DE19840320A1 - Aza-Cyclodepsipeptide - Google Patents

Aza-Cyclodepsipeptide

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DE19840320A1
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Juergen Scherkenbeck
Achim Harder
Norbert Mencke
Georg Von Samson-Himmelstjerna
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) DOLLAR F1 in welcher die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere Helminthen.

Description

Die Erfindung betrifft neue Aza-Cyclodepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere Helminthen in der Tier- und Humanmedizin.
Die Erfindung betrifft neue 24-gliedrige Heterocyclen, die aus α-Hydroxycarbon­ säuren einerseits und α-Aminosäuren oder α-Aza-Aminosäuren anderseits alter­ nierend aufgebaut sind, wobei mindestens eine Aza-Aminosäure enthalten ist. Über derartige Aza-Cyclodepsipeptide ist bisher nichts bekannt geworden.
Es wurden neue Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I)
gefunden, in welcher
X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen, wobei mindestens eine dieser Variablen X für Stickstoff steht,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gege­ benenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthio­ alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonyl­ alkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, und
die Gruppierung -NR9-X1R5- für einen Rest der Formel -NR9-1-CHR5-1- oder einen Rest der Formel -NR9-2-NR5-2- steht,
die Gruppierung -NR10-X2R6- für einen Rest der Formel -NR10-1-CHR6-1- oder einen Rest der Formel -NR10-2-NR6-2- steht,
die Gruppierung -NR11-X3R7- für einen Rest der Formel -NR11-1-CHR7-1- oder einen Rest der Formel -NR11-2-NR7-2- steht,
die Gruppierung -NR12-X4R8- für einen Rest der Formel -NR12-1-CHR8-1- oder einen Rest der Formel -NR12-2-NR8-2- steht,
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenen­ falls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thienyl­ methyl, Benzothienylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen, und
R5-2 bis R12-2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gegebenen­ falls durch Halogen substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxy­ carbonylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen.
Funktionelle Gruppen sind geschützt z. B. durch aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppen (z. B. aufgeführt in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).
Die Konfiguration an den chiralen Kohlenstoffen ist beliebig, d. h. die erfindungs­ gemäßen Verbindungen der Formel (I) sind aus D- und/oder L-konfigurierten Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren aufgebaut. Die Erfindung betrifft die reinen Stereoisomere und Gemische daraus. Bevorzugt sind die Verbindungen aus D- Hydroxycarbonsäuren und L-Aminosäuren aufgebaut. Im folgenden wird der Ein­ fachheit halber jedoch stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen als gegebenenfalls auch Gemische mit unter­ schiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formel (I) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren erhält.
  • A) Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I)
    in welcher
    X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    lassen sich herstellen, indem man Azadepsipeptide der Formel (II)
    in welcher
    X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base cyclisiert.
  • B) Azacyclodepsipeptide der Formel (I-a)
    in welcher
    X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
    R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    lassen sich herstellen, indem man Azadepsipeptide der Formel (III)
    in welcher
    X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
    R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Verbindungen der Formel (IV)
    in welcher
    Y1 für Chlor, Trichlormethoxy, C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substitu­ iertes Phenoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht und
    Y2 für Chlor, Trichlormethoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels umsetzt und cyclokondensiert.
  • C) Azacyclodepsipeptide der oben angegebenen Formel (I-a) lassen sich her­ stellen, indem man Azadepsipeptide der Formel (V)
    in welcher
    X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
    R1 bis R12 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels cyclokondensiert.
Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind zur Bekämpfung von Helminthen in der Tier- und Humanmedizin.
Die neuen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Substituenten beziehungsweise Bereiche die folgenden Bedeutungen haben:
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasser­ stoff, C1-C16-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cyclo­ alkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, ins­ besondere Acetoxymethyl oder 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl oder 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkoxy-C1- C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkyl­ thio-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1- C6-alkyl, Aryloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Phenoxycarbonyl­ methyl, Aryl-C1-C4-alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C6-alkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C4- Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Benzyloxy oder Silyl­ oxy, das durch C1-C4-Alkyl und/oder Phenyl trisubstituiert ist, substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4-alkyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasser­ stoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxy­ ethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3- Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2- Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, β- Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-yl- methyl, 1,2,4-Triazol-1-yl-methyl, 3-Thienylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 2-Pyridylmethyl oder 3-Pyridylmethyl, wobei funktionelle Gruppen gegebe­ nenfalls geschützt vorliegen können.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R7-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unabhängig von­ einander bevorzugt für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, C1-C15- Alkyl, insbesondere auch 3,7,11-Trimethyldodecyl, für jeweils gegebenen­ falls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cyclo­ alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyl­ oxy-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6- alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbe­ sondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl oder Carboxy-tert.-butyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl, Aryloxy­ carbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Phenoxycarbonylmethyl, Aryl-C1-C4- alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carb­ amoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl oder Aminobutyl, C1-C4- Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl oder Methyl­ amino, Di-(C1-C4)-alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylamino­ propyl oder Dimethylaminobutyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Benzylamino, Dibenzyl­ amino, geschütztes Amino wie z. B. Acetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder FMOC-amino, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4-alkyl, wobei gegebenenfalls eine NH-Funktion im heterocyclischen Ring durch eine Aminoschutzgruppe, wie beispielhaft o.a., derivatisiert sein kann.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unabhängig voneinander bevorzugt für die gegebenenfalls einfach bis vierfach durch C1- C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, ins­ besondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1- C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Phenyl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, insbeson­ dere Benzyloxymethyl oder 1-Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbeson­ dere Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl­ oxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Amino- C1-C6 alkyl, insbesondere Aminopropyl oder Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino- C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl oder Methylamino, Di-(C1-C4)- alkylamino-C1-C6 alkyl insbesondere Dimethylaminopropyl oder Dimethyl­ aminobutyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Halogenalkoxy, Benzyloxy oder Silyloxy, das durch C1-C4-Alkyl und/oder Phenyl trisubstituiert ist, substituiertes Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Naph­ thylmethyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, insbesondere Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl, Indolyl, Benzo-1,3-dioxolyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl-C1-C4- alkyl insbesondere Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Imidazolylmethyl oder Pyridylmethyl oder Indolyl-C1-C4-alkyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, Benzyl, 4- Hydroxybenzyl, wobei Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unabhängig von­ einander besonders bevorzugt für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxy­ alkyl, insbesondere Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyl­ oxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl oder 1-Acetoxyethyl, C1-C4- Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl oder 1-Methoxyethyl, Phenyl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl oder 1- Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.- Butoxycarbonylaminopropyl oder tert.-Butoxycarbonylaminobutyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, geschütztes Amino wie z. B. Acetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder FMOC-amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy substituiertes Phenyl, Phenyl-C1-C4- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, insbesondere Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl-C1-C4-alkyl oder Indolyl-C1-C4-alkyl.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unabhängig voneinander besonders bevorzugt für die gegebenenfalls einfach bis vierfach durch Methyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevor­ zugt für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec.- Pentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, sec.- Heptyl, Oktyl, Isooctyl, sec.-Octyl, n-Decyl oder n-Dodecyl, für jeweils gege­ benenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Fluormethyl, Trifluormethyl oder Trichlormethyl, für C2-C6-Alkenyl, ins­ besondere Vinyl oder Allyl, für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, für C3-C7- Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, für Methylthio­ ethyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Benzyloxy substituiertes Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Benzyl, 3-Naphthylmethyl, Benzo-1,3-dioxol-5-yl, Thienyl­ methyl, Imidazolylmethyl oder Indolylmethyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder sec.-Butyl.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen jeweils ganz besonders bevorzugt für Wasser­ stoff oder Methyl.
R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unabhängig von­ einander ganz besonders bevorzugt für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooctyl, sec.-Octyl oder 3,7-Dimethyloctyl, für C3-C7-Cycloalkyl-C1- C4-alkyl, inbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclo­ heptylmethyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Tri­ fluormethoxy oder Benzyloxy substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylmethyl, insbesondere Thienylmethyl, Thiazolyl­ methyl, Furylmethyl oder Pyridylmethyl oder für Indolylmethyl.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für den gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substituierten Rest -(CH2)4-.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Reste­ definitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Dialkylamino, Morpholino substituiert sein kann,
die Gruppen X1-R5, X2-R6, X3-R7, X4-R8 unabhängig voneinander für die Reste
stehen, in welchen
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere für verzweigtes C4-Alkyl, ganz besonders für i-Butyl stehen, wobei mindestens einer der Reste X1, X2, X3 und X4 für
steht;
R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl stehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen einer der Reste X1, X2, X3 und X4 für N steht.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen zwei der Reste X1, X2, X3 und X4 für N stehen.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z. B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Im vorliegenden Text werden neben den allgemeinen bekannten Dreibuchstaben­ codes für Aminosäuren und den Abkürzungen für Alkylgruppen folgende Abkür­ zungen verwendet:
Lac: 2-Hydroxypropionsäure (Milchsäure)
Ph: Phenyl
Bn: Benzyl
Boc: tert.-Butoxycarbonyl
PhLac: 2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure (β-Phenylmilchsäure)
AzaAla: 2-Azaalanin (N-Methyl-N-Aminocarbaminsäure)
Azaxyz: 2-azaanaloge Aminosäure "xyz"
Verwendet man beispielsweise H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac- MeAzaAla-D-Lac-OH als Ausgangsstoff sowie Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos­ phorylchlorid (BOP-Cl) als Reaktionshilfsmittel und Ethyldiisopropylamin als Base, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise H-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D- Lac-N(CH3)-N(s-Bu)H und Diphosgen als Ausgangsstoffe sowie Triethylamin als Reaktionshilfsmittel, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise F5Ph-CO-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-o-PhLac- MeLeu-D-Lac-N(CH3)-N(s-Bu)H als Ausgangsstoff sowie Pyridin als Reaktions­ hilfsmittel, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) benötigten Azadepsi­ peptide sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt wurden. Die Azadepsipeptide der Formel (II) sind neu.
Azadepsipeptide der Formel (II) lassen sich z. B. herstellen, indem man in einem Verfahren (A.a) die Schutzgruppe C-terminal geschützter Azadepsipeptide der Formel (VI) gemäß dem folgenden Reaktionsschema abspaltet:
In Formel (VI) steht A4 für eine C-terminale Schutzgruppe wie beispielsweise tert.- Butyl oder Benzyl (Vgl. z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).
Die Reaktion läßt sich mittels üblicher Methoden C-terminaler Deblockierung wie Acidolyse, beispielsweise im Falle eines tert.-Butylesters, oder katalytischer Hydrie­ rung, beispielsweise im Falle eines Benzylesters, durchführen.
Azadepsipeptide der Formel (II) lassen sich z. B. auch herstellen, indem man in einem Verfahren (A.b) die Schutzgruppe N-terminal geschützter Azadepsipeptide der Formel (VII) gemäß dem folgenden Reaktionsschema abspaltet:
In Formel (VII) steht A1 für eine N-terminale Schutzgruppe wie beispielsweise tert.- Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder Benzyl (Bn) (Vgl. z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, New York 1991).
Die Reaktion läßt sich mittels üblicher Methoden N-terminaler Deblockierung wie Acidolyse, beispielsweise im Falle der BOC-Gruppe, oder katalytischer Hydrierung, beispielsweise im Falle einer Benzylgruppe, durchführen.
Die für die Durchführung des Verfahrens (A.a) benötigten C-terminal geschützten Azadepsipeptide der Formel (VI) oder die Durchführung des Verfahrens (A.b) benötigten N-terminal geschützten Azadepsipeptide der Formel (VII) lassen sich herstellen, indem man von N- und C-terminal geschützten Azadepsipeptiden der Formel (VIII)
ausgeht und entweder in einem Verfahren (A.a.b) analog zu (A.b) die N-terminale Schutzgruppe abspaltet oder in einem Verfahren (A.b.a) analog zu (A.a) die C- terminale Schutzgruppe abspaltet. Je nach Art der Schutzgruppe kann man in einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens auch in einem Schritt beide Schutzgruppen abspalten und von Verbindungen der Formel (VIII) direkt zu Verbindungen der Formel (II) gelangen (Verfahren A.a/b).
Aza-Octadepsipeptide der Formel (VIII) lassen sich z. B. herstellen, indem man Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (X) in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie BOP-Cl oder HATU (u. a.) und einer Base wie Hünig-Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie Dichlormethan gemäß dem folgendem Reaktionsschema umsetzt:
Als Reaktionshilfsmittel, Basen und Lösungsmittel sind die weiter unten bei Verfahren (A) aufgelisteten geeignet.
N-terminal geschützte Azadepsipeptide der Formel (IX) lassen sich z. B. herstellen, indem man die O-Schutzgruppe A3 beidseitig geschützter Azadepsipeptide der Formel (XI), C-terminal geschützte Azadepsipeptide der Formel (X), indem man die N-Schutzgruppe A2 beidseitig geschützter Azadepsipeptide der Formel (XII) analog den oben angegebenen allgemein bekannten Methoden abspaltet.
In Formel (XI) steht A3 für eine C-terminale Schutzgruppe wie für A4 angegeben. In Formel (XII) steht A2 für eine N-terminale Schutzgruppe wie für A1 angegeben. Die beidseitig geschützten (Aza)-Tetradepsipeptide könnte man prinzipiell zu einer ein­ zigen allgemeinen Formel zusammenfassen, weil die ungeradzahlig indizierten Reste in Formel (XI) und die nächst höher geradzahlig indizierten Reste in Formel (XII) für dieselben Listen von Resten stehen. Es soll zum Ausdruck kommen, daß bei jeder Synthese einer individuellen Verbindung der Formel (I), die Reste voneinander unabhängig wählbar sind, d. h. die Bausteine (XI) und (XII) gleich oder verschieden sein können. Im weiteren soll hier stellvertretend die Synthese der Verbindung der Formel (XI) erläutert werden, weil dasselbe auch für die Darstellung von (XII) gilt.
Reine Tetradepsipeptide der Formel (XI) (X1, X2 = CH) sind aus Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 67-75 (1994) und J. Antibiot. 47, 1322-1327 (1994) bekannt oder können nach analogen Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XI) können z. B. hergestellt werden, indem man Bausteine der Formel (XIII) mit Bausteinen der Formel (XIV) in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie BOP-Cl oder HATU und einer Base wie Hünig-Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie Dichlormethan gemäß dem folgendem Reaktionsschema verknüpft:
Als Reaktionshilfsmittel, Basen und Lösungsmittel sind die bei Verfahren (A) aufgelisteten geeignet.
Einfach geschützte Didepsipeptide der Formeln (XIII) und (XIV) sind aus der o.a. Literatur bekannt oder können z. B. analog dort angegebener Methoden hergestellt werden. Einfach geschützte Aza-Didepsipeptide der Formeln (XIII) und (XIV) sind aus DE-A1 196 12 644 bekannt oder können z. B. analog zu den dort angegebenen Methoden hergestellt werden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) benötigten Verbin­ dungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel stehen X2 bis X4 und R1 bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammen­ hang mit der Beschreibung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt wurden.
Verbindungen der Formel (III) lassen sich z. B. herstellen, indem man die N- terminale Schutzgruppe A5 von Verbindungen der Formel (XV) nach weiter oben angegebenen üblichen Methoden abspaltet
In Formel (XV) steht A5 für eine N-terminale Schutzgruppe wie für A1 angegeben.
Verbindungen der Formel (XV) lassen sich z. B. herstellen, indem man (Aza)- Depsipeptidester der Formel (XVI) mit Hydrazinen der Formel (XVII) gemäß dem folgenden Reaktionsschema umsetzt:
In Formel (XVI) steht R13 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl. (Aza)- Depsipeptidester der Formel (XVI) lassen sich z. B. analog der Synthese der Ver­ bindung (VII) durch die dort angewandten oder beschriebenen peptidchemischen Methoden herstellen.
Hydrazine der Formel (XVII) sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1712).
Die weiterhin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) benötigten Verbindungen sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel steht Y1 vorzugsweise für Chlor, Trichlormethoxy, Methoxy, Ethoxy, 1-Imidazolyl, 1,2,4- Triazolyl oder Z-substituiertes Aryloxy, insbesondere Pentafluorphenyl, 4-Nitro­ phenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Y2 vorzugsweise für Chlor, Trichlormethoxy, Meth­ oxy, Ethoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind als Phosgen bzw. Phosgenäquivalente allgemein bekannt (vgl. z. B. Org. Syntheses Coll. Vol. 5, 201 (1973)).
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) benötigten Ver­ bindungen sind durch die Formel (V) allgemein definiert. In dieser Formel stehen X2, X3, X4, R1 bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt wurden. Y1 steht bevorzugt für Chlor, Trichlormethoxy, 1- Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Z-substituiertes Aryloxy, insbesondere Pentafluor­ phenyl, 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl.
Verbindungen der Formel (V) lassen sich z. B. herstellen, indem man die N-terminale Schutzgruppe A5 von Verbindungen der Formel (XVIII) nach weiter oben angege­ benen Methoden abspaltet.
Verbindungen der Formel (XVIII) lassen sich z. B. herstellen, indem man oben beschriebene Verbindungen der Formel (XV) mit einem der bei Verfahren B) beschriebenen Phosgenierungsreagenzien der Formel (IV) umsetzt und falls ge­ wünscht, das erhaltene Produkt der Formel (XVIII), in der Y1 nicht für Z-substi­ tuiertes Aryloxy steht, mit einem entsprechenden Phenol oder Phenolat wie beispiels­ weise 2,4-Dinitrophenol umsetzt.
Als Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) eignen sich alle Verbindungen, die zur Knüpfung einer Amidbindung geeignet sind (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/2; Bodensky et al.; Peptide Synthesis 2nd ed., Wiley & Sons, New York 1976). Vorzugsweise kommen folgende Methoden in Frage: Aktivestermethode mit Pentafluorphenol (PfP), N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Kopplung mit Carbo­ diimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl­ carbodiimid (EDC) sowie die Gemischte-Anhydrid-Methode oder die Kopplung mit Phosphorreagenzien wie 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium­ hexafluorophosphat (BOP), O-(7-Azabenzotrial-1-yl)-l,1,3,3-tetramethyluronium­ hexafluorophosphat (HATU), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid (BOP- Cl), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder Cyanphosphonsäurediethylester (DEPC). Besonders bevorzugt ist die Kopplung mit BOP-Cl, HATU oder EDC in Gegenwart von HOBt.
Als Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) kom­ men organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Bei­ spielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasser­ stoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo­ hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetra­ chlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan; 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie Form­ amid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Me­ thylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-tetrahydro-2-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; N- Oxide wie N-Methylmorpholin-N-oxid; Ester wie Methyl-, Ethyl- oder Butylacetat; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als sol­ che kommen anorganische oder organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugs­ weise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -alkoholate, -acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammonium­ hydroxid, Natrium-methylat, Natrium-ethylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumacetat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcar­ bonat, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethyl­ anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methyl­ morpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyc­ lononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (A) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei der Cyclisierung bei Temperaturen zwischen -40°C und +150°C, bevorzugt bei -20°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) werden die Verbin­ dung der Formel (II) und die Base im allgemeinen im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise 1 : 2, eingesetzt. Man arbeitet dabei vorteilhaft bei hoher Verdün­ nung, d. h. im allgemeinen setzt man pro Mol Verbindung der Formel (II) 50 bis 5000 ml Lösungsmittel ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Als solches werden vorzugsweise die beim Verfahren (A) aufgelisteten eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) kann in Gegenwart eines geeigneten Reaktionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solches kommen alle beim Verfahren (A) aufgelisteten Basen in Frage.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempe­ raturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20°C und 120°C, wobei man gegebenenfalls die Cyclisierung erst nach der Umsetzung der beiden Reaktionspartner durch Temperaturerhöhung einleitet.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) setzt man pro Mol der Verbindung der Formel (III) 1,0 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol Ver­ bindung (IV) und gegebenenfalls 1,0 bis 5 Mol Reaktionshilfsmittel ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren (C) kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Als solches werden vorzugsweise die beim Verfahren (A) aufgelisteten eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren (C) kann in Gegenwart eines geeigneten Reak­ tionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solches kommen alle beim Verfahren (A) aufgelisteten Basen in Frage.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (C) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20°C und 120°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) werden gegebenenfalls die Verbindung der Formel (IX) und die Base im allgemeinen im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise äquimolar eingesetzt.
Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren können bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Reaktionsdurchführung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktions­ produkte erfolgt nach allgemein üblichen, bekannten Methoden. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Trennung oder durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile, gegebenenfalls im Vakuum, gereinigt (vergl. auch die Herstellungsbeispiele).
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, insbesondere:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp.
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.
Aus der Ordnung des Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.
Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amido­ stomum spp., Ollulanus spp.
Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Aus der Gruppe der Gigantohynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hervorragende Wirkung gegen Larven von Trichinella spiralis und Würmer wie Nippostrongylus brasiliensis.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold­ hamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube­ reitungen enteral, parenteral, dermal.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Fasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medi­ kiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour- on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Ver­ abreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Kör­ perhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwas­ serstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zu Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure­ ester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge­ stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, ein­ gerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Wa­ schen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen be­ schrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Benfonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose­ derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injek­ tionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel ver­ setzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel einge­ setzt.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst; suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl­ ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykol­ mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Di­ methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbin­ säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novan­ tisolsäure.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly­ mere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stof­ fe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan­ zenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/­ Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid­ gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropy­ lenglykol-pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropyl­ palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12- C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäure­ ethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Di­ butylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl­ alkohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin­ monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl­ polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabi­ lisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinyl­ pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure­ anhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge­ mische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter­ scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger­ stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge­ wünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium­ oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z. B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium­ stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu­ lose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazolthiazol, Benz­ imidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Zwischenprodukte gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.
Herstellbeispiele Beispiel I-1 (Verfahren A)
800 mg (0,825 mmol) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-OH (z. B. aus Beispiel II-1) wurden unter Argonatmosphäre in 1000 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung 266 mg (2,06 mmol) Ethyldiisopropylamin und 252 mg (0,99 mmol) BOP-Cl zugegeben. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Säulen­ chromatographie (Kieselgel, ∅ = 4,5 cm, l = 25 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 1 : 1) wurden 247 mg 6,18-Dibenzyl-3,9,15,21-tetraisobutyl-4,10,12,16,22,24-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-3,4,9,10,16,22-hexaaza-cyclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-oc­ taon (cyclo-[MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac]) als gelblicher, bei 90-91°C schmelzender Feststoff erhalten.
Zusätzliche Reinigung durch HPLC (Reversed Phase RP18, 5 µm, Acetonitril/­ Wasser-Gradient) ergab nach Gefriertrocknung 121 mg analytisch reine Substanz.
HR-MS: m/z
berechnet:
für C50H74N6O12 Na 973,5262
gefunden:
für C50H74N6O12 Na 973,5265
Herstellung der Vorprodukte Beispiel II-1
850 mg (0,80 mmol) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Bsp. VII-1) wurden in ca. 30 ml Ethylacetat gelöst und bei Normaldruck mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C (10%-ig) hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 806 mg H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac- MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-OH als leicht gefärbter Schaum erhalten.
Beispiel VII-1
1,36 g (1,173 mmol) Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Bsp. VII-1) wurden unter Argon in 10 ml Dichlor­ methan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 1,34 g (11,73 mmol) Trifluoressigsäure getropft und bei dieser Temperatur über Nacht nachgerührt. An­ schließend wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 0,95 g (76% d.Th.) H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn als dunkel gefärbtes hochviskoses Öl erhalten.
Beispiel VIII-1
2,67 g (4,5 mmol) Carbonsäure Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OH (Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 67-75 (1994) und J. Antibiot. 47, 1322-1327 (1994)) wurden unter Argon in 45 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden nach­ einander 1,40 g (5,5 mmol) BOP-Cl und 0,59 g (5,8 mmol) N-Methylmorpholin langsam zugegeben. Nach ca. 1 h wurden 2,62 g (4,5 mmol) Hydrazin H-MeAzaLeu- D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Beispiel X-1) gelöst in wenig Dichlor­ methan langsam hinzugegeben. Anschließend wurden weitere 0,59 g N-Methyl­ morpholin zugegeben. Es wurde auf RT erwärmen gelassen und 12 h nachgerührt. Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel im Vakuum entfernt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, ∅ = 4,5 cm, l = 25 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1) wurden 2,40 g (46% d.Th.) Boc-MeLeu-D- PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn als gelbes hoch­ viskoses Öl erhalten.
HR-MS: m/z
berechnet:
für C62H90N6O15 Na 1181,6362
gefunden:
für C62H90N6O15 Na 1181,6349
Beispiel X-1
3,08 g (4,5 mmol) Boc-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn (z. B. aus Beispiel XII-1) wurden unter Argon in 60 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 5,14 g (45 mmol) Trifluoressigsäure getropft. Es wurde auf RT erwärmen gelassen und ca. 15 h nachgerührt. An­ schließend wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan auf­ genommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie ges. Natrium­ chlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungs­ mittel im Vakuum entfernt. Es wurden 2,67 g (quantitativ) H-MeAzaLeu-D-PhLac- MeAzaLeu-D-Lac-O-Bn als leicht dunkel gefärbtes viskoses Öl erhalten.
MS (FAB): m/z (rel. Int.): 585 (M+H+, 35), 584 (M+, 20)
Beispiel XI-1
11,9 g (30 mmol) 2-(1-Isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxypropionsäure-benzyl­ ester (z. B. aus Beispiel XIV-1 oder WO 9736883) und 9,22 g (30 mmol) 2-(2-tert.- Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxy-3-phenylessigsäure (z. B. aus Beispiel XIII-1) wurden unter Argon in 120 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 9,69 g (75 mmol) Ethyldiiso­ propylamin und anschließend 9,16 g (36 mmol) BOP-Cl zugegeben. Nach 2 h Rühren bei 0°C wurde auf RT erwärmen gelassen und weitere 12 h nachgerührt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, ∅ = 6 cm, l = 30 cm; Cyclohexan : Ethyl­ acetat 6 : 1) wurden 9,25 g (45% d.Th.) Boc-MeAzaLeu-D-PhLac-MeAzaLeu-D-Lac- O-Bn als gelbes viskoses Öl erhalten.
HR-MS: m/z
berechnet:
für C36H52N4O9 Na 707,3632
gefunden:
für C36H52N4O9 Na 707,3634
Beispiel XIII-1
15,54 g (30 mmol) 2-(2-tert.-Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-car­ bonyloxy-3-phenylessigsäure-benzylester (z. B. aus WO 9736883) wurden in 150 ml Ethylacetat gelöst und unter bei Normaldruck mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C (10%-ig) hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 11,9 g (quantitativ) 2-(2-tert.- Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxy-3-phenylessigsäure als gelbbraunes Öl erhalten.
MS: m/z (rel. Int.): 417 (M+Na+, 20); 395 (M+H+, 10); 394 (M+, 5); 393 (M-H+, 10); 339 (70); 321 (40); 295 (100); 173 (60); 148 (50); 131 (35); 101 (35)
1H-NMR (500 Mhz, CDCl3): δ (ppm) 0,95 (kompl. Ber., 6H, CH(CH 3)2); 1,35-1,55 (kompl. Ber., 10H, C(CH 3)3, CH(CH3)2); 2,6-3,45 (kompl. Ber., 8H, CH2Ph, OCH, NCH2, NCH3); 7,35 (m, 5H, C6H5)
Beispiel XIV-1
12,25 g (30 mmol) 2-(2-tert.-Butoxycarbonyl-1-isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbo­ nyloxy-propionsäure-benzylester (z. B. aus WO 9736883) wurden unter Argon in 100 ml trockenem Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden zu der Lösung langsam 27,36 g (240 mmol) Trifluoressigsäure getropft. Es wurde auf RT erwärmen gelassen und 24 h nachgerührt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung sowie ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 7,21 g (78% d.Th.) 2-(1-Isobutyl-2-methylhydrazyl)-carbonyloxy-propionsäure-benzylester als hellgelbes viskoses Öl erhalten.
MS: m/z (rel. Int.): 309 (M+H+, 100); 308 (M+, 89); 101 (28); 91 (PhCH2 +, 100)
1H-NMR (500 Mhz, CDCl3): δ (ppm) 0,90 (2d, 6H, CH(CH 3)2); 1,53 (d, 3H, CHCH 3); 2,70 (br. s, 3H, NCH3); 3,27 (m, 2H, NCH2); 5,18 (m, 3H, CH2Ph, OCH); 7,35 (m, 5H, C6H5)
Anwendungsbeispiele Beispiel A Trichinen-Test (in-vitro Experiment)
Man isolierte Trichinella spiralis Larven aus Skelettmuskeln und Diaphragmen von SPF/CFW1 Mäusen und bewahrte sie in 0,9%-iger NaCl-Lösung auf, die man mit 20 µg ml-1 Clotrimazol ergänzt hatte. Die Inkubation von 20 Larven pro Bestimmung wurde in 2 ml einer Lösung durchgeführt, die pro 500 ml 10 g Bacto Casitone, 5 g Hefeextrakt, 2,5 g Glukose, 0,4 g KH2PO4 und 0,4 g K2HPO4 (pH 7,2) ergänzt durch 10 µg ml-1 Sisomicin und 1 µg ml-1 Clotrimazol enthielt. 10 mg des zu testenden Wirkstoffes wurden in 0,5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und in der Menge zu dem Inkubationsmedium gegeben, daß Endkonzentrationen von 100, 10, 1, 0,1 oder 0,01 µg ml-1 erhalten wurden. Nach 5 Tagen Inkubation bei 19°C wurde der Versuch gestoppt. Die Wirkung der getesteten Verbindungen wurde wie folgt quantifiziert: 3 = volle Wirkung (alle Larven sind tot); 2 = gute Wirkung (nicht alle, aber mehr als die Hälfte der Larven sind tot); 1 = schwache Wirkung (nicht alle, aber mehr als die Hälfte der Larven leben); 0 = keine Wirkung (Zahl der lebenden Larven gleicht der in unbehandelter Kontrolle). (Vgl. Tropenmed. Parasitol. 32, 31-34 (1981).
In diesem Test zeigte beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Herstellbeispiel I-1 bei einer beispielhaften Wirkstoffkonzentration von 100 µg/ml eine Wirkung der Stufe 3.
Beispiel B Nippostrongylus-Test (in-vitro Experiment)
Man isolierte erwachsene Nippostrongylus brasiliensis aus dem Dünndarm weib­ licher Wistar-Ratten und bewahrte sie in 0,9%-iger NaCl-Lösung auf, die man mit 20 µg ml-1 Sisomicin und 2 µg ml-1 Clotrimazol ergänzt hatte. Die Inkubation jeder Gruppe männlicher oder weiblicher Würmer ohne (Kontrolle) oder mit dem in Dimethylsulfoxid gelösten, zu testenden Wirkstoff wurde in 1,0 ml Nährmedium durchgeführt. Zur Bestimmung der Aktivität der Acetylcholinesterase als Indikator für den Lebenszustand der Würmer wurde das Medium entnommen. Die Inkubation und Bestimmung der Enzymaktivität als Test für anthelmintische Wirkung ist in Z. Parasitenkd. 73 190-191 (1987) beschrieben. Das Niveau der Wirkung der Testver­ bindung wurde wie folgt quantifiziert: 3 = volle Wirkung (95%-100% Inhibierung des Enzyms); 2 = gute Wirkung (75%-95% Inhibierung); 1 = schwache Wirkung (50%-75% Inhibierung); 0 = vernachlässigbare Wirkung (weniger als 50% Inhibie­ rung).
In diesem Test zeigte beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Herstellbeispiel I-1 bei einer beispielhaften Wirkstoffkonzentration von 100 µg/ml eine Wirkung der Stufe 3.

Claims (7)

1. Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I)
in welcher
X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen, wobei mindestens eine dieser Variablen X für Stickstoff steht,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycar­ bonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, und
die Gruppierung -NR9-X1R5- für einen Rest der Formel -NR9-1-CHR5-1- oder einen Rest der Formel -NR9-2-NR5-2- steht,
die Gruppierung -NR10-X2R6- für einen Rest der Formel -NR10-1-CHR6-1- oder einen Rest der Formel -NR10-2-NR6-2- steht,
die Gruppierung -NR11-X3R7- für einen Rest der Formel -NR11-1-CHR7-1- oder einen Rest der Formel -NR11-2-NR7-2- steht,
die Gruppierung -NR12-X4R8- für einen Rest der Formel -NR12-1-CHR8-1- oder einen Rest der Formel -NR12-2-NR8-2- steht,
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gege­ benenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenen­ falls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituier­ tes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thienylmethyl, Benzothienylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen,
R5-2 bis R12-2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gege­ benenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxy­ carbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino­ alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino­ alkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen und
wobei die Restepaare R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die gegebenenfalls durch C1- C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen.
2. Verfahren zur Herstellung der Aza-Cyclodepsipeptide der Formel (I)
in welcher
X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen, wobei mindestens eine dieser Variablen X für Stickstoff steht,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxy­ carbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, und
die Gruppierung -NR9-X1R5- für einen Rest der Formel -NR9-1-CHR5-1- oder einen Rest der Formel -NR9-2-NR5-2- steht,
die Gruppierung -NR10-X2R6- für einen Rest der Formel -NR10-1-CHR6-1- oder einen Rest der Formel -NR10-2-NR6-2- steht,
die Gruppierung -NR11-X3R7- für einen Rest der Formel -NR11-1-CHR7-1- oder einen Rest der Formel -NR11-2-NR7-2- steht,
die Gruppierung -NR12-X4R8- für einen Rest der Formel -NR12-1-CHR8-1- oder einen Rest der Formel -NR12-2-NR8-2- steht,
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gege­ benenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenen­ falls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituier­ tes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thienylmethyl, Benzothienylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
wobei die Restepaare R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen,
R5-2 bis R12-2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, jeweils gege­ benenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxy­ carbonylalkyl, Arylalkyloxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Amino­ alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylamino­ alkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen und
wobei die Restepaare R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 auch gemeinsam unabhängig voneinander für die gegebenenfalls durch C1- C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3 und -(CH2)4- stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) Azadepsipeptide der Formel (II)
    in welcher
    X1, X2, X3, X4 und R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base cyclisiert oder
  • B) für den Fall, daß Azacyclodepsipeptide der Formel (I-a) hergestellt werden
    in welcher
    X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
    R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    man Azadepsipeptide der Formel (III)
    in welcher
    X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
    R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Verbindungen der Formel (IV)
    in welcher
    Y1 für Chlor, Trichlormethoxy, C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht und
    Y2 für Chlor, Trichlormethoxy, 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe­ nenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels umsetzt und cyclokondensiert oder
  • C) indem man Azadepsipeptide der Formel (V)
    in welcher
    X2, X3, X4 unabhängig voneinander jeweils für N oder C-H stehen und
    R1 bis R12 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels cyclokondensiert.
3. Azacyclodepsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher die Substituenten die folgenden Bedeutungen haben:
R1, R2, R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C16- Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom sub­ stituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1- C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl-C1-C6-alkyl, Aryloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl­ oxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C6-alkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6- Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Benzyloxy oder Silyloxy, das durch C1-C4-Alkyl und/oder Phenyl trisubstituiert ist, substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4-alkyl.
R5-1, R6-1, R7-1 und R8-1 stehen unabhängig für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercapto­ methyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carb­ oxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3- Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxy­ benzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α- Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4-Imida­ zolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-1-yl-methyl, 3- Thienylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 2-Pyridylmethyl oder 3- Pyridylmethyl, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R9-1, R10-1, R11-1 und R12-1 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R5-1/R9-1, R6-1/R10-1, R7-1/R11-1 und R8-1/R12-1 stehen auch gemeinsam unab­ hängig voneinander für die Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R5-2 bis R12-2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C15-Alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6- alkyl, Aryl-C1-C4 alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Mercaptoalkyl, C1-C4- Alkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkyl­ sulfonyl-C1-C6-alkyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, Carboxyethyl oder Carboxy-tert.-butyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Aryloxy­ carbonyl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6- alkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl­ amino-C1-C6-alkyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkyl­ amino, Benzylamino, Dibenzylamino, geschütztes Amino, C1-C6- Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiertes Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C4- alkyl, wobei gegebenenfalls eine NH-Funktion im heterocyclischen Ring durch eine Aminoschutzgruppe, wie beispielhaft o.a., derivatisiert sein kann.
R5-2/R9-2, R6-2/R10-2, R7-2/R11-2 und R8-2/R12-2 stehen auch gemeinsam unab­ hängig voneinander für die gegebenenfalls einfach bis vierfach durch C1-C4-Alkyl substituierten Reste -(CH2)3- und -(CH2)4-.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Dialkylamino, Morpholino substituiert sein kann,
die Gruppen X1-R5, X2-R6, X3-R7, X4-R8 unabhängig voneinander für die Reste
stehen, in welchen
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere für verzweigtes C4-Alkyl, ganz besonders für i-Butyl stehen,
R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl stehen.
5. Verwendung von Aza-Cyclodepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Endoparasiten.
6. Verwendung von Aza-Cyclodepsipeptiden der Formel gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln.
7. Endoparasitizide Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Aza- Cyclodepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in Mischung mit üblichen Verdünnungs- und Zusatzstoffen.
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