JP2002521377A - Biphenyl derivative - Google Patents

Biphenyl derivative

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JP2002521377A JP2000561181A JP2000561181A JP2002521377A JP 2002521377 A JP2002521377 A JP 2002521377A JP 2000561181 A JP2000561181 A JP 2000561181A JP 2000561181 A JP2000561181 A JP 2000561181A JP 2002521377 A JP2002521377 A JP 2002521377A
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アームステルダム、クリストフ ヴァン
ハーティング、ユルゲン
ヴィールヘルム ヴィクストレーム、ハーカン
リーアオ、イー
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Abstract

(57)【要約】 Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｑおよびｎが請求項１で定義されたものである式（Ｉ）のビフェニル誘導体およびそれの塩は中枢神経系に対して作用してセロトニン拮抗性を示す。 (57) Abstract: A biphenyl derivative of the formula (I) and a salt thereof, wherein R, X, Y, A 1 , A 2 , A 3 , Q and n are as defined in claim 1, are provided. And exerts serotonin antagonism.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） （背景技術） （発明の開示） 本発明は、ラセミ体およびエナンチオマーを含めた下記式Ｉの新規なビフェニ
ル誘導体ならびにそれの生理的に許容される塩および溶媒和物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to novel biphenyl derivatives of formula I below, including racemates and enantiomers, and physiologically acceptable salts and solvates thereof. .

【０００２】[0002]

【化８】 Embedded image

【０００３】 式中、 Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＡ3、−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨＡｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｒ2、−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3また
は−ＣＯ−Ｒ1であり； Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ2−であ
り； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ａ1は、Ｈ、１〜７個のＨ原子がＦに置き換わっていても良い炭素原子数１〜
６個のアルキル、ＳＯ2ＣＨ3またはＳＯ2ＣＦ3であり； Ａ2は、Ｈまたは炭素原子数１〜６個のアルキルであり； Ａ3、Ａ5は、各場合において互いに独立に、炭素原子数１〜６個のアルキルで
あり； Ａ6、Ａ7は、各場合において互いに独立にＨまたは（ＣＨ2）pＣＨ3であり； Ｑは、ＨまたはＯＡ1であり； Ｒ1は、４−Ａ5−ピペラジン−１−イル、４−Ａ5−ホモピペラジニル、Ｒ4ま
たは−Ｚ−Ｒ4によってモノ置換された１−ピロリジニル、Ｒ4または−Ｚ−Ｒ4
によってモノ置換された１−ピペリジニル、Ｎ−Ａ5−ピロリジニル−アミノ、
Ｎ−Ａ5−ピペリジニル−アミノ、Ｎ−Ａ5−ピロリジニル−Ｚ−アミノもしくは
Ｎ−Ａ5−ピペリジニル−Ｚ−アミノ、−Ｎ（Ａ6）（ＺＲ3）またはＮＡ6Ａ7で
あり； Ｒ2は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ3、Ｒ4は各場合において互いに独立に、ＮＨＡ5、Ｎ（Ａ5）2、４−モルホ
リニル、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルであり； Ｚは、炭素原子数１〜６個のアルキレンであり； ｎは、０または１であり； ｐは０、１または２であり； ただし、ＹがＮであり、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−およびｎ＝１の場合、Ｒ≠Ｒ2また
はＲ≠−ＣＯＮＡ6Ａ7である。In the formula, R represents —C (＝ NH) —NH 2 , —C (＝ NH) —NHA 3 , —C (＝ NH) —
NHAc, -C (= NH) -NHSO 2 CH 3, R 2, be a -CO-NH-Z-R 3 or -CO-R 1; X is, -CONH -, - SO 2 NH -, - NHCO - or -NHSO 2 - a and; Y is CH or N; a 1 is H, 1 to 7 H atoms may carbon atoms 1 to be replaced in the F
6 alkyl, SO 2 CH 3 or SO 2 CF 3; A 2 is H or C1-C6 alkyl; A 3, A 5 are independently of in each case, the carbon A 6 , A 7 are each independently H or (CH 2 ) p CH 3 ; Q is H or OA 1 ; R 1 is 4-A 5 - piperazin-1-yl, 4-A 5 - homopiperazinyl, monosubstituted by R 4 or -Z-R 4 1-pyrrolidinyl, R 4 or -Z-R 4
1-piperidinyl, NA 5 -pyrrolidinyl-amino, monosubstituted by
NA 5 - piperidinyl - amino, NA 5 - pyrrolidinyl -Z- amino or NA 5 - piperidinyl -Z- amino, -N (A 6) be a (ZR 3) or NA 6 A 7; R 2 is 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl or 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl; R 3 , R 4 are in each case independently of one another, NHA 5, n (a 5 ) 2, be a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-piperidinyl; Z is an C 1 -C 6 alkylene; n is 0 or 1 And p is 0, 1 or 2; provided that when Y is N, X = —CONH— and n = 1, R ≠ R 2 or R ≠ -CONA 6 A 7 .

【０００４】 ビフェニルアミン誘導体は、例えばＷＯ９６／３１５０８に開示されていたり
、あるいはパウエルスらの報告（P. J. Pauwels, Gen. Pharmac., Vol.29, No.3
, 293-303 (1997)）に記載されている。[0004] Biphenylamine derivatives are disclosed in, for example, WO 96/31508 or reported by Powells et al. (PJ Pauwels, Gen. Pharmac., Vol. 29, No. 3).
, 293-303 (1997)).

【０００５】 ベンズアニリド誘導体は、ＥＰ０５３３２６７、ＥＰ０５３３２６８またはＷ
Ｏ９４／１５９２０から公知である。The benzanilide derivatives are described in EP 0533267, EP 0533268 or W
Known from O94 / 15920.

【０００６】 本発明は、有益な特性を有する新規化合物、詳細には医薬品製造に使用するこ
とができるものを見出すという目的に基づいたものであった。そこで、式Ｉの化
合物およびそれの塩が、良好な耐容性とともに非常に有益な薬理的性質を有する
ことが認められた。[0006] The present invention was based on the object of finding new compounds with beneficial properties, in particular those which can be used in the manufacture of pharmaceuticals. It has now been found that the compounds of the formula I and their salts have very beneficial pharmacological properties with good tolerability.

【０００７】 詳細にはそれらは、中枢神経系に対して作用し、特にはセロトニン（５−ヒド
ロキシトリプタミン）拮抗薬として作用する。In particular, they act on the central nervous system, in particular as serotonin (5-hydroxytryptamine) antagonists.

【０００８】 セロトニンは、中枢神経系（ＣＮＳ）、血小板および消化管に分布している。
セロトニンには、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1Cまたは５−ＨＴ1Dなどの
多数の種類の受容体がある。５−ＨＴ1C受容体は最近、５−ＨＴ2Cに名称が変更
されている。ＣＮＳでのセロトニンの伝達における変化によって、例えば気分、
精神運動的活動、食欲、記憶および血圧を調節し得る。血小板からのセロトニン
の放出は血管痙攣を介在し得るものであり、消化管中での遊離セロトニンレベル
における変化によって、分泌および運動性を調節し得る。[0008] Serotonin is distributed in the central nervous system (CNS), platelets, and gastrointestinal tract.
The serotonin, there are many types of receptors such as 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1C or 5-HT 1D. 5-HT 1C receptor recently the name to 5-HT 2C has been changed. Changes in the serotonin transmission in the CNS, such as mood,
It can regulate psychomotor activity, appetite, memory and blood pressure. The release of serotonin from platelets can mediate vasospasm and can modulate secretion and motility by changes in free serotonin levels in the gastrointestinal tract.

【０００９】 薬理的研究から、５−ＨＴ1B受容体の活性化によって、不安および移動が増し
、食物摂取、性的活動および攻撃的行動が低下し得ることが示唆されている。さ
らに、中枢５−ＨＴ1B/D自己受容体の選択的遮断によって５−ＨＴ伝達が促進さ
れるはずであり、従って、新規な抗抑鬱療法を提供することができる（P. J. Pa
uwels, Gen. Pharmac. Vol. 29, No.3, 293-303 (1997)）。他の研究では、超敏
感性５−ＨＴ1B/D受容体が強迫性障害（ＯＣＤ）の病態生理において何らかの役
割を果たしている可能性が示唆されている（O. T. Dolberg et al., Eur. Neuro
psychopharmac. 5, 161-162 (1995））。別の所見では、５−ＨＴ−依存性腫瘍
細胞成長における５−ＨＴ1B/D受容体拮抗薬の利用に関する新たな可能性が示さ
れている。[0009] Pharmacological studies suggest that activation of the 5-HT 1B receptor may increase anxiety and mobility and reduce food intake, sexual activity and aggressive behavior. In addition, selective blockade of central 5-HT 1B / D autoreceptors should enhance 5-HT transmission, thus providing a novel antidepressant therapy (PJ Pa
uwels, Gen. Pharmac. Vol. 29, No. 3, 293-303 (1997)). Other studies suggest that the hypersensitive 5-HT 1B / D receptor may play a role in the pathophysiology of obsessive-compulsive disorder (OCD) (OT Dolberg et al., Eur. Neuro.
psychopharmac. 5, 161-162 (1995)). Other findings indicate new possibilities for the use of 5-HT 1B / D receptor antagonists in 5-HT-dependent tumor cell growth.

【００１０】 式Ｉの化合物は、セロトニン作動系における妨害に関係する疾患の治療で使用
することができる。その化合物は、強力な５−ＨＴ1Bおよび／または５−ＨＴ1D 拮抗性を示す。[0010] The compounds of the formula I can be used in the treatment of diseases associated with disturbances in the serotonergic system. The compound shows a potent 5-HT 1B and / or 5-HT 1D antagonist.

【００１１】 ５−ＨＴ1D拮抗性を示す化合物は、ホイヤーらの報告（Hoyer et al., Neuros
cience Letters, 1988, 85, 357-362）に記載のin vitroでのヒト皮質およびモ
ルモット線条放射リガンド結合アッセイでの高レベルの親和性によって確認する
ことができる。５−ＨＴ1A受容体に対する化合物の親和性は、ゴズランらの報告
（Gozlan et al., Nature, 1983, 305, 140-142）に記載のin vitro試験を用い
て測定される。[0011] Compounds exhibiting 5-HT 1D antagonists have been reported by Hoyer et al., Neuros.
cience Letters, 1988, 85, 357-362) and can be confirmed by high levels of affinity in human cortical and guinea pig striatal radioligand binding assays in vitro. The affinity of the compound for the 5-HT 1A receptor is measured using the in vitro test described by Gozlan et al. (Gozlan et al., Nature, 1983, 305 , 140-142).

【００１２】 仔ウシ尾膜（主として相同のウシ５−ＨＴ1B受容体で構成されている）中の５
−ＨＴ1D受容体に対する化合物の親和性ならびに前負荷ラット後頭皮質切片から
の［3Ｈ］−５−ＨＴのＫ+−刺激放出における５−ＨＴ1B拮抗性は、ベルグらの
報告（S. Berg et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1934-1942）に記載の方法と
同様にして測定することができる。in vivoでのラット脳における５−ＨＴ代謝
に対する化合物の効果は、５−ＨＴＰ蓄積法を用いることで測定することができ
る（S. Berg et al.）。従って、式Ｉの化合物は、中枢神経系の機能障害および
／または心血管障害の治療における動物薬およびヒト医薬品の療法で好適である
。これらは、抑鬱および気分変調などの気分障害、全般性不安、パニック障害、
広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不安障害
、痴呆、健忘障害および加齢性記憶障害などの記憶障害のような各種ＣＮＳ障害
の治療または予防で使用することができる。それらは、パーキンソン病、パーキ
ンソン病における痴呆、神経抑制薬誘発パーキンソン病および遅発性ジスキネジ
アの治療に用いることができる。さらにそれらの化合物は、５−ＨＴ−依存性腫
瘍細胞成長、神経性食欲不振および大食症などの摂食行動障害の治療において用
いることができる。さらに、それら化合物は、末梢５−ＨＴ1B/D受容体の機能障
害を特徴とする心血管障害の治療、内分泌障害、血管痙攣、高血圧、運動性およ
び分泌における変化が関与する消化管障害、性的機能障害の治療または予防で使
用することができる。5 in the calf tail membrane, which is mainly composed of the homologous bovine 5-HT 1B receptor
The affinity of compounds for -HT 1D receptors and 5-HT 1B antagonism in K + -stimulated release of [ 3 H] -5-HT from preloaded rat occipital cortical sections were reported by Berg et al. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1934-1942). The effect of compounds on 5-HT metabolism in rat brain in vivo can be measured using the 5-HTP accumulation method (S. Berg et al.). The compounds of the formula I are therefore suitable for the therapy of veterinary and human pharmaceuticals in the treatment of central nervous system dysfunction and / or cardiovascular disorders. These include mood disorders such as depression and dysthymia, generalized anxiety, panic disorder,
Use in the treatment or prevention of various CNS disorders such as anxiety disorders such as phobia, social phobia, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder, memory disorders such as dementia, amnesia disorder and age-related memory disorder. Can be. They can be used for the treatment of Parkinson's disease, dementia in Parkinson's disease, neurodepressant-induced Parkinson's disease and tardive dyskinesia. In addition, these compounds can be used in the treatment of eating behavior disorders such as 5-HT-dependent tumor cell growth, anorexia nervosa and bulimia. In addition, the compounds are useful in the treatment of cardiovascular disorders characterized by impairment of peripheral 5-HT 1B / D receptors, endocrine disorders, vasospasm, hypertension, motility and secretion of gastrointestinal disorders involving alterations in motility and secretion. Can be used in the treatment or prevention of dysfunction.

【００１３】 しかしながら特には、それらの化合物は、不安緩解薬、抗鬱薬、精神病治療薬
用の医薬活性化合物として、ないしは強迫行動、睡眠障害、遅発性ジスキネジア
、学習障害、加齢性記憶障害、大食症などの摂食障害および／または性的機能障
害に良好な影響を与える医薬活性化合物として好適である。However, in particular, these compounds are useful as pharmaceutically active compounds for anxiolytics, antidepressants, psychiatric drugs or as compulsive behavior, sleep disorders, tardive dyskinesia, learning disorders, age-related memory disorders, It is suitable as a pharmaceutically active compound that favorably affects eating disorders such as eating disorders and / or sexual dysfunction.

【００１４】 従って、式Ｉの化合物およびそれの生理的に許容される塩は、不安緩解薬、抗
鬱薬、精神病治療薬、神経抑制薬および／または抗高血圧剤用、ならびに強迫行
動、大食症などの摂食障害、遅発性ジスキネジア、学習障害および加齢性記憶障
害に良好な影響を与える医薬活性化合物として用いることができる。The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts are therefore suitable for anxiolytics, antidepressants, psychiatric drugs, neurodepressants and / or antihypertensives, and for obsessive-compulsive behavior, bulimia It can be used as a pharmaceutically active compound that favorably affects eating disorders, tardive dyskinesia, learning disorders and age-related memory disorders.

【００１５】 式Ｉの化合物は、ヒト医薬品および動物薬における医薬活性化合物として用い
ることができる。それら化合物はさらに、別の医薬活性化合物を製造するための
中間体として用いることもできる。The compounds of the formula I can be used as pharmaceutically active compounds in human and veterinary medicine. The compounds can further be used as intermediates for producing other pharmaceutically active compounds.

【００１６】 （発明を実施するための最良の形態） 従って本発明は、式Ｉの化合物ならびに請求項１に従った式Ｉの化合物および
それの塩および溶媒和物の製造方法であって、 ａ）下記式ＩＩの化合物DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention therefore relates to a process for the preparation of a compound of formula I and a compound of formula I and salts and solvates thereof according to claim 1, comprising: a ) Compounds of formula II

【００１７】[0017]

【化９】 Embedded image

【００１８】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよ
う官能基修飾されたＯＨ基であり；ＲおよびＡ3は上記で定義した通りである）
を、下記式ＩＩＩのボロン酸誘導体Wherein L is Cl, Br, I or a reactive group, especially an OH group that has been functionally modified to form a suitable leaving group; R and A 3 are as defined above Is)
Is a boronic acid derivative of the following formula III

【００１９】[0019]

【化１０】 Embedded image

【００２０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ1、Ａ2、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。）と反応
させることを特徴とするか；あるいは ｂ）下記式ＩＶの化合物Wherein X, Y, A 1 , A 2 , Q and n are as defined above; or b) a compound of formula IV

【００２１】[0021]

【化１１】 Embedded image

【００２２】 （式中、ＲおよびＡ3は上記で定義した通りであり；Ｘ’はＣＯまたはＳＯ2であ
り；ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよう官
能基修飾されたＯＨ基である。）を、下記式Ｖの化合物Wherein R and A 3 are as defined above; X ′ is CO or SO 2 ; L is Cl, Br, I or a reactive group, especially a suitable leaving group An OH group that has been functionally modified to form a compound of formula V

【００２３】[0023]

【化１２】 Embedded image

【００２４】 （式中、Ｙ、Ａ1、Ａ2、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。）と反応させ
ることを特徴とするか；あるいは ｃ）Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3または−ＣＯ−Ｒ1である式Ｉの化合物の製造
においては、下記式ＶＩの化合物Wherein Y, A 1 , A 2 , Q and n are as defined above; or c) wherein R is -CO-NH-Z- In the preparation of a compound of formula I wherein R 3 or —CO—R 1 , a compound of formula VI

【００２５】[0025]

【化１３】 Embedded image

【００２６】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性の官能基修飾されたＯＨ
基であり；Ｘ、Ｙ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。
）を、下記式ＶＩＩの化合物Wherein L is Cl, Br, I or a free or reactive functional group-modified OH
X, Y, A 1 , A 2 , A 3 , Q and n are as defined above.
) Is a compound of formula VII

【００２７】[0027]

【化１４】 Embedded image

【００２８】 （式中、Ｒ’はＮＨ−Ｚ−Ｒ3またはＲ1であり；Ｚ、Ｒ3およびＲ1は上記で定義
した通りである。）と反応させることを特徴とするか、ないしは式Ｉの化合物に
おいて、１以上の基Ｒ、Ｑ、Ａ1および／またはＡ2を、 ｉ）基Ｒ2をアミジノ基に変換、 ｉｉ）エーテル基を水酸基に加水分解、 ｉｉｉ）水酸基をスルホニルオキシ基に変換 することで、１以上の他の基Ｒ、Ｑ、Ａ1および／またはＡ2に変換すること、お
よび／または 式Ｉの塩基性化合物を酸で処理することでそれの塩に変換することを特徴とす
る方法に関するものである。Wherein R ′ is NH—Z—R 3 or R 1 ; Z, R 3 and R 1 are as defined above, or in the compounds of formula I, 1 or more radicals R, Q, a 1 and / or a 2, i) converting a group R 2 into an amidino group, ii) hydrolyzing the ether group to a hydroxyl group, iii) a hydroxyl sulfonyloxy by converting to a group, one or more other radicals R, Q, be converted to a 1 and / or a 2, and / or converting a basic compound of formula I into a salt thereof by treatment with an acid To a method characterized by:

【００２９】 上記および以下の記載において、基Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｒ’、Ａ1、Ａ2、Ａ3
、Ａ5、Ｑ、Ｌおよびｎは、別段の断りがない限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ
、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに示した意味を有する。In the above and following description, the groups R, X, Y, X ′, R ′, A 1 , A 2 , A 3
, A 5 , Q, L and n are, unless otherwise specified, formulas I, II, III, IV
, V, VI and VII.

【００３０】 本発明は同様に、セロトニン（５−ＨＴ1Bおよび／または５−ＨＴ1D）拮抗作
用を有する式Ｉの医薬品ならびにそれの生理的に許容される塩および溶媒和物に
関するものである。The present invention likewise relates to medicaments of the formula I having serotonin (5-HT 1B and / or 5-HT 1D ) antagonism and physiologically acceptable salts and solvates thereof.

【００３１】 本発明は、請求項１による式Ｉの化合物ならびにそれの塩および溶媒和物に関
する。The present invention relates to compounds of formula I according to claim 1 and salts and solvates thereof.

【００３２】 溶媒和物とは、請求項１による式Ｉの化合物の不活性溶媒との付加化合物を意
味する。溶媒和物は例えば、モノもしくはジ水和物またはメタノールもしくはエ
タノールとのアルコール和物である。By solvate is meant an addition compound of a compound of formula I according to claim 1 with an inert solvent. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates with methanol or ethanol.

【００３３】 Ａ1は好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3ま
たはＳＯ2ＣＦ3である。A 1 is preferably H, methyl, ethyl, CH 2 CH 2 F, CF 3 , SO 2 CH 3 or SO 2 CF 3 .

【００３４】 Ａ2は好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチルである。A 2 is preferably H, methyl or ethyl.

【００３５】 Ａ3およびＡ5は好ましくは、各場合において互いに独立に炭素原子数１〜６個
のアルキルである。A 3 and A 5 are preferably, in each case independently of one another, alkyl of 1 to 6 carbon atoms.

【００３６】 Ａ3は好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。A 3 is preferably methyl, ethyl or propyl.

【００３７】 Ａ5は好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。A 5 is preferably methyl, ethyl or propyl.

【００３８】 Ｑは好ましくはＨであり、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシである。Q is preferably H, more preferably methoxy or ethoxy.

【００３９】 Ｘは好ましくは−ＣＯＮＨ−または−ＳＯ2ＮＨ−である。X is preferably —CONH— or —SO 2 NH—.

【００４０】 Ｚは好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンを意味する。[0040] Z preferably means methylene, ethylene or propylene.

【００４１】 Ｎ−Ａ5−ピロリジニル−アミノは、N—A 5 -pyrrolidinyl-amino is

【００４２】[0042]

【化１５】 Embedded image

【００４３】 を意味する。Means

【００４４】 Ｎ−Ａ5−ピペリジニル−アミノは、NA 5 -piperidinyl-amino is

【００４５】[0045]

【化１６】 Embedded image

【００４６】 を意味する。Means

【００４７】 Ｎ−Ａ5−ピロリジニル−Ｚ−アミノは、NA 5 -pyrrolidinyl-Z-amino is

【００４８】[0048]

【化１７】 Embedded image

【００４９】 を意味する。Means

【００５０】 Ｎ−Ａ5−ピペリジニル−Ｚ−アミノは、N—A 5 -piperidinyl-Z-amino is

【００５１】[0051]

【化１８】 Embedded image

【００５２】 を意味する。Means

【００５３】 −Ｎ（Ａ6）（ＺＲ3）は好ましくは、−ＮＨ（ＣＨ2ＮＨＣＨ3）、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）、−ＮＭｅ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｍｅ2）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）、−ＮＭｅ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＭ
ｅ2）を意味する。ＮＡ6Ａ7は好ましくは、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ
（ＣＨ3）2またはＮ（Ｃ2Ｈ5）2を意味する。—N (A 6 ) (ZR 3 ) is preferably —NH (CH 2 NHCH 3 ), —NH (C
H 2 CH 2 NHCH 3), - NH (CH 2 CH 2 NMe 2), - NMe (CH 2 CH 2 N
Me 2 ), -NH (CH 2 CH 2 CH 2 NMe 2 ), -NMe (CH 2 CH 2 CH 2 NM
e 2 ). NA 6 A 7 is preferably NH 2 , NHCH 3 , NHC 2 H 5 , N
(CH 3 ) 2 or N (C 2 H 5 ) 2 .

【００５４】 Ｒ1は好ましくは、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イ
ル、４−メチル−ホモピペラジニル、２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−
１−イル、２−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチル−
ピロリジン−２−イル−アミノ、Ｎ−メチル−ピペリジン−３−もしくは−４−
イル−アミノ、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルアミノまたはＮ−メ
チル−ピペリジニル−メチル−アミノを意味する。R 1 is preferably 4-methyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, 4-methyl-homopiperazinyl, 2-dimethylaminomethyl-pyrrolidine-
1-yl, 2-dimethylamino-methyl-piperidin-1-yl, N-methyl-
Pyrrolidin-2-yl-amino, N-methyl-piperidin-3- or -4-
It means yl-amino, N-methyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino or N-methyl-piperidinyl-methyl-amino.

【００５５】 Ａｃはアシルであり、好ましくはアセチル、プロピオニルまたはベンゾイルを
意味する。ｍｅまたはＭｅはメチルであり、ｅｔまたはＥｔはエチルである。Ac is acyl, preferably acetyl, propionyl or benzoyl. me or Me is methyl and et or Et is ethyl.

【００５６】 上記の式において、アルキルは炭素原子数１個、２個、３個、４個、５個また
は６個であり、好ましくは炭素原子数１個、２個、３個、４個または５個であり
、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルであり、さらに好ましくはイソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが
、ｎ−ペンチル、ネオペンチルまたはイソペンチルもある。In the above formula, the alkyl has one, two, three, four, five or six carbon atoms, preferably one, two, three, four or four carbon atoms. The number is preferably 5, methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neopentyl or isopentyl.

【００５７】 ＮＨＡ5は好ましくはメチルアミノであり、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチ
ルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノもある。Ｎ（Ａ5）2は好ましくはジメチ
ルアミノであり、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノもある。NHA 5 is preferably methylamino, and also includes ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino or tert-butylamino. N (A 5) 2 is preferably dimethylamino, there diethylamino, di -n- propylamino, also diisopropylamino or di -n- butylamino.

【００５８】 アルキレンは好ましくは、未分岐のメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレンまたはヘキシレンを意味する。さらに、アルキレンは分岐アルキ
レン残基を意味する。Alkylene preferably means unbranched methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene. Further, alkylene means a branched alkylene residue.

【００５９】 従って本発明は特には、上記の基の１以上が好ましいものとして上述した意味
の一つを有する式Ｉの化合物に関するものである。一部の好ましい化合物群は、
式Ｉに相当する以下の下位式Ｉａ〜Ｉｈによって表すことができ、その場合に、
あまり詳細に記載されていない基は式Ｉについて示した意味を有するが、その場
合に、 Ｉａでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2またはＲ2であり、 Ｉｂでは、ＸはＳＯ2ＮＨであり、 Ｉｃでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2またはＲ2であり；Ａ3は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり、 Ｉｄでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、Ｒ2または４−メチル−ピペラジニル
であり、 Ｉｅでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、Ｒ2または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ａ3は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり、 Ｉｆでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、Ｒ2または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ａ3は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ1はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ2は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ5は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり、 Ｉｇでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、Ｒ2または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ａ3は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ1はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ2は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ5は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり；ＸはＳＯ2ＮＨであり、 Ｉｈでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、Ｒ2または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ａ3は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ1はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ2は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ5は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり；ＸはＳＯ2ＮＨであり；ＹはＣＨであり、 Ｉｉでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、Ｒ2または−ＣＯ−Ｒ1であり；Ａ3は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ1はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ2は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ5は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり；ＸはＣＯＮＨであり；ＹはＣＨである。The present invention therefore especially relates to compounds of the formula I in which one or more of the abovementioned radicals has one of the meanings given above as being preferred. Some preferred compounds are
Can be represented by the following sub-formulae Ia-Ih corresponding to Formula I, wherein
Has the meaning of the group not well described in detail indicated for the formula I, in which case, in Ia, R is -C (= NH) -NH 2 or R 2, in Ib, X is SO 2 NH, Ic, R is —C (＝ NH) —NH 2 or R 2 ; A 3 has 1 carbon atom
A 6 alkyl, in Id, R is -C (= NH) -NH 2, R 2 or 4-methyl - piperazinyl, in Ie, R is -C (= NH) -NH 2, R is 2 or -CO-R 1; a 3 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, in the If, R is an -C (= NH) -NH 2, R 2 or -CO-R 1 ; a 3 is an 1-6 alkyl carbon atoms; a 1 is H or C1-C6 alkyl; a 2 is an 1-6 alkyl carbon atoms; a 5 Is 1 carbon atom
In Ig, R is —C (＝ NH) —NH 2 , R 2 or —CO—R 1 ; A 3 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms; 1 is H or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; A 2 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; A 5 is 1 alkyl having 1 carbon atom
Be 6 alkyl; X is SO 2 NH, in Ih, R is an -C (= NH) -NH 2, R 2 or -CO-R 1; A 3 is 1 to carbon atoms A 1 is H or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; A 2 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; A 5 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
Be 6 alkyl; X is SO 2 NH; Y is CH, in Ii, R is an -C (= NH) -NH 2, R 2 or -CO-R 1; A 3 A 1 is H or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; A 2 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; A 5 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Number 1
X is CONH; Y is CH.

【００６０】 さらに、式Ｉの化合物およびそれを製造するための原料も、それ自体公知の方
法によって製造され、それについては、公知であって上記の反応に好適な反応条
件下で文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organische
n Chemie（Methods in Organic Chemistry）、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart
などの標準的な刊行物で）。それ自体公知であって、本明細書にはあまり詳細に
言及していない変法を用いることも可能である。In addition, the compounds of the formula I and the starting materials for their preparation are also prepared by processes known per se, which are known and described in the literature under reaction conditions suitable for the above-mentioned reactions. (Eg Houben-Weyl, Methoden der organische
n Chemie (Methods in Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart
In standard publications such as). It is also possible to use variants which are known per se and are not mentioned here in greater detail.

【００６１】 式ＩＩ、ＩＶおよびＶＩの誘導体において、Ｌは好ましくはＣｌまたはＢｒで
あるが、それはＩまたは反応性基を形成するよう官能基修飾されたＯＨ基である
こともできる。Ｌが反応性エステル化ＯＨ基である場合、それは好ましくは、炭
素原子数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキ
シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または炭素原子数６〜１０のア
リールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリル−スルホニ
ルオキシ、さらには２−ナフタレンスルホニル−オキシも）である。In the derivatives of formulas II, IV and VI, L is preferably Cl or Br, but it can also be I or an OH group which has been functionally modified to form a reactive group. When L is a reactive esterified OH group, it is preferably alkylsulfonyloxy having 1 to 6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6 to 10 carbon atoms. (Preferably phenyl- or p-tolyl-sulfonyloxy, and also 2-naphthalenesulfonyl-oxy).

【００６２】 所望に応じて、原料をin situで形成して、それを反応混合物から単離せずに
、直ちに反応させて、さらに式Ｉの化合物を得ることもできる。他方、反応を段
階的に行うことができる。If desired, the raw materials can also be formed in situ and reacted immediately without isolation from the reaction mixture to give further compounds of the formula I. On the other hand, the reaction can be carried out stepwise.

【００６３】 式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる
ことで得ることができる。式ＩＩおよびＩＩＩの原料物質は公知である場合があ
る。公知でない場合は、それ自体公知の方法によってそれを製造することができ
る。The compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III. Source materials of formulas II and III may be known. If not known, it can be produced by a method known per se.

【００６４】 式ＩＩＩの化合物は、例えば相当するハロゲン誘導体を約−８０℃〜３０℃の
温度で例えばＢ（ＯiＰｒ）3またはＢ（ＯＭｅ）3およびｎ−ＢｕＬｉ（ブチル
リチウム）によって処理することで得ることができる。The compounds of formula III are, for example, treated with the corresponding halogen derivatives at a temperature of about −80 ° C. to 30 ° C., for example with B (O i Pr) 3 or B (OMe) 3 and n-BuLi (butyllithium). Can be obtained by:

【００６５】 詳細には、化合物ＩＩとＩＩＩの反応は、約−２０〜約１８０℃、好ましくは
４０〜１３０℃の温度で、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4存在下に、不活性溶媒の存在
下または非存在下で行う（スズキ反応）。例えばアルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土
類金属炭酸塩またはアルカリ土類金属重炭酸塩あるいはアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の
別の塩のような酸結合剤を加えること、あるいはトリエチルアミン、ジメチルア
ミンまたはピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基または過剰のアミン成分を
加えることが有利である場合がある。好適な不活性溶媒の例としては、ヘキサン
、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリク
ロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩
化メチレンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール
、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコ
ール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチル
グリコール）またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などの
グリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド
、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類
；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの
スルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸
エチルなどのエステル類；あるいは上記溶媒と水との混合物などがある。In particular, the reaction of compounds II and III is carried out at a temperature of about −20 to about 180 ° C., preferably 40 to 130 ° C., for example in the presence of Pd (PPh 3 ) 4, in the presence of an inert solvent Or in the absence (Suzuki reaction). For example, alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkaline earth metal hydroxide, alkaline earth metal carbonate or alkaline earth metal bicarbonate or alkali metal or alkaline earth metal, preferably It may be advantageous to add an acid binder such as another salt of a weak acid of potassium, sodium or calcium, or to add an organic base or excess amine component such as triethylamine, dimethylamine or pyridine or quinoline . Examples of suitable inert solvents include hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride; methanol, Alcohols such as ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (T
Ethers such as HF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol) or ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; acetamide, dimethyl Amides such as acetamide or dimethylformamide (DMF); nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; esters such as ethyl acetate; And mixtures.

【００６６】 式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることで式Ｉの化合物を得ることも
可能である。式ＩＶおよびＶの化合物、特には式Ｖの化合物の中には公知のもの
もある。公知ではない化合物は、公知の化合物と同様の方法によって容易に製造
することができる。そこで、式ＩＶの化合物は、相当するカルボン酸またはスル
ホン酸とＳＯＣｌ2とを反応させることで製造することができる。It is also possible to obtain a compound of formula I by reacting a compound of formula IV with a compound of formula V. Some of the compounds of the formulas IV and V, in particular of the formula V, are known. An unknown compound can be easily produced by a method similar to a known compound. Therefore, the compounds of formula IV can be prepared by reacting the corresponding carboxylic acid or sulfonic acid and SOCl 2.

【００６７】 化合物ＩＶとＶの反応は、アミド類またはスルホンアミド類の形成について文
献から公知である方法に従って進行する。使用する成分を、溶媒の非存在下に、
常圧もしくはＮ2などの不活性ガスを加えて圧を高めながら高圧で、互いに直接
溶融させることができる。しかしながら、それらの化合物を、不活性溶媒存在下
に反応させることもできる。好適な溶媒は前述のものである。酸結合剤を反応混
合物に加えることによっても、良好な効果を得ることができる。前述したものと
同じ塩基が好適である。The reaction of compounds IV and V proceeds according to methods known from the literature for the formation of amides or sulfonamides. Ingredients used in the absence of solvent,
It is possible to directly melt each other at normal pressure or at a high pressure while increasing the pressure by adding an inert gas such as N 2 . However, those compounds can also be reacted in the presence of an inert solvent. Suitable solvents are described above. Good effects can also be obtained by adding an acid binder to the reaction mixture. The same bases as described above are preferred.

【００６８】 選択される反応条件に応じて、至適な反応時間は数分間ないし１４日間であり
、反応温度は約０°〜１５０°、通常は２０°〜１３０°である。Depending on the reaction conditions chosen, the optimal reaction time is between a few minutes and 14 days, and the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.

【００６９】 さらに、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物を反応させることで、Ｒが−ＣＯ
−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3または−ＣＯ−Ｒ1である式Ｉの化合物を得ることができる。Further, by reacting a compound of formula VI with a compound of formula VII, R is -CO
To give compounds of the -NH-Z-R 3 or -CO-R 1 in which formula I.

【００７０】 化合物ＶＩとＶＩＩとの反応は、アミド類の形成について文献から公知である
方法に従って進行する。式ＶＩの化合物の好適な誘導体の式ＶＩＩの化合物のＮ
−アシル化の例としては、酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、アジド類、無
水物、イミダゾリド類（例えば、カルボジイミダゾール類から得ることができる
）、活性化エステル類あるいはシクロヘキシル−カルボジイミドなどのジアルキ
ルカルボジイミド類のような好適なカルボキシイミド類から得られるＯ−アシル
尿素がある。その反応を行う前に、好適な保護基を導入することで、アシル化反
応から式ＶＩＩの化合物にある別のアミノ基をなくすことが必要な場合がある。The reaction of compounds VI and VII proceeds according to methods known from the literature for the formation of amides. Preferred derivatives of compounds of formula VI N of compounds of formula VII
Examples of acylation include acid halides (preferably chlorides), azides, anhydrides, imidazolides (e.g., obtainable from carbodiimidazoles), activated esters or cyclohexyl-carbodiimides. There are O-acylureas obtained from suitable carboximides, such as dialkylcarbodiimides. Prior to conducting the reaction, it may be necessary to eliminate another amino group in the compound of formula VII from the acylation reaction by introducing a suitable protecting group.

【００７１】 反応は通常、不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリ金属類もしく
はアルカリ土類金属類、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくは
セシウムの弱酸の別の塩の存在下に行う。トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基あるいは過剰の式ＶＩＩの」化合物
または式ＶＩのアルキル化誘導体を加えることが好ましい場合もある。使用され
る条件によって決まるが、反応時間は数分間から１４日であり、反応温度は約０
°〜１５０°、通常は２０°〜１３０°である。好適な溶媒は前述したものであ
る。The reaction is usually carried out in an inert solvent in an acid binder, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium. In the presence of another salt of a weak acid of sodium, calcium or cesium. It may also be preferable to add an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of a compound of formula VII or an alkylated derivative of formula VI. Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days and the reaction temperature is about 0
° to 150 °, usually 20 ° to 130 °. Suitable solvents are those described above.

【００７２】 「アミノ保護基」という表現は一般に知られており、アミノ基を化学反応から
保護（遮断）するのに適していて、所望の化学反応を分子の別の位置で行った後
には容易に脱離させることができる基に関するものである。そのような基の代表
的なものとしては特に、未置換もしくは置換アシル基、アリール基（例：ジニト
ロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例：ベンゾキシメチル（ＢＯＭ
））またはアラルキル基（例：ベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメ
チル）である。所望の反応（または一連の反応）後にアミノ保護基を脱離させる
ことから、それの性質および大きさはどちらかと言えばあまり重要ではない。し
かしながら、炭素原子数１〜２０、特には１〜８が好ましい。この場合に「アシ
ル基」という表現は、最も広い意味で解釈すべきである。それには、脂肪族、ア
リール脂肪族、芳香族または複素環のカルボン酸もしくはスルホン酸から誘導さ
れるアシル基、詳細にはアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基
、特にはアラルコキシカルボニル基などがある。この種のアシル基の例としては
、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルな
どのアラルカノイル；ベンゾイルもしくはトリルなどのアロイル；フェノキシア
セチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨード−エトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ）、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル
（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニルがある。好ましいアミノ保護基
は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにはＣＢＺ、ベンジルおよびアセ
チルである。使用する保護基の選択における非常に重要な要素は、実際の反応を
行った後にそれを再度選択的に脱離させることができるという点である。The expression “amino protecting group” is generally known, and is suitable for protecting (blocking) an amino group from a chemical reaction, and is easy after performing the desired chemical reaction at another position on the molecule. And a group which can be eliminated. Representative of such groups are, in particular, unsubstituted or substituted acyl groups, aryl groups (eg, dinitrophenyl (DNP)), aralkoxymethyl (eg, benzoxymethyl (BOM)
)) Or an aralkyl group (eg, benzyl, 4-nitrobenzyl, triphenylmethyl). The nature and size of the amino protecting group are rather insignificant since the amino protecting group is eliminated after the desired reaction (or series of reactions). However, it preferably has 1 to 20 carbon atoms, particularly 1 to 8 carbon atoms. The expression “acyl group” in this case should be interpreted in the broadest sense. They include acyl groups derived from aliphatic, arylaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, in particular alkoxycarbonyl groups, aryloxycarbonyl groups, especially aralkoxycarbonyl groups, etc. . Examples of this type of acyl group include alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; aralcanoyl such as phenylacetyl; aroyl such as benzoyl or tolyl; aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2 Alkoxycarbonyl such as 2-trichloroethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2-iodo-ethoxycarbonyl; benzyloxy-carbonyl (CBZ);
There are aralkyloxycarbonyls such as methoxybenzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Preferred amino protecting groups are BOC, DNP and BOM, as well as CBZ, benzyl and acetyl. A very important factor in the choice of the protecting group used is that after the actual reaction has taken place, it can be selectively eliminated again.

【００７３】 好ましくは、Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3または−ＣＯ−Ｒ1である式Ｉのアミ
ドは、例えばデサイらの報告（M. Desai et al., Tetrahedron Letters 1993, 3
4(48), 7685-7688）に従って、不活性溶媒中、約−２０〜約１００°、好ましく
は−１０〜６０°の温度で、Ｐ−ＥＤＣ（ポリマー結合１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）を用いて、アミンとカルボン酸を
カップリングさせることで製造することができる。好適な溶媒は前述したもので
ある。Preferably, the amides of the formula I wherein R is —CO—NH—Z—R 3 or —CO—R 1 are described, for example, in the report of Desai et al. (M. Desai et al., Tetrahedron Letters 1993, 3).
4 (48), 7685-7688) in an inert solvent at a temperature of about -20 to about 100 °, preferably -10 to 60 °, with P-EDC (polymer bound 1-ethyl-3- (3-
It can be produced by coupling an amine and a carboxylic acid using dimethylaminopropyl) -carbodiimide). Suitable solvents are those described above.

【００７４】 式Ｉの化合物はさらに好ましくは、式Ｉの化合物の還元的アミノ化によって得
ることができる。原料物質は公知である場合がある。それが公知でない場合には
、それ自体公知である方法によって製造することができる。The compounds of the formula I can more preferably be obtained by reductive amination of the compounds of the formula I. Source materials may be known. If it is not known, it can be produced by methods known per se.

【００７５】 還元的アミノ化は、例えばＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ4およびＮａＢＨ（ＯＡｃ
）3などの還元剤存在下に行うことができる。反応は、溶媒中で、前述の温度に
て行う。Reductive amination can be performed, for example, using NaBH 3 CN, NaBH 4 and NaBH (OAc
) It can be carried out in the presence of a reducing agent such as 3 . The reaction is carried out in a solvent at the aforementioned temperature.

【００７６】 さらに、例えばメタノールもしくはエタノールなどの不活性溶媒中ラネーニッ
ケルもしくはＰｄ−炭素での水素化によって、基Ｒ2をアミジノ基に変換し、な
いしはエーテル基を加水分解して水酸基とすることによって、１以上の基Ｒ、Ｑ
、Ａ1および／またはＡ2を１以上の他の基Ｒ、Ａ1および／またはＡ2に変換する
ことで、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換することも可能である。Further, by converting the group R 2 to an amidino group by hydrogenation with Raney nickel or Pd-carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol, or by hydrolyzing an ether group to a hydroxyl group, One or more groups R, Q
, A 1 and / or A 2 can be converted to one or more other groups R, A 1 and / or A 2 to convert a compound of formula I to another compound of formula I.

【００７７】 さらに、適宜に塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、ないしはトリ
エチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下に、−６０〜＋３０°の温度で、
遊離のアミノ基を酸塩化物もしくは無水物を用いて常法にてアシル化することが
できるか、あるいは未置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化
することができる。所望に応じて、式Ｉの化合物における官能基修飾されたアミ
ノ基および／または水酸基を、常法による加溶媒分解または水素化分解によって
遊離状態とすることができる。例えば、そうしてＮＨＣＯＯアルキル基を有する
式Ｉの化合物を、代わりにＮＨ2基を有する式Ｉの相当する化合物に変換するこ
とができる。Further, optionally in an inert solvent such as methylene chloride or THF, or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, at a temperature of -60 to + 30 °,
The free amino group can be acylated in a conventional manner using an acid chloride or anhydride, or can be alkylated using an unsubstituted or substituted alkyl halide. If desired, functionally modified amino and / or hydroxyl groups in the compounds of the formula I can be released by conventional solvolysis or hydrogenolysis. For example, a compound of formula I with an NHCOO alkyl group can then be converted to the corresponding compound of formula I with an NH 2 group instead.

【００７８】 式Ｉの塩基について、例えばアセトンなどの不活性溶媒中、同等量の塩基と酸
を反応させ、次に溶媒留去することで、酸による変換を行って、相当する酸付加
塩を得ることができる。その反応に特に好適な酸は、生理的に許容される塩を与
えるものである。そこで、例えば硫酸、硝酸などの無機酸、塩酸もしくは臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸類、スルファミン酸な
どの無機酸、さらには特に例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒
石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノ−およびジスルホン酸、ラウリル硫酸などの脂肪族、脂環式、アリー
ル脂肪族、芳香族または複素環のモノもしくはポリのカルボン酸、スルホン酸も
しくは硫酸のような有機酸を用いることができる。例えばピクリン酸塩などの生
理的に許容されない酸との塩を用いて、式Ｉの化合物を単離および／または精製
することができる。他方で所望に応じて、塩基（例：水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、式Ｉの遊離塩基をそ
れの塩から遊離型とすることができる。For the base of formula I, an equivalent amount of the base is reacted with the acid in an inert solvent such as acetone, and then the solvent is distilled off to effect a conversion with the acid to give the corresponding acid addition salt. Obtainable. Particularly suitable acids for the reaction are those that give physiologically acceptable salts. Thus, for example, inorganic acids such as sulfuric acid and nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, inorganic acids such as sulfamic acid, and especially, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, and pivalin Acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, Aliphatic, alicyclic, arylaliphatic, aromatic or heterocyclic monomers such as ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acid, and lauryl sulfate Alternatively, use an organic acid such as polycarboxylic acid, sulfonic acid or sulfuric acid. Can. The compounds of formula I can be isolated and / or purified using salts with physiologically unacceptable acids such as, for example, picrates. On the other hand, if desired, the free base of formula I can be free from its salts with a base (eg, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide or potassium carbonate).

【００７９】 本発明はさらに、医薬品製造における式Ｉの化合物および／またはそれの生理
的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関するものである。それは、１以上
の固体、液体および／または半液体の賦形剤もしくは補助剤と共に、さらには適
宜に１以上の他の有効成分と組み合わせて、好適な医薬品の形態とすることがで
きる。The present invention further relates to the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament. It can be in suitable pharmaceutical forms together with one or more solid, liquid and / or semi-liquid excipients or auxiliaries, and optionally also in combination with one or more other active ingredients.

【００８０】 本発明はさらに、１以上の式Ｉの化合物および／またはそれの生理的に許容さ
れる塩を含む医薬品に関するものである。The present invention further relates to a medicament comprising one or more compounds of the formula I and / or physiologically acceptable salts thereof.

【００８１】 その医薬品は、ヒト用医薬品または動物薬における薬剤として使用することが
できる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口もしくは局所投与に好適
な、さらには前記の新規化合物と反応しない有機物質もしくは無機物質であり、
例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチ
レングリコール類、トリ酢酸グリセリン、ゼラチン、乳糖もしくはデンプンなど
の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、黄色ワセリンなどがある。経
口投与に使用される剤型は詳細には、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、粉剤、粒
剤、シロップ、液剤または滴剤である。直腸投与用の剤型は詳細には坐剤である
。非経口投与用の剤型は詳細には、溶媒、好ましくは油系もしくは水系の溶液、
さらには懸濁液、乳濁液または埋込物である。局所投与用の財形は軟膏、クリー
ムまたは粉剤である。前記新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結
乾燥品を例えば注射剤の製造に用いることができる。上記の医薬品は滅菌されて
いても良く、ないしは推進剤、保存剤、安定剤および／または湿展剤、乳化剤、
浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または１以上のビ
タミンなどの他の有効成分のような補助剤を含むことができる。The medicament can be used as a medicament in human medicine or veterinary medicine. Suitable excipients are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral or topical administration and which also do not react with the novel compounds,
Examples include water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerin triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, yellow petrolatum and the like. The dosage forms used for oral administration are in particular tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, solutions or drops. Dosage forms for rectal administration are in particular suppositories. Dosage forms for parenteral administration are, in particular, solvents, preferably oily or aqueous solutions,
Furthermore, suspensions, emulsions or implants. A form for topical administration is an ointment, cream or powder. The novel compound can be lyophilized, and the resulting lyophilized product can be used for, for example, production of injections. The above-mentioned medicament may be sterile or contain propellants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers,
Adjuvants such as salts to alter osmotic pressure, buffers, coloring agents, flavoring agents and / or other active ingredients such as one or more vitamins can be included.

【００８２】 本発明はさらに、セロトニン（５−ＨＴ1B/D）拮抗薬としての請求項１に記載
の式Ｉの化合物ならびにその化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物に関
するものでもある。The present invention further relates to a compound of formula I according to claim 1 as a serotonin (5-HT 1B / D ) antagonist and physiologically acceptable salts and solvates of said compound. .

【００８３】 本発明はさらに、抑鬱および気分変調などの気分障害、全般性不安、パニック
障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不
安障害、痴呆、健忘障害および加齢性記憶障害などの記憶障害、パーキンソン病
、５−ＨＴ−依存性腫瘍細胞成長、神経性食欲不振および大食症などの摂食行動
障害、末梢５−ＨＴ1B/D受容体の機能障害を特徴とする心血管障害、内分泌障害
、血管痙攣、高血圧、運動性および分泌における変化が関与する消化管障害、な
らびに性的機能障害の治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物
ならびにそれの生理的に許容される塩および溶媒和物に関するものである。The present invention further provides mood disorders such as depression and dysthymia, general anxiety, panic disorder, phobia, social phobia, anxiety disorders such as obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder, dementia, amnesia disorders Impairment of eating, such as memory disorders such as pregnancy and age-related memory impairment, Parkinson's disease, 5-HT-dependent tumor cell growth, anorexia nervosa and bulimia, and function of peripheral 5-HT 1B / D receptors The formula of claim 1 for the treatment or prevention of cardiovascular disorders, endocrine disorders, vasospasm, hypertension, gastrointestinal disorders involving changes in motility and secretion, and sexual dysfunction characterized by disorders. The present invention relates to the compound of I and physiologically acceptable salts and solvates thereof.

【００８４】 最も好ましくは本発明は、抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療
または予防における請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびにそれの生理的に許容
される塩および溶媒和物に関するものである。Most preferably, the present invention relates to a compound of formula I according to claim 1 in the treatment or prevention of depression, generalized anxiety, obsessive-compulsive disorder and bulimia, and physiologically acceptable salts and solvents thereof. It is about Japanese food.

【００８５】 その場合本発明による物質は好ましくは、用量単位当たり好ましくは約０．１
〜５００ｍｇ、特には５〜３００ｍｇの用量で、訴求の適応症に対して市販され
ている他の公知の医薬品（例：イミプラミン、フルオキセチン、クロミプラミン
）と同様にして投与する。１日用量は好ましくは、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ
とする。しかしながら、各患者についての具体的な用量は、あらゆる種類の因子
、例えば使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、
食事、時刻および投与経路、***速度、医薬物質の併用、療法が関係する特定の
障害の重度によって決まる。経口投与が好ましい。In that case the substances according to the invention are preferably present in an amount of preferably about 0.1 per dosage unit.
It is administered in a dose of ５００500 mg, in particular 5-300 mg, in the same way as other known pharmaceutical products (eg imipramine, fluoxetine, clomipramine) which are marketed for the indicated indication. The daily dose is preferably between about 0.01 and 10 mg / kg.
And However, the specific dose for each patient will depend on all types of factors, such as the activity of the specific compound used, age, weight, general health, gender,
It depends on the diet, time of day and route of administration, rate of excretion, concomitant use of drug substances, and the severity of the particular disorder to which the therapy relates. Oral administration is preferred.

【００８６】 本発明はさらに、抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予
防のための医薬品製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または
それの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関するものでもある。The present invention further relates to a compound of formula I according to claim 1 and / or a physiologically active compound thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of depression, generalized anxiety, obsessive-compulsive disorder and bulimia. It also concerns the use of acceptable salts or solvates.

【００８７】 本発明はさらに、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予防のた
めの請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれの生理的に許容される塩
もしくは溶媒和物の使用に関するものでもある。The present invention further provides a compound of formula I according to claim 1 and / or a physiologically acceptable salt or solvent thereof for the treatment or prevention of generalized anxiety, obsessive-compulsive disorder and bulimia. It also concerns the use of Japanese products.

【００８８】 本発明による式Ｉの化合物は、分子構造のためにキラルである場合があり、従
って２種類のエナンチオマーとなる場合がある。従ってそれらは、ラセミ体また
は光学活性型で存在する場合がある。The compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to the molecular structure and may therefore be two enantiomers. Thus, they may exist in racemic or optically active form.

【００８９】 本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なっている可
能性があることから、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。その
場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に公知である化学的もしくは
物理的手段によってエナンチオマー化合物に分割することができるか、あるいは
そのまま合成に用いることができる。It may be desirable to use enantiomers because the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds according to the invention may be different. In that case, even the final product or intermediate can be resolved into enantiomeric compounds by chemical or physical means known to those skilled in the art or used directly in the synthesis.

【００９０】 ラセミ体のアミンの場合、光学活性分割剤との反応によって混合物からジアス
テレオマーが形成される。好適な分割剤には例えば、Ｒ型およびＳ型の酒石酸、
乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸類（例：Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−
ベンゼンスルホニルプロリン）または各種光学活性カンファースルホン酸類など
の光学活性な酸がある。光学活性な分割剤（例：ジニトロベンゾイルフェニルグ
リシン、セルローストリアセテートその他の炭水化物誘導体またはシリカゲルに
結合したキラル誘導されたメタアクリレートポリマー類）を用いてエナンチオマ
ーをクロマトグラフィーによって分割することも有利である。それに関して好適
な溶離液は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水系も
しくはアルコール系溶媒混合物を例えば８２：１５：３としたものである。In the case of the racemic amine, diastereomers are formed from the mixture by reaction with the optically active resolving agent. Suitable resolving agents include, for example, R and S tartaric acid,
Lactic acid, suitably N-protected amino acids (eg, N-benzoylproline or N-
There are optically active acids such as benzenesulfonylproline) or various optically active camphorsulfonic acids. It is also advantageous to chromatographically resolve the enantiomers using an optically active resolving agent (eg dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral derived methacrylate polymers bound to silica gel). Suitable eluants in that regard are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as, for example, hexane / isopropanol / acetonitrile, for example 82: 15: 3.

【００９１】 しかしながら特定の条件下では、合成の際に前述の方法のいずれかによって製
造された適切なエナンチオマー的に純粋な中間体を用いることも可能である。そ
の場合キラリティーは、さらなる合成の際に維持される。However, under certain conditions, it is also possible to use the appropriate enantiomerically pure intermediates prepared by any of the methods described above during the synthesis. The chirality is then maintained during further synthesis.

【００９２】 上記および以下の記載において、温度はいずれも℃で示されている。以下の実
施例において「常法による後処理」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて
最終生成物の構成に応じて混合物のｐＨを２〜１０に調節し、酢酸エチルまたは
塩化メチレンで抽出し、有機相を分液し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し
、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製するこ
とを意味する。Ｒｆは、シリカゲル；展開液：酢酸エチル／メタノール９：１で
のものである。In the above and following descriptions, all temperatures are given in degrees Celsius. In the following examples, "post-treatment by a conventional method" means that water is added as necessary, and the pH of the mixture is adjusted to 2 to 10 as necessary according to the constitution of the final product, and ethyl acetate or chloride is added. Extracting with methylene, separating the organic phase, drying over sodium sulfate, evaporating off and purifying by chromatography on silica gel and / or crystallization. Rf is silica gel; developing solution: ethyl acetate / methanol 9: 1.

【００９３】 質量分析（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+、 ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+、 実施例１ ４−ブロモ−フェニルスルホニルクロライド（「Ａ」）５１１ｍｇおよび４−
メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）アニリン・２塩酸塩５８８ｍｇのＴＨ
Ｆ１０ｍＬ中混合物に室温で、トリエチルアミン２ｍＬを加えた。混合物を１５
時間撹拌した。濾過および常法による後処理後、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４−ブロモ−ベンゾスルホン
アミドMass Spectroscopy (MS): EI (Electron Impact Ionization) M + , FAB (Fast Atomic Bombardment) (M + H) + , Example 1 511 mg of 4-bromo-phenylsulfonyl chloride (“A”) and 4-
Methoxy-3- (N-methylpiperazino) aniline dihydrochloride 588 mg of TH
To the mixture in 10 mL of F at room temperature was added 2 mL of triethylamine. Mix 15
Stirred for hours. After filtration and work-up in a conventional manner, N- [4-methoxy-3- (4
-Methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4-bromo-benzosulfonamide

【００９４】[0094]

【化１９】 Embedded image

【００９５】 が得られる（８５０ｍｇ）。融点：１８０〜１８２°；ＩＲ（ＫＢｒ）：３００
５、２９４６、２８３０、１５９４、１５７４、１５１０、１３３４、１１５３
、９９８ｃｍ-1；ＥＩｍ／ｚ４３９。Is obtained (850 mg). Melting point: 180-182 °; IR (KBr): 300
5, 2946, 2830, 1594, 1574, 1510, 1334, 1153
, 998 cm -1 ; EIm / z 439.

【００９６】 同様にして、４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）アニ
リンと「Ａ」から、Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−
イル）−フェニル］−４−ブロモ−ベンゾスルホンアミドが得られる。Similarly, from 4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) aniline and “A”, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl)
Yl) -phenyl] -4-bromo-benzosulfonamide is obtained.

【００９７】 同様に４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）アニリン、４−メトキシ
−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）アニリンと４−ブロモ安息香酸ク
ロライドから、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−４−ブロモ−ベンズアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−４−ブロモ−ベンズアミドが得られる。Similarly, from 4-methoxy-3- (N-methylpiperazino) aniline, 4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) aniline and 4-bromobenzoic acid chloride, N- [4- Methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4-bromo-benzamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -4 -Bromo-benzamide is obtained.

【００９８】 実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−４−ブロモ−ベンゾスルホンアミド３２９ｍｇの脱水ＴＨＦ１５ｍＬ溶液を
窒素下に−８０℃まで冷却し、それにトリイソプロピルオキシホウ素２．１ｍＬ
を加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液）３．８ｍＬを溶液に滴下した
。混合物をその温度で３時間撹拌し、次に室温で１５時間撹拌した。水５ｍＬを
加え、１時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル１０ｍＬに予め
吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して［ＳｉＯ2、溶離液
としてＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（９０：１０：１から７
０：３０：３）］、４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−フェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸（「Ｂ」）２
２０ｍｇを白色泡状物として得た。融点：＞２１７℃、Ｒｆ０．２０（ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＥｔＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液６０：４０：３）。 Example 2 A solution of 329 mg of N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4-bromo-benzosulfonamide in 15 mL of dehydrated THF was heated to -80 ° C under nitrogen. Cool and add 2.1 mL of triisopropyloxyboron
Was added. 3.8 mL of n-BuLi (2.5 M hexane solution) was added dropwise to the solution. The mixture was stirred at that temperature for 3 hours and then at room temperature for 15 hours. After adding 5 mL of water and stirring for 1 hour, the solvent was removed. The residue was pre-adsorbed on 10 mL silica gel and purified by flash chromatography [SiO 2 , CH 2 Cl 2 : EtOH: 25% aqueous NH 4 OH as eluent (90: 10: 1 to 7).
0: 30: 3)], 4- {N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -aminosulfonyl} benzeneboronic acid ("B") 2
20 mg was obtained as a white foam. Melting point:> 217 ° C., Rf 0.20 (CH 2 C
l 2 / EtOH / 25% NH 4 OH aqueous solution 60: 40: 3).

【００９９】 同様にして、 ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピロリジン−１−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸が得られる。Similarly, 4- {N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -aminosulfonyl} benzeneboronic acid; 4- {N- [4-methoxy -3- (4-Methyl-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -aminocarbonyl} benzeneboronic acid; 4- {N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] ] -Aminocarbonyl @ benzeneboronic acid is obtained.

【０１００】 実施例３ 「Ｂ」１８０ｍｇ、２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール（「Ｃ」）１８９ｍｇおよびＮａ2ＣＯ3・１０
Ｈ2Ｏ ２３０ｍｇのＤＭＥ（ジメトキシエタン）１０ｍＬ中混合物に、窒素雰
囲気下にテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）１８ｍｇを加
えた。混合物を１５時間還流し、溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ2 ５ｇ上に
予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＴＨＦ；９０：１０
：１から７０：３０：３ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液）によ
って精製して、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）−フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド Example 3 180 mg of "B", 189 mg of 2- (4-bromo-3-methyl-phenyl) -5-methyl-1,3,4-oxadiazole ("C") and Na 2 CO 3. 10
To a mixture of 230 mg of H 2 O in 10 mL of DME (dimethoxyethane) was added 18 mg of tetrakis [triphenylphosphine] palladium (0) under a nitrogen atmosphere. The mixture was refluxed for 15 hours and the solvent was removed. The residue is pre-adsorbed on 5 g of SiO 2 and flash chromatography (SiO 2 , THF; 90:10
: 1 to 70: 30: 3CH 2 Cl 2 : EtOH: Purification by 25% NH 4 OH aqueous solution), N-[4- methoxy-3- (4-methylpiperazin - 1-yl) - phenyl] - 2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -biphenyl-4-sulfonamide

【０１０１】[0101]

【化２０】 Embedded image

【０１０２】 を得た。これを酢酸エチルから再結晶した（２００ｍｇ）。融点：２４２〜２４
４°；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８４、２８２４、１５８４、１５０３、１３３９、１
２３６、１１６６ｃｍ-1；ＥＩｍ／ｚ５３３。Was obtained. This was recrystallized from ethyl acetate (200 mg). Melting point: 242-24
4 °; IR (KBr) 2984, 2824, 1584, 1503, 1339, 1
236, 1166 cm -1 ; EIm / z 533.

【０１０３】 同様に、「Ｂ」と３−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール（「Ｄ」）とを反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミドが得られる。Similarly, “B” and 3- (4-bromo-3-methyl-phenyl) -5-methyl-
By reacting with 1,2,4-oxadiazole (“D”), N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl- 4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-
Yl) -biphenyl-4-sulfonamide is obtained.

【０１０４】 同様に、 ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸 と「Ｃ」との反応によって、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。Similarly, 4- {N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -aminosulfonyl} benzeneboronic acid; 4- {N- [4-methoxy- 3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -aminocarbonyl} benzeneboronic acid; 4- {N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -Aminocarbonyl｝ benzeneboronic acid reacts with “C” to give N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5 -Methyl-1,3,4-oxadiazole-2-
Yl) -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5-methyl-1,3 , 4-oxadiazole-2-
Yl) -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5-methyl-1,3,3 4-oxadiazole-2-
Yl) -biphenyl-4-carboxamide is obtained.

【０１０５】 同様に、 ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸 と「Ｄ」との反応によって、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド（融点：９７〜９９°）が得られる。Similarly, 4- {N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -aminosulfonyl} benzeneboronic acid; 4- {N- [4-methoxy- 3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -aminocarbonyl} benzeneboronic acid; 4- {N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -Aminocarbonyl｝ benzeneboronic acid reacts with “D” to give N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5 -Methyl-1,2,4-oxadiazole-3-
Yl) -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5-methyl-1,2 , 4-oxadiazole-3-
Yl) -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,2 4-oxadiazole-3-
This gives yl) -biphenyl-4-carboxamide (melting point: 97-99 °).

【０１０６】 実施例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド２００ｍｇをメタノール５０ｍＬおよ
び酢酸１０ｍＬの混合物に溶かし、次にラネーＮｉの水中でのスラリーを加えた
。混合物を１２時間水素化した。濾過、酢酸による洗浄、濾液の溶媒留去によっ
て、油状残留物を得た。常法による後処理後に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−アミジ
ニル−ビフェニル−４−カルボキサミド Example 4 N- [4-Methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxa Diazole-3-
200 mg of yl) -biphenyl-4-carboxamide was dissolved in a mixture of 50 mL of methanol and 10 mL of acetic acid, and then a slurry of Raney Ni in water was added. The mixture was hydrogenated for 12 hours. Filtration, washing with acetic acid and evaporation of the filtrate gave an oily residue. After post-treatment by a conventional method, N- [4-methoxy-3- (4
-Methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4'-amidinyl-biphenyl-4-carboxamide

【０１０７】[0107]

【化２１】 Embedded image

【０１０８】 が得られる（１４０ｍｇ）。融点：１５９〜１６２°；ＩＲ（ＫＢｒ）３３００
、２９３５、２８０１、１６４５、１６０７、１５０８ｃｍ-1；ＦＡＢｍ／ｚ４
５８。Is obtained (140 mg). Melting point: 159-162 [deg.]; IR (KBr) 3300
, 2935, 2801, 1645, 1607, 1508 cm -1 ; FABm / z4
58.

【０１０９】 同様に、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドの水素化によって、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−カルボキサミドが得ら
れる。Similarly, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5-methyl-1,2,4-oxa Diazole-3-
Yl) -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2 , 4-oxadiazole-3-
Yl) -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2 , 4-oxadiazole-3-
Hydrogenation of yl) -biphenyl-4-carboxamide gives N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4'-amidinyl-biphenyl-4 -Sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4'-amidinyl-biphenyl-4-sulfonamide, N- [4- Methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4'-amidinyl-biphenyl-4-carboxamide is obtained.

【０１１０】 実施例５ ２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェ
ニル−４−カルボン酸［４−カルボキシ−フェニルボロン酸と（４−ブロモ−３
−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンとの
スズキ条件下での反応によって得られる］３３８ｍｇおよびトリエチルアミン１
ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ2３ｍＬを加えた。溶液を３０分
間還流した。溶媒を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬを加えた。溶液を冷却して０℃
とし、トリエチルアミン２ｍＬを加え、次に４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピ
ペラジノ）アニリン２６５ｍｇを加えた。１５時間撹拌し、常法によって後処理
することで、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニ
ル）−ビフェニル−４−カルボキサミド（２１０ｍｇ） Example 5 2'-Methyl-4 '-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl) -biphenyl-4-carboxylic acid [4-carboxy-phenylboronic acid and (4-bromo-3
-Methyl-phenyl)-(4-methyl-piperazin-l-yl) -methanone obtained under Suzuki conditions] 338 mg and triethylamine 1
3 mL of SOCl 2 was added to a solution of CH 2 Cl 2 (15 mL) in mL. The solution was refluxed for 30 minutes. The solvent was removed and added to CH 2 Cl 2 10mL. Cool the solution to 0 ° C
Then, 2 mL of triethylamine was added, and then 265 mg of 4-methoxy-3- (N-methylpiperazino) aniline was added. The mixture was stirred for 15 hours and worked up by a conventional method to give N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl).
-Phenyl] -2'-methyl-4 '-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl) -biphenyl-4-carboxamide (210 mg).

【０１１１】[0111]

【化２２】 Embedded image

【０１１２】 が得られる。融点１９５〜１９７°；ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２４［Ｍ＋１］；ＩＲ
：３４３０、１６６３ｃｍ-1。Is obtained. Melting point 195-197 [deg.]; MS (APCI) 524 [M + 1]; IR
: 3430, 1663 cm -1 .

【０１１３】 同様に、２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）
−ビフェニル−４−カルボン酸と２，４−ジメトキシ−３−（Ｎ−メチルピペラ
ジノ）アニリンとを反応させることで、化合物Ｎ−［２，４−ジメトキシ−３−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−（
４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボキサミド
が得られる。ＥＩ ５７１；ＦＡＢ ５７２；Ｒｆ ０．１４（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅ
ｔＯＨ４：１）。Similarly, 2′-methyl-4 ′-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl)
By reacting -biphenyl-4-carboxylic acid with 2,4-dimethoxy-3- (N-methylpiperazino) aniline, compound N- [2,4-dimethoxy-3-
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(
4-Methyl-piperazine-1-carbonyl) -biphenyl-4-carboxamide is obtained. EI 571; FAB 572; Rf 0.14 (CH 2 Cl 2 / E
tOH 4: 1).

【０１１４】 実施例５’ 実施例５と同様にして、２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１
イル−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸と４−メトキシ−３−（Ｎ−
メチル−ピロリジン−３−イル）−アニリンとを反応させることで、Ｎ−［４−
メトキシ−３−（Ｎ’−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル］−２’−メ
チル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１イル−カルボニル）−ビフェニル−
カルボキサミドが得られる。Ｒｆ ０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／２５％Ｎ
Ｈ4ＯＨ水溶液８０：２０：１）。 Example 5 'In the same manner as in Example 5, 2'-methyl-4'-(4-methyl-piperazine-1
Yl-carbonyl) -biphenyl-4-carboxylic acid and 4-methoxy-3- (N-
By reacting with methyl-pyrrolidin-3-yl) -aniline, N- [4-
Methoxy-3- (N′-methylpyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl) -biphenyl-
Carboxamide is obtained. Rf 0.25 (CH 2 Cl 2 / EtOH / 25% N
H 4 OH aqueous solution 80: 20: 1).

【０１１５】 実施例６ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）
７．９ｇを、ＤＭＦ４００ｍＬ中でクロロメチル化ポリスチレン−ジビニルベン
ゼン２％樹脂５０ｇとともに１００℃で２４時間撹拌した。濾過、洗浄および乾
燥によって、Ｐ−ＥＤＣ５３ｇを得た。 Example 6 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC)
7.9 g was stirred with 400 g of chloromethylated polystyrene-divinylbenzene 2% resin in 400 mL of DMF at 100 ° C. for 24 hours. Filtration, washing and drying gave 53 g of P-EDC.

【０１１６】 メチルピペラジン０．３ｍｍｏｌ、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフ
ェニル−４−カルボキサミド（「Ｅ」）［スズキ条件下で４−カルボキシ−２−
メチル−フェニルボロン酸とＮ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−４−ブロモ−フェニル−カルボキサミドとの反応によって得た
もの］およびＰ−ＥＤＣ１．０ｇのＣＨＣｌ3／ＴＨＦ（７：１）（８ｍＬ）懸
濁液を室温で４８時間撹拌した。濾過後、ポリマーをＣＨＣｌ3で洗浄した。溶
媒除去後に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニ
ル）−ビフェニル−４−カルボキサミド（融点：１９５〜１９７°）が得られる
。0.3 mmol of methylpiperazine, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-
Piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4′-carboxy-biphenyl-4-carboxamide (“E”) [4-carboxy-2- under Suzuki conditions
Of methyl-phenylboronic acid with N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -4-bromo-phenyl-carboxamide] and 1.0 g of P-EDC in CHCl A suspension of 3 / THF (7: 1) (8 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. After filtration, the polymer was washed with CHCl 3. After removal of the solvent, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl)
-Phenyl] -2'-methyl-4 '-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl) -biphenyl-4-carboxamide (mp: 195-197 °) is obtained.

【０１１７】 同様にして、「Ｅ」を、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−カルボキサミドが得られる。Similarly, “E” is represented by N 1 , N 1 -dimethyl-ethane-1,2-diamine, N 1 , N 1 -dimethyl-propane-1,3-diamine, 4-amino-N- By reacting with methyl-piperidine, 3-amino-N-methyl-pyrrolidine, 4-dimethylamino-piperidine, 3-dimethylamino-piperidine, morpholine, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazine -1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl) -Piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(3-dimethylamino-propyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- 4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N-methyl-piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4- Carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -aminocarbonyl] -Biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(4-dimethylamino-piperidin-1- Il)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(3-dimethylamino-piperidine -1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(morpholin-4-ylcarbonyl) -Biphenyl-
4-Carboxamide is obtained.

【０１１８】 同様に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフェニル−４−カルボキサミ
ドを、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−カルボキサミドが得られる。Similarly, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl)-
Biphenyl-4-carboxamide, N 1, N 1 - - phenyl] -2'-methyl-4'-carboxy-dimethyl - 1,2-diamine, N 1, N 1 - dimethyl - 1,3- By reacting with diamine, 4-amino-N-methyl-piperidine, 3-amino-N-methyl-pyrrolidine, 4-dimethylamino-piperidine, 3-dimethylamino-piperidine, morpholine, N- [4-methoxy- 3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4- Methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(3-dimethylamino-propyl) -aminocarbonyl -Biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N-methyl-piperidin-4-yl ) -Aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(N-methyl- Pyrrolidin-3-yl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[ (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(3-dimethylamino-piperidine -1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(morpholin-4-ylcarbonyl) -Biphenyl-
4-Carboxamide is obtained.

【０１１９】 実施例７ 実施例６と同様にして、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフェニル−４
−スルホンアミド［４−カルボキシ−２−メチル−フェニルボロン酸とＮ−［４
−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−フェニ
ルスルホンアミドとのスズキ条件下での反応によって得られる］を、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリン、 １−メチル−ピペラジンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−スルホンアミド（融点：１１７〜１２０°）、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（１−メチル−ピペラジン−４−イルカルボニル）−
ビフェニル−４−スルホンアミド（ＥＩ５７７）が得られる。 Example 7 In the same manner as in Example 6, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4'-carboxy-biphenyl- 4
-Sulfonamide [4-carboxy-2-methyl-phenylboronic acid and N- [4
- methoxy-3 - (4-methyl-piperazin- 1-yl) -4-bromo - a is] obtained by reaction of Suzuki conditions with a phenyl sulfonamide, N 1, N 1 - dimethyl - ethane-1, 2-diamine, N 1, N 1 - dimethyl - 1,3-diamine, 4-amino -N- methyl - piperidine, 3-amino -N- methyl - pyrrolidine, 4-dimethylaminopyridine - piperidine, 3- dimethyl By reacting with amino-piperidine, morpholine, 1-methyl-piperazine, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[ (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide (melting point: 117-120 °), N- [4-methoxy-3- (4-methyl) -Piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(3-dimethylamino-propyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- ( 4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N-methyl-piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4 -Methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfone Amide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(3-dimethylamino- Piperidin-1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(morpholin-4-ylcarbonyl ) -Biphenyl-
4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(1-methyl-piperazin-4-ylcarbonyl)-
Biphenyl-4-sulfonamide (EI577) is obtained.

【０１２０】 同様に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフェニル−４−スルホンアミ
ドを、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−スルホンアミドが得られる。Similarly, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl)-
Biphenyl-4-sulfonamide, N 1, N 1 - - phenyl] -2'-methyl-4'-carboxy-dimethyl - 1,2-diamine, N 1, N 1 - dimethyl - propane 1,3 -Diamine, 4-amino-N-methyl-piperidine, 3-amino-N-methyl-pyrrolidine, 4-dimethylamino-piperidine, 3-dimethylamino-piperidine, morpholine to give N- [4-methoxy -3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [ 4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(3-dimethylamino-propyl) -aminocarbonyl -Biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N-methyl-piperidin-4- Yl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(N- Methyl-pyrrolidin-3-yl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(3-dimethylamino- Piperidin-1-yl)-
Aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(morpholin-4-ylcarbonyl ) -Biphenyl-
4-Sulfonamide is obtained.

【０１２１】 実施例８ 実施例６と同様に、「Ｅ」を、 １−メチルホモピペラジン、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ピロリジン、 Ｃ−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミン、 ２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン、 ２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（１−メチル−ホモピペラジン−４−イル）−カル
ボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ピロリ
ジン−１−イル）−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチルア
ミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジ
ン−１−イル）−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリ
ジン−１−イル）−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ）
−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。 Example 8 In the same manner as in Example 6, "E" was replaced with 1-methylhomopiperazine, 2- (N, N-dimethylaminomethyl) -pyrrolidine, C- (N-methyl-pyrrolidin-2-yl) ) -Methylamine, 2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -pyrrolidine, 2- (N, N-diethylaminomethyl) -piperidine, 2- (morpholin-4-yl) -ethylamine to give N- [ 4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[(1-methyl-homopiperazin-4-yl) -carbonyl] -biphenyl-4- Carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(2- (N, N-dimethylaminomethyl) -pyrrolid N-1-yl) -carbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[( N-methyl-pyrrolidin-2-yl) -methylaminocarbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl -4 '-[(2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -carbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazine-1-) Yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[(2- (N, N-diethylaminomethyl) -piperidin-1-yl) -carbonyl] -biphenyl-4-carboxamide, N- [ - methoxy-3 - (4-methyl-piperazin- 1 -yl) - phenyl] -2'-methyl-4 '- [(2- (morpholin-4-yl) - ethylamino)
-Carbonyl] -biphenyl-4-carboxamide is obtained.

【０１２２】 実施例９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド２００ｍｇのＥｔＳＨ（３．０ｍＬ）
およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とする。ＡｌＣｌ3１．０ｇを
加え、混合物を室温で１５時間撹拌し、氷水２０ｍＬを加え、ＮａＨＣＯ3（粉
末）で溶液のｐＨが約８となるまで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する（３０ｍＬで
４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、吸引濾過し、溶媒留去して、
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド２００ｍｇを得て、それをフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、１：２酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ることで１４０ｍｇが得られる。融点：１４０〜１４２°；ＩＲ（ＫＢｒ）３２
９６（ｂｒｓ）、１５０４（ｓ）、１４２５（ｓ）、１２６１（ｓ）ｃｍ-1；Ｅ
Ｉ ４８３。 Example 9 N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxa Diazole-3-
Yl) -biphenyl-4-carboxamide 200 mg EtSH (3.0 mL)
And CH 2 Cl 2 (2 mL) solution is cooled to 0 ° C. 1.0 g of AlCl 3 is added, the mixture is stirred at room temperature for 15 hours, 20 mL of ice water is added, neutralized with NaHCO 3 (powder) until the pH of the solution is about 8 and extracted with CH 2 Cl 2 (30 mL) 4 times). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered off with suction, evaporated and
N- [4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-
200 mg of yl) -biphenyl-4-carboxamide are obtained, which is purified by flash chromatography and recrystallized from 1: 2 ethyl acetate / hexane to give 140 mg. Melting point: 140-142 °; IR (KBr) 32
96 (brs), 1504 (s), 1425 (s), 1261 (s) cm -1 ; E
I 483.

【０１２３】[0123]

【化２３】 Embedded image

【０１２４】 同様にして、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。融点：１
４９〜１５２°；ＩＲ（ＫＢｒ）３５０４、３３５０、３２９４、１６４６、１
５０５、１２６２、１２４１ｃｍ-1。Similarly, N- [4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5-methyl-1,3,4- Oxadiazol-2-yl) -biphenyl-4-carboxamide is obtained. Melting point: 1
49 to 152 °; IR (KBr) 3504, 3350, 3294, 1646, 1
505, 1262, 1241 cm -1 .

【０１２５】 実施例１０ 実施例３と同様にして、「Ｂ」１８０ｍｇをＮ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−エチル］−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼン−カルボキサミド［４−
ブロモ−３−メチル−ベンゼン−カルボン酸とＮ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−
１，２−ジアミンから得られる］１４３ｍｇとを反応させることで、化合物Ｎ−
［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２
’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニル］−
ビフェニル−４−スルホンアミド Example 10 In the same manner as in Example 3, 180 mg of "B" was added to N- [2- (N, N-dimethylamino) -ethyl] -4-bromo-3-methyl-benzene-carboxamide [4-
Bromo-3-methyl-benzene-carboxylic acid and N ', N'-dimethyl-ethane-
143 mg obtained from 1,2-diamine] to give Compound N-
[4-Methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2
'-Methyl-4'-[(2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl]-
Biphenyl-4-sulfonamide

【０１２６】[0126]

【化２４】 Embedded image

【０１２７】 が得られる（１２０ｍｇ）。融点：１１７〜１２０℃；Ｒｆ：０．２２（ＣＨ2
Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液９０：１０：１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１
６４２ｃｍ-1。Is obtained (120 mg). Melting point: 117-120 ° C; Rf: 0.22 (CH 2
Cl 2 / EtOH / 25% NH 4 OH aqueous solution 90: 10: 1); IR (KBr) 1
642 cm -1 .

【０１２８】 同様にして、「Ｂ」を Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−ブロモ−３−メチル
−ベンゼン−カルボキサミド、 Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼン
−カルボキサミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−３−メチ
ル−ベンゼン−カルボキサミドと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ
カルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロ
ピル）−アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミドが得られる。Similarly, “B” is represented by N-methyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -4-bromo-3-methyl-benzene-carboxamide, N- (3-dimethylamino-propyl) -4 -Bromo-3-methyl-benzene-carboxamide, N-methyl-N- (3-dimethylamino-propyl) -4-bromo-3-methyl-benzene-carboxamide to give N- [4-methoxy- 3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[N'-methyl-N'-(2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4 -Sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-[N'-(3-dimethylamino-propyl)- Aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-[N′-methyl-N '-(3-Dimethylamino-propyl) -aminocarbonyl] -biphenyl-4-sulfonamide is obtained.

【０１２９】 実施例１１ 実施例３と同様にして、「Ｂ」を４−メチル−１−（４’−ブロモ−３’−メ
チル−フェニル−１’−カルボニル）−ピペラジン２３０ｍｇと反応させること
で、化合物Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル
）−ビフェニル−４−スルホンアミド Example 11 In the same manner as in Example 3, "B" was reacted with 230 mg of 4-methyl-1- (4'-bromo-3'-methyl-phenyl-1'-carbonyl) -piperazine. , Compound N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-
Phenyl] -2′-methyl-4 ′-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl) -biphenyl-4-sulfonamide

【０１３０】[0130]

【化２５】 Embedded image

【０１３１】 が得られる（３００ｍｇ）。融点：１０６〜１０８°。Is obtained (300 mg). Melting point: 106-108 °.

【０１３２】 同様にして、「Ｂ」を １−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジン−１’−カルボニル）−４
−ブロモ−３−メチル−ベンゼン、 Ｎ−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ブロモ−３−メチル−ベン
ゼン−カルボキサミドと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−カル
ボニル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノカルボ
ニル）−ビフェニル−４−スルホンアミドが得られる。Similarly, “B” is 1- (4′-N, N-dimethylamino-piperidine-1′-carbonyl) -4
-Bromo-3-methyl-benzene, N- (N-methyl-piperidin-4-yl) -4-bromo-3-methyl-benzene-carboxamide to give N- [4-methoxy-3- ( 4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl-carbonyl) -biphenyl-4-sulfonamide, N- [4-methoxy -3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(1-methyl-piperidin-4-yl-aminocarbonyl) -biphenyl-4-sulfonamide is obtained. .

【０１３３】 実施例１２ 実施例６と同様にして、２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸と２，４−ジメトキシ−３
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アニリンとを反応させることで、化
合物Ｎ−［２，４−ジメトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−カル
ボニル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。Ｒｆ ０．１４（ＣＨ2 Ｃｌ2／ＥｔＯＨ４：１）；ＦＡＢ ５７２。 Example 12 In the same manner as in Example 6, 2'-methyl-4 '-(4-methyl-piperazine-1
-Yl-carbonyl) -biphenyl-4-carboxylic acid and 2,4-dimethoxy-3
By reacting with-(4-methyl-piperazin-1-yl) -aniline, the compound N- [2,4-dimethoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-
Phenyl] -2'-methyl-4 '-(4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl) -biphenyl-4-carboxamide is obtained. Rf 0.14 (CH 2 Cl 2 / EtOH4: 1); FAB 572.

【０１３４】 実施例１３ Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド４０ｍｇおよびトリエチルアミン０
．１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、メチルスルホニルク
ロライド０．０６ｍＬで１時間処理する。その混合物に、２Ｎ ＮａＯＨ ０．
１ｍＬおよびＳｉＯ2 ２ｇを加える。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶する。Ｎ−［４
−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。融点：１９４〜１９
７°；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０（ｂｒｍ）、２９７７（ｓ）、２９４１（ｓ）、
２６０３（ｖｓ）、２４９６（ｖｓ）、１６５５（ｓ）、１３９７（ｓ）、１１
８６（ｓ）、１０３７（ｓ）ｃｍ-1；ＥＩ ５６１。 Example 13 N- [4-Hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,3,4-oxa Diazole-2
-Yl) -biphenyl-4-carboxamide 40 mg and triethylamine 0
. Cool 1 mL of CH 2 Cl 2 (3 mL) solution to 0 ° C. and treat with 0.06 mL of methylsulfonyl chloride for 1 hour. To the mixture was added 2N NaOH 0.
1 mL and 2 g of SiO 2 are added. After evaporation of the solvent, the residue is purified by flash chromatography and recrystallized from EtOAc-hexane. N- [4
-Methanesulfonyloxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-
2-yl) -biphenyl-4-carboxamide is obtained. Melting point: 194-19
7 °; IR (KBr) 3420 (brm), 2977 (s), 2941 (s),
2603 (vs), 2496 (vs), 1655 (s), 1397 (s), 11
86 (s), 1037 (s) cm -1 ; EI 561.

【０１３５】 同様にして、Ｎ−［４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボキサ
ミドが得られる。融点：１４０°；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６（ｂｒｍ）、１６７
６（ｍ）、１５９５（ｓ）、１４２２（ｓ）、１２１２（ｂｒｓ）、１１３９（
ｓ）ｃｍ-1。Similarly, N- [4-trifluoromethanesulfonyloxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2′-methyl-4 ′-(5-methyl-1,2 , 4-oxadiazol-3-yl) -biphenyl-4-carboxamide is obtained. Melting point: 140 °; IR (KBr) 3416 (brm), 167
6 (m), 1595 (s), 1422 (s), 1212 (brs), 1139 (
s) cm -1 .

【０１３６】 実施例１４ Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド１２０ｍｇ、ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｆ５２
ｍｇおよびＣｓＣＯ3６００ｍｇのアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を３時間還
流する。アセトニトリルを除去し、常法によって後処理することで、Ｎ−［４−
（２−フルオロエチル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド９４ｍｇが得られる。融点：１２８
〜１３０°；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１７（ｂｒｍ）、１６５４（ｍ）、１６４３（
ｍ）、１６０７（ｍ）、１５０７（ｍ）、１２５７（ｓ）、１２３０（ｓ）ｃｍ -1 ；ＥＩ ５２９。[0136]Example 14 N- [4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl
2] -methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3
-Yl) -biphenyl-4-carboxamide 120 mg, BrCHTwoCHTwoF52
mg and CsCOThreeReturn 600 mg of acetonitrile (15 mL) solution for 3 hours
Shed. Acetonitrile was removed and post-treatment was carried out by a conventional method to give N- [4-
(2-Fluoroethyl) -3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl
2] -methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3
94 mg of -yl) -biphenyl-4-carboxamide are obtained. Melting point: 128
１３０130 °; IR (KBr) 3417 (brm), 1654 (m), 1643 (
m), 1607 (m), 1507 (m), 1257 (s), 1230 (s) cm -1 EI 529;

【０１３７】 以下の実施例は医薬品に関するものである。The following examples relate to pharmaceuticals.

【０１３８】 実施例Ａ：バイアル 式Ｉの有効成分１００ｇとリン酸水素２ナトリウム５ｇの２回蒸留水３リット
ル溶液を２Ｎ塩酸によってｐＨ６．５とし、フィルターで滅菌し、バイアルに充
填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各バイアルには有効成分５
ｍｇを含有させる。 Example A: Vial 100 g of the active ingredient of formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 liters of double-distilled water are adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterilized by a filter, filled in a vial, and sterilized. Lyophilize underneath and seal aseptically. 5 active ingredients in each vial
mg.

【０１３９】 実施例Ｂ：坐剤 式Ｉの有効成分２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１
４００ｇとともに融解させ、混合物を鋳型に注ぎ、放冷する。各坐剤には有効成
分２０ｍｇを含有させる。 Example B Suppositories A mixture of 20 g of the active ingredient of the formula I is mixed with 100 g of soy lecithin and cocoa butter 1
Melt with 400 g, pour the mixture into molds and allow to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

【０１４０】 実施例Ｃ：液剤 ２回蒸留水９４０ｍＬ中で、式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９
．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム
０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８とし、溶液を１リットルとし、放射
線照射によって滅菌する。この液剤は点眼薬の形で用いることができる。 Example C: 1 g of the active ingredient of the formula I in 940 ml of double-distilled water, NaH 2 PO 4 .2H 2 O 9
. A solution is prepared from 38 g, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride. The pH is 6.8, the solution is made up to 1 liter and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

【０１４１】 実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下に黄色ワセリン９９．５ｇと混合す
る。 Example D: Ointment 500 mg of the active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of yellow petrolatum under aseptic conditions.

【０１４２】 実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク
０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を常法により、
各錠が有効成分１０ｍｇを含有するように打錠する。 Example E Tablets A mixture of 1 kg of active ingredient of formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is prepared in a conventional manner.
The tablets are compressed so that each tablet contains 10 mg of the active ingredient.

【０１４３】 実施例Ｆ：糖衣錠 混合物を実施例Ｅと同様にして打錠し、次にその錠剤を、ショ糖、ジャガイモ
デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングで常法によってコ
ーティングする。 Example F: Dragee blends are compressed as in Example E, and the tablets are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and a colorant.

【０１４４】 実施例Ｇ：カプセル 式Ｉの有効成分２ｋｇを常法によって硬ゼラチンカプセルに充填して、各カプ
セルに有効成分２０ｍｇが含有されるようにする。 Example G: Capsules 2 kg of the active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a customary manner so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

【０１４５】 実施例Ｈ：アンプル 式Ｉの有効成分１ｋｇの２回蒸留水６０リットル溶液をフィルター滅菌し、ア
ンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各アンプルには
有効成分１０ｍｇが含まれるようにする。 Example H: Ampoule A solution of 1 kg of the active ingredient of formula I in 60 l of double-distilled water is filter-sterilized, filled into ampoules, freeze-dried under aseptic conditions and sealed aseptically. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

【０１４６】 実施例Ｉ：吸入用噴霧剤 式Ｉの有効成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶かし、その溶液
を市販のポンプ式噴霧剤容器に充填する。液剤は口または鼻に噴霧することがで
きる。１回の操作（約０．１ｍＬ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。 Example I: Propellant for Inhalation 14 g of the active ingredient of the formula I are dissolved in 10 l of isotonic NaCl solution and the solution is filled into a commercial pump-type propellant container. The solution can be sprayed on the mouth or nose. One operation (about 0.1 mL) corresponds to a dose of about 0.14 mg.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 9/00 9/00 9/12 9/12 15/08 15/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ Ｚ 401/12 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヴァン アームステルダム、クリストフ ドイツ連邦共和国 デー−64295 ダルム シュタット シェップ アーレ 47 (72)発明者 ハーティング、ユルゲン ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット ローディングヴェーク 15 (72)発明者 ヴィクストレーム、ハーカン ヴィールヘ ルム オランダ国 エンエル−9721 ウェーエン フローニンゲン エルス スコートラー ン 32 (72)発明者 リーアオ、イー オランダ国 エンエル−9742 ヘーエル フローニンゲン プリートラーン 381 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC58 DD34 EE01 4C069 AA05 BB08 BB16 BB44 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC50 BC54 GA09 GA12 MA01 MA04 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA81 ZB26──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/551 A61K 31/551 A61P 1/14 A61P 1/14 9/00 9/00 9/12 9 / 12 15/08 15/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 295/12 C07D 295/12 AZ 401/12 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (A , AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (71) Applicant Frankfurter Str. 250, D-64293 Darmstadt, Federal Republic of Germany (72) Inventor Van Armsterdam, Christoph, Germany D-64295 Darmstadt Shepp Aare 47 (72) Inventor Harting, Jurgen D-64287 Darm Stadt-Loadingweg 15 (72) Inventor Vicström, Hakan Wielgelm Netherlands Ener-9721 Weihn Groningen Els Skoteland 32 (72) Inventor Leao, E Netherlands Ener-9974 Heer Groningen Prietran 381 F-term (Reference) 4C063 AA01 BB07 CC58 DD34 EE01 4C069 AA05 BB08 BB16 BB44 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC50 BC54 GA09 GA12 MA01 MA04 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA81 ZB26

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ラセミ体およびエナンチオマーを含めた下記式Ｉの新規なビ
フェニル誘導体ならびに該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。 【化１】 ［式中、 Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＡ3、−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨＡｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｒ2、−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3また
は−ＣＯ−Ｒ1であり； Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ2−であ
り； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ａ1は、Ｈ、１〜７個のＨ原子がＦに置き換わっていてもよい炭素原子数１〜
６個のアルキル、ＳＯ2ＣＨ3またはＳＯ2ＣＦ3であり； Ａ2は、Ｈまたは炭素原子数１〜６個のアルキルであり； Ａ3、Ａ5は、各場合において互いに独立に、炭素原子数１〜６個のアルキルで
あり； Ａ6、Ａ7は、各場合において互いに独立にＨまたは（ＣＨ2）pＣＨ3であり； Ｑは、ＨまたはＯＡ1であり； Ｒ1は、４−Ａ5−ピペラジン−１−イル、４−Ａ5−ホモピペラジニル、Ｒ4ま
たは−Ｚ−Ｒ4によってモノ置換された１−ピロリジニル、Ｒ4または−Ｚ−Ｒ4
によってモノ置換された１−ピペリジニル、Ｎ−Ａ5−ピロリジニル−アミノ、
Ｎ−Ａ5−ピペリジニル−アミノ、Ｎ−Ａ5−ピロリジニル−Ｚ−アミノ、Ｎ−Ａ 5 −ピペリジニル−Ｚ−アミノ、−Ｎ（Ａ6）（ＺＲ3）またはＮＡ6Ａ7であり； Ｒ2は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ3、Ｒ4は各場合において互いに独立に、ＮＨＡ5、Ｎ（Ａ5）2、４−モルホ
リニル、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルであり； Ｚは、炭素原子数１〜６個のアルキレンであり； ｎは、０または１であり； ｐは０、１または２であり； ただし、ＹがＮであり、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−およびｎ＝１の場合、Ｒ≠Ｒ2また
はＲ≠−ＣＯＮＡ6Ａ7である。］1. A novel bifunctional compound of formula I below, including racemates and enantiomers.
Phenyl derivatives and physiologically acceptable salts and solvates of the compound. Embedded image [Wherein, R represents -C (= NH) -NHTwo, -C (= NH) -NHAThree, -C (= NH)-
NHAc, -C (= NH) -NHSOTwoCHThree, RTwo, -CO-NH-Z-RThreeAlso
Is -CO-R1X is -CONH-, -SOTwoNH-, -NHCO- or -NHSOTwo-
Y is CH or N; A1Is H, having 1 to 7 carbon atoms in which 1 to 7 H atoms may be replaced by F.
6 alkyl, SOTwoCHThreeOr SOTwoCFThreeA;TwoIs H or alkyl having 1 to 6 carbon atoms;Three, AFiveAre each independently in each case an alkyl having 1 to 6 carbon atoms
Yes; A6, A7Is independently in each case H or (CHTwo)pCHThreeQ is H or OA1R1Is 4-AFive-Piperazin-1-yl, 4-AFive-Homopiperazinyl, RFourMa
Or -ZRFour1-pyrrolidinyl monosubstituted by RFourOr -ZRFour
1-piperidinyl, NA, monosubstituted byFive-Pyrrolidinyl-amino,
NAFive-Piperidinyl-amino, NAFive-Pyrrolidinyl-Z-amino, NA Five -Piperidinyl-Z-amino, -N (A6) (ZRThree) Or NA6A7RTwoIs 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl or 5-meth
Tyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl; RThree, RFourAre independently of one another in each case NHAFive, N (AFive)Two, 4-morpho
L is lynyl, 1-pyrrolidinyl or 1-piperidinyl; Z is alkylene having 1 to 6 carbon atoms; n is 0 or 1; p is 0, 1 or 2; N, when X = —CONH— and n = 1, R ≠ RTwoAlso
Is R ≠ -CONA6A7It is. ] 【請求項２】 ａ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−カルボキサミド、 ｂ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 ｃ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド、 ｄ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 ｅ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−
ビフェニル−４−カルボキサミドである請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに
該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。2. a) N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4'-amidinyl-biphenyl-4-carboxamide; b) N -[4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-
3-yl) -biphenyl-4-sulfonamide, c) N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl -1,2,4-oxadiazole-
3-yl) -biphenyl-4-carboxamide, d) N- [4-methoxy-3- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazole-
3-yl) -biphenyl-4-sulfonamide, e) N- [4-methoxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -2'-methyl-4 '-(4-methyl -Piperazine-1-carbonyl)-
The compound of formula I according to claim 1, which is biphenyl-4-carboxamide, and the physiologically acceptable salts and solvates of said compound. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれの塩および溶媒和
物の製造方法であって、 ａ）下記式ＩＩの化合物 【化２】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよ
う官能基修飾されたＯＨ基であり；ＲおよびＡ3は上記で定義した通りである）
を、下記式ＩＩＩのボロン酸誘導体 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ1、Ａ2、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。）と反応
させることを特徴とするか；あるいは ｂ）下記式ＩＶの化合物 【化４】 （式中、ＲおよびＡ3は上記で定義した通りであり；Ｘ’はＣＯまたはＳＯ2であ
り；ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよう官
能基修飾されたＯＨ基である。）を、下記式Ｖの化合物 【化５】 （式中、Ｙ、Ａ1、Ａ2およびｎは上記で定義した通りである。）と反応させるこ
とを特徴とするか；あるいは ｃ）Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3または−ＣＯ−Ｒ1である式Ｉの化合物の製造
においては、下記式ＶＩの化合物 【化６】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性の官能基修飾されたＯＨ
基であり；Ｘ、Ｙ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。
）を、下記式ＶＩＩの化合物 【化７】 （式中、Ｒ’はＮＨ−Ｚ−Ｒ3またはＲ1であり；Ｚ、Ｒ3およびＲ1は上記で定義
した通りである。）と反応させることを特徴とするか、ないしは式Ｉの化合物に
おいて、１以上の基Ｒ、Ｑ、Ａ1および／またはＡ2を、 ｉ）基Ｒ2をアミジノ基に変換、 ｉｉ）エーテル基を水酸基に加水分解、 ｉｉｉ）水酸基をスルホニルオキシ基に変換 することで、１以上の他の基Ｒ、Ｑ、Ａ1および／またはＡ2に変換すること、お
よび／または 式Ｉの塩基性化合物を酸で処理することでそれの塩に変換することを特徴とす
る方法。3. A process for the preparation of a compound of formula I and salts and solvates thereof according to claim 1, comprising: a) a compound of formula II: Where L is Cl, Br, I or an OH group functionalized to form a reactive group, especially a suitable leaving group; R and A 3 are as defined above.
Is converted to a boronic acid derivative of the following formula III: Wherein X, Y, A 1 , A 2 , Q and n are as defined above; or b) a compound of formula IV: Wherein R and A 3 are as defined above; X ′ is CO or SO 2 ; L is Cl, Br, I or a reactive group, especially a suitable leaving group. A functional group-modified OH group) with a compound of formula V Wherein Y, A 1 , A 2 and n are as defined above; or c) R is —CO—NH—Z—R 3 or —CO In the preparation of the compound of formula I where -R 1 is a compound of formula VI: Where L is Cl, Br, I or a free or reactive functional group modified OH
X, Y, A 1 , A 2 , A 3 , Q and n are as defined above.
) Is converted to a compound of formula VII Wherein R ′ is NH—ZR 3 or R 1 ; Z, R 3 and R 1 are as defined above, or a compound of formula I in the compound, one or more radicals R, Q, a 1 and / or a 2, i) converting a group R 2 into an amidino group, ii) hydrolyzing the ether group to a hydroxyl group, a sulfonyloxy group and iii) a hydroxyl group converted To convert one or more other groups R, Q, A 1 and / or A 2 and / or to convert a basic compound of formula I to a salt thereof by treatment with an acid. Features method. 【請求項４】 医薬品の製造方法において、請求項１に記載の式Ｉの化合物
および／または該化合物の生理的に許容される塩または溶媒和物を、１以上の固
体、液体または半液体の賦形剤もしくは補助剤とともに好適な医薬製剤とするこ
とを特徴とする方法。4. In a process for the manufacture of a medicament, the compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt or solvate of said compound according to claim 1 is converted into one or more solid, liquid or semi-liquid A method comprising preparing a suitable pharmaceutical preparation together with excipients or adjuvants. 【請求項５】 医薬製剤において、１以上の請求項１に記載の式Ｉの化合物
および／または該化合物の生理的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むことを
特徴とする医薬製剤。5. A pharmaceutical preparation, characterized in that it comprises one or more compounds of the formula I according to claim 1 and / or a physiologically acceptable salt or solvate of said compound. 【請求項６】 セロトニン（５−ＨＴ1B/D）拮抗薬としての請求項１に記載
の式Ｉの化合物ならびに該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。6. A compound of formula I according to claim 1 as a serotonin (5-HT 1B / D ) antagonist and physiologically acceptable salts and solvates of said compound. 【請求項７】 抑鬱および気分変調などの気分障害、全般性不安、パニック
障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不
安障害、痴呆、健忘障害および加齢性記憶障害などの記憶障害、パーキンソン病
、５−ＨＴ−依存性腫瘍細胞成長、神経性食欲不振および大食症などの摂食行動
障害、末梢５−ＨＴ1B/D受容体の機能障害を特徴とする心血管障害、内分泌障害
、血管痙攣、高血圧、運動性および分泌における変化が関与する消化管障害、な
らびに性的機能障害の治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物
ならびに該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。7. Mood disorders such as depression and dysthymia, general anxiety, panic disorder, phobia, social phobia, anxiety disorders such as obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder, dementia, amnesia and aging Characterized by memory impairment such as sexual memory impairment, Parkinson's disease, 5-HT-dependent tumor cell growth, eating behavior disorders such as anorexia nervosa and bulimia, and impairment of peripheral 5-HT 1B / D receptors 2. A compound of formula I according to claim 1 for the treatment or prevention of cardiovascular disorders, endocrine disorders, vasospasm, hypertension, gastrointestinal disorders involving changes in motility and secretion, and sexual dysfunction. And physiologically acceptable salts and solvates of the compound. 【請求項８】 抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予
防のためのセロトニン拮抗性を有する医薬品製造における請求項１に記載の式Ｉ
の化合物および／または該化合物の生理的に許容される塩または溶媒和物の使用
。8. A compound of formula I according to claim 1 in the manufacture of a medicament having serotonin antagonism for the treatment or prevention of depression, generalized anxiety, obsessive-compulsive disorder and bulimia.
And / or use of a physiologically acceptable salt or solvate of said compound. 【請求項９】 抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予
防のための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または該化合物の生理的に許
容される塩または溶媒和物の使用。9. The compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt or solvent of the compound according to claim 1, for the treatment or prevention of depression, generalized anxiety, obsessive-compulsive disorder and bulimia. Use of Japanese products.
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