CZ20004279A3

CZ20004279A3 - Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ20004279A3
Application number: CZ20004279A
Authority: CZ
Inventors: Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2001-09-12
Also published as: TR200003443T2; HUP0101901A3; TWI226829B; ID26861A; NO20005885D0; EP0958824A2; EA200001218A1; WO1999061027A1; HRP20000797A2; MY127938A; HK1040055A1; IL139592A; AU4008699A; EA004539B1; KR20010043730A; EP0958824A3; BR9911049A; NO20005885L; SK17512000A3; HUP0101901A2

Description

Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého. Vynález se také týká farmauceutické kompozice upravené pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ně citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, nebo pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese, která obsahuje jako účinné složky výše zmíněnou kombinaci.

Dosavadní stav techniky

Deprese ve svých mnoha variacích se nedávno stala mnohem více zřejmá všeobecné veřejnosti než tomu bylo dříve. Nyní se uznává, že je extrémně škodlivou poruchou, kterou trpí překvapivě velká část populace. Sebevražda je nejextrémnější příznak deprese, ale miliony lidí, kteří jí netrpí tak drasticky, žijí ve strádání a částečně nebo zcela neužiteční a trápí své rodiny svým strádáním. Zavedení fluoxetinu, inhibitoru vychytávání serotoninu (SRI), bylo zásadním průlomem v léčení deprese a depresiva jsou mnohem více ·« ···· • ·

pravděpodobně diagnostikována a používána pro léčení, než tomu bylo před pouhým desetiletím.

Deprese je často spojována s jinými nemocemi a stavy nebo je zapříčiněna takovými jinými stavy. Například je spojena s Parkinsonovou nemocí, s HIV infekcí, s Alzheimerovou nemocí a se zneužíváním anabolických steroidů. Deprese může být také spojena se zneužíváním jakýchkoliv látek nebo může být spojena s problémy v chování vznikajícími nebo vyskytujícími se v kombinaci s poraněními hlavy, mentální retardací nebo mrtvicí.

Navzdory průlomnému charakteru selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu v léčení depresí, množství pacientů trpících závažnou depresí nereaguje nebo reaguje pouze částečně na léčbu inhibitory vychytávání serotoninu nebo jinými tradičními způsoby léčení depresí, včetně starších tricyklických sloučenin. Jim je určen tento vynález nabízenými způsoby léčení pacientů trpícími nepoddajnou depresí nebo částečně reagujícími na léčbu. Navíc, ježto je často značné časové období před léčením inhibitory vychytávání serotoninu k získání terapeutického účinku, tento vynález skýtá terapeutickou výhodu v poskytovaných způsobech léčení deprimovaných mnohem rychlejším nástupem, zatímco zmírňuje nepříznivé jevy, často spojené s konvenční antidepresivní medikací.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci ·· φ« • » · · · · · ♦ · · • * ···· · · • · · ··* · · ·« ···· ·· · ·· · s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta poruchou zde uvedenou výše, kde první složka je vybrána ze souboru obsahujícího olanzapin, klozapin, risperidon, sertindol, kventiapin a ziprasidon; a druhá složka je vybrána ze souboru obsahujícího fluoxetin, venlafaxin, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, milnacipran a duloxetin.

• · f··»

44

4444 44 4 444

4444 44

- 3a · 4 4 · 44 «4 4*44 44 · 44

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta poruchou zde uvedenou výše, kde sloučeninou první složky je olanzapin. Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě takového léku, kde sloučeninou druhé složky je fluoxetin.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku k orálnímu podání, určeného pro léčení pacienta trpícího poruchou popsanou výše.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, kde nepříznivý jev je vybrán ze souboru zahrnujícího změny hmotnosti, sexuální dysfunkce, nauseu, zvracení, průjem, nespavost, bolest hlavy a aktivaci.

- 3b * · · > · · « · · * · · * · · ♦· ««··

Λ · 9 ·« ·

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího poruchou výše uvedenou poruchou, kde hmotnostní poměr olanzapinu k fluoxetinu je vybrán ze souboru zahrnujícího 1/5, 6/25, 12,5/25, 25/50, 17,5/50 a 25/75.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, pro výrobu léku pro léčení nepoddajné značné deprese.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání seorotinu, pro výrobu léku pro léčení částečné odezvy na léčbu značné deprese.

Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, pro výrobu léku pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese.

- 3c ·» «« ·· ···· ·· «··« » · · » » · • * » » » · ·· • * »>··· ··» · · ··· ·· ···· ·» · ·« »

Podstatou tohoto vynálezu je také farmauceutická kompozice upravená pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ně citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, nebo pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese, která obsahuje jako účinné složky kombinaci atypického antipsychotika a inhibitoru vychytávání serotoninu.

Způsob léčení pacienta trpícího nebo náchylného k nepoddajné depresi zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.

Způsob pro léčení pacienta částečně reagujícího na léčení deprese zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.

Způsob pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího nebo náchylného k nepoddajné depresi zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.

Způsob, poskytující rychlý nástup léčby deprese pacienta, zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného • · ·· ·· ···· • · · · · · ·

množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.

Farmaceutická kompozice, jež obsahuje první složku, která je atypické antipsychotikum a druhou složku, která je inhibitorem vychytávání serotoninu, je určena k léčení nepoddajné deprese tradičním farmaceutickým zásahem.

„Částečnou odezvou,, se rozumí zlepšení o méně než 50 % na HAMD-21 nebo na Montgomery-Asberg stupnici hodnotící depresi, výhodně od asi 1 % do asi 49 %, výhodněji od asi 10 % do asi 49 % a nejvýhodněji od asi 15 % do asi 49 %.

Termín „zmírňující,, znamená pokles počtu, závažnosti nebo četnosti vedlejších účinků nebo nepříznivých jevů spojených s léčením deprese konvenčními antidepresivními medikamenty, včetně například inhibitorů vychytávání serotoninu, pokud takové produkty jsou používány v dávkách, které přináší zlepšující se účinky na symptomy nemoci.

Termínem „aktivace,, se rozumí vzrušení.

Termínem „sexuální dysfunkce,, se rozumí porucha nebo změna ve vzoru lidské sexuální reakce (fáze vzrušení, stabilní fáze, fáze orgasmu a fáze ochabnutí), Maters a

- 4 • ·· · * · ·· • · « · · · · · · · ··· · · · · « · • · ··· ······· · ···«· ·· · ·· kolektiv: Human Sexual Response, Little Brown and. Company., Boston (1966) a Human Sexual Inadequacy, Little Brown and Company, Boston (1970), Zahrnuty jsou poruchy vztahující se k topořivé reakci u. mužských, savců. a. sexuální touze a. sexuálním (jak vzrušivým tak orgasmovým) reflexům mužských nebo ženských savců, takových jako je klesající libido, topořivá dysfunkce, zpožděná ejakulace a nevyvrcholení,

V tomto dokumentu všechny teploty jsou popsány ve. stupních celsia a všechna množství, poměry množství a koncentrace jsou popsány ve hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeniny

Ve všeobecných, vyjádřeních tohoto vynálezu, první složkou je sloučenina, které působí jako atypické antipsychotikum. Základním rysem atypického antipsychotika jsou méně akutní extrapyramidalní projevy, zejména dystoniaza, spojená s terapií v porovnání s typickým antipsychotikem, jako je haloperidol. Klozapin, prototypické atypické antipsychotikum, se liší od typických antipsychotik následujícími charakteristickými rysy: (1) větší účinnost v léčení všeho psychopatologického u, pacientů se schizofrenií nereagujícími na typická antipsychotika; (2) větší účinnost v léčení negativních projevů schizofrenie; a (3) méně častější a kvantitativně menší zvýšení koncentrací sérového prola.ktinu, spojených s léčbou (Beasley a kolektiv, Neuropsychopharmacology, 14 (2), 111 až 123 (1966)). Atypická antipsychotika zahrnují tyto sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny:

• · · · · ·····« a ·

Olanzapin, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, je známá sloučenina a je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná pro léčení schizofrenie, schizofreniformní poruchy, akutní mánie, stavů mírného strachu a psychózy. US patent č. 5 229 382 je zde v celku začleněn formou odkazů;

Klozapin, 8-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, je popsán v US patentu č.

539 573, který je zde v celku začleněn formou odkazů. Klinická účinnost v léčení schizofrenie je popsána (Hanes a kolektiv, Psychopharmacol. Bull. 24, 62 (1988));

Risperidon,3-[2-[4-(6-£luor-l,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ou a jeho užití v léčení psychotických nemocí je popsán v US patentu č. 4 804 663, který je zde vcelku začleněn formou odkazů;

Sertindol, 1-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorofenyl)-lH-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidin-2-ou, je popsán v US patentu č. 4 710 500. Jeho použití při léčení schizofrenie je popsáno v US patentech č. 5 112 838 a 5 238 945. US patenty č. 4 710 500, 5 112 838 a 5 238 945 jsou zde vcelku zahrnuty formou odkazů;

Kvetiapin, 5- [-2- (4,-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepin-ll-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol, a jeho působení při zkouškách, které demonstruje užitečnost v léčení schizofrenie, jsou popsány v US patentu č. 4 879 288, který je zde vcelku zahrnut formou odkazů. Kvetiapin je obvykle podáván jako jeho (E)-2-butendioatová(2:1) sůl; a

- 6 * · · · · · · · • · · · ♦ · · · · · ··· · · · · · · • · · · · ······· · • · · · · · · · · · ·

Ziprasidon, 5-[2—[4—(1_r2benzoisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indiol-2-ou, je obvykle používán jako monohydrát hydrochloridu. Sloučenina je popsána v US patentech č. 4 831 031 a 5 312 925. Její působení při zkouškách, které demonstrují užitečnost v léčení schizofrenie jsou popsány v US patentu č. 4 831 031. US patenty č. 4 831 031 a 5 312 925 jsou zde vcelku zahrnuty formou odkazů.

Podobně, když se na vynález pohlíží v nej širším smyslu, druhou sloučeninou složky je sloučenina, která funguje jako inhibitor vychytávání serotoninu. Měřením působení sloučeniny v užitečnosti je nyní standardní farmakologická zkouška; Wong a kolektiv, Neuropsychopharmacology 8_, 337 až 344 (1933) . Mnoho sloučenin, včetně těch,které jsou diskutovány shora, mají takové působení a není pochyb, že mnohem více budou popsány v budoucnosti. Při provádění tohoto vynálezu je zamýšleno zahrnout vychytávající inhibitory, které ukazují 50% účinnou koncentraci asi 1000 nM nebo menší, v pracovním postupu popsaném Wongem viz výše. Inhibitory vychytávání serotoninu zahrnují tyto sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny:

Fluoxetin, N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin, je obchodován ve formě soli hydrochloridu a jako racemická směs svých dvou enantiomerů.

US patent 4 314 081 obsahuje prvotní odkaz na sloučeninu. Robertson a kolektiv, J, Med. Chem. 31, 1412 (1988), vysvětluje oddělení R a S enantiomerů fluoxetinu a ukazuje, že jejich působení jako inhibitory vychytávání serotoninu je navzájem podobné. V tomto dokumentu slovo „fluoxetin,, bude používáno ve smyslu jakékoliv adiční soli s

- 7 • ·· ··· ·· • · · · ··· · · · • · · · · · · · · • · · · · ······· · • · · ··· · · ····« ·· · · a · kyselinou nebo volné báze a zahrnuje buď racemickou směs nebo libovolný z R a S enantiomerů;

Duloxetin, N-methyl-3-(1-napfhalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin, je obvykle podáván jako hydrochloridová sůl a jako (+)enantiomer. Poprvé byl popsán v US patentu č.

956 388, který ukazuje jeho vysokou účinnost. Slovo „duloxetin,, zde bude používáno pro odkaz na kteroukoliv adiční sůl kyseliny nebo volnou bázi molekuly;

Venlafaxin je v literatuře znám a jeho způsob syntézy a jeho působení jako inhibitor vychytávání serotoninu a norepinefřinu jsou uvedeny v US patentu č. 4 761 501.

Venlaxin je v tomto patentu uváděn jako sloučenina A;

Milnacipran, N,N-diethyl-2-aminomethyl-l-fenylcyklopropankarboxamid) je popsán v US patentu č.

478 836, který přípravu milnacipranu uvádí jako příklad 4. Tento patent popisuje své sloučeniny jako antidepresanty. Moret a kolektiv, Neuropharmacology 24, 1211 až 1219 (1985), popisují farmakologické působení jako inhibitor vychytávání serotoninu a norepinefrinu;

Citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, je popsán v US patentu č. 4 136 193 jako inhibitor vychytávání serotoninu. Jeho farmakologie byla popsána Christensenem a kolektivem, Eur. J. Pharmacol. 41 , 153 (1977) a údaje o jeho klinické účinnosti v depresi mohou být nalezeny v Dufour a kolektiv, Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987) a

Timmerman a kolektiv, tamtéž, 239;

* · · · · · · · • · ♦ * · · · ··· • · · · · · · · · _ g _ ······ ···· · · · «···· · · 4 · · · .a kolektivem, Brit. .J. Ph.arma.c.ol. 60, 505 .(1977); .a De Wil.dem a kolektiv,, J, Affectíve Disord. £, 249 (1982); a Benfieldem a kolektiv,, Drugs 32, 313 (1.986);

Paroxetin, trans-(-)-3r[(1,3-benzodioxol-S-yloxy)methyl]-4-(4-flurofenyl)piperidin, lze nalézt v US patentech č, 3 912 743 a č, 4 QQ7 196, Zprávy o působení léků jsou v L.assen, Eur , J, Pharmacol. 47, .3.51 (1978); Hassan a kolektiv, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen a kolektiv, Acta Psychiat, Scand, 71, 249 (1985) a Battegay a kolektiv, Neuropsychobíology 13, 31 (1985); a

Sertralin, (lS-cis) -4- (3,4-dichl.orfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftylamin hydrochlorid, je inhibitor vychytávání serotoninu, který je obchodován jako antidepresivum. .Je popsán v US patentu č. 4 536 518.

Všechny US patenty, které byly shora zmíněny ve spojení se sloučeninami- použitými v tomto vynálezu jsou zde. zahrnuty formou odkazů.

Bude pochopitelné, že ačkoli užití jednoho atypického anitpsychotika jako sloučeniny první složky je preferováno, kombinace dvou nebo více atypických anitpsychotik může být použita jako první složka, pokud je t.o nezbytné nebo žádoucí. Podobně, ačkoli užití jednoho inhibitoru vychytávání serotoninu jako sloučeniny druhé složky je preferováno, kombinace dvou nebo více inhibitorů vychytávání serotoninu může být použita jako druhá složka, pokud je to nezbytné nebo žádoucí.

- 9 Ačkoliv všechny kombinace sloučenin první a druhé složky jsou použitelné a hodnotné, určité kombinace jsou zvláště hodnotné a jsou preferovány, jako následující kombinace;

olan zap i n/f1 uoxet i n olanzapin/venlafaxin olan zapin/citralopram olanzapin/fluvoxamin olanzapin/p.ar.oxetin olan zapin/sertra1in olanzapin/milnacipran olanzapin/duloxetin klozapin/fluoxetin r i s per ido n/f1uoxet in s e rt indo1/fluoxet in kvetiapin/fluoxetin ziprasidon/fluoxetin

Všeobecně kombinace a způsoby léčení používající olanzapin jako první složku, jsou preferovány. Dále ještě kombinace a metody léčení používající fluoxetin jako druhou složku jsou preferovány. Zvláště preferovány jsou kombinace a způsoby léčení používající olanzapin jako první složku a fluoxetin jako druhou, složku.

Zvlášť je preferováno, když první složkou je olanzapin, t.a. bude ve formě II polymorfu oíanzapinu mající typický rentgenový difraktogram v prášku representovaný následujícími interplanárními vzdálenostmi :

10,2689

8,577

7,4721

7,125

6,1459

6,071

5,4849

5,2181

5,1-2514,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,987.3

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

Typický přiklad, rentgenového difraktogram. pro formu. II jě zdě uvěděň dálě d, ktěrý představujě iňtětplaňátňí

-11♦ ·· 99 9 ·· • 9 9 · f · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9999999 9 vzdálenosti intenzity:

1/h, který představuje typické vzájemné

d	I/Ii
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6, 86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20

-12* * · · · · · · »· · · « · · ··· • ♦ ♦ « · · « · · • · · · · ·····«· · • ·· t * «· · ·· ···

2,6432 1,26

2,6007 0,77

Rentgenové difraktogramy zde uvedené jsou získány za použití Siemens D5000 rentgenového difraktometru pro prášek, mající měděný K_a zdroj záření o vlnové délce, = l,541.10^lom.

Dále je preferováno, že forma II polymorfu olanzapinu bude podávána jako v podstatě čistá forma II polymorfu olanzapinu.

Zde použitý výraz „v podstatě čistý,, se vztahuje k formě II spojenou s méně než asi 5 % formy I, výhodně méně než asi 2 % formy I, a ještě výhodněji méně než asi 1 % formy i. Dále „v podstatě čistá,, forma II bude obsahovat méně než asi 0,5 % příbuzných substancí, kde „příbuzné substance,, odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové rozpouštědlo nebo vodu. Zvláště „v podstatě čistá,, forma II má obsahovat méně než asi 0,05 % obsahu acetonitrilu, výhodněji méně než asi 0,005 % obsahu acetonitrilu. Kromě toho polymorf podle tohoto vynálezu má obsahovat méně než 0,5 % asociované vody.

Polymorf získatelný způsobem vysvětleným v patentu č.

229 382 bude označen jako forma I a má typický rentgenový difraktogram v prášku v podstatě, jak je uvedeno dále, získaný za použití Siemens P500Q rentgenového difraktometru pro prášek, kde d představuje interplanární vzdálenost:

d

9, 9463 8,5579 8,2445

-13• 4 4 4 *······ 4

4 4 4 4 4 4

44444 44 4 44 4

6, 8862

6/3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4, 533

4,4624

4,2915

4,2346

4., 0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,581.7

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

Typický příklad rentgenového difraktogramu pro formu I je uveden dále d, který přestavuje interplanární vzdálenosti a I/Ii, který představuje typick;© vzájemné intenzity:

-14♦ * · · < · · · • · · · * · · ··· • · · 9 9 9 9 ·· • · · · · ····«·· ·

9·· ·« 99 9 99 9

d	Ι/Ιι
9, 9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21, 88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817 .	3, 04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2, 948	2,40
2,8172	2, 89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10

-15• · · * · · · ·· ··· · · · • · · » ······· · • ·· ·· · ·· ·

2,5956 1,73

Rentgenové difraktogramy zde uvedené jsou získány mědí K_avlnové délky, 1 = 1,541.10^-1°m. Interplanární vzdálenosti ve sloupci označeném „d„ jsou v angstromech. Typické vzájemné intenzity jsou ve sloupci označeném

Ač forma II olanzapinu je upřednostňována, bude srozuměno, že jak je zde používán termín „olanzapin,,, zahrnuje všechny solvátové a polymorfní formy, ledaže by bylo zvláště uvedeno jinak.

Příprava 1

Technická jakost olanzapinu

Meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlé baňky byly vneseny:

Dimethylsulfoxid (analytický) Meziprodukt 1

N-Methylpiperazin (reakční činidlo) objemů 75 g ekvivalentů

-16• ·· ·· · »· φ φφφφ φφφ φφφφ • ♦Φ φφφφ φφ · φ φ φφφ · φφφφ φφφ φ • ΦΦΦΦΦ ··· φφφ φφ ·· · ·· ···

Meziprodukt 1 může být připraven za použití způsobů známých odborníkovi v oboru. Například příprava meziproduktu 1 je vysvětlena ve shora uvedeném patentu č. 5 229 382.

Podpovrchová postřiková trubice pro dusík se zavedla k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs byla zahřívána na 120° C a udržována na této teplotě během trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC do 5 % meziproduktu 1, který zůstal nezreagován. Po ukončení reakce, byla směs ponechána k pomalu chladnout na 20° C (asi 2 hodiny). Reakční směs byla pak přenesena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem a umístěna na vodné lázni. Do tohoto roztoku za promíchávání bylo přidáno 10 objemů methylalkoholu jakosti reagence a reakční směs byla míchána při 20°C 30 minut. Tři objemy vody byly pomalu přidány v průběhu asi 30 minut. Reakční suspenze byla ochlazena na 0 až 5° C a míchána po 30 minut. Produkt byl filtrován a vlhký koláč byl promyt chlazeným methylalkoholem. Vlhký koláč byl sušen ve vakuu při 45° C přes noc. Produkt byl identifikován jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 %; síla: 98,1 %.

Příprava 2

Forma II polymorfu o.lanzapinu

270g vzorek 2-methyl-4-r(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technické jakosti byl suspendován v bezvodém ethylacetátu (2,7 1). Směs byla zahřívána na 7 6° C a udržována na 7 6° C po 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 25° C. Výsledný produkt byl izolován

-\Ί za použití vakuové filtrace. Produkt byl identifikován jako forma II za použití rentgenové analýzy prášku.

Výtěžek: 197 g.

Shora popsaný proces pro přípravu formy II poskytuje farmaceuticky prvotřídní produkt mající sílu >97 %, celkově příbuzné substance <0,5 % a isolovaný výtěžek >73 %.

Odborně vzdělanému čtenáři bude pochopitelné, že většina nebo všechny sloučeniny použité v tomto vynálezu jsou schopné tvořit soli a že solné formy léčiv jsou obecně používány, často proto, že jsou jednodušeji krystalizovatelné a čistitelné než jsou volné báze. Ve všech případech použití léčiv shora popsaných jako soli je dále v popisu zvažováno /kontemplováno/ a často je preferováno a farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin jsou zahrnuty v jejich jménech.

Mnoho sloučenin použitých v tomto vynálezu jsou aminy a podle toho reagují s jakýmkoliv počtem anorganických a organických kyselin, aby tvořily farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Ježto nějaké volné aminy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou typicky oleje teplotě místnosti, je upřednostňována přeměna volných aminů do jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro jednodušší manipulaci a podávání, ježto posledně zmíněné soli jsou běžně pevné při teplotě místnosti. Kyseliny obecně používané při tvorbě takových solí jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jočovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, organické kyseliny, jako kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-18*« ·· · ·· ·««>·· « · * · ···« · · • · · · · ··♦· · · · • · · * · · · • »· ·· 9 ·· kyselina p-bromofenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, succinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dionat, hexin- -1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybezoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenyipropionát, fenylbutyrát, citronát, laktát, b-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlát a podobně.

Preferované farmaceuticky přijatelné soli jsou takové, které jsou tvořeny s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou oxalovou a kyselinou fumarovou.

Aplikace

Dávkování léků používané v tomto vynálezu musí být v konečné analýze stanoveno lékařem v dávce podle případu, za použití znalostí léků, vlastností léků v kombinaci, jak je určeno v klinických zkouškách a vlastnostmi pacienta, včetně nemocí jiných, než pro které je lékařem léčen. Všeobecné hlavní zásady dávkování a některá preferovaná dávkování mohou a budou zde poskytnuta. Hlavní zásady dávkování pro některé léky budou nejdříve podány odděleně, aby umožnily vytvořit hlavní zásady pro jakoukoliv požadovanou kombinaci, přičemž každý bude moci vybrat hlavní zásady pro každou složku léků.

-19• '99 99 * 99 9 »*<!»· * · 9 «999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 · · 9 9 1999 9 9 9 9 • · · 9 9 9 · 9 · >99 99 99 « 99 99*

Olanzapin: oč asi 0,25 do 100 mg jednou denně, přednostně od 1 do 30 mg jednou denně; nejlépe 1 až 25 mg jednou denně;

Klozapin: od asi 12,5 do 900 mg denně; výhodně od asi 150 do 450 mg denně;

Risperidon: od asi 0,25 do 16 mg denně; výhodně od asi 2 až 8 mg denně;

Sertindol: od asi 0,0001 do 1,0 mg/kg denně;

Kvetiapin: od asi 1,0 do 40 mg/kg podáváno jednou denně nebo v rozdělených dávkách;

Ziprasidon: od asi 5 do 500 mg denně; výhodně od asi 50 do 100 mg denně;

Fluoxetin: od asi 1 do 80 mg jednou denně; výhodně od asi 10 do asi 40 mg jednou denně; preferováno pro bulimii a obsesivně-kompulsivní nemoc, od asi 20 do asi 80 mg jednou denně;

Duloxetin: od asi 1 do asi 160 mg jednou denně (nebo až do 80 mg dvakrát denně); výhodně od asi 5 do asi 20 mg jednou denně;

Venlafaxin: od asi 10 do asi 150 mg jednou až třikrát denně; výhodně od asi 25 do asi 125 mg třikrát denně;

Milnacipran: od asi 10 do asi 100 mg jednou nebo dvakrát denně; výhodně od asi 25 do asi 50 mg dvakrát denně;

Citalopram: od asi 5 do asi 50 mg jednou denně; výhodně od asi 10 do asi 30 mg jednou denně;

Fluvoxamin: od asi 20 do asi 500 mg jednou denně; výhodně od asi 50 do asi 300 mg jednou denně;

Paroxetin: od asi 20 do asi 50 mg jednou denně; výhodně od asi 20 do asi 30 mg jednou denně;

Sertralin: od asi 20 do asi 500 mg jednou denně; výhodně od asi 50 do asi 200 mg jednou denně.

Za všeobecnějších podmínek by mohla být vytvořena kombinace podle tohoto vynálezu výběrem dávkování sloučeniny první a druhé složky ve smyslu shora uvedených údajů.

Preferované poměry olanzapin: fluoxetin, vyjádřené hmotnostně, zahrnují:

1/5

6/25

12,5/25

25/50

17,5/50

25/75

Přídavná terapie podle tohoto vynálezu je prováděna podáváním první složky společně s druhou složkou jakýmkoliv způsobem, který poskytuje účinné úrovně sloučenin v těle ve stejnou dobu. Všechny dotyčné sloučeniny jsou orálně použitelné a jsou normálně podávány orálně, a tak také je preferováno orální podávání přídavné kombinace. Mohou být podávány společně v jedné dávkovači formě a/nebo mohou být podávány odděleně.

Jenomže orální aplikace není jediná cesta nebo dokonce jediná preferovaná cesta. Například transdermalní podání může být velice žádoucí pro pacienty, kteří jsou zapomnětliví nebo jsou nedůtkliví při zmínce o orální medicíně. Jeden z léků může být podáván jednou cestou, jako orální a ostatní mohou být podávány transdermalní, perkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální nebo intrarektální cestou při zvláštních okolnostech. Cesta podávání se může měnit jakýmkoliv způsobem, omezena je fyzikálními vlastnostmi léků a pohodlím pacienta a pečovatele.

Přídavná kombinace může být podávána jako jediná farmaceutická kompozice a tak tyto farmaceutické kompozice zahrnující obě sloučeniny jsou důležitá ztělesnění tohoto vynálezu. Takové kompozice mohou být v jakékoliv fyzikální formě, která je farmaceuticky přijatelná, ale orálně použitelné farmaceutické kompozice jsou zvlášť preferovány. Takové přídavné farmaceutické kompozice obsahují účinné množství každé ze sloučenin, jejich účinné množství se vztahuje k denní dávce sloučenin, které mají být podávány. Každá přídavná dávková jednotka může obsahovat denní dávky všech sloučenin nebo může obsahovat část denních dávek jako jednu třetinu dávek. Alternativně, každá dávková jednotka může obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky jiných sloučenin. V takovém případě by pacient mohl denně brát jednu z kombinovaných dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze jiné sloučeniny. Množství každého léku, které má být obsaženo v každé dávkové jednotce závisí na identitě léků vybraných pro léčení a na jiných faktorech, jako je indikace pro tu kterou přídavnou léčbu, která je dána.

-22• · · · · ♦ · · · • · · · · · · ···· ··· ♦ · · ♦ · · · • · ··· ·····?· · · • ·· · · ·· · » · ···

Inertní přísady a způsob vytváření přídavných farmaceutických kompozicí jsou tradiční, až na výskyt kombinace podle tohoto vynálezu. Mohou zde být použity obvyklé způsoby přípravy používané ve farmaceutickém vědním oboru. Všechny obvyklé typy kompozicí mohou být použity, včetně tablet, žvýkacích tablet, kapslí, roztoků, parenterálních roztoků, intranasálních sprejů nebo prášků, pastilek, čípků, transdermálních náplastí a suspenzí. Všeobecně kompozice úhrnem obsahují od asi 0,5 % do asi 50 % sloučenin, v závislosti na požadovaném dávkování a typu kompozice, která má být použita. Množství sloučenin však je nejlépe definováno jako účinné množství, to je množství každé sloučeniny, které poskytuje žádoucí dávku potřebnou pro pacienta, vyžadujícího takové léčení. Aktivita přídavných kombinací nezávisí na povaze kompozice, tedy kompozice jsou vybírány a vytvářeny toliko pro pohodlí a y ekonomických důvodů. Kterákoliv z kombinací může být vytvořena v jakékoliv žádané formě kompozice. 0 různých kompozicích bude poskytnuta diskuse, následovaná typickými přípravky.

Kapsle jsou připravovány míšením sloučenin s vhodným ředidlem a plněním vlastního množství směsi do kapslí.

Obvyklá ředidla zahrnují inertní práškové látky, jako je škrob mnoha, různých druhů, prášková celulóza, zejména krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako je fruktóza, mannitol a sacharóza, mleté moučky a podobné jedlé prášky.

Tablety jsou připravovány přímým lisováním, granulací za vlhka nebo za sucha. Jejich přípravky obvykle zahrnují ředidla, pojivá, mazadla a látky napomáhající rozpadu stejně jako předmětnou sloučeninu. Typická ředidla zahrnují například různé typy škrobů, laktózu, mannitol, kaolín,

fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické soli jako je chlorid, sodný a práškový cukr. Deriváty práškové celulózy jsou také použitelné. Typická tabletová pojivá jsou látky jako je škrob, želatina a cukry jako je laktóza, fruktóza, glukóza a podobně. Přírodní a syntetické gumovité látky jsou také vyhovující, včetně arabské gumy, alginátů, methylcelulózy, polyvinylpyrrolidinu a podobně.

Polyetylenglykol, ethylcelulóza a vosky mohou také sloužit jako pojivá.

Mazadlo je nezbytné v tabletovém přípravku k prevenci přilepení tablet a raznice ve formě. Mazadlo je vybráno z kluzných pevných látek jako je mastek, stearat horečnatý a vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.

Látky napomáhající rozpadu tablet jsou látky, které bobtnají při zvlhčení, rozlomí tabletu a uvolní směs. Zahrnují škroby, hlinky, celulózy, deriváty kyseliny alginové a gumovité látky. Přesněji může být použit kukuřičný a bramborový škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, dřevěná celulóza, prášková přírodni houba, kationtoměničová pryskyřice, alginová kyselina, guarová guma, citrusová dřeň a karboxymethylceluóza, stejně jako laurylsulfát sodný.

Enterické přípravky jsou často používány k ochraně aktivní složky před silně kyselým obsahem žaludku. Takové přípravky jsou tvořeny potažením pevné dávkové formy filmem polymeru, který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v basickém prostředí. Příklady filmu jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátfthalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a acetát-sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy. Je preferováno formulovat duloxetin a duloxetin obsahující kombinace jako enterické kompozice, a

-24• · 4» • · · · • · · · « • 4 4 · 4 4 · « dokonce více preferováno je formulovat je jako enterické pelety.

Výhodný enterický přípravek obsahující duloxetin je peletový přípravek obsahující a) jádro skládající se z duloxetinu a farmaceuticky přijatelného excipientu; b) fakultativní oddělovací vrstvu; c) enterickou vrstvu obsahující acetát-sukcinát hydroKypropylmethylcelulózy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelný excipient; d.) případnou vrstvu pro konečnou úpravu. Tento enterický přípravek je popsán v US patentu č. 5 508 276 zde vcelku zahrnutým formou odkazu.

Tablety jsou často potaženy cukrem jako příchutí a neprodyšným nátěrem. Sloučeniny mohou také být tvořeny jako žvýkací tablety za použití velkého množství příjemně chutnajících látek jako je mannitol v přípravku, což je nyní v praxi dobře zavedeno. Okamžitě se rozpouštějící přípravky podobné tabletám, jsou také nyní často používány k zajištění, aby pacient konzumoval dávkovou formu a aby se vyhnul potížím při polykání pevných předmětů, což obtěžuje některé pacienty.

Pokud je žádáno podávat kombinaci jako čípek, mohou být použity obvyklé báze. Kakaoyé máslo je tradiční čípková báze, která může být modifikována přidáním vosků ke mírnému zvýšení jejich teploty tavení. Čípkové báze mísitelné s vodou zahrnující zvláště polyetylén glykoly v různé molekulové hmotnosti jsou také široce používané.

Transdermální náplasti se nedávno staly populárními. Typicky zahrnují pryskyřičnou kompozici, ve které léky budou rozpuštěny nebo částečně rozpuštěny, které jsou drženy v kontaktu s kůži filmem, který chrání kompozici. Na tuto

-25* · * · · · « · ···« · · · · · · • · · · ······· · ····· · · · ·· · oblast nedávno přešlo mnoho patentů. Jiné mnohem komplikovanější náplasťové kompozice jsou také v používání, zvláště ty, které mají membránu perforovanou bezpočetnými póry, jimiž jsou léky čerpány osmotickým působením.

Příklady provedení vynálezu

Následující typické předpisy jsou poskytnuty pro zajímavost a informaci farmaceutickým odborníkům.

Přípravek 1

Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny za použití následujících ingrediencí:

Množství (mg/kapsli)

Olanzapin	25	mg
Fluxetin, racemický, hydrochlorid	20
Škrob, sušený	150
Stearat hořečnatý	10
Celkem	210	mg

Přípravek 2

Tableta je připravena za použití ingrediencí níže uvedených:

Množství (mg/kapsli)

Olanzapin mg

-26• ·· ·· 0 ·· • · · · 0*0 000 • · 0 0000 00 • 0 000 0000000 0

Fluxetin, racemický, hydrochlorid 10

Celulóza mikrokrystalická 275

Oxid křemičitý, odkouřený 10

Kyselina stearová 5

Celkem 310 mg

Složky jsou míšeny a slisovány k vytvoření tablet, každé o hmotnosti 465 mg.

Přípravek 3

Aerosolový roztok je připraven s následujícím obsahem složek:

Hmotnost

Risperidon 5 mg (+)-Duloxetin, hydrochlorid 10

Ethanol 25,75

Propellant 22(chlordifluormethan) 60

Celkem 100,75 mg

Aktivní sloučenina je míšena s ethanolem a do směsi je přidávána část propellantu 22, chlazená na - 30 °C a přenesena do plnícího zařízení. Požadované množství je pak naplněno do nerezové ocelové nádoby a zředěno se zbytkem vyháněcí látky. Ventilové jednotky jsou pak usazeny na nádobu.

• .· • ·< ·« « • · · ♦ · ♦ · ··· • · · ··♦♦ ·· « · ··· «······ · • · ♦ ··· · ·

Přípravek 4

Tablety, každá o obsahu 80 vyrobeny následovně:	mg aktivní složky
Sertindol	60	mg
(+)-Duloxetin, hydrochlorid	20	mg
Škrob	30	mg
Celulóza mikrokrystalická	20	mg
Polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4	mg
Natriumkarboxymethylový škrob	4,5	mg
Stearat hořečnatý	0, 5	mg
Mastek	1	mg
Celkem	140	mg

Aktivní složka, škrob a celulóza byly vedeny sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a byly důkladně promáchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon byl smíchán s výsledným práškem a směs byla vedena sítem pro rozměr částic 1,168 mm (14 mesh US sieve ). Granule takto vyrobené jsou sušeny při 50 °C a vedeny sítem pro rozměr částice 0,912 mm (18 mesh. US sieve). Natriumkarboxymethylový škrob, stearat hořečnatý a mastek, předtím vedené sítem pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh US sieve) jsou pak přidány ke granulím, které po smíchání jsou lisovány v tabletovacím stroji k získání tablet, každé o hmotnosti 170 mg.

Přípravek 5

Kapsle, každá obsahující 130 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:

-28• · · · · ·Λ • · · · · ··· • · · · ♦ · · · • · · · *·····« ·

Kvetiapin	70	mg
Fluxetin, racemický, hydrochlorid	30	mg
Škrob	39	mg
Celulóza, mikrokrystalická	39	mg
Stearat hořečnatý	2	mg
Celkem.	180	mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearat horečnatý jsou smíchány, vedeny sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 250 mg.

Přípravek 6

Čípky, každý obsahující 45 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:

Ziprasidon 75 mg (+)-Duloxetin, hydrochlorid 5 mg

Glyceridy nasycených mastných kyselin 2 000 mg

Celkem 2 080 mg

Aktivní složka je vedena sítem pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh US sieve) a rozpuštěna v glyceridech nasycených mastných kyselin, když byla předtím roztavena za použití minimálního nutného tepla. Směs byla pak vylita do čípkové formy nominální hmotnosti 2 g a ponechána k vychladnutí .

Přípravek 7

Suspenze, každá obsahující 70 mg aktivní složky na 5ml dávku, jsou vyrobeny následovně:

-29• · · · · • · · · · · • » · ······· • · · ♦ ·

Olanzapin

Sertralin

Natriumkarbosymethylcelulóza

Sirup

Roztok kyseliny benzoové

Ochucovadlo

Barvivo

Čištěná voda do celkem mg 100 mg mg

1,25 mg 0,-10 mg podle potřeby podle potřeby ml

Aktivní složka je vedena sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a smíchána s natriumkarbosymethylcelulózou a sirupem do vytvoření hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo jsou rozředěny částí vody a přidány za míchání. Dostatek vody je pak přidán k získání požadovaného objemu.

Přípravek 8

Intravenózní přípravek může být připraven následovně:

Olanzapin 20 mg

Paroxetin 25 mg

Isotonický fyziologický roztok 1,000 ml

Výhody vynálezu

Tento vynález poskytuje výhodu léčení částečné odezvy nebo nepoddajné deprese s atypickými antipsychotiky bez průvodního jevu vzestupu hmotnosti typicky pozorovaného při této léčbě, což prokazuje značnou a neočekávanou výhodu pro pacienta. Tento vynález dále poskytuje zesílení

♦ · · · · · • · · ♦ · · • · ···* · · * vzrůstu koncentrace dopamínu a/nebo norepinefrínu pozorovaného jako účinek podávání první sloučeniny složky, podáváním druhé sloučeniny složky.

Mimoto uvolňování DA do prefrontalní kůry mozkové, buď spojené s antagonismem receptorů 5-HT₂ a/nebo 5-HT3, by mohlo byt očekáváno ke zmírnění poruch v sexuální funkci běžně spojených s ántidepresanty jako jsou inhibitory vychytávaní serotoninu. Dále se dá předpokládat, že se běžné vedlejší účinky spojené s inhibitory vychytávání serotoninu jako je nausea, zvracení, průjem, nespavost, změna hmotnosti, bolení hlavy a/nebo aktivace, sníží ve frekvenci/ intensitě na základě farmakologie této nové kombinace.

Mikrodialyzační zkouška monoaminů

Krysám, kmene sprague-Dawley (Harlan. nebo Charles River) o hmotnosti 270 až 300 gramů jsou chirurgicky implantovány mikrodialyzační sondy při chloralhydrátové/pentobarbitalové anestézii (170 a 36 mg/kg i. p. v 30 % propylenglykolu a 14 % ethanolu) (Perry and Fuller, Effect od fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683 až 1690 (1992)). Stereotaxický přístroj Davida Kopfa je používán k implantaci sondy umilaterálně do hypothalamu v souřadnicích rostrální -1,5 mm, laterální -1,3 mm a ventrální -9,0 mm (Paxinos a Watson, 1986). Po 48 hodinové rekonvalescenční době jsou krysy umístěny ve velké plastické míse s namontovaným kapalinovým čepovým systémem (CMA/120 systém pro volně se pohybující zvířata, Bioanalytical Systems, West Lafayette,

IN). Filtrovaná umělá cerebrospinální tekutina (CSF) (150 mM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,7 mM CaCl₂ a 0,9 mM MgCl₂) je perfundována

-31·« ·· · ·· • · · · · · · · ·· · ♦ · · · · • · · · ·····«· · • · · · · · · · · · · skrz sondu v dávce 1,0 ml/min. Výstupní dialyzační linie je usazena do desetiotvorového ventilu HPLC s 20 ml smyčkou. Na konci každých 30 minut jsou odebírány vzorky, dialyzát zachycený ve smyčce je injektován na analytický sloupec (Spherisorb 3 m ODS2, 2X150 mm, Keystone Scientific).

Způsob použití k měření monoaminů je popsán Perrym a Fullerem (1992). Stručně, dialyzát zachycený v 20ml smyčce je analyzován na 5-HT, NE a DA. 20ml injekce jsou vstříknuty na sloupec s mobilní fází, který rozdělí NE, DA a 5-HT: 75 mM octanu draselného, 0,5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové,

1,4 mM sodné soli kyseliny oktansulfonové a 8 % methanol, pH 4,9. Mobilní fáze pro sloupec s aminem je dodávána průtočným programovatelným čerpadlem v počáteční průtokové rychlosti 0,2 ml/min, vzrůstající do 0,3 ml/min během 5 minut a pak klesající zpět na 0,2 ml/min během 26 minut s celkovou dobou chodu 30 minut. Průtokové programování je použito k vymytí 5-HT během časového období 25 minut. Elektrochemický detektor (EG&G, Model 400) pro sloupec s aminem je nastaven na potenciál 400 mV a citlivost 0,2 nA/V. Základní úrovně jsou měřeny nejméně 90 minut před podáváním léku. Léky jsou připraveny ve filtrované deionizované vodě /objem 0,25 až 0,3 ml) pro podávání v požadovaných dávkách.

Klinické pokusy

Klinickými pokusy byla ukázána účinnost způsobů podle tohoto vynálezu v léčení nepoddajné deprese nebo poskytování rychlejšího nástupu léčení deprese. V jedné takové studii trvající 8 týdnů se zdvojeným slepým pokusem bylo 28 pacientů diagnostikovaných k léčení odolné závažné deprese náhodně rozděleno do jedné ze tří léčitelských větví: (1)

-32·· ·· · ·· • · ··· · · · • · ···* · · • ··· ······· · fluoxetin (20 až 60 mg za den) a placebo; (2) olanzapin (5 až 20 mg za den) a placebo; nebo (3) fluoxetin plus olanzapin (20 až 60 mg za den a 5 až 20 mg za den). Účinnost léčení byla shledána za použití HAMD-21 (Hamilton M. Journal of Neurology, Neurosurfery & Psychiatry,) 23, 56 až 62 (1960) a Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. British Journal of Sociál and Clinical Psychology 6_, 278 až 296 (1967); Montogomery - Asberg Rating Scale (MADRS) (Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry, 134, 382 až 389 (1979); a Clinical Global Impression (CGI) - Severity of Depression rating scale (Guy, W. ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology, revidované vyd. US ministerstvem zdraví, vzdělání a sociální péče, Bethesda, MD, 1976). Skupina ošetřená olanzapinem a fluoxetinem zakusila větší zlepšení v obou HAMD-21 a MADRS celkových hodnoceních než jiné monoterapeutické skupiny.

Lepší rychlosti odezvy (např. 50 % nebo větší zlepšení od základní úrovně) jsou také patrny s touto kombinací. Podobné výsledky jsou získány za použití CGI stupnice.

Antidepresivní účinek olanzapinu a fluoxetinu byl evidentní v sedmi dnech od začátku léčby. To je podstatně, dřivé než je zpravidla patrné pří monoterapii za použití inhibitoru vychytávání serotoninu samotného, s žádným důkazem podstatného špatného vzájemného působení mezi antipsychotikem a inhibitorem vychytávání serotoninu.

Claims

1. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého.

2. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.

3. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.

4. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde první složka je vybrána ze souboru obsahujícího olanzapin, klozapin, risperidon, sertindol, kventiapin a ziprasidon; a druhá složka je vybrána

-34 ze souboru obsahujícího fluoxetin, venlafaxin, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, milnacipran a duloxetin.

5. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobé léku určeného pro léčení pacienta⁵poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde sloučeninou první složky je olanzapin.

6. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobé léku podle nároku 4, kde sloučeninou druhé složky je fluoxetin.

7. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobé léku k orálnímu podání, určeného pro léčení pacienta f poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.

8. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, kde nepříznivý jev je vybrán ze souboru zahrnujícího změny hmotnosti, sexuální dysfunkce,

-35 nauseu, zvracení, průjem, nespavost, bolest hlavy a aktivaci.

9. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 5 nebo 6, kde hmotnostní poměr olanzapinu k fluoxetinu je vybrán ze souboru zahrnujícího 1/5, 6/25, 12,5/25, 25/50, 17,5/50 a 25/75.

10. Použití účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, pro výrobu léku pro léčení nepoddajné značné deprese.

11. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání seorotinu, pro výrobu léku pro léčení částečné odezvy na léčbu značné deprese.

12. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, . pro výrobu léku pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese.

• ·

-36 13. Farmauceutická kompozice upravená pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ně citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, nebo pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné složky kombinaci atypického antipsychotika a inhibitoru vychytávání serotoninu.