JP2002517285A - 生体適合性表面の製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、生体適合性の表面、詳細には、インプラントのような医学的物体の表面製造のための新しい、改善された方法に関する。本発明は詳細には、改善された特性を有しているいわゆる「ステント(stents)」に関する。
Description
【0001】
本発明は、生体適合性の表面、一詳細には、インプラントのような医学的物体
の表面製造のための新しい、改善された方法に関する。
の表面製造のための新しい、改善された方法に関する。
【0002】 本発明は詳細には、改善された特性を有するいわゆる「ステント」に関する。
【0003】
従来技術から、カテーテル、電極、インプラントのような体液又は身体の組織
に接触する医療器具又はインプラントは、免疫防御反応、血栓の形成、炎症発作
等を引き起こすことが知られている。この身体の反応を抑制するため、問題の医
療器具の表面は、上記の反応を妨げる又は抑制する物質でコーティングされる。
その場合に、生成された生体適合性は、出来る限り長期間維持されなければなら
ない。これは、表面に固定した物質又は、生体分子(Biomolekule)が共有結合さ
れることによって達成できる。勿論、共有結合の際、分子の生体適合特性に重要
である機能グループ(基)が、表面と結合すべき分子との間の化学的架橋(網目
状)結合が破壊されないように注意しなければならない。更に、結合分子の自由
空間利用が保証されなければならない。
に接触する医療器具又はインプラントは、免疫防御反応、血栓の形成、炎症発作
等を引き起こすことが知られている。この身体の反応を抑制するため、問題の医
療器具の表面は、上記の反応を妨げる又は抑制する物質でコーティングされる。
その場合に、生成された生体適合性は、出来る限り長期間維持されなければなら
ない。これは、表面に固定した物質又は、生体分子(Biomolekule)が共有結合さ
れることによって達成できる。勿論、共有結合の際、分子の生体適合特性に重要
である機能グループ(基)が、表面と結合すべき分子との間の化学的架橋(網目
状)結合が破壊されないように注意しなければならない。更に、結合分子の自由
空間利用が保証されなければならない。
【0004】 従って、米国特許第5,049,403号[ラース等]では、ポリアミンが、
変化すべき表面にイオン化して吸収され、次に結合すべき分子がジアルデヒドを
介して共有結合される。しかしながら、この方法は、ポリアミンの共有結合が変
化すべき表面に作られない、従って生じた錯体が水性の周囲に拡散するという欠
点を有している。
変化すべき表面にイオン化して吸収され、次に結合すべき分子がジアルデヒドを
介して共有結合される。しかしながら、この方法は、ポリアミンの共有結合が変
化すべき表面に作られない、従って生じた錯体が水性の周囲に拡散するという欠
点を有している。
【0005】 ナラヤナン(Narayanan)等の米国特許第5,132,108号では、処理すべ
きポリマー表面は、放射線誘導プラズマ処理によって、水性のガス相に活性化さ
れる。次に、その表面が、ポリエチレニミン(PEI)と1−(3−ジメチルプ
ロピル)−3カーボジイミド(EDC)の溶液で処理される。その場合に、アミ
ド結合によって表面とPEIの化学的固定化(不動化)を生ずる。それから更に
次のステップにおいて、生体適合特性を有している結合すべき分子は、EDCに
よる更に他の固定化ステップによってポリエチレニミンに結合される。それから
固定化すべき分子は、ポリエチレニミン層を介して表面に共有結合される。
きポリマー表面は、放射線誘導プラズマ処理によって、水性のガス相に活性化さ
れる。次に、その表面が、ポリエチレニミン(PEI)と1−(3−ジメチルプ
ロピル)−3カーボジイミド(EDC)の溶液で処理される。その場合に、アミ
ド結合によって表面とPEIの化学的固定化(不動化)を生ずる。それから更に
次のステップにおいて、生体適合特性を有している結合すべき分子は、EDCに
よる更に他の固定化ステップによってポリエチレニミンに結合される。それから
固定化すべき分子は、ポリエチレニミン層を介して表面に共有結合される。
【0006】 しかしながら、この方法は、表面及び結合すべき分子とのポリエチレニミンの
共有結合が、最初にプラズマ処理によって表面上に作り出さなければならないカ
ルボキシル機能(作用)を必要とするという制限を有している。結合すべき分子
では、このカルボキシル機能は、本来存在しているか、又は、適切な化学的変化
によって導入されなければならない。従って、この方法は、化学的変化が、カル
ボキシル機能の導入のため行なわなければならず、またそのような変化が(分子
の)構成変化となり、従って活動度損失となるという更に他の欠点を有している
。更に好ましくないことは、分子内に存在する本来のカルボキシル機能が、ED
Cとのブリッジング反応によって阻止され、従ってそのようにして変化した分子
の化学的特徴にあとまで影響を与えることである。共有結合に寄与しないカルボ
キシル基又はビドロキシル(水酸)基も、EDCによって阻止される。その場合
に、不利なことに、このようにして新しい抗原特性が分子内に導入されるので、
望ましくない免疫反応となる変化がこれ等の基に起る。これは、同様に不利な事
に、結合すべき分子の望ましくない活動度損失となる。
共有結合が、最初にプラズマ処理によって表面上に作り出さなければならないカ
ルボキシル機能(作用)を必要とするという制限を有している。結合すべき分子
では、このカルボキシル機能は、本来存在しているか、又は、適切な化学的変化
によって導入されなければならない。従って、この方法は、化学的変化が、カル
ボキシル機能の導入のため行なわなければならず、またそのような変化が(分子
の)構成変化となり、従って活動度損失となるという更に他の欠点を有している
。更に好ましくないことは、分子内に存在する本来のカルボキシル機能が、ED
Cとのブリッジング反応によって阻止され、従ってそのようにして変化した分子
の化学的特徴にあとまで影響を与えることである。共有結合に寄与しないカルボ
キシル基又はビドロキシル(水酸)基も、EDCによって阻止される。その場合
に、不利なことに、このようにして新しい抗原特性が分子内に導入されるので、
望ましくない免疫反応となる変化がこれ等の基に起る。これは、同様に不利な事
に、結合すべき分子の望ましくない活動度損失となる。
【0007】 米国特許第5,308,641号[カハラン(Cahalan)等]には、類似の方法
が記述されている。これでは、表面の活性化は、アミノ機能(作用)で行なわれ
る。次に、PEIは、ジアルデヒドを介して表面に共有結合される。PEIとの
結合すべき分子の更にそれ以上のブリッジングもまたジアルデヒドを介して行な
われる。ここでもまた最初にアミノ機能が表面に導入されなければならない、こ
れ等はそれからジアルデヒドを介してPEIが共有結合する。PEI層への実際
の生体適合性分子の結合は、この場合には、ジアルデヒド機能を介して行なわれ
、それが、分子内のアミノ機能をPEI層に結合する。またこの場合にも、特殊
機能の基と表面の最初の最初の活性化及び導入すべき、又は分子内の本来のアミ
ノ機能を介する生体分子の結合の同じ問題にぶつかる。この場合にも、ナラヤナ
ン等の特許の場合と同様に、望ましくない副反応が起る。
が記述されている。これでは、表面の活性化は、アミノ機能(作用)で行なわれ
る。次に、PEIは、ジアルデヒドを介して表面に共有結合される。PEIとの
結合すべき分子の更にそれ以上のブリッジングもまたジアルデヒドを介して行な
われる。ここでもまた最初にアミノ機能が表面に導入されなければならない、こ
れ等はそれからジアルデヒドを介してPEIが共有結合する。PEI層への実際
の生体適合性分子の結合は、この場合には、ジアルデヒド機能を介して行なわれ
、それが、分子内のアミノ機能をPEI層に結合する。またこの場合にも、特殊
機能の基と表面の最初の最初の活性化及び導入すべき、又は分子内の本来のアミ
ノ機能を介する生体分子の結合の同じ問題にぶつかる。この場合にも、ナラヤナ
ン等の特許の場合と同様に、望ましくない副反応が起る。
【0008】 他方において、上述の問題点から見て、従来技術から公知である方法の有効な
利用の主要な前提条件は、コーティングすべき物体上に、化学的に反応する基の
存在が、絶対に必要であることは明らかである。しかしながら、これは、既述の
「ステント」のような物体又は金属製の装置の場合ではない。
利用の主要な前提条件は、コーティングすべき物体上に、化学的に反応する基の
存在が、絶対に必要であることは明らかである。しかしながら、これは、既述の
「ステント」のような物体又は金属製の装置の場合ではない。
【0009】 「不活性」表面を有する導電性又は金属物体の生体適合性を高めるため、従来
技術では、いわゆる「ダイヤモンド状」の層、一即ちダイヤモンドに似た表面構
造を有する層の塗布が、定着している。そのような表面塗布はいわゆるプラズマ
重合によって行なわれる。これは主に、20〜80℃の温度範囲のガス温度のと
きのいわゆる冷間プラズマ内で行なわれる。その場合、プラズマは、とりわけ、
直流あるいは高周波交流又は、マイクロ波により、表面層を生成するガス状反応
物の10-2〜1KPaの圧力下で生成される。
技術では、いわゆる「ダイヤモンド状」の層、一即ちダイヤモンドに似た表面構
造を有する層の塗布が、定着している。そのような表面塗布はいわゆるプラズマ
重合によって行なわれる。これは主に、20〜80℃の温度範囲のガス温度のと
きのいわゆる冷間プラズマ内で行なわれる。その場合、プラズマは、とりわけ、
直流あるいは高周波交流又は、マイクロ波により、表面層を生成するガス状反応
物の10-2〜1KPaの圧力下で生成される。
【0010】 そのようにして塗布されたフィルムは<1μmの層の厚さを有しているので、
そのようにコーティングした成形体の重要な材料特性は不変である。
そのようにコーティングした成形体の重要な材料特性は不変である。
【0011】 例えば、金属「ステント」の場合のように、導電性材料で作られた、あるいは
導電性表面を有している変形可能な中空体の場合には、塗布した層が変形の際に
もろくなり、そして金属イオン拡散効果が現れ、そしてそれが、アレルギー及び
他の望ましくない反応を生じ、また−必然的に−特に医療器具の場合には、極め
て望ましくないので、層の厚さは<10nmであり、そして特に好ましくは40
nmと80nmとの間にある必要がある。
導電性表面を有している変形可能な中空体の場合には、塗布した層が変形の際に
もろくなり、そして金属イオン拡散効果が現れ、そしてそれが、アレルギー及び
他の望ましくない反応を生じ、また−必然的に−特に医療器具の場合には、極め
て望ましくないので、層の厚さは<10nmであり、そして特に好ましくは40
nmと80nmとの間にある必要がある。
【0012】 他方において、国際出願WO89/11919から、上述のプラズマ条件下で
、金属物体内部にフマラデーのかごが形成され、そしてそれが、結果的に内側に
、−できれば−平面的に極めて薄いコーティングを達成できるので、金属の中空
体の出来るだけ完全なコーティングは、かなりの問題を提供する。この公開公報
で提案された解決方法は、しかしながら、不十分であり、打ち抜いた壁又は穿孔
した壁を有している中空体に限定される。
、金属物体内部にフマラデーのかごが形成され、そしてそれが、結果的に内側に
、−できれば−平面的に極めて薄いコーティングを達成できるので、金属の中空
体の出来るだけ完全なコーティングは、かなりの問題を提供する。この公開公報
で提案された解決方法は、しかしながら、不十分であり、打ち抜いた壁又は穿孔
した壁を有している中空体に限定される。
【0013】
従って本発明の課題は、実質的に、従来技術から公知の方法の欠点を克服し、
且つ化学的機能(即ち、適切な機能の基の組み込み)を行なわずに、化学的機能
性又は反応性に基づき、それ自体不活性と見倣される表面に、分子−詳細には生
体分子を結合できる方法を提供することにある。
且つ化学的機能(即ち、適切な機能の基の組み込み)を行なわずに、化学的機能
性又は反応性に基づき、それ自体不活性と見倣される表面に、分子−詳細には生
体分子を結合できる方法を提供することにある。
【0014】 更に、本発明の更に他の課題は、例えば「ステント」のような金属物体−詳細
には、金属中空体の完全なコーティングが可能である方法を当業者に提供するこ
とにある。
には、金属中空体の完全なコーティングが可能である方法を当業者に提供するこ
とにある。
【0015】 詳細には、本発明の課題は、いわゆる「ステント」−即ち、本発明の目的のた
め、血管閉塞(症)除去又は予防のための、完全に生体適合性の層でコーティン
グされている医療装置を提供することにある。その場合に、とりわけ、「ステン
ト」は、それが‐例えば、バルーンの膨脹によって、容易に血管内に侵入するこ
とができ、且つ一既述のように−コーティングにより殆んど不変であるその機械
的特性により、このプロセス中、不利な変形をしないように保証されている。従
来技術から公知の「ステント」は、その端を血管内に挿入するとき、通常、らっ
ぱ状に変形する、そしてこれは極めて望ましいことではない。
め、血管閉塞(症)除去又は予防のための、完全に生体適合性の層でコーティン
グされている医療装置を提供することにある。その場合に、とりわけ、「ステン
ト」は、それが‐例えば、バルーンの膨脹によって、容易に血管内に侵入するこ
とができ、且つ一既述のように−コーティングにより殆んど不変であるその機械
的特性により、このプロセス中、不利な変形をしないように保証されている。従
来技術から公知の「ステント」は、その端を血管内に挿入するとき、通常、らっ
ぱ状に変形する、そしてこれは極めて望ましいことではない。
【0016】 本発明の更に他の課題は、生体適合性の層の分子の共有結合固定化を可能にす
ることにある。
ることにある。
【0017】
この課題は、特許請求の範囲の特徴部分、並びに以下の説明によって詳述され
た発明によって解決される。
た発明によって解決される。
【0018】 本発明実施のため、まず最初に第1ステップで、完全なダイヤモンドに似た表
面が、いわゆるプラズマ重合によってコーティングすべき物体上に作られる。そ
れに必要なプラズマ形成のための一般的条件は、既に冒頭に述べたように−従来
技術から公知である〔総合ポリマー科学、4 357〜375、2百科辞典、ポ
リマー科学技術、11 248〜261; ハウベンワイルE20/1,361
−368; allg; 日本国応用ポリマー科学38、741−754(19
89)、1.安田、プラズマ重合及びプラズマ処理、ニューヨーク;ウイリイ1
984、1、安田、オーランドー、フロリダ;アカデミックプレス1986〕
面が、いわゆるプラズマ重合によってコーティングすべき物体上に作られる。そ
れに必要なプラズマ形成のための一般的条件は、既に冒頭に述べたように−従来
技術から公知である〔総合ポリマー科学、4 357〜375、2百科辞典、ポ
リマー科学技術、11 248〜261; ハウベンワイルE20/1,361
−368; allg; 日本国応用ポリマー科学38、741−754(19
89)、1.安田、プラズマ重合及びプラズマ処理、ニューヨーク;ウイリイ1
984、1、安田、オーランドー、フロリダ;アカデミックプレス1986〕
【0019】 電極を収容するための少なくとも1つの開孔を有している、導電性表面又は金
属表面を有する中空モールディング上に生体適合性のコーティングを作るための
本発明による方法は、MHz範囲の周波数を有する放射線を発するラジオ周波数
源と、kHz範囲の超音波を発する超音波源との組合せによって、減圧下で作ら
れる低温プラズマで、中空モールディングがコーティングされることを特徴とし
ている。その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物は、少くとも1つ
の炭素を含むガス状の化合物及び場合によっては、キャリアーガスを含んでいる
。
属表面を有する中空モールディング上に生体適合性のコーティングを作るための
本発明による方法は、MHz範囲の周波数を有する放射線を発するラジオ周波数
源と、kHz範囲の超音波を発する超音波源との組合せによって、減圧下で作ら
れる低温プラズマで、中空モールディングがコーティングされることを特徴とし
ている。その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物は、少くとも1つ
の炭素を含むガス状の化合物及び場合によっては、キャリアーガスを含んでいる
。
【0020】 プラズマ重合によるダイヤモンドに似たコーティングの生成には、スターティ
ングモノマーとして、1〜6炭素原子を有する炭化水素及び、ハロゲン化した−
好ましくはフッ素化した、好ましくは1〜6炭素原子を有している炭化水素が適
している。好ましい例として、テトラフルオルエチレン、ヘキサフルオルエチレ
ン、過フルオルプロピレン、メタン及びエチレン、この中メタンが特に好ましい
。
ングモノマーとして、1〜6炭素原子を有する炭化水素及び、ハロゲン化した−
好ましくはフッ素化した、好ましくは1〜6炭素原子を有している炭化水素が適
している。好ましい例として、テトラフルオルエチレン、ヘキサフルオルエチレ
ン、過フルオルプロピレン、メタン及びエチレン、この中メタンが特に好ましい
。
【0021】 更に、特に、キャリアーガスを有する上記のモノマーの混合物も使用される。
その場合には、キャリアガスとして希ガスが好ましい、その中アルゴンが特に好
ましい。
その場合には、キャリアガスとして希ガスが好ましい、その中アルゴンが特に好
ましい。
【0022】 1又はそれ以上のキャリアガスを有する1又はそれ以上の炭素を含むガスから
成っているガス混合物の使用の場合には、本発明による双方の成分間の容積比は
、ガス混合物が99:1〜1:9の範囲の容積比、好ましくは20:80〜3:
97の容積比、特に好ましくは、5:95の容積比の炭素を含むガスとキャリア
ガスを含むように調整される。
成っているガス混合物の使用の場合には、本発明による双方の成分間の容積比は
、ガス混合物が99:1〜1:9の範囲の容積比、好ましくは20:80〜3:
97の容積比、特に好ましくは、5:95の容積比の炭素を含むガスとキャリア
ガスを含むように調整される。
【0023】 低温プラズマ内でプラズマ重合が行われる反応条件は、一般的に従来技術から
公知であり、それ程重要ではない。しかしながら、とりわけ、高エネルギー密度
を有しているプラズマが好ましい、これは−通常−モノマー及び水素のディメン
ション ジュール/kgによって与えられる。この値は−これもまた従来技術か
ら公知であるように−1GJ/kgよりも大きくなければならない。好ましくは
、1〜20GJ/kgの範囲である。単一のモノマーとしてメタンを使用する場
合には、エネルギー密度は、6〜10の範囲、好ましくは7〜9そして特に好ま
しくは8GJ/kgでなければならない。ハロゲン化した、又はフッ素化した炭
化水素を使用する場合には、エネルギー密度は、必要があれば、1GJ/kg以
下でもよい。
公知であり、それ程重要ではない。しかしながら、とりわけ、高エネルギー密度
を有しているプラズマが好ましい、これは−通常−モノマー及び水素のディメン
ション ジュール/kgによって与えられる。この値は−これもまた従来技術か
ら公知であるように−1GJ/kgよりも大きくなければならない。好ましくは
、1〜20GJ/kgの範囲である。単一のモノマーとしてメタンを使用する場
合には、エネルギー密度は、6〜10の範囲、好ましくは7〜9そして特に好ま
しくは8GJ/kgでなければならない。ハロゲン化した、又はフッ素化した炭
化水素を使用する場合には、エネルギー密度は、必要があれば、1GJ/kg以
下でもよい。
【0024】 本発明による方法実施の場合には、プラズマ重合は、0.02〜1Torrの
範囲、好ましくは0.02〜0.1Torrの範囲、特に好ましくは0.04T
orrのガス圧力の下で行われる。
範囲、好ましくは0.02〜0.1Torrの範囲、特に好ましくは0.04T
orrのガス圧力の下で行われる。
【0025】 その場合には、ラジオ周波源が、10〜15MHzの範囲の放射線、好ましく
は、13〜14MHzの範囲の放射線、特に好ましくは、13.46MHzの放
射線を発する。その場合、超音波源が、5〜10kHzの範囲の放射線、好まし
くは5〜50kHzの範囲の、そして特に好ましくは、5〜25Hzの範囲の放
射線を発する。特に好ましくは、超音波源は、20kHzの周波数を有する超音
波を発する。
は、13〜14MHzの範囲の放射線、特に好ましくは、13.46MHzの放
射線を発する。その場合、超音波源が、5〜10kHzの範囲の放射線、好まし
くは5〜50kHzの範囲の、そして特に好ましくは、5〜25Hzの範囲の放
射線を発する。特に好ましくは、超音波源は、20kHzの周波数を有する超音
波を発する。
【0026】 本発明はまた、表面又は結合すべき分子の化学変化を行なわずに生体分子又は
他の分子を、それ自体化学的に不活性な表面に共有結合できる方法ステップに関
する。
他の分子を、それ自体化学的に不活性な表面に共有結合できる方法ステップに関
する。
【0027】 本発明の意味での生体分子とは、人間又は動物の体内の成形体(モールディン
グ)の生体適合性を保証又は増大することができる合成又は天然に産出する化合
物又は天然物のことを言う。ここに、その例を挙げる。
グ)の生体適合性を保証又は増大することができる合成又は天然に産出する化合
物又は天然物のことを言う。ここに、その例を挙げる。
【0028】 詳細にはヘパリンのような、天然又は合成砂糖、グリコサミノグリカン(Glyco
saminoglycane),エンドスタチン又はアンギオスタチン。更に他の適した生体分
子は従来技術から当業者によく知られている。
saminoglycane),エンドスタチン又はアンギオスタチン。更に他の適した生体分
子は従来技術から当業者によく知られている。
【0029】 ダイヤモンド状の、又はダイヤモンドに似た層の塗布後、本発明により、選択
した生体分子の共有結合ステップが行なわれる。
した生体分子の共有結合ステップが行なわれる。
【0030】 PEIで作られた光活性のある「スペーサー層」の導入によって、まず最初に
、一方では、表面へのPEI層の共有結合が、そしてまたPEI層と分子の共有
結合が達成される。光活性のあるPEI分子を介して共有結合を達成するため、
表面上にも、結合すべき分子内にも、化学的反応基が存在する必要はない。選択
した光化学反応はC−C,C−H,N−H,C−O,C=O,C=C等に、結合
物を挿入又はこれ等に加えることができるカービンの生成より成っている。
、一方では、表面へのPEI層の共有結合が、そしてまたPEI層と分子の共有
結合が達成される。光活性のあるPEI分子を介して共有結合を達成するため、
表面上にも、結合すべき分子内にも、化学的反応基が存在する必要はない。選択
した光化学反応はC−C,C−H,N−H,C−O,C=O,C=C等に、結合
物を挿入又はこれ等に加えることができるカービンの生成より成っている。
【0031】 光活性のある分子で誘導されたポリアミンは、第1のステップで、イオン−、
疎水性又は水素ブリッジング結合を介して、表面に吸収される。その表面は、光
活性可能な層でコーティングされる。次に、イオンの、疎水性又は水素ブリッジ
ング結合を介して、光活性可能なポリアミン層上に問題の分子の結合が行われる
。次のステップで、(放射線)照射、従ってポリアミン内の反応カービンの生成
が行われる。このカービンが、表面と、ポリアミンと、ポリアミンに吸収、結合
された分子との間に共有結合ブリッジを形成する。
疎水性又は水素ブリッジング結合を介して、表面に吸収される。その表面は、光
活性可能な層でコーティングされる。次に、イオンの、疎水性又は水素ブリッジ
ング結合を介して、光活性可能なポリアミン層上に問題の分子の結合が行われる
。次のステップで、(放射線)照射、従ってポリアミン内の反応カービンの生成
が行われる。このカービンが、表面と、ポリアミンと、ポリアミンに吸収、結合
された分子との間に共有結合ブリッジを形成する。
【0032】 その場合に、吸収、結合された分子が、ポリアミンに対してすべて反対の荷電
を有していれば、特に有利である。もしそうであれば、ポリアミン層に分子の強
力なイオン濃度効果があるので〔(また光活性可能なポリアニオンの使用)(ニ
トレン、キノン等の使用)〕、結合すべき分子の非常に低い濃度でPEI層(ポ
リカチオン)に作用できる。
を有していれば、特に有利である。もしそうであれば、ポリアミン層に分子の強
力なイオン濃度効果があるので〔(また光活性可能なポリアニオンの使用)(ニ
トレン、キノン等の使用)〕、結合すべき分子の非常に低い濃度でPEI層(ポ
リカチオン)に作用できる。
【0033】
本発明を以下の実施例により説明する。本発明の種々の他の実施例及び方法は
、この説明から当業に明らかとなるであろう。しかしながら、これ等の実施例及
びそれ等に関連した記述は説明の目的のみに提供されたものであり、本発明の限
定と見なしてはならないことを明確に指摘しておく。
、この説明から当業に明らかとなるであろう。しかしながら、これ等の実施例及
びそれ等に関連した記述は説明の目的のみに提供されたものであり、本発明の限
定と見なしてはならないことを明確に指摘しておく。
【0034】
超音波を使用する低温プラズマ内でのステントのダイヤモンド状コーティング
のための方法実施例1 コーティングに使用されるプラズマ反応炉は、平行なプレート電極を有している
ベルジャーチェンバーである。底部電極は、13.46MHzラジオ周波数発生
器と20kHz超音波発生器に接続されている。頂部電極はアースされている。
この反応炉は、予備真空ポンプとターボモレキュラーポンプとを備えている。
のための方法実施例1 コーティングに使用されるプラズマ反応炉は、平行なプレート電極を有している
ベルジャーチェンバーである。底部電極は、13.46MHzラジオ周波数発生
器と20kHz超音波発生器に接続されている。頂部電極はアースされている。
この反応炉は、予備真空ポンプとターボモレキュラーポンプとを備えている。
【0035】 この反応炉はまた、ガス入口としての精密な弁と、絶対圧力計と、頂部電極に
取付けられているクオーツ厚さモニタ(QTM)とを備えている。
取付けられているクオーツ厚さモニタ(QTM)とを備えている。
【0036】 21のステントが垂直に底部電極上置かれている。底部電極にしっかりと接続
されているpt/lrワイヤ(補助電極)が、ステントと体底部電極との間の電
気的接触を保っている。
されているpt/lrワイヤ(補助電極)が、ステントと体底部電極との間の電
気的接触を保っている。
【0037】 反応炉は、0.001Torr以下の残留圧力まで排気され、そして純アルゴ
ンが0.04Torrの圧力まで反応炉内に導入される。それから次に、プラズ
マがラジオ周波数発生器により生成され、そしてステントが、その中で25分間
前処理される。その後、反応炉は、連続的に排気しながら、95/5の割合のア
ルゴン/メタンの混合気を供給される。圧力は0.04Torrに維持される。
次に、ラジオ周波数−及び超音波発生器によりプラズマが発生されそれによって
、ステントがコーティングされる。コーティング操作はQTMが、50nmの厚
さを有しているステント上のコーティングを表している18nmの層の厚さを指
示するまで行われる。
ンが0.04Torrの圧力まで反応炉内に導入される。それから次に、プラズ
マがラジオ周波数発生器により生成され、そしてステントが、その中で25分間
前処理される。その後、反応炉は、連続的に排気しながら、95/5の割合のア
ルゴン/メタンの混合気を供給される。圧力は0.04Torrに維持される。
次に、ラジオ周波数−及び超音波発生器によりプラズマが発生されそれによって
、ステントがコーティングされる。コーティング操作はQTMが、50nmの厚
さを有しているステント上のコーティングを表している18nmの層の厚さを指
示するまで行われる。
【0038】実施例2 QTMが200nmのステント上の平均層厚さに相当する65nmの層厚さを
指示するまで、同じコーティングが−実施例1のように−実施される。
指示するまで、同じコーティングが−実施例1のように−実施される。
【0039】実施例3 実施例1と同じ条件が選択される。プラズマガス圧力はこれでは0.1Tor
rに調整される。ステント上の平均層厚さは75nmとなる。
rに調整される。ステント上の平均層厚さは75nmとなる。
【0040】実施例4 実施例1と同じ条件が選択される。アルゴン/メタン比90/10に調整され
る。
る。
【0041】実施例5 実施例1と同じ条件が選択される。しかしながら、アルゴン/メタン比95/
5の代りに比率83/17が採用される。
5の代りに比率83/17が採用される。
【0042】 ステント上の好ましい層厚さは、10nmと80nmとの間である。この限界
以下では、情況によっては、コーティングされないゾーンがステント上に観察さ
れるこの限界以上では亀裂及び他の欠陥がステント上のコーティングに観察され
る(図1及び2)
以下では、情況によっては、コーティングされないゾーンがステント上に観察さ
れるこの限界以上では亀裂及び他の欠陥がステント上のコーティングに観察され
る(図1及び2)
【0043】 図1は、本発明による方法により塗布され、且つ変形プロセス後約50nmの
層厚さを有している均等な「ダイヤモンド状」コーティングを有している成形体
(モールディング)を示している。
層厚さを有している均等な「ダイヤモンド状」コーティングを有している成形体
(モールディング)を示している。
【0044】 この図は、37℃の水中で拡張された後のステントを示している。図から、コ
ーティングが、変形後、もろくならず、亀裂を有していないことがよく判る。
ーティングが、変形後、もろくならず、亀裂を有していないことがよく判る。
【0045】 図2は、それに対して、約200nmの層厚さを有している対応する成形体(
モールディング)を示している。この図では、37℃の水中での拡張後の望まし
くない亀裂形成がはっきりと判る。
モールディング)を示している。この図では、37℃の水中での拡張後の望まし
くない亀裂形成がはっきりと判る。
【0046】 図3は、1規定HCl内に48時間以上の、コーティングしたステント及びコ
ーティングしないステントからの金属イオンの放出をグラフで示している。時間
(t)の経過と共に、コーティングされていないステントからの金属イオンの放
出が行われている(カーブA)ことがはっきりと判る、一方、本発明によりコー
ティングされたステントでは金属イオンの放出は認められない(カーブB)。
ーティングしないステントからの金属イオンの放出をグラフで示している。時間
(t)の経過と共に、コーティングされていないステントからの金属イオンの放
出が行われている(カーブA)ことがはっきりと判る、一方、本発明によりコー
ティングされたステントでは金属イオンの放出は認められない(カーブB)。
【0047】 化学的に不活性な表面へのヘパリンの共有結合の実施例実施例4 ポリエチレニミン(PEI)は、光活性のある分子TRIMID〔3−トリフ
ルオルメチル−3−(m−イソチオシアノ−フエニル)ジアジリン〕と化学的に
結合するので、光化学活性のあるPEI−TRIMIDを生ずる。その場合、P
EI‐分子は多くの共有結合TRIMID分子を保持している。
ルオルメチル−3−(m−イソチオシアノ−フエニル)ジアジリン〕と化学的に
結合するので、光化学活性のあるPEI−TRIMIDを生ずる。その場合、P
EI‐分子は多くの共有結合TRIMID分子を保持している。
【0048】 ヘパリンによる不活性表面のコーティングは下記のように行なわれる。
【0049】 ダイヤモンド状コーティングを有しているステント(コーティングは、その構
造がダイヤモンドに似ている不活性材料から成っている)は、PBS(リン酸(
塩)緩衝剤で処理したサリン;5ミリモルNaH2PO4+100ミリモルNac
l, PH7.4)の60μg/mlPEI−TRIMID溶液内で30分間、
室温で培養される。それから3回PBSで洗滌される。PEI−TRIMIDの
層をコートされたステントを、室温で、30分間PBSの50μg/mlヘパリ
ン溶液内に入れる。それから、ステントは2回PBSで、そして1回水で洗滌さ
れ、そして高真空内で、室温で乾燥される。ステントはこれでPEI−TRIM
IDの下部層を有しており、その上にヘパリン層がイオン結合されている。この
層をダイヤモンド状の表面に共有結合するため、ステントは乾燥後、360nm
の波長の紫外線で15分照射される。この照射の際に、PEIに共有結合したT
RIMIDからカルベンを生じ、そのカルベンが一方では、共有結合にダイヤモ
ンド状の層内に挿入され、それによってPEIがTRIMID分子を介して共有
結合する。他方において、TRIMIDはカルベンをヘパリン分子内に挿入し、
そしてヘパリンとPEIとの間に化学的結合が作られる。ヘパリン分子は従って
TRIMIDを介して変化したPEI−リンカー分子(Linkermolek
ul)を介してダイヤモンド状表面に共有結合される。
造がダイヤモンドに似ている不活性材料から成っている)は、PBS(リン酸(
塩)緩衝剤で処理したサリン;5ミリモルNaH2PO4+100ミリモルNac
l, PH7.4)の60μg/mlPEI−TRIMID溶液内で30分間、
室温で培養される。それから3回PBSで洗滌される。PEI−TRIMIDの
層をコートされたステントを、室温で、30分間PBSの50μg/mlヘパリ
ン溶液内に入れる。それから、ステントは2回PBSで、そして1回水で洗滌さ
れ、そして高真空内で、室温で乾燥される。ステントはこれでPEI−TRIM
IDの下部層を有しており、その上にヘパリン層がイオン結合されている。この
層をダイヤモンド状の表面に共有結合するため、ステントは乾燥後、360nm
の波長の紫外線で15分照射される。この照射の際に、PEIに共有結合したT
RIMIDからカルベンを生じ、そのカルベンが一方では、共有結合にダイヤモ
ンド状の層内に挿入され、それによってPEIがTRIMID分子を介して共有
結合する。他方において、TRIMIDはカルベンをヘパリン分子内に挿入し、
そしてヘパリンとPEIとの間に化学的結合が作られる。ヘパリン分子は従って
TRIMIDを介して変化したPEI−リンカー分子(Linkermolek
ul)を介してダイヤモンド状表面に共有結合される。
【0050】 TRIMID−PEIを介してダイヤモンド状にコーティングした表面へのヘ
パリン結合の立証(証拠)実施例5 ポリエチレニミン−TRIMIDとヘパリンから成る層の構造は、バイオセン
サーを用いて観察できる。そのため、センサープレートは、ステント上に設けら
れたのと同じダイヤモンド状の層をコーティングされている。使用したバイオセ
ンサーは、スイスのASI社によって作られたものである。検出原理は、この表
面への分子の結合の際の透明な表面上の屈折率変化によるものである。
パリン結合の立証(証拠)実施例5 ポリエチレニミン−TRIMIDとヘパリンから成る層の構造は、バイオセン
サーを用いて観察できる。そのため、センサープレートは、ステント上に設けら
れたのと同じダイヤモンド状の層をコーティングされている。使用したバイオセ
ンサーは、スイスのASI社によって作られたものである。検出原理は、この表
面への分子の結合の際の透明な表面上の屈折率変化によるものである。
【0051】 図4は、センソグラムを示しており、これには、ポリエチレニミン−TRIM
ID(B)からの第1の層の形成と、第1の層上の次のヘパリン層(D)の構造
が示されている。その場合に、ステントのコーティングの場合と同じ濃度のポリ
エチレニミン−TRIMDとヘパリンが、ダイヤモンド状にコーティングされた
センサープレート上に注入された。
ID(B)からの第1の層の形成と、第1の層上の次のヘパリン層(D)の構造
が示されている。その場合に、ステントのコーティングの場合と同じ濃度のポリ
エチレニミン−TRIMDとヘパリンが、ダイヤモンド状にコーティングされた
センサープレート上に注入された。
【0052】 個々の部分は下記を含む A: センサー上の緩衝液の流れ、PBS PH7.4 B: 緩衝液PBS内の60μg PE1−TRIMID/ml の流れ、P
H7.4 C: センサー上の緩衝液の流れ、PBS PH7.4 D: 暖衝液PBS内の緩衝液中の40μgヘパリン/mlの流れ、PH7.
4 E: センサー上の緩衝液の流れ、PH7.4
H7.4 C: センサー上の緩衝液の流れ、PBS PH7.4 D: 暖衝液PBS内の緩衝液中の40μgヘパリン/mlの流れ、PH7.
4 E: センサー上の緩衝液の流れ、PH7.4
【0053】 ヘパリンで変化した表面の活動(性)度テスト 図5は、「ステント」に共有結合固定化したヘパリンのヘパリン活動度を示し
ている、これは、本発明による方法によってまず最初に、「ダイヤモンド状」の
コーティングが設けられ、それにヘパリンが本発明により共有結合された。
ている、これは、本発明による方法によってまず最初に、「ダイヤモンド状」の
コーティングが設けられ、それにヘパリンが本発明により共有結合された。
【0054】 図5は、コートしない、HSA(人間の血清アルブミン)をコートした及びヘ
パニンをコートした「ステント」の活動度をグラフで示している。その場合、「
ステント」は、上記の規定によってコーティングされた。コーティングされてい
ないステント(コートしていないステント)はコーティングされなかった。HS
Aステントは、PE1−TRIMIDでコーティングされ、それからHSAでコ
ーティングされた。ステント1,2,3及び4は、上記の規定に従ってコーティ
ングされた。
パニンをコートした「ステント」の活動度をグラフで示している。その場合、「
ステント」は、上記の規定によってコーティングされた。コーティングされてい
ないステント(コートしていないステント)はコーティングされなかった。HS
Aステントは、PE1−TRIMIDでコーティングされ、それからHSAでコ
ーティングされた。ステント1,2,3及び4は、上記の規定に従ってコーティ
ングされた。
【0055】 ヘパリン活動度は、ヘアマクロン社の標準方法であるコアカットヘパリン試験
により測定された。その場合に、トロンビンとアンチトロンビンIIIの相互作用
が、ヘパリンの存在の下で測定された。不活性トロンビンがその場合に色素原体
の基質を分割し、それが発色団を放出する、その吸収は測定できる。その場合に
、発色団の吸収度は、ヘパリン活動度に逆比例する。コーティングしないステン
ト、ダイヤモンド状にコーティングしたステント、ダイヤモンド状ヘパリンをコ
ーティングしたステントのステント閉止時間(TSO)の測定
により測定された。その場合に、トロンビンとアンチトロンビンIIIの相互作用
が、ヘパリンの存在の下で測定された。不活性トロンビンがその場合に色素原体
の基質を分割し、それが発色団を放出する、その吸収は測定できる。その場合に
、発色団の吸収度は、ヘパリン活動度に逆比例する。コーティングしないステン
ト、ダイヤモンド状にコーティングしたステント、ダイヤモンド状ヘパリンをコ
ーティングしたステントのステント閉止時間(TSO)の測定
【0056】 ステント閉止時間測定のための生体外モデルは、全長82cmを有しているポ
リ塩化ビニールチューブから成っている。後で拡張したステントを収容する(受
け入れる)チューブセグメントは、4mmの内径を有している。チューブの他の
部分は、3mmの直径を有している。ステントは、バルーンカテーテルによって
チューブ内に挿入され、そして3mmの直径に拡張される。それから6mlの血
小抜を多く含むプラズマがチューブ系統に満たされる。それから、10mモル(
mm0lar)のCacl2溶液を用いて、Ca2+の正常の濃度に調整され、そ
してプラズマは、2cm/sの流速、8ml/minの流量でポンプにより循環
される。その場合、温度は37℃に保たれる。コントロールシステムは、同一条
件の下で、同じ時間にステントなしで作動される。もはやプラズマがステントを
通りポンプ移送できない時間、つまりステント閉止時間(TSO)が測定される
。
リ塩化ビニールチューブから成っている。後で拡張したステントを収容する(受
け入れる)チューブセグメントは、4mmの内径を有している。チューブの他の
部分は、3mmの直径を有している。ステントは、バルーンカテーテルによって
チューブ内に挿入され、そして3mmの直径に拡張される。それから6mlの血
小抜を多く含むプラズマがチューブ系統に満たされる。それから、10mモル(
mm0lar)のCacl2溶液を用いて、Ca2+の正常の濃度に調整され、そ
してプラズマは、2cm/sの流速、8ml/minの流量でポンプにより循環
される。その場合、温度は37℃に保たれる。コントロールシステムは、同一条
件の下で、同じ時間にステントなしで作動される。もはやプラズマがステントを
通りポンプ移送できない時間、つまりステント閉止時間(TSO)が測定される
。
【0057】 図6は、コーティングしていないステント(TSOスチール)、ダイヤモンド
状にコーティングしたステント(TSOダイヤモンド)、及びダイヤモンド状ヘ
パリンをコーティングしたステント(TSOダイヤモンド+ヘパリン)のTSO
時間を示している。ボックスプロットではY軸が平均ステント閉止時間を示して
いる。ボックスプロットではY軸が平均ステント閉止時間を示している。ダイヤ
モンド状又はダイヤモンド状+ヘパリンでコーティングしたステントが対応する
コーティングしていないステントよりも実質的に長い閉止時間を有していること
が、はっきりと判る。
状にコーティングしたステント(TSOダイヤモンド)、及びダイヤモンド状ヘ
パリンをコーティングしたステント(TSOダイヤモンド+ヘパリン)のTSO
時間を示している。ボックスプロットではY軸が平均ステント閉止時間を示して
いる。ボックスプロットではY軸が平均ステント閉止時間を示している。ダイヤ
モンド状又はダイヤモンド状+ヘパリンでコーティングしたステントが対応する
コーティングしていないステントよりも実質的に長い閉止時間を有していること
が、はっきりと判る。
【0058】 上記の説明及び実施例から、本発明により提案された方法が、生体適合表面を
有している多くの異なる成形体の製造に適していることは明らかである;しかし
ながら、本発明による方法は、好ましくは図7及び8に示した構造を有している
。
有している多くの異なる成形体の製造に適していることは明らかである;しかし
ながら、本発明による方法は、好ましくは図7及び8に示した構造を有している
。
【0059】 図7及び8は、本発明によるステントの断面図を示している、それについて以
下に説明する。
下に説明する。
【0060】 ステントの構造は、冒頭に述べた課題の解決方法として、本発明によれば、下
記のようになっている。 1. ステントはループ(AとB)のみか又はループとジョイント(C)の組合
せから成っている。ループ要素(A,B)はジョイント要素と同様、ウエブを解
して、又は直接それ等のもっとも近い隣りのものに接続されている。 2. 個々のステント要素(ループAとB)は、異なる長さを有している。短い
ループセグメント(A)は、ステントの外側端にある。ステントがジョイント要
素(C)を有していれば、小さいループ(A)は、すべてのループがジョイント
によって接続されていれば、この位置のループはタイプBである。この構造の目
的は、ステントが、小さいループ要素がある端部における高圧力のときにのみ膨
張することである。これは、すべてのループ要素が均等に膨張し、そしてステン
トの自由端で、ラッパ状又はチューリップ状の膨張が行なわれないという結果を
生ずる。 チューリップ効果の更に他の防止のための、個々のステンTorrプは、異なる
強さを持っている。この場合に、下記の原則が有る; ステント又は中空モールディングの両端にあるいかなるループも、ステントの中
心方向又はその中央に配置されているいかなるループよりも大きな材料強さを有
している。その場合に、ループの材料強さは、幅又は厚さで変化する。それによ
って、ステントの拡張に使用されるバルーンに、中央又はその中心に、ステント
の外側端よりも小さいステント反対圧力が加えられる。従って、本発明により、
不均一な膨張(ラッパ効果又はチュリップ効果)が回避される。ループ幅の変更
は、例えば、簡単な断面変更によって達成できる;ループ厚さの変更は、例えば
、比対称電気研磨により達成できる。
記のようになっている。 1. ステントはループ(AとB)のみか又はループとジョイント(C)の組合
せから成っている。ループ要素(A,B)はジョイント要素と同様、ウエブを解
して、又は直接それ等のもっとも近い隣りのものに接続されている。 2. 個々のステント要素(ループAとB)は、異なる長さを有している。短い
ループセグメント(A)は、ステントの外側端にある。ステントがジョイント要
素(C)を有していれば、小さいループ(A)は、すべてのループがジョイント
によって接続されていれば、この位置のループはタイプBである。この構造の目
的は、ステントが、小さいループ要素がある端部における高圧力のときにのみ膨
張することである。これは、すべてのループ要素が均等に膨張し、そしてステン
トの自由端で、ラッパ状又はチューリップ状の膨張が行なわれないという結果を
生ずる。 チューリップ効果の更に他の防止のための、個々のステンTorrプは、異なる
強さを持っている。この場合に、下記の原則が有る; ステント又は中空モールディングの両端にあるいかなるループも、ステントの中
心方向又はその中央に配置されているいかなるループよりも大きな材料強さを有
している。その場合に、ループの材料強さは、幅又は厚さで変化する。それによ
って、ステントの拡張に使用されるバルーンに、中央又はその中心に、ステント
の外側端よりも小さいステント反対圧力が加えられる。従って、本発明により、
不均一な膨張(ラッパ効果又はチュリップ効果)が回避される。ループ幅の変更
は、例えば、簡単な断面変更によって達成できる;ループ厚さの変更は、例えば
、比対称電気研磨により達成できる。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書 【提出日】平成12年10月29日(2000.10.29) 【手続補正1】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【請求項1】 ダイヤモンドに似たコーティングを有している成形体又はモ
ールディングにおいて、光化学活性リンカー分子を介して、ダイヤモンドに似た
コーティングに共有結合されている生体分子の層を特徴とする成形体又はモール
ディング。 【請求項2】 生体分子が、3−トリフロルメチル−3(m−イソチオシア
ノフエニル)ジアジリンで変化したリンカー分子を介してダイヤモンドに似た層
に結合されていることを特徴とする請求項1に記載の成形体又はモールディング
。 【請求項3】 リンカー分子が、ポリエチレミニン分子又は他のポリアミン
分子を含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の成形体又はモールディング
。 【請求項4】 生体分子が、天然又は合成砂糖を含むことを特徴とする請求
項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 【請求項5】 生体分子がグリコサミノグリカンを含むことを特徴とする請
求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 【請求項6】 グリコサミノグリカンがヘパリンであることを特徴とする請
求項5に記載の成形体又はモールディング。 【請求項7】 生体分子がエンドスチタン又はアンジオスタチンを含むこと
を特徴とする請求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディ
ング。 【請求項8】 成形体又はモールディングがステントであることを特徴とす
る請求項1乃至7のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 【請求項9】 ステントが、小さいループ(A)と、大きいループ(B)と
ジョイント要素(C)とを有しており、それ等が、ウェブを介して又は直接接続
されていて、その場合に、小さいループ(A)がステントの外側端にあり、そし
てすべてのループが互にジオイントを介して接続されていない場合には、小さい
ループ(A)のみがステントセグメント内に生じ、そしてジョイント要素(C)
を介して接続されることを特徴とする請求項8に記載のステント。 【請求項10】ステントが、小さいループ(A)と、大きいループ(B)と
、ジョイント要素(C)とを有しており、それ等が、ウエブを介して又は直接互
に接続されていて、その場合に、小さいループ(A)がステントの外側端にある
ことを特徴とする請求項8に記載のステント。 【請求項11】導電性の表面又は金属表面を有しており、その表面が、電極
を収容するための少なくとも1つの開口を有している成形体(又はモールディン
グ)上に生体適合性コーティングを作る方法において、 中空モールディングが、MHz範囲で放射するラジオ周波数源と、減圧下で、K
Hz範囲で放射する超音波源との組み合わせによって生成される低温プラズマ内
でコーティングされ、その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物が少
なくとも1つの炭素を含むガス状の化合物、場合によってはキャリアガスを含む
ことを特徴とする方法。 【請求項12】 炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又はハロゲン化炭
化水素であることを特徴とする請求項11に記載の方法。 【請求項13】 炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又は1〜6炭素原
子を有しているフッ化水素であることを特徴とする請求項12に記載の方法。 【請求項14】 炭化水素がメタンであることを特徴とする請求項13に記
載の方法。 【請求項15】 キャリアガスが希ガスであることを特徴とする請求項11
乃至14のいずれか1項に記載の方法。 【請求項16】 キャリアガスがアルゴンであることを特徴とする請求項1
5に記載の方法。 【請求項17】 ガス混合物が99:1〜1:99の範囲の容積比の炭素を
含むガスと、キャリアガスを含むことを特徴とする請求項11乃至16のいずれ
か1項に記載の方法。 【請求項18】 ガス混合物が、20:80〜3:89の範囲の容積比の炭
素を含むガスとキャリアガスを含むことを特徴とする請求項17に記載の方法。 【請求項19】 ガス混合物が、容積比5:95の炭素を含むガスとキャリ
アガスを含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。 【請求項20】 低温プラズマコーティングが、0.01〜1Torrの範
囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項11乃至19のいずれか1項
に記載の方法。 【請求項21】 低温プラズマコーティングが0.02〜0.1Torrの
範囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項20に記載の方法。 【請求項22】 低温プラズマコーティングが、0.04Torrのガス圧
力下で行われることを特徴とする請求項21に記載の方法。 【請求項23】 ラジオ周波数源が、10〜15MHzの周波数範囲の放射
線を発することを特徴する請求項11乃至22のいずれか1項に記載の方法。 【請求項24】 ラジオ周波数源が、13〜14MHzの周波数範囲の放射
線を発することを特徴とする請求項23に記載の方法。 【請求項25】 ラジオ周波数源が、13.46MHzの周波数を有する放
射線を発することを特徴とする請求項24に記載の方法。 【請求項26】 超音波源が5〜100kHzの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項11乃至25のいずれか1項に記載の方法。 【請求項27】 超音波源が5〜50kHzの周波数範囲の超音波を発する
ことを特徴とする請求項26に記載の方法。 【請求項28】 超音波源が、5〜25kHzの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項27に記載の方法。 【請求項29】 超音波源が、20kHzの周波数を有する超音波を発する
ことを特徴とする請求項28に記載の方法。 【請求項30】 −中空モールディングを収容するためのプラズマチェンバ
ーと、 −ガス状の化合物でプラズマチェンバーを満たすため、且つプラズマチェン
バーの排気のための少くとも1つの装置と、 −MHzの範囲の電磁放射線でプラズマチェンバーを照射するための少なと
も1つのラジオ周波数発生器と を有している、低温で、導電性の表面又は金属表面を有する中空モールディング
をコーティングするためのプラズ反応炉において、kHz範囲の電磁放射線でプ
ラズマチャンバーを照射するための少くとも1つの超音波発生器を特徴とするプ
ラズマ反応炉。 【請求項31】 導電性表面又は金属表面を有する中空モールディングにお
いて、全表面が、ダイヤモンドに似たコーティングを備えている事を特徴とする
中空モールディング。 【請求項32】 膨張可能なチューブ状ステントであることを特徴とする請
求項31に記載の中空モールディング。 【請求項33】 ダイヤモンドに似たコーティングが2.5〜100nmの
厚さを有していることを特徴とする請求項31又は32のいずれか1項に記載の
中空モールディング。 【請求項34】 ダイヤモンドに似たコーティングが10〜80nmの厚さ
を有していることを特徴とする請求項33に記載の方法。 【請求項35】 ダイヤモンドに似たコーティングが、均質に形成されてい
ることを特徴とする請求項31乃至34のいずれか1項に記載の中空モールディ
ング。 【請求項36】 中空モールディングの端におけるループの壁の強さ又は強
さが、その中心よりも大きい材料強さを有していることを特徴とする請求項31
乃至35のいずれか1項に記載の中空モールディング。 【請求項37】 ダイヤモンドに似たコーティングを有しているモールディ
ング上に、生体適合性の表面を作る方法において、 生体分子から成る層が、光化学活性リンカー分子から成る中間層の照射により、
ダイアモンドに似たコーティングに共有結合されることを特徴とする方法。 【請求項38】 生体分子を先ず第1にリンカー分子にイオン結合するため
、反対の全荷電を有しているリンカー分子及び生体分子が使用されることを特徴
とする請求項37に記載の方法。 【請求項39】 3−トリフルオルメチル−3(m−イソチアシアノフエニ
ル)ジアジリンで変化したリンカー分子が使用されることを特徴とする請求項3
7又は38に記載の方法。 【請求項40】 リンカー分子として、ポリエチレミニン、又は他のポリア
ミンが使用されていることを特徴とする請求項37乃至39のいずれか1項に記
載の方法。 【請求項41】 生体分子として、天然又は合成砂糖グリコサミノグリカン
、エンドスタチン又はアンジオスタチンが使用されていることを特徴とする請求
項37乃至40のいずれか1項に記載の方法。 【請求項42】 グリコサミノグリカンとしてヘパリンが使用されているこ
とを特徴とする請求項41に記載の方法。
ールディングにおいて、光化学活性リンカー分子を介して、ダイヤモンドに似た
コーティングに共有結合されている生体分子の層を特徴とする成形体又はモール
ディング。 【請求項2】 生体分子が、3−トリフロルメチル−3(m−イソチオシア
ノフエニル)ジアジリンで変化したリンカー分子を介してダイヤモンドに似た層
に結合されていることを特徴とする請求項1に記載の成形体又はモールディング
。 【請求項3】 リンカー分子が、ポリエチレミニン分子又は他のポリアミン
分子を含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の成形体又はモールディング
。 【請求項4】 生体分子が、天然又は合成砂糖を含むことを特徴とする請求
項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 【請求項5】 生体分子がグリコサミノグリカンを含むことを特徴とする請
求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 【請求項6】 グリコサミノグリカンがヘパリンであることを特徴とする請
求項5に記載の成形体又はモールディング。 【請求項7】 生体分子がエンドスチタン又はアンジオスタチンを含むこと
を特徴とする請求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディ
ング。 【請求項8】 成形体又はモールディングがステントであることを特徴とす
る請求項1乃至7のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 【請求項9】 ステントが、小さいループ(A)と、大きいループ(B)と
ジョイント要素(C)とを有しており、それ等が、ウェブを介して又は直接接続
されていて、その場合に、小さいループ(A)がステントの外側端にあり、そし
てすべてのループが互にジオイントを介して接続されていない場合には、小さい
ループ(A)のみがステントセグメント内に生じ、そしてジョイント要素(C)
を介して接続されることを特徴とする請求項8に記載のステント。 【請求項10】ステントが、小さいループ(A)と、大きいループ(B)と
、ジョイント要素(C)とを有しており、それ等が、ウエブを介して又は直接互
に接続されていて、その場合に、小さいループ(A)がステントの外側端にある
ことを特徴とする請求項8に記載のステント。 【請求項11】導電性の表面又は金属表面を有しており、その表面が、電極
を収容するための少なくとも1つの開口を有している成形体(又はモールディン
グ)上に生体適合性コーティングを作る方法において、 中空モールディングが、MHz範囲で放射するラジオ周波数源と、減圧下で、K
Hz範囲で放射する超音波源との組み合わせによって生成される低温プラズマ内
でコーティングされ、その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物が少
なくとも1つの炭素を含むガス状の化合物、場合によってはキャリアガスを含む
ことを特徴とする方法。 【請求項12】 炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又はハロゲン化炭
化水素であることを特徴とする請求項11に記載の方法。 【請求項13】 炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又は1〜6炭素原
子を有しているフッ化水素であることを特徴とする請求項12に記載の方法。 【請求項14】 炭化水素がメタンであることを特徴とする請求項13に記
載の方法。 【請求項15】 キャリアガスが希ガスであることを特徴とする請求項11
乃至14のいずれか1項に記載の方法。 【請求項16】 キャリアガスがアルゴンであることを特徴とする請求項1
5に記載の方法。 【請求項17】 ガス混合物が99:1〜1:99の範囲の容積比の炭素を
含むガスと、キャリアガスを含むことを特徴とする請求項11乃至16のいずれ
か1項に記載の方法。 【請求項18】 ガス混合物が、20:80〜3:89の範囲の容積比の炭
素を含むガスとキャリアガスを含むことを特徴とする請求項17に記載の方法。 【請求項19】 ガス混合物が、容積比5:95の炭素を含むガスとキャリ
アガスを含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。 【請求項20】 低温プラズマコーティングが、0.01〜1Torrの範
囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項11乃至19のいずれか1項
に記載の方法。 【請求項21】 低温プラズマコーティングが0.02〜0.1Torrの
範囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項20に記載の方法。 【請求項22】 低温プラズマコーティングが、0.04Torrのガス圧
力下で行われることを特徴とする請求項21に記載の方法。 【請求項23】 ラジオ周波数源が、10〜15MHzの周波数範囲の放射
線を発することを特徴する請求項11乃至22のいずれか1項に記載の方法。 【請求項24】 ラジオ周波数源が、13〜14MHzの周波数範囲の放射
線を発することを特徴とする請求項23に記載の方法。 【請求項25】 ラジオ周波数源が、13.46MHzの周波数を有する放
射線を発することを特徴とする請求項24に記載の方法。 【請求項26】 超音波源が5〜100kHzの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項11乃至25のいずれか1項に記載の方法。 【請求項27】 超音波源が5〜50kHzの周波数範囲の超音波を発する
ことを特徴とする請求項26に記載の方法。 【請求項28】 超音波源が、5〜25kHzの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項27に記載の方法。 【請求項29】 超音波源が、20kHzの周波数を有する超音波を発する
ことを特徴とする請求項28に記載の方法。 【請求項30】 −中空モールディングを収容するためのプラズマチェンバ
ーと、 −ガス状の化合物でプラズマチェンバーを満たすため、且つプラズマチェン
バーの排気のための少くとも1つの装置と、 −MHzの範囲の電磁放射線でプラズマチェンバーを照射するための少なと
も1つのラジオ周波数発生器と を有している、低温で、導電性の表面又は金属表面を有する中空モールディング
をコーティングするためのプラズ反応炉において、kHz範囲の電磁放射線でプ
ラズマチャンバーを照射するための少くとも1つの超音波発生器を特徴とするプ
ラズマ反応炉。 【請求項31】 導電性表面又は金属表面を有する中空モールディングにお
いて、全表面が、ダイヤモンドに似たコーティングを備えている事を特徴とする
中空モールディング。 【請求項32】 膨張可能なチューブ状ステントであることを特徴とする請
求項31に記載の中空モールディング。 【請求項33】 ダイヤモンドに似たコーティングが2.5〜100nmの
厚さを有していることを特徴とする請求項31又は32のいずれか1項に記載の
中空モールディング。 【請求項34】 ダイヤモンドに似たコーティングが10〜80nmの厚さ
を有していることを特徴とする請求項33に記載の方法。 【請求項35】 ダイヤモンドに似たコーティングが、均質に形成されてい
ることを特徴とする請求項31乃至34のいずれか1項に記載の中空モールディ
ング。 【請求項36】 中空モールディングの端におけるループの壁の強さ又は強
さが、その中心よりも大きい材料強さを有していることを特徴とする請求項31
乃至35のいずれか1項に記載の中空モールディング。 【請求項37】 ダイヤモンドに似たコーティングを有しているモールディ
ング上に、生体適合性の表面を作る方法において、 生体分子から成る層が、光化学活性リンカー分子から成る中間層の照射により、
ダイアモンドに似たコーティングに共有結合されることを特徴とする方法。 【請求項38】 生体分子を先ず第1にリンカー分子にイオン結合するため
、反対の全荷電を有しているリンカー分子及び生体分子が使用されることを特徴
とする請求項37に記載の方法。 【請求項39】 3−トリフルオルメチル−3(m−イソチアシアノフエニ
ル)ジアジリンで変化したリンカー分子が使用されることを特徴とする請求項3
7又は38に記載の方法。 【請求項40】 リンカー分子として、ポリエチレミニン、又は他のポリア
ミンが使用されていることを特徴とする請求項37乃至39のいずれか1項に記
載の方法。 【請求項41】 生体分子として、天然又は合成砂糖グリコサミノグリカン
、エンドスタチン又はアンジオスタチンが使用されていることを特徴とする請求
項37乃至40のいずれか1項に記載の方法。 【請求項42】 グリコサミノグリカンとしてヘパリンが使用されているこ
とを特徴とする請求項41に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),AU,BG,B R,CA,CZ,HU,ID,IL,JP,KR,LT ,LV,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG, SI,TR,UA,US (72)発明者 アレクセイ カラチェビ ドイツ連邦共和国, マインツ ディ− 55128, アレテ ガーテンレアイ 22 Fターム(参考) 4C081 AC06 BA17 CF161 DA02 EA06
Claims (42)
- 【請求項1】 完全なダイヤモンドに似たコーティングを有しており、その
コーティングが超音波作用の下で低温プラズマでのプラズマ重合によって塗布さ
れ、且つそのコーティング上に生体分子の層が共有結合されていることを特徴と
する成形体又はモールディング。 - 【請求項2】 生体分子が、3−トリフルオルメチル−3−(m−イソチオ
シアノフエニル)ジアジリンで変化したリンカー分子を介して、ダイヤモンドに
似た層に結合されていることを特徴とする請求項1に記載の成形体又はモールデ
ィング。 - 【請求項3】 リンカー分子が、ポリエチレニミンであることを特徴とする
請求項2に記載の成形体又はモールディング。 - 【請求項4】 生体分子が、天然又は合成の砂糖であることを特徴とする請
求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 - 【請求項5】 生体分子がグリコサミノグリカンであることを特徴とする請
求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 - 【請求項6】 グリコサミノグリカンがヘパリンであることを特徴とする請
求項5に記載の成形体又はモールディング。 - 【請求項7】 生体分子がエンドスタチン又はアンジオスタチンであること
を特徴とする請求項1,2又は3のいずれか1項に記載の成形体又はモールディ
ング。 - 【請求項8】 成形体又はモールディングがステントであることを特徴とす
る請求項1乃至7のいずれか1項に記載の成形体又はモールディング。 - 【請求項9】 ステントが、小さいループ(A)と、大きいループ(B)と
ジョイント要素(C)とを有しており、それ等が、ウェブを介して又は直接接続
されていて、その場合に、小さいループ(A)がステントの外側端にあり、そし
てすべてのループが互にジオイントを介して接続されていない場合には、小さい
ループ(A)のみがステントセグメント内に生じ、そしてジョイント要素(C)
を介して接続されることを特徴とする請求項8に記載のステント。 - 【請求項10】ステントが、小さいループ(A)と、大きいループ(B)と
、ジョイント要素(C)とを有しており、それ等が、ウエブを介して又は直接互
に接続されていて、その場合に、小さいループ(A)がステントの外側端にある
ことを特徴とする請求項8に記載のステント。 - 【請求項11】導電性の表面又は金属表面を有しており、その表面が、電極
を収容するための少なくとも1つの開口を有している成形体(又はモールディン
グ)上に生体適合性コーティングを作る方法において、 中空モールディングが、MHz範囲で放射するラジオ周波数源と、減圧下で、K
Hz範囲で放射する超音波源との組み合わせによって生成される低温プラズマ内
でコーティングされ、その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物が少
なくとも1つの炭素を含むガス状の化合物、場合によってはキャリアガスを含む
ことを特徴とする方法。 - 【請求項12】 炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又はハロゲン化炭
化水素であることを特徴とする請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又は1〜6炭素原
子を有しているフッ化水素であることを特徴とする請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 炭化水素がメタンであることを特徴とする請求項13に記
載の方法。 - 【請求項15】 キャリアガスが希ガスであることを特徴とする請求項11
乃至14のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項16】 キャリアガスがアルゴンであることを特徴とする請求項1
5に記載の方法。 - 【請求項17】 ガス混合物が99:1〜1:99の範囲の容積比の炭素を
含むガスと、キャリアガスを含むことを特徴とする請求項11乃至16のいずれ
か1項に記載の方法。 - 【請求項18】 ガス混合物が、20:80〜3:89の範囲の容積比の炭
素を含むガスとキャリアガスを含むことを特徴とする請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 ガス混合物が、容積比5:95の炭素を含むガスとキャリ
アガスを含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 低温プラズマコーティングが、0.01〜1Torrの範
囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項11乃至19のいずれか1項
に記載の方法。 - 【請求項21】 低温プラズマコーティングが0.02〜0.1Torrの
範囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 低温プラズマコーティングが、0.04Torrのガス圧
力下で行われることを特徴とする請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 ラジオ周波数源が、10〜15MHzの周波数範囲の放射
線を発することを特徴する請求項11乃至22のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項24】 ラジオ周波数源が、13〜14MHzの周波数範囲の放射
線を発することを特徴とする請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 ラジオ周波数源が、13.46MHzの周波数を有する放
射線を発することを特徴とする請求項24に記載の方法。 - 【請求項26】 超音波源が5〜100kHzの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項11乃至25のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項27】 超音波源が5〜50kHzの周波数範囲の超音波を発する
ことを特徴とする請求項26に記載の方法。 - 【請求項28】 超音波源が、5〜25kHzの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項27に記載の方法。 - 【請求項29】 超音波源が、20kHzの周波数を有する超音波を発する
ことを特徴とする請求項28に記載の方法。 - 【請求項30】 低温プラズマで、導電性表面又は金属表面を有している中
空モールディングのコーティング装置において、 MHz範囲のラジオ周波数放射のための少くとも1つの装置と、kHz範囲の超
音波放射のための少くとも1つの装置と、ガス状化合物の排気のため及びガス状
化合物で満たすための1又はそれ以上の装置とを有していることを特徴とする中
空モールディングのコーティング装置。 - 【請求項31】 請求項11乃至29の方法によって製造されることを特徴
とする中空モールディング。 - 【請求項32】 膨張可能なチューブ状ステントであることを特徴とする請
求項31に記載の中空モールディング。 - 【請求項33】 ダイヤモンドに似たコーティングが2.5〜100nmの
厚さを有していることを特徴とする請求項31又は32のいずれか1項に記載の
中空モールディング。 - 【請求項34】 ダイヤモンドに似たコーティングが10〜80nmの厚さ
を有していることを特徴とする請求項33に記載の方法。 - 【請求項35】 中空モールド又はステントの端におけるループの壁の強さ
又は強さが、中心よりも大きな材料強さを有していることを特徴とする請求項3
1乃至34のいずれか1項に記載の中空モールディング。 - 【請求項36】 化学的に不活性表面を有している成形体(又はモールディ
ング)上に生体適合性の表面を作る方法において、 生体分子を、光化学活性分子により、化学的に不活性表面を有しているモールデ
ィング上に共有結合することを特徴とする方法。 - 【請求項37】 生体分子が、3−トリフルオルメチル−3−(m−イソチ
オシアノフエニル)ジアジリンで変化したリンカー分子を介して、ダイヤモンド
に似た層に結合されることを特徴とする請求項36に記載の方法。 - 【請求項38】 リンカー分子としてポリエチレニミンが使用されることを
特徴とする請求項36又は37のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項39】 生体分子として、天然又は合成砂糖が使用されることを特
徴とする請求項36乃至38のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項40】 生体分子として、グリコサミノグリカンが使用されること
を特徴とする請求項36乃至38のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項41】 グリコサミノグリカンとしてヘパリンが使用されることを
特徴とする請求項40に記載の方法。 - 【請求項42】 生体分子として、エンドスチタン又はアンジオスタチンが
使用されることを特徴とする請求項36乃至38のいずれか1項に記載の方法。
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