JP2002523185A - 固体剤形の製造方法 - Google Patents

固体剤形の製造方法

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JP2002523185A
JP2002523185A JP2000567188A JP2000567188A JP2002523185A JP 2002523185 A JP2002523185 A JP 2002523185A JP 2000567188 A JP2000567188 A JP 2000567188A JP 2000567188 A JP2000567188 A JP 2000567188A JP 2002523185 A JP2002523185 A JP 2002523185A
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JP2000567188A
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シュペングラー ラインハルト
ローゼンベルク イェルク
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クノル アクチエンゲゼルシヤフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも１つのポリマー結合剤、少なくとも１つの活性物質、場合により慣用の添加物から成るプラスチック混合物を製造し、該プラスチック混合物を、成形具を使用して固体剤形へ成形することにより、固体剤形を製造する方法に関する。成形時、微細に分散した形の表面特性を変性させる薬剤を、プラスチック混合物の表面に浸漬する。表面特性を変性させる薬剤は、有利に界面活性剤、親油性化合物、酸化防止剤、着色剤または帯電防止効果および／または減摩効果を有する薬剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、少なくとも１つのポリマー結合剤、少なくともひとつの活性成分、
および場合により慣用の添加物を含むプラスチック混合物を製造し、該プラスチ
ック混合物を鋳型を用いて固体剤形へ成形することから成る固体剤形の製造方法
に関する。
【０００２】 活性成分−含有溶融物の押出とそれに続く圧延とにより成形される固体剤形の
製造は、例えばＤＥ−Ａ−１７６６５４６およびＵＳ−Ａ−４８８０５８５に記
載されている。この方法は、担体、例えば脂肪物質または水溶性で熱可塑性のポ
リマーの溶融物中に活性成分を包埋することを基礎とする。溶融物は、活性成分
、ポリマーおよび場合により別の補助物質から成る混合物を、例えば押出機中で
溶融することで製造され、引き続き成形圧延機中で該溶融物を成形してタブレッ
トにし、冷却して固化する。
【０００３】 固体剤形は通常、担体物質だけでなく、１つ以上の補助物質を含有する。一方
で、これらの補助物質はしばしば、活性物質の剥離の制御、光および／または酸
化による活性成分の分解の抑制、活性成分の不快な味のマスキング、確認を容易
にするための剤形の着色等の目的に必要不可欠である。他方で補助物質は通常、
製造時ならびに続く加工工程等における剤形の工業的加工性を確実に保証するた
めに必要とされる。
【０００４】 要求の補助物質は通常タブレット組成物中に組み込まれる、すなわち最終的な
剤形では剤形中に均一に分散している。しかし、使用される補助物質の大部分は
剤形の表面に存在する場合にのみ効果を示す。このことは、最外部表面層とその
数マイクロメートル下に局在する補助物質の部分のみが所望の効果を与えること
を意味する。表面の濃度を十分にするには、これらの補助物質をできるだけ高濃
度でタブレット組成物中に組み込む必要がある。タブレット中の補助物質の殆ど
が作用できずに保持され、すなわち、タブレット製造に不必要な経費をかけるこ
とになる。補助物質と活性成分またはマトリクスを形成する物質との間で不所望
な相互作用が起きることもある。
【０００５】 さらに、タブレット組成物の配合の自由には制限があり、相互に相溶性の活性
成分と補助物質のみが使用できる。
【０００６】 他方、製造の最終工程で、例えば水溶性のポリマーの薄層によりタブレットを
コーティングすることが知られている。フィルムコーティングタブレットはこの
ようにして製造される。溶融圧延で製造されたタブレットをコーティングする必
要がある場合には、該コーティングをタブレットの冷却後に別の工程で実施する
必要がある。これを慣用の方法、例えば回転ドラム中での噴霧、浸漬コーティン
グ、または流動層中等で実施する。タブレット上へ噴霧した直後に、再び噴霧溶
液中に使用される溶剤を速やかに除去しなければならないので、コーティング層
を適用するための慣用の方法は、いずれも比較的多くのエネルギー投入を必要と
する。さらに、噴霧速度を所望の速度ほど早くは設定できないため、通常、コー
ティング法には数時間を要する。
【０００７】 ＷＯ９６／１９９６３には、溶融圧延によるコーティングタブレットの製法が
記載され、２枚の被覆材料シートにはさまれた活性成分−含有溶融物を圧延成形
ロールへ導入する。この方法は、しかし、容易にシート形に製造できる補助物質
にのみ好適である。
【０００８】 ＤＥ−Ａ−４４４６４６７には、溶融圧延によるレンズ形タブレット（lentic
ular tablet）の製造方法が記載されている。この明細書では、離型剤を随伴し
た成型ロールを使用できることが示されている。好適な離型剤の例は、シリコー
ンペイントである。成形ロールが一度しか剥離剤でライニングされていないので
、剥離剤が成形ロールからタブレット化される混合物へは移行しないことが示唆
される。
【０００９】 本発明の課題は、固体剤形の表面特性の変性を簡易にかつ費用および材料を節
約できる手段を用いて、溶融押出により固体剤形を製造する方法を提供すること
である。
【００１０】 この課題が、表面特性を変性させる微細に分散した形の薬剤を、成形中に、プ
ラスチック混合物の表面に適用することにより解決されることが見出された。こ
の方法により、固体剤形へ成形して製造されるプラスチック混合物の外表面に、
表面特性を変性させる薬剤を適用する。
【００１１】 本発明は、従って、少なくとも１つのポリマー結合剤、少なくともひとつの活
性成分および場合により慣用の添加物を含むプラスチック混合物を製造し、鋳型
を用いてプラスチック混合物を固体剤形へ成形する方法に関し、この際、表面特
性を変性させる微細に分散した形の薬剤を、成形中に、プラスチック混合物の表
面に適用する。本発明の方法を有利に連続して実施する。本発明の方法において
、表面特性を変性させる薬剤を連続して供給できることが必要である。表面特性
を変性する薬剤を添加する際に、プラスチック混合物がまだ完全に固化していな
いことも重要である。
【００１２】 “成形”という表現には、予備成形と最終成形の工程が含まれる。“予備成形
”とは、プラスチック混合物の体積に対する表面積の割合が、最終的な剤形の表
面積の割合と実質的にほぼ同程度である、全ての方法を意味する。最終成形工程
において、予備成形されたプラスチック混合物へごく小さな剪断力をかけるのが
有利であり、この際、表面要素が内部と混合されることはない。
【００１３】 予備成形では、例えばプラスチック混合物を押出によりリボンまたはシートに
する。従って、本発明において、表面特性を変性させる薬剤を、例えばリボンま
たはシートへ予備成形したプラスチック混合物の表面へ適用し、次いで最終成形
を実施する。
【００１４】 本発明の方法で製造される剤形は、補助物質の殆どまたは全体をその表面に含
有すると同時に、剤形の体積全体の補助物質濃度を減少させるかまたはタブレッ
ト化される組成物を補助物質不含にすることができるので、本発明の方法では、
効率を低下させることなく、かなりの補助物質を節約できる。
【００１５】 表面特性を変性させる薬剤は、微細に分散した形で適用される。このことは、
薬剤が粉末または液体形であり、シートのような圧縮型でないことを意味する。
表面特性を変性させる薬剤は、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは分散液
の形で適用できる。溶液、懸濁液、エマルジョンまたは分散液を製造するのに担
体となる液体が必要な場合には、揮発または不揮発のものを選択できる。
【００１６】 本発明において、表面特性を変性する薬剤は、表面特性によって全体的にまた
は部分的に誘起される剤形の物理的および／または化学的特性を変化させる、製
薬学的に好適な全ての補助物質を意味し、この際、表面特性とは例えば、色、盛
込容積、剥離特性、表面滑り、篩い分け特性（seivability）、水蒸気および／
またはガスの透過性、透明度、親油性／親水性、レドックス電位、表面張力等で
ある。表面特性を変性する薬剤には、タブレット組成物に慣用される補助物質お
よび本発明で初めて使用可能となる補助物質が含まれる。
【００１７】 表面特性を変性させるのに使用される薬剤の性質に依存して、該薬剤を、プラ
スチック混合物の表面中に包埋させるかまたは部分的に溶解させる。いずれの場
合も、得られる剤形へ表面特性を変性させる薬剤を永続的に付着させることを目
的とする。
【００１８】 本発明の有利な実施態様において、表面特性を変性させる薬剤は有利にＨＬＢ
が１０を上回る界面活性剤である。界面活性剤は剤形の浸潤性を増し、それ故に
溶解性を向上させる。さらに、界面活性剤は剤形の剥離特性をも改良できる。好
適な海面活性剤は：ポリヒドロキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、
例えばポリエチレングリコール２０ソルビタンモノラウレート（ＨＬＢ１６.７
）、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ１４.９
）、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノオレアート（ＨＬＢ１５.０）
、ポリヒドロキシエチレン脂肪族アルコールエーテルまたは脂肪酸エステル、例
えばポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（Cremophor （Ｒ） 0,
ＨＬＢ１６.１）、ポリヒドロキシエチレン２３ラウリルエーテル（ＨＬＢ１６.
９）、ポリヒドロキシエチレン８ステアレート（ＨＬＢ１１.１）、ポリヒドロ
キシエチレン４０ステアレート（ＨＬＢ１６.８）、ポリヒドロキシエチレン１
００ステアレート（ＨＬＢ１８.８）、エチレンオキシドプロピレンオキシドブ
ロック共重合体（Pluronic （Ｒ））、エトキシル化トリグリセリド、例えばポ
リエトキシル化ヒマシ油４０（Cremophor （Ｒ） EL; ＨＬＢ１２〜１４）、ポ
リエトキシル化水素化ヒマシ油４０（Cremophor （Ｒ） RH; ＨＬＢ１４〜１６
）である。
【００１９】 本発明の別の有利な実施態様において、表面特性を変性させる薬剤は、親油性
の化合物であり、有利にはグリセリド、ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコール、
パラフィン、シリコーンおよびリン脂質から成る群より選択される。本発明の目
的のために親油性化合物を使用することにより、剤形の表面は親油性となる。こ
のようにして、例えば活性成分の放出、ひいては医薬品の活性の開始を遅延させ
る。さらに、ばら材料として貯蔵した剤形の接着を減少させることもできる。水
または水蒸気または他の空気の構成成分が剤形にしみ込むのを減少または抑制で
き、これは剤形の貯蔵安定性に有利な効果をもたらす。本発明の目的のために好
適な親油性の化合物の例は、とくに、液体および固体パラフィン、ペトロラタム
のような炭化水素；セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリル
アルコール（Lanette （Ｒ） O）、２−オクチルドデカノール（Eutanol （Ｒ） G）のような脂肪族アルコール；ステアリン酸のような脂肪酸；ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウムのような脂肪酸の塩；らっかせい油、オリ
ーブオイル、ごま油、水素化らっかせい油、水素化綿実油、水素化ヒマシ油、半
合成および合成グリセリドのようなグリセリド；蜜ろう、カルナウバろう、パル
ミチン酸セチル、羊毛脂（Lanolin （Ｒ））、ミリスチン酸イソプロピル、ステ
アリン酸イソプロピル、Cetiol （Ｒ） V、オレイン酸エチルのようなワックス
；卵レシチンまたは大豆レシチンのようなリン脂質である。
【００２０】 本発明の別の有利な実施態様において、表面特性を変性させる薬剤は、酸化防
止剤であり、有利にはアスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化
ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルおよび
トコフェロールから成る群より選択される。特に融点が１００℃を下回るワック
ス−様酸化防止剤が有利である。酸化防止剤を使用することにより、剤形の酸化
感受性成分が、貯蔵中に気体酸素の進入によって酸化されるのを防止できる。
【００２１】 本発明の別の有利な実施態様において、表面特性を変性させる薬剤は、着色剤
であり、例えば可溶性染料あるいは他の無機または有機顔料である。好適な着色
剤は、酸化鉄、タルク、炭酸カルシウム、二酸化チタン、アルミナでレーキした
有機染料、例えばエリスロシン、オレンジイエローＳ、タルトラジン、インジゴ
チン、ポンソー４Ｒ、キノリンイエロー、パテントブルーＶ；アゾ染料等である
。酸化鉄のような不溶性着色顔料を使用することにより、放出特性が向上するこ
とは自明である。
【００２２】 本発明の別の有利な実施態様において、表面特性を変性させる薬剤は帯電防止
効果および／または減摩効果を有する薬剤である。耐電防止剤は、剤形の盛込容
積、分離特性、表面滑りおよび篩特性を向上させる。好適な耐電防止剤は、特に
、グリコール、グリセロール、エアロジル、ポリエチレングリコールエステル、
ポリエチレングリコール、リン酸二カルシウムおよびラクトースである。滑剤は
、剤形の鋳型からの剥離を改善するために使用される。好適な滑剤は、ステアリ
ン酸マグネシウム、ベヘン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ポ
リエチレングリコール、ホスファチジルコリン誘導体、ステアリン酸、タルク、
エアロジル、ステアリン酸カルシウム、グリセロールエステル、水素化綿実油、
水素化ヒマシ油、米デンプンである。
【００２３】 表面特性を変性させる薬剤が、前記の有利な実施態様のひとつ以上をいっしょ
に包含してよいことは自明である。他方、前記実施態様から選択した２つ以上の
表面特性を変性する薬剤を組合せ、同時にまたは連続して適用することも可能で
ある。
【００２４】 表面特性を変性させる薬剤または表面特性を変性させる薬剤の混合物を、得ら
れる固体剤形の総量に対して約０.０１〜１.０質量％、有利には０.０１〜０.５
質量％、特に有利には０.０１〜０.３質量％含有するのが一般的に有利である。
【００２５】 本願における剤形とは医薬品、作物処理用製造物、動物飼料用製造物および人
食品用製造物への使用、芳香および香油の放出に好適な全ての形を意味する。こ
のような剤形には、例えばあらゆる形のタブレット、ペレット、顆粒があり、特
に、動物飼料または人食品に使用できる大きな剤形、例えばキューブ、ブロック
（ブリック）、または円錐形がある。
【００２６】 プラスチック混合物は通常： ａ）活性成分０.１〜９０質量％、有利には０.１〜６０質量％（剤形の総量に対
して）、 ｂ）ポリマー結合剤１０〜９９.９質量％、有利には４０〜９９.９質量％、およ
び ｃ）場合により添加物 を含有する。
【００２７】 結合剤は、有利には生理学的環境中で溶解性または膨潤性でなければならない
。好適な結合剤の例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリド
ン（ＮＶＰ）とビニルエステル、特にビニルアセテートとのコポリマー、ビニル
アセテートとクロトン酸とのコポリマー、部分的に水素化されたポリビニルアセ
テート、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポ
リ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリアクリレートおよびポリメタク
リレート（ユードラジット型（Eudragit type））、メチルメタクリレートとア
クリル酸とのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、特にメチ
ルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒ
ドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースフタレート、特にセルロースア
セテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、デ
ンプン、デンプン誘導体、例えばマルトデキストリン、糖アルコール、例えばマ
ンニトールまたはパラチノーゼおよびマンナン、特にガラクトマンナンがある。
ポリマーのＫ値（H. Fikentscher, Cellulose- Chemie 13, 1932, 58〜64および
71〜74）は、１０〜１００，有利には１２〜７０であり、特に有利には１２〜３
５であり、ＰＶＰでは有利には１２〜３５，さらに有利には１２〜１７である。
【００２８】 ポリマー結合剤は、５０〜１８０℃、有利には６０〜１３０℃の温度範囲で、
軟化するかまたは全ての成分を含有する完全混合物中に溶融しなければならず、
それにより、組成物の押出が可能になる。従って、混合物のガラス転移温度は１
８０℃を下回り、有利には１３０℃を下回る。場合により、慣用の薬理学的に認
容性の可塑化補助物質を使用してガラス転移温度を低下させてよく、例えば長鎖
アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリ
メチロールプロパン、トリエチレングリコール、糖アルコール、例えばブタンジ
オール、ペンタノール、およびペンタエリスリトールまたはヘキサノール、ポリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／ポリプロピレ
ングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばジアルキルフタ
レート、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）ま
たは脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピン酸ジアルキル、セバシン酸エ
ステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル）、脂
肪酸エステル、例えばグリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテート
またはグリセロールトリアセテートまたはナトリウムジエチルスルホサクシネー
トを使用する。可塑化剤の濃度は、組成物の総量に対して、通常０.５〜１５質
量％、有利には０.５〜５質量％である。混合物は、有利に可塑化剤を含有しな
い。本発明に有効な製薬学的成分とは、加工条件下に分解されない限り、製薬学
的効果を有しかつ副作用が最小限である全ての物質を意味する。投与単位あたり
の活性成分量および濃度は、活性と放出速度に依存して広い範囲で変動する。所
望の効果を十分に獲得できることが唯一の条件である。従って、活性成分濃度は
、０.１〜９５質量％、有利には２０〜８０質量％、特に有利には３０〜７０質
量％である。例えばイブプロフェン／カフェインのような活性成分を組み合わせ
て使用することもできる。本発明の目的に使用する活性成分は、ビタミンおよび
鉱物質、および作物処理剤および殺虫剤である。ビタミンには、Ａ群、Ｂ群のビ
タミンが含まれ、すなわちＢ１、Ｂ２、Ｂ６およびＢ１２ならびにニコチン酸お
よびニコチン酸アミドだけでなく、アデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン
、アデニル酸、葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息
香酸、myo−イノシトールおよびリポ酸のようなビタミンＢ特性を有する化合物
、ならびにビタミンＣ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群ＩおよびＪ群、Ｋ群およびＰ群
のビタミンをも含有することを意味する。本発明の目的のために使用される活性
成分には、治療用ペプチドも含まれる。
【００２９】 本発明の活性成分とは、加工条件下に分解されない限り生理学的な作用を示す
全ての物質を意味する。それらは、特に、（人および動物に対して）製薬学的に
活性な成分、作物処理のための活性成分、殺虫剤、動物飼料用および人食品用製
造物、芳香剤および香油のための活性成分である。活性成分の投与単位あたりの
量および濃度は、活性および放出速度に依存して広い範囲を変動してよい。所望
の効果を十分に獲得できることが唯一の条件である。従って、活性成分の濃度は
、０.１〜９５質量％、有利には２０〜８０質量％、特に有利には３０〜７０質
量％である。活性成分を組み合わせて使用することも可能である。ビタミンおよ
び鉱物質も、本発明の活性成分である。ビタミンにはＡ群、Ｂ群のビタミンが含
まれ、すなわち、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６およびＢ１２、ニコチン酸およびニコチン酸
アミドだけでなく、アデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、
葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、myo−イ
ノシトールおよびリポ酸のようなビタミンＢ特性を有する化合物、ならびにビタ
ミンＣ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、ＩおよびＪ群、Ｋ群およびＰ群のビタミンも
含まれる。本発明の活性成分には、治療用ペプチドも含まれる。作物処理剤には
、例えばビンクロゾリン、エポキシコナゾリンおよびキンメラック（quinmerac
）が含まれる。
【００３０】 本発明の方法は、例えば以下のような活性成分の加工に好適である： アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、ア
ルプラゾラム（alprazolam）、アルファカルシドール、アラントイン（allantoi
n）、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロライド、アミノ
酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン（amlodipine）、アモキ
シシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール（
astemizole）、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド（benserazide）
、ベンズアルコニウム−ヒドロクロリド（benzalkoniumu-hydrochloride）、ベ
ンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベンズアフィブレート（benzafibrate）
、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブ
ロモクリプチン、ブデソニド（budesonide）、ブフェキサマク、ブフロメジル（
buflomedil）、ブスピロン（buspirone）、カフェイン、カンファー、カプトプ
リル、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロル、セファ
レキシン、セファドロキシル（cefadroxil）、セファゾリン、セフィキシム、セ
フォタキシム（cefotaxime）、セフタジジン（ceftazidime）、セフトリアキオ
ン（ceftriaxone）、セフロキシム（cefroxime）、セレジリン（selegiline）、
クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリド
ン（chlortalidone）、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、
シプロフロキサシン、シサプリド（cisapride）、シスプラチン、クラリスロマ
イシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリ
マゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シ
プロテロン（cyproterone）、デソゲステレル（desogestrel）、デキサメタゾン
、デキスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン
、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエル
ゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピ
リダモール、ジピロン（dipyrone）、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、
ドキシサイクリン（doxycycline）、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリ
ン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオ
ール、エチニルエストラジョール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、
フェロジピン、フェノフィブレート（fenofibrate）、フェノテロール（fenoter
ol）、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジ
ン（flunarizine）、フルオロウラシル、フルオキセチン（fluoxetine）、フラ
ビプロフェン（flurbiprofen）、フロセミド、ガロパミル（gallopamil）、ゲン
フィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド（gl
ipizide）、クロザピン（clozapine）、カンゾウ、グリセオフルビン、グアイフ
ェネシン（guaifenesin）、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロ
クロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、イプロ
トロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオ
ヘキソール（iohexol）、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソ
ルビドモノニトレート、イソトレチノイン（isotretinoin）、ケトチフェン、ケ
トコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク（ketorolac）、ラベタロール、ラ
クツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノル
ゲステレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプ
リル、ロペラミド（loperamide）、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロ
ゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロ
ン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイ
クリン、ミノキシジル（minoxidil）、ミソプロストール（misoprostol）、モル
フィン、マルチビタミン混合物ならびに組合せ物および鉱物質塩、Ｎ−メチルエ
フェドリン、ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、ナプロキセン、ネオマイシ
ン、ニカルジピン、ニセルゴリン（nicergoline）、ニコチンアミド、ニコチン
、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニ
ザチジン（nizatidine）、ノレジステロン（norethisterone）、ノルフロキサシ
ン、ノルゲステレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメ
プラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸
、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペント
キシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパ
ノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム（piroxicam）、ポリミキシンＢ、
ポビドン−イオジン、プロバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロ
ン、プレジニゾン、ブロモクリプチン、プロパフェノン（propafenone）、プロ
プラノロール、プロキシフィリン、偽エフェドリン、ピリドキシン、キニジン、
ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピ
シン、ルトシド（rutoside）、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（sl
catonin）、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール（sotalol
）、スピロノラクトン、スクラルフェート、スルバクタム、スルファメトキサゾ
ール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノ
ン、テトラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフ
ィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラキサム酸、トレチノイン（
tretinoin）、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム
、トロキセルチン（troxerutin）、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベ
ラパミル、ビタミンＥ、葉酸、ジドブジン。
【００３１】 有利な活性成分は、イブプロフェン（ラセミ化合物、エナンチオマーまたは濃
縮エナンチオマーとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（flurbiprof
en）、アセチルサリシル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまたは
カプトプリルである。
【００３２】 本発明の表面特性を変性させる必須の薬剤に加え、本発明で獲得される剤形は
、マトリクス中に、製薬学的に慣用の補助物質を含有し、その総量は、ポリマー
結合剤に対して１００質量％までである。製薬学的に慣用の補助物質は、例えば
、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸またはその
塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトース、穀類デンプン
またはコーンスターチ、ジャガイモ粉、ポリビニルアルコールのような増量剤お
よび充填剤であり、特に混合物の総量に対して０.０２〜５０質量％、有利には
０.２０〜２０質量％の濃度である。
【００３３】 ステアリン酸アルミニウムおよびステアリン酸カルシウム、タルクおよびシリ
コーンのような滑剤を、混合物の総量に対して０.１〜５質量％、有利には０.１
〜３質量％の濃度で含有する。
【００３４】 流動調節剤は、動物性脂肪または植物性脂肪、特にその水素化型であり、室温
で固体のものである。これらの脂肪の融点は有利に５０℃を上回る。Ｃ１２、Ｃ １４ 、Ｃ１６およびＣ１８脂肪酸のトリグリセリドが有利である。カルナウバろ
うのようなワックスを使用することもできる。これらの脂肪およびワックスは、
有利に単独でまたはモノ−および／またはジ−グリセリドまたはホスファチド、
特にレシチンと混合してもよい。このモノ−およびジ−グリセリドは有利に前記
の脂肪酸型に由来する。脂肪、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリドおよび
／またはレシチンの総量は、特殊層の組成物の総量に対して０.１〜３０質量％
、有利には０.１〜５質量％である。
【００３５】 アゾ染料、有機または無機顔料または天然起源の染料のような染料において、
混合物の総量に対して０.００１〜１０質量％、有利には０.５〜３質量％の濃度
の無機顔料が有利である。
【００３６】 安定剤は、例えば酸化防止剤、光安定剤、過酸化物分解剤、ラジカルスキャベ
ンジャー、微生物の攻撃に対する安定剤である。
【００３７】 湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、鋳型剥離剤および発泡剤（例えばH. Sucke
r等、Parmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgart 1978）を添加し
てもよい。
【００３８】 本発明のための補助物質は、活性成分の固体溶液を製造するための物質をも意
味する。これらの補助物質の例は、ペンタエリスリトールおよびペンタエリスリ
トール四酢酸、ポリマー、例えば酸化ポリエチレンおよび酸化ポリプロピレンお
よびそのブロック共重合体（ポロキサマー）、リン脂質、例えばレシチン、ビニ
ルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシ
エチレン４０ステアレートおよびクエン酸およびコハク酸、胆汁酸、ステロール
およびその他の物質であり、例えばJ. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69〜88
（1986）に記載されている。
【００３９】 補助物質は、活性成分の溶解度を調節するために添加する塩基および酸でもあ
る（K. Thoma等、Pharm. Ind. 51, 98〜101（1989））。
【００４０】 好適な補助物質であるための唯一の前提条件は、適当な熱安定性である。
【００４１】 固体剤形を製造するために、成分（溶融物）のプラスチック混合物を製造し、
次いで成形工程を実施する。成分の混合および溶融物の成形には様々な方法を適
用することが可能である。溶融物の成形前、成形中および／または成形後に混合
を実施できる。例えば成分を最初に混合し次いで溶融するか、または混合と溶融
を同時に実施する。次いでプラスチック混合物をしばしば均質化して、活性成分
を完全に分散させる。
【００４２】 しかし、不安定な成分を使用する場合、最初にポリマー結合剤を溶融し、場合
により慣用の製薬学的添加物と前混合し、次いで、強力ミキサー中で、非常に短
い滞留時間で、プラスチック層中の不安定な成分を混合（均質化）する。この目
的のために、活性成分は固体または溶液または分散液の形で使用できる。
【００４３】 成分は、一般的に、製造工程で使用される。しかし、液体の形、すなわち溶液
、懸濁液または分散液の形でも使用できる。
【００４４】 液体形の成分の好適な溶剤は、第一に水または水−混和性有機溶剤またはその
水との混合物である。しかし、水に非混和性または混和性の有機溶剤を使用して
もよい。好適な水−混和性溶剤は、特に、アセトン、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノール
、例えばエタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノール、ポリオール、
例えばエチレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコールである
。好適な水−非混和性溶剤は、アルカン、例えばペンタンまたはヘキサン、エス
テル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル、塩素化炭化水素、例えば塩素化メチ
レン、および芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレンである。使用でき
る別の溶剤は、液体ＣＯ２である。
【００４５】 それぞれの場合に使用される溶剤は、取り込まれる成分とその特性によって決
定される。例えば製薬学的に活性な成分は、しばしば一般的に水溶性の塩の形で
使用される。従って、水溶性の活性成分は水溶液として使用してよく、または結
合剤の水溶液または分散液中に取り込んでも良い。使用される成分の液体形が有
機溶剤を基礎とする場合も、前記溶剤のひとつに溶解する活性成分に関して同様
のことが言える。
【００４６】 場合により、溶融の代わりに前記溶剤へ溶解、懸濁または分散させてよく、場
合によりかつ／または必要であれば、乳化剤のような好適な補助物質を添加する
。次いで、一般的に、溶剤を除去して好適な装置中、例えば押出し機中で溶融物
を形成する。これには、以下の混合工程が含まれる。
【００４７】 溶融および／混合は、この目的に慣用される装置中で実施される。特に好適な
装置は、押出し機または場合により加熱できかつかき混ぜ機を有するコンテナー
、例えば混練機（以下に記載する型のような装置）である。
【００４８】 特に好適な混合装置はプラスチックテクノロジーにおいて混合に使用される装
置である。好適な装置は、例えばMischen beim Herstellen und Verarbeiten vo
n Kunststoffen, H. Pahl, VDI-Verlag, 1986に記載されている。特に好適な混
合装置は押出し機および、ダイナミック混合機および静電的混合機、および撹拌
容器、回収塔を有する一軸型攪拌機、特にペースト混合機、多軸攪拌機、特にＰ
ＤＳＭ混合機、固体混合機および、有利には混合機／混練機反応器（List由来の
ＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢまたはKrauss-Maffei由来のリアクトサーム（Rea
ctotherm）、Buss由来のコニーダー）、スルー混合機および密閉式混合機または
ローター／ステーター系（例えばIKA由来のディスパック（Dispax））である。
【００４９】 不安定な成分の場合、ポリマー結合剤を最初に押出し機中で溶融し、次いで活
性成分を混合機／混練機中で混合する。他方、それほど不安定でない活性成分の
場合、活性成分を勢いよく分散させるためにローター／ステーター系を使用して
よい。
【００５０】 混合装置は、そのデザインに依存して、慣用の方法で連続的にまたはバッチワ
イズで装填される。粉末化した成分を供給量を制限して導入してよく、例えば秤
量供給装置を用いる。プラスチック組成物を、押出し機から直接供給してもよく
、または特に粘性および圧力が高い場合にはギアーポンプを介して供給してもよ
い。液体媒体を好適なポンプ単位を介して計量添加してもよい。
【００５１】 結合剤、活性成分および場合により添加物を混合および／または溶融して獲得
される混合物は、ペースト体から粘性体（プラスチック）または流体に変性し、
従って押出し可能となる。混合物のガラス転移温度は、混合物中に存在する全て
の成分の分解温度を下回る。結合剤は、有利に、生理学的な媒体に溶解性または
膨潤性でなければならない。
【００５２】 該方法における混合および溶融工程は、同一の装置または２個以上の別の操作
装置中で実施できる。前混合物の製造を、前記した慣用の混合装置中の一つで実
施してよい。次いで、この型の全混合物を例えば押出し機中に直接供給し、場合
により別の成分を添加し、その後、押し出す。
【００５３】 本発明の方法では、押出機として、一軸スクリュー押出機、かみ合いスクリュ
ー機または多軸スクリュー機、特に同回転または逆回転であり、場合により混練
ディスクを備えた２軸スクリュー押出機を使用してよい。押出し機中で溶剤を蒸
発させる必要がある場合には、通常、押出し機に蒸発セクションが装備されてい
る。特に有利な押出し機は、Werner&Pfleiderer由来のＺＫＳシリーズである。
【００５４】 得られた混合物は有利に溶媒不含であり、すなわち水および有機溶剤を含有し
ない。固体剤形を得るために、プラスチック混合物の熱成形可能な押出物を鋳型
を用いて最終成形する。この方法では、鋳型および成形法により、様々な形を製
造することが可能である。例えば、押出し機を使用してベルトとロールの間で、
２個のベルトの間で、または２個のロールの間で押出物を成形してもよく、この
ことはＥＰ−Ａ−３５８１０５に記載されている。２個の逆転成形ロール（coun
terroating molding rolls）を有するロールを使用するのが有利であり、該ロー
ルの少なくとも１つが、プラスチック混合物を受けて成形するための窪みを有す
る。この型の成形は、通常、圧延と見なされ、例えばＥＰ−Ａ−２４０９０４に
記載されてる。例えば小粒子および一様な形の顆粒のような別の形態を、押出と
押出物のホットカットまたはコールドカットにより製造できる。ホットカットに
よるペレット化では、一般的に、直径１〜１０ｍｍのレンズ型の剤形（タブレッ
ト）となり、これに対してコールドカットによるペレット化では、一般的に、長
さ対直径の比が１〜１０ｍｍであり、直径が０.５〜１０ｍｍのレンズ型製造物
が得られる。この方法により、例えば長円形タブレット、被覆タブレット、香錠
およびペレットを製造することができる。
【００５５】 様々な方法で、表面特性を変性させる薬剤をプラスチック混合物の表面へ適用
できる。従って、例えば押し出されたプラスチック混合物を、表面特性を変性さ
せる薬剤の浴または床を通すこともできる。表面特性を変性させる薬剤を、予備
成形したプラスチック混合物上へ、例えば単成分または多成分ノズル系を使用し
て、噴霧、塗布、刷毛塗りまたは吹きつけしてよい。塗りロールを使用してもよ
い。
【００５６】 特に有利な方法では、表面特性を変性させる薬剤を、プラスチック混合物と接
触する鋳型表面へ、小粒子の形で最初に適用する。鋳型表面とプラスチック混合
物とが接触した後に、その都度引き続き表面特性を変性させる薬剤を新規に適用
する。従って、２個の逆転成形ロールを有し、このうちの少なくとも１つがプラ
スチック混合物を受けて成形するための窪みを有する鋳型を使用する場合に（圧
延成形）、成形ロールへ表面特性を変性させる薬剤を供給できる。プラスチック
混合物が窪みに進入すると直ちに、柔らかく時に粘性のプラスチック混合物表面
は、表面特性を変性させる薬剤を取り込み、２つの間は永久に接着することにな
る。表面特性を変性させる薬剤の成形ロールへの適用は、例えばロールの下面を
浴に通過させる、またはロール上に薬剤を噴霧するまたは管状の接続を備えたサ
ーキュラブラシのような刷毛を使用して適用することにより、実施される。
【００５７】 特に良好な結果は、以下の表面特性を変性させる薬剤を、記載した濃度（投与
単位あたりの質量％）で使用した場合に得られる：ステアリン酸マグネシウム（
０.０１〜０.３％）、ステアリン酸カルシウム（０.０１〜０.３％）、ベヘン酸
カルシウム（０.０１〜０.３％）、ナトリウムステアリルフマレート（０.０１
〜１.０％）、レシチン（例えば卵／大豆）（０.０１〜０.５％）、ポリエチレ
ングリコール（０.０１〜１.０％）、ステアリン酸（０.０１〜１.０％）、水素
化綿実油（０.０１〜０.３％）、水素化ヒマシ油（０.０１〜０.３％）、タルク
（０.０１〜２.０％）、ライススターチ（０.０１〜２.０％）、炭酸カルシウム
（０.０１〜１.０％）、二酸化チタン（０.０１〜２.０％）、高分散性シリカ（
０.０１〜０.１％）、レーキ染料（０.０１〜０.５％）、酸化鉄染料（０.０１
〜０.５％）、シリコーン（０.０１〜０.５％）、パラフィン（０.０１〜０.５
％）、カルナウバろう（０.０１〜０.５％）、蜜ろう（０.０１〜０.５％）、オ
レイン酸エチル（０.０１〜０.３％）、ステアリルアルコール（０.０１〜１.０
％）、界面活性剤、例えばクレモホアＥＬ（Cremophor EL）（０.０１〜０.３％
）。
【００５８】 表面特性を変性させる液体薬剤、例えばポリエチレングリコール、シリコーン
、パラフィン、オレイン酸エチルを、予備成形したプラスチック混合物または鋳
型表面に浸漬により直接適用するか、刷毛塗りまたは噴霧してもよい。溶剤に溶
解する物質、例えば水またはアルコール中のレシチン、水中のポリエチレングリ
コール（分子量１０００を上回る）、水または例えばアルコール中の界面活性剤
を、前記のように溶液として適用してもよい。溶剤に不溶または殆ど溶解しない
物質、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワックスは、溶剤中の懸
濁液または分散液として適用し、場合により前記のようにして、表面特性を変性
させる液体薬剤または溶解性薬剤と組み合わせても良い。さらに、不溶性または
殆ど溶解しない物質を、非常に細かい粒子の形（粒度が約５０μｍを下回る）に
し、空気噴霧装置（二成分ノズル）を使用して噴霧してよい。これらの物質には
、例えばステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ナトリウムステアリルフ
マレート、二酸化チタンおよびレーキ染料が含まれる。噴霧は、所望の適用速度
に依存して、乾燥状態（別の補助物質なし）で、または、水またはポリエチレン
グリコールのような担体中にまたは急速に蒸発する溶剤、例えばアセトン中に懸
濁した状態で実施できる。前記の方法は、圧延の直前に押出物上へ表面特性を変
性させる薬剤を適用する場合およびプラスチック混合物と接触する鋳型の表面上
へ表面特性を変性させる薬剤を適用する場合に、特に好適である。
【００５９】 本発明の方法は以下の利点を有する：本発明の方法で得られる固体剤形は、表
面特性を変性させる薬剤を、組成物全体ではなくその表面のみに含有する。この
ことは、表面特性を変性させる薬剤の使用量を著しく低下させる。また、同量の
活性成分を含むかなり小さな剤形を製造でき、これにより、バッチあたりの収量
が上昇し、より安価な製造方法になる。本発明の方法で使用する表面特性を変性
させる薬剤は、タブレット組成物の１つ以上の要素と非混和性であってよい、と
いうのも表面特性を変性させる薬剤は剤形のマトリックスから十分な距離をもっ
て分離されているからである。必要であれば、別の表面特性を変性させる薬剤と
いっしょにして、製薬学的混合物の貯蔵バッチを製造してもよい。特に、表面特
性を変性させかつ減摩効果を有する薬剤を使用することにより、プラスチック混
合物の粘性に関する問題点を減少させることができる。成形された剤形は、鋳型
から外す際に完全に冷却する必要がなく、不利な点を生じさせずに製造速度を上
げることができる。
【００６０】 例 以下の組成物を含むビタミンＢ複合体押出タブレットを製造した：
【００６１】
【表１】
【００６２】 質量２５０.０ｍｇのレンズ型タブレットが製造された。
【００６３】 製造にあたり、ビタミンＢ複合体、Klucel EFおよびイソマルトをコンテナー
混合機中で約２０分間混合し、押出した。試験Ｔ1〜Ｔ3における押出時の設定パ
ラメーターおよび圧延温度は、以下の通りである：
【００６４】
【表２】
【００６５】 強力に接着しているので、タブレットを鋳型ロールから剥離することは不可能
であった。別の試験（Ｔ4）では、試験Ｔ3の方法を利用し、ただしオレイン酸エ
チルで満たしたディッシュを、２つの圧延ロールのそれぞれの下に設置した。ロ
ールの液体への浸漬深さは、ロールの最下点の全ての窪み部分が浸潤する程度で
ある（最小浸漬深さ）。この方法により、前記のタブレット組成物を、実質的に
接着することなく、浸潤した成形ロールから剥離できた。
【００６６】 オレイン酸エチルによるタブレットの質量の増加は、秤量による測定から、こ
の場合約０.１％であった。
【００６７】 別の試験において、表面特性を変性させる薬剤の組合せ物、例えば水中のポリ
エチレングリコール６００ １０％混合物中のステアリン酸マグネシウム２％懸
濁液を使用した。この場合、ポリエチレングリコール０.１５％およびステアリ
ン酸マグネシウム０.０３％が押し出されたタブレット上に残留した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月３日（２０００．８．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正内容】
【請求項６】 表面特性を変性させる薬剤が、グリセライド、ワックス、脂肪酸、脂肪族アル
コール、パラフィン、シリコーンおよびリン脂質から成る群より選択される親油
性化合物である、請求項１から３までのいずれか１項記載の製法。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月２７日（２０００．１１．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/24 47/24 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 DD01 DD34 DD37 DD41 DD46 DD63 DD64 EE55 FF07 FF09

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１つのポリマー結合剤、少なくともひとつの活性
    成分、および場合により慣用の添加物から成るプラスチック混合物を製造し、該
    プラスチック混合物を鋳型を用いて固体剤形へ成形することから成る固体剤形の
    製造方法において、表面特性を変性させる微細に分散した形の薬剤を、成型時に
    プラスチック混合物の表面へ適用することを特徴とする、固体剤形の製法。
  2. 【請求項２】 表面特性を変性させる微細に分散した形の薬剤を、最初に、
    成形されるプラスチック混合物と接触する鋳型の表面へ適用する、請求項１記載
    の製法。
  3. 【請求項３】 鋳型が２つの逆回転成形ロールから成り、そのうちの少なく
    とも１つがプラスチック混合物を受けて成形するための窪みを有する、請求項１
    または２記載の製法。
  4. 【請求項４】 表面特性を変性させる薬剤が、界面活性剤である、請求項１
    から３までのいずれか１項記載の製法。
  5. 【請求項５】 表面特性を変性させる薬剤が、グリセライド、ワックス、脂
    肪酸、脂肪族アルコール、パラフィン、シリコーンおよびリン脂質から成る群よ
    り選択される親油性化合物である、請求項１から３までのいずれか１項記載の製
    法。
  6. 【請求項６】 表面特性を変性させる薬剤が酸化防止剤である、請求項１か
    ら３までのいずれか１項記載の製法。
  7. 【請求項７】 表面特性を変性させる薬剤が着色剤である、請求項１から３
    までのいずれか１項記載の製法。
  8. 【請求項８】 表面特性を変性させる薬剤が帯電防止効果および／または減
    摩効果を有する薬剤である、請求項１から３までのいずれか１項記載の製法。
  9. 【請求項９】 得られる固体剤形の全質量に対して、固体剤形中の表面特性
    を変性させる薬剤が約０.０１〜約１.０質量％となる、請求項１から８までのい
    ずれか１項記載の製法。
  10. 【請求項１０】 請求項１から９までのいずれか１項記載の方法により得ら
    れる固体剤形。
JP2000567188A 1998-08-28 1999-08-27 固体剤形の製造方法 Pending JP2002523185A (ja)

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