JP2002521334A - 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤 - Google Patents
置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は抗ウィルス化合物、その組成物及びウィルス感染における治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は呼吸器抱合体ウィルス感染の治療用ベンズイミダゾール誘導体を提供する。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、抗ウィルス化合物、その製造方法及びその組成物、並びにウィルス
感染の治療におけるその使用に関する。より詳細には本発明は呼吸器合胞体ウイ
ルス感染の治療用ベンズイミダゾール誘導体を提供する。
感染の治療におけるその使用に関する。より詳細には本発明は呼吸器合胞体ウイ
ルス感染の治療用ベンズイミダゾール誘導体を提供する。
【０００２】 （発明の背景） 呼吸器合胞体ウィルス（respiratory syncytial virus, ＲＳＶ）は、幼児、
小児、老人、免疫システムが弱体化している人において危険な下気道感染の主要
な原因である。ウィルスの激しい感染により入院が必要なまたは死に到る細気管
支炎または肺炎が引き起こされる場合もある。（JAMA, 1997, 277, 12）。現在
、リバビリン（Ribavirin）のみがこのウィルス感染の治療に対して承認されて
いる。リバビリンは、エーロゾルとして鼻腔内に投与されるヌクレオシド類似体
である。この薬剤は非常に毒性であり、その有効性には議論が残っている。レス
ピガム（RespiGam）はハイリスクな小児患者の予防に対して承認されている静脈
注射免疫グロブリンであるがこれは有効にウィルスを中和する。最近、筋内注射
により投与されるモノクローナル抗体であるシナジス（Synagis）もまた、ハイ
リスクな小児患者への使用において承認された。しかし、両薬剤は非常に高価で
ある。従って、安価であり、安全であり、また呼吸器合胞体ウィルスに対する有
効な抗ウィルス剤は患者にとって有用である。
小児、老人、免疫システムが弱体化している人において危険な下気道感染の主要
な原因である。ウィルスの激しい感染により入院が必要なまたは死に到る細気管
支炎または肺炎が引き起こされる場合もある。（JAMA, 1997, 277, 12）。現在
、リバビリン（Ribavirin）のみがこのウィルス感染の治療に対して承認されて
いる。リバビリンは、エーロゾルとして鼻腔内に投与されるヌクレオシド類似体
である。この薬剤は非常に毒性であり、その有効性には議論が残っている。レス
ピガム（RespiGam）はハイリスクな小児患者の予防に対して承認されている静脈
注射免疫グロブリンであるがこれは有効にウィルスを中和する。最近、筋内注射
により投与されるモノクローナル抗体であるシナジス（Synagis）もまた、ハイ
リスクな小児患者への使用において承認された。しかし、両薬剤は非常に高価で
ある。従って、安価であり、安全であり、また呼吸器合胞体ウィルスに対する有
効な抗ウィルス剤は患者にとって有用である。
【０００３】 呼吸器合胞体ウィルスを抑制する多くの薬剤が知られている（De Clercq, Int
.J. Antiviral Agents, 1996, 7, 193）。Y.Taoら（EP 0 058 146 A1, 1998）は
公知の抗ヒスタミンであるセテリジン（Ceterizine）が抗ＲＳＶ活性を有するこ
とを開示している。Tidwellら（J.Med.Chem.1983, 26, 294(US Patent 4,324,79
4, 1982)及びDuboviら(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1981, 19, 64
9)は、一連の以下に示される式のアミジノ化合物をＲＳＶ抑制剤として報告した
。
.J. Antiviral Agents, 1996, 7, 193）。Y.Taoら（EP 0 058 146 A1, 1998）は
公知の抗ヒスタミンであるセテリジン（Ceterizine）が抗ＲＳＶ活性を有するこ
とを開示している。Tidwellら（J.Med.Chem.1983, 26, 294(US Patent 4,324,79
4, 1982)及びDuboviら(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1981, 19, 64
9)は、一連の以下に示される式のアミジノ化合物をＲＳＶ抑制剤として報告した
。
【０００４】
【化６】
【０００５】 Hsuら（US Patent 5,256,668(1983)はまた、ＲＳＶに対して抗ウィルス活性を
有する一連の６−アミノピリミドン類を開示した。
有する一連の６−アミノピリミドン類を開示した。
【０００６】
【化７】
【０００７】 さらに、Y.Gluzmanら（AU Patent, Au-A-14,704, 1997）及びP.R.Wydeら（Ant
iviral Res. 1998, 38, 31）はＲＳＶ感染の治療及び／または予防に有用な一連
のトリアジン含有化合物を開示した。
iviral Res. 1998, 38, 31）はＲＳＶ感染の治療及び／または予防に有用な一連
のトリアジン含有化合物を開示した。
【０００８】
【化８】
【０００９】 本発明は、一連の１−置換 ２−(ベンゾトリアゾリルメチル)−ベンズイミダ
ゾール類において見出されたＲＳＶに対する抗ウィルス活性に関する。本発明の
幾つかの化合物は初めにF.Pagani及びF.Sparatore (Boll Chim Farm. 1965, 104
, 427)並びにG.Pagliettiら（Il Farmaco, Ed. Sci. 1975, 30, 505）により開
示され、かつ鎮痛性及び抗不整脈活性を有することが見出された。これらの化合
物の構造は式Ｉａ及びＩｂに示されている。
ゾール類において見出されたＲＳＶに対する抗ウィルス活性に関する。本発明の
幾つかの化合物は初めにF.Pagani及びF.Sparatore (Boll Chim Farm. 1965, 104
, 427)並びにG.Pagliettiら（Il Farmaco, Ed. Sci. 1975, 30, 505）により開
示され、かつ鎮痛性及び抗不整脈活性を有することが見出された。これらの化合
物の構造は式Ｉａ及びＩｂに示されている。
【００１０】
【化９】
【００１１】 式Ｉａ及びＩｂにおいてＡは−(ＣＨ2)ｎ−Ｎ(Ｒ)2（ｎ＝２または３、Ｒ＝Ｍ
ｅまたはＥｔ）であるか、またはＡは
ｅまたはＥｔ）であるか、またはＡは
【００１２】
【化１０】
【００１３】 であり、ＢはＨ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3ＣＯ、ＮＯ2である。 他の一連の密接に関連する化合物はSparatoreがIl Farmaco Ed. Sci. 1967, 2
3, 344に開示している(US patent 3,394,141, 1968)。幾つかの化合物は鎮痛性
、抗炎症性または抗発熱性の活性を有することが報告された。これらの化合物は
式Iｃに示されている。式IcにおいてＣ＝Ｈ、ＣＦ3またはＮＯ2であり、Ｄは−(
ＣＨ2)ｎ−ＮＲ2（ｎ＝２または３、Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）であるか、またはＤ
＝
3, 344に開示している(US patent 3,394,141, 1968)。幾つかの化合物は鎮痛性
、抗炎症性または抗発熱性の活性を有することが報告された。これらの化合物は
式Iｃに示されている。式IcにおいてＣ＝Ｈ、ＣＦ3またはＮＯ2であり、Ｄは−(
ＣＨ2)ｎ−ＮＲ2（ｎ＝２または３、Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）であるか、またはＤ
＝
【００１４】
【化１１】
【００１５】 であり、ＥはＨ、Ｃｌ、またはＯＥｔである。
【００１６】
【化１２】
【００１７】 本発明に構造的に関連する他の一連の化合物は、ピリド[1,2-a]ベンゾアゾー
ル類及びピリミド[1,2a]ベンズイミダゾール類であり、S.Shigetaら（Antiviral Chem.&Chemother.1992, 3, 171）により報告された。これらの化合物はHeLa細
胞におけるオルソミクソウィルス及びパラミクソウィルスの複製を抑制すること
が示されている。これらの化合物の構造は式Id及びIeに示されており、式中、Ｆ
＝ＮＨ、ＳまたはＯ；Ｑ＝−ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔまたはＣＮ
；Ｔ＝ＣＯＭｅ、ＣＮ、またはＣＯＯＥｔ；Ｇ＝ＯまたはＮＨである。
ル類及びピリミド[1,2a]ベンズイミダゾール類であり、S.Shigetaら（Antiviral Chem.&Chemother.1992, 3, 171）により報告された。これらの化合物はHeLa細
胞におけるオルソミクソウィルス及びパラミクソウィルスの複製を抑制すること
が示されている。これらの化合物の構造は式Id及びIeに示されており、式中、Ｆ
＝ＮＨ、ＳまたはＯ；Ｑ＝−ＮＨＣＯＰｈ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔまたはＣＮ
；Ｔ＝ＣＯＭｅ、ＣＮ、またはＣＯＯＥｔ；Ｇ＝ＯまたはＮＨである。
【００１８】
【化１３】
【００１９】 下記に示される、エチレンジオール結合基を有するビスベンズイミダゾールも
またライノウィルスの強力な抑制剤であることが報告されている（Roderick, et
al. J.Med.Chem.1972, 15, 655）。
またライノウィルスの強力な抑制剤であることが報告されている（Roderick, et
al. J.Med.Chem.1972, 15, 655）。
【００２０】
【化１４】
【００２１】 他の構造的に関連する化合物は抗真菌活性を有するビスベンズイミダゾール類
である（B. Cakir, et al. Eczacilik Fak. Derg. 1988, 5, 71）。
である（B. Cakir, et al. Eczacilik Fak. Derg. 1988, 5, 71）。
【００２２】
【化１５】
【００２３】 本発明の化合物はベンズイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩で
ある。 本発明に化学構造的に関連する他の先行技術を以下に挙げる。 (1) F. Sparatore, et al, "Derivati Benzotoriazolici Attivi Sull'accresci
mento Delle Piante," Il Farmaco Ed. Sci. 1978, 33, 901. (2) Kartizky, A. R.et al, "Syntesis and Transformations of Sbustituted B
enzazolyl- and Tetrazolyl(benzotriazol-1-yl)methanes", J. Heterocyclic C
hem. 1996, 33, 1107. (3) Terri A. Fairley, et al. "Structure, DNA minor Groove Binding, And B
ase Pair Specificity of Alkyl and Aryl-Linked Bis(amidinobenzimidazoles)
and Bis(amidinoindoles), J. Med. Chem. 1993, 36, 1746. (4) R. K. Upadhyay et al, "New Synthesis and Biological Evaluation", Ind
ian J. Heterocyclic Chem. 1994, 4, 141. (5) A. R. Katrizky, et al, "A New Route to N-substituted Heterocylcles",
Tetrahedron, 1993, 49, 2829.
ある。 本発明に化学構造的に関連する他の先行技術を以下に挙げる。 (1) F. Sparatore, et al, "Derivati Benzotoriazolici Attivi Sull'accresci
mento Delle Piante," Il Farmaco Ed. Sci. 1978, 33, 901. (2) Kartizky, A. R.et al, "Syntesis and Transformations of Sbustituted B
enzazolyl- and Tetrazolyl(benzotriazol-1-yl)methanes", J. Heterocyclic C
hem. 1996, 33, 1107. (3) Terri A. Fairley, et al. "Structure, DNA minor Groove Binding, And B
ase Pair Specificity of Alkyl and Aryl-Linked Bis(amidinobenzimidazoles)
and Bis(amidinoindoles), J. Med. Chem. 1993, 36, 1746. (4) R. K. Upadhyay et al, "New Synthesis and Biological Evaluation", Ind
ian J. Heterocyclic Chem. 1994, 4, 141. (5) A. R. Katrizky, et al, "A New Route to N-substituted Heterocylcles",
Tetrahedron, 1993, 49, 2829.
【００２４】 (発明の要約) 本発明は式IIまたは式IIIを有する化合物に関する。
【００２５】
【化１６】
【００２６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立にＨ、アルキル、１〜
６ハロゲン原子で置換されたアルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ'、ＣＯ
ＯＲ'及びＣＯＮＨＲ'（Ｒ'はＨまたはアルキル）（上記アルキルは１〜６炭素
原子を有する）を表し、 Ｘは直鎖、分岐鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（該基は
２〜１２炭素原子を有する）を表し、 Ｙは以下から選択される： (ａ) Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ9、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ9；
ＣＯＮＨＲ9，−ＣＯＯＲ9、−ＣＯ−Ｒ9，−ＯＲ9（式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11
は独立にＨ、１〜７炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状アルキル；または
Ｒ9はＲ10と共に３〜７炭素原子を有する環状アルキル基を形成する）； (ｂ) −Ｎ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2；−ＮＲ"ＳＯ2Ｒ"'、−ＳＲ"、−ＳＯ
Ｒ"、−ＳＯ2Ｒ"、−ＳＯ2ＮＲ"、
６ハロゲン原子で置換されたアルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ'、ＣＯ
ＯＲ'及びＣＯＮＨＲ'（Ｒ'はＨまたはアルキル）（上記アルキルは１〜６炭素
原子を有する）を表し、 Ｘは直鎖、分岐鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（該基は
２〜１２炭素原子を有する）を表し、 Ｙは以下から選択される： (ａ) Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ9、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ9；
ＣＯＮＨＲ9，−ＣＯＯＲ9、−ＣＯ−Ｒ9，−ＯＲ9（式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11
は独立にＨ、１〜７炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状アルキル；または
Ｒ9はＲ10と共に３〜７炭素原子を有する環状アルキル基を形成する）； (ｂ) −Ｎ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2；−ＮＲ"ＳＯ2Ｒ"'、−ＳＲ"、−ＳＯ
Ｒ"、−ＳＯ2Ｒ"、−ＳＯ2ＮＲ"、
【化１７】 (式中、Ｒ"及びＲ"'は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、または１〜
６ハロゲン原子若しくはＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニル)； (ｃ) フェニル、またはジオキソラン、ピリジン、ピロール、チオフェン、ピロ
リジン、またはピペリジンから選択される複素環（該フェニルは１〜６ハロゲン
原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基で任意に置換されている）； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2ＣＯＰｈ、−ＣＨ2ＣＨＯ
ＨＰｈ、
６ハロゲン原子若しくはＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニル)； (ｃ) フェニル、またはジオキソラン、ピリジン、ピロール、チオフェン、ピロ
リジン、またはピペリジンから選択される複素環（該フェニルは１〜６ハロゲン
原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基で任意に置換されている）； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2ＣＯＰｈ、−ＣＨ2ＣＨＯ
ＨＰｈ、
【化１８】 （式中、ｎは１または２、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル及びＰｈはフェニル）を表し；
Ｚは−(ＣＲ12Ｒ13)ｎ−（式中、ｎは１〜４、及びＲ12及びＲ13は独立にＨ、直
鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ6アルキル）を表す； 但し、Ｒ2がＨ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3ＣＯまたはＮＯ2の場合には、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ 4 、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同時にＨではなく；Ｚは(ＣＨ2)ｎ（ｎは１〜３）で
はなく；Ｘは(ＣＨ2)ｚ（ｚは２または３）ではなく；ＹはＮ(ＣＨ3)2またはＮ(
Ｃ2Ｈ5)2ではなく、またはＸ及びＹは一緒になって
Ｚは−(ＣＲ12Ｒ13)ｎ−（式中、ｎは１〜４、及びＲ12及びＲ13は独立にＨ、直
鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ6アルキル）を表す； 但し、Ｒ2がＨ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3ＣＯまたはＮＯ2の場合には、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ 4 、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同時にＨではなく；Ｚは(ＣＨ2)ｎ（ｎは１〜３）で
はなく；Ｘは(ＣＨ2)ｚ（ｚは２または３）ではなく；ＹはＮ(ＣＨ3)2またはＮ(
Ｃ2Ｈ5)2ではなく、またはＸ及びＹは一緒になって
【００２７】
【化１９】
【００２８】 を表さず； さらにＸ及びＹが一緒になって−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である場合には、ＺはＣＨ2 ではなく、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各々同時にＨでは
ない。
ない。
【００２９】 これらの化合物の好ましい実施態様は、式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれＨであり；Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3 アルキル、１〜６ハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、
ハロゲン、ＣＯＲ'、ＣＯＯＲ'またはＣＯＮＨＲ'（Ｒ'はＨまたはＣ1−Ｃ3アル
キル）であり； Ｘは−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3であり； Ｙは下記から選択される： (ａ) Ｈ、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ7アルキル；−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ 10 Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ9、−ＣＯ−Ｒ9、または−ＯＲ9（式中、Ｒ9及びＲ10は独
立にＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルキル；またはＲ9はＲ10と共に５〜７炭
素原子を有する環状アルキル基を形成する）； (ｂ)−ＮＨＳＯ2Ｒ"、−ＳＲ"、−ＳＯＲ"、−ＳＯ2Ｒ"(式中、Ｒ"はＣ1−Ｃ3ア
ルキル)； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2ＣＯＰｈ、−ＣＨ2ＣＨＯＨＰｈ、
ハロゲン、ＣＯＲ'、ＣＯＯＲ'またはＣＯＮＨＲ'（Ｒ'はＨまたはＣ1−Ｃ3アル
キル）であり； Ｘは−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3であり； Ｙは下記から選択される： (ａ) Ｈ、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ7アルキル；−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ 10 Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ9、−ＣＯ−Ｒ9、または−ＯＲ9（式中、Ｒ9及びＲ10は独
立にＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルキル；またはＲ9はＲ10と共に５〜７炭
素原子を有する環状アルキル基を形成する）； (ｂ)−ＮＨＳＯ2Ｒ"、−ＳＲ"、−ＳＯＲ"、−ＳＯ2Ｒ"(式中、Ｒ"はＣ1−Ｃ3ア
ルキル)； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2ＣＯＰｈ、−ＣＨ2ＣＨＯＨＰｈ、
【化２０】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ3アルキル）を表し；及び ＺはＣＨ2である。
【００３０】 これらの化合物の他の好ましい実施態様は、式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれＨであり；Ｒ2はＨまたはハロ
ゲンであり； Ｘは−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3であり； Ｙは下記から選択される： (ａ) Ｈ、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ7アルキル；−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ 10 Ｒ11、−ＣＯ−Ｒ9、または−ＯＲ9（式中、Ｒ9及びＲ10は独立にＨ、直鎖ま
たは分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルキル；またはＲ9はＲ10と共に５〜７炭素原子を有する
環状アルキル基を形成する）； (ｂ)−ＳＲ"、−ＳＯＲ"、または−ＳＯ2Ｒ"(式中、Ｒ"はＣＨ3)； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2ＣＯＰｈまたは−ＣＨ2ＣＨＯＨＰｈを表
し； ＺはＣＨ2である。
ゲンであり； Ｘは−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3であり； Ｙは下記から選択される： (ａ) Ｈ、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ7アルキル；−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ 10 Ｒ11、−ＣＯ−Ｒ9、または−ＯＲ9（式中、Ｒ9及びＲ10は独立にＨ、直鎖ま
たは分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルキル；またはＲ9はＲ10と共に５〜７炭素原子を有する
環状アルキル基を形成する）； (ｂ)−ＳＲ"、−ＳＯＲ"、または−ＳＯ2Ｒ"(式中、Ｒ"はＣＨ3)； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2ＣＯＰｈまたは−ＣＨ2ＣＨＯＨＰｈを表
し； ＺはＣＨ2である。
【００３１】 本発明の他の実施態様において、ＲＳＶに感染し、その治療が必要な哺乳類の
治療方法であって、上述した一または複数の式IIまたは式IIIの化合物（その薬
学的に許容される塩を含むが、但し書きは含まない）の治療学的有効量を該哺乳
類に投与することを含む上記方法を提供する。
治療方法であって、上述した一または複数の式IIまたは式IIIの化合物（その薬
学的に許容される塩を含むが、但し書きは含まない）の治療学的有効量を該哺乳
類に投与することを含む上記方法を提供する。
【００３２】 他の実施態様として、治療学的に有効量の一または複数の上述した式IIまたは
式IIIの抗ＲＳＶ化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と薬学的に許容さ
れるキャリアーを含む医薬組成物が挙げられる。
式IIIの抗ＲＳＶ化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と薬学的に許容さ
れるキャリアーを含む医薬組成物が挙げられる。
【００３３】 薬学的に許容される塩という用語は、溶媒和物、水和物、酸付加塩及び四級塩
を含む。酸付加塩は式IIまたはIIIの化合物と薬学的に許容される無機酸（以下
に限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸
、酢酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、スルファミン酸、または
酒石酸が挙げられる）から形成される。四級塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸
塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。
を含む。酸付加塩は式IIまたはIIIの化合物と薬学的に許容される無機酸（以下
に限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸
、酢酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、スルファミン酸、または
酒石酸が挙げられる）から形成される。四級塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸
塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。
【００３４】 （発明の詳細な説明） 式II及び式IIIの化合物はF.Sparatoreら（Il Farmaco-Ed. Sci. 1967, 23, 34
4）及びG.Pagliettiら（Framco, Ed.Sci. 1975, 30, 505）により記載される方
法を用いて製造してもよい。 または、式IIの化合物は化合物IVからスキームIに記載される方法を用いて製
造してもよい。しかし、出発物質は特に限定されず、ベンズイミダゾール部位の
１位に遊離のＮＨがある限りその置換された誘導体であってもよい。化合物IV及
びその誘導体はベンゾトリアゾール−１−イル酢酸の相当する誘導体及びフェニ
レンジアミンからA.Katritzkyら（J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1107）ま
たはW.Siegart及びA.Day（J.Am.Chem.Soc.1957, 79, 4391）により記載される方
法を用いて製造することができる。
4）及びG.Pagliettiら（Framco, Ed.Sci. 1975, 30, 505）により記載される方
法を用いて製造してもよい。 または、式IIの化合物は化合物IVからスキームIに記載される方法を用いて製
造してもよい。しかし、出発物質は特に限定されず、ベンズイミダゾール部位の
１位に遊離のＮＨがある限りその置換された誘導体であってもよい。化合物IV及
びその誘導体はベンゾトリアゾール−１−イル酢酸の相当する誘導体及びフェニ
レンジアミンからA.Katritzkyら（J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1107）ま
たはW.Siegart及びA.Day（J.Am.Chem.Soc.1957, 79, 4391）により記載される方
法を用いて製造することができる。
【００３５】 スキームIAにおいて、出発物質である式IVの化合物は水素化ナトリウムまたは
炭酸カリウムと反応させ、次に相当するハロゲン化物（ＲＸ）またはアルキルス
ルホネート（Ｒ−ＯＭｓ）を添加して、式IIの化合物を製造する。式IIの化合物
はまた、IVとアクリレート類、アクリルアミド類またはビニルアルキルケトン類
とを、１,３,４,６,７,８-ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド[1,2-a]
ピリミジン（ＭＴＢＤ）またはトリトン−Ｂの存在下、スキームＩＢに示される
ように反応させることにより製造することができる。得られたアミド類またはケ
トン類はさらに水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、または
アラネ（alane）により相当するアミン類またはアルコール類に還元することが
できる。他のルートでは（スキームＩＣ）、式IIの化合物を、化合物ＩＶとアル
コール類とを1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（ＡＤＤＰ）及びトリブチ
ルホスフィン存在下、スキームＩＣに示されるように反応させて製造することが
できる。
炭酸カリウムと反応させ、次に相当するハロゲン化物（ＲＸ）またはアルキルス
ルホネート（Ｒ−ＯＭｓ）を添加して、式IIの化合物を製造する。式IIの化合物
はまた、IVとアクリレート類、アクリルアミド類またはビニルアルキルケトン類
とを、１,３,４,６,７,８-ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド[1,2-a]
ピリミジン（ＭＴＢＤ）またはトリトン−Ｂの存在下、スキームＩＢに示される
ように反応させることにより製造することができる。得られたアミド類またはケ
トン類はさらに水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、または
アラネ（alane）により相当するアミン類またはアルコール類に還元することが
できる。他のルートでは（スキームＩＣ）、式IIの化合物を、化合物ＩＶとアル
コール類とを1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（ＡＤＤＰ）及びトリブチ
ルホスフィン存在下、スキームＩＣに示されるように反応させて製造することが
できる。
【００３６】
【化２１】
【００３７】 スキームIIに示される異なるルートでは、式IVの化合物をエチレンカーボネー
トと共に加熱して式VIのアルコールを得ることができる。アルコールをメタンス
ルホニルクロリド及びジイソプロピルエチルアアミンにより処理を行うことによ
り式VIIの化合物が生成する。メシレートをアジ化ナトリウムにより置換するこ
とにより式VIIIのアジド化合物が得られる。アジドの還元により式IXのアミンが
生成する。
トと共に加熱して式VIのアルコールを得ることができる。アルコールをメタンス
ルホニルクロリド及びジイソプロピルエチルアアミンにより処理を行うことによ
り式VIIの化合物が生成する。メシレートをアジ化ナトリウムにより置換するこ
とにより式VIIIのアジド化合物が得られる。アジドの還元により式IXのアミンが
生成する。
【００３８】
【化２２】
【００３９】 式IIIの化合物をスキームI〜IIに記載される同じ方法を用いて、出発物質とし
て化合物Vまたはその置換誘導体類を用いることにより製造することができる。
化合物VはF.Pagani及びF.Sparatore（Boll Chim Farm. 1965, 104, 427）に記載
される方法を用いて製造することができる。または該化合物はスキームIIIに示
される反応を用いて製造することができる。スキームIIIにおいて、２−クロロ
メチルベンズイミダゾールはメタンスルホニルクロライド(ＭｓＣｌ)及びトリエ
チルアミンと反応して式Xの化合物を与える。このクロライド化合物をアセトン
中でヨウ化カリウムと共に還流して、式XIの化合物を製造することができる。化
合物XIによるベンゾトリアゾールのＮ−アルキル化を行い、次にメシレート保護
基をメタノール中ヒドラジンにより除去することにより式IV及び式Vの化合物の
１０：１の混合物を与える。
て化合物Vまたはその置換誘導体類を用いることにより製造することができる。
化合物VはF.Pagani及びF.Sparatore（Boll Chim Farm. 1965, 104, 427）に記載
される方法を用いて製造することができる。または該化合物はスキームIIIに示
される反応を用いて製造することができる。スキームIIIにおいて、２−クロロ
メチルベンズイミダゾールはメタンスルホニルクロライド(ＭｓＣｌ)及びトリエ
チルアミンと反応して式Xの化合物を与える。このクロライド化合物をアセトン
中でヨウ化カリウムと共に還流して、式XIの化合物を製造することができる。化
合物XIによるベンゾトリアゾールのＮ−アルキル化を行い、次にメシレート保護
基をメタノール中ヒドラジンにより除去することにより式IV及び式Vの化合物の
１０：１の混合物を与える。
【００４０】
【化２３】
【００４１】 本明細書において治療についての言及は、確立された感染または症状の治療と
同様に予防についても適用することができるものであることは当業者により認め
られるであろう。 更に、本発明の化合物の治療に必要な量は特定の選択された化合物に依存する
ばかりではなく、投与経路、治療される症状の性質、及び患者の年齢及び症状に
よっても変化するものであり、最終的には担当の医師または獣医師の判断による
ものであることは理解されるであろう。しかし一般に、適する投与量は一日あた
り約０.０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ
／日、最も好ましくは０.５〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
同様に予防についても適用することができるものであることは当業者により認め
られるであろう。 更に、本発明の化合物の治療に必要な量は特定の選択された化合物に依存する
ばかりではなく、投与経路、治療される症状の性質、及び患者の年齢及び症状に
よっても変化するものであり、最終的には担当の医師または獣医師の判断による
ものであることは理解されるであろう。しかし一般に、適する投与量は一日あた
り約０.０１〜７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ
／日、最も好ましくは０.５〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４２】 治療は、感染前または感染時に始め、ウィルスが気道に完全に存在しなくなる
まで続けることが好ましい。しかし、治療はまた、感染後、例えば確立した症状
の出現後に始めることもできる。 適する治療は、使用する各化合物により一日１〜４回投与し、感染後３〜７(
例えば５)日間投与する。 望ましい投与は、単一投与または適当な間隔での分割投与（例えば１日につき
２、３、４またはそれ以上の副投与（sub-dose））により行われてもよい。 化合物は簡便に、例えば単位投与形態当り１０〜１５００ｍｇ、より簡便には
２０〜１０００ｍｇ、最も簡便には５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位投与
形態で投与する。
まで続けることが好ましい。しかし、治療はまた、感染後、例えば確立した症状
の出現後に始めることもできる。 適する治療は、使用する各化合物により一日１〜４回投与し、感染後３〜７(
例えば５)日間投与する。 望ましい投与は、単一投与または適当な間隔での分割投与（例えば１日につき
２、３、４またはそれ以上の副投与（sub-dose））により行われてもよい。 化合物は簡便に、例えば単位投与形態当り１０〜１５００ｍｇ、より簡便には
２０〜１０００ｍｇ、最も簡便には５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位投与
形態で投与する。
【００４３】 治療における使用において、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与
することも可能であるが、活性成分は薬学的形態で存在することが好ましい。 本発明はさらに式IIまたは式IIIの化合物(ただし、但し書きには従わない)ま
たはその薬学的に許容される塩またはその誘導体と薬学的に許容されるキャリア
ーとを含む薬学的処方を提供する。
することも可能であるが、活性成分は薬学的形態で存在することが好ましい。 本発明はさらに式IIまたは式IIIの化合物(ただし、但し書きには従わない)ま
たはその薬学的に許容される塩またはその誘導体と薬学的に許容されるキャリア
ーとを含む薬学的処方を提供する。
【００４４】 キャリアーは、処方において他の成分と相溶性であり、かつ受容体に対して有
害ではないという意味で“許容される”ものでなければならない。 薬学的処方は、目的とする投与モードに対して従来の処方形態であってもよい
。 本発明の方法に従う鼻腔内投与に対して、本発明の化合物は当業分野で鼻腔内
投与に用いられるいずれの方法及び形態により投与してもよい。 一般に、該化合物は溶液または懸濁液の形態または乾燥粉体として投与しても
よい。 溶液及び懸濁液は一般に、水溶性であり、例えば水（例、滅菌または発熱物質
を含まない水）のみ、または水と生理学的に許容される共溶媒（例、エタノール
、プロピレングリコール及びＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール）か
ら製造される。 そのような溶液または懸濁液はさらに他の成分、例えば、保存剤（ベンズアル
コニウムクロライド）、ポリソルベートのような可溶化剤／界面活性剤（例、Tw
een 80、Span 80、ベンズアルコニウムクロライド）、バッファー剤、等張性調
節剤(例、塩化ナトリウム)、吸収促進剤及び粘度向上剤を含んでいてもよい。懸
濁液はさらに懸濁剤（例、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム）を含んでいてもよい。
害ではないという意味で“許容される”ものでなければならない。 薬学的処方は、目的とする投与モードに対して従来の処方形態であってもよい
。 本発明の方法に従う鼻腔内投与に対して、本発明の化合物は当業分野で鼻腔内
投与に用いられるいずれの方法及び形態により投与してもよい。 一般に、該化合物は溶液または懸濁液の形態または乾燥粉体として投与しても
よい。 溶液及び懸濁液は一般に、水溶性であり、例えば水（例、滅菌または発熱物質
を含まない水）のみ、または水と生理学的に許容される共溶媒（例、エタノール
、プロピレングリコール及びＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール）か
ら製造される。 そのような溶液または懸濁液はさらに他の成分、例えば、保存剤（ベンズアル
コニウムクロライド）、ポリソルベートのような可溶化剤／界面活性剤（例、Tw
een 80、Span 80、ベンズアルコニウムクロライド）、バッファー剤、等張性調
節剤(例、塩化ナトリウム)、吸収促進剤及び粘度向上剤を含んでいてもよい。懸
濁液はさらに懸濁剤（例、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム）を含んでいてもよい。
【００４５】 溶液または懸濁液は鼻腔内に従来の方法(例えば、滴瓶、ピペットまたはスプ
レー)により直接適用される。処方は単一または複数投与形態であってもよい。
後者の場合には、薬量測定法（means of dose meterin）が望ましい。滴瓶また
はピペットの場合には、適する、所定容量の溶液または懸濁液を患者により投与
することにより行ってもよい。スプレーの場合には例えば薬量計量噴霧スプレー
ポンプにより行ってもよい。
レー)により直接適用される。処方は単一または複数投与形態であってもよい。
後者の場合には、薬量測定法（means of dose meterin）が望ましい。滴瓶また
はピペットの場合には、適する、所定容量の溶液または懸濁液を患者により投与
することにより行ってもよい。スプレーの場合には例えば薬量計量噴霧スプレー
ポンプにより行ってもよい。
【００４６】 鼻腔内投与はまたエーロゾル処方による方法により行ってもよく、この場合化
合物は例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適する噴霧ガス(例、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素、または他の適するガス)により圧縮パックされる
。エーロゾルはまたはレシチンのような界面活性剤を都合よく含んでいてもよい
。薬剤の投与量は薬剤計量バルブ設備により調節してもよい。
合物は例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適する噴霧ガス(例、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素、または他の適するガス)により圧縮パックされる
。エーロゾルはまたはレシチンのような界面活性剤を都合よく含んでいてもよい
。薬剤の投与量は薬剤計量バルブ設備により調節してもよい。
【００４７】 （実施例） プロトン核磁気共鳴（1ＨＮＭＲ）スペクトルはBruker AC-300、Bruker DPX-3
00またはVarian Gemini 300スペクトルメーターにより記録した。全てのスペク
トルはCDCl3、CD3OD、またはDMSO-d6中で測定し、化学シフトはトリメチルシラ
ン（ＴＭＳ）に対するδ単位で報告されている。スプリットパターンは以下のよ
うに示されている：s、シングレット；d、ダブレット；t、トリプレット；m、マ
ルチプレット；b、ブロードピーク；dd、ダブルダブレット。マススペクトルの
測定は、正及び負エレクトロスプレーイオニゼーション（ＥＳＩ）モードでFinn
egan SSQ 7000 quadrupoleマススペクトル測定器、または正ダイレクトケミカル
イオンニゼーション（ＤＣＩ）モードでイソブタンを反応ガスとして用いてFinn
egan TSQ 700triple quadrupoleマススペクトル測定器で測定した。赤外（ＩＲ
）スペクトルはPerkin-Elmer Model 2000 FTIRで測定した。カラムクロマトグラ
フィーはシリカゲル（EM Science）上で行った。 実施例１〜４及び５１〜５３の化合物の合成はF.Paganiら（Boll Chim Farm.
1965, 104, 427）により報告されている。実施例５〜８及び５４〜５６の化合物
の製造はG.Pagliettiら（Il Farmaco, Ed. Sci. 1975, 30, 505）に記載されて
いる。実施例９〜５０及び５７〜６１の化合物の製造は以下に記載されるとおり
である。
00またはVarian Gemini 300スペクトルメーターにより記録した。全てのスペク
トルはCDCl3、CD3OD、またはDMSO-d6中で測定し、化学シフトはトリメチルシラ
ン（ＴＭＳ）に対するδ単位で報告されている。スプリットパターンは以下のよ
うに示されている：s、シングレット；d、ダブレット；t、トリプレット；m、マ
ルチプレット；b、ブロードピーク；dd、ダブルダブレット。マススペクトルの
測定は、正及び負エレクトロスプレーイオニゼーション（ＥＳＩ）モードでFinn
egan SSQ 7000 quadrupoleマススペクトル測定器、または正ダイレクトケミカル
イオンニゼーション（ＤＣＩ）モードでイソブタンを反応ガスとして用いてFinn
egan TSQ 700triple quadrupoleマススペクトル測定器で測定した。赤外（ＩＲ
）スペクトルはPerkin-Elmer Model 2000 FTIRで測定した。カラムクロマトグラ
フィーはシリカゲル（EM Science）上で行った。 実施例１〜４及び５１〜５３の化合物の合成はF.Paganiら（Boll Chim Farm.
1965, 104, 427）により報告されている。実施例５〜８及び５４〜５６の化合物
の製造はG.Pagliettiら（Il Farmaco, Ed. Sci. 1975, 30, 505）に記載されて
いる。実施例９〜５０及び５７〜６１の化合物の製造は以下に記載されるとおり
である。
【００４８】 中間体1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール及び2-
(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール
(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール
【００４９】
【化２４】
【００５０】 2-(クロロメチル)-1-(メタンスルホニル)-ベンズイミダゾール
【００５１】
【化２５】
【００５２】 2-(クロロメチル)ベンズイミダゾール（80g, 0.48mol）及びメタンスルホニル
クロライド（58.3ml, 0.75mol）の0.5Lメチレンクロライド溶液中へ、トリエチ
ルアミン（136ml, 0.97mol）を窒素雰囲気下、滴下した。得られた混合物を室温
で６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をメタノール中で
固化し、濾過して74.9 gの標題化合物を褐色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3027, 2920, 1371, 1349, 1177, 1144, 1059. 1 H NMR (CDCl3) δ3.44 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.76-7.8
2 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H). MS m/e 245 (MH+) Anal. Calcd for C9H9ClN2O2S: C, 44.18; H, 3.71; N, 11.45. Found: C, 44.09; H, 3.57; N, 11.49.
クロライド（58.3ml, 0.75mol）の0.5Lメチレンクロライド溶液中へ、トリエチ
ルアミン（136ml, 0.97mol）を窒素雰囲気下、滴下した。得られた混合物を室温
で６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をメタノール中で
固化し、濾過して74.9 gの標題化合物を褐色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3027, 2920, 1371, 1349, 1177, 1144, 1059. 1 H NMR (CDCl3) δ3.44 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.76-7.8
2 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H). MS m/e 245 (MH+) Anal. Calcd for C9H9ClN2O2S: C, 44.18; H, 3.71; N, 11.45. Found: C, 44.09; H, 3.57; N, 11.49.
【００５３】 2-(ヨードメチル)-1-(メタンスルホニル)ベンズイミダゾール
【化２６】
【００５４】 ヨウ化カリウム(206 g, 1.24 mol)及びメタンスルホニル-2-クロロメチルベン
ズイミダゾール(74.8 g, 0.414 mol)の1 Lアセトン溶液を窒素雰囲気下、4時間
還流下攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をメタノール中で
固化し、濾過して83 gの標題化合物を固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3022, 2916, 1366, 1173, 1055, 966, 763, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 3.48 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.75-7.8
5 (m, 2H). MS m/e 336 (MH+) Anal. Calcd for C9H9IN2O2S: C, 32.16; H, 2.70; N, 8.33. Found: C, 32.05; H, 2.63; N, 8.22.
ズイミダゾール(74.8 g, 0.414 mol)の1 Lアセトン溶液を窒素雰囲気下、4時間
還流下攪拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をメタノール中で
固化し、濾過して83 gの標題化合物を固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3022, 2916, 1366, 1173, 1055, 966, 763, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 3.48 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.75-7.8
5 (m, 2H). MS m/e 336 (MH+) Anal. Calcd for C9H9IN2O2S: C, 32.16; H, 2.70; N, 8.33. Found: C, 32.05; H, 2.63; N, 8.22.
【００５５】 4 mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中のベンゾトリアゾール(238 mg, 2 mmo
l)に水素化ナトリウム(鉱油中60％, 88 mg, 2.2 mmol)を添加した。１時間攪拌後
、2-ヨードメチル-1-メタンスルホニルベンズイミダゾール(740 mg, 2.2 mmol)
を添加した。得られた溶液を６時間攪拌し、水で希釈してジエチルエーテルで抽
出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣に5
mLのメタノールとヒドラジン(0.5 mL)を添加し、65℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOA
C: ヘキサン= 1:1 〜 2:1)により精製して24 mg (5％)の2-(1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール (IV)及び240 mg (48％)の1-(1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (III)を固体として得
た。
l)に水素化ナトリウム(鉱油中60％, 88 mg, 2.2 mmol)を添加した。１時間攪拌後
、2-ヨードメチル-1-メタンスルホニルベンズイミダゾール(740 mg, 2.2 mmol)
を添加した。得られた溶液を６時間攪拌し、水で希釈してジエチルエーテルで抽
出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣に5
mLのメタノールとヒドラジン(0.5 mL)を添加し、65℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOA
C: ヘキサン= 1:1 〜 2:1)により精製して24 mg (5％)の2-(1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール (IV)及び240 mg (48％)の1-(1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (III)を固体として得
た。
【００５６】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール: IR (KBr, cm-1): 3140, 3057, 1452, 1441, 1272, 1229, 1099, 734. 1 H NMR(CDCl3) δ 6.23 (s, 2H), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.46 (bt, J = 7.3 Hz,
1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1
H) MS m/e 250 (MH+). Anal Calcd for C14H11N5: C, 67.46; H, 4.45; N, 28.09 Found: C, 67.34; H, 4.57; N, 28.17.
1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1
H) MS m/e 250 (MH+). Anal Calcd for C14H11N5: C, 67.46; H, 4.45; N, 28.09 Found: C, 67.34; H, 4.57; N, 28.17.
【００５７】 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール IR (KBr, cm-1): 1435, 1324, 1274, 855, 739. 1 H NMR(CDCl3) δ 6.26 (s, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.5
9-7.61 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H). MS m/e 250 (MH+). Anal. Calcd for C14H11N5: C, 67.46; H, 4.45; N, 28.09 Found: C, 67.19; H, 4.54; N, 28.03.
9-7.61 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H). MS m/e 250 (MH+). Anal. Calcd for C14H11N5: C, 67.46; H, 4.45; N, 28.09 Found: C, 67.19; H, 4.54; N, 28.03.
【００５８】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾールとアルキルハ
ロゲン化物とのカップリングの一般的手法
ロゲン化物とのカップリングの一般的手法
【化２７】
【００５９】 1.5 mLの溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トル
エンまたは上記溶媒の混合物）中の1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1
H-ベンゾトリアゾール (50 mg, 0.20 mmol)へ水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁
、9 mg, 0.22 mmol)を窒素雰囲気下添加した。30分攪拌後、アルキルハロゲン化
物(0.22 mmol)を添加した。反応混合物を一晩窒素雰囲気下、20℃〜100℃の温度
範囲で攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジエチル
エーテルまたは酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、
ヘキサン、酢酸エチル、メチレンクロライド及びメタノールのような溶媒の混合
物を用いて、精製した。得られた粗生成物はまた、メタノール中の該化合物を過
剰の4NHCl/ジオキサンにより処理し、蒸発させることにより塩化水素塩のような
塩に変換することもできる。この方法を2回繰り返し、残渣をエーテルにより固
化して濾過し、塩を得た。
エンまたは上記溶媒の混合物）中の1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1
H-ベンゾトリアゾール (50 mg, 0.20 mmol)へ水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁
、9 mg, 0.22 mmol)を窒素雰囲気下添加した。30分攪拌後、アルキルハロゲン化
物(0.22 mmol)を添加した。反応混合物を一晩窒素雰囲気下、20℃〜100℃の温度
範囲で攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジエチル
エーテルまたは酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、
ヘキサン、酢酸エチル、メチレンクロライド及びメタノールのような溶媒の混合
物を用いて、精製した。得られた粗生成物はまた、メタノール中の該化合物を過
剰の4NHCl/ジオキサンにより処理し、蒸発させることにより塩化水素塩のような
塩に変換することもできる。この方法を2回繰り返し、残渣をエーテルにより固
化して濾過し、塩を得た。
【００６０】 実施例1 1-[1-(N,N-ジメチルアミノエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-
ベンゾトリアゾール 塩酸塩
ベンゾトリアゾール 塩酸塩
【化２８】
【００６１】 一般的カップリング手法を2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩及び水素
化ナトリウム／テトラヒドロフランを用いて行い、標題化合物を23％収率で得た
。 IR (KBr, cm-1): 3446, 3383, 2697, 1613, 1466, 1457, 773, 753. 1 H NMR(CD3OD) δ 3.14 (s, 6H), 3.75-3.80 (m, 2H), 5.24-5.29 (m, 2H), 6.8
0 (bs, 2H), 7.53-7.79 (m, 5H), 8.07-8.14 (m, 3H) MS m/e 320 (MH+) Anal. Calcd for C18H26N6・2HCl: C, 54.69; H, 6.12; N, 21.26; Cl, 17.94 Found: C, 54.49; H, 5.81; N, 21.20; Cl, 17.71.
化ナトリウム／テトラヒドロフランを用いて行い、標題化合物を23％収率で得た
。 IR (KBr, cm-1): 3446, 3383, 2697, 1613, 1466, 1457, 773, 753. 1 H NMR(CD3OD) δ 3.14 (s, 6H), 3.75-3.80 (m, 2H), 5.24-5.29 (m, 2H), 6.8
0 (bs, 2H), 7.53-7.79 (m, 5H), 8.07-8.14 (m, 3H) MS m/e 320 (MH+) Anal. Calcd for C18H26N6・2HCl: C, 54.69; H, 6.12; N, 21.26; Cl, 17.94 Found: C, 54.49; H, 5.81; N, 21.20; Cl, 17.71.
【００６２】 実施例9 2-[2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-
エチル トリメチルアンモニウム ヨウ化物
エチル トリメチルアンモニウム ヨウ化物
【化２９】
【００６３】 1-[1-(N,N-ジメチル-アミノエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-
ベンゾトリアゾール(100 mg, 0.312 mmol)の遊離塩基を無水アセトン中に溶解し
た。ヨウ化メチル(44 mg, 0.312 mmol)を攪拌下、N2雰囲気中室温で添加した。3
時間後、白色固体を濾過し、真空下乾燥して19.5 mg (14％)の標題化合物を白色
固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3000, 1615, 1469, 1458, 740. 1 H NMR(CD3OD) δ 3.41(s, 9H), 3.62-3.68 (m, 2H), 5.05-5.11 (m, 2H), 6.43
(s, 2H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.98 (bd, J = 7.5 Hz, 1H
), 8.05 (bd, J = 7.5 Hz, 1H). MS m/e 335 (M-I+). Anal. Calcd for C19H23IN6: C, 49.36; H, 5.01; N, 18.18. Found: C, 49.60; H, 4.86; N, 18.37.
ベンゾトリアゾール(100 mg, 0.312 mmol)の遊離塩基を無水アセトン中に溶解し
た。ヨウ化メチル(44 mg, 0.312 mmol)を攪拌下、N2雰囲気中室温で添加した。3
時間後、白色固体を濾過し、真空下乾燥して19.5 mg (14％)の標題化合物を白色
固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3000, 1615, 1469, 1458, 740. 1 H NMR(CD3OD) δ 3.41(s, 9H), 3.62-3.68 (m, 2H), 5.05-5.11 (m, 2H), 6.43
(s, 2H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.98 (bd, J = 7.5 Hz, 1H
), 8.05 (bd, J = 7.5 Hz, 1H). MS m/e 335 (M-I+). Anal. Calcd for C19H23IN6: C, 49.36; H, 5.01; N, 18.18. Found: C, 49.60; H, 4.86; N, 18.37.
【００６４】 実施例10 [2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エチル]
-ジイソプロピルアミン 二塩酸塩
-ジイソプロピルアミン 二塩酸塩
【化３０】
【００６５】 2-ジイソプロピルアミノエチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム/テト
ラヒドロフランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を51%収
率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2914, 2649, 1614, 1465, 1356, 779, 747. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.7
2 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.37-5.43 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.52-7・81
(m, 5H), 8.08-8.16 (m, 3H). MS m/e 377 (MH+).
ラヒドロフランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を51%収
率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2914, 2649, 1614, 1465, 1356, 779, 747. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.7
2 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.37-5.43 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.52-7・81
(m, 5H), 8.08-8.16 (m, 3H). MS m/e 377 (MH+).
【００６６】 実施例11 [2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-5,6-ジメチル-ベンズイミダゾール-1-
イル)-エチル]-ジメチルアミン
イル)-エチル]-ジメチルアミン
【化３１】
【００６７】 1-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾー
ル
ル
【化３２】
【００６８】 4,5-ジメチル-1,2-フェニレンジアミン(0.77g, 5.64 mmol)及び2-(1H-ベンゾ
トリアゾール-1-イル)-酢酸(1.0 g, 5.64 mmol)をポリリン酸(1.3g)中で175℃で
2時間攪拌した。反応残渣を水に加え炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで
抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を
熱した酢酸エチル中で固化し、濾過して564 mgの生成物を蒼白色の固体として得
た。母液を蒸発させ残渣をエーテル中で固化し、さらに672 mgの生成物を得た。
IR (KBr, cm-1): 1448, 1164, 1108, 744. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.25 (s, 6H), 6.15 (s, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.30 (bs,
1H), 7.36 (bt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (bt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 278 (MH+). Anal. Calcd for C16H15N5: C, 69.30; H, 5.45; N, 25.25. Found: C, 69.09; H, 5.41; N, 25.16.
トリアゾール-1-イル)-酢酸(1.0 g, 5.64 mmol)をポリリン酸(1.3g)中で175℃で
2時間攪拌した。反応残渣を水に加え炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで
抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を
熱した酢酸エチル中で固化し、濾過して564 mgの生成物を蒼白色の固体として得
た。母液を蒸発させ残渣をエーテル中で固化し、さらに672 mgの生成物を得た。
IR (KBr, cm-1): 1448, 1164, 1108, 744. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.25 (s, 6H), 6.15 (s, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.30 (bs,
1H), 7.36 (bt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (bt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 278 (MH+). Anal. Calcd for C16H15N5: C, 69.30; H, 5.45; N, 25.25. Found: C, 69.09; H, 5.41; N, 25.16.
【００６９】 1-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾ
ール、2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム/N,N-ジ
メチルホルムアミドを用いて一般的カップリング手法を適用し、75％収率で標題
化合物を得た。 IR (neat cm-1) 3435, 2949, 2769, 1456, 1445, 1225, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.56 (s, 6H), 2.33 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 4
.23 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H). MS m/e 349 (MH+) Anal Calcd for C20H24N6・0.125H2O: C, 68.50; H, 6.97; N, 23.96. Found: C, 68.28; H, 7.07; N, 24.12.
ール、2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム/N,N-ジ
メチルホルムアミドを用いて一般的カップリング手法を適用し、75％収率で標題
化合物を得た。 IR (neat cm-1) 3435, 2949, 2769, 1456, 1445, 1225, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.56 (s, 6H), 2.33 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 4
.23 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H). MS m/e 349 (MH+) Anal Calcd for C20H24N6・0.125H2O: C, 68.50; H, 6.97; N, 23.96. Found: C, 68.28; H, 7.07; N, 24.12.
【００７０】 実施例12 [2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-5,6-ジクロロ-ベンズイミダゾール-1-
イル)-エチル]-ジメチルアミン
イル)-エチル]-ジメチルアミン
【化３３】
【００７１】 1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-1H-ベンゾトリア
ゾール
ゾール
【化３４】
【００７２】 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-酢酸(1.0 g, 5.64 mmol)及び4,5-ジクロ
ロ-1,2-フェニレンジアミン(1.0 g, 5.64 mmol)／4N HCl (40 mL)を還流下一晩
攪拌した。溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物をテト
ラヒドロフランで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサ
ン=1:1〜ストレートEtOAc、グラジエント)により精製して生成物を得、これを酢
酸エチル中で固化して425 mgの生成物をピンク色の固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3128, 1443, 1309, 1096, 747.1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.28 (s, 2H), 7.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J =
6.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.10
(d, J = 8.3 Hz, 1H) MS m/e 316 (M-H-).
ロ-1,2-フェニレンジアミン(1.0 g, 5.64 mmol)／4N HCl (40 mL)を還流下一晩
攪拌した。溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物をテト
ラヒドロフランで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサ
ン=1:1〜ストレートEtOAc、グラジエント)により精製して生成物を得、これを酢
酸エチル中で固化して425 mgの生成物をピンク色の固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3128, 1443, 1309, 1096, 747.1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.28 (s, 2H), 7.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J =
6.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.10
(d, J = 8.3 Hz, 1H) MS m/e 316 (M-H-).
【００７３】 1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-1H-ベンゾトリ
アゾール及び2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩を用いて、N,N-ジメチル
ホルムアミド中水素化ナトリウム存在下、一般的カップリング手法を適用し、標
題化合物を36％収率でで得た。 IR (KBr, cm-1): 3436, 2787, 1464, 1446, 1080, 748. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.32 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 (bs, 2H),
6.26 (s, 2H) 7.36-7.50 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),
8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 389 (MH+). Anal. Calcd for C18H18Cl2N6: C, 55.54; H, 4.66; N, 21.59. Found: C, 55.51; H, 4.84; N, 21.36.
アゾール及び2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩を用いて、N,N-ジメチル
ホルムアミド中水素化ナトリウム存在下、一般的カップリング手法を適用し、標
題化合物を36％収率でで得た。 IR (KBr, cm-1): 3436, 2787, 1464, 1446, 1080, 748. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.32 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 (bs, 2H),
6.26 (s, 2H) 7.36-7.50 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),
8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 389 (MH+). Anal. Calcd for C18H18Cl2N6: C, 55.54; H, 4.66; N, 21.59. Found: C, 55.51; H, 4.84; N, 21.36.
【００７４】 実施例13 {2-[2-(5,6-ジメチルベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1
-イル]-エチル}-ジメチルアミン
-イル]-エチル}-ジメチルアミン
【化３５】
【００７５】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾー
ル
ル
【化３６】
【００７６】 ベンゾトリアゾールの代わりに5,6-ジメチルベンゾトリアゾールを用いた点を
除いて、1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾールの製
造と同様に行った。1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジメチル-1H
-ベンゾトリアゾールを中間体として単離した。 IR (KBr, cm-1): 3433, 2944, 1624, 1587, 1421, 1221. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.10 (s, 2H), 7.24-7.28 (m,
2H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (bs, 2H), 7.63 (s, 1H). MS m/e 278 (MH+).
除いて、1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾールの製
造と同様に行った。1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジメチル-1H
-ベンゾトリアゾールを中間体として単離した。 IR (KBr, cm-1): 3433, 2944, 1624, 1587, 1421, 1221. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.10 (s, 2H), 7.24-7.28 (m,
2H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (bs, 2H), 7.63 (s, 1H). MS m/e 278 (MH+).
【００７７】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾ
ール及び2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩をN,N-ジメチルホルムアミド
中水素化ナトリウム存在下用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合
物を11％の収率で得た。 IR (neat, cm-1): 3404, 2949, 2466, 1625, 1463, 751. 1 H NMR(CD3OD) δ 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.58-3.64 (m,
2H), 5.13-5.19 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7
.7 Hz, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz,
1H). MS m/e 349 (MH+).
ール及び2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩をN,N-ジメチルホルムアミド
中水素化ナトリウム存在下用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合
物を11％の収率で得た。 IR (neat, cm-1): 3404, 2949, 2466, 1625, 1463, 751. 1 H NMR(CD3OD) δ 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.58-3.64 (m,
2H), 5.13-5.19 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7
.7 Hz, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz,
1H). MS m/e 349 (MH+).
【００７８】 実施例14 1-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H
-ベンゾトリアゾール 二塩酸塩
-ベンゾトリアゾール 二塩酸塩
【化３７】
【００７９】 1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩及び水素化ナトリウム／テトラヒドロ
フランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を38％収率で得た
。 IR(KBr, cm-1): 3412, 2929, 2465, 1800, 1615, 1520, 1457. 1 H NMR(CD3OD) δ 2.13-2.26 (m, 4H), 3.64-3.85 (m, 6H), 5.05-5.11 (m, 2H)
, 6.59 (s, 2H), 7.49-7.76 (m, 5H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS m/e 347 (MH+).
フランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を38％収率で得た
。 IR(KBr, cm-1): 3412, 2929, 2465, 1800, 1615, 1520, 1457. 1 H NMR(CD3OD) δ 2.13-2.26 (m, 4H), 3.64-3.85 (m, 6H), 5.05-5.11 (m, 2H)
, 6.59 (s, 2H), 7.49-7.76 (m, 5H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS m/e 347 (MH+).
【００８０】 実施例15 1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベ
ンゾトリアゾール 二塩酸塩
ンゾトリアゾール 二塩酸塩
【化３８】
【００８１】 1-(2-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩及び水素化ナトリウム／テトラヒドロ
フランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を10％収率で得た
。1 H NMR(CD3OD) δ 1.95-2.15 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 4H)
, 5.10-5.20 (m, 2H), 6.62 (bs, 2H), 7.50-7.76 (m, 5H), 7.93 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 361 (MH+).
フランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を10％収率で得た
。1 H NMR(CD3OD) δ 1.95-2.15 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 4H)
, 5.10-5.20 (m, 2H), 6.62 (bs, 2H), 7.50-7.76 (m, 5H), 7.93 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 361 (MH+).
【００８２】 実施例16 1-(2-アゼピン-1-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベン
ゾトリアゾール 二塩酸塩
ゾトリアゾール 二塩酸塩
【化３９】
【００８３】 2-(ヘキサメチレンイミノ)エチル クロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム／
テトラヒドロフランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を27
％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3430, 2928, 2472, 1727, 1455, 1362. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.82 (bs, 4H), 2.04 (bs, 4H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.56-3
.74 (m, 4H), 5.18-5.23 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.52-7.77 (m, 5H), 8.00 (d
, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/e 375 (MH+). Anal. Calcd. for C22H26N6・2HCl・H2O: C, 56.16; H, 7.23; N, 13.10 Found: C, 56.28; H, 6.86; N, 13.27.
テトラヒドロフランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を27
％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3430, 2928, 2472, 1727, 1455, 1362. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.82 (bs, 4H), 2.04 (bs, 4H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.56-3
.74 (m, 4H), 5.18-5.23 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.52-7.77 (m, 5H), 8.00 (d
, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/e 375 (MH+). Anal. Calcd. for C22H26N6・2HCl・H2O: C, 56.16; H, 7.23; N, 13.10 Found: C, 56.28; H, 6.86; N, 13.27.
【００８４】 実施例17 (S)-1-[1-メチル-2-ピロリジン-2-イル-メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル
メチル]-1H-ベンゾトリアゾール 二塩酸塩
メチル]-1H-ベンゾトリアゾール 二塩酸塩
【化４０】
【００８５】 必要な(S)-2-(クロロメチル)-1-メチルピロリジン 塩酸塩を、S. D. Kimball
らによりJ. Med. Chem. 1992, 35, 780-793に報告される方法に従い合成した。N
,N-ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムを塩基として用いて一般的カッ
プリング手法を適用し、標題化合物を二塩酸塩として17％収率で得た。1 H NMR(CD3OD) δ 2.00-2.30 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.56-3.90 (m, 2H), 4.2
0- 4.30 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 9.3, 15.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 5.7, 15.
1 Hz, 1H), 6.76 (bs, 2H), 7.52-7.77 (m, 6H), 8.01-8.13 (m, 2H). MS m/e 347 (MH+).
らによりJ. Med. Chem. 1992, 35, 780-793に報告される方法に従い合成した。N
,N-ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムを塩基として用いて一般的カッ
プリング手法を適用し、標題化合物を二塩酸塩として17％収率で得た。1 H NMR(CD3OD) δ 2.00-2.30 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.56-3.90 (m, 2H), 4.2
0- 4.30 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 9.3, 15.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 5.7, 15.
1 Hz, 1H), 6.76 (bs, 2H), 7.52-7.77 (m, 6H), 8.01-8.13 (m, 2H). MS m/e 347 (MH+).
【００８６】 実施例18 (R)-1-[1-メチル-2-ピロリジン-2-イル-メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル
メチル]-1H-ベンゾトリアゾール
メチル]-1H-ベンゾトリアゾール
【化４１】
【００８７】 必要な出発物質である(R)-2-(クロロメチル)-1-メチルピロリジン 塩酸塩をS.
D. KimballらによりJ. Med. Chem. 1992, 35, 780-793により報告される方法に
従い、(R)-N-メチルプロリン メチルエステル(N.-H. Lin, et al. U.S. patent
5,424,444, 1995)を用いて合成した。N,N-ジメチルホルムアミド中で水素化ナト
リウムを塩基として用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を23％
収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2941, 2795, 1613, 1463, 1227, 755 1 H NMR(CDCl3) δ 1.50-1.59 (m, 1H), 1.59-1.86 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.1
8-2.20 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H),
6.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.96 (
d, J = 8.3 Hz, 1H) MS m/e 347 (MH+) Anal. Calcd for C20H22N6: C, 69.34; H, 6.40; N, 24.26 Found: C, 68.99; H, 6.49; N, 24.13.
D. KimballらによりJ. Med. Chem. 1992, 35, 780-793により報告される方法に
従い、(R)-N-メチルプロリン メチルエステル(N.-H. Lin, et al. U.S. patent
5,424,444, 1995)を用いて合成した。N,N-ジメチルホルムアミド中で水素化ナト
リウムを塩基として用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を23％
収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2941, 2795, 1613, 1463, 1227, 755 1 H NMR(CDCl3) δ 1.50-1.59 (m, 1H), 1.59-1.86 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.1
8-2.20 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H),
6.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.96 (
d, J = 8.3 Hz, 1H) MS m/e 347 (MH+) Anal. Calcd for C20H22N6: C, 69.34; H, 6.40; N, 24.26 Found: C, 68.99; H, 6.49; N, 24.13.
【００８８】 実施例19 1-(1-ブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール
【化４２】
【００８９】 1-ブロモブタン及び水素化ナトリウム／N, N-ジメチルホルムアミドを用いて
一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を61％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2957, 1471, 1440, 1328, 1230, 735. 1 H NMR(CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.43 (m, 4H), 4.20 (t, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.02
(d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 306 (MH+).
一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を61％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2957, 1471, 1440, 1328, 1230, 735. 1 H NMR(CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.43 (m, 4H), 4.20 (t, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.02
(d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 306 (MH+).
【００９０】 実施例20 1-[1-(3-メチルブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベンゾトリ
アゾール
アゾール
【化４３】
【００９１】 1-ブロモ-3-メチルブタン及び水素化ナトリウム／N, N-ジメチルホルムアミド
を用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を74％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 1474, 1453, 1091, 752, 736. 1 H NMR(CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H); 1.57-1.70
(m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.76-7.84 (
m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS m/e 320 (MH+). Anal. Calcd for C19H21N5: C, 71.45; H, 6.63; N, 21.93. Found: C, 71.35; H, 6.72; N, 21.92.
を用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を74％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 1474, 1453, 1091, 752, 736. 1 H NMR(CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H); 1.57-1.70
(m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.76-7.84 (
m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS m/e 320 (MH+). Anal. Calcd for C19H21N5: C, 71.45; H, 6.63; N, 21.93. Found: C, 71.35; H, 6.72; N, 21.92.
【００９２】 実施例21 1-[1-(3-メチル-2-ブテニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベンゾ
トリアゾール
トリアゾール
【化４４】
【００９３】 1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン及び水素化ナトリウム／テトラヒドロフランを用
いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を54％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 2930, 1614, 1464, 1418, 1086, 751. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.58 (bs, 6H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 2H), 6.
18 (s, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.73-7.82 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), MS m/e 318 (MH+). Anal Calcd for C19H19N5・0.1H2O: C, 71.49; H, 6.06; N, 21.94 Found: C, 71.39; H, 6.20; N, 21.70
いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を54％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 2930, 1614, 1464, 1418, 1086, 751. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.58 (bs, 6H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 2H), 6.
18 (s, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.73-7.82 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), MS m/e 318 (MH+). Anal Calcd for C19H19N5・0.1H2O: C, 71.49; H, 6.06; N, 21.94 Found: C, 71.39; H, 6.20; N, 21.70
【００９４】 実施例22 1-[1-(4-メチルペンチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベンゾト
リアゾール
リアゾール
【化４５】
【００９５】 1-ブロモ-4-メチルペンタン及び水素化ナトリウム／テトラヒドロフランを用
いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を80％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2956, 1475, 1457, 1087, 751, 736. 1 H NMR(CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 1.17-1.25 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 6.1
8 (s, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H
). MS m/e 334 (MH+). Anal Calcd for C20H23N5: C, 72.04; H, 6.95; N, 21.00 Found: C, 71.73; H, 7.05; N, 21.06
いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を80％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2956, 1475, 1457, 1087, 751, 736. 1 H NMR(CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 1.17-1.25 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 6.1
8 (s, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H
). MS m/e 334 (MH+). Anal Calcd for C20H23N5: C, 72.04; H, 6.95; N, 21.00 Found: C, 71.73; H, 7.05; N, 21.06
【００９６】 実施例23 1-[1-(3,5,5-トリメチルヘキシル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-
ベンゾトリアゾール
ベンゾトリアゾール
【化４６】
【００９７】 1-ブロモ-3,5,5-トリメチルヘキサン及び水素化ナトリウム／テトラヒドロフ
ランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を41％収率で得た。
IR (KBr, cm-1): 2953, 1614, 1506, 1472, 1459, 750, 737 1 H NMR(CDCl3) δ 0.87 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04-1.23 (m, 3
H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 6.19 (s, 2H
), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H), 8.02 (bd, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 376 (MH+). Anal Calcd for C23H29N5・0.5H2O: C, 71.84; H, 7.86; N, 18.21. Found: C, 72.01; H, 7.82; N, 18.12
ランを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を41％収率で得た。
IR (KBr, cm-1): 2953, 1614, 1506, 1472, 1459, 750, 737 1 H NMR(CDCl3) δ 0.87 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04-1.23 (m, 3
H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 6.19 (s, 2H
), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H), 8.02 (bd, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 376 (MH+). Anal Calcd for C23H29N5・0.5H2O: C, 71.84; H, 7.86; N, 18.21. Found: C, 72.01; H, 7.82; N, 18.12
【００９８】 実施例24 1-[1-(2-メチルチオ-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベンゾ
トリアゾール
トリアゾール
【化４７】
【００９９】 2-クロロエチルメチルサルファイド及び水素化ナトリウム／N, N-ジメチルホ
ルムアミドを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を44％収率で
得た。 IR (KBr, cm-1): 1515, 1463, 1326, 1105, 738. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.05 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.
9 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.
81-7.84 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 324 (MH+) Anal. Calcd for C17H17N5S: C, 63.13; H, 5.30; N, 21.65 Found: C, 63.05; H, 5.08; N, 21.59
ルムアミドを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を44％収率で
得た。 IR (KBr, cm-1): 1515, 1463, 1326, 1105, 738. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.05 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.
9 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.
81-7.84 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 324 (MH+) Anal. Calcd for C17H17N5S: C, 63.13; H, 5.30; N, 21.65 Found: C, 63.05; H, 5.08; N, 21.59
【０１００】 実施例25 1-[1-(2-メチルスルフィニル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1
H-ベンゾトリアゾール
H-ベンゾトリアゾール
【化４８】
【０１０１】 1-[1-(2-メチルチオ-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベン
ゾトリアゾール (100 mg, 0.31 mmol)を酢酸(5 mL)中に溶解した。過ホウ酸ナト
リウム四水和物(52 mg, 0.34 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で窒素雰囲気
下、一晩攪拌した。酢酸を減圧下蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(EtOAC
, 次にEtOAc: MeOH = 4:1)を行い、84 mg (80％)の標題化合物を薄い黄色固体と
して得た。 IR (KBr, cm-1): 3413, 1615, 1459, 1325, 1047, 743. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 2.53-2.79 (m, 2H), 4.68-7.47 (m, 1H), 4.9
0-5.00 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.
28-7.39 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 340 (MH+). Anal. Calcd for C17H17N5OS・2H2O: C, 54.38; H, 5.64; N, 18.65. Found: C, 54.15; H, 4.61; N, 18.07.
ゾトリアゾール (100 mg, 0.31 mmol)を酢酸(5 mL)中に溶解した。過ホウ酸ナト
リウム四水和物(52 mg, 0.34 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で窒素雰囲気
下、一晩攪拌した。酢酸を減圧下蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(EtOAC
, 次にEtOAc: MeOH = 4:1)を行い、84 mg (80％)の標題化合物を薄い黄色固体と
して得た。 IR (KBr, cm-1): 3413, 1615, 1459, 1325, 1047, 743. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 2.53-2.79 (m, 2H), 4.68-7.47 (m, 1H), 4.9
0-5.00 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.
28-7.39 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 340 (MH+). Anal. Calcd for C17H17N5OS・2H2O: C, 54.38; H, 5.64; N, 18.65. Found: C, 54.15; H, 4.61; N, 18.07.
【０１０２】 実施例26 1-[1-(2-メチルスルホニル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-
ベンゾトリアゾール
ベンゾトリアゾール
【化４９】
【０１０３】 1-[1-(2-メチルチオ-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベン
ゾトリアゾール (100 mg, 0.309 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)
に溶解した。マグネシウムモノパーオキシフタレート6水和物 (611 mg, 1.24 mm
ol)を添加し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下一晩攪拌した。溶媒を減圧下除
去した。黄色の油状残渣をEtOAc (100 mL)中にとり、水(2 X 50 mL)で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して蒸発させた。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(EtOAC)を行い、45 mg (41％)の標題化合物を油状物質として得た。
IR (KBr): 2935, 1671, 1457, 1288, 1230, 1133, 754. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.95 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 7.
4 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.
80-7.83 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1H). MS m/e 356 (MH+).
ゾトリアゾール (100 mg, 0.309 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)
に溶解した。マグネシウムモノパーオキシフタレート6水和物 (611 mg, 1.24 mm
ol)を添加し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下一晩攪拌した。溶媒を減圧下除
去した。黄色の油状残渣をEtOAc (100 mL)中にとり、水(2 X 50 mL)で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して蒸発させた。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(EtOAC)を行い、45 mg (41％)の標題化合物を油状物質として得た。
IR (KBr): 2935, 1671, 1457, 1288, 1230, 1133, 754. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.95 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 7.
4 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.
80-7.83 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1H). MS m/e 356 (MH+).
【０１０４】 実施例27 1-(2-ベンゾトリアゾール-イルメチル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3,3-ジ
メチルブタン-2-オール
メチルブタン-2-オール
【化５０】
【０１０５】 1-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3,3-
ジメチルブタン-2-オン
ジメチルブタン-2-オン
【化５１】
【０１０６】 1-ブロモピナコロン及び水素化ナトリウム／テトラヒドロフランを用いて一般
的カップリング手法を適用し、標題化合物を61％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2969, 1722, 1463, 1085, 749. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.30 (s, 9H), 5.25 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.99-7.02 (m,
1H), 7.49-7.25 (m, 4H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS m/e 348 (MH+). Anal. Calcd for C20H21N5O: C, 69.14; H, 6.09; N, 20.16 C, 68.89; H, 6.20; N, 19.97.
的カップリング手法を適用し、標題化合物を61％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2969, 1722, 1463, 1085, 749. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.30 (s, 9H), 5.25 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.99-7.02 (m,
1H), 7.49-7.25 (m, 4H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS m/e 348 (MH+). Anal. Calcd for C20H21N5O: C, 69.14; H, 6.09; N, 20.16 C, 68.89; H, 6.20; N, 19.97.
【０１０７】 1-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3,
3-ジメチルブタン-2-オン (75 mg, 0.216 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に水素
化ホウ素ナトリウム(100 mg, 2.64 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃
で2時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈してメチ
レンクロライドで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を蒸発させて42 mgの生成物を得た。 IR(KBr, cm-1): 3258, 2945, 2862, 1452, 1434, 1076, 743. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 2.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 1
H), 4.41 (dd, J = 10.4, 14.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 2.0, 14.8 Hz, 1H), 5
.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.21-7.46 (m, 5H),
7.70-7.73 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz. 1H).
MS m/e 350 (MH+). Anal Calcd for C20H23N5O・0.1H2O: C, 68.39; H, 6.66; N, 19.94. Found: C, 68.12; H, 6.72; N, 19.78.
3-ジメチルブタン-2-オン (75 mg, 0.216 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に水素
化ホウ素ナトリウム(100 mg, 2.64 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃
で2時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈してメチ
レンクロライドで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を蒸発させて42 mgの生成物を得た。 IR(KBr, cm-1): 3258, 2945, 2862, 1452, 1434, 1076, 743. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 2.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 1
H), 4.41 (dd, J = 10.4, 14.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 2.0, 14.8 Hz, 1H), 5
.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.21-7.46 (m, 5H),
7.70-7.73 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz. 1H).
MS m/e 350 (MH+). Anal Calcd for C20H23N5O・0.1H2O: C, 68.39; H, 6.66; N, 19.94. Found: C, 68.12; H, 6.72; N, 19.78.
【０１０８】 実施例28 1-(2-[1,3]-ジオキソラン-2-イル-メチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチ
ル)-1H-ベンゾトリアゾール
ル)-1H-ベンゾトリアゾール
【化５２】
【０１０９】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (1.0 g,
4.0 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10 mL)溶液へ、カリウム tert-ブトキシ
ド(1.94g, 4.0 mmol)を添加した。混合物を室温で窒素雰囲気下2時間攪拌し、続
いてヨウ化カリウム(40 mg)及び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(1.94 g, 11.
6 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5 mL)溶液を添加した。反応混合物を室温
で一晩攪拌し、得られた混合物を飽和アンモニウムクロライド(10 mL)水溶液に
あけ、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(2 × 20 mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAC-ヘキサン= 1:1)により精製して15
2 mg (11％)の標題化合物を得た。 IR (KBr, cm-1): 2887, 1464, 1439, 1416, 1082, 757, 740. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 3.49-3.68 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.62 (d, J = 3.
2 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 3.2 Hz. 1H), 6.38 (s, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.
38-7.60 (m, 4H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 336 (MH+). Anal Calc for C18H17N5O2: C, 64.47; H, 5.11; N, 20.88. Found: C, 64.17; H, 4.97; N, 21.27.
4.0 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10 mL)溶液へ、カリウム tert-ブトキシ
ド(1.94g, 4.0 mmol)を添加した。混合物を室温で窒素雰囲気下2時間攪拌し、続
いてヨウ化カリウム(40 mg)及び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(1.94 g, 11.
6 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(5 mL)溶液を添加した。反応混合物を室温
で一晩攪拌し、得られた混合物を飽和アンモニウムクロライド(10 mL)水溶液に
あけ、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(2 × 20 mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAC-ヘキサン= 1:1)により精製して15
2 mg (11％)の標題化合物を得た。 IR (KBr, cm-1): 2887, 1464, 1439, 1416, 1082, 757, 740. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 3.49-3.68 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.62 (d, J = 3.
2 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 3.2 Hz. 1H), 6.38 (s, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.
38-7.60 (m, 4H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 336 (MH+). Anal Calc for C18H17N5O2: C, 64.47; H, 5.11; N, 20.88. Found: C, 64.17; H, 4.97; N, 21.27.
【０１１０】 実施例29 1-(2-[1,3]-ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチ
ル）-1H-ベンゾトリアゾール
ル）-1H-ベンゾトリアゾール
【化５３】
【０１１１】 2-(2-ブロモエチル)-ジオキソラン及び炭酸カリウム／N, N-ジメチルホルムア
ミドを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を59％収率で得た。
IR(KBr, cm-1): 2883, 1614, 1512, 1409, 1131. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.92-1.98 (m, 2H), 3.83-3.88(m, 2H), 3.97-4.01 (m, 2H),
4.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 7.25-
7.47 (m, 5H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz. 1H). MS m/e 350 (MH+). Anal. Calcd for C19H19N5O2・0.1H2O: C, 64.98; H, 5.51; N, 19.94. Found: C, 64.75; H, 5.74; N, 19.76
ミドを用いて一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を59％収率で得た。
IR(KBr, cm-1): 2883, 1614, 1512, 1409, 1131. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.92-1.98 (m, 2H), 3.83-3.88(m, 2H), 3.97-4.01 (m, 2H),
4.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 7.25-
7.47 (m, 5H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz. 1H). MS m/e 350 (MH+). Anal. Calcd for C19H19N5O2・0.1H2O: C, 64.98; H, 5.51; N, 19.94. Found: C, 64.75; H, 5.74; N, 19.76
【０１１２】 実施例30 1-[(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル]-プ
ロピオンアルデヒド
ロピオンアルデヒド
【化５４】
【０１１３】 1-(2-[1,3]-ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメ
チル)-1H-ベンゾトリアゾール (100 mg, 0.286 mmol)の1N HCl（3 mL）溶液を室
温で2日間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、メチレンクロラ
イドで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて白
色生成物を得た。 IR (KBr, cm-1): 3416, 2923, 1711, 1610, 1464, 1095. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.2
9 (s, 2H), 7.19-7.43 (m, 5H), 7.72-7.82(m, 2H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
, 9.64 (s, 1H), MS m/e 306 (MH+).
チル)-1H-ベンゾトリアゾール (100 mg, 0.286 mmol)の1N HCl（3 mL）溶液を室
温で2日間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、メチレンクロラ
イドで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて白
色生成物を得た。 IR (KBr, cm-1): 3416, 2923, 1711, 1610, 1464, 1095. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.2
9 (s, 2H), 7.19-7.43 (m, 5H), 7.72-7.82(m, 2H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
, 9.64 (s, 1H), MS m/e 306 (MH+).
【０１１４】 実施例31 2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタノー
ル
ル
【化５５】
【０１１５】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (1g, 4 mm
ol)及びエチレンカーボネート(10g, 114 mmol)を120℃で7時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、水で希釈した。水相をメチレンクロライド (3 × 150 mL)で抽出
した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン=12:1)により精製して375 mg
(32％)の標題化合物を白色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3233, 2922, 1731, 1613, 1432, 1068, 746 1 H NMR(CDCl3) δ 4.01-4.10 (m, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.2
5-7.45 (m, 5H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.98
(d, J = 8.4 Hz, 1H) MS m/e 294 (MH+).
ol)及びエチレンカーボネート(10g, 114 mmol)を120℃で7時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、水で希釈した。水相をメチレンクロライド (3 × 150 mL)で抽出
した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン=12:1)により精製して375 mg
(32％)の標題化合物を白色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3233, 2922, 1731, 1613, 1432, 1068, 746 1 H NMR(CDCl3) δ 4.01-4.10 (m, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 7.2
5-7.45 (m, 5H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.98
(d, J = 8.4 Hz, 1H) MS m/e 294 (MH+).
【０１１６】 実施例32 メタンスルホン酸 2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール
-1-イル)-エチル エステル
-1-イル)-エチル エステル
【化５６】
【０１１７】 1-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1-H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベン
ゾトリアゾール (300 mg, 1.02 mmol)を無水メチレンクロライドに懸濁し、氷浴
で0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.36 ml, 2.05 mmol) 及び メ
タンスルホニルクロライド(0.16 mL, 2.05 mmol)をゆっくり添加した。反応混合
物を0℃で1時間攪拌すると、溶液は透明になった。溶媒を減圧下除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー (EtOAC)で精製し、221 mg (58％)の標題化合物
を白色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3015, 2935, 1617, 1514, 1460, 1339, 1162, 741 1 H NMR(CDCl3) δ 2.75 (s, 3H), 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.
5 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H) 7.31-7.40 (m, 4H), 7.49 (bt, J = 7.2 Hz, 1H), 7.
81-7.84 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 372 (MH+) Anal. Calcd for C17H17N5O3S: C, 54.98; H, 4.61; N, 18.86 Found: C, 54.90; H, 4.64; N, 18.58
ゾトリアゾール (300 mg, 1.02 mmol)を無水メチレンクロライドに懸濁し、氷浴
で0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.36 ml, 2.05 mmol) 及び メ
タンスルホニルクロライド(0.16 mL, 2.05 mmol)をゆっくり添加した。反応混合
物を0℃で1時間攪拌すると、溶液は透明になった。溶媒を減圧下除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー (EtOAC)で精製し、221 mg (58％)の標題化合物
を白色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3015, 2935, 1617, 1514, 1460, 1339, 1162, 741 1 H NMR(CDCl3) δ 2.75 (s, 3H), 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.
5 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H) 7.31-7.40 (m, 4H), 7.49 (bt, J = 7.2 Hz, 1H), 7.
81-7.84 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 372 (MH+) Anal. Calcd for C17H17N5O3S: C, 54.98; H, 4.61; N, 18.86 Found: C, 54.90; H, 4.64; N, 18.58
【０１１８】 実施例33 1-[1-(2-アジド-エチル)-1-H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベンゾト
リアゾール
リアゾール
【化５７】
【０１１９】 アジ化ナトリウム(350 mg, 5.38 mmol)を、メタンスルホン酸 2-(2-ベンゾト
リアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エチル エステル(200 m
g. 0.54 mmol)の5 mL無水N, N-ジメチルホルムアミド溶液に添加した。反応温度
を105℃に上昇させ、4時間攪拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル (3×1
00 mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空下蒸発させた。これにより標題化合物を白色固体として得た(160 mg, 94％
収率)。 IR (KBr, cm-1): 2955, 2122, 2097, 1616, 1514, 1464, 1329, 741. 1 H NMR(CDCl3) δ 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.2
1 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3, 1H)
MS m/e 319 (MH+). Anal Calcd for C14H16N8: C, 60.37; H, 4.43; N, 35.20. Found. C, 60.18; H, 4.48; N, 34.76.
リアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エチル エステル(200 m
g. 0.54 mmol)の5 mL無水N, N-ジメチルホルムアミド溶液に添加した。反応温度
を105℃に上昇させ、4時間攪拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル (3×1
00 mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空下蒸発させた。これにより標題化合物を白色固体として得た(160 mg, 94％
収率)。 IR (KBr, cm-1): 2955, 2122, 2097, 1616, 1514, 1464, 1329, 741. 1 H NMR(CDCl3) δ 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.2
1 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3, 1H)
MS m/e 319 (MH+). Anal Calcd for C14H16N8: C, 60.37; H, 4.43; N, 35.20. Found. C, 60.18; H, 4.48; N, 34.76.
【０１２０】 実施例34 2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール)-エチル-アミン
【化５８】
【０１２１】 1-[1-(2-アジド-エチル)-1-H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾ
トリアゾール (25 mg. 0.078 mmol)及び10％パラジウム炭素の1 mLメタノール混
合物を水素雰囲気下、55 psiで5時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド、
次にミリポア膜フィルターを通じて、メタノールで洗浄しながら濾過した。濾液
から溶媒を除去し、減圧下乾燥し、アミン(23 mg, 定量収率)を白色固体として
得た。 1 H NMR(CD3OD) δ 2.84 (t, d = 6.8 Hz, 3H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 6.3
7 (s, 2 H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.44 (t, d = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 2
H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz. 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H). MS m/e 293 (MH+).
トリアゾール (25 mg. 0.078 mmol)及び10％パラジウム炭素の1 mLメタノール混
合物を水素雰囲気下、55 psiで5時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド、
次にミリポア膜フィルターを通じて、メタノールで洗浄しながら濾過した。濾液
から溶媒を除去し、減圧下乾燥し、アミン(23 mg, 定量収率)を白色固体として
得た。 1 H NMR(CD3OD) δ 2.84 (t, d = 6.8 Hz, 3H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 6.3
7 (s, 2 H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.44 (t, d = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 2
H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz. 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H). MS m/e 293 (MH+).
【０１２２】 実施例35 2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メチル
アセトアミド
アセトアミド
【化５９】
【０１２３】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (500 mg,
2.00 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解した。炭酸カリウム
(1.11 g, 8.00 mmol)及び2-クロロ-N-メチルアセトアミド(237 mg, 2.20 mmol)
を添加した。反応混合物を還流下一晩攪拌した。溶媒を減圧下除去し、白色ロウ
状残渣をメチレンクロライド(300 mL)中に加えた。有機抽出物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 (2 × 100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2／MeOH = 15:1)により精製して3
04 mg(47％)の標題化合物を白色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3315, 1660, 1580, 1466, 1265, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.55 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.93 (s, 2H), 5.42 (bs, 1H),
6.18 (s, 2H), 7.27-7.39 ( m, 4H), 7.49 (dt, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.79-7
.83 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz. 1H). MS m/e 320 (MH+). Anal. Calcd for C17H16N6O・0.1H2O: C, 63.38; H, 5.07; N, 26.09 Found: C, 63.09; H, 4.88; N, 26.19
2.00 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解した。炭酸カリウム
(1.11 g, 8.00 mmol)及び2-クロロ-N-メチルアセトアミド(237 mg, 2.20 mmol)
を添加した。反応混合物を還流下一晩攪拌した。溶媒を減圧下除去し、白色ロウ
状残渣をメチレンクロライド(300 mL)中に加えた。有機抽出物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 (2 × 100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2／MeOH = 15:1)により精製して3
04 mg(47％)の標題化合物を白色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3315, 1660, 1580, 1466, 1265, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.55 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.93 (s, 2H), 5.42 (bs, 1H),
6.18 (s, 2H), 7.27-7.39 ( m, 4H), 7.49 (dt, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.79-7
.83 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz. 1H). MS m/e 320 (MH+). Anal. Calcd for C17H16N6O・0.1H2O: C, 63.38; H, 5.07; N, 26.09 Found: C, 63.09; H, 4.88; N, 26.19
【０１２４】 実施例36 [2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エチル]
メチルアミン
メチルアミン
【化６０】
【０１２５】 オーブン乾燥した丸底フラスコ内で、水素化アルミニウムリチウム(26 mg, 0.
69 mmol)及びアルミニウムクロライド(97 mg , 0.73 mmol)を10 mL無水テトラヒ
ドロフラン中で70-80℃で1時間攪拌した。2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチ
ル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メチル アセトアミド(50 mg, 0.156 mmo
l)を添加した。3時間後、さらに水素化アルミニウムリチウム (1 M テトラヒド
ロフラン溶液, 0.312 mL. 0.312 mmol)を添加した。反応混合物を2時間さらに攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH=
15:1)により精製して14 mg (28％)の標題化合物を油状物質として得た。1 H NMR(CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.
3 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.81 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 8
.01 (bd, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 307 (MH+).
69 mmol)及びアルミニウムクロライド(97 mg , 0.73 mmol)を10 mL無水テトラヒ
ドロフラン中で70-80℃で1時間攪拌した。2-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチ
ル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メチル アセトアミド(50 mg, 0.156 mmo
l)を添加した。3時間後、さらに水素化アルミニウムリチウム (1 M テトラヒド
ロフラン溶液, 0.312 mL. 0.312 mmol)を添加した。反応混合物を2時間さらに攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH=
15:1)により精製して14 mg (28％)の標題化合物を油状物質として得た。1 H NMR(CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.
3 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.81 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 8
.01 (bd, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 307 (MH+).
【０１２６】 実施例37 4-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-ブタン-2
-オン
-オン
【化６１】
【０１２７】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (0.20 g,
0.80 mmol)をアセトニトリル(10 mL)中に懸濁した。メチルビニルケトン(67 mg.
0.962 mmol)を添加し、次に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-ピリミド[
1.2-a]ピリミジン(MTBD, 6 mg, 0.040 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一
晩、窒素雰囲気下加熱した。溶媒を減圧下除去した。残渣をエーテル中にとり、
水(2 × 25 mL)で洗浄した。エーテルを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH= 20:1)により精製して44
mg (18％)の標題化合物を薄い黄色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 1706, 1615, 1469, 1152, 744. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz. 2H), 4.57 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H
), 7.46 (dt, J = 25 0.9, 7.0 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 320 (MH+) Anal. Calcd for C18H17N5O・0.5H2O: C, 65.84, H, 5.53; N, 21.33. Found: C, 66.00; H, 5.28; N, 20.95.
0.80 mmol)をアセトニトリル(10 mL)中に懸濁した。メチルビニルケトン(67 mg.
0.962 mmol)を添加し、次に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-ピリミド[
1.2-a]ピリミジン(MTBD, 6 mg, 0.040 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一
晩、窒素雰囲気下加熱した。溶媒を減圧下除去した。残渣をエーテル中にとり、
水(2 × 25 mL)で洗浄した。エーテルを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH= 20:1)により精製して44
mg (18％)の標題化合物を薄い黄色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 1706, 1615, 1469, 1152, 744. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz. 2H), 4.57 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H
), 7.46 (dt, J = 25 0.9, 7.0 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 320 (MH+) Anal. Calcd for C18H17N5O・0.5H2O: C, 65.84, H, 5.53; N, 21.33. Found: C, 66.00; H, 5.28; N, 20.95.
【０１２８】 実施例38 4-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-ブタン-2
-オール
-オール
【化６２】
【０１２９】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (0.30 g,
1.2 mmol)、メチルビニルケトン(126 mg, 1.8 mmol)及びトリトンB (40％メタノ
ール溶液、二滴)のピリジン(5 mL)溶液を一晩還流下攪拌した。溶媒を除去し、
残渣を5 mLのアルコールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (91 mg, 2.4 mmol)
を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を濃HClを用いてpH5に調整し
た。溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(EtOAc:ヘキサン= 2:1〜ストレートEtOAc)により精製して生成物を得て、こ
れをヘキサン-エーテル中で固化し、81 mg (21％)の標題化合物を蒼白色の固体
として得た。 IR (KBr, cm-1): 3369, 2959, 1458, 1426, 1103, 736. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.40-1.59 (m, 2H), 1.75 (d, J
= 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.07-4.55 (m, 2H), 6.19 (d, J = 15.5
Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.44 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 322 (MH+). Anal. Calcd for C18H19N5O: C, 67.27; H, 5.96; N, 21.79 Found: C, 67.03; H, 6.15; N, 21.24
1.2 mmol)、メチルビニルケトン(126 mg, 1.8 mmol)及びトリトンB (40％メタノ
ール溶液、二滴)のピリジン(5 mL)溶液を一晩還流下攪拌した。溶媒を除去し、
残渣を5 mLのアルコールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (91 mg, 2.4 mmol)
を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を濃HClを用いてpH5に調整し
た。溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(EtOAc:ヘキサン= 2:1〜ストレートEtOAc)により精製して生成物を得て、こ
れをヘキサン-エーテル中で固化し、81 mg (21％)の標題化合物を蒼白色の固体
として得た。 IR (KBr, cm-1): 3369, 2959, 1458, 1426, 1103, 736. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.40-1.59 (m, 2H), 1.75 (d, J
= 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.07-4.55 (m, 2H), 6.19 (d, J = 15.5
Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.44 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 322 (MH+). Anal. Calcd for C18H19N5O: C, 67.27; H, 5.96; N, 21.79 Found: C, 67.03; H, 6.15; N, 21.24
【０１３０】 実施例39 4-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-ブタン-2
-オン、オキシム
-オン、オキシム
【化６３】
【０１３１】 4-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル)-ブタ
ン-2-オン(24 mg, 0.075 mmol)の無水エタノール(10 mL)懸濁液へ、トリエチル
アミン (8 mg, 0.075 mmol)、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(7.3 mg, 0.105
mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、一晩還流した。溶媒を減圧下除去し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、メチレンクロライ
ドで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて25 mg (定量収率)の標題化合物をE及びZ異性体混合物として得た。 IR (KBr, cm-1): 3064, 1473, 1422, 1083, 744. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.65及び1.79 (s, 3H), 2.50-2.60 (m 2H), 4.54-4.59 (m, 2
H), 6.39 (s, 2H), 7.15-7.45 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 1H
), 8.07-8.10 (m, 1H), MS m/e 335 (MH+).
ン-2-オン(24 mg, 0.075 mmol)の無水エタノール(10 mL)懸濁液へ、トリエチル
アミン (8 mg, 0.075 mmol)、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(7.3 mg, 0.105
mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、一晩還流した。溶媒を減圧下除去し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、メチレンクロライ
ドで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて25 mg (定量収率)の標題化合物をE及びZ異性体混合物として得た。 IR (KBr, cm-1): 3064, 1473, 1422, 1083, 744. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.65及び1.79 (s, 3H), 2.50-2.60 (m 2H), 4.54-4.59 (m, 2
H), 6.39 (s, 2H), 7.15-7.45 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 1H
), 8.07-8.10 (m, 1H), MS m/e 335 (MH+).
【０１３２】 実施例40 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-メチル
-プロピルアミン
-プロピルアミン
【化６４】
【０１３３】 水素化アルミニウムリチウム(8.4 mg, 0.318 mmol)のテトラヒドロフラン (5
mL)溶液へ、0℃にて、4-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-ブタン-2-オン,オキシム(24 mg, 0.071 mmol)のテトラヒドロフラ
ン (5 mL)溶液を5分かけてゆっくり滴下した。反応混合物を一晩還流した。反応
を10N NaOH (0.70 mL)で停止させた。混合物を週末中攪拌した。溶液をデカンテ
ーションし、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAC:MeOH = 5:1〜1
:2)を行い、8 mg (35％収率)の褐色生成物を得た。 IR (KBr, cm-1): 3435, 2933, 1575, 1423, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.27 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.55-1.75 (m, 3H), 3.30-3.37
(m, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.9
Hz, 1H), 7.24-7.54 (m, 5H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
, 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS m/e 321 (MH+).
mL)溶液へ、0℃にて、4-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-ブタン-2-オン,オキシム(24 mg, 0.071 mmol)のテトラヒドロフラ
ン (5 mL)溶液を5分かけてゆっくり滴下した。反応混合物を一晩還流した。反応
を10N NaOH (0.70 mL)で停止させた。混合物を週末中攪拌した。溶液をデカンテ
ーションし、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAC:MeOH = 5:1〜1
:2)を行い、8 mg (35％収率)の褐色生成物を得た。 IR (KBr, cm-1): 3435, 2933, 1575, 1423, 745. 1 H NMR(CDCl3) δ 1.27 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.55-1.75 (m, 3H), 3.30-3.37
(m, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.9
Hz, 1H), 7.24-7.54 (m, 5H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
, 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS m/e 321 (MH+).
【０１３４】 実施例41 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロ
ピオンアミド
ピオンアミド
【化６５】
【０１３５】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (300 mg,
1.20 mmol)及びアクリルアミド(86 mg, 1.20 mmol)をピリジン (5 mL)に溶解し
た。トリトンB (40質量％メタノール液, 0.010 mL, 0.024 mmol)を室温で添加し
た。温度をゆっくり還流温度にまで上昇させた。反応混合物を、一晩還流下窒素
雰囲気中で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に中にとり、EtOAc (4×100 mL)で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(EtO
AC／MeOH 12:1〜4:1)により精製して128 mg (33％)の標題化合物を白色固体とし
て得た。 IR (KBr, cm-1): 3778, 1675, 1467, 1455, 743. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6
.48 (s, 2H), 7.02 (bs, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 H
z, 1H), 7.39-7.61 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz
, 1H). MS m/e 321 (MH+).
1.20 mmol)及びアクリルアミド(86 mg, 1.20 mmol)をピリジン (5 mL)に溶解し
た。トリトンB (40質量％メタノール液, 0.010 mL, 0.024 mmol)を室温で添加し
た。温度をゆっくり還流温度にまで上昇させた。反応混合物を、一晩還流下窒素
雰囲気中で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に中にとり、EtOAc (4×100 mL)で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(EtO
AC／MeOH 12:1〜4:1)により精製して128 mg (33％)の標題化合物を白色固体とし
て得た。 IR (KBr, cm-1): 3778, 1675, 1467, 1455, 743. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6
.48 (s, 2H), 7.02 (bs, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 H
z, 1H), 7.39-7.61 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz
, 1H). MS m/e 321 (MH+).
【０１３６】 実施例42 t-ブチル 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル
)-プロピオネート
)-プロピオネート
【化６６】
【０１３７】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール(0.30 g, 1
.2 mmol)、t-ブチル アクリレート(185 mg, 1.44 mmol)及びトリトン-B (40％Me
OH液、二滴)の無水ピリジン(5 mL)液を一晩還流下攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAC:
ヘキサン= 1:2 )により精製して348 mg (77％)の標題化合物を得た。 IR (KBr, cm-1): 1726, 1390, 1151, 736 1 H NMR(CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.
78-7.81 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 378 (MH+). Anal. Calcd for C21H23N5O2: C, 66.83, H, 6.14; N, 18.55. Found: C, 66.99; H, 6.17; N, 18.53.
.2 mmol)、t-ブチル アクリレート(185 mg, 1.44 mmol)及びトリトン-B (40％Me
OH液、二滴)の無水ピリジン(5 mL)液を一晩還流下攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAC:
ヘキサン= 1:2 )により精製して348 mg (77％)の標題化合物を得た。 IR (KBr, cm-1): 1726, 1390, 1151, 736 1 H NMR(CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.
78-7.81 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS m/e 378 (MH+). Anal. Calcd for C21H23N5O2: C, 66.83, H, 6.14; N, 18.55. Found: C, 66.99; H, 6.17; N, 18.53.
【０１３８】 実施例43 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピ
オン酸
オン酸
【化６７】
【０１３９】 t-ブチル 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イ
ル)-プロピオネート (100 mg. 0.27 mmol) を50％トリフルオロ酢酸／メチレン
クロライド(3 mL)中で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で希釈し、1N HClでpH6にした。溶液を酢酸エチルで抽出した。混合し
た抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル及びジエ
チルエーテルの混合物で固化し、71 mg (83％)の生成物を蒼白色固体として得た
。 IR (KBr, cm- 1): 3420, 1705, 1441, 1269, 1212, 744.1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.9 Hz. 2H), 6
.46 (s, 2H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m,
2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.
3 Hz, 1H). MS m/e 322 (MH+). Anal. Calcd for C17H15N5O2: C, 63.54; H, 4.70; N, 21.79 Found: C, 63.35; H, 4.88; N, 21.84
ル)-プロピオネート (100 mg. 0.27 mmol) を50％トリフルオロ酢酸／メチレン
クロライド(3 mL)中で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で希釈し、1N HClでpH6にした。溶液を酢酸エチルで抽出した。混合し
た抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル及びジエ
チルエーテルの混合物で固化し、71 mg (83％)の生成物を蒼白色固体として得た
。 IR (KBr, cm- 1): 3420, 1705, 1441, 1269, 1212, 744.1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.9 Hz. 2H), 6
.46 (s, 2H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m,
2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.
3 Hz, 1H). MS m/e 322 (MH+). Anal. Calcd for C17H15N5O2: C, 63.54; H, 4.70; N, 21.79 Found: C, 63.35; H, 4.88; N, 21.84
【０１４０】 実施例44 N-[3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-イ
ミノ-プロピル]ヒドロキシアミン
ミノ-プロピル]ヒドロキシアミン
【化６８】
【０１４１】 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロ
ピオニトリル
ピオニトリル
【化６９】
【０１４２】 窒素雰囲気下、5 mLアセトニトリル中に懸濁した1-(1H-ベンズイミダゾール-2
-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール(100 mg, 0.40 mmol)にアクリロニトリル(
0.032 mL, 0.48 mmol)を添加し、次に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-
ピリミド[1,2-a]ピリミジン(MTBD, 0.003 mL, 0.020 mmol)を添加した。反応混
合物を80℃にて6時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をエーテル中にとり、水で
洗浄した。残渣のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン= 10:1)を行い、45
mg (37％)の生成物を薄い黄色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3057, 2921, 2255, 1616, 1461, 1329, 739 1 H NMR(CDCl3) 8 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.25
(s, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.04
(d, J = 8.4 Hz, 1H) MS m/e 303 (MH+). Anal Calcd for C17H14N6・0.25H2O: C, 66.54; H, 4.76; N, 27.39 Found: C, 66.53; H, 4.60; N, 27.19
-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール(100 mg, 0.40 mmol)にアクリロニトリル(
0.032 mL, 0.48 mmol)を添加し、次に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-
ピリミド[1,2-a]ピリミジン(MTBD, 0.003 mL, 0.020 mmol)を添加した。反応混
合物を80℃にて6時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をエーテル中にとり、水で
洗浄した。残渣のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン= 10:1)を行い、45
mg (37％)の生成物を薄い黄色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3057, 2921, 2255, 1616, 1461, 1329, 739 1 H NMR(CDCl3) 8 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.25
(s, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.04
(d, J = 8.4 Hz, 1H) MS m/e 303 (MH+). Anal Calcd for C17H14N6・0.25H2O: C, 66.54; H, 4.76; N, 27.39 Found: C, 66.53; H, 4.60; N, 27.19
【０１４３】 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-1-H-ベンズイミダゾール-1-イル)-プ
ロピオニトリル(100 mg, 0.33 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(83 mg, 1.19
mmol)及び炭酸カリウム(87 mg, 0.63 mmol)をエタノール及び水の混合物中(2:1,
7.5 mL)に溶解した。溶液を室温で10分間攪拌し、次に一晩還流した。溶媒を蒸
発させ、残渣を水で希釈し、メチレンクロライド(3×50 mL)で抽出した。混合し
た有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマト
グラフィー(EtOAc 〜 EtOAc:MeOH=10:1, グラジエント)により71 mg (64％収率)
の標題化合物を薄い黄色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3110, 1670, 1473, 1422, 747. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.18 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.7
9 (bs, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.25-7.47 (m, 5H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.84 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 336 (MH+).
ロピオニトリル(100 mg, 0.33 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(83 mg, 1.19
mmol)及び炭酸カリウム(87 mg, 0.63 mmol)をエタノール及び水の混合物中(2:1,
7.5 mL)に溶解した。溶液を室温で10分間攪拌し、次に一晩還流した。溶媒を蒸
発させ、残渣を水で希釈し、メチレンクロライド(3×50 mL)で抽出した。混合し
た有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマト
グラフィー(EtOAc 〜 EtOAc:MeOH=10:1, グラジエント)により71 mg (64％収率)
の標題化合物を薄い黄色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3110, 1670, 1473, 1422, 747. 1 H NMR(CDCl3) δ 2.18 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.7
9 (bs, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.25-7.47 (m, 5H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.84 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 336 (MH+).
【０１４４】 実施例45 3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-イミノ
プロピルアミン 二酢酸塩
プロピルアミン 二酢酸塩
【化７０】
【０１４５】 N-[3-(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-
イミノ-プロピル)-ヒドロキシアミン(57 mg, 0.17 mmol)を酢酸(1 mL)に溶解し
た。無水酢酸を添加し、溶液を室温で5-10分間攪拌した。溶液を次にパール還元
装置中10％Pd／C (15 mg)に添加した。混合物をH2(55 psi)下、4時間攪拌した。
触媒を濾過により除去した。濾液の蒸発により黄色ガムが得られ、これをヘキサ
ンで数回共沸を行った。ジエチルエーテルにより固化して64 mg (64％ 収率)の
標題化合物を黄褐色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3027, 1685, 1513, 1281, 746. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 1.81 (s, 6H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.75 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz
, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 320 (MH+).
イミノ-プロピル)-ヒドロキシアミン(57 mg, 0.17 mmol)を酢酸(1 mL)に溶解し
た。無水酢酸を添加し、溶液を室温で5-10分間攪拌した。溶液を次にパール還元
装置中10％Pd／C (15 mg)に添加した。混合物をH2(55 psi)下、4時間攪拌した。
触媒を濾過により除去した。濾液の蒸発により黄色ガムが得られ、これをヘキサ
ンで数回共沸を行った。ジエチルエーテルにより固化して64 mg (64％ 収率)の
標題化合物を黄褐色固体として得た。 IR (KBr, cm-1): 3027, 1685, 1513, 1281, 746. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 1.81 (s, 6H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.75 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz
, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/e 320 (MH+).
【０１４６】 実施例46 1-[(1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール)-2-イルメチル]-1H-ベンゾトリ
アゾール
アゾール
【化７１】
【０１４７】 ベンジルブロマイド及び水素化ナトリウム／テトラヒドロフランを用いて、一
般的カップリング手法を適用し、標題化合物を95％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 1494, 1436, 1323, 1227, 753, 729. 1 H NMR(CDCl3) d 5.48 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.84 (dd, d = 8.0 Hz, 1H), 6
.83-7.45 (m, 9H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.
94 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS m/e 340 (MH+). Anal Calcd for C21H17N5・0.25H2O: C, 73.34; H, 5.13; N, 20.36 Found: C, 73.62; H, 5.22; N, 20.28
般的カップリング手法を適用し、標題化合物を95％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 1494, 1436, 1323, 1227, 753, 729. 1 H NMR(CDCl3) d 5.48 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.84 (dd, d = 8.0 Hz, 1H), 6
.83-7.45 (m, 9H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.
94 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS m/e 340 (MH+). Anal Calcd for C21H17N5・0.25H2O: C, 73.34; H, 5.13; N, 20.36 Found: C, 73.62; H, 5.22; N, 20.28
【０１４８】 実施例47 1-[1-(ピリジン-3-イル-メチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベ
ンゾトリアゾール
ンゾトリアゾール
【化７２】
【０１４９】 3-ピコリルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム／テトラヒドロフランを用
いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を31％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3423, 1578, 1452, 1425, 1335, 1240, 1089, 749. 1 H NMR(CDCl3) δ 5.53 (s, 2H), 6.17(s, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.44 (t,
J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 -7.37 (m, 7H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS m/e 341 (MH+).
いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を31％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3423, 1578, 1452, 1425, 1335, 1240, 1089, 749. 1 H NMR(CDCl3) δ 5.53 (s, 2H), 6.17(s, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.44 (t,
J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 -7.37 (m, 7H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS m/e 341 (MH+).
【０１５０】 実施例48 1-[1-(2-フェネチル)-1-H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-1H-ベンゾトリア
ゾール
ゾール
【化７３】
【０１５１】 1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (374 mg,
1.5 mmol)、フェネチルアルコール(0.12 mL, 1.0 mmol)及びトリブチルホスフィ
ン (0.37 mL, 1.5 mmol)を10 mLの無水ベンゼン中、窒素雰囲気下混合した。混
合物を氷浴で冷却し、1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(378 mg, 1.5 mmo
l)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン= 1:1〜EtOA
c/ヘキサン=3:1, グラジエント)を行い、標題化合物を薄い黄色固体として得た(
63 mg, 18％収率)。 IR (KBr, cm-1): 1615, 1495, 1471, 1454, 1075, 744 1 H NMR(CDCl3) δ 2.76 (t, J = 7.1 Hz. 2H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.5
4 (s,2H), 6.95 (bd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19-7.37 (m, 8H), 7.68 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS m/e 354 (MH+). Anal. Calcd for C22H19N5・0.25H2O: C, 73.83; H, 5.49; N, 19.57 Found: C, 73.72; H, 5.48; N, 19.24
1.5 mmol)、フェネチルアルコール(0.12 mL, 1.0 mmol)及びトリブチルホスフィ
ン (0.37 mL, 1.5 mmol)を10 mLの無水ベンゼン中、窒素雰囲気下混合した。混
合物を氷浴で冷却し、1,1'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(378 mg, 1.5 mmo
l)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン= 1:1〜EtOA
c/ヘキサン=3:1, グラジエント)を行い、標題化合物を薄い黄色固体として得た(
63 mg, 18％収率)。 IR (KBr, cm-1): 1615, 1495, 1471, 1454, 1075, 744 1 H NMR(CDCl3) δ 2.76 (t, J = 7.1 Hz. 2H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.5
4 (s,2H), 6.95 (bd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19-7.37 (m, 8H), 7.68 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS m/e 354 (MH+). Anal. Calcd for C22H19N5・0.25H2O: C, 73.83; H, 5.49; N, 19.57 Found: C, 73.72; H, 5.48; N, 19.24
【０１５２】 実施例49 2-[(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-1-フェ
ニル-エタノン
ニル-エタノン
【化７４】
【０１５３】 2-ブロモアセトフェノン及び水素化ナトリウム／N, N-ジメチルホルムアミド
を用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を27％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 1697, 1466, 1449, 747 1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.71 (s, CH3, DMF), 2.87 (s, CH3, DMF), 6.22 (s, 2H),
6.29 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 4H),
7.56-7.65 (m, 2H), 7.99 (s, HCO. DMF), 8.02-8.05 (m, 4H). MS m/e 368 (MH+). Anal Calc for C22H17N5O・1.7 H2O・2.1DMF: C, 61.63; H, 6.41; N, 18.03 Found: C, 61.48; H, 6.13; N, 17.87
を用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を27％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 1697, 1466, 1449, 747 1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.71 (s, CH3, DMF), 2.87 (s, CH3, DMF), 6.22 (s, 2H),
6.29 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 4H),
7.56-7.65 (m, 2H), 7.99 (s, HCO. DMF), 8.02-8.05 (m, 4H). MS m/e 368 (MH+). Anal Calc for C22H17N5O・1.7 H2O・2.1DMF: C, 61.63; H, 6.41; N, 18.03 Found: C, 61.48; H, 6.13; N, 17.87
【０１５４】 実施例50 2-[(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-1-フェ
ニル-エタノール
ニル-エタノール
【化７５】
【０１５５】 2-[(2-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-1-フ
ェニル-エタノン(120 mg, 0.33 mmol)のメタノール (5 mL)溶液へ、水素化ホウ
素ナトリウム(124 mg, 3.26 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃で2時間
攪拌し、次に室温でさらに2時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を水で希
釈し、メチレンクロライドで抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させて、71 mg (59% 収率)の標題化合物を白色固体として得た。 IR(KBr, cm-1): 3209, 1453, 1430, 744, 699. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 4.41-4.53 (m, 2H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.91 (d, J = 4
.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.11-7
.28 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) MS m/e 370 (MH+) Anal. Calc for C22H19N5O・0.25EtOAc・0.1H2O: C, 66.30; H, 5.76; N,16.81 Fo
und: C, 66.19; H, 5.38; N, 17.06
ェニル-エタノン(120 mg, 0.33 mmol)のメタノール (5 mL)溶液へ、水素化ホウ
素ナトリウム(124 mg, 3.26 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃で2時間
攪拌し、次に室温でさらに2時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を水で希
釈し、メチレンクロライドで抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させて、71 mg (59% 収率)の標題化合物を白色固体として得た。 IR(KBr, cm-1): 3209, 1453, 1430, 744, 699. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 4.41-4.53 (m, 2H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.91 (d, J = 4
.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.11-7
.28 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) MS m/e 370 (MH+) Anal. Calc for C22H19N5O・0.25EtOAc・0.1H2O: C, 66.30; H, 5.76; N,16.81 Fo
und: C, 66.19; H, 5.38; N, 17.06
【０１５６】 実施例57 [2-(2-ベンゾトリアゾール-2-イルメチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]エチル]
-ジイソプロピルアミン二塩酸塩
-ジイソプロピルアミン二塩酸塩
【化７６】
【０１５７】 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール、2-ジイソ
プロピルアミノエチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム／N,N-ジメチルホ
ルムアミドを用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を15％収率
で得た。 IR (KBr, cm-1) 3400, 2973, 2654, 1461, 1328, 1140, 750. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.6
6-3.69 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.47
-7.50 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz
, 1H). MS m/e 377 (MH+). Anal. Calcd for C22H28N6・2HCl・1.25H2O: C, 55.99; H, 6.94; N, 17.81 Found: C, 56.01; H, 6.74; N, 17.46
プロピルアミノエチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム／N,N-ジメチルホ
ルムアミドを用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を15％収率
で得た。 IR (KBr, cm-1) 3400, 2973, 2654, 1461, 1328, 1140, 750. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.6
6-3.69 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.47
-7.50 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz
, 1H). MS m/e 377 (MH+). Anal. Calcd for C22H28N6・2HCl・1.25H2O: C, 55.99; H, 6.94; N, 17.81 Found: C, 56.01; H, 6.74; N, 17.46
【０１５８】 実施例58 2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベ
ンゾトリアゾール二塩酸塩
ンゾトリアゾール二塩酸塩
【化７７】
【０１５９】 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール、1-(2-ク
ロロエチル)-ピロリジン塩酸塩及び水素化ナトリウム／トルエンを用いて、一般
的カップリング手法を適用し、標題化合物を38％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3390, 2962, 2474, 1529, 1462, 1267. 1 H NMR(CD3OD) δ 2.05-2.15 (m, 4H), 3.56-3.85(m, 6H), 5.21-5.26 (m, 2H),
6.75 (s, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz
, 1H), 7.90- 7.94 (m, 2H) 8.105 (d, J= 8.1 Hz, 1H), MS m/e 347 (MH+).
ロロエチル)-ピロリジン塩酸塩及び水素化ナトリウム／トルエンを用いて、一般
的カップリング手法を適用し、標題化合物を38％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3390, 2962, 2474, 1529, 1462, 1267. 1 H NMR(CD3OD) δ 2.05-2.15 (m, 4H), 3.56-3.85(m, 6H), 5.21-5.26 (m, 2H),
6.75 (s, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz
, 1H), 7.90- 7.94 (m, 2H) 8.105 (d, J= 8.1 Hz, 1H), MS m/e 347 (MH+).
【０１６０】 実施例59 2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベ
ンゾトリアゾール二塩酸塩
ンゾトリアゾール二塩酸塩
【化７８】
【０１６１】 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール、1-(2-ク
ロロエチル)-ピペリジン塩酸塩及び水素化ナトリウム／トルエンを用いて、一般
的カップリング手法を適用し、標題化合物を65％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3435, 2916, 2721, 1728, 1615, 1452, 1417, 1276, 758. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.90-2.10 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.56-3.76 (m, 4H)
, 5.21-5.34 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 2H),
7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS m/e 361 (MH+).
ロロエチル)-ピペリジン塩酸塩及び水素化ナトリウム／トルエンを用いて、一般
的カップリング手法を適用し、標題化合物を65％収率で得た。 IR(KBr, cm-1): 3435, 2916, 2721, 1728, 1615, 1452, 1417, 1276, 758. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.90-2.10 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.56-3.76 (m, 4H)
, 5.21-5.34 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 2H),
7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS m/e 361 (MH+).
【０１６２】 実施例60 2-(2-アゼピン-1-イル-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベン
ゾトリアゾール二塩酸塩
ゾトリアゾール二塩酸塩
【化７９】
【０１６３】 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール及び2-(ヘ
キサメチレンイミノ)エチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム／テトラヒ
ドロフランを用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を39％収率
で得た。 IR(KBr, cm-1): 3430, 2926, 1617, 1526, 1456, 744. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.75-1.80 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H)
, 3.67-3.72 (m, 4H), 5.22-5.27 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H),
7.63- 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.07 (d, J
= 7.9 Hz, 1H). MS m/e 375 (MH+).
キサメチレンイミノ)エチルクロライド塩酸塩及び水素化ナトリウム／テトラヒ
ドロフランを用いて、一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を39％収率
で得た。 IR(KBr, cm-1): 3430, 2926, 1617, 1526, 1456, 744. 1 H NMR(CD3OD) δ 1.75-1.80 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H)
, 3.67-3.72 (m, 4H), 5.22-5.27 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H),
7.63- 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.07 (d, J
= 7.9 Hz, 1H). MS m/e 375 (MH+).
【０１６４】 実施例61 2-[1-(3-メチルブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル]-2H-ベンゾトリ
アゾール二塩酸塩
アゾール二塩酸塩
【化８０】
【０１６５】 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2H-ベンゾトリアゾール, 1-ブロモ
-3-メチルブタン及び水素化ナトリウム／N,N-ジメチルホルムアミドを用いて、
一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を30％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2959.8, 1623.0, 1538, 1326.3, 754. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz. 6H), 1.37-1.45 (m, 2H); 1.65-1.7
5 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.69-7.74
(m, 2H), 7.86-7.94 (m, 4H). MS m/e 320 (MH+) Anal Calcd for C19H21N5・HCl・3/4H2O; C, 61.78; H, 6.65; N, 18.96; Cl, 9.6
0, Found: C, 61.87; H, 6.50; N, 18.98; Cl, 9.65.
-3-メチルブタン及び水素化ナトリウム／N,N-ジメチルホルムアミドを用いて、
一般的カップリング手法を適用し、標題化合物を30％収率で得た。 IR (KBr, cm-1): 2959.8, 1623.0, 1538, 1326.3, 754. 1 H NMR(DMSO-d6) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz. 6H), 1.37-1.45 (m, 2H); 1.65-1.7
5 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.69-7.74
(m, 2H), 7.86-7.94 (m, 4H). MS m/e 320 (MH+) Anal Calcd for C19H21N5・HCl・3/4H2O; C, 61.78; H, 6.65; N, 18.96; Cl, 9.6
0, Found: C, 61.87; H, 6.50; N, 18.98; Cl, 9.65.
【０１６６】 生物学的活性 これらの化合物の呼吸器合胞体ウィルスに対する抗ウィルス活性をHEp-2 (ATC
C CCL 23)細胞（これは96ウェルマイクロタイタープレートに1.5×104細胞/100
uL/ウェル（ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、及び10％ウシ胎児
血清で補充したDMEM中(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)）にシードしたも
のである）中で測定した。細胞を一晩37℃でインキュベートし、培養媒体を除去
し、細胞を呼吸器合胞体ウィルスロングストレイン（Long strain）に5000プラ
ーク形成ユニット/mLで感染させた(２％胎児ウシ血清を含む媒体中で100μL容量
)。化合物（適切な希釈の100 uL）を感染1時間後細胞に加えた。37℃で4日間イ
ンキュベーションした後、プレートをMTT溶液(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イ
ル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)で染色し、37℃で4時間インキュ
ベートした。媒体を細胞から吸引し、100 μL/ウェルの酸性化したイソプロパノ
ール (1リットルにつき: 900 mlイソプロパノール, 100 mlトリトンX100, 及び4
ml 濃HCl)を添加した。プレートを15分間室温で、震盪させながらインキュベー
トし、540nmで光学濃度(OD 540)を測定した。光学濃度測定値は生細胞の数に比
例する。生細胞の数の上昇は化合物の防御、抗ウィルス活性を反映する。化合物
を含む非感染細胞と、化合物を含まない非感染細胞におけるMTT染色の比較アッ
セイにより細胞毒性の程度が分かる。このアッセイにおけるコントロール化合物
はリバビリン（Ribavirin、2.5 μg/mL (10.2 μMに相当)において100％細胞保
護を示す）である。
C CCL 23)細胞（これは96ウェルマイクロタイタープレートに1.5×104細胞/100
uL/ウェル（ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、及び10％ウシ胎児
血清で補充したDMEM中(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)）にシードしたも
のである）中で測定した。細胞を一晩37℃でインキュベートし、培養媒体を除去
し、細胞を呼吸器合胞体ウィルスロングストレイン（Long strain）に5000プラ
ーク形成ユニット/mLで感染させた(２％胎児ウシ血清を含む媒体中で100μL容量
)。化合物（適切な希釈の100 uL）を感染1時間後細胞に加えた。37℃で4日間イ
ンキュベーションした後、プレートをMTT溶液(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イ
ル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)で染色し、37℃で4時間インキュ
ベートした。媒体を細胞から吸引し、100 μL/ウェルの酸性化したイソプロパノ
ール (1リットルにつき: 900 mlイソプロパノール, 100 mlトリトンX100, 及び4
ml 濃HCl)を添加した。プレートを15分間室温で、震盪させながらインキュベー
トし、540nmで光学濃度(OD 540)を測定した。光学濃度測定値は生細胞の数に比
例する。生細胞の数の上昇は化合物の防御、抗ウィルス活性を反映する。化合物
を含む非感染細胞と、化合物を含まない非感染細胞におけるMTT染色の比較アッ
セイにより細胞毒性の程度が分かる。このアッセイにおけるコントロール化合物
はリバビリン（Ribavirin、2.5 μg/mL (10.2 μMに相当)において100％細胞保
護を示す）である。
【０１６７】 化合物の抗ウィルス活性は、化合物の4 μg/mLの濃度における細胞保護の割合
で示されている。細胞保護がより高ければ、化合物はより活性である。 CC50値（マイクロモル(μM)で表される）は、化合物で処理されていない非感
染細胞の標準化OD540測定値の半分である化合物濃度を意味する。濃度がより低
ければ化合物はより毒性である。このアッセイにおけるリバビリンのCC50値は9.
5μg／mL（40μMに相当）である。データは表１及び２に記載されている。
で示されている。細胞保護がより高ければ、化合物はより活性である。 CC50値（マイクロモル(μM)で表される）は、化合物で処理されていない非感
染細胞の標準化OD540測定値の半分である化合物濃度を意味する。濃度がより低
ければ化合物はより毒性である。このアッセイにおけるリバビリンのCC50値は9.
5μg／mL（40μMに相当）である。データは表１及び２に記載されている。
【０１６８】
【表１】
【０１６９】
【表２】
【０１７０】
【表３】
【０１７１】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/14 403/14 405/14 405/14 455/02 455/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シヴィエロ リタ リー アメリカ合衆国 コネチカット州 06419 キリングワース コー ヒル ロード 90 (72)発明者 クリスタル マーク アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06880 ウェストポート セイラム ロード 12 (72)発明者 カドー キャスリーン エフ アメリカ合衆国 コネチカット州 06492 ウォーリングフォード クォーリー ラ ン ９ (72)発明者 ミーンウェル ニコラス エイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06424 イースト ハンプトン ヴァリー ドラ イヴ 15 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC26 CC81 DD03 DD12 DD26 EE01 4C064 AA10 CC01 DD06 EE01 FF01 GG09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC31 BC61 CB09 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB33
Claims (5)
- 【請求項１】 式IIまたは式IIIを有する化合物またはその薬学的に許容
される塩、 【化１】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立にＨ、アルキル、１〜
６ハロゲン原子で置換されたアルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ'、ＣＯ
ＯＲ'またはＣＯＮＨＲ'（Ｒ'はＨまたはアルキル）（上記アルキルは１〜６炭
素原子を有する）を表し、 Ｘは直鎖、分岐鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（該基は
２〜１２炭素原子を有する）を表し、 Ｙは以下から選択される： (ａ) Ｒ9、−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ9、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ9；
−ＣＯＮＨＲ9，−ＣＯＯＲ9、−ＣＯ−Ｒ9，−ＯＲ9（式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ1 1 は独立にＨ、１〜７炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状アルキル；また
はＲ9はＲ10と共に３〜７炭素原子を有する環状アルキル基を形成する）； (ｂ) −Ｎ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2；−ＮＲ"ＳＯ2Ｒ"'、−ＳＲ"、−ＳＯ
Ｒ"、−ＳＯ2Ｒ"、−ＳＯ2ＮＲ"、 【化２】 (式中、Ｒ"及びＲ"'は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、または１〜
６ハロゲン原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニル)； (ｃ) フェニル、またはジオキソラン、ピリジン、ピロール、チオフェン、ピロ
リジン、またはピペリジンから選択される複素環（該フェニルは１〜６ハロゲン
原子若しくはＣ1−Ｃ6アルキル基で任意に置換されている）； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2ＣＯＰｈ、−ＣＨ2ＣＨＯ
ＨＰｈ、 【化３】 （式中、ｎは１または２、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル及びＰｈはフェニル）を表し；
Ｚは−(ＣＲ12Ｒ13)ｎ−（式中、ｎは１〜４、及びＲ12及びＲ13は独立にＨ、直
鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ6アルキル）を表す； 但し、Ｒ2がＨ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3ＣＯまたはＮＯ2の場合には、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ 4 、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同時にＨではなく；Ｚは(ＣＨ2)ｎ（ｎは１〜３）で
はなく；Ｘは(ＣＨ2)ｚ（ｚは２または３）ではなく；ＹはＮ(ＣＨ3)2またはＮ(
Ｃ2Ｈ5)2ではなく、またはＸ及びＹは一緒になって 【化４】 を表さず； さらにＸ及びＹが一緒になって−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である場合には、ＺはＣＨ2 ではなく、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各々同時にＨでは
ない。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれＨであ
り；Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、１〜６ハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ3ア
ルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ'、ＣＯＯＲ'またはＣＯＮＨＲ'（Ｒ'
はＨまたはアルキル）であり； Ｘは−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3であり； Ｙは下記から選択される： (ａ) Ｈ、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ7アルキル；−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ 10 Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ9、−ＣＯ−Ｒ9，−ＯＲ9（式中、Ｒ9及びＲ10は独立にＨ
、直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルキル；またはＲ9はＲ10と共に５〜７炭素原子
を有する環状アルキル基を形成する）； (ｂ)−ＮＨＳＯ2Ｒ"、−ＳＲ"、−ＳＯＲ"、−ＳＯ2Ｒ"(式中、Ｒ"はＣ1−Ｃ3ア
ルキル)； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2ＣＯＰｈ、−ＣＨ2ＣＨＯＨＰｈ、 【化５】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ3アルキル）を表し；及び ＺはＣＨ2である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれＨであ
り；Ｒ2はＨまたはハロゲンであり； Ｘは−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3であり； Ｙは下記から選択される： (ａ) Ｈ、直鎖、分岐鎖または環状Ｃ1−Ｃ7アルキル；−ＮＲ9Ｒ10、−+ＮＲ9Ｒ 10 Ｒ11、−ＣＯ−Ｒ9，または−ＯＲ9（式中、Ｒ9及びＲ10は独立にＨ、直鎖ま
たは分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルキル；またはＲ9はＲ10と共に５〜７炭素原子を有する
環状アルキル基を形成する）； (ｂ)−ＳＲ"、−ＳＯＲ"、または−ＳＯ2Ｒ"(式中、Ｒ"はＣＨ3)； またはＸとＹは一緒になって、−ＣＨ2ＣＯＰｈまたは−ＣＨ2ＣＨＯＨＰｈを表
し； ＺはＣＨ2である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ＲＳＶに感染し、その治療が必要な哺乳類の治療方法であ
って、治療学的に有効量の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式II若しくは
式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩（ただし、但し書きには従わな
い）を、該哺乳類に投与することを含む上記方法。 - 【請求項５】 治療学的に有効量の、請求項１〜３のいずれか一項に記載
の式II若しくは式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩である抗ＲＳＶ
化合物と、薬学的に許容されるキャリアーとを含む医薬組成物。
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