JP2002516282A - 難治性鬱病の処置のための組合せ治療 - Google Patents
難治性鬱病の処置のための組合せ治療Info
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Abstract
Description
、または、部分的にしか処置に反応しない患者を処置するための方法、及び、組
成物を提供する。
では、非常に有害な疾患で、人口のうち驚くほど多くの部分を悩ませていること
が認識されている。自殺が最も極端な鬱病の症状であるが、そこまでひどく悩ま
されていない多数の人々が、苦悩、及び、部分的または完全な無用感で生き、彼
等の苦悩によって家族をも苦しめている。セロトニン再取り込み阻害剤(SRI)
であるフルオキセチンの導入は、鬱病の治療におけるブレークスルーであり、抑
鬱者は、10年前よりも診断及び処置しやすくなった。
の症状によって引き起こされる。例えば、それはパーキンソン病、HIV、アル
ツハイマー病、タンパク同化ステロイドの濫用と関連している。鬱病はまた、い
かなる物質の濫用とも関連しているかも知れず、また、脳創傷、精神薄弱若しく
は卒中によって、または、それと伴って起こる行動問題と関連しているかも知れ
ない。
性にも係らず、重症型鬱病を患う患者の多くが、SRI、または、以前の三環系
抗鬱薬を含む他の伝統的な鬱病を処置する様式に反応しないか、部分的にしか反
応しない。本発明は、難治性鬱病、または、部分的にしか治療に反応しない鬱病
を患う患者を処置する方法を提供することにより、このことに取り組む。さらに
、SRIの処置が治療効果を持つまでしばしば相当な時間がかかるので、本発明
は、鬱をより迅速な働きで処置しつつ、慣用の抗鬱薬剤にしばしば伴う有害な事
象が少ない方法を提供する点で、治療利益を提供する。
あって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量を、セロトニン再取り込み阻
害剤である第2成分の有効量と一緒に該患者に投与することを含む方法を提供す
る。
あって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量を、セロトニン再取り込み阻
害剤である第2成分の有効量と一緒に該患者に投与することを含む方法を提供す
る。
う有害な事象を減らす方法であって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量
を、セロトニン再取り込み阻害剤である第2成分の有効量と一緒に該患者に投与
することを含む方法を提供する。
非定型抗精神病薬である第1成分の有効量を、セロトニン再取り込み阻害剤であ
る第2成分の有効量と一緒に該患者に投与することを含む方法を提供する。
、セロトニン再取り込み阻害剤である第2成分を含み、これら2つの化合物が、伝
統的な医薬介入に対して抵抗性の鬱病の処置において有効な量で存在する組成物
を提供する。
で50%よりも少ない、好ましくは約1%〜約49%、より好ましくは約10%〜約49
%、そして最も好ましくは約13%〜約49%の改善を意味する。
を、このような製品を疾病の症状に有利な効果を生じる用量で鬱病の処置に用い
た場合に、処置に関連する副作用、若しくは、有害な事象の数、重篤さ、または
、頻度が減少することを意味する。
、及び、消散期)(Mastersら、『Human Sexual Response』Little Brown and Com
pany,Boston(1966年)、及び、『Human Sexual Inadequacy』Little Brown and C
ompany,Boston(1970年))の様式における障害、または、変化を意味する。雄の哺
乳動物における***応答、リビドーの減少、***不全、***遅延、及び、無オル
ガスム等の雄、若しくは、雌の哺乳動物における性的欲望、及び、性的(性的興
奮、及び、オルガスム)行動様式に関連する疾患が含まれる。
量、量の割合、及び、濃度は重量単位で記載される。
る。非定型抗精神病薬の本質的な特徴は、ハロペリドール等の典型的な抗精神病
薬と比べて、治療により少なくしか、特にジストニーである急性の錐体外路症状
を伴わないことである。非定型抗精神病薬の基本型であるクロザピンは、以下の
性質が典型的な抗精神病薬と異なる:(1)典型的な抗精神病薬に対して非反応性
の精神***病の患者の全体的な精神病理の処置におけるより大きな効力;(2)精
神***病の陰性の症状の処置におけるより大きな効力;並びに、(3)治療と関連
して、血清プロラクチン濃度の、より少ない頻度で、及び、量的に少ない増加(B
easleyら、Neuropsychopharmacology,14(2)111〜123(1996年))。非定型抗精神病
薬には、これらに限定されるわけではないが、以下のものが含まれる: オランザピン(2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2
,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン)は、公知の化合物であり、精神***病、精神
***型疾患、急性躁病、軽い不安症、及び、精神病の処置において有用であるこ
とが米国特許第5,229,382号に記載されている。米国特許第5,229,382号の全内容
は本明細書の一部を構成する; クロザピン(8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ[b
,e][1,4]ジアゼピンは、その全内容が本明細書の一部を構成する米国特許第3
,539,573号に記載されている。精神***病の処置における臨床的効力が記載され
ている(Hanesら、Psychopharmacol.Bull.,24,62(1988年)); リスペリドン(3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イ
ル)ピペリジノ]エチル]-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,
2-a]ピリミジン-4-オン)、及び、その精神疾病の処置における使用は、米国
特許第4,804,663号に記載されている。該特許文献の全内容が本明細書の一部を
構成する; セルチンドール(1-[2-[4-[5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イ
ンドール-3-イル]-1-ピペリジニル]エチル]イミダゾリジン-2-オン)は、米国
特許第4,710,500号に記載されている。精神***病の処置におけるその使用は、
米国特許第5,112,838号、及び第5,238,945号に記載されている。米国特許第4,71
0,500号、第5,112,838号、及び第5,238,945号は、本明細書の一部を構成する; クエチアピン(5-[2-(4-ジゼベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル-
1-ピペラジニル)エトキシ]エタノール)、及び、その精神***病の処置における
有用性を立証する分析におけるその活性は、米国特許第4,879,288号に記載され
る。該特許文献の全内容が本明細書の一部を構成する。クエチアピンは典型的に
は、その(E)-2-ブテンジオエート(2:1)塩として投与される;並びに、 ジプラシドン(5-[2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラ
ジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン)は、典型
的にはその塩酸塩の一水化物として投与される。化合物は、米国特許第4,831,03
1号、及び、第5,312,925号に記載される。精神***病の処置における有用性を立
証する分析におけるその活性は、米国特許第4,831,031号に記載される、米国特
許第4,831,031号、及び、第5,312,925号の全内容が本明細書の一部を構成する。
阻害剤の機能を有する化合物である。その目的での化合物の活性の測定法は、現
在では標準的な薬理学的分析である(Wongら、Neuropsychopharmacology 8,337〜
344(1993年))。上で詳細に検討したものを含む多くの化合物が、そのような活性
を有し、疑いも無く、将来より多くのもが同定されるであろう。本発明の実施に
おいては、先のWongらにより記載の方法で約1000nM、または、それより少ない
50%有効濃度を示す再取り込み阻害剤が含まれることが意図される。セロトニン
再取り込み阻害剤は、これらに限定されるわけではないが、以下のものが含まれ
る: フルオキセチン(N-メチル-3-(p-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-フェ
ニルプロピルアミンは、塩酸塩形体、及び、その2つのエナンチオマーのラセミ
混合物として市販されている。米国特許第4,314,081号がその化合物についての
初期の参考文献である。Robertsonら(J.Med.Chem.,31,1412(1981年))は、フルオ
キセチンのR、及び、Sエナンチオマーの分離について教示し、そのセロトニン
再摂取阻害剤としての活性が互いに似ていることを示した。本明細書の「フルオ
キセチン」という用語はいかなる酸付加塩または遊離塩基をも、そして、ラセミ
混合物、または、R、及びSエナンチオマーのどちらかを含むことを意味する; デュロキセチン、(N-メチル-3-(1-ナフタレニルオキシ)-3-(2-チエニル)
プロパンアミン)は、塩酸塩、及び、(+)エナンチオマーとして通常投与される
。それは、その高い力価を示す米国特許第4,956,388号で初めて教示された。本
明細書中の「デュロキセチン」という用語は、その分子のいかなる酸付加塩また
は遊離塩基をも指す; ベンラファキシンは文献中に記載されており、その合成方法、並びに、セロト
ニン、及び、ノルエピネフリン吸収の阻害剤としての活性は米国特許第4,761,50
1号に記載されている。該特許中、ベンラファキシンは化合物Aとして同定され
ている; ミルナシプラン(N,N-ジエチル-2-アミノメチル-1-フェニルシクロプロパ
ンカルボキシアミド)は、米国特許第4,478,836号に教示されており、その実施例
4において製造されている。該特許はその化合物を抗鬱薬として記載している。
Moretら(Neuropharmacology,24,1211〜19(1985年))は、その薬理活性について記
載している; シタロプラム(1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)
-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフランカルボニトリル)は、米国特許第4,136,19
3号にセロトニン再摂取阻害剤として開示されている。その薬理作用はChristens
enら(Eur.J.Pharmacol.,41,153(1977年))に開示され、そしてその鬱病における
臨床効果についての報告は、Dufourら(Int.Clin.Psychopharmacol.,2,225(1987
年))、及び、Timmermanら(同書、239)に見られる; フルボキサミン(5-メトキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ペ
ンタノン O-(2-アミノエチル)オキシム)は、米国特許第4,085,225号に教示さ
れている。薬剤についての科学的な記事が、Claassenら(Brit.J.Pharmacol.,60,
505(1977年))、及び、DeWildeら(J.Affective Disord.,4,249(1982年))、及び、
Benfieldら(Drugs,32,313(1986年))により報告されている; パロキセチン(トランス-(−)-3-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ
)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペラジンは、米国特許第3,912,743号及び
第4,007,196号に見られる。薬物の活性についての報告は、Lassenら(Eur.J.Phar
macol.,47,351(1978年))、Hassanら(Bit.J.Clin.Pharmacol.,19,705(1985年))、
Laursenら(Acta Psychiat.Scand.,71,249(1985年))、及び、Battegayら(Neurops
ychobiology,13,31(1985年))である;並びに、 セルトラリン((1S-シス)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-N-メチル-ナフチルアミン塩酸塩)は、抗鬱剤として市販されるセロト
ニン再取り込み阻害剤である。米国特許第4,536,518号に開示される。
本明細書の一部を構成する。
とされるか、または、所望により2種、若しくは、それ以上の不定型抗精神病薬
の組合せを第1成分の化合物として用いることができることが理解される。同様
に、単一のセロトニン再取り込み阻害剤の第2成分の化合物としての使用が好ま
しいが、必要とされるか、または、所望により2種、若しくは、それ以上のセロ
トニン再取り込み阻害剤の組合せを第2成分の化合物として用いることができる
ことが理解される。
ような、或る組合わせが特に重要で、好ましい: オランザピン/フルオキセチン オランザピン/ベンラファキシン オランザピン/シタロプラム オランザピン/フルボキサミン オランザピン/パロキセチン オランザピン/セルトラリン オランザピン/ミルナシプラン オランザピン/デュロキセチン クロザピン/フルオキセチン リスペリドン/フルオキセチン セルチンドール/フルオキセチン クエチアピン/フルオキセチン ジプラシドン/フルオキセチン
しい。さらに、フルオキセチンを第2成分として用いた組合せ、及び、処置方法
が好ましい。特に好ましいのは、オランザピンを第1成分とし、そして、フルオ
キセチンを第2成分として用いた組合せ、及び、処置方法である。
ことが、特に好ましい。
する、Siemens D5000 X線粉末回折計を用いて得た。
として投与されることが好ましい。
ましくはI型を約2%より少なく、そして、より好ましくはI型を約1%より少な
く含むII型のことである。さらに、「実質的に純粋な」II型は約0.5%より少な
い関連物質を含み、ここで、「関連物質」とは望ましくない化学的不純物、また
は、残留溶媒若しくは水を指す。特に「実質的に純粋な」II型は、好ましくは約
0.05%より少ない量のアセトニトリル、より好ましくは、約0.005%より少ない
量のアセトニトリルを含むものである。さらに、本発明の多形体は、結合した水
を0.5%より少なく含むべきである。
呼ばれ、Siemens D5000 X線粉末回折計を用いて得た以下: d 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 (dは、面間隔を表す。) の典型的なX線粉末回折パターンを実質的に有する。
用いて得た。「d」と記された欄の面間隔は、オングストローム単位である。典
型的な相対的強度は、「I/I1」と記された欄に記載される。
、特に明記されない限り、全ての溶媒和物、及び、多形性形体を包含する。
法は、 '382特許に教示されている。
れた。反応を120℃に加熱し、反応が続いている間その温度に維持した。約5%の
中間体が未反応で残った状態となるまで、反応をHPLCにより追跡した。反応
が終了した後、混合物をゆっくりと(約2時間かけて)20℃まで冷却した。反応混
合物は、適当な三ツ口丸底フラスコ及び水浴に移した。この溶液に、10容量の試
薬グレードのメタノールを攪拌しながら添加し、反応物を20℃で30分間攪拌した
。3容量の水をゆっくりと約30分にわたって添加した。反応スラリーを0〜5℃に
冷却し、30分間攪拌した。生成物を濾過し、湿ったケークを氷冷したメタノール
で洗浄した。湿ったケークを45℃で、一晩かけて真空乾燥した。生成物は、テク
ニカルオランザピンと同定された。 収量: 76.7%; 力価:98.1%
0H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンを無水酢酸エチル(2.7L)に懸
濁した。混合物を76℃に加熱し、30分間76℃に保った。混合物を25℃まで冷却し
た。得られた生成物を真空濾過により単離した。生成物は、X線粉末分析により
II型と同定された。 収量: 197g
5%より少なく、そして分離される収量が73%より多い、医薬的に洗練された生
成物が提供される。
形体のものの方がしばしば容易に結晶化、及び、精製されるので、塩形体の医薬
が一般に使用されることが当業者には理解される。全ての場合において、上述の
医薬の塩としての使用は本明細書中において意図され、しばしば好まれる。そし
て、全化合物の医薬的に許容され得る塩が、その名称中に含まれる。
酸のいずれとも反応し、医薬的に許容される酸付加塩を形成する。本発明の化合
物の遊離アミンは室温では典型的に油状物であるので、その扱い、及び、投与を
容易にするため遊離アミンを、その医薬的に許容される酸付加塩に転換すること
が好ましい。酸付加塩を形成するのに一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び、p-トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。従って、このような医薬的に許容
される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジ
オエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩
、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、b-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩
、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容
される酸付加塩は、塩酸、シュウ酸、及び、フマル酸と形成されるものである。
の知識、臨床試験において決定された組合せとしての薬物の性質、医師がその患
者を処置している以外の病気を含めた患者の特性を考慮して、その事例に携わる
医師により設定されねばならない。用量の一般的概略、そして好ましい用量を与
える。薬物のいくつかについては、まず別々に用量ガイドラインを与える。いず
れかの所望の組合せについてガイドラインを作るためには、各構成薬物について
のガイドラインを選択できる。 オランザピン: 約0.25〜100mgを日に1回、好ましくは1〜30mgを日に1回
、そして、最も好ましくは1〜25mgを日に1回; クロザピン: 約12.5〜900mgを毎日、好ましくは約150〜450mgを毎日; リスペリドン: 約0.25〜16mgを毎日、好ましくは約2〜8mgを毎日; セルチンドール: 約0.0001〜1.0mg/kgを毎日; クエチアピン: 約1.0〜40mg/kgを日に1回、または、分けた用量で; ジプラシドン: 約5〜500mgを毎日、好ましくは約50〜100mgを毎日; フルオキセチン: 約1〜約80mgを日に1回、好ましくは、約10〜約40mgを
日に1回、病的飢餓及び強迫性障害については好ましくは、約20〜約80mgを日
に1回; デュロキセチン: 約1〜約160mgを日に1回(または、80mgを日に2回)、
好ましくは、約5〜約20mgを日に1回; ベンラファキシン: 約10〜約150mgを日に1〜3回、好ましくは、約25〜約1
25mgを日に3回; ミルナシプラン: 約10〜約100mgを日に1〜2回、好ましくは、約25〜約50
mgを日に2回; シタロプラム: 約5〜約50mgを日に1回、好ましくは、約10〜約30mgを日
に1回; フルボキサミン: 約20〜約500mgを日に1回、好ましくは、約50〜約300m
gを日に1回; パロキセチン: 約20〜約50mgを日に1回、好ましくは、約20〜約30mgを
日に1回; セルトラリン: 約20〜約500mgを日に1回、好ましくは約50〜約200mgを
日に1回。
物の用量を選択して、本発明の組合せを製造するであろう。
されるようないずれかの方法で、第1成分を第2成分と一緒に投与するこにより達
成される。関係する全ての化合物は、経口で利用可能であり、通常経口投与され
るので、補助剤の組合せの経口投与が好ましい。それらは、単一用量形体として
一緒に、または別々に投与することができる。
い。例えば、忘れっぽい、または経口薬を摂取するのを嫌う患者では、経皮的な
投与が非常に好ましい。ある場合には、薬の一方を、経口等の1つの経路により
投与し得、そして他方を経皮、皮膚、静脈、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路に
より投与し得る。薬物の物理的性質、並びに、患者及び介護人の便宜に制限され
て、投与経路はいかなるようにも多様であり得る。
ことができ、従って、両方の化合物の含有する医薬組成物は本発明の重要な態様
である。そのような組成物は、医薬的に許容され得るいかなる物理的形体をも取
り得るが、経口使用できる医薬組成物が特に好ましい。このような補助剤の医薬
組成物は、投与される化合物の1日当りの用量と関連した有効量で両方の化合物
を含む。各補助剤の用量単位は、両方の化合物の1日分の用量、または、用量の3
分の1等の、1日分の用量の部分を含み得る。代りに、各用量単位は、一方の化合
物の全用量及び、他方の化合物の用量の一部を含み得る。このような場合、患者
は組合せ用量単位を1つ、及び、他方の化合物のみを含む1つまたはそれより多い
単位を毎日摂取するであろう。各用量単位に含まれる各薬物の量は、治療に選択
される薬物の本体、及び、何のためにその補助剤治療が行われるのか等のその他
の因子に依存する。
外は、慣用のものである。医薬科学で通常用いられる製剤方法、並びに、錠剤、
噛むことができる錠剤、カプセル、液剤、非経口液剤、鼻腔内スプレー剤及び粉
剤、トローチ、坐剤、経皮パッチ、及び、懸濁剤を含む通常の組成物の型を用い
ることができる。一般的に、組成物は使用される組成物の所望の用量、及び、型
に依存して、化合物を総量で約0.5%〜約50%含む。しかしながら、化合物の量
は有効量、即ち、そのような処置を必要とする患者において所望の用量を供給す
る化合物の量として最もよく定義される。補助剤の組合せは組成物の性質には依
存しないので、組成物はその便利さ、及び、経済性により選択され、製造される
。いかなる化合物を、いかなる所望の形体の組成物に製剤することができる。異
なる組成物についての説明の後、典型的な製剤について述べる。
すことによって製造される。通常な希釈剤には、種々の澱粉、粉末化セルロース
、特に結晶性及び微晶質セルロース、フルクトース、マンニトール、及び、ショ
糖等の糖、穀物小麦、並びに、類似の食用性の粉末等の不活性な粉末化された物
質が含まれる。
これらの製剤は通常、化合物に加えて希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び、崩壊剤を
含む。典型的な希釈剤には、例えば種々の型の澱粉、ラクトース、マンニトール
、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウム等の無機塩、及び、
粉末化した糖が含まれる。粉末化したセルロース誘導体もまた有用である。典型
的な錠剤結合剤は、澱粉、ゼラチン、及び、ラクトース、フルクトース、グルコ
ース等の糖等の物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン等を含む、天然及び合成ゴムもまた適する。ポリエチレン
グリコール、エチルセルロース、及び、ワックスも結合剤として役に立つ。
滑剤が必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに、硬化植物油等の粘着性の固体から選択
される。
る。それらには、澱粉、粘土、セルロース、アルギン及びゴムが含まれる。より
詳しくは、例えばコーン及び馬鈴薯澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、木材セルロース、粉末化した天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グ
アールガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセルロース、並びに、ラウリル硫
酸ナトリウムを用いることができる。
れる。そのような製剤は、固体の用量形体を酸性環境下では不溶性で、塩基性環
境下では可溶性の高分子のフィルムで被覆することにより製造される。腸溶性フ
ィルムは、セルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及び、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートスクシネートである。デュロキセチン、及び、デュ
ロキセチンを含む組合せを腸溶性組成物として製剤することが好まれ、より好ま
しいのは、それらを腸溶性ペレットとして製剤することである。
許容される賦形剤からなる核、b)場合により分離層、c)ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、及び、医薬的に許容さ
れる賦形剤からなる腸溶性層;d)場合により仕上げ層、からなるペレット製剤
である。この腸溶性製剤は、米国特許第5,508,276号に記載されており、該特許
文献の全内容は、本明細書の一部を構成する。
修飾するためにフィルム形成保護剤により被覆される。化合物はまた、現在定着
しているように、マンニトール等の好ましい味の物質を製剤中で大量に用いるこ
とにより、噛むことのできる錠剤として製剤され得る。即座に溶解する錠剤用製
剤もまた、患者が用量形体を飲むことを確実にし、そして、一部の患者を悩ます
固形物を飲み込む困難さを避けるため、現在頻繁に用いられている。
コアバターはありきたりの坐剤基体であり、融点をわずかに上げるためにワック
スを添加することにより改変し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコー
ルを含む水混和性の坐剤基体もまた、広く使用できる。
、または、部分的に溶解する樹脂製の組成物を含み、組成物を保護するフィルム
によって皮膚と接触するように保たれる。該分野の特許が最近、多数出されてい
る。別の、もっと複雑なパッチ組成物、特に、薬物が浸透圧の作用によりそこか
ら押し出される無数の孔があけられた膜を持つものも用いられている。
オランザピン 10 フルオキセチン,ラセミ体,塩酸塩 10 セルロース、微晶質 275 二酸化シリコン、蒸発 10 ステアリン酸マグネシウム 5 総量 310mg 成分を混合し、各465mgの重さの錠剤を形成するために圧縮する。
−30℃に冷却し、充填装置に移す。その後、所望量をステンレス鋼容器に送り、
残りのプロペラントで希釈する。バルブユニットを容器に取り付ける。
混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を残りの粉体と混合し、その後混
合物をNo.14メッシュのU.S.篩にかける。このように製造された顆粒を50℃
で乾燥し、No.18メッシュのU.S.篩にかける。No.60メッシュのU.S.篩に
予めかけたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び
、タルクをその後、顆粒に添加し、混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各170m
gの錠剤を得る。
o.45メッシュU.S.篩にかけ、250mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。混合物をほぼ2gの容積の坐剤モ
ールドに流し入れ、冷却させる。
トリウム及びシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、
香料及び色素を水の一部に溶解して、攪拌しながら添加する。所望の量にするよ
う、十分量の水を添加する。
ような治療において典型的に観察される体重の増加を伴うことなく処置する利益
を提供し、患者に顕著で、予期されない利益を与える。本発明はさらに、第2成
分化合物の投与によって、第1成分化合物の投与の効果として観察されるドパミ
ン、及び/または、ノルエピネフリンの濃度の増加の強化が提供される。
葉前部皮質におけるDAの放出は、SSRI等の抗鬱薬と一般に関連する性的機
能の妨害を減ずることが期待される。さらに、一般的なSSRIに伴う悪心、嘔
吐、下痢、不眠、体重変化、頭痛、及び、活性化等の副作用が、その頻度/強度
の点で、本新規組合せの薬理によって減少されることが期待される。
に、抱水クロラール/ペントバルビタール麻酔(30%プロピレングリコール、14%
エタノール中、170及び36mg/kgを腹膜内へ)下で、微小透析プローブを移殖
する(Perry及びFuller、"Effect of fluoxetine on sertonin and dopamine con
centration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L
-5-hydroxytryptophan",Life Sci.,50,1683〜90(1992年))。前方側−1.5mm、
側方−1.3mm、及び、腹側−9.0mmの座標で、海馬中にプローブを一方向に向
けて移殖するのにDavid Kopf定位装置を用いた(Paxinos及びWatson(1986年))。4
8時間の回復期間後、ラットを液体旋回装置の装備されたプラスチックのボール
に入れた(動物を自由に動かすためのCMA/120装置(Bioanalytical Systems
,West Lafayette,IN))。濾過した人工的脳脊髄液(CSF)(150mM NaCl、3
.0mM KCl、1.7mM CaCl2、及び、0.9mM MgCl2)をプローブ中
に1.0ml/分の速度で潅流させる。出力透析物管は、20mlのループを持つtenp
ortHPLCバルブに取り付ける。各30分のサンプリング期間の終了時に、ルー
プ中に集められた透析物を分析カラム(Spherisorb 3 m ODS2,2×150mm,Keysto
ne Scientific)に注入する。
れる。簡潔に言うと、20mlのループ中に集められた透析物を5-HT、NE、
及び、DAについて分析する。20mlの注入は、NE、DA、及び、5-HTを
分析する移動相のあるカラムを上っていく:75mM酢酸カリウム、0.5mMエチ
レンジアミン四酢酸塩、1.4mMオクタンスルホン酸ナトリウム、及び、8%メタ
ノール、pH4.9。アミンカラムの移動相は、初期流速0.2ml/分、5分目で0.3
ml/分に増加し、26分目で0.2ml/分に戻る、全実行時間30分の流量をプログ
ラムすることができるポンプを用いて運ばれる。流量プログラムは、5-HTを2
5分の所要時間で溶出するのに用いられる。アミンカラム用の電気化学検出器(EG
&G,Model 400)を400mVの電位、及び、感度0.2nA/Vにセットする。基線レベ
ルは、薬物投与の少なくとも90分前に測定する。薬物は、投与のため、濾過され
た脱イオン水(容量0.25〜0.3ml)中に所望の用量で調製する。
てより迅速に働く効力が臨床試験で示された。このような試験の1つとして、8週
間にわたる二重盲検で、28人の処置に対して耐性な主要鬱病と診断された患者を
3つの処置グループにランダムに分けた:(1)フルオキセチン(20〜60mg/日)及
びプラシーボ;(2)オランザピン(5〜20mg/日)及びプラシーボ;または、(3)
フルオキセチン、及び、オランザピン(各々20〜60mg/日、及び、5〜20mg/日
)。処置の効力はHAMD-21(Hamilton M.,Journal of Neurology,Neurosurge
ry&Psychiatry,23:56〜62(1960年)、及び、Hamilton M.,"Development of a rat
ing scale for primary depressive illness.",Britisch Journal of Social an
d Clinical Psychology,6:278〜296(1967年))、Montgomery-Asberg鬱病評価尺度
(MADRS)(Montgomery SA,Asberg M.,"A new depression scale designed to
be sensitive to change.", Britisch Journal of Psychiatry,134:382〜389(1
979年))、及び、Clinical Global Impression(CGI)-鬱病評価尺度(Guy W.,『
ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology』改訂版,US Dept.of Health
,Education and Welfare,Bethesda,MD.(1976年))を用いてモニターした。オラン
ザピン、及び、フルオキセチンのグループは、単一治療のグループよりも、HA
MD-21、及び、MARDS総評点の両方においてよりより改善を示した。こ
の組合わせによりまた、反応(即ち、基線から50%、または、それより大きい改
善)についてのよりよい評価も得られた。CGI尺度を用いても同様の結果が得
られた。
内で明らかになった。これは、セロトニン再取り込み阻害剤を単独で用いた単一
治療で一般に観察されるよりも有意に早く、抗精神病薬、及び、セロトニン再取
り込み阻害剤の間の有意の有害な相互作用の形跡もなかった。
Claims (13)
- 【請求項1】 処置に対して耐性の重症型鬱病を患うか、または、患いやす
い患者を処置する方法であって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量を、
セロトニン再取り込み阻害剤である第2成分の有効量と一緒に該患者に投与する
ことを含む方法。 - 【請求項2】 処置に対して部分的に反応する重症型鬱病の患者を処置する
方法であって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量を、セロトニン再取り
込み阻害剤である第2成分の有効量と一緒に該患者に投与することを含む方法。 - 【請求項3】 処置に対して耐性の重症型鬱病を患うか、若しくは、患いや
すい患者、または、処置に対して部分的に反応する重症型鬱病の患者の処置に伴
う有害な事象を減らす方法であって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量
を、セロトニン再取り込み阻害剤である第2成分の有効量と一緒に該患者に投与
することを含む方法。 - 【請求項4】 第1成分が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セ
ルチンドール、クエチアピン、及び、ジプラシドンからなる群から選択され、そ
して、第2成分が、フルオキセチン、ベンラファキシン、シタロプラム、フルボ
キサミン、パロキセチン、セルトラリン、ミルナシプラン、及び、デュロキセチ
ンからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項5】 第1成分化合物がオランザピンである、請求項1〜3のいず
れか1項に記載の方法。 - 【請求項6】 第2成分化合物がフルオキセチンである、請求項4に記載の
方法。 - 【請求項7】 化合物の投与が経口による、請求項1〜3のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項8】 有害な事象が、体重変化、性的不全、悪心、嘔吐、下痢、不
眠、頭痛、及び、活性化からなる群より選択される、請求項3に記載の方法。 - 【請求項9】 オランザピンのフルオキセチンに対する重量割合が、1/5、6
/25、12.5/25、25/50、17.5/50、及び、25/75からなる群より選択される、請求
項1、2、3、5、または、6のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】 処置に対して耐性の重症型鬱病の処置のための薬物の製造
における、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量の、セロトニン再取り込み
阻害剤である第2成分の有効量と組み合わせた使用。 - 【請求項11】 処置に対して部分的に反応する重症型鬱病の処置のための
薬物の製造における、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量の、セロトニン
再取り込み阻害剤である第2成分の有効量と組み合わせた使用。 - 【請求項12】 重症型鬱病、処置に対して耐性の重症型鬱病、または、処
置に対して部分的に反応する重症型鬱病の処置に伴う有害な事象を減らすための
薬物の製造における、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量の、セロトニン
再取り込み阻害剤である第2成分の有効量と組み合わせた使用。 - 【請求項13】 処置に対して耐性の重症型鬱病を患うか、若しくは患いや
すい患者、または処置に対して部分的に反応する重症型鬱病の患者を処置するた
めに、または、重症型鬱病、処置に対して耐性の重症型鬱病、または、処置に対
して部分的に反応する重症型鬱病の処置に伴う有害な事象を減らすために適合さ
れた医薬的組成物であって、活性成分として、非定型抗精神病薬、及び、セロト
ニン再取り込み阻害剤の組合せを含む組成物。
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