ．）、コリリクルム種（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ ｓｐｐ．）、ナノ
フィエツス種（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．）、オピストルキス種（Ｏｐ
ｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、クロノルキス種（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ
ｓｐｐ．）、メトルキス種（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテロフィエス
種（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐｐ．）、メタゴニムス種（Ｍｅｔａｇｏｎｉ
ｍｕｓ ｓｐｐ．）、 エノプルス類（Ｅｎｏｐｌｉｄａ）の目から、例えばトリクリス種（Ｔｒｉｃｈ
ｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、カピラリア種（Ｃａｐｏｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、ト
リクロモソイデス種（Ｔｒｉｃｈｌｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、トリキネ
ラ種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、 捍線虫類（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）の目から、例えばミクロネマ種（Ｍｉｃｒｏｎ
ｅｍａ ｓｐｐ．）、ストロンギロイデス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓ
ｐｐ．）、 円虫類（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）の目から、例えばストロニルス種（Ｓｔｒｏ
ｎｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、トリオドントフォルス種（Ｔｒｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒ
ｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴドンツス種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ
ｓｐｐ．）、トリコネマ種（Ｔｒｏｃｈｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ギアロセフ
ァルス種（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シリンドロファリンクス
種（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐｐ．）、ポテリオストムム種（Ｐｏ
ｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シクロコセルクス種（Ｃｙｃｌｏｃｏｃ
ｅｒｃｕｓ ｓｐｐ．）、シリコステファヌス種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎ
ｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴストムム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ
ｓｐｐ．）、カベルチア種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．）、ステファヌル
ス種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、アンシロストマ種（Ａｎｃｙｌｏ
ｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、ウンシナリア種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、
ブノストムム種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、グロボセファルス種（Ｇ
ｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シンガムス種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓ
ｐｐ．）、シアトストマ種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、メタストロ
ンギルス種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ジクチオカウルス種
（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、ムエレリウス種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉ
ｕｓ ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス種（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ
ｓｐｐ．）、ネオストロンギルス種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．
）、シストカウルス種（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、ニューモストロ
ンギルス種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、スピコカウルス
種（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、エラフォストロンギルス種（Ｅｌａ
ｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、パレラフォストロンギルス種（Ｐａ
ｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、クレノソマ種（Ｃｒｅｎｏ
ｓｏｍａ ｓｐｐ．）、パラクレノソマ種（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、アンギオストロンギルス種（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ
．）、アエルロストロンギルス種（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ
．）、フィラロイデス種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、パラフィラロイ
デス種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、トリコストロンギルス種
（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ハエモンクス種（Ｈａｅｍ
ｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、オステルタギア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ
．）、マルシャラギア種（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．）、コオペリア
種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ネマトジルス種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ
ｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．
）、オベリスコイデス種（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アミドスト
ムム種（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、オルラヌス種（Ｏｌｌｕｌａｎ
ｕｓ ｓｐｐ．）、シリコシクルス種（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ ｓｐｐ．）
；シリコドントフォルス種（Ｃｙｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．）
、 蟯虫類（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）の目から、例えばオキシウリス種（Ｏｘｙｕｒｉｓ
ｓｐｐ．）、エンテロビウス種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）、パッサ
ルルス種（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、シファシア種（Ｓｙｐｈａｃｉ
ａ ｓｐｐ．）、アスピクルリス種（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、ヘ
テラキス種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）、 回虫類（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）の目から、例えばアスカリス種（Ａｓｃａｒｉｓ
ｓｐｐ．）、トキサスカリス種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキソ
カラ種（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、パラスカリス種（Ｐａｒａｓｃａｒｉ
ｓ ｓｐｐ．）、アニサキス種（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｓｐｐ．）、アスカリジア
種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）、 旋尾線虫類（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）の目から、例えばグナトストマ種（Ｇｎａｔ
ｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、フィサロプテラ種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ
ｓｐｐ．）、テラジア種（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．）、ゴンギロネマ種（Ｇ
ｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ハブロネマ種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、パラブロネマ種（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ドラシア種（
Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐｐ．）、ドラクンクルス種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ
ｓｐｐ．）、 糸条虫類（Ｆｉｌａｒｉｉｄａ）の目から、例えばステファノフィラリア種（Ｓ
ｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、パラフィラリア種（Ｐａｒａｆｉ
ｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、セタリア種（Ｓｅｔａｒｉａ ｓｐｐ．）、ロア種（
Ｌｏａ ｓｐｐ．）、ジロフィラリア種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）
、リトモソイデス種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブルギア種（Ｂ
ｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）、ウセレリア種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）、
オンコセルカ種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）、 ギガントヒンキダ類（Ｇｉｇａｎｔｏｈｙｎｃｈｉｄａ）の目から、例えばフィ
リコリス種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．）、モニリフォルミス種（Ｍｏｎ
ｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．）、マクラカントリンクス種（Ｍａｃｒａｃａｎ
ｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、プロステノルキス種（Ｐｒｏｓｔｈｅｎ
ｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．） が含まれる。

【０１０７】 本発明に従う活性化合物は、例えばトリキネラ・スピラリス（Ｔｒｉｃｈｉｎ
ｅｌｌａ ｓｐｉｒａｌｉｓ）幼虫及び線虫類、例えばニッポストロンギルス・
ブラシリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉ
ｓ）に対して優れた活性を有する。

【０１０８】 家畜及び養殖家畜には哺乳類、例えば牛、馬、羊、豚、山羊、らくだ、水牛、
ろば、うさぎ、黄じか、となかい、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ又はラク
ーンが含まれる。

【０１０９】 実験室及び試験動物にはマウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター
、犬及び猫が含まれる。

【０１１０】 ペットには犬及び猫が含まれる。

【０１１１】 投与は予防的及び治療的に行われ得る。

【０１１２】 活性物質は直接に又は適した調剤の形態で経腸的、非経口的、皮膚的に投与さ
れる。

【０１１３】 活性化合物の経腸的投与は、例えば、経口的に適用することができる散剤、座
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒剤、溶液、懸濁剤及び乳剤、大型丸
薬、薬剤添加飼料（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｆｅｅｄ）又は飲料水の形態で経口的
に行われる。皮膚的適用は、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄又はポアリング−
オン及びスポッティング−オンならびに薬剤散布（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）の形態
で行われる。非経口的投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内又は腹腔内
）の形態で又は移植物により行われる。

【０１１４】 適した調剤には： 溶液、例えば注射用溶液、経口用溶液、希釈後の経口的投与のための濃厚液、皮
膚上又は体腔内で用いるための溶液、ポア−オン調剤、ジェル； 経口的又は皮膚的投与のため、ならびに注射用の乳剤及び懸濁剤；半−固体調剤
； 活性化合物がクリーム基剤中、又は水中油型もしくは油中水型エマルション基剤
中に導入されている調剤； 固体調剤、例えば散剤、予備混合物又は濃厚物、顆粒剤、ペレット、錠剤、大型
丸薬、カプセル；エアゾール及び吸入剤、活性化合物を含有する成形品 が含まれる。

【０１１５】 注射用溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与される。

【０１１６】 注射用溶液は活性化合物を適した溶媒中に溶解し、必要に応じ可溶化剤、酸、
塩基、緩衝塩、酸化防止剤又は防腐剤のような添加剤を加えることにより調製さ
れる。溶液は無菌−濾過され、容器中にデカンテーションされる。

【０１１７】 適した溶媒には：生理学的に許容され得る溶媒、例えば水、アルコール類、例
えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、炭化水素、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びＮ−メチルピロリドンならび
にそれらの混合物が含まれる。

【０１１８】 適宜、活性化合物を注射に適した生理学的に許容され得る植物油又は合成油に
溶解することもできる。

【０１１９】 適した可溶化剤には：主溶媒中における活性化合物の溶解を促進するか、又は
活性化合物の沈澱を予防する溶媒が含まれる。可溶化剤の例はポリビニルピロリ
ドン、ポリエトキシル化ひまし油及びポリエトキシル化ソルビタンエステルであ
る。

【０１２０】 以下は防腐剤である：ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル又はｎ−ブタノール。

【０１２１】 経口用溶液は直接投与される。濃厚液は最初に投与濃度に希釈され、次いで経
口的に投与される。経口用溶液及び濃厚液は注射用溶液の場合に上記で記載した
通りに調製され、滅菌手順は必要ではない。

【０１２２】 皮膚上で用いるための溶液は１滴毎に適用されるか、なでつけられるか、すり
込まれるか、ふりかけられるか又は噴霧されるか、あるいは浸漬、入浴又は洗浄
により適用される。これらの溶液は注射用溶液の場合に上記に記載した通りに調
製される。

【０１２３】 調製法において増粘剤を加えるのが有利であり得る。

【０１２４】 以下は増粘剤である：無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイドシリカ、一
ステアリン酸アルミニウム、あるいは有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポ
リビニルアルコール及びそれらのコポリマー、アクリレート及びメタクリレート
。

【０１２５】 ジェルは皮膚に適用されるか、あるいは体腔上になでつけられるか、又はその
中に導入される。ジェルは軟膏−様稠度を有する透明な組成物が形成される量の
増粘剤を注射用溶液の場合に記載された通りに調製された溶液に加えることによ
り調製される。用いられる増粘剤はずっと上記で示した増粘剤である。

【０１２６】 ポア−オン及びスポット−オン調剤は皮膚の限られた領域の上に注がれるか、
又はふりかけられ、活性化合物が皮膚に浸透して全身的に作用するか、あるいは
体表面に広がる。

【０１２７】 ポア−オン及びスポット−オン調剤は、皮膚が耐性を有している適した溶媒も
しくは溶媒混合物中に活性化合物を溶解するか、懸濁させるか、又は乳化するこ
とにより調製される。適宜着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤又は粘着
付与剤のような他の助剤を加える。

【０１２８】 適した溶媒には：水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコー
ル類、ポリプロピレングリコール類、グルセリン、芳香族アルコール類、例えば
ベンジルアルコール、フェニルエタノール又はフェノキシエタノール、エステル
類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又は安息香酸ベンジル、エーテル類、例えば
アルキレングリコールアルキルエーテル類、例えばジプロピレングリコールモノ
メチルエーテル又はジエチレングリコールモノ−ブチルエーテル、ケトン類、例
えばアセトン又はメチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族炭化水素、植物
油又は合成油、ＤＭＦ、ジメチル−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、２−
ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランが含まれる。

【０１２９】 着色剤は溶解するか又は懸濁させることができ、且つ動物における使用が認可
されているすべての着色剤である。

【０１３０】 吸収促進剤の例はＤＭＳＯ、展延油、例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプ
ロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリ
セリド又は脂肪族アルコールである。

【０１３１】 以下は酸化防止剤である：亜硫酸塩又はメタ重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸
カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニ
ソール又はトコフェロール。

【０１３２】 光安定剤の例はベンゾフェノン類又はノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏ
ｌｉｃ ａｃｉｄ）の種類からの化合物である。

【０１３３】 粘着付与剤は例えばセルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類又は
天然ポリマー、例えばアルギン酸塩又はゼラチンである。

【０１３４】 乳剤は経口的に、皮膚的に又は注射として投与され得る。

【０１３５】 乳剤は油中水型又は水中油型のいずれかである。

【０１３６】 それらは疎水性又は親水性相中に活性化合物を溶解し、この相を他の相の溶媒
と、適した乳化剤及び適宜他の助剤、例えば着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化
防止剤、光安定剤及び増粘物質を用いて均一化することにより調製される。

【０１３７】 適した疎水性相（油）には：パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例え
ばゴマ油、アーモンド油又はひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル
／カプリン酸ビグリセリド、Ｃ_8-12の鎖長の植物脂肪酸又は他の特別に選択され
る天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基も含有することができ
る飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリドの混合物ならびにＣ₈／Ｃ₁₀−
脂肪酸のモノ−及びジグリセリド、 脂肪酸エステル、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラ
ウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長を有する分
枝鎖状脂肪酸のＣ₁₆−Ｃ₁₈の鎖長の飽和脂肪族アルコールとのエステル、ミリス
チン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、Ｃ₁₂−Ｃ₁₈の鎖長の飽和脂肪
族アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オ
レイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワック
ス状脂肪酸エステル類、例えば人工のあひる尾脂（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｄｕ
ｃｋ ｕｒｏｐｙｇｉａｌ ｆａｔ）、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、後者に関連するエステル混合物など、 脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、 脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合物 が含まれる。

【０１３８】 適した親水性相には： 水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及
びそれらの混合物 が含まれる。

【０１３９】 適した乳化剤には：非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひまし油
、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グ
リセリンモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート又はアルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル類； 両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
又はレシチン； アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、脂肪族アルコールエーテル硫
酸塩及びモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノ
エタノールアミン塩； カチオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリド が含まれる。

【０１４０】 適した他の助剤には：粘度を向上させて乳剤を安定化させる物質、例えばカル
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他のセルロース及び澱粉誘導体
、ポリアクリレート類、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポ
リマー、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイドシリカ又は上記の物
質の混合物が含まれる。

【０１４１】 懸濁剤は経口的に、皮膚的に又は注射として投与することができる。それらは
適宜他の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤及び光
安定剤を添加して、活性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製され
る。

【０１４２】 適した液体賦形剤にはすべての均一な溶媒及び溶媒混合物が含まれる。

【０１４３】 適した湿潤剤（分散剤）にはずっと上記で示した界面活性剤が含まれる。

【０１４４】 適した他の助剤にはずっと上記で示した助剤が含まれる。

【０１４５】 半−固体調剤は経口的に又は経皮的に投与され得る。それらは、その粘度がも
っと高いことによってのみ上記の懸濁剤及び乳剤から区別される。

【０１４６】 固体調剤の調製のためには、適宜助剤を添加して活性化合物を適した賦形剤と
混合し、混合物を所望通りに調製する。

【０１４７】 適した賦形剤にはすべての生理学的に許容され得る固体の不活性物質が含まれ
る。無機及び有機物質がこの目的に適している。無機物質は例えば食塩、炭酸塩
、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、クレー、沈
降もしくはコロイドシリカ及びリン酸塩である。

【０１４８】 有機物質は例えば糖類、セルロース、食物及び動物飼料、例えば粉乳、動物粉
、穀類の粉、粗い穀類の粉及び澱粉である。

【０１４９】 助剤はすでにずっと上記で挙げた防腐剤、酸化防止剤及び着色剤である。

【０１５０】 他の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊剤、例えば澱粉又は架橋されたポリビニ
ルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリドン
及びドライバインダー、例えば微結晶セルロースである。

【０１５１】 調剤において、活性化合物は相乗剤又は病原性内部寄生虫に対して活性な他の
活性化合物との混合物として存在することもできる。そのような活性化合物の例
はＬ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニル−イミダゾリルチアゾール
、ベンズイミダゾールカルバメート、プラジクアンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔ
ｅｌ）、ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ）又はフェバンテル（Ｆｅｂａｎｔｅｌ
）である。

【０１５２】 調製済み調剤は活性化合物を１０ｐｐｍ〜２０重量パーセント、好ましくは０
．１〜１０重量パーセントの濃度で含有する。

【０１５３】 使用前に希釈される調剤は活性化合物を０．５〜９０重量パーセント、好まし
くは５〜５０重量パーセントの濃度で含有する。

【０１５４】 一般に有効な結果を得るために、１日当たり体重１ｋｇにつき約１〜１００ｍ
ｇの量の活性化合物を投与するのが有利であることが証明された。

【０１５５】 本発明に従う中間体もしくは活性化合物の製造及び使用を下記の実施例により
示す。

【０１５６】 製造実施例 実施例Ｉ−１ （方法Ａ）

【０１５７】

【化３０】

【０１５８】 アルゴン雰囲気下で、８００ｍｇ（０．８２５ミリモル）のＨ−ＭｅＬｅｕ−
Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ
−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（例えば実施例ＩＩ−１から）を最初に
１０００ｍｌのジクロロメタン中に入れた。０℃において２６６ｍｇ（２．０６
ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン及び２５２ｍｇ（０．９９ミリモル）
のＢＯＰ−Ｃｌを溶液に加えた。続いて混合物を室温に温め、２４時間撹拌した
。次いで反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、φ＝４．５ｃ
ｍ、ｌ＝２５ｃｍ；シクロヘキサン：酢酸エチル １：１）は、２４７ｍｇの６
，１８−ジベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２
，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−３，
４，９，１０，１６，２２−ヘキサアザ−シクロテトラコサン−２，５，８，１
１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（シクロ−［ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬ
ａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚ
ａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ］）を黄色がかった固体として与え、それは９０〜９１℃
で融解した。

【０１５９】 ＨＰＬＣ（Ｒｅｖｅｒｓｅｄ Ｐｈａｓｅ ＲＰ１８、５μｍ、アセトニトリ
ル／水勾配）によるさらなる精製は、凍結−乾燥の後、１２１ｍｇの分析的に純
粋な物質を与えた。 ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ₅₀Ｈ₇₄Ｎ₆Ｏ₁₂Ｎａに関する計算値 ９７３．５２６２ 測定値 ９７３．５２６５前駆体の製造 実施例ＩＩ−１

【０１６０】

【化３１】

【０１６１】 ８５０ｍｇ（０．８０ミリモル）のＨ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬ
ｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ
−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎ（例えば実施例ＶＩＩ−１から）を約３０ｍｌの酢酸エチル
中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の存在下に、大気圧において水素を用いて水素
化した。反応が終了した後、触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。これは８
０６ｍｇのＨ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡ
ｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨをわずかに
着色した泡として与えた。実施例ＶＩＩ−１

【０１６２】

【化３２】

【０１６３】 アルゴン下で、１．３６ｇ（１．１７３ミリモル）のＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ
−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−
ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎ（例えば実施例ＶＩＩ−１から）を最
初に１００ｍｌのジクロロメタン中に入れた。０℃において、１．３４ｇ（１１
．７３ミリモル）のトリフルオロ酢酸を溶液にゆっくり滴下し、次いでそれをこ
の温度で終夜撹拌した。続いて混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中
に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
。乾燥及び減圧下における溶媒の除去は、０．９５ｇ（理論値の７６％）のＨ−
ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ
−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎを暗色の高度に粘性の
油として与えた。実施例ＶＩＩＩ−１

【０１６４】

【化３３】

【０１６５】 アルゴン下で、２．６７ｇ（４．５ミリモル）のカルボン酸Ｂｏｃ−ＭｅＬｅ
ｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａ
ｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．４６，６７−７５（１９９４）及びＪ．Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔ．４７，１３２２−１３２７（１９９４））を最初に４５ｍｌの乾燥ジク
ロロメタン中に入れた。０℃において、１．４０ｇ（５．５ミリモル）のＢＯＰ
−Ｃｌ及び０．５９ｇ（５．８ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを連続的にゆ
っくり加えた。約１時間後、少量のジクロロメタン中に溶解された２．６２ｇ（
４．５ミリモル）のヒドラジンＨ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡ
ｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎ（例えば実施例Ｘ−１から）をゆっくり加え
た。続いてさらに０．５９ｇのＮ−メチルモルホリンを加えた。混合物を室温に
温め、１２時間撹拌した。続いて混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
上げ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、φ＝４．５ｃｍ、ｌ
＝２５ｃｍ；シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１）は、２．４０ｇ（理論値の
４６％）のＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｍ
ｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎを
黄色の高度に粘性の油として与えた。 ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ₆₂Ｈ₉₀Ｎ₆Ｏ₁₅Ｎａに関する計算値 １１８１．６３６２ 測定値 １１８１．６３４９実施例Ｘ−１

【０１６６】

【化３４】

【０１６７】 アルゴン下で、３．０８ｇ（４．５ミリモル）のＢｏｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−
Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎ（例えば実施例ＸＩ
Ｉ−１から）を最初に６０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に入れた。０℃において
５．１４ｇ（４５ミリモル）のトルフルオロ酢酸を溶液にゆっくり滴下した。混
合物を室温に温め、約１５時間撹拌した。続いて溶液を濃縮し、残留物をジクロ
ロメタン中に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。こ
れは２．６７ｇ（定量的）のＨ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＡｚ
ａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎをわずかに暗色の粘性の油として与えた。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ（相対的強度）：５８５（Ｍ＋Ｈ⁺，３５）、５８４（
Ｍ⁺，２０）実施例ＸＩ−１

【０１６８】

【化３５】

【０１６９】 アルゴン下で、１１．９ｇ（３０ミリモル）の２−（１−イソブチル−２−メ
チルヒドラジル）−カルボニルオキシプロピオン酸ベンジル（例えば実施例ＸＩ
Ｖ−１又はＷＯ ９７３６８８３から）及び９．２２ｇ（３０ミリモル）の２−
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−イソブチル−２−メチルヒドラジル
）−カルボニルオキシ−３−フェニル酢酸（例えば実施例ＸＩＩＩ−１から）を
最初に１２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に入れた。０℃において、９．６９ｇ
（７５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン及び次いで９．１６ｇ（３６ミ
リモル）のＢＯＰ−Ｃｌを溶液にゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し
、次いで室温に温め、さらに１２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、φ＝６ｃｍ、ｌ＝３０ｃｍ；シクロヘキサン：酢酸エチル ６：１）
は、９．２５ｇ（理論値の４５％）のＢｏｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａ
ｃ−ＭｅＡｚａＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ−Ｂｎを黄色の粘性の油として与えた。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ₃₆Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₉Ｎａに関する計算値 ７０７．３６３２ 測定値 ７０７．３６３４実施例ＸＩＩＩ−１

【０１７０】

【化３６】

【０１７１】 １５．５４ｇ（３０ミリモル）の２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
１−イソブチル−２−メチルヒドラジル）−カルボニルオキシ−３−フェニル酢
酸ベンジル（例えばＷＯ ９７３６８８３から）を１５０ｍｌの酢酸エチル中に
溶解し、大気圧下でＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下に、水素を用いて水素化した。
反応が終了した後、触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。これは１１．９ｇ
（定量的）の２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−イソブチル−２−
メチルヒドラジル）−カルボニルオキシ−３−フェニル酢酸を黄色がかった褐色
の油として与えた。 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対的強度）：４１７（Ｍ＋Ｎａ⁺，２０）；３９５（Ｍ＋Ｈ⁺，
１０）；３９４（Ｍ⁺，５）；３９３（Ｍ−Ｈ⁺，１０）；３３９（７０）；３２
１（４０）；２９５（１００）；１７３（６０）；１４８（５０）；１３１（３
５）；１０１（３５）¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）０．９５（複合シグナ
ル，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂）；１．３５−１．５５（複合シグナル，１０Ｈ，Ｃ
（ＣＨ ₃）₃，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；２．６−３．４５（複合シグナル，８Ｈ，ＣＨ₂ Ｐｈ，ＯＣＨ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₃）；７．３５（ｍ，５Ｈ，Ｃ₆Ｈ₅）実施例ＸＩＶ−１

【０１７２】

【化３７】

【０１７３】 アルゴン下で、１２．２５ｇ（３０ミリモル）の２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１−イソブチル−２−メチルヒドラジル）−カルボニルオキシプ
ロピオン酸ベンジル（例えばＷＯ ９７３６８８３から）を最初に１００ｍｌの
乾燥ジクロロメタン中に入れた。０℃において２７．３６ｇ（２４０ミリモル）
のトリフルオロ酢酸をゆっくり溶液に滴下した。混合物を室温に温め、２４時間
撹拌した。続いて溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、飽
和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上の乾燥及び減圧下における溶媒の除去は、７．２１ｇ（理論値の７８％）の
２−（１−イソブチル−２−メチルヒドラジル）−カルボニルオキシ−プロピオ
ン酸ベンジルを明−黄色の粘性の油として与えた。 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対的強度）：３０９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；３０８（Ｍ⁺，８９
）；１０１（２８）；９１（ＰｈＣＨ₂ ⁺，１００）¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）０．９０（２ｄ，６Ｈ
，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂）；１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ ₃）；２．７０（ブロード
ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）；３．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）；５．１８（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ₂Ｐｈ，ＯＣＨ）；７．３５（ｍ，５Ｈ，Ｃ₆Ｈ₅）。

【０１７４】 使用実施例 実施例Ａ トリキナ試験（試験管内実験） トリキネラ・スピラリス幼虫をＳＰＦ／ＣＦＷ１ マウスの骨格筋及び横隔膜
から単離し、２０μｇｍｌ^-1のクロトリマゾールが補足された０．９％濃度のＮ
ａＣｌ溶液中で保存した。測定当たりに２０匹の幼虫のインキュベーションを、
５００ｍｌ当たりに１０ｇのＢａｃｔｏ Ｃａｓｉｔｏｎｅ、５ｇの酵母抽出物
、２．５ｇのグルコース、０．４ｇのＫＨ₂ＰＯ₄及び０．４ｇのＫ₂ＨＰＯ₄（ｐ
Ｈ７．２）を含有し、１０μｇｍｌ^-1のシソマイシン及び１μｇｍｌ^-1のクロト
リマゾールにより補足された２ｍｌの溶液中で行った。１０ｍｇの試験されるべ
き活性物質を０．５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、１００、１０、１
、０．１又は０．０１μｇｍｌ^-1の最終的濃度が得られるようにインキュベーシ
ョン培地に加えた。１９℃における５日間のインキュベーションの後、実験を停
止した。試験した物質の効果を以下の通りに定量化した（ｑｕａｎｔｉｆｉｅｄ
）：３＝完全な効果（すべての幼虫が死亡している）；２＝優れた効果（幼虫の
すべてではないが半分より多くが死亡している）；１＝弱い効果（幼虫のすべて
ではないが半分より多くが生存している）；０＝効果なし（生存している幼虫の
数が未処理標準の数に等しい）。（Ｔｒｏｐｅｎｍｅｄ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ３２ ，３１−３４（１９８１）を参照されたい）。

【０１７５】 この試験で、例えば製造実施例Ｉ−１の本発明に従う化合物は、１００μｇ／
ｍｌの典型的な活性化合物濃度において、レベル３の効果を示した。実施例Ｂ ニッポストロンギルス試験（試験管内実験） 成虫のニッポストロンギルス・ブラシリエンシスを雌のＷｉｓｔａｒラットの
小腸から単離し、２０μｇｍｌ^-1のシソマイシン及び２μｇｍｌ^-1のクロトリマ
ゾールが補足された０．９％濃度のＮａＣｌ溶液中で保存した。ジメチルスルホ
キシド中に溶解された試験されるべき活性化合物を含まない（標準）、又は含む
、雄又は雌の虫の各群のインキュベーションを１．０ｍｌの栄養培地中で行った
。虫の生存（ｖｉｔａｌｉｔｙ）に関する指標としてアセチルコリンエステラー
ゼ活性を決定するために、培地を除去した。インキュベーション及び駆虫作用に
関する試験としての酵素活性の決定は、Ｚ．Ｐａｒａｓｉｔｅｎｋｄ．７３，１
９０−１９１（１９８７）に記載されている。試験化合物の活性レベルを以下の
通りに定量化した：３＝完全な効果（酵素の９５％〜１００％阻害）；２＝優れ
た効果（７５％〜９５％阻害）；１＝弱い効果（５０％〜７５％阻害）；０＝無
視し得る効果（５０％未満の阻害）。

【０１７６】 この試験で、例えば製造実施例Ｉ−１の本発明に従う化合物は、１００μｇ／
ｍｌの典型的な活性化合物濃度において、レベル３の効果を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 メンケ，ノルベルト ドイツ・デー−51381レーフエルクーゼ ン・グルンデルミユーレ２ (72)発明者 フオン・ザムゾン−ヒメルストイエルナ， ゲオルク ドイツ・デー−42657ゾーリンゲン・ノイ エンカンパーシユトラーセ21 Ｆターム(参考） 4C056 AA10 AB10 AC10 AD01 AE10 AF01 FA03 FB01 FC01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC76 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB37

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化1】 ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、ここでこ
   れらの変数Ｘの少なくとも１つは窒素を示し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
   ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
   、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
   キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
   キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
   アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
   ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
   ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
   アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基−ＮＲ⁹−Ｘ¹Ｒ⁵−は式−ＮＲ^9-1−ＣＨＲ^5-1−の基又は式−ＮＲ^9-2−ＮＲ^{5- 2} −の基を示し、 基−ＮＲ¹⁰−Ｘ²Ｒ⁶−は式−ＮＲ^10-1−ＣＨＲ^6-1−の基又は式−ＮＲ^10-2−Ｎ
   Ｒ^6-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹¹−Ｘ³Ｒ⁷−は式−ＮＲ^11-1−ＣＨＲ^7-1−の基又は式−ＮＲ^11-2−Ｎ
   Ｒ^7-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹²−Ｘ⁴Ｒ⁸−は式−ＮＲ^12-1−ＣＨＲ^8-1−の基又は式−ＮＲ^12-2−Ｎ
   Ｒ^8-2−の基を示し、 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
   ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
   ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
   ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
   よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
   換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
   ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
   ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
   護されていることができ、 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はＣ₁−Ｃ₄
   −アルキルを示し、 ここで基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1
   はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂
   ）₄−を示し、 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
   換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
   アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
   キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
   キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
   アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
   ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
   るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
   アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
   ルキルを示し、 ここで基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2
   はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキル
   −置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂）₄−を示す］ のアザ−シクロデプシペプチド。
2. 【請求項２】 Ａ）式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、ここでこ
   れらの変数Ｘの少なくとも１つは窒素を示し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロ
   ゲン−置換されていることができるアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
   、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアル
   キル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニルアル
   キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
   アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
   ジアルキルアミノアルキルを示すか、あるいはそれぞれ場合により置換されてい
   ることができるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
   アルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキルを示し、 基−ＮＲ⁹−Ｘ¹Ｒ⁵−は式−ＮＲ^9-1−ＣＨＲ^5-1−の基又は式−ＮＲ^9-2−ＮＲ^{5- 2} −の基を示し、 基−ＮＲ¹⁰−Ｘ²Ｒ⁶−は式−ＮＲ^10-1−ＣＨＲ^6-1−の基又は式−ＮＲ^10-2−Ｎ
   Ｒ^6-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹¹−Ｘ³Ｒ⁷−は式−ＮＲ^11-1−ＣＨＲ^7-1−の基又は式−ＮＲ^11-2−Ｎ
   Ｒ^7-2−の基を示し、 基−ＮＲ¹²−Ｘ⁴Ｒ⁸−は式−ＮＲ^12-1−ＣＨＲ^8-1−の基又は式−ＮＲ^12-2−Ｎ
   Ｒ^8-2−の基を示し、 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1は互いに独立してそれぞれ水素、場合によりアミ
   ノ−もしくはヒドロキシル−置換されていることができるアルキルを示すか、メ
   ルカプトメチル、メチルチオエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
   ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、グアニジノプロピルを示すか、場合に
   よりアミノ−、ニトロ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−もしくはアルコキシ−置
   換されていることができるフェニル又はベンジルを示すか、ナフチルメチル、イ
   ンドリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、チエニルメチル、
   ベンゾチエニルメチル又はピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保
   護されていることができ、 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1は互いに独立してそれぞれ水素又はＣ₁−Ｃ₄
   −アルキルを示し、 ここで基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1
   はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂
   ）₄−を示し、 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2は互いに独立してそれぞれ水素、それぞれ場合によりハロゲン置
   換されていることができるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ
   アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、メルカプトアル
   キル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
   キル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル
   アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
   ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルを示すか、あ
   るいはそれぞれ場合により置換されていることができるシクロアルキル、シクロ
   アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールア
   ルキルを示し、 ここで基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2
   はそれぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキル
   −置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂）₄−を示す］ のアザデプシペプチドを反応助剤及び溶媒の存在下に、適宜塩基の存在下で環化
   するか、あるいは Ｂ）式（Ｉ−ａ） 【化３】 ［式中、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴は、互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、 Ｒ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザシクロデプシペプチドを製造する場合、 式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴は、互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、 Ｒ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザデプシペプチドを式（ＩＶ） 【化５】 ［式中、 Ｙ¹は塩素、トリクロロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、場合により置換され
   ていることができるフェノキシ、１−イミダゾリル又は１，２，４−トリアゾリ
   ルを示し、 Ｙ²は塩素、トリクロロメトキシ、１−イミダゾリル又は１，２，４−トリアゾ
   リルを示す］ の化合物と、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で反応させ且つ
   縮合環化するか、あるいは Ｃ）式（Ｖ） 【化６】 ［式中、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴は、互いに独立してそれぞれＮ又はＣ−Ｈを示し、 Ｒ¹〜Ｒ¹²及びＹ¹はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザデプシペプチドを、適宜希釈剤の存在下に、且つ適宜反応助剤の存在下で
   縮合環化する ことを特徴とする式（Ｉ） 【化７】 ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＲ¹〜Ｒ¹²はそれぞれ上記で定義した通りである］ のアザ−シクロデプシペプチドの製造法。
3. 【請求項３】 置換基が以下の通りに定義され： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立してそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₆−アルキルを
   示すか、それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されているこ
   とができるＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアル
   キル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ヒドロキシ
   アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   ルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−
   アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−メルカプトアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール
   オキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキシ
   カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルバモイル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アミノ
   −Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ジ−
   Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルを示すか、あるいはアリール、
   アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
   ルを示し、それらはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ₁
   −Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−
   Ｃ₄−ハロゲノアルコキシ、ベンジルオキシ又は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル及び／又
   はフェニルにより三置換されているシリルオキシにより置換されていることがで
   き、 Ｒ^5-1、Ｒ^6-1、Ｒ^7-1及びＲ^8-1が独立してそれぞれ水素、メチル、イソ−プロピ
   ル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル
   、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、３−アミノプロピル、４−アミノ
   ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、２−
   カルバモイルエチル、３−グアニジノプロピル、フェニル、ベンジル、４−ヒド
   ロキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベン
   ジル、４−ニトロベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−ア
   ミノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−ヨードベンジル、α−ナフチル
   メチル、β−ナフチルメチル、３−インドリルメチル、４−イミダゾリルメチル
   、１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル、１，２，４−トリアゾール−
   １−イル−メチル、３−チエニルメチル、３−ベンゾチエニルメチル、２−ピリ
   ジルメチル又は３−ピリジルメチルを示し、ここで官能基は場合により保護され
   ていることができ、 Ｒ^9-1、Ｒ^10-1、Ｒ^11-1及びＲ^12-1が互いに独立してそれぞれ水素、メチル又は
   エチルを示し、 基の対Ｒ^5-1／Ｒ^9-1、Ｒ^6-1／Ｒ^10-1、Ｒ^7-1／Ｒ^11-1及びＲ^8-1／Ｒ^12-1がそれ
   ぞれ一緒になり、また、互いに独立して基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂）₄−を
   示し、 Ｒ^5-2〜Ｒ^12-2が互いに独立してそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₅−アルキルを示すか、
   それぞれ場合によりフッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていることができ
   るＣ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル
   −Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイ
   ルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
   アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−メルカプト
   アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
   スルフィニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボキシエチルもしくはカル
   ボキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キル、アリールオキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−
   アルキルオキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルバモイル−Ｃ₁−Ｃ₆−ア
   ルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−
   アルキル、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルを示すか、あるいはそれ
   ぞれハロゲン−、ヒドロキシル−、ニトロ−、シアノ−、アミノ−、Ｃ₁−Ｃ₄−
   アルキルアミノ−、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−アミノ−、ベンジルアミノ−
   、ジベンジルアミノ−、保護アミノ−、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル−、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロ
   ゲノアルキル−、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−もしくはＣ₁−Ｃ₄−ハロゲノアルコキ
   シ−置換されているアリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヘタリール又は
   ヘタリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、ここで場合により、複素環式環中の１
   つのＮＨ官能基は例えば後記のようなアミノ保護基によって誘導体化されている
   ことができ、 基の対Ｒ^5-2／Ｒ^9-2、Ｒ^6-2／Ｒ^10-2、Ｒ^7-2／Ｒ^11-2及びＲ^8-2／Ｒ^12-2がそれ
   ぞれ一緒になり、また、互いに独立して、場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキルで一−
   ないし四置換されていることができる基−（ＣＨ₂）₃−及び−（ＣＨ₂）₄−を示
   す 請求項１に従う式（Ｉ）のアザシクロデプシペプチド。
4. 【請求項４】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立してそれぞれメチルを示
   し、それは場合によりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身が
   ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノで置換され
   ていることができ、 基Ｘ¹−Ｒ⁵、Ｘ²−Ｒ⁶、Ｘ³−Ｒ⁷、Ｘ⁴−Ｒ⁸は互いに独立して、それぞれ基 【化８】 を示し、 ここで Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独立してそれぞれＣ₁−Ｃ₄−アルキル、特に分
   枝鎖状Ｃ₄−アルキル、特別にはｉ−ブチルを示し、 Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は互いに独立してそれぞれＣ₁−Ｃ₄−アルキル、特
   にメチルを示す 式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 内部寄生虫の抑制のための請求項１に従う式（Ｉ）のアザ−
   シクロデプシペプチドの使用。
6. 【請求項６】 殺内部寄生虫性組成物の調製のための請求項１に従う式（Ｉ
   ）のアザ−シクロデプシペプチドの使用。
7. 【請求項７】 請求項１に従う式（Ｉ）のアザ−シクロデプシペプチドを、
   適宜通常の希釈剤及び添加剤との混合物として含有することを特徴とする殺内部
   寄生虫性組成物。