JP2002512637A - オキソ置換化合物、製造方法、及び組成物と、ｐａｒｐ活性を阻害する方法 - Google Patents

オキソ置換化合物、製造方法、及び組成物と、ｐａｒｐ活性を阻害する方法

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ケヴィン・エル・テイス
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Abstract

(57)【要約】 少なくとも１の環式窒素を含む式(Ｉ)：[式中、Ｘは二重結合酸素、又は−ＯＨであり；Ｒ7が存在する場合、それは水素又は低級アルキルであり；ｙはモノ-、ビ-又はトリサイクリック又はヘテロサイクリック環を表し、ただしそれぞれ個々の環は、５−６員環原子を有し；且つＺは、(i)−ＣＨ2ＣＨＲ3−式中Ｒ2とＲ3は独立して水素、アルキル、アリール又はアラルキルである；(ii)−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−式中Ｒ3とＲ6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、該式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する、そこでそれぞれ個々の環は５−６員環を有する；(iii)−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−；(iv)−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7；又は(v)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7である]の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水化物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体又はそれらの混合物、化合物を含む組成物、化合物の使用方法、及び化合物の作製方法。

Description

【発明の詳細な説明】 オキソ置換化合物、製造方法、及び組成物と、ＰＡＲＰ活性を阻害する方法 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、核酵素ポリ(アデノシン ５’−ジホスホリボース)ポリメラーゼ［ "ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ"又は"ＰＡＲＰ"、これはまたポリ(ＡＤＰ -リボース)シンテターゼとして"ＰＡＲＳ"とも称される］の阻害剤に関する。特 に、本発明は、壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は死滅から生じる組織の 損傷；虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷；神経の障害及び神経変性疾 患を防止するため及び／又は治療するための；血管発作を防止又は治療するため の；心血管障害を治療又は防ぐための；加齢関連筋肉変性等の他の状態及び／又 は障害、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、 癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸 疾患(大腸炎及びクローン病など)、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗しょう症 、慢性及び急性疼痛(神経疾患性疼痛など)、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック (内毒素中毒など)、及び皮膚老化を治療するための；細胞の寿命と増殖能を延長 するための；老化細胞の遺伝子発現を変化させるための；或いは低酸素性腫瘍細 胞を放射性増感するためのＰＡＲＰ阻害剤の使用に関する。 ２．従来技術の説明 ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ("ＰＡＲＰ")は、筋肉、心臓、脳細胞を 含む種々の臓器の細胞の核に存在する酵素である。ＰＡＲＰは、ＤＮＡの鎖破壊 の修復において生理的な役割を演じている。損傷を受けたＤＮＡフラグメントで ひとたび活性化されると、ＰＡＲＰは、ヒストン及びＰＡＲＰ自身を含む種々の 核タンパク質へ１００ＡＤＰリボース単位までの付着を触媒する。ＰＡＲＰの機 能の正確な範囲は十分確立されていないが、この酵素は、ＤＮＡ修復促進の役割 を演じると考えられる。 しかしながら、主な細胞ストレスの間、ＰＡＲＰのさらなる活性化が、エネル ギー貯蔵の枯渇を経て、迅速に細胞損傷又は死に至らしめる。変性を受けたＮＡ Ｄ(ＡＤＰ-リボース源)各分子あたり、ＡＴＰ４分子が消費される。かくして、 ＰＡＲＰの基質であるＮＡＤが、大量のＰＡＲＰ活性化により枯渇し、ＮＡＤの 再合成の結果、ＡＴＰもまた枯渇され得る。 ＰＡＲＰ活性化は、ＮＭＤＡ-及びＮＯ-で誘導される神経毒性の両方において 、この酵素の阻害剤の能力に比例した皮質培養で(Zhangら、"神経毒性における ポリ(ＡＤＰ-リボース)合成の一酸化窒素活性化"、Science,263:687-89(1994)) 、及び海馬切片で(Wallisら、"ＡＤＰ-リボース化の阻害剤による一酸化窒素傷 害に対する神経保護"、NeuroReport,5:3,245-48(1993))、そのような毒性を防ぐ ためのＰＡＲＰ阻害剤の使用により示されるように、主要な役割を演じることが 報告されてきた。神経変性疾患と頭部外傷の治療において、ＰＡＲＰ阻害剤の潜 在的な役割は、かくて知られている。しかしながら、脳虚血において(Endrcsら 、"虚血脳損傷は、ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼの活性化により媒介され る"J.Cereb.Blood Flow Metabol.,17:1143-51(1997))、及び外傷性脳損傷におい て(Wallisら、"一酸化窒素とＡＤＰ-リボース化の阻害剤による外傷性神経保護" 、Brain Res.710:169-77(1996))、それの有益な効果の正確なメカニズムを正確 に指摘するための研究が続いている。 ＰＡＲＰ阻害剤の１回の接種が、ウサギにおいて、心臓又は骨格筋の虚血及び 再灌流によって生じる梗塞のサイズを減少させることが実証されている。これら の研究で、ＰＡＲＰ阻害剤、３-アミノ-ベンズアミド（１０ｍｇ/ｋｇ）の１回 の接種が、咬合の１分前で、あるいは再灌流の１分前でも、心臓の梗塞のサイズ の同程度の減少を引き起こした(３２−４２％)。別のＰＡＲＰ阻害剤、1,5-ジヒ ドロキシイソキノリン（１ｍｇ/ｋｇ）は、梗塞のサイズを同程度減少させた(３ ８−４８％)。Thiemermannら，"ポリ（ＡＤＰ-リボース）シンテターゼ活性の阻 害は、心臓と骨格筋での虚血再灌流損傷を減少させる"Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 94:679-83(1997)。この発見は、ＰＡＲＰ阻害剤が、それまでの虚血心臓又は骨 格筋組織を守ることができるかもしれないことを示唆している。 ＰＡＲＰ活性化はまた、発作、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの病 理状態に関係している、グルタミン酸塩(ＮＭＤＡレセプター刺激を介して)、反 応性酸素中間体、アミロイドβ-プロテイン、ｎ-メチル-４-フェニル-1,2,3,6． テトラヒドロピリジン(ＭＰＴＰ)及びその活性代謝物Ｎ-メチル-４-フェニルピ リジン(ＭＰＰ+)による神経毒性障害の後の損傷の指標を提供することが示され ている。Zhangら、"ポリ(ＡＤＰ-リボース)シンテターゼ活性化：神経毒性ＤＮ Ａ損傷の初期インディケーター"、J.Neurochem.,65:3,1411-14(1995)。インビト ロでの脳顆粒細胞で、及びＭＰＴＰ神経毒性で、ＰＡＲＰ活性化の役割を探求す る他の研究も続けられている。Cosiら、"ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ( ＰＡＲＰ)が再訪した。古い酵素の新しい役割：神経変性へのＰＡＲＰ関与と潜 在的神経保護剤としてのＰＡＲＰ阻害剤"、Ann.N.Y.Acad.Sci.,825:366-79(1997 )、及びCosiら、"ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤は、線条体のド ーパミンとC57B1/6マウスのノルアドレナリンのＭＰＴＰ-誘導枯渇を防ぐ"、Bra in Res.,729:264-69(1996)。 発作と他の神経変性過程の後の神経損傷は、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸塩( ＮＭＤＡ)レセプターと他のサブタイプレセプターに作用する、興奮性神経伝達 物質グルタミン酸塩の大量の放出から生じると考えられている。グルタミン酸塩 は、中枢神経系(ＣＮＳ)で支配的な興奮性神経伝達物質として働く。ニューロン は、発作又は心臓発作などの虚血性脳傷害の間におこるような、酸素を奪われた 場合にグルタミン酸塩を大量に放出する。このグルタミン酸塩の過剰な放出は、 順に、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸(ＮＭＤＡ)、ＡＭＰＡ、カイネート(Kainat e)及びＭＧＲレセプターの過刺激(興奮毒性)をもたらす。グルタミン酸塩がこれ らのレセプターに結合するときに、レセプターのイオンチャンネルが開き、イオ ンが細胞膜を横切って流れるようになり、例えば、Ｃａ2+及びＮａ+が細胞内に 、Ｋ+か細胞外に流れる。これらのイオンの流れ、特にＣａ2+の流入は、ニュー ロンの過刺激をもたらす。過刺激されたニューロンは、より多くのグルタミン酸 塩を分泌し、プロテアーゼ、リパーゼ及びフリーラジカルの生産を介して最終的 に細胞損傷又は死を生じるフィードバック回路又はドミノ効果に帰結する。グル タミン酸塩レセプターの過剰な活性化は、てんかん、発作、アルツハイマー病、 パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化(ＡＬＳ)、ハンティングトン病、精神***病 、慢性疼 痛、虚血、及び、低酸素症、低血糖症、虚血、外傷及び神経傷害の後のニューロ ン損失を含む種々の神経疾患及び状態に関係している。最近の研究では、強迫病 、特に薬剤依存性でのグルタミン酸塩作用(glutamatergic)原理が進歩した。証 拠には、多くの動物種で、グルタミン酸塩又はＮＭＤＡで処理した脳皮層培養と 同様に、グルタミン酸塩レセプター拮抗剤は、血管発作の後の神経損傷をブロッ クするという発見が含まれる。Dawsonら、"虚血からの脳の保護"Cerebrovascula r Disease,319-25(H.Hunt Batjer編、1997)。ＮＭＤＡ，ＡＭＰＡ，カイネート 及びＭＧＲレセプターのブロックにより興奮毒性を防止する試みは、各レセプタ ーがグルタミン酸が結合できる多くの部位を有するために困難であることがわか った。レセプターをブロックするのに効果的な多くの組成物もまた動物にとって 毒性を有する。このように、グルタミン酸塩異常の効果的な治療は知られていな い。 ＮＭＤＡレセプターの刺激は、順に、神経毒性をより直接媒介する、一酸化窒 素（ＮＯ）を形成させる、酵素ニューロン一酸化窒素シンターゼ（ＮＮＯＳ）を 活性化する。ＮＭＤＡ神経毒性に対する保護は、ＮＯＳ阻害剤を用いた治療の後 に起こっている。Dawsonら、"一酸化窒素は一次皮層培養でグルタミン酸塩神経 毒性を媒介する"、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:6368-71(1991)；及びDawsonら、 "一次脳培養における一酸化窒素媒介神経毒性のメカニズム"、J.Neurosci.,13:6 ,2651-61(1993)参照。ＮＭＤＡ神経毒性に対する保護は、ＮＮＯＳの標的の破壊 を伴うマウスからの皮層培養でもおこり得る。Dawsonら、"ニューロン一酸化窒 素シンターゼ欠損マウスからの皮層培養での神経毒性に対する耐性"、J.Neurosc i.,16:8,2479-87(1996)参照。 血管発作後の神経の損傷は、ＮＯＳ阻害剤で処理された動物で、或いはＮＮＯ Ｓ遺伝子を破壊されたマウスで、著しく減少することが知られている。Iadecola 、"虚血脳障害での一酸化窒素の明暗"、Trends Neurosci.,20:3,132-39(1997)； 及びHuangら、"神経一酸化窒素シンターゼを欠損したマウス脳虚血の効果"、Sci ence,265:1883-85(1994)。Beckmanら、"一酸化窒素、過酸化物、及びペルオキシ 亜硝酸塩の病理的関連"、Biochem.Soc.Trans.,21:330-34(1993)も参照。ＮＯＮ ペルオキシ亜硝酸塩はどちらも、ＰＡＲＰを活性化するＤＮＡ損傷をおこすこと ができる。これをさらにサポートするものが、Szaboら、"ＤＮＡ鎖切断、ポリ（ ＡＤ Ｐ-リボース）シンテターゼの活性化、及び細胞内エネルギー枯渇は、ペルオキ シ亜硝酸塩に曝されたマクロファージと平滑筋肉細胞での細胞毒性に関与してい る"、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:1753-58(1996）において提供される。 Zhangら、米国特許第５，５８７，３８４号、１９９６年１２月２４日発行は 、ＮＭＤＡ-媒介神経毒性を防止し、それにより発作、アルツハイマー病、パー キンソン病、及びハンティングトン病を治療するための特定のＰＡＲＰ阻害剤、 例えばベンズアミドと1,5-ジヒドロキシ-イソキノリンの使用を論じている。し かしなから、Zhangらが、神経毒性をＮＭＤＡ-媒介神経毒性として分類したこと は誤っていたかもしれないことが現在発見されている。むしろ、それはグルタミ ン酸塩神経毒性として存在するインビボ神経毒性と分類したほうが適切であった かもしれない。Zhangら、"神経毒性におけるポリ(ＡＤＰ-リボース)シンテター ゼの一酸化窒素活性化"、Science,263:687-89(1994)参照。Cosiら、ポリ(ＡＤＰ -リボース)ポリメラーゼ阻害剤は、Ｃ５７Ｂ１/６マウスにおいて、ＭＰＴＰ-誘 導の線条体のドーパミンと皮層のノルアドレナリンの枯渇を防止する、Brain Re s.,729:264-69(1996)も参照。 ＰＡＲＰ阻害剤は、一般的にＤＮＡ修復に作用することも知られている。Cris tovaoら、"過酸化水素とγ照射により誘導されるＤＮＡ破壊と細胞毒性に対する ポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ阻害剤の効果"、Terato.,Carcino.,及びM uta.,16:219-27(1996)、は、ＰＡＲＰの阻害剤の可能性のある３-アミノベンズ アミドの存在下又は非存在下での、過酸化水素とγ照射のＤＮＡ鎖破壊への効果 を論じている。Cristovaoらは、過酸化水素で処理した白血球でのＤＮＡ鎖破壊 のＰＡＲＰ依存性回復を観察している。 ＰＡＲＰ阻害剤は、低酸素性腫瘍細胞を放射線増感するのに効果的であり、放 射線治療の後、おそらくＤＮＡ修復を防止するそれらの能力によって、致死的か もしれないＤＮＡの損傷から腫瘍細胞が回復するのを防止するのに効果的である ことが報告されている。米国特許5,032,617号;5,215,738号；及び5,041,653号参 照。 ＰＡＲＰ阻害剤が炎症性腸疾患の治療に有用であるという証拠もある。Salzma nら、"ペルオキシ亜硝酸の役割とポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ活性化実 験の大腸炎"、Japanese J.Pharm.,75,Supp.I:15(1997)は、ＰＡＲＰ阻害剤の大 腸 炎の防止又は治療の能力を論じている。ラットにおいて、５０％エタノール中の ハプテントリニトロベンゼンスルホン酸の管内投与により、大腸炎が誘導される 。処理ラットは３-アミノベンズアミド、ＰＡＲＰ活性の特異的阻害剤を受けた 。ＰＡＲＰ活性の阻害は、炎症性反応を減少させ、末端の腸の形態とエネルギー 状態を回復させた。Southanら、"アミノアルキルイチオウレアのメルカプトアル キルグアニジンへの自然発生的再配置、誘導イソ型に対して選択性をもつ一酸化 窒素シンターゼ阻害剤の新規クラス"、Br.J.Pharm.,117:619-32(1996);及びSzab oら、"一酸化窒素シンターゼのメルカプトエチルグアニジンとグアニジン阻害剤 はペルオキシ亜硝酸と反応し、ペルオキシ亜硝酸誘導酸化損傷を防止する"、J.B iol.Chem.,272:9030-36(1997)も参照。 ＰＡＲＰ阻害剤が、関節炎の治療に有用であるという証拠もある。Szaboら、" コラーゲン誘導関節炎におけるポリ（ＡＤＰ-リボース）シンテターゼの阻害剤 の保護効果"、Japanese J.Pharm.,75,Supp.I:102(1997)は、ＰＡＲＰ阻害剤のコ ラーゲン誘導関節炎を防止又は治療する能力を論じている。Szaboら、"ＤＮＡ鎖 破壊、ポリ（ＡＤＰ-リボース）シンテターゼの活性化、及び細胞内エネルギー 枯渇は、ペルオキシ亜硝酸に曝されたマクロファージと平滑筋細胞毒性に関与し ている"、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:1753-58(1996年３月);Bauerら、"５-ヨー ド-６-アミノ-1,2-ベンゾピロン（INH2BP）処理による、成長関連酵素経路の修 飾と、ras-形質転換ウシ内皮細胞株の腫瘍発生の明白な損失"、Intl.J.Oncol.,8 :239-52(1996);及びHughesら、"非***促進性抗-ＣＤ３モノクローナル抗体を用 いた自己免疫の実験モデルでのＴヘルパー細胞低反応性(hyporesponsiveness)の 誘導"、J.Immuno.,153:3319-25(1994）もまた参照。 さらにＰＡＲＰ阻害剤は、糖尿病の治療に有用であると思われる。Hellerら、 "ポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ遺伝子の非活性化は、膵島細胞において 酸素ラジカルと一酸化窒素毒性に作用する"、J.Biol.Chem.,270:19,11176-80(19 95年５月)は、ＰＡＲＰの細胞内ＮＡＤ+を枯渇させ、インスリン産生島細胞の死 を誘導する傾向を論じている。Hellerらは非活性化ＰＡＲＰ遺伝子を有するマウ スからの細胞を用いて、これらの変異細胞がＤＮＡに損傷を与えるラジカルと接 触した後にＮＡＤ+枯渇を示さないことを見出した。さらに変異細胞がＮＯの毒 性に対してより耐性であることも見出された。 さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は内毒性ショック又は敗血症ショックの治療に有用で あることが示された。Zingarelliら、"内毒性ショックにおける一酸化窒素媒介 遅延血管不全に対するニコチンアミドの保護効果"Shock，5:258-64(1996)は、ポ リ(ＡＤＰリボース)シンテターゼが引き金であるＤＮＡ修復サイクルの阻害が、 内毒性ショックにおける血管不全に対して保護効果を有することを示唆する。 Zingarelliらは、ニコチンアミドが、内毒性ショックにおいて遅延のＮＯ-媒介 血管不全を防止することを見出した。Zingarelliらはまた、ニコチンアミドの作 用か、ポリ(ＡＤＰリボース)シンテターゼが引き金となって、エネルギー消費Ｄ ＮＡ修復サイクルのＮＯ媒介活性化の阻害に関連しているかもしれないことを見 出した。Cuzzocrea、"ザイモサン活性化血漿によって誘導される血管不全におけ るペルオキシ亜硝酸の役割とポリ(ＡＤＰ-リボース)シンテターゼの活性化"、Br it.J.Pharm.,122:493-503(1997)もまた参照。 ＰＡＲＰ阻害剤の知られている別の使用は、癌の治療である。sutoら、"ジヒ ドロイソキノリノン：ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼの新しいシリーズの 潜在的阻害剤のデザインと合成"、Anticancer Drug Des.,7:107-17(1991)は、多 くの異なるＰＡＲＰ阻害剤の合成方法を開示している。さらに、sutoら、米国特 許5,177,075号は、腫瘍細胞に対するイオン化ラジカル化又は化学療法剤の致死 的効果の増進の為に用いたいくつかのイソキノリンを論じている。Weltinら、" 培養腫瘍細胞に対する、ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ阻害剤６(５Ｈ)-フ ェナントリジノンの効果"、Oncol.Res.,6:9,399-403(1994)は、腫瘍細胞がアル キル化剤で共処理されたときの、ＰＡＲＰ阻害、腫瘍細胞の増殖減少、著しい相 乗効果を論じている。 ＰＡＲＰ阻害剤の別の使用は、末端神経損傷とその結果の神経疼痛として知ら れる病理的疼痛症候群、例えば、共通の坐骨神経の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）によ り誘導されるもの、の治療であり、細胞質と核質（いわゆる”暗”ニューロン） の高色素性により特徴付けられる脊髄背角の経シナプスの変性がおこる。Maoら 、Pain,72:355-366(1997)参照。 ＰＡＲＰ阻害剤はまた、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム硬化症、骨 関節炎、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、 加齢関連筋肉変性、免疫老化、ＡＩＤＳ、及び他の免疫老化疾患等の病気の治療 を含む細胞の寿命と増殖能力を延長させるために、及び老化脂肪の遺伝子発現を 変化させるために用いられている。WO98/27975参照。 多数の既知のＰＡＲＰ阻害剤が、Banasikら、"ポリ(ＡＤＰ-リボース)シンテ ターゼとモノ(ＡＤＰ-リボシル)-トランスフェラーゼの特異的阻害剤"、J.Biol. Chem.,267:3 1569-75(1992)、及びBanasikら、"ＡＤＰ−リボシル化反応の阻害 剤と活性化剤"、Molec.Cell.Biochem.,138:185-97(1994)に記載されている。 しかしながら、上記方法におけるこれらのＰＡＲＰ阻害剤を用いたアプローチ は、効果が限られていた。例えば、Milamら、"ポリ（アデノシン二リン酸−リボ ース）合成の阻害剤：他の代謝プロセスに対する効果"、Science,223:589-91(19 84)で論じられたように、最もよく知られたＰＡＲＰ阻害剤のうちのいくつかで 副作用が見られた。特に、ＰＡＲＰ阻害剤３-アミノベンズアミドとベンズアミ ドは、ＰＡＲＰの作用を阻害するだけでなく、細胞の生存度、グルコース代謝、 及びＤＮＡ合成に影響を及ぼすことが示された。こうして、これらのＰＡＲＰ阻 害剤の非有用性が、付加的な代謝効果を生むことなく酵素を阻害するような投与 を見出すことの困難性によって厳しく制限されることが結論づけられた。 したがって、依然として、ＰＡＲＰ活性の阻害と、ここで述べた病気や状態の 治療に対してより可能性と信頼性の高い効果と、より少ない副作用を生じる、Ｐ ＡＲＰ活性を阻害する化合物、それらの化合物を含む組成物、それらの化合物を 用いる方法が必要である。 本発明の化合物以外の多環状酸素置換化合物が知られている。それらは以下の ものを含むがそれに限定されない。 Ｉ． 3-(5-ヘキシニル)-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[C]- ピリジン-1-オン、Rougeotら、"2-ペンチニル-4-ピリミジノンの環化反応"、J.H eterocycl.Chem.,20:5,1407-9(1983)に示されている； ＩＩ． 2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3-メチル-1H-シクロペンタ-[C]-ピリジン -1-オン、Daviesら、"モノ-及びジヒドロキシピリミジンの分子内環付加反応"、 J.Chem.Soc.,11:1293-97(1978)に示されている； ＩＩＩ．2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3-フェニル-1H-シクロペンタ-[C]-ピリジ ン-1-オン、Davicsら、"モノ-及びジヒドロキシピリミジンの分子内環付加反応" 、J．Chem.Soc.，11:1293-97(1978)に示されている； ＩＶ． オクタヒドロ-3-メチル-1(2H)-イソキノリノン、Ochiaiら、"芳香族特 性を有するヘテロサイクリック環の極性化。CXLVII．無水酢酸を有する3-メチル -5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-2-オキシドの反応"、Itsuu Kenkusho Nemp o.,16:15-23(1971)に示されている； Ｖ． オクタヒドロ-<2>ピリンジン-1-オン、Grangerら、Bull.Soc.Chim.Fr., 233,(1962)に示されている； ＶＩ． オクタヒドロ-イソカルボスチリル、 (a)Di Maioら、"いくつかのN-ヒドロキシラクタムの光化学"、Ric.Sci.38:3 ,231-33(1968); (b)Di Maioら、"低亜硝酸(hyponitrous acid)のケトン化合物に対する作用 。II．1-ヒドリナダノン"Gazz.Chim.Ital.，91:1124-32(1961)に示されている； (c)Di Maioら、”環拡大：１−ヒドリンダノンに対するシュミット反応”Ga zz.Chim.Ital.,91:1345-51(1961); (d)Di Maioら、”高温におけるいくつかの環状ヒドロキサミック酸の挙動” Gazz.Chim.Ital.,94:5,590-94(1964); (c)Baerら、"ニトロメタンによるジアルデヒドの環化XII．フタルアルデヒ ド"、J.Org.Chem.,29:11,3180-85(1964); (f)Ochiaiら、"芳香族ヘテロサイクリック化合物の極性化。CXX．1-ハロ-5, 6,7,8-テトラヒドロイソキノリンの新合成"、Pharm.Bull.,5:289-91(1957);及び (g)Baerら、"o-フタルアルデヒドとニトロメタンからのイソキノリンシステ ムの合成"、Allgew.Chem.,76:1,50(1964); ＶＩＩ．3,5-ジヒドロ-1H-チエノ<3,4-c>キノリン-4-オン：(a)Whiteら、"オル ト-キノジメタンのキノリン類似体"、Tetrahedron Letters,36:33,5983-86(1995 );及び(b)Whiteら、"o-キノジメタン中間体を経た融合キノリン、キノロン、ク マリンへの前駆体としてのジヒドロチオフェン"、Tetrahedron、52:9,3117-34(1 996)に示されている； ＶＩＩＩ．7(又は9)-クロロ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-[c]キノリ ン-4-オン、1,2,3,4-テトラヒドロ-7(又は9)-メチル-4H-シクロペンタ[c]キノリ ン-4-オン、及び1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[c]キノリン-4-オン、 (a)Brownら、"アリールアミンを有するエチル2-オキソシクロペンタン-カル ボキシラートの反応。パートIo2,3-ジヒドロ-α-キニンドン(2,3,4,5-テトラヒ ドロ-4-オキソ-1H-シクロペンタ[c]キノリン)の調製"、J.Chem.Soc.,4295-98(19 61); (b)1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-[c]キノリン-4-オン、Reisch、 "天然物質の化学。VII．芳香族アミンを有するエチル2-プロピニルマロナートの 縮合によるフロキノリン誘導体"、Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.,300:6,533 -39(1967); (c)1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-[c]キノリン-4-オン、Eischら 、"非ピリジノイド-アザアロマティックシステムに関する研究、７.シクロペン タ[c]キノリン（ベンゾ[c][2]ピリンジン）合成と互変異特性"、J.Org.Chem.,43 :11，2190-96(1978); (d)1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-[c]キノリン-4-オン、Castanら 、"５-HT3レセプター部位に対し高親和性を有する新しいアリールピペラジン誘 導体"、Med.Chem.Res.,6:2,81-101(1996); (c)1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-[c]キノリン-4-オン、Reidら、 "環状エナミンの反応。III．シクロアルケニルアミン-イソシアネート又は-イソ チオシアネート付加物からのN-ヘテロサイクルの合成"、Ann.Chem.,688:177-88( 1965);及び (f)1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-[c]キノリン-4-オン、Reidら、 "環状エナミンを用いた反応。I.フェニルイソシアネート及びフェニルイソチオ シアネートを用いたシクロアルケン-アミンの反応"、Ann.,673:132-36(1964)に 示されている； ＩＸ 2-ヒドロキシ-3,4-シクロペンテノキノリン、Johnson、"N-アルキル-2- オキソシクロペンタン-カルボキシアミドの合成"、J.Chem.Soc.,1624-28(1958) に示されている； Ｘ． 1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-チオピラノ[3,4-c]キノリン-5-オン、Castan ら、"5-HT3レセプター部位に対し高親和性を有する新しいアリールピペラジン誘 導体"、Med.Chem.Res.,6:2,81-101(1996)に示されている; ＸＩ． 6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-トランス-6(5H)-フェナントリジノン、 (a)Masamuneら、"窒素を含む縮合多核ペルヒドロ化合物．XII．5,6,6a,7,8, 9,10,10a-オクタヒドロ-フェナントリジンと関連化合物の合成とエグゾースティ ブメチル化"、J.Org.Chem.,29:3,681-85(1964); (b)6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-cis(±)6(5H)-フェナントリジノン、Nai toら、"N-α，β-不飽和アシルアニリドの非対称光環化"、Heterocycles，22:2 ，237-40(1984),同じ化合物の(6aR-トランス)-及び(6aS-トランス)-立体異性体 とともに示されている； (c)Michailidisら、"Birch反応により得られるフェナントリドンの６水素化 誘導体"、C.R.Acad.Sci.,275:17,961-64(1972)、同じ化合物のシス及びトランス 立体異性体とともに； (d)Ninomiyaら、"エナミドの光環化。V．α,β-不飽和アニリドの光環化"、 J.Chem.Soc.,1:14,1747-51(1974)、シスの立体異性体とともに；及び (e)Taylorら、"ディールスアルダー反応によるフェナントリジン合成。6(5) -フェナントリジノンへの新経路"、J.Am.Chem.Soc.,78:5104-8(1956)に示されて いる; ＸＩＩ．7,8,9,10-テトラヒドロ-65(H)、 (a)Masamuneら、".5,6,7,8,9,10,6a,10a-オクタヒドロ-フェナントリジンと 関連化合物の合成とエグゾースティブメチル化"、J.Org.Chem.,29:3,681-85(196 4); (b)Baileyら、"シクロヘプト-及びシクロオクチンドールの誘導体とのp- トルエンスルホニルアジドの反応"、J.Chem.Soc.,1:7,763-70(1974); (c)Reidら、"環状エナミンの反応。III．シクロアルケニルアミンイソシア ネート又はイソチオシアネート付加物からのN-ヘテロサイクルの合成"、Ann.Che m.,688:177-88(1965);及び (d)Reidら、"環状エナミンを用いた反応。I.フェニルイソシアネート及びフ ェニルイソチオシアネートを用いたシクロアルケン−アミンの反応"、Ann.,132- 36 (1964)に示されている；及び ＸＩＩＩ．1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロ-シクロペンタ<c>キノリン-4-オン、Blo untら、"多環システムの立体異性体論。PartVI.",J.Chem.Soc.,1979,1984(1929) に示されている。 Castanら、"5-HT3レセプター部位に対し高親和性を有する新しいアリールピペ ラジン誘導体"、Med.Chem.Res.,6:2,81-101(1996)に記載されたような、1,2,3,5 -テトラヒドロシクロペンタ[c]キノリン-4-オンは、構造に関してセロトニン作 動性S3レセプター部位に対し高親和性を有する新しいアリールピペラジン誘導体 の調製における中間体である。しかしながら、この中間体又は以前に記載された オキソ置換化合物のどれもがＰＡＲＰ活性の阻害を示すとは考えられていない。 他のオキソ-置換化合物は以下のものに記載されている。 （１）Taylorら、"ディールスアルダー反応によるフェナントリジン合成。6(5)- フェナントリジノンへの新経路"、J.Am.Chem.Soc.,78:5104-8(1956); （２）Reidら、"環状エナミンの反応。III．シクロアルケニルアミンイソシアネ ート又はイソチオシアネート付加物からのN-複素環の合成"、Ann.Chem.,688:177 -88(1965); （３）Gauthier，米国特許No.3,838,134、抗ウイルス剤として使用されているフ ェナントリジノンを開示している；及び （４）Winterら，米国特許No.4,382,943、抗アレルギーアリールエーテル誘導体 を開示している。 これらのオキソ置換化合物のいずれもＰＡＲＰ活性阻害を示すと考えられてい ない。 他の構造的に区別できる化合物は医学的治療と他の使用のために開示されてい る。例えば、Winterら，米国特許No.4,382,943は抗ヒスタミン剤、抗浮腫(oedem atous)剤、及び抗フロギスティック（phlogistic）剤としてのジベンゾ-[b][d]- 6-オンの使用を開示している。Meyerら、米国特許No.4,169,897号、題名”9-フ ェンスロール及び9-低級アルコキシフェナントロールの2,7-ビス-塩基エーテル ”は、ウィルス感染防止又は阻害に有用なあるフェナントレンとフェントリニジ ノンを開示している。 Hungerら、米国特許No.4,082,74L題名”3,8-ジアミノ-フェナントリドン-(10) 由来ビスアゾ顔料”は、ゴム、プラスチック材料、及び天然又は合成樹脂を染め るために用いられる、印刷インキ、着色ラッカー、分散塗料の調製に適した顔料 に有用な化合物を開示している。Montgomery，米国特許No.3,291,801号は、治療 活性化合物の形成のための中間体として有用である、対応する6(5)-フェナント リジノンに転換され得るオクタヒドロ-6(5)-フェナントリジノンを開示している 。Hegar,米国特許No.3,507,872、題名”インドリル-キノリニウム染料物”は、 α-ピリドン又はγ-ピリドンを含む水溶性塩基染料物を開示している。 Schoheら、米国特許No.5,274,097号は、多くの他の基の中でも下記の基で、置 換することのできる多くの1,3-ジ-置換ピロリジンを開示している。 これらの構造は、セロトニンシステムの障害により区別される病気に抗すると いわれている、5-HT1型の大脳5-ヒドロキシトリプタミンレセプターに、高い親 和性を有するといわれている。特に5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT1）型に対 して高い親和性を有するレセプターに関連する。 本発明者は、選択されたオキソ-置換ＰＡＲＰ阻害剤が、壊死又はアポトーシ スに起因する細胞損傷又は死に帰結する組織損傷を治療又は防止でき、且つ局所 的虚血及び再灌流障害の後におこるものを含む、神経組織損傷を改善できること をここに発見している。一般に、ＰＡＲＰ活性阻害は、細胞にエネルギー損失を おこさず、ニューロンの不可逆性の脱分極化を防止し、神経保護を提供する。そ れにより限定されることはのぞまないが、ＰＡＲＰ活性化は、フリーラジカルと ＮＯの産生に加えて、おそらくまだ発見されていない、他の刺激毒性のメカニズ ムにおいて依然として共通の役割を果たすと考えられている。 発明の要旨 本発明は、少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7が存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ-、ビ-又はトリサイクリック、カルボサイクリック又は ヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの個 別の環は５−６の環員原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ3とＲ6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9ア ルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成し、ここで それぞれ個別の環は５−６員環である； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アルキルで あり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成し、ここでそれぞれ個別 の環は５−７員環である； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され、以下 の条件を満たす： （ａ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−である場合、Ｒ3 は水素又はメチルにならない； （ｂ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−である場合、Ｒ3は メチル、フェニル又は−(ＣＨ2)4−Ｃ≡ＣＨにならない； （ｃ）Ｒ3とＲ6が一緒になって融合芳香族環を形成する場合、Ｙは以下のものか ら構成される群より選ばれる環にならない：（ｄ）Ｘ，Ｙ，Ｚが一緒になって、アミノ基又はアミノアルコキシレン基を３位 に有するフェナントリドン、フェナントリジノン、フェナントレン、又はフェナ ントリジン核を形成する場合、その８位はアミノ基又はアミノアルコキシレン基 で置換されない；及び （ｅ）Ｘが二重結合酸素であり、Ｚが６員不飽和環であり、且つＹがフェニルで ある場合、Ｚ環の２位は水素又はニトロ基で置換されない； （ｆ）Ｘが−ＯＨ又は二重結合酸素であり、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｙ はフェニル又は５−ヒドロキシフェニルではない； （ｇ）Ｘが二重結合酸素であり、Ｚが−ＣＨ＝Ｎ−である場合、Ｙはフェニルで はない；又は （ｈ）Ｘが二重結合酸素であり、Ｚが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である場合、Ｙはアミノフ ェニルではない、 の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物に関する。 別の実施態様では、式Ｉの化合物を製造する方法は、 式ＩＶ： (式中ＹとＺは先に定義した通り)の中間体を窒素挿入剤と接触させ、式Ｖ：の化合物を形成する工程を含む。 別の実施態様において、本発明の薬学組成物は、薬学的に許容される担体と少 なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7が存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ-、ビ-又はトリサイクリック、カルボサイクリック又は ヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの個 別の環は５−６環員原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ3とＲ6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9ア ルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成し、ここで それぞれ個別の環は５−６員環である； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アルキルで あり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成し、ここでそれぞれ個別 の環は５−７員環である； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフヒドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され、以下 の条 件を満たす： （ａ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−である場合、Ｒ3 は水素又はメチルにならない； （ｂ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−である場合、Ｒ3は メチル、フェニル又は−(ＣＨ2)4−Ｃ≡ＣＨにならない； （ｃ）Ｒ3とＲ6が一緒になって融合芳香族環を形成する場合、Ｙは以下のものか ら構成される群より選ばれる環にならない：（ｄ）Ｘ，Ｙ，Ｚが一緒になってアミノ基又はアミノアルコキシレン基を３位に 有するフェナントリドン、フェナントリジノン、フェナントレン、又はフェナン トリジン核を形成する場合、その８位はアミノ基又はアミノアルコキシレン基で 置換されない；及び （ｅ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが６員不飽和環であり、Ｙがフェニルで ある場合、そのＺ環の２位は水素又はニトロ基で置換されない； （ｆ）Ｘが−ＯＨ又は二重結合酸素であり、且つＺが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合 、Ｙはフェニル又は５−ヒドロキシフェニルではない； （ｇ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが−ＣＨ＝Ｎ−である場合、Ｙはフェニ ルではない；又は （ｈ）Ｘが二重結合酸素であり、且つＺが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である場合、Ｙはアミ ノフェニルではない、 の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物を含む。 本発明の更なる実施態様において、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容さ れる担体と、少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7が存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６環員原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ3とＲ6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9ア ルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成し、ここで それぞれ個別の環は５−６員環である； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アルキルで あり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成し、ここでそれぞれ個別 の環は５−７員環である； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換される化合 物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒化合物 、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物を含むものであって ； ここで式Ｉの化合物は、壊死又はアポトーシスからの細胞の損傷又は死から生 じる組織の損傷の治療又は防止の為に、ＮＭＤＡ毒性により仲介されないニュー ロン活性に作用するために、ＮＭＤＡ毒性により仲介されるニューロン活性に作 用するために、虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、神経の障害及び神 経変性疾患の治療のために、血管発作を防止又は治療するために、心血管障害を 治療又は防ぐために；加齢関連筋肉変性等の他の状態及び／又は障害、ＡＩＤＳ 及び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム硬化、悪液質、癌、複製老化を含む 骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びク ローン病など)、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗しょう症、慢性及び急性疼 痛(神経疾患性疼痛など)、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック(内毒素中毒など) 、及び皮膚老化を治療するために；細胞の寿命と増殖能を延長するために；老化 細胞の遺伝子発現を変化させるために；あるいは低酸素性癌細胞を放射性感受性 とするために、ＰＡＲＰ活性を阻害するのに十分な量で存在する。 さらなる実施態様において、ＰＡＲＰ活性を阻害する方法は、本発明の薬学的 組成物として上記された、式Ｉの化合物の投与を含む。さらなる実施態様におい て、本発明の方法における化合物の投与量は、壊死又はアポトーシスからの細胞 の損傷又は死から生じる組織の損傷の治療又は防止の為に、ＮＭＤＡ毒性により 仲介されないニューロン活性に作用するために、ＮＭＤＡ毒性により仲介される ニューロン活性に作用するために、虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷 、神経の障害及び神経変性疾患の治療のために、血管発作を防止又は治療するた めに、心血管障害を治療又は防ぐために；年齢に関連する筋肉変性等の他の状態 及び／又は障害、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム硬化、悪 液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎 症性腸疾患(大腸炎及びクローン病など)、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗し ょう症、慢性疼痛及び急性疼痛(神経疾患性疼痛など)、腎不全、網膜虚血、敗血 症ショック(内毒素中毒など)、及び皮膚老化を治療するために；細胞の寿命と増 殖能を延長するために；老化細胞の遺伝子発現を変化させるために；あるいは低 酸素性癌細胞を放射性増感するために十分な量である。 図面の簡単な説明 図１は、非処理動物と、3,4-ジヒドロ-5-[4-(1-ピペリジニル)-ブトキシ]-１( ２Ｈ)-イソキノリノン１０ｍｇ/ｋｇでの処理動物において、両耳線から測定し た、口吻-尾軸方向に沿った代表的なレベルの梗塞領域の断面分布を示す。 図２は、3,4-ジヒドロ-5-[4-(1-ピペリジニル)-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノ リノンの腹腔内投与の、梗塞量に対する効果を示す。 発明の詳細な説明 本発明のオキソ置換化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤として作用する。例えば、壊死 又はアポトーシスによる細胞の損傷又は死から生じる組織の損傷、大脳虚血及び 再灌流障害又は動物の神経変性疾患を治療又は防止することができる。それらは 細胞の寿命と増殖能を延長でき、これによりそれに伴う疾病の治療又は防止に用 いられることができる。それらは老化細胞の遺伝子発現を変化させることができ る。それらは低酸素性癌細胞を放射性増感することができる。好ましくは、本発 明のオキソ置換化合物は、壊死又はアポトーシスによる細胞の損傷又は死から生 じる組織の損傷を治療又は防止し、及び／又はＮＭＤＡ毒性により仲介されない ニューロン活性とＮＭＤＡ毒性により仲介されるニューロン活性のいずれにも作 用する。それらのオキソ置換化合物は、グルタミン酸塩神経毒性とＮＯ仲介生理 的経路以外にも干渉すると考えられている。さらに本発明のオキソ置換化合物は ＰＡＲＰ活性化に関連する他の神経損傷を治療又は防止することが出来る。 例えば、本発明のオキソ置換化合物は、心臓虚血又は再灌流障害からの心血管 障害を治療又は防ぐことができる。再灌流障害は、例えば、心臓バイパス法の最 後又は心臓拘束の間、一度血液を受けるのを妨げられた心臓が再灌流をはじめた ときにおこる。 本発明のオキソ置換化合物はまた、細胞の寿命と増殖能を延長するのに用いる ことができ、これによりそれに伴い、かつ細胞老化によって誘発され又は憎悪さ れる病気を治療又は防止するために用いられ、そのような病気は、皮膚老化、ア テローム硬化症、骨関節炎、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、複製老化を含む 骨格筋の変性疾患、加齢に関連する筋肉変性、免疫老化、ＡＩＤＳ、及び他の免 疫老化疾患、及び他の細胞の老化に関連する病気を含み、同様に老化細胞の遺伝 子発現を変化させるためにも用いることができる。これらの化合物はまた、癌の 治療にも用いられ、細胞の放射線治療に対する感受性を高めて、放射線治療の後 に腫瘍細胞がＤＮＡの潜在的な致死的損傷から回復するのを防止するために低酸 素性癌細胞を放射性増感することにも用いることができる。本発明の化合物は、 血管発作を防止又は治療するために、心血管障害を治療又は防ぐために；加齢関 連筋肉変性等の他の状態及び／又は障害、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化疾患、関節 炎、アテローム硬化、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、 頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びクローン病など)、筋ジストロフ ィー、骨関節炎、骨粗しょう症、慢性疼痛及び急性疼痛(神経疾患性疼痛など)、 腎不全、網膜虚血、敗血症ショック(内毒素中毒など)、及び皮膚老化を治療する ために用いることができる。 本発明のオキソ置換化合物は、ＰＡＲＰ活性化に関連して起こる他の組織損傷 を治療又は防止することができる。これらのオキソ置換化合物は、グルタミン酸 塩神経毒性とＮＯ仲介生理的経路の他にも干渉すると考えられている。好ましく はオキソ置換化合物は、インビトロでＰＡＲＰ阻害に約１００μＭ以下のＩＣ50 を示し、より好ましくは２５μＭ以下である。好ましくは本発明のオキソ置換化 合物は、ＮＭＤＡにより仲介されないニューロン活性に作用する。 好ましくは、本発明の化合物は、壊死又はアポトーシスによる細胞の損傷又は 死から生じる組織の損傷を治療又は防止するために、；大脳虚血及び再灌流障害 又は動物の神経変性病を治療又は防止するために；細胞の寿命と増殖能を延長す るために、これによりそれに伴い、細胞老化によって誘発され又は憎悪される、 皮膚老化、アテローム硬化症、骨関節炎、骨粗しょう症、筋ジストロフイー、複 製老化を含む骨格筋の変性疾患、加齢関連筋肉変性、免疫老化、ＡＩＤＳ等の病 気、及び他の免疫老化病等の病気等、及び他の細胞の老化に関連する病気の治療 及び防止ために、老化細胞の遺伝子発現を変化させるのと同様に、ＰＡＲＰ阻害 剤として作用する。これらの化合物はまた、癌の治療のために、及びおそらくそ れらのＤＮＡ修復を防止する能力によって、細胞を放射線治療により感受性とし て、放射線治療の後に腫瘍細胞が潜在的なＤＮＡの致死損傷から回復するのを防 止するために低酸素性癌細胞を放射性増感することにも用いることができる。そ れらはまた慢性疼痛及び急性疼痛(神経疾患性疼痛など)、腎不全、又は網膜虚血 を治療又は防止するためにも用いることができる。これらの化合物は、ＮＭＤＡ -神経毒性とＮＯ仲介生理的経路の他にも干渉すると考えられている。好ましく は、オキソ置換化合物は、インビトロでＰＡＲＰ阻害に約１００μＭ以下のＩＣ50 を示し、より好ましくは２５μＭ以下である。 本発明の化合物は以下の式で表される： ここで、Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨである。特に好ましい実施態様において 、Ｘは二重結合酸素である。 Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルである。Ｒ7の低級アルキル基と して有用な例は、制限はないか、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル 、n-ペンチル、及びn-ヘキシルである。しかしながら、好ましくは、Ｒ7は水素 である。 式Ｉ中のＹは、融合した５-又は６-員環、又は芳香族あるいは非芳香族カルボ サイクリック又はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表す。カ ルボサイクリック部分は脂環式及び芳香族構造を含む。Ｙが融合５員カルボサイ クリック環を形成する場合、その例には、核と融合したシクロペンタン、シクロ ペンテン、又はシクロペンタジエンが含まれる。Ｙが融合５員ヘテロサイクリッ ク環を形成する場合、その例には、融合ピロール、イソピロール、イミダゾール 、イソイミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ピローリン、イミダゾリジン、 イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イソチアゾール、イソキサゾール、 フラザン、フラン、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、ジ チオール、オキサチオール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソ チアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサ チアゾール等の環構造が含まれる。 Ｙが６員カルボサイクリック環を形成する場合、その例には、融合シクロヘキ サン、シクロヘキセン、又はベンゼン核を含み、任意に付加的な融合環に置換さ れて、例えばナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ベンゾナフテン、等 の環系統を形成する。Ｙが６員ヘテロサイクリック環を形成する場合、その例に は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、ピロン、ダイオキ シン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、トリアジン、オキサジン、イソ キサジン、オキサチアジン、オキサジアジン等の環を含む。 しかしながら、好ましい実施態様において、Ｙは少なくとも１つの不飽和部位 を含む。より好ましくは、Ｙは融合ベンゼン又はナフタレン環を形成するのに必 要な原子を表わす。Ｙは置換されなくても、非水素非干渉置換物に置換されてい てもよい。 Ｙの置換物となり得るものには、本発明の反応と目的を妨害しない何れかの置 換物も含む。その例には、制限はないが、直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメ チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブ チル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、ドデ シル、オクタデシル等；直鎖又は分枝鎖アルケニル基、例えばエテニル、プロペ ニル、ブテニル、ペンテニル、２−メチルペンテニル、ビニル、イソプロペニル 、2,2- ジメチル-1-プロペニル、デセニル、ヘキサデセニル等；直鎖又は分枝鎖アルキ ニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチリル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘ プチニル、オクチニル等；シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク ロデシル等；シクロアルケニル基、例えばシクロプロペニル、シクロペンタジエ ニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル等；アラルキル基、例えばベンジル 、3-(1)-ナフチル-1-プロピル、p-ハロベンジル、p-エチルベンジル、1-フェニ ル-1-プロピル、3-ピリジニル-1-プロピル、1-フェニル-2-sec-ブチル、4-フェ ニル-4-メチル-1-ペンチル等；アリール基、例えばフェニル、ナフチル、インデ ニル、アズレニル、フルオレニル、アンスラセニル、インドリル、イソインドリ ル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベン ズアミダゾリル、ベンザチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラ ニル、ピリジル、ピローリル、ピローリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プ リニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル 、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、 チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリニ ル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、 フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル 、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ ジニル等；アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、sec-プロポキシ、tert- ブトキシ、ペントキシ、ノノキシ等；アルケノキシ、例えばエテノキシ、2-プロ ペノキシ、3-ブテノキシ、2,2-ジメチル-3-ブテノキシ、1-ヘキセノキシ、3-オ クテノキシ、2-ノネノキシ等；アリールオキシ、例えばフェノキシ、ナフトキシ 、ピリジノキシ等；アラルキシルオキシ基、たとえばベンジルオキシ、1-ナフチ ル-2-エトキシ等；アルカノイル基、例えばフォルミル、アセチル、プロパノイ ル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル等；ハロアルキル基、例えばトリフ ルオロメチル等；非芳香族ヘテロサイクリック基；及び他の基、例えばヒドロキ シ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、シアノ、イソ シアノ、ニトロ、ニトロ ソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジアゾ、スルホニル、スルホキシ 、ＳＯ3Ｋ、チオ、チオカルボニル、アルキルチオ、スルフィドリル、ハロ等。 上記アリール基を置換可能なものは、いかなる非干渉置換物とすることができ る。しかしながら、好ましい置換物には、制限されることなしに、アルキル、ア ルケニル、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、シクロ アルケニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、 イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジア ゾ、スルホニル、スルホキシ、チオ、チオカルボニル、スルフィドリル、ハロ、 ハロアルキル等が含まれる。 好ましくは、Ｙが非水素、非干渉置換物で置換される場合、置換物は、−ＮＯ2 、クロロ又はブロモなどのハロ、−ＯＲ1又は−ＮＨＲ1(Ｒ1は水素又は低級ア ルキル)から構成される群から選択される。 他の好ましい実施態様において、Ｙは任意に、化合物の２以上の融合環を架橋 する非干渉置換物で置換される。そのような化合物は、例えば、以下の式のテト ラサイクリック構造を有していてもよい： 式中、Ｗは、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ1、-ＣＨＯ，-ＣＨＯＨ、-ＣＨＮＨ2(ここで Ｒ1は水素又は低級アルキル）である。好ましくは、Ｒ”は上述した低級アルキ ルである。 特に好ましい実施態様は、化合物が以下の式を有する、Ｙを囲むテトラサイク リック架橋構造を有するものである： 式中、Ｗは-ＣＨ-、Ｘ1は水素、ヒドロキシ又はアミノ；Ｘ2は水素、アミノ、1- ピペリジン、1-ピペラジン、1-イミダゾリジン、又はヒドロキシである。 他の実施態様において、Ｙは２以上の非水素置換物に置換され得る。それらは 一緒になって付加的な融合５又は６員環、例えば融合シクロペンチル、シクロベ ンタジエン、ベンゼン、シクロヘキセン、又はシクロヘキサン環を形成する。 式Ｉ中、Ｚは以下のものであり得る。 （ｉ） −ＣＨＲ2ＣＨＲ3−； （ｉｉ） −Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ） −ＣＲ2（ＯＨ）−ＮＲ7−； （ｖ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−； （ｖｉ） −ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−(式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位である)。 好ましくは、Ｚは、−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、又は−Ｒ2Ｃ＝ Ｎ−である。 Ｚが−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−の場合、Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメタ位で あり且つＲ3はオルト位である。Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−のとき、Ｒ6は環式窒素の メタ位である。 上記式（ｉ）−（ｖｉ）中のＲ2、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10は独立して、水素；ヒ ドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、；アルキル、例えばメチル、エチ ル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-オクチル、ドデシル等；ア リール、例えばフェニル、ピペリジン、ピペラジン、及びイミダゾリジン；又は アラルキル、例えばベンジル、1-ナフチルメチル、及びp-ハロベンジルであり得 る。 式（ｉｉ）(−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−)において、Ｒ6とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アルキルアミノ、ジメチルアミノ、上述の低級アルキル、上述のアリール、 上述のアラルキル、塩素又は臭素などのハロ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−Ｎ Ｒ7Ｒ8であり得る。Ｒ3が−ＮＲ7Ｒ8の場合、Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9ア ルキルである。Ｒ8として有用なＣ1−Ｃ9アルキルの例には、制限なしに、メチ ル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ヘプテニ ル、sec- オクチル、及びノニルが含まれる。しかしながら、好ましくはＲ8は上述の低級 アルキルである。 代替的に、Ｒ3とＲ6は一緒になって融合した芳香族環、モノ−、ビ−又はトリ サイクリック、カルボサイクリック又はヘテロサイクリック環を形成することが できる(ここでそれぞれ個別の環は５−６環員原子を有する)。そのような環の例 には、融合ピロール、イソピロール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリア ゾール、ピラゾール、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾ ール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ベンゼン、ナフタレ ン、アクリジン、ピラン、ピロン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、又はト リアジン基を含む。Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−の場合、Ｒ6とＲ3は一緒になって融合 した芳香族環を形成し、形成された環は好ましくは、Ｙとして上述したような、 １以上の非水素非干渉置換物で置換される。特に好ましい置換物は、クロロ及び ブロモなどのハロ、アミノ及びニトロからなる群より選ばれる。 本発明の化合物において、Ｙ及びＺによって形成されるマルチサイクリック核 環構造は、好ましくは以下のうちの１つである：式中、Ｗは上記の定義、あるいは薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、プロド ラッグ、代謝物、立体異性体、又はそれらの混合物である。好ましくは、式Ｉの 化合物は、上記のイソキノリン、プテリジン、フェナントリジン、フタラジン、 キナゾリン核又はテトラ環架橋構造を有する。最も好ましくは、化合物はフェナ ントリジン核を有する。 式Ｉのオキソ置換化合物の、下記表１に示す特定の例は、有用な実施態様の例 示であり、発明を限定するものではない。 それらの薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒化合 物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物をも含む。 本発明の表Ｉの化合物で特に好ましいものは、化合物番号４６，４８，５０， ５２，５９，６１，６３，６９，及び７１である。この群の中で最も好ましい本 発明の化合物は化合物番号５９である。 式Ｉの化合物の他の好ましい群を以下の表ＩＩに示す： 化合物の好ましいクラスの他の例を以下の表ＩＩＩに示す。 化合物の好ましいクラスの他の例を以下の表ＩＶに示す。 化合物の好ましいクラスの他の例を以下の表Ｖに示す。 本発明の化合物は、１以上の非対称中心を有していてもよく、こうして立体異 性体の混合物（ラセミ及び非ラセミ）として、あるいは個々のＲ-及びＳ-立体異 性体として製造されることができる。個々の立体異性体は、任意の活性原料を用 いて、いくつかの適当な合成段階で中間体のラセミ又は非ラセミ混合物を分割し て、あるいは式Ｉの化合物を分割して、得ることができる。 「異性体」という用語は、同じ数、同じ種類の原子を有し、それにより同じ分 子量を有するが、原子の配置又は配位に関し相違する化合物をいう。「立体異性 体」は、空間での原子の配置のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は 、互いにノンスーパーインポーザブル（non-superimposable）鏡像である一組の 立体 異性体である。「ジアステレオアイソマー」は、互いに鏡像でない立体異性体で ある。「ラセミ混合物」は、個々のエナンチオマーが等しい或いはほぼ等しい量 含む混合物を意味する。「非ラセミ混合体」は、等しくない量の個々のエナンチ オマー又はステレオアイソマーを含む混合物である。 本発明の化合物は、フリーベース型で、薬学的に許容される塩、薬学的に許容 される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される溶媒化合物、 薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容 される立体異性体の形態で、有用である。これらの形態は全て本発明の範囲内で ある。実用的にはこれらの形態の使用は、天然化合物の使用に相当する。 「薬学的に許容される塩」、「水和物」、「エステル」、又は「溶媒化合物」は、望 ましい薬学的活性を有し、生理的又はそれ以外で望ましくないものではない発明 の化合物の塩、水和物、エステル、又は溶媒化合物をいう。塩、水和物、エステ ル、又は溶媒化合物を製造するために有機酸を使用することができ、例えば、酢 酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重亜硫酸塩、スルファミン酸塩、硫 酸塩、ナフチル酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シク ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン 酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ硫酸塩、ヘミサルフェート ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩 、シュウ酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩である。塩、水和 物、エステル、又は溶媒を製造するために無機酸を使用することができ、例えば 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及びチオシアン酸などである。 好適な塩基塩、水和物、エステル、又は溶媒化合物の例は、アンモニア、ナト リウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ ウムなどのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、及び亜鉛塩の水酸化物、炭酸 塩、重炭酸塩である。 塩、水和物、エステル、又は溶媒化合物はまた有機塩基で形成されていてもよ い。本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性付加塩、水和物、エステル、又 は溶媒の形成に適した有機塩基には、非毒性及びそのような塩、水和物、エステ ル、又は溶媒を形成するのに十分な強さを有するものが含まれる。例示の目的の 為に、そのような有機塩基のクラスには、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ エチルアミン及びジシクロヘキシルアミン等のモノ-、ビ-又はトリアルキルアミ ン；モノ-、ビ-又はトリエタノールアミン等のモノ-、ビ-又はトリヒドロキシア ルキルアミン；アルギニン及びリジン等のアミノ酸；グアニジン；Ｎ-メチル-グ ルコサミン；Ｎ-メチル-グルカミン；Ｌ-グルタミン；Ｎ-メチル-ピペラジン； モルフォリン；エチレンジアミン；Ｎ-ベンジル-フェネチルアミン；(トリヒド ロキシ-メチル)アミノエタン；等が含まれる。例えば、”薬学的塩”J.Pharm.,S ci.,66:1,1-19(1977)を参照。したがって、塩基性窒素含有基は、以下の薬剤で ４級化され（quatemized）得る：メチル、エチル、プロピル、及びブチル等の塩 化物、臭化物、ヨウ化物等の低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブ チル、及びジアミル硫酸等のジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチル、 及びステアリルクロライド、ブロミド及びイオジド等の長鎖ハライド；ベンジル 及びフェネチルブロミド等の及びアラルキルハライド。 塩基性化合物の酸性付加塩、水和物、エステル、又は溶媒化合物は、適当な酸 又は塩基を含む水溶液あるいは水溶性アルコール溶液あるいは他の適当な溶媒中 に、ＰＡＲＰ阻害剤の遊離の塩基を溶解することによって、あるいは溶液を蒸発 させて塩を分離することによって調製することができる。あるいは、反応は有機 溶媒中で行うようにして、酸性基を有するＰＡＲＰ阻害剤を塩基と反応させると 同様に、ＰＡＲＰ阻害剤の遊離の塩基を酸と反応させてもよく、塩は直接分離す るかあるいは溶液の濃縮により得られる。 「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、それが生理的効果を示す前に生体 内変化を受ける発明の化合物の誘導体をいう。プロドラッグは、化学的安定性の 改善、患者の許容性とコンプライアンスの改善、生体利用性の改善、作用持続性 の延長、臓器選択性の改善、処方の改善（例えば、水溶性の増加）及び／又は副 作用の減少（例えば毒性）の目的で処方される。プロドラッグは、発明の化合物 から従来より知られた方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Ch emistry，第５版、第１巻、１７２−１７８頁、９４９−９８２頁（１９９５） に記載された方法を用いて容易に調製される。例えば、発明の化合物は、１以上 のヒドロキシ又はカルボキシ基をエステルに転換することによりプロドラッグへ 変換されることができる。 「薬学的に許容される代謝産物」は、代謝変換を受けた薬をいう。体内に入っ た後、多くの薬は、これらの物理的特性と生理的効果が変化する化学反応の基質 である。それらの代謝転換は、通常化合物の極性に影響を与え、薬の体内への分 配と体内からの排出の方法を変化させる。 しかしながら、いくつかの場合では、薬物の代謝が治療効果にとって必要であ る。例えば、抗代謝物クラスの抗癌剤は、それらが癌細胞内に輸送された後、そ れらの活性型に転換されなければならない。薬剤がある種の代謝転換を受けなけ ればならないため、薬剤代謝の役割を果たす生化学反応は多種多様である。薬剤 代謝の主たる部位は肝臓であるが、他の臓器もまた関与している。 極性薬剤が極性の少ない産物となることもあるが、多くのこれらの変換の特徴 は、代謝産物が、親の薬剤に比べてより極性となる。高い液／水分配係数を有す る基質は、容易に膜を通過し、尿管から腎細管を通ってプラスマ内へ逆に拡散す る。こうして、このような基質は、低い腎通過性と長い体内持続性をもつ傾向が ある。もし薬剤がより極性の高い化合物へ代謝されると、分配係数が低くなった ものは、その管での再吸収が著しく低くなる。さらに、近位の尿管及び実質の肝 細胞において、アニオンとカチオンの特異的***メカニズムが、高い極性基質に 作用する。 特異的な例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリド は共に穏やかな鎮痛剤と解熱剤であるが、体内でより極性の高くより効果的な代 謝物p-ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）変換され、これは今日 広く用いられている。人にアセトアニリドが投与されるとき、その後の代謝物が プラスマ内で連続して最大となり減衰する。最初の１時間の間、アセトアニリド はプラスマの主たる含有物である。２時間で、アセタニリドのレベルは減少ると き、代謝物アセトアミノフェン濃度がピークに達する。最後に、数時間後、主た るプラスマ含有物は、不活性で体内から排出されることができる、さらなる代謝 物である。こうして１つ以上の代謝物のプラスマ濃度は、薬剤自体と同様に、 薬学的に重要となり得る。 薬剤代謝に関与する反応は、しばしば、表ＶＩに示される２つのグループにク ラス分けされる。フェーズＩ（又は機能分化）反応は一般的に、（１）新しい官 能基を変化させて作る酸化還元反応と、（２）エステルとアミドを開裂してマス クされた官能基を放出する加水分解反応からなる。これらの変化は、増加された 極性の方向に有用である。 フェーズＩＩ反応は薬剤、又はしばしば薬剤の代謝物が、グルクロン酸、酢酸 、又は硫酸などの内因性基質と結合する共役反応である。 典型的には、本発明の化合物中の式Ｉの化合物の阻害剤は、インビトロでポリ (ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼ阻害に１００μＭ以下のＩＣ50を示し、好まし くは２５μＭ以下、より好ましくは１２μＭ、さらにより好ましくは１０μＭで ある。 化合物の合成 周知である出発材料から周知の方法によって合成され得るＰＡＲＰ活性を阻害 する多くの化合物は、それ自身商業的に利用可能であり、又は文献中の相当する 化合物を調製するために用いる方法により調製され得る。例えば、多数の異なる ＰＡＲＰインヒビターを合成するためのプロセスを開示するSutoら、"ジヒドロ イソキノリノン：ポリ(ＡＤＰ-リボース)ポリメラーゼの新規な一連の有効な阻 害剤の設計と合成",Anticancer Drug Des.,7:107-17(1991)を参照。 Ｘが二重結合酸素である式Ｉの化合物の合成のための好適なビルディングブロ ックは、フェナントリジノンである。例として、本発明の(５Ｈ)フェナン-トリ ジン-６-オン化合物は、式ＩＶ： の化合物と、ＮａＮ3とＨ2ＳＯ4の組合せのような窒素-挿入剤とを反応させ、式 Ｖ： の化合物を形成することによって調製される。 例えば、シュミット法は、以下に示す通り、フルオレン-９-オンから(５Ｈ)フ ェナントリジン-６-オンを作製するための通常の手法において使用できる： この例において、フルオレン-９-オンは、一般に置換される。フルオレン-９- オンのような出発誘導体は、化学文献において知られ、当業者に周知のプロセス によって入手可能である。フェナントリ-ジノンは、Chideら、Tetrahedron Let t.,32:35,4525-28(1991)によって開示されたものと類似の分子内Ｈｅｃｋ反応を 経て調製することもできる。 本発明の化合物を調製するのに有用とされ得る他の方法は、制限されることな しに以下を含む： Ｉ． Respondlyら、Acad.Sci.Paris,Ser.C,(1967)のスミス反応； ＩＩ． Ninomiyaら、Tetrahedron Lett.,4451(1970)とIchiyaら、J.Chem.Soc., 1:2257(1973)に記載された光閉環方法； ＩＩＩ．(a)Balazsら、Synthesis,1373(1995));Banwellら、J.Chem.Soc.,1:3515 (1994); （b）Migachevら、J.Org.Chem.USSR(Eng.Trans.),20:8,1565-71(1984) とZh.Org.Khim.,20:8,1718-24(1984); （c）Migatschewら、Chem.Heterocycl.Compd.(Eng.Trans.),17:3,289-9 4(1981)とKhim.Geterotsokl.Soedin.17:3,388-91(1981); （d）Migatschewら、J.Gen.Chem.USSR(Eng.Trans.);48,2116,(1978)); （e）Chandlerら、Aust.J.Chem.,20,2037-44(1967)); （f）Ruedigerら、Can.J.Chem,64,577-9(1986) 中に見られるようなイソシアン酸分子内付加環化反応。 上述した参考文献の開示は、参考によりこれに組み込まれる。上述した合成の 他の変形及び修正は当業者に明らかであろう。 製薬組成物 本発明の更なる態様は、薬学的に許容される担体(carrier)又は希釈剤(diluen t)及び式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、立体 異性体、又はそれらの混合物(以下、「式Ｉの化合物」)を含む製薬組成物を導く 。好ましくは、式Ｉの化合物は、ＰＡＲＰ活性を抑制するための有効量で存在す る。 本発明の式Ｉ化合物は、腸内の又は非経口適用のいずれかに適当な賦形剤又は 担体との結合又は混合においてそれの有効量を含んでいる薬学的製剤の製造にお いて有用である。経口投与のために適当な本発明の製剤としては、有効成分の予 め決定した量をそれぞれ含んでいるカプセル、カシェ剤、錠剤、トローチ又はロ ゼンジのような離散単位の形；粉末又は顆粒の形；水性液体又は非水性液体中の 溶液又は懸濁液の形；又は水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンの形 とされ得る。該有効成分は、ボーラス、なめ薬、又はペーストの形としても良い 。 該組成物は通常、錠剤、カプセル、水性懸濁液又は溶液のような単位投薬量形 態に製剤化されるであろう。そのような製剤は、典型的に固体、半固体又は液体 担体を含む。典型的な担体は、乳糖、コーンスターチ、ブドウ糖、ショ糖、ソル ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、 ココアバター、テオブロマの油、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロ ップ、メチルセルロース、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ヒド ロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ グネシウムなどを含む。 好ましい製剤は、ａ）希釈剤、例えば乳糖、乾燥コーンスターチ、ブドウ糖、 ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；及び ／又はｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム 又はカルシウム塩、及びポリエチレングリコールと一緒に該有効成分を含む錠剤 とゼラチンカプセルである。錠剤はまた、結合剤、例えばマグネシウムアルミニ ウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドンを含ん でも良い。もし望まれるなら、錠剤はまた、崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、 アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡混合物；及び／又は吸着剤、着色剤 、香料、及び甘味料を含んでも良い。水性懸濁液は、有効成分と組み合わされた 乳化剤又は懸濁化剤を含んで良い。経口投薬形態は、甘味料及び／又は香味料及 び／又は着色剤をさらに含み得る。 これらの組成物は、滅菌して良く及び／又は保存料、安定化、湿潤又は乳化剤 ；溶液プロモーター；浸透圧を調整するための塩、及び／又は緩衝剤のようなア ジュバントを含む。加えて、それはまた、他の治療的に価値のある物質をも含ん で良い。これらの組成物は、通常の混合、造粒、又はコーティング法のそれぞれ に従い調製される。 錠剤は、任意な１又はそれ以上のアクセサリー成分と該有効成分との圧縮又は 成型により作製され得る。圧縮した錠剤は、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤 、表面活性又は分散剤と任意に混合した粉末又は顆粒のような自由流動形態中で 該 有効成分を適切な機器において圧縮することによって調製され得る。成型した錠 剤は、粉末化した有効成分と、不活性液状希釈剤で湿らせた適当な担体との混合 物を適当な機器において成型することによって作製され得る。 非経口的に投与される場合、該組成物は通例、単位投薬量において薬学的に許 容される担体と共に滅菌注入可能形態(水性等張溶液、懸濁液又は乳化物)とされ るであろう。そのような担体は、好ましくは非毒性、非経口的に許容可能とされ 且つ非治療的希釈剤又は溶媒を含むそのような担体の実例は水；生理食塩水(等 張性食塩溶液)、リンゲル液、ブドウ糖溶液、及びハンクス液；及び1,3-ブタン ジオール、固定油(例えば、コーン、綿実、落花生、ゴマ油、及び合成モノ-又は ジ-グリセリド)、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような非水 性担体を含む。 油性の懸濁液は、適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当該分野におい て周知の技術に従って製剤化できる。許容される溶媒又は懸濁化媒体の中には滅 菌した固定油がある。この目的のために、いずれのブランドの固定油でも使用し 得る。オレイン酸のような脂肪酸及びオリーブ油及びヒマシ油を含むそのグリセ リド、特にそれのポリオキシエチレン化形態において、もまた注入可能な調製物 において有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又 は分散媒をも含んで良い。 滅菌生理食塩水は、好適な担体であり、且つ該化合物は全ての予期されるニー ズのための溶液を作製するために大抵は十分な水溶性である。該担体は、可溶性 、等張性及び化学的安定性を増加させる、例えば抗酸化剤、緩衝剤及び保存料の ような物質の少量の添加を含み得る。 直腸に投与される場合、該組成物は、座薬又はカシェ剤のような単位投薬量に 通例は製剤化されるであろう。これらの組成物は、それが該化合物を放出するた めに直腸内で溶解するであろうように、室温で固体であるが直腸の温度で液状と なる適当な非刺激性賦形剤と該化合物とを混合することによって調製することが できる。一般的な賦形剤は、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコー ル又は他の脂肪エマルジョン又は懸濁液を含む。 さらに、該化合物は、局所的、特に治療に向けられる条件が目、皮膚又は下方 腸管の神経学的疾患を含む局所適用によって直ちに使用できるエリア又は器官を 含む場合、投与され得る。 目、又は目の用途への局所適用のため、該化合物は、等張のｐＨ調整した滅菌 生理食塩水中にミクロ化した懸濁物として、又は、好ましくは塩化ベンジルアル コニウムのような保存料を伴い又は無しの何れかの、等張のｐＨ調整済み滅菌生 理食塩溶液として調剤化できる。代替的に、該化合物は、ワセリンのような軟膏 中に調剤化され得る。 皮膚への局所適用のため、該化合物は、例えば以下の：鉱油、液状石油、白色 石油、プロピレングリコール、ポリエチレン化合物、ポリオキシエチレン化合物 乳化ワックスと水の１又はそれ以上との混合物中に懸濁した又は溶解した該化合 物を含む適当な軟膏中に調剤され得る。代替的に、該化合物は、例えば以下の： 鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワッ クス、セテアリルアルコール、２-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール 及び水の１又はそれ以上の混合物中に懸濁した又は溶解した該有効成分を含んで いる適当なローション又はクリームに調剤することができる。 下方腸管への局所適用は、直腸座薬製剤(上記参照)において又は適当な注腸製 剤においてもたらすことができる。 鼻又は頬投与のために好適な製剤は、該有効成分の約０．１％から約５％w/w を、又は例えば、同じものを約１％w/w含んで良い。加えて、幾つかの製剤は舌 下トローチ又はロゼンジに混合することができる。 該製剤は、単位投薬量形態に通常提供して良く且つ製薬の分野で良く知られた 方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法は、１又はそれ以上のアクセ サリー成分を構成する担体と結合して有効成分をもたらす工程を含む。一般に、 該製剤は均一に調製され、液状担体又は微細に分かれた固体担体又は両方と結合 する有効成分と緊密化し、次いで必要があれば、望まれる製剤に該生産物を成形 する。 本発明の組成物は、該インヒビターの単一又は分割した投薬量を含むカプセル 又は錠剤として、又は単一又は分割した投薬量において非経口投与のための滅菌 溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして好ましくは投与される。 他の好適な実施態様において、本発明のＰＡＲＰインヒビター化合物は、凍結 乾燥した形態で調製できる。このケースにおいて、ＰＡＲＰインヒビターの１か ら１００ｍｇが、マンニトールとリン酸ナトリウムのような担体と緩衝剤と一緒 に個別のバイアル中で凍結乾燥され得る。該化合物は、投与の前に静菌性水によ ってバイアル中で再構成され得る。 好ましい実施態様において、該担体は、適切な時間放出特性と放出動態を持っ た固体生分解性ポリマーの又は生分解性ポリマーの混合物とされる。本発明の組 成物は、度々の再投薬の必要のない、時間の延長された期間にわたって本発明の 化合物の有効な濃度を提供するために好適な固体インプラント材を成形し得る。 本発明の組成物は、当業者に周知の何れかの適当な手法において生分解性ポリマ ー又はポリマー混合物中に混入でき、且つ生分解性ポリマーと均質なマトリック スを形成して良く、又は該ポリマーの中に何らかの方法でカプセル内包して良く 、又は固体インプラント材を成形して良い。 一つの実施態様において、該生分解性ポリマー又はポリマー混合物は、例えば 注入によって流動可能な液として投与することができるが、しかし注入部位の周 囲の局在したエリア内に該製薬組成物を維持するのに十分な粘度を保持する本発 明の製薬組成物を含むソフトな「蓄積物(depot)」を形成するために使用される 。そのように形成した該蓄積物の分解時間は、選択したポリマーとその分子量に 基づいて数日から数年まで変更できる。注入可能形態におけるポリマー組成物を 用いることによって、切開をする必要性が消去され得る。いずれかの事象におい て、可撓性又は流動性デリバリー「蓄積物」は、周辺の組織に対する傷を最少と しつつそれが身体に占有する空間の形状に調製されるであろう。本発明の製薬組 成物は、治療的に有効な量において使用され且つ使用される量は望まれる放出プ ロフィール、感作効果のために要求される該製薬組成物の濃度、及び該製薬組成 物が治療のために放出される時間の長さに基づき得る。 ＰＡＲＰインヒビターは、治療的に有効である量において該組成物中に使用さ れる。ＰＡＲＰインヒビターの有効量が個々のインヒビターと使用している投薬 形態に基づくであろう一方で、約０．１％から７５％、好ましくは約１％から６ ５％、さらにより好ましくは約１％から５０％までで変更されるＰＡＲＰの量が 、 液状又は固体担体デリバリーシステムに容易に組み込まれている。 ニューロンの活性化をもたらす方法 本発明の方法に従って、上述した化合物と組成物の治療的に有効な量は、ニュ ーロンの活性化を、好ましくはＮＭＤＡ神経毒性によって仲介されることなしに もたらすよう動物に投与される。そのようなニューロンの活性は、ダメージを受 けたニューロンの刺激、ニューロンの再生の促進、神経変性の予防及び神経学的 疾患の治療からなり得る。従って、本発明はさらに、動物に式Ｉの化合物の有効 量を投与することを含む、動物におけるニューロンの活性化をもたらす方法に関 する。さらに、本発明の化合物はＰＡＲＰを阻害し、かくして神経組織損傷、特 に、哺乳動物における大脳虚血と再灌流障害又は神経変性疾患から生じた損傷を 治療するために有効であると確信される。 用語「神経組織」は、制限なしに、ニューロン、ニューロン支持細胞、グリア 、シュワン細胞、これらの構造体内に含まれた又は供給する脈管構造、中枢神経 系、脳、脳幹、脊髄、末梢神経系と中枢神経系との接合部、及び同類構造を含む 神経系を作り上げる各種の構成要素に関する。 用語「大脳虚血と再灌流障害又は神経変性疾患から生じた神経組織損傷」は、 血管性発作及び全体の及び病巣の虚血において見られるような、神経毒性を含む 。 用語「神経変性疾患」は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンティン グトン病を含む。 用語「神経障害」は、神経組織に対する何れかの損傷及びそれに起因する何れ かの障害又は死亡に関する。神経障害のケースは、代謝性、毒性、神経毒性、医 原性、熱又は化学的とされ、且つ制限なしに、虚血、低酸素、脳血管障害、外傷 、手術、圧迫、マスエフェクト、出血、放射線、血管痙攣、神経変性疾患、感染 症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症(ＡＬＳ)、てんかん、髄鞘形成／脱髄プ ロセス、認知障害、グルタミン酸異常性及びそれらの二次的な影響を含み得る。 用語「神経保護」は、神経障害を減少する、抑制する又は好転する、及び神経 障害に罹っている神経組織を保護する、復活させる又は回復させる効果に関する 。 用語「神経変性を予防する」は、神経変性疾患を有すると診断された又は神経 変性に発展する危険性がある患者において神経変性を予防する能力を含む。該用 語はまた、神経変性疾患に既に罹っている又は徴候を有する患者において更なる 神経変性を予防することをも包含する。 本発明に用いた方法によって治療可能である神経疾患の実例は、制限なしに、 三叉神経痛；舌咽神経痛；ベル麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィー；筋萎縮 側索硬化症；進行性筋萎縮症；進行性延髄遺伝性筋萎縮症；ヘルニア；破裂性又 は脱出性無脊椎性椎間板症候群；頸椎症；叢疾患；胸郭出口破壊症候群；鉛、ダ ブソン、ダニ、ポルフィア又はギヤン-バレー症候群により生じるそれらのよう な末梢ニューロパシー；アルツハイマー病；ハンティングトン病及びパーキンソ ン病を含む。 本発明の方法は：身体的損傷又は疾患段階により生じる末梢ニューロパシー、 外傷的脳損傷、脊髄に対する身体的損傷、脳損傷に関連した発作、脱髄性疾患及 び神経変性に関連した神経学的疾患、からなる群から選択される神経学的疾患を 治療するために特に有用である。神経変性に関連した脱髄性疾患の実例は、アル ツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮側索硬化症(ＡＬＳ)を含む。 用語「治療」は： （i）病気、疾患及び／又はコンディションの傾向が与えられ得るが、しか しまだそれを有するとして診断されていない動物における発生から病気、疾患又 はコンディションを予防する； （ii）病気、疾患又はコンディションを抑制する、即ちその進行を抑える； 及び （iii）病気、疾患又はコンディションを軽減する、即ち、病気、疾患及び ／又はコンディションの後退をもたらす、に関する。 他のＰＡＲＰ-関連疾患の治療 本発明の化合物、組成物及び方法は、細胞死により生じる組織損傷或いは壊死 又はアポトーシスのための損傷を治療又は予防するために特に有用である。 本発明の化合物、組成物及び方法はまた、該動物への製剤の化合物の有効量を 投与することによって、動物における心臓血管の治療のために使用することもで きる。 ここで用いた用語「心臓血管の疾患」は、虚血又は心臓の再灌流によるいずれ か一方で生起し得るそれら疾患に関する。実例は、制限されることなしに、冠状 動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心拍停止によって生じる心臓血管組織の損傷、心 臓バイパス、心臓性ショックによって生じる心臓血管組織障害、及び当業者によ って周知又は心臓又は脈管の機能不全又は組織損傷、特に制限されることなく、 ＰＡＲＰ活性化に関連した組織ダメージを含むであろう関連した疾患を含む。 例えば、本発明の方法は、心臓の組織損傷、特に心臓の虚血又は動物における 再灌流障害により生じた損傷を治療するために有用であると確信される。本発明 の方法は：アテロスクレロシスのような冠状動脈疾患；狭心症；心筋梗塞；心筋 虚血及び心拍停止；心臓バイパス；及び心臓性ショックからなる群から選択され る心臓血管の疾患を治療するために特に有用である。本発明の方法は、上記心臓 血管の疾患の急性型の治療において特に役立つ。 さらに、本発明の方法は、壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は死滅に起 因する組織損傷、虚血及び再灌流障害に起因するニューロンの組織損傷を治療す るため；血管性発作を予防又は治療するため；老化関連斑状変性、ＡＩＤＳ及び 他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨 格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びクロ ーン病のような)、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性及び ／又は急性疼痛(ニューロパシーの疼痛のような)、腎不全、網膜虚血、敗血症シ ョック(内毒性ショックのような)、及び皮膚老化のような他のコンディション及 び／又は疾患を治療するため；細胞のライフスパン及び増殖能力を高めるため； 老化細胞の遺伝子発現を改変するため；又は腫瘍細胞を放射線増感するために使 用することができる。 またさらに、本発明の方法は、癌を治療するため及び腫瘍細胞を放射線増感す るために使用できる。該用語「癌」は、より広く解釈される。本発明の化合物は 、「抗-腫瘍細胞増殖剤」及び「抗-新生物形成性剤」もまた包含する用語「抗癌 剤」とすることができる。例えば、本発明の方法は、ＡＣＴＨ生産腫瘍、急性リ ンパ球白血病、急性非リンパ球白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、胸部癌、 頸部 癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫 、子宮内膜の癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭部 と首の癌、ホジキンリンパ腫、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小又は非 小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発骨髄腫、神 経芽腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚芽細胞)癌、前立腺癌、 膵臓癌、陰茎癌、網膜芽腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、 甲状腺癌、栄養細胞新生物形成、子宮癌、膣癌、外因部の癌、ウィルムス腫のよ うな癌において癌を治療する及び腫瘍細胞を放射線増感するために有用である。 ここで用いたような用語「放射線増感剤」は、電磁放射線に対して放射線増感 されるべき細胞の感受性を増加するために及び／又は電磁放射線によって治療可 能となる疾患の治療を促進するために、治療的有効量において動物に投与される 分子、好ましくは低分子量分子として定義される。電磁放射線によって治療可能 となる疾患は、新生物形成疾患、良性及び悪性腫瘍、癌の細胞を含む。ここにリ ストしていない他の疾患の電磁放射線治療もまた、本発明によって予期される。 ここで用いたような用語「電磁放射線」及び「放射線」は、制限されることなし に、１０-20から１０0メートルの波長を有する放射を含む。本発明の好ましい実 施態様では、ガンマ線照射(１０-20から１０-13ｍ)、Ｘ線(１０-11から１０-9ｍ )、紫外光(１０ｎｍから４００ｎｍ)、可視光(４００ｎｍから７００ｎｍ)、赤 外照射(７００ｎｍから１．０ｍｍ)、及びマイクロ波照射(１ｍｍから３０ｃｍ) の電磁放射線を利用する。 放射線増感剤は、電磁放射性の毒性作用に対する癌細胞の感受性を増加するこ とが知られる。放射線増感剤の作用の様式のための幾つかのメカニズムは：低酸 素性組織の再酸素付加を促進する及び／又は酸素ラジカル損傷化の生成を触媒す る低酸素細胞放射線増感剤(例えば２−ニトロイミダゾール化合物、及びベンゾ トリアジンジオキシド化合物)；ＤＮＡ塩基の類似物とすることができ且つそれ によってＤＮＡ分子の照射-誘発される崩壊を促進する及び／又は正常のＤＮＡ 再対合メカニズムを防ぐ非-低酸素細胞放射線増感剤(例えばハロゲン化ピリミジ ン)；及び疾患の治療において放射線増感用に仮定されている作用の各種の他の 潜在的メカニズム、を含む文献中に示唆されている。 現在用いられている放射線増感剤の多くの癌の治療プロトコルは、Ｘ線の電磁 放射性によって活性化される。Ｘ線活性化放射線増感剤の実例は、制限されるこ となしに、以下を含む：メトロニダゾル、ミソニダゾル、デスメチルミソニダゾ ル、ピモニダゾル、エタニダゾル、ニモラゾル、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １ ０６９、ＳＲ ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５-ブロモ デオキシウリジン(ＢＵｄＲ)、５-ヨードデオキシウリジン(ＩＵｄＲ)、ブロモ デオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(ＦｕｄＲ)、ヒドロキシ尿素、シ スプラチン、及び治療的に有効な類似体及び同様に誘導体。 癌の光力学治療(ＰＤＴ)は、感作剤の照射活性化剤として可視光を利用する。 光力学放射線増感剤の実例は、制限されることなしに以下のものを含む：ヘマト ポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフイリン誘導体、ＮＰｅ６、ス ズエチオポルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボルバイド-ａ、細菌性クロロフィル- ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、及び治療的に有 効な類似体及び同じく誘導体。 放射線増感剤は、以下を制限されることなしに含む１又はそれ以上の他の化合 物の治療的に有効量と結合して投与して良い：標的細胞への放射線増感剤の取込 みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養、及び／又は酸素の流れを制御 する化合物；付加の照射と共に又はなしに腫瘍に作用する化学療法剤；及び癌又 は他の疾患を治療するための治療的に有効量の化合物。放射線増感剤と結合して 使用し得る付加の治療剤の実例は、制限されることなしに：5-フルオロウラシル 、ロイコボリン、５-アミノ-５'デオキシチミジン、酸素、カーボゲン、赤血球 輸血、ペルフルオロカーボン(例えばFluosol-DA)、2,3-ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カ ルシウムチャネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗新脈管形成性化合物、ヒ ドララジン、及びＬ-ＢＳＯを含む。放射性増感剤と結合し得る化学療法剤の実 例は、制限されることなしに：アドリアマイシン、カンフトテシン、カルボプラ チン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インタ ーフェロン(アルファ、ベータ、ガンマ)、インターロイキン２、イリノテカン、 パクリタキセル、トポテカン、及び治療的に有効量の類似体及び同じく誘導体を 含む。 本発明の化合物は、腫瘍細胞を放射線増感するためにも使用して良い。 用語「治療」は、 （i）病気、疾患及び／又はコンディションの傾向が与えられ得るが、しか しまだそれを有するとして診断されていない動物における発生から病気、疾患又 はコンディションを予防する； （ii）病気、疾患又はコンディションを抑制する、即ちその進行を抑える； 及び （iii）病気、疾患又はコンディションを軽減する、即ち、病気、疾患及び ／又はコンディションの後退をもたらす、に関する。 投与 本発明の方法において、該化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーに より、局所的に、直腸に、鼻内に、頬に、舌下に、膣内に、又は通常の非毒性の 薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投薬製剤中にインプ ラントしたレザバーを経て投与される。ここで使用したような用語、非経口は、 皮下、静脈内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、心又は脳室内、脊椎内、胸骨内又 は頭蓋内の注射及び注入技術及び硬膜下のポンプによる、を含む。侵襲性の技術 は、特に損傷したニューロン組織に直接投与が好適とされる。 中枢神経系の標的のための治療的に有効とされるため、本発明の方法において 使用される化合物は、末梢的に投与される場合、血液脳関門を容易に透通するで あろう。血液脳関門を透過できない化合物は、しかしながら、脳室内ルートによ りさらに有効に投与できる。 本発明の方法において使用される化合物は、単一投薬、多重投薬又は連続的な 輸液によって投与して良い。該化合物が小さく、容易に分散可能であり且つ相対 的に安定なことから、それは連続的な輸液により好適である。ポンプ手段、特に 皮下ポンプ手段又は硬膜下のポンプのようなものが連続的な輸液用に好適である 。 医療使用のために、治療効果を達成するための式Ｉの化合物の要求量は、投与 した個々の化合物、投与のルート、治療下の哺乳動物、及び関連した個々の疾患 又は病気に従い変更されるであろう。当業者であれば、望まれる予防の又は治療 的処置のために有効な該化合物の量を決定し且つ処方することが容易にできるで あろう。そのような手順において、医師又は獣医は、静脈内輸液に続く静脈内ボ ーラス及び適当と考察されるような経口又は非経口の繰り返し投与を利用するで あろう。単独で投与されることが式Ｉの化合物で可能である一方、それは薬学的 製剤の一部として提供することが好ましい。 該化合物の投薬量は、活性化合物の有効な量を含む製薬学的な投薬単位を好ま しくは含む。有効な量によってＰＡＲＰを阻害するのに十分な量を意味し、製薬 学的な投薬単位の１又はそれ以上の投与を通してそれから有益な効果を得る。好 ましくは、その投薬量は、血管性発作又は他の神経変性疾患の影響を防ぐ又は減 じるため十分とされる。 脊椎動物宿主のための一日投薬量の例は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ ｍｇ／ｋｇの量を含む。好ましくは、活性成分化合物の約０．１ｍｇから約１０ ，０００ｍｇのオーダー上の投薬レベルが、より好ましくは約０．１ｍｇから約 １，０００ｍｇとされるレベルが、上記コンディションの治療のために有用であ る。より好ましくは、ここに記載した何れかのコンディションに罹っている、又 は罹っていると思われる哺乳動物のための式Ｉの化合物の適当な全身投薬量は、 体重のキログラム当たり該化合物の約０．１から約１００ｍｇの、最も好ましく は約１から約１０ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇまでの範囲内とされる。 何れかの個別の患者のための特異的な投薬量は、用いた特異的化合物の活性； 患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；投与の時間；排出の速度 ；他の薬剤と該化合物との組合せ；治療している固有の疾患の重篤度；薬剤の形 状；及び投薬のルート、を含む各種のファクターに基づいて変更されるであろう 。典型的に、インビトロでの投薬量−効果の結果は、患者に投与するための適切 な投薬量についての有用なガイダンスを提供する。動物モデルにおける研究もま た助けとなる。適切な投薬量レベルを決定するための考察は、当該分野において 良く知られる。 神経障害(特に急性虚血発作及び溺死又は頭部外傷によって生じた全体的な虚 血)を治療するための方法において、本発明の化合物は、１又はそれ以上の他の 治療剤、好ましくは発作の危険を減じることができる剤(アスピリンのような)、 及びより好ましくは二次的な虚血事象の危険を減じることができる剤(チクロピ ジンのような)と共-投与することができる。 本発明の化合物と組成物は、(i)単一製剤において一緒に、又は(ii)それぞれ の活性剤の至適な放出率のために設計した個別な製剤で別個に、のいずれかで１ 又はそれ以上の治療剤と共-投与することができる。それぞれの製剤は、本発明 の化合物の約０．０１％から約９９．９９重量％までを、好ましくは約３．５％ から約６０重量％までを、同様に湿潤剤、乳化剤及びｐＨ緩衝剤のような１又は それ以上の製薬的賦形剤を含んで良い。本発明の方法において使用される化合物 が１又はそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与される場合、それらの剤の特 異的な投薬量レベルは、一般に本発明の化合物、組成物及び方法のために上記同 定したそれらのような考察に基づくであろう。 以下の表ＶＩＩは、各種の癌のような疾患を治療するため、本発明の化合物と 結合して投与し得る選択した化学療法剤の周知の中央投薬量(median dosage)を 提供する。 本発明の方法のため、そのタイミングを調節する何れかの投与養生法及び該化 合物のデリバリーの連続は、治療を有効にするため必要において使用され且つ繰 り返すことができる。そのような養生法は、予備治療及び／又は付加の治療剤と の共-投与を含めて良い。 神経障害からの神経組織の保護を最大化するため、本発明の化合物は、可能な 限り早期に影響を受けた細胞に投与されるべきである。神経障害が予期される状 況において、該化合物は、予期した神経障害の前に投与されるであろう。神経障 害の増加した可能性のそのような状況は、手術(頸動脈内膜切除術、心臓の、血 管の、大動脈の、整形外科の)；動脈のカテーテル(頸動脈の、椎骨の、大動脈の 、噴門の、腎臓の、脊柱の、Adamkiewicz)のような脈管内手法；塞栓剤の注射； 止血用のコイル又はバルーン；脳の領域の治療のための血管分布の遮断；及び漸 増性一過性脳虚血性発作、塞栓及び続発性発作のような素因を与える医学的コン ディションを含む。 発作又は虚血のための予備治療が不可能又は実施不可能である場合には、その 症状の間又は後に可能な限り早く、冒された細胞に本発明の化合物を与えること が重要である。発作の間の期間において診断と治療法は更なる損傷と死から細胞 を救うように最小限とされるであろう。 急性血管性発作と診断された患者のための投与の特に有効な形態は、脳の梗塞 エリアに直接的に本発明の化合物を搬送するための硬膜下ポンプのような移植に よるものである。たとえ昏睡状態であっても、その患者は彼らが該化合物を投与 されない場合よりもより速く回復するであろうことが予期される。さらに、血管 性発作の残りの神経学的徴候及び再発が減じられるであろうことが予期される。 患者の呈している徴候及び該化合物の投与の応答に基づいて、患者には同じ又 は異なる化合物を：注射によって又は静脈内投与によって非経口的に；カプセル 又は錠剤によって経口的に；式Ｉの化合物を含む生体和合性、生分解性ポリマー マトリックスデリバリーシステムの移植によって；又は硬膜下ポンプ又は中枢系 (central line)の挿入によって梗塞エリアに直接投与によって、与え得る。その 治療は、一部又は完全の何れか一方で該疾患を軽減するであろうし、該疾患の更 なる発生を無くし又はより少なくすることになるであろうことが予期される。そ れはまた、その患者がより少ない残りの徴候を被るであろうことが予期される。 そのような疾患の実例は、身体的損傷で生じた末梢ニューロパシー、疾患状態 で生じる末梢ニューロパシー、ギヤン-バレー症候群、頭部外傷、脊髄に対する 身体的損傷、虚血及び脳損傷に関連した血管性発作、限局性大脳虚血、全体の大 脳虚血、大脳再灌流障害、脱髄疾患、多発性硬化症、神経変性に関連する神経学 的疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側 索硬化症(ＡＬＳ)、急性冠状動脈疾患、急性心臓性ショック、急性心筋梗塞、急 性心筋虚血、全心臓の及び呼吸停止、敗血症性ショック、糖尿病、関節炎、大腸 炎又はクローン病のような炎症性腸疾患、及び癌を含む。 患者が式Ｉの化合物を利用できるより前に急性疾患であると診断された場合、 その患者のコンディションは、その疾患のために悪化するであろうし、式Ｉの化 合物が利用可能となる時までには慢性疾患となる。たとえ患者がその疾患が慢性 化した後で該化合物を受容しても、患者のコンディションは該化合物を受容した 結果として一層改善され且つ安定化するであろうことが予期される。 以下の実施例は本発明の好適な実施態様を説明するものであり、それにより本 発明を制限するとして解釈すべきでない。全てのポリマーの分子量は平均分子量 を意味する。全てのパーセンテージは他に表示がない限り最終のデリバリーシス テム又は調製した製剤の重量パーセントに基づき、且つ全ての総量は１００重量 ％に等しい。 実施例１：選択したＰＡＲＰインヒビターのために適当なＩＣ50データ ＰＡＲＰインヒビターのＩＣ50は、以下の通りTrevigen(Gaithersburg,MD)か らの精製された組換えヒトＰＡＲＰを用いたＰＡＲＰアッセイである：ＰＡＲＰ 酵素アッセイは、10mMトリス塩酸(pH8.0)、１mM ＭｇＣｌ2、28mM ＫＣｌ、28mM ＮａＣｌ、0.1mg/mlのヘリング***ＤＮＡ(0.15%過酸化水素溶液中で10分間ス トックした１mg/mlとして活性化した)、3.0マイクロモル[3H]ニコチンアミドア デニンジヌクレオチド(470mci/mmole)、７マイクログラム/ml ＰＡＲＰ酵素、及 び試験すべき化合物の各種の濃度からなる100マイクロリツトルの容量において 、氷上に並べた。その反応は、２５℃でその混合物をインキュベーションするこ とによって開始した。１５分間のインキュベーションの後、その反応は、氷冷し た20％(w/v)トリクロロ酢酸の500マイクロリットルを加えることによって終結し た。形成した沈澱は、ガラス繊維フィルター(Packard Unifilter-GF/B)上に移 し、エタノールで３回洗浄した。フィルターが乾いた後、その放射能をシンチレ ーション計数によって測定した。本発明の化合物は、この阻害アッセイでのＩＣ50 において１０分の１μＭから２０Ｍの範囲において強力な酵素の活性を有する ことが見出された。以下の化合物のＩＣ50データが以下の表ＶＩＩＩ中に示され る。 実施例２：ラットにおける限局性大脳虚血における神経保護効果 限局性大脳虚血実験は、４％ハロタンで麻酔した約250-300ｇと秤量したオス のウイスターラットを用いて実施した。麻酔は手術の終わりまで1.0-1.5%ハロタ ンにより維持した。その動物は、手術の間、体温の減少を避けるため、暖かな環 境中に置いた。前正中線切開を行った。右総頸動脈(ＣＣＡ)を露出し、迷走神経 から分離した。絹縫合糸を配し心臓に近い位置で該ＣＣＡの周囲を結んだ。外頸 動脈(ＥＣＡ)を次いで露出し、絹縫合糸により結紮した。穿刺がＣＣＡ中でなさ れ、且つ小カテーテル(ＰＥ 10,Ulrich&Co.,St-Gallen,スイス)を内頸動脈(Ｉ ＣＡ)の管腔に丁寧に前進させた。翼突口蓋状動脈は、閉塞しなかった。該カテ ーテルは、絹縫合糸でその位置に結んだ。 次いで、４−０ナイロン縫合糸(Braun Medical,Crissier,スイス)を該カテー テル管腔内に導入し、その先端が前大脳動脈をブロックするまで押し込んだ。Ｉ ＣＡ中のカテーテルの長さはＥＣＡの基点からほぼ１９ｍｍであった。縫合糸は 、加熱によるカテーテルの閉塞によってこの位置で維持した。カテーテルとナイ ロン縫合糸の１ｃｍを、該縫合糸が再灌流を与えるように引き抜くことができる ように突き出した。次いで皮膚切開部を創クリップで塞いだ。 動物は、麻酔から回復する間、保温環境中に維持した。２時間後、動物を再度 麻酔し、該クリップを除き、その傷を再び開いた。カテーテルを切断し、縫合糸 を引き抜いた。次いでそのカテーテルは、加熱により再び閉塞し、創クリップを その傷に配した。動物は、食餌と水を自由に摂らせ２４時間生存させた。次いで 該ラットをＣＯ2によって屠殺し断頭した。 脳を直ちに取り出し、ドライアイス上で凍結し、−８０℃で保存した。次いで 脳は−１９℃でクリオカット(cryocut)において0.02mm厚切片に切断し、更なる 検査のために２０切片毎に１つを選択した。その切片は、ニッスル法に従ってク レシルバイオレットにより染色した。それぞれの染色した切片は、光学顕微鏡下 で検査し、その局所梗塞エリアは、形態学的変化を伴った細胞の存在に従って検 査した。 本発明の化合物の各種の投薬量を、このモデルにおいて試験した。該化合物は 、単一投薬として又は多重投薬の連続として、静脈中又は腹腔中のいずれか一方 で与え、且つ虚血の開示の前又は後の両方、異なる時間で与えた。本発明の化合 物は、約２０から８０パーセントの範囲内で虚血からの保護を提供するであろう ことが本発明者らによって予期された。 実施例３：ラットにおける限局性大脳虚血における神経保護効果 それぞれが約300-350ｇと秤量したメスのSprague-Dawleyラットは、150mg/kg の投薬量で腹腔内ケタミンにより麻酔した。そのラットは、気管内挿管し、Harv ard rodentベンチレータを用いて酸素-富化室気によって換気した。ポリエチレ ンカテーテルを頸動脈中に、及び動脈血圧と液体投与のそれぞれのモニタリング のために用いられる大腿静脈中に挿入した。動脈のｐＣＯ2は、レスピレータ率 を調節することによって約３５と４５ｍｍＨｇの間に維持した。 ラットの胸を胸骨正中切開によって切開し、その心膜を切開し、且つ心臓をラ テックス膜テントによって保持した。血流力学データは、手術操作の終了に続く 少なくとも１５分の安定化期間後にベースラインで得られた。ＬＡＤ(左前室間) 冠状動脈を４０分間結紮し、次いで１２０分間再灌流した。１２０分間再灌流の 後、ＬＡＤ動脈を再閉塞し、モナストラルブルー染料の0.1mlボーラスを、虚血 危険領域を測定するために左動脈中に注入した。 次いで心臓を塩化カリウムによって停止せしめ、５つの2-3mm厚の横スライス に切断した。それぞれのスライスは秤量し、該危険領域内に局在した梗塞心筋層 を可視化するために塩化トリフェニルテトラゾリウムの１％溶液中でインキュベ ートした。梗塞サイズは、それぞれの左心室スライスの値を総計することによっ て算出し、且つ左心室の危険領域の分画として更に表現した。 本発明の化合物の各種投薬量を、このモデルにおいて試験した。該化合物は、 単一投薬として又は多重投薬の連続として、静脈中又は腹腔中のいずれか一方で 与え、且つ虚血の開示の前又は後の両方、異なる時間で与えた。本発明の化合物 は、約１０から４０パーセントの範囲内で虚血／再灌流障害に対する保護を提供 するであろうことが本発明者らによって予期された。 実施例４：ラットにおける限局性大脳虚血における神経保護効果 限局性大脳虚血は、オスのLong-Evansラットにおいて９０分間、両側の総頸動 脈の一時的な閉塞により右遠心ＭＣＡ(中大脳動脈)焼灼法によって生じさせた。 その動物に置いて実施した全ての方法は、University Institutional Animal Ca re and Use Committee of the University of Pennsylvaniaによって承認された 。Charles Riverから得た総数４２匹のラット(体重：230-340g)をこの実験に使 用した。その動物は、手術の前の一晩、水を自由摂取としつつ絶食させた。 ＭＣＡ閉塞の２時間前、ＰＡＲＰインヒビター化合物、３,４-ジヒドロ-５-[ ４-(1−ピペリジニル)-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノリノン("ＤＰＱ")の変更し た量(コントロール，n=14；5mg/kg，n=7；10mg/kg，n=7；20mg/kg，n=7；及び40 mg/kg，n=7)を音波破砕器を用い、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に溶解し た。得られた溶液の1.28ml/kgの容量を、１４匹のラットに腹腔内注射した。 そのラットは次いで、70%亜酸化窒素と30%酸素の混合ガス中ハロタン(導入用 に4%、及び手術用に0.8%-1.2%)により麻酔した。体温は、直腸プローブでモニタ ーし、低温ブランケット制御ユニット(Harvard Apparatus Limited,Kent,U.K.) で調節した加温ブランケットによって37.5±0.5℃で維持した。カテーテル(PE-5 0)を尾の動脈中に配し、動脈の血圧を連続的にモニターし、且つGrassポリグラ フレコーダ(Model 7D,Grass Instmments,Quincy,Massachusetts)上で記録した。 血液ガス分析(動脈ｐＨ、ＰａＯ2とＰａＣＯ2)のサンプルもまた、尾の動脈カテ ーテルから取り出し、血液ガス分析器(ABL 30,Radiometer,Copenhagen,Denmark) により測定した。動脈の血液サンプルは、ＭＣＡ閉塞後３０分で得た。 その動物の頭部を定位フレーム中に配置し、右外眼角と外耳道の間の右頭頂骨 切開を行った。生理食塩水で常時冷却した歯科用ドリルを用い、３ｍｍのバー孔 を、矢状縫合の４ｍｍ横、且つ冠状縫合の５ｍｍ後端に、右ＭＣＡにより供給さ れた皮質にわたり形成した。硬膜と薄い内部骨層を維持し、大きな血管を欠く組 織エリアにわたり該プローブを配置するためにケアした。流量プローブ(1mmの先 端直径、0.25mmの繊維隔離)を、ミクロマニピュレータを用い、頭側の底に降ろ した。該プローブは、歯科用セメントによって頭蓋に固定したプローブホルダー によって固定保持した。右頭頂骨皮質中の微小血流量は、レーザードップラー流 量計(F1oLab,Moor,Devon,U.K.,及びPeriflux 4001,Perimed,ストックホルム、ス ウェーデン)によって連続的にモニターした。 限局性大脳虚血は、両方が参考により取り込まれる、Chenら，"A model of Fo cal Ischemic Stroke in the Rat:Reproducible Extensive Cortical Infarctio n",Stroke,17:738-43(1986)及び／又はLiuら，"Polyethylene Glycol-conjugate d Superoxide Dismutasc and Catalase Rcduce Ischemic Brain Injury",Am.J.P hysiol.,256:H589-93(1989)の手法によって両側の総頸動脈(ＣＣＡ)の一時的な 閉塞により右ＭＣＡの遠心部分の焼灼法によって生じさせた。 特に、両側のＣＣＡは分離し、ポリエチレン(PE-10)カテーテルで作られたル ープを後の遠隔閉塞のために該ＣＡＡの回りを注意深く通した。レーザードップ ラーの配置のために予め作製した切開は、歯科用ドリルを用いた融合点で頬骨弓 の吻の末端の観測を許すように拡張し、且つＭＣＡ上に重なっている硬膜を切断 した。下大脳静脈と交差しているそれから遠位のＭＣＡは、ミクロマニピュレー タに接続した良質のステンレス鋼製フックによって釣り上げ、そして両側のＣＣ Ａ閉塞に続いて、そのＭＣＡは、電気凝固器によって焼灼した。バー孔は、Gelf orm の小片で覆い、そしてその傷は、正常又は正常に近い範囲内に脳の温度を維 持するように縫合した。 閉塞の９０分後、頸動脈ループを解放し、尾の動脈カテーテルを取り外し、全 ての傷を縫合した。硫酸ゲンタマイシン(10mg/ml)を、感染を防ぐため、その傷 に局所塗布した。麻酔を中止し、動物は覚醒後、元のケージに戻した。水と食餌 は適宜に与えた。 ＭＣＡ閉塞後２時間、動物は、予備治療と同様にＰＡＲＰインヒビターの同じ 投薬量を与えた。ＭＣＡ閉塞後２４時間、そのラットは、ペントバルビタールナ トリウム(150mg/kg)の腹腔内注射によって屠殺した。脳を注意深く頭蓋から取り 外し、５分間、氷冷人工ＣＳＦ中で冷やした。冷やした脳は、齧歯類脳マトリツ クス(RBM-4000C,ASI Instmments,Warren,Michigan)を用いて２ｍｍ間隔で前頭面 において切片化した。その脳のスライスは、２％の塩化2,3,5-トリフェニルテト ラゾリウムを含むリン酸塩緩衝化生理食塩水中、３７℃で１０分間インキュベー ションした。カラー写真を染色した切片の後端部表面で撮影し、コンピュータ- ベースのイメージ分析器(NIH Image 1.59)を用いて、それぞれの断面レベルで損 傷したエリアを測定するために用いた。浮腫によるアーチファクトを避けるため 、損傷したエリアは、Swansonら，"A Semiautomated Method for Measuring Bra in Infarct Volume",J.Cereb.Blood Flow Metabol.,10:290-93(1990)、参考によ りここに取り込まれる、その開示の方法によって、発作に対する半球対側のエリ アから発作に対する半球同側中の正常組織のエリアを減じることによって算出さ れる。梗塞形成の総量は、脳スライスの創傷した容量の総計化によって算出した 。 両側の一時的なＣＣＡ閉塞によって右のＭＣＡの遠位の部分の焼灼は、それぞ れの試験動物の右ＭＣＡ領域中に良好に認識される皮質梗塞が一貫して生成した 。図１中に示した通り、それぞれの群でＴＴＳ染色することによって測定した損 傷したエリアの分布において明らかな均一性があった。 図１において、吻状尾軸に沿う表示レベルで断面梗塞エリアの分布は、非-治 療動物と3,4-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル)-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキ ノリノンの10mg/kgで処理した動物とにおいて耳間ラインから測定された。その エリアの損傷は、平均値±標準偏差で表した。10mg-処理群とコントロール群と の間の有意な差が示された(★P<0.02、★★p<0.01,，★★p<0.001)。５mg/kgと2 0mg/kg曲線は、コントロールと10mg/kg曲線の間のほぼ中央で落下した。5,20,及 び40mg/kg曲線は、明確化のために省略した。 ＰＡＲＰ阻害は、５mg/kg処理群(106.7±23.2mm3,p<0.001)、10mg/kg処理群(7 6.4±16.8mm3,p<0.001)及び20mg/kg処理群(110.2±42.0mm3,p<0.01)において、 コントロール群(165.2±34.0mm3)に対して損傷した容積が有意に減少した。該デ ータは、平均値±標準偏差で表した。群の間の有意の差は、個々の比較のための スチューデントｔ検定に続き偏差の分析(ANOVA)を用いて決定した。 コントロールと40mg/kg処理群(135.6±44.8mm3)との間に有意な差はなかった 。しかしながら、図２中に示した通り、５mg/kg処理群と10mg/kg処理群との間(p <0.02)、及び10mg/kg処理群と40mg/kg処理群との間(p<0.01)には有意の差があっ た。 図２において、梗塞容量についての3,4-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル)- ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノリノンの腹腔内投与の効果を、グラフによって示 した。梗塞の容量は、平均値±標準偏差で表した。各処理群とコントロール群と の間の有意の差が示された(★p<0.01、★★p<0.001)。何故、ＰＡＲＰインヒビ ター、3,4-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル)-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノ リノンの高い投薬量(40mg/kg)が神経保護性に劣っていたのかは明確でなかった 。Ｕ字形のの投薬量-応答曲線は、該化合物の二重の作用を示唆し得る。 しかしながら、全般的に、該インヒビターのインビボ投与は、ラットにおける 限局性大脳虚血モデルにおける梗塞容量の実質的な減少に至る。この結果は、Ｐ ＡＲＰの活性化が大脳虚血において脳の損傷の病因の重要な役割を演じることを 示した。 動脈血液ガス(ＰａＯ2、ＰａＣＯ2及びｐＨ)の値は、以下の表ＩＸ５の群の中 でこれらのパラメータにおいて有意の差がないことによってコントロールと処理 群の生理学的な範囲内であった。「定常状態」ＭＡＢＰは、閉塞の直前、手術操 作の完了に続いて取った；「虚血」ＭＡＢＰは閉塞の間の平均ＭＡＢＰとして用い た。 ★＝定常状態値からの有意な差、p<0.05。 ★★＝定常状態値からの有意な差、p<0.01。 ５の群の中でＭＣＡ及びＣＣＡ閉塞の前に、平均動脈血圧(ＭＡＢＰ)を含めた 、何れかの生理学的パラメータに有意な差はない。５つの群全てにおいて閉塞に 続きＭＡＢＰが有意に上昇したとしても、各群の中で閉塞期間の間にＭＡＢＰに おける有意の差はない。 レーザードップラーから得られた血流量値が任意の単位であつたことから、ベ ースラインからの僅かなパーセント変化(閉塞の前)が報告された。右ＭＣＡと両 側のＣＣＡ閉塞は、コントロール群(n=5)中のベースラインの20.8±7.7％に対す る右頭頂皮質における相対血流量が、５mg/kg処理群(n=7)での18.7±7.4％、10m g/kg処理群(n=7)での21.4±7.7％及び40mg/kg処理群(n=7)での19.3±11.2％への 顕著な増加をもたらした。４つの群の中で閉塞に対応下血流量の有意の差はなか った。加えて、血流量は、何れかの群で閉塞期間全体を通して顕著な変化は示さ れなかった。 頸動脈閉塞の解放後、血流量の良好な回復(時折充血)が全ての動物のＭＣＡ領 域において観測された。虚血組織の再灌流は、酸素由来のフリーラジカルに加え て、ＮＯと過酸化窒素の形成の結果となった。これらラジカルの全ては、ＤＮＡ 鎖の破壊をもたらし且つＰＡＲＰを活性化することが示されている。 実施例５：網膜の虚血保護 急性網膜虚血と診断されたばかりの患者に、式Ｉの化合物を、該化合物を単一 投薬量で又は分割投薬量を連続してのいずれか一方で、間欠的又は連続的な静脈 内投与の何れかによって、直ちに非経口的に投与した。この最初の治療の後、及 び患者の呈している神経学的徴候に基づいて、その患者は、別の非経口投薬量の 形で同じ又は本発明の異なる化合物を任意に受容し得る。神経組織損傷の有意の 子防が確実となるであろうこと、及び患者の神経学的徴候が、発作後により少数 の残りの神経学的作用の残りを、該化合物の投与のために顕著に失わせることが 本発明者によって期待された。加えて、網膜虚血の再閉塞が、予防され又は減じ られるであろうことが期待された。 実施例６：網膜虚血の治療 患者は、急性網膜虚血と診断されたばかりだった。直ちに、医師又は看護婦が 単一投薬として又は分割投薬の連続としての何れか一方で、式Ｉの化合物を非経 口的に投与した。患者はまた、間欠的に又は式Ｉの化合物を含む生体和合性、生 分解性ポリマーマトリックスデリバリーシステムの移植を経た、又は脳の梗塞エ リアに直接該化合物を投与するために挿入した硬膜下ポンプを経て連続投与によ って、同じ化合物又は異なるＰＡＲＰインヒビターをも受容する。該患者が、本 発明の化合物を投与しなかった場合よりもより急速に昏睡から立ち直ったであろ うことが本発明者らによって期待された。該治療はまた、患者の残りの神経学的 徴候の重篤度を減じることも期待された。加えて、網膜虚血の再閉塞が減じられ るであろうことが期待された。 実施例７ 血管発作の保護 患者は、急性血管発作と診断されたばかりであり、式Ｉの化合物を、該化合物 の単一投薬として又は分割投薬の連続としての何れか一方で直ちに投与した。こ の最初の治療の後、及び患者の呈している神経学的徴候に基づいて、その患者は 、間欠的な又は連続した静脈内注入のような非経口形態で、或いはカプセル又は 錠剤の形態で、本発明の同じ又は異なる化合物の別な投薬量を受容した。更なる 神経組織の損傷が顕著な度合いで予防されるであろうこと、患者の神経学的徴候 が顕著に少なくなるであろうこと、及び発作後のいくらかの残る神経学的作用が より少なくなるであろうことが本発明者らによって期待された。加えて、血管発 作の再閉塞が減じられ又は防がれるであろうことが本発明者らによって期待され た。 実施例８：血管発作の治療 患者は、急性多重結果発作と診断されたばかりであり且つ昏睡状態であった。 直ちに、医師又は看護婦が、式Ｉの化合物の単一投薬又は分割投薬の連続を非経 口的に投与した。患者の昏睡状態のために、患者は、間欠的に又は該化合物を含 む生体和合性、生分解性ポリマーマトリックスデリバリーシステムの移植を経て 連続投与によって同じか又は異なる化合物を受容した。硬膜下ポンプもまた、脳 の梗塞エリアに直接該化合物を投与するために提供するよう挿入することができ た。該患者が、本発明の化合物を投与しなかった場合よりもより急速に昏睡から 立ち直ったであろうことが本発明者らによって期待された。その治療はまた、患 者の残る神経学的徴候の重篤度を減じることも期待された。加えて、本発明者ら 血管発作の再閉塞がこの患者において減じられるであろうことを期待する。 実施例９：心臓の再灌流障害の予防 患者は、生存の危機がある心筋症であり心臓移植が必要であると診断された。 ドナー心臓が見つかるまで、その患者は体外酸素付加モニタリング(ＥＣＭＯ)上 で維持した。ドナー心臓が見つかり、その患者は、外科手術の間、心肺ポンプに かけられた患者において移植手術を受けた。その患者は、心肺ポンプから彼ら自 身の新たな心臓間での患者の循環系の入れ替えの前の特定した期間内に、心臓内 に式Ｉの化合物を含む製薬組成物を受容し、かくしてその患者の新たな心臓が患 者の血液を循環させるためにポンピングを開始する場合の心臓再灌流障害を予防 した。 実施例１０：敗血症性ショックアッセイ １８から２０ｇと秤量した１０匹のC57/BLオスのマウスの群に、連続３日間、 腹腔内(ＩＰ)注射によって、一日当たり、60,20,6,及び２mg/kgの投薬量で式Ｉ の試験化合物を投与した。それぞれの動物は、リポポリサッカリド(ＬＰＳ，大 腸菌からの、20mg/動物IVのＬＤ１００)に加えガラクトサミン(20mg/動物IV)に よって最初に対抗試験した。適当なビヒクル中の試験化合物の最初の投薬は、対 抗試験後３０分で与え、且つ第２と第３の投薬は、該試験化合物の第２と第３の 投薬を受けることができる生存している動物のみに、それぞれ２日及び３日後に ２４時間与えた。死亡率は、３日の試験期間の間、対抗試験後１２時間毎に回収 した。式Ｉの化合物は、約４０％の敗血症性ショックからの死亡率に対して保護 を提供した。これらの結果に基づいて、本発明の他の化合物は約３５％を越えて いる死亡率に対して保護を提供することが期待される。 実施例１１：インビトロでの放射線増感 ヒト前立腺癌細胞系、ＰＣ-３ｓは、６ウェル皿中で培養し、１０％ＦＣＳを 補充したＲＰＭＩ１６４０中での単層培養で増殖した。その細胞は、５％ＣＯ2 と９５％空気中、３７℃で維持した。その致死量以下の投薬レベルで照射の前に ここに開示した式Ｉの３つの異なるＰＡＲＰインヒビターの投薬量応答(0.1mMか ら0.1μＭ)に曝した。全ての処理群について、その６ウエル板が0.5mm Cu/1mmで Seifert250kV/15mA照射装置において室温で曝露した。細胞生存率は、0.4%トリ パンブルーの排除によって検査した。染料排出は、生存細胞からその細胞数を減 じ且つ細胞の総数で除することによって算出した。細胞増殖率は、照射後の3H- チミジン混入の量によって算出した。ＰＡＲＰインヒビターは、該細胞の放射線 増感を示した。 実施例１２ インビボでの放射線増感 癌を治療するための放射線治療を受ける前に、患者に本発明の化合物又は製薬 組成物の有効量を投与した。その化合物又は製薬組成物は、放射線増感剤として 作用し、その腫瘍を放射線治療に対して、より感受性にした。 実施例１３ ｍＲＮＡ老化細胞中の改質した遺伝子発現の測定 集団倍化(ＰＤＬ)９４での、ヒト線維芽ＢＪ細胞を、普通培養培地中で培養し 、次いでLinskensら，Nucleic Acids Res.23:16:3244-3251(1995)中に記載した 生理学的条件を再現するように低血清培地に変更した。0.5％コウシ血清を補充 したDMEM/199の培地を用いた。その細胞は、１３日間毎日、ここに記載した通り の式ＩのＰＡＲＰインヒビターにより処理した。コントロール細胞は、ＰＡＲＰ インヒビターを投与するために用いた溶媒を伴う又は無しで処理した。未処理の 老及び若コントロール細胞を比較のために試験した。ＲＮＡは、ＰＣＴ出願公開 第96/13610号中に記載された技法及びノーザンブロッティングに従って処理した 及びコントロールの細胞から調製したＲＮＡを処理した。老化関連遺伝子に特異 的なプローブを分析し、且つ処理した及びコントロール細胞とを比較した。その 結果の分析において、遺伝子発現の最も低いレベルを、比較のための基礎を提供 するために１で任意的にセットした。皮膚における老化関連変化に特に関係する ３つの遺伝子は、コラーゲン、コラゲナーゼ及びエラスチンである。West,Arch. Derm.130:87-95(1994)。式ＩのＰＡＲＰインヒビターで処理した細胞のエラスチ ン発現は、コントロール細胞と比較して顕著に増加した。エラスチン発現は、老 細胞に比べ若い細胞において顕著に高く、かくして式ＩのＰＡＲＰインヒビター による処理は、より若い細胞において見られたそれに類似したレベルにまで変更 するように老化細胞中のエラスチン発現レベルをもたらした。同様に、有益な効 果が式ＩのＰＡＲＰインヒビターによる処理によってコラゲナーゼとコラーゲン 発現において見られた。 実施例１４ 老化細胞における改変した遺伝子発現タンパク質の測定 ＰＤＬ９５−１００での、ほぼ１０５ＢＪ細胞を培養し、１５ｃｍ皿中で増殖 した。増殖培地は、１０％コウシ血清を補充したＤＭＥＭ／１９９とした。その 細胞は、式ＩのＰＡＲＰインヒビター(100μg/培地1mL)によって２４時間毎日処 理した。その細胞はリン酸塩緩衝化生理食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、５分間、４％ パラホルムアルデヒドで浸透化し、次いでＰＢＳで洗浄し、そして１０分間、１ ００％冷メタノールにより処理した。そのメタノールを除去し、細胞をＰＢＳで 洗浄し、次いで非特異的な抗体結合を阻止するために、１０％血清で処理した。 適当な商業的に利用可能な抗体溶液(1:500希釈)約１mL。ベクターをその細胞に 加え、その混合物を１時間インキュベーションした。その細胞を濯ぎ、ＰＢＳで ３回洗浄した。第２の抗体、ビオチン標識を持ったヤギ抗-マウスＩｇＧ(1mL)を 、アルカリホスファターゼに共役したストレプタビジンを含む溶液の１mLとＮＢ Ｔ試薬(ベクター)の１mLと一緒に加えた。その細胞を洗浄し、遺伝子発現の変化 を比色定量的に記録した。式ＩのＰＡＲＰインヒビターにより処理した老化細胞 中の４つの老化-特異的遺伝子−−コラーゲンＩ，コラーゲンIII，コラゲナーゼ 、及びインターフェロンガンマ−−をモニターし、その結果は、他の３つの遺伝 子の発現レベルにおいて観測可能な変化がないとともに、インターフェロンガン マ発現が増加することを示し、式ＩのＰＡＲＰインヒビターが老化-特異性遺伝 子発現を変えることができることを示している。 実施例１５ 細胞の増殖容量と寿命の拡大又は増加 細胞の増殖容量と寿命の拡大又は増加について本発明方法の有効性を示すため 、ヒト線維芽細胞系(集団倍化(ＰＤＬ)２３でＷ１３８又はＰＤＬ７１でＢＪ細 胞の何れか一方)を解凍し、Ｔ７５フラスコで培養し、約１週間、正常培地(１０ ％コウシ血清を加えたDMEM/M199)中で増殖させ、その時点で細胞を融合し、そし てその培養物はそれ故更に細分化するための用意がなされた。更なる細分化の時 点で、該培地を吸引し、該細胞をリン酸塩緩衝化生理食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、次 いでトリプシン処理した。その細胞はコールターカウンターでカウントし、６- ウェル組織培養平板で１０％コウシ血清とここに開示した通りの式ＩのＰＡＲＰ インヒビターの変化量(0.10μM、と１mM：DMEM/M199培地中の100X溶液から)とを 補充したDMEM/199培地中でｃｍ2当たり１０5細胞の濃度で培養した。 このプロセスは、細胞の分割が停止することが明らかとなるまで各７日で繰り返 した。未処理(コントロール)細胞は老化に達し、培養の約４０日後に分割を停止 した。10μＭ３−ＡＢによる細胞の処理は、細胞の寿命を延長することが明らか な10０μＭ３−ＡＢによる処理位及び細胞の寿命と増殖能力が劇的に増加した１ mM３−ＡＢによる処理と比較して僅かな効果又は無効を有することが明らかとな った。１mM３−ＡＢで処理した細胞は、培養に置いて６０日後でもさらに分割す るであろう。 実施例１６：ラットにおける慢性狭窄障害(ＣＣＩ)についての式Ｉの神経保護効 果 成体オスSprague-Dawleyラット、300-350ｇは、腹腔内50mg/kgペントバルビタ ールナトリウムにより麻酔した。神経結紮は、ラットの坐骨神経の一側を露出す ること、及び5-7mm長の神経セグメントを切開すること、及び髄腔内カテーテル の移植に続いて、1.0-1.5-mmで四カ所の緩い結紮により密閉すること、及び大槽 での切開を通してクモ膜下の空間内に硫酸ゲンタマイシン-平滑化ポリエチレン( PE-10)の挿入によって実施した。該カテーテルの後端は、腰膨大に穏やかにつな ぎ、且つ嘴状端は頭蓋中に埋め込んだスクリューに歯科用セメントで閉じ、且つ 皮膚の傷は創クリップにより塞いだ。 輻射熱に対する熱痛覚過敏を、足-離脱試験を用いることによって評価した。 該ラットは、ラットの後足の足底表面の直下に配した投射電球から放射熱源によ って3-mm厚ガラス板状のプラスチック円筒内に配した。足-離脱潜在は、照射熱 刺激の開始からラットの後足の離脱までの経過した時間として表した。 機械的痛覚過敏は、多くの小角孔を持った穴あき金属シートで作られた底部を 持つたケージ中にラットを配することで評価した。足-離脱の継続は、ケージ底 を通して挿入した安全ピンの先端によりラットの後足の中-足底表面を刺した後 に記録した。 機械異痛は、先の試験と同じケージにラットを配すること、及びラットの後足 の中-足底表面に0.07から76ｇ間での範囲の屈曲力の上昇するオーダーでvon Fre yフィラメントを適用することによって評価した。von Freyフィラメントは、 皮膚に直角をなして適用し、それが屈曲するまでゆっくりと押し下げた。応答の 閾値は、５の適用の他の少なくとも１の明らかな足-離脱を再現するためのシリ ーズ中の最初のフィラメントとして表した。 暗神経は、擬操作したラットとの比較として、片側坐骨神経結紮８日後のラッ トの、脊髄背面角内、特に板I-II中で両側を観測した。式Ｉの相違している化合 物の各種投薬量をこのモデルにおいて試験し、式Ｉの化合物が暗神経の発生とＣ ＣＩラットにおけるニューロパシー疼痛挙動の両方が減じることが示された。 かくて記載されている本発明は、それと同じことが多くの手法において変更さ れ得ることは自明であろう。そのようなバリエーションは本発明の精神と範囲か ら逸脱するとして考えるべきでないし、且つそのような修正の全ては、以下の請 求の範囲の範囲内に含まれるものと思われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/4375 31/4375 31/472 31/472 31/502 31/502 31/5025 31/5025 31/5365 31/5365 31/5383 31/5383 31/5513 31/5513 31/553 31/553 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 217/26 Ｃ０７Ｄ 217/26 221/04 221/04 221/12 221/12 221/18 221/18 237/32 237/32 243/14 243/14 267/14 267/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ １０４ １０４Ｚ １０５ １０５Ａ １０５Ｃ １１１ １１１ １１３ １１３ １１６ １１６ １１７ １１７Ｎ １１９ １１９ １２０ １２０ 487/04 １４７ 487/04 １４７ 491/048 491/048 491/052 491/052 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 495/14 495/14 Ｄ 498/04 498/04 １０５ １０５ 498/14 498/14 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ １１２Ｔ (31)優先権主張番号 ０９／１４５，１８０ (32)優先日 平成10年９月１日(1998．9．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ケヴィン・エル・テイス アメリカ合衆国・メリーランド・21075・ エルクリッジ・オールド・ウォータール ー・ロード・6847・アパートメント・1415 (72)発明者 ジー・チャン アメリカ合衆国・メリーランド・21043・ エリコット・シティ・ハイ・ティンバー・ コート・8513

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 少なくとも１の環式窒素を含む式１： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； 存在する場合、Ｒ7は水素であり； Ｙは融合したフェニル、ピリジン、又はピリミジン環を形成するため必要な原 子を表し；及び Ｚは−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−であり、ここでＲ6とＲ3は、一緒になって融合したフェ ニル、ピリジン又はピリミジン環を形成する； ここで、上記フェニル、ピリジン又はピリミジン環は： （ａ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成する場合、７位は 水素でのみ置換され、且つその８-位は水素、カルボキシ、又はハロによっ てのみ置換され； （ｂ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，３，４ ，７，８，９，及び１０位がそれぞれ水素により置換される場合、２位は水 素、ＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シアノ、メトキシ、カルボキ シ、ＣＦ3、又はフェニルで置換されない； （ｃ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，２，３ ，７，８，９，及び１０位がそれぞれ水素により置換される場合；４位は、 ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、又はカルボキシで置 換されない； （ｄ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ２，３，４ ， ７，８，９，及び１０位がそれぞれ水素により置換される場合；１位はＮＯ2、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、メチル、Ｃｌ、又はＢｒで置換されない； （ｅ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，２，４ ，７，８，９，及び１０位がそれぞれ水素により置換される場合；３位はメ チル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃｌ、又はＢｒで 置換されない； （ｆ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つＢｒ、又は Ｃｌが８位にある；且つ７，９，と１０位がそれぞれ水素で置換される場合 ；そのＺ環フェニルはいずれの位置でもＮＯ2、ＮＨ2、Ｃｌ、又はＢｒで置 換されない； （ｇ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ２位がメチ ル、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃｌ、又はＢｒで置換され；且つ１，３，７，８，９， と１０位がそれぞれ水素で置換される場合；４位は、メチル、ＣＯＯＨ、Ｎ Ｏ2、ＮＨ2、又はＢｒで置換されない； （ｈ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ３位がメト キシ、ＮＨ2、ＮＯ2、又はＣｌであり；且つ１，２，４，７，８，と９がそ れぞれ水素で置換される場合；１０位はＣｌ又はＮＨ2で置換されない； （ｉ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し、且つ１位がＮ Ｈ2、メチル、又はＣＯＯＨで置換され；且つ２，３，４，７，８，と９位 がそれぞれ水素で置換される場合；１０位はＣｌ、ＮＨ2、メチル、又はＮ Ｏ2で置換されない； （ｊ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ２，３と４ 位が独立して水素、ＮＯ2、又はＮＨ2で置換され；且つ１，７，８，と９位 がそれぞれ水素で置換される場合；１０位はＣＯＯＨで置換されない； （ｋ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ２，４と９ 位が独立して水素、ＮＯ2、又はＮＨ2で置換され；且つ３，７，８，と１０ 位がそれぞれ水素で置換される場合；その１位はＣＯＯＨで置換されない； （ｌ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，２，３ ，４，７，８と９位がそれぞれ水素で置換される場合；１０位はＣｌ、ＮＨ 2、 メトキシ、又はＮＯ2で置換されない； （ｍ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，２，３ ，４，７，９と１０位がそれぞれ水素で置換される場合；８位はＣｌ、又は Ｂｒで置換されない； （ｎ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ９位がＣｌ 又はメチルで置換され；且つ１，３，４，７，８と１０位がそれぞれ水素で 置換される場合；２位はＣｌ又はＣＯＯＨで置換されない； （ｏ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し、且つ９位がＮ Ｈ2で置換され；且つ１，２，４，７，８と１０位がそれぞれ水素で置換さ れる場合；３位はＮＨ2で置換されない； （ｐ）ＺのＲ3とＲ6が融合した不飽和フェニル環を形成し、且つＹが融合した不 飽和フェニル環を形成するのに必要な原子を表す場合；Ｘはヒドロキシでは ない； （ｑ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，２，３ ，４，７，と８位がそれぞれ水素で置換され；１０位がメトキシ又は水素で 置換される場合；９位はＢｒ、Ｉ、ＮＨ2、カルボキシ、メチル、メトキシ 、又はＮＯ2で置換されない； （ｒ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ４，７，８ ，９と１０位がそれぞれ水素で置換され；且つ１位がＣｌ、ヒドロキシ、又 は水素で置換され；且つ２位がＮＯ2、メトキシ、又は水素で置換される場 合；３位はＣｌ、メチル、又はメトキシで置換されない； （ｓ）ＸＮＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ１，２，４ ，７，９と１０位がそれぞれ水素で置換され；且つ３位が水素又はＦで置換 される場合；８位はＦで置換されない； （ｔ）Ｘ、ＹとＺが一緒になってフェナントリジノン核を形成し且つ７，８，９ と１０位がそれぞれ水素で置換され；且つ１，２，と３位がそれぞれＦで置 換される場合；４位はＦで置換されない； （ｕ）式Ｉの化合物が ２，１０−ジアザフェナントレン−９（１０Ｈ）−オン １−フルオロ−２，１０−ジアザフェナントレン−９(１０Ｈ)−オン １−クロロ−２，１０−ジアザフェナントレン−９(１０Ｈ)−オン ７−フェニル−８，１０−ジアザフェナントレン−９(１０Ｈ)−オン ８，１０−ジアザフェナントレン−９(１０Ｈ)オン ３，１０−ジアザフェナントレン−９(１０Ｈ)オン ではない、 の条件で、上記フェニル、ピリジン、又はピリミジン環が、１又はそれ以上の 位置で、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ 、アルカリルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ 、イミノ、スルフィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテ ロシクル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリ ールアルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノに よって置換される； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物。 ２． Ｘが二重結合酸素である請求項１記載の化合物。 ３． Ｙが少なくとも１の不飽和の部位を有する請求項１記載の化合物。 ４． Ｙが融合したフェニル環を形成するために必要な原子を表す請求項１記載 の化合物。 ５． Ｙが少なくとも１の非水素、非干渉置換基で置換される請求項１記載の化 合物。 ６． 上記置換基が、−ＮＯ2、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、 ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、アラルキル、−ＣＯＯＲ1 、−ＯＲ1又は−ＮＨＲ1、式中Ｒ1は水素、又はアラルキルである、からなる群 か ら選択される、請求項５記載の化合物。 ７． Ｚが、−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6とＲ3は一緒になって融合したピリジン 環を形成する、である請求項１記載の化合物。 ８． Ｚが、−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6とＲ3は一緒になって融合したベンゼン 環を形成する、である請求項１記載の化合物。 ９． 上記環が、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン 、イミダゾリジン、ジメチルアミノ、アリール、及びアリールアルキルからなる 群から選択される少なくとも１の非水素置換基で置換される、請求項８記載の化 合物。 １０． Ｒ7が存在する場合、それが水素である請求項１記載の化合物。 １１． 上記化合物が、２５μＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤＰ-リ ボース)ポリメラーゼ阻害についてのＩＣ50を有する請求項１記載の化合物。 １２． 上記化合物が、１０μＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤＰ-リ ボース)ポリメラーゼ阻害についてのＩＣ50を有する請求項１記載の化合物。 １３． Ｘが二重結合酸素であり； Ｙが融合したピリジン環であり；且つ Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は一緒になって、少なくとも１ の非-Ｈ非干渉基で置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１ 記載の化合物。 １４． 上記化合物が、５(Ｈ)−１，３−ジクロロフェナントリジン−６−オン である請求項１記載の化合物。 １５． 上記化合物が、５(Ｈ)−３−トリフルオロメチル−１０−メチルフェナ ントリジン−６−オンである請求項１記載の化合物。 １６． 上記化合物が、５(Ｈ)−３−フルオロ−１０−メチルフェナントリジン −６−オンである請求項１記載の化合物。 １７． 上記化合物が、５(Ｈ)−１，８−ジフルオロ−３−ニトロフェナントリ ジン−６−オンである請求項１記載の化合物。 １８． 上記化合物が、５(Ｈ)−８−カルボキシフェナントリジン−６−オンで ある請求項１記載の化合物。 １９． 上記化合物が、５(Ｈ)−１，３，８−トリクロロ−１０−アミノフェナ ントリジン−６−オンである請求項１記載の化合物。 ２０． 上記化合物が、５(Ｈ)−１−アミノ−２−クロロフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ２１． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−メチルフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ２２． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−メチルフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ２３． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−アミノフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ２４． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−アミノフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ２５． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ２６． 上記化合物が、５(Ｈ)２，１０−ジニトロフェナントリジン−６−オン である請求項１記載の化合物。 ２７． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ヒドロキシフェナントリジン −６−オンである請求項１記載の化合物。 ２８． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ヒドロキシフェナントリジン −６−オンである請求項１記載の化合物。 ２９． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ブロモフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ３０． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ブロモフェナントリジン−６ −オンである請求項１記載の化合物。 ３１． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロソフェナントリジン− ６−オンである請求項１記載の化合物。 ３２． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−９，１０−メチレンジヒドロキシフ ェナン−トリジン−６−オンである請求項１記載の化合物。 ３３． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−９，１０−メチレンジヒドロキシフ ェナン−トリジン−６−オンである請求項１記載の化合物。 ３４． 式： 式中： Ｒ7は水素であり； ＸはＯＨ又は二重結合酸素であり；且つ Ｗは、Ｘが二重結合酸素である場合に、Ｗが−ＣＨＯ又は−ＣＨＯＨで ないという条件で、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1−、−ＣＨＯ−、−ＣＨＯＨ、又 は−ＣＨＮＨ2(ここでＲ1は水素又は低級アルキル)である、 を有する化合物。 ３５． 上記化合物が、式： 式中、Ｗは−ＣＨ−であり；Ｘ1は水素、ヒドロキシ、又はアミノであり；且つ Ｘ2は、Ｘ1が水素である場合、Ｘ2が水素でないとの条件で、水素、アミノ、１ −ピペリジン、１−ピペラジン、１−イミダゾリジン、又はヒドロキシである； を有する、環Ｙへのテトラサイクリック架橋構造を有する請求項３４記載の化合 物。 ３６． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ：式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ3とＲ6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、Ｘ、ＹとＺが一緒になって (５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１，３，４，７，８，９，及 び１０位が水素で置換される場合；２位は水素又はＮＯ2で置換されないとの条 件で、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、ア ルカリルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミ ノ、スルフィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル 、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキ ル、ハロアリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又は それ以上の位置で置換される、 の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物と、 薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物はＰＡＲＰ活性を阻害するための 有効量で存在する、とを含む薬学的組成物。 ３７． Ｘが二重結合酸素である請求項３６記載の組成物。 ３８． Ｙが融合したベンゼン又はナフタレン環を形成するために必要な原子を 表す請求項３６記載の組成物。 ３９． Ｙが少なくとも１の非-水素、非-干渉置換基で置換される請求項３６記 載の組成物。 ４０． Ｚが：(ｉ)−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、（ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、または（ ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である請求項３６記載の組成物。 ４１． Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−であり且つ融合した芳香族環を形成する請求項３ ６記載の組成物。 ４２． 上記環が少なくとも１の非-水素、非-干渉置換基で置換される請求項３ ６記載の組成物。 ４３． Ｒ7が、存在する場合、水素である請求項３６記載の組成物。 ４４． 上記化合物が、イソキノリン、プテリジン、フェナントリジン、フタラ ジン、又はキナゾリン核、又は式：式中Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1−、−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ、又はＣＨＮＨ2、 ここでＲ1は水素又は低級アルキルである、を有する、環Ｙへのテトラサイクリ ック架橋構造を有する請求項３６記載の組成物。 ４５． 上記化合物がフェナントリジン核を有する請求項４４記載の組成物。 ４６． 上記化合物が、式： 式中、Ｗは−ＣＨ−；Ｘ1は水素、ヒドロキシ又はアミノ；且つＸ2は水素、アミ ノ、１−ピペリジン、１−ピペラジン、１−イミダゾリジン、又はヒドロキシで ある、を有する、 環Ｙへのテトラサイクリック架橋構造を有する、請求項３６記載の組成物。 ４７． 上記化合物が、１００ｍＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤＰ- リボース)ポリメラーゼ阻害についてのＩＣ50を有する請求項３６記載の組成物 。 ４８． 上記化合物が、２５ｍＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤＰ-リ ボース)ポリメラーゼ阻害についてのＩＣ50を有する請求項３６記載の組成物。 ４９． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってクロロ基で置 換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５０． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってブロモ基で置 換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５１． Ｘが二重結合酸素； Ｙがニトロ基で置換された融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ6とＲ3は、一緒になってアミノ基で置 換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５２． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって、Ｙ環とＸ環 をつなぐ架橋置換基によって融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６ 記載の組成物。 ５３． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって−ＮＯ2基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５４． Ｘが二重結合酸素； Ｙが少なくとも１の非-水素、非-干渉置換基を保持する融合したベンゼ ン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ6とＲ3は、一緒になって置換していな い融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５５． Ｘが二重結合酸素； Ｙがクロロ置換基を保持する融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってクロロ基で置 換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５６． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は一緒になって、−Ｂｒと−Ｎ Ｏ2基で置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項３６記載の組 成物。 ５７． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって融合したナフ タレン環を形成する、である請求項３６記載の組成物。 ５８． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−メチルフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ５９． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−メチルフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ６０． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−アミノフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ６１． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−アミノフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ６２． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ６３． 上記化合物が、５(Ｈ)２，１０−ジニトロフェナントリジン−６−オン である請求項３６記載の組成物。 ６４． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ヒドロキシフェナントリジン −６−オンである請求項３６記載の組成物。 ６５． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ヒドロキシフェナントリジン −６−オンである請求項３６記載の組成物。 ６６． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ブロモフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ６７． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ブロモフェナントリジン−６ −オンである請求項３６記載の組成物。 ６８． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロソフェナントリジン− ６−オンである請求項３６記載の組成物。 ６９． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−９，１０−メチレンジヒドロキシフ ェナン−トリジン−６−オンである請求項３６記載の組成物。 ７０． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−９，１０−メチレンジヒドロキシ− ２−フェナン−トリジン−６−オンである請求項３６記載の組成物。 ７１． 上記組成物が、上記剤の単一又は分割した投薬量を含むカプセル又は錠 剤の形態であり、上記投薬量が血管発作又は他の神経変性疾患の作用を防ぐ又は 減じるために十分な量とされた、請求項３６記載の組成物。 ７２． 上記組成物が、単一又は分割した投薬量において滅菌溶液、懸濁液又は エマルジョンとして投与される請求項３６記載の組成物。 ７３． 上記担体が生分解性ポリマーを含む請求項３６記載の組成物。 ７４． 上記組成物が固体インプラントである請求項７３記載の組成物。 ７５． 生分解性ポリマーが、時間の延長期間にわたり式Ｉの化合物を放出する 請求項７３記載の組成物。 ７６． 上記剤が、大脳虚血と再灌流障害から生じた神経組織損傷を治療する又 は予防するために十分な量で存在する請求項３６記載の組成物。 ７７． 壊死又はアポトーシスのための細胞損傷又は死から生じる組織損傷、虚 血と再灌流障害から生じる神経組織障害、神経学的疾患と神経変性疾患、血管発 作、心臓血管の疾患、老化関連斑状変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化疾患、関節 炎、アテローム硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変成性疾患、糖尿 病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節炎、骨 粗しょう症、慢性疼痛、急性疼痛、ニューロパシー性疼痛、神経障害、末梢神経 障害、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック、及び皮膚老化、細胞の寿命又は増 殖能力に関連する病気又は疾患、及び細胞老化によって誘発され又は憎悪される 病気又は疾患状態、からなる群から選択される疾患又は状態の治療又は予防；又 は腫瘍細胞の放射能増感のための請求項３６記載の薬学的組成物。 ７８． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ：式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、Ｘ、ＹとＺが一緒になって (５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１，３，４，７，８，９，及 び１０位が水素で置換される場合；２位は水素で置換されないとの条件で、水素 、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオ キシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフ ィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アル キル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロア リール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の 位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物はニューロンの活性をもたら すための有効量で存在する； を含む薬学的組成物。 ７９． ニューロンの活性がＮＭＤＡレセプターにより仲介されない請求項７８ 記載の組成物。 ８０． ニューロンの活性が損傷した神経の刺激、ニューロン再生の促進、神経 変性の防止、及び神経学的疾患の治療からなる群から選択される請求項７８記載 の組成物。 ８１． ニューロンの活性が大脳虚血又は再灌流障害で生じる損傷したニューロ ンの刺激である請求項８０記載の組成物。 ８２． 神経学的疾患が、物理的障害又は疾患状態によって生じた末梢ニューロ パシー、外傷性脳障害、脊髄の物理的障害、脳の損傷に関連した発作、神経変性 に関連した脱髄性疾患と神経学的疾患からなる群から選択される請求項８０記載 の組成物。 ８３． 神経変性に関連した神経学的疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン 病、ハンティングトン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請求 項８２記載の組成物。 ８４． 壊死又はアポトーシスのための細胞損傷又は死から生じる組織損傷、ニ ューロン介在組織損傷又は疾患、虚血と再灌流障害から生じる神経組織障害、神 経学的疾患と神経変性疾患、血管発作、心臓血管の疾患、老化関連斑状変性、Ａ ＩＤＳ及び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、癌、複製老 化を含む骨格筋の変成性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、筋 ジストロフィー、変形性関節炎、骨粗しょう症、慢性疼痛、急性疼痛、ニューロ パシー性疼痛、神経障害、末梢神経障害、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック 、及び皮膚老化、細胞の寿命又は増殖能力に関連する病気又は疾患、及び細胞老 化によって誘発され又は憎悪される病気又は疾患状態、からなる群から選択され る疾患又は状態の治療又は予防のための請求項８２記載の薬学的組成物。 ８５． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シ クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニトロ、 ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は炎症性腸疾患を治療するた めの有効量で存在する； を含む薬学的組成物。 ８６． 炎症性腸疾患が大腸炎である請求項８５記載の組成物。 ８７． 炎症性腸疾患がクローン病である請求項８５記載の組成物。 ８８． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ：式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は心臓欠陥の疾患を治療する ための有効量で存在する； を含む薬学的組成物。 ８９． 心臓欠陥の疾患が、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心臓性ショック 、及び心臓欠陥組織損傷からなる群から選択される請求項８８記載の組成物。 ９０． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり： Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は敗血症性ショックを治療す るための有効量で存在する； を含む薬学的組成物。 ９１． 敗血症性ショックが、内毒性のショックである、請求項９０記載の組成 物。 ９２． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、Ｘ、ＹとＺが一緒になって (５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１，３，４，７，８，９，及 び１０位が水素で置換される場合；２位はＮＯ2で置換されないとの条件で、水 素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリル オキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スル フィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級ア ルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ アリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上 の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は糖尿病を治療するための有 効量で存在する、 を含む薬学的組成物。 ９３． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピベラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は関節炎を治療するための有 効量で存在する； を含む薬学的組成物。 ９４． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、Ｘ、ＹとＺが一緒になって (５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１，２，４，７，８，９，及 び１０位が水素で置換される場合；３位はＮＯ2で置換されないとの条件で、水 素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリル オキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スル フィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級ア ルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ アリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上 の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は癌を治療するための有効量 で存在する、 を含む薬学的組成物。 ９５． 癌が：ＡＣＴＨ-生成腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血 病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳の癌、胸部癌、頸部癌、慢性リンパ球白血病、慢 性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜の癌、食道癌、ユ ーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭部と首の癌、ホジキンリンパ腫 、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小又は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性 胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発骨髄腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、 骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚芽細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽腫、皮 膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養細胞新生物形成 、子宮癌、膣癌、外因部の癌及びウィルムス腫、からなる群から選択される請求 項９４記載の組成物。 ９６． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは： （ａ）Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し 且つ１，３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位は水素 で置換されない； （ｂ）Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し 且つ１，２，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；３位は、Ｎ Ｏ2で置換されない； との条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキ シ、アルカリルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ 、イミノ、スルフィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロ シクル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール アルキル、ハロアリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって １又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； 及び薬学的に許容される担体、ここで式Ｉの化合物は腫瘍細胞を放射線増感する ための有効量で存在する、 を含む薬学的組成物。 ９７． 腫瘍細胞が：ＡＣＴＨ−生成腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ 性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳の癌、胸部癌、頸部癌、慢性リンパ球白血 病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜の癌、食道 癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭部と首の癌、ホジキンリ ンパ腫、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小又は非小細胞)、悪性腹膜滲出 、悪性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発骨髄腫、神経芽腫、非ホジキンリン パ腫、骨肉腫、卯巣癌、卵巣(胚芽細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽 腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養細胞新生 物形成、子宮癌、膣癌、外因部の癌及びウィルムス腫、からなる群から選択され る請求項９６記載の組成物。 ９８． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9 アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する、 ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは： Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１ ，３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位は水素または ＮＯ2で置換されない；及び Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１ ，３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位は水素または ＮＯ2で置換されない； との条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキ シ、アルカリルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ 、イミノ、スルフィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロ シクル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール アルキル、ハロアリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって １又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； を投与することを含むＰＡＲＰ活性の阻害方法。 ９９． Ｘが二重結合酸素である請求項９８記載の方法。 １００． Ｙが少なくとも１の不飽和の部位を有する請求項９８記載の方法。 １０１． Ｙが融合したフェニル環を形成するために必要な原子を表す請求項９ ８記載の方法。 １０２． Ｙが少なくとも１の非水素、非干渉置換基で置換される請求項９８記 載の方法。 １０３． 上記置換基が、−ＮＯ2、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミ ノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、アラルキル、−ＣＯＯ Ｒ1、−ＯＲ1又は−ＮＨＲ1、式中Ｒ1は水素、又はアラルキルである、からなる 群から選択される、請求項９８記載の化合物。 １０４． Ｚが、−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6とＲ3は一緒になって融合したピリ ジン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １０５． Ｚが、−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6とＲ3は一緒になって融合したベン ゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １０６． Ｒ7が存在する場合、水素である請求項９８記載の方法。 １０７． 上記化合物が、イソキノリン、プテリジン、フェナントリジン、フタ ラジン、又はキナゾリン核、又は式： 式中Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1−、−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ、又はＣＨＮＨ2、 ここでＲ1は水素又は低級アルキルである、 を有する、環Ｙへのテトラサイクリック架橋構造を有する、請求項９８記載の方 法。 １０８． 上記化合物がフェナントリジン核を有する請求項９８記載の方法。 １０９． 上記化合物が、式： 式中、Ｗは−ＣＨ−；Ｘ1は水素、ヒドロキシ又はアミノ；及びＸ2は水素、アミ ノ、１−ピペリジン、１−ピペラジン、１−イミダゾリジン、又はヒドロキシで ある、を有する、 環Ｙへのテトラサイクリック架橋構造を有する、請求項９８記載の方法。 １１０． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は一緒になってクロロ基で置 換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１１． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってブロモ基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１２． Ｘが二重結合酸素； Ｙがニトロ基で置換された融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ6とＲ3は、一緒になってアミノ基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１３． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は一緒になって、Ｙ環とＸ環 をつなぐ架橋置換基によって融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８ 記載の方法。 １１４． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって−ＮＯ2基 で置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１５． Ｘが二重結合酸素； Ｙが少なくとも１の非-水素、非-干渉置換基を保持する融合したベン ゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ6とＲ3は、一緒になって置換してい ない融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１６． Ｘが二重結合酸素； Ｙがクロロ置換基を保持する融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってクロロ基で置 換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１７． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって−Ｂｒと− ＮＯ2基で置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項98記載の方 法。 １１８． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって融合したナ フタレン環を形成する、である請求項９８記載の方法。 １１９． 上記化合物が、１００ｍＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤ Ｐ-リボース)ポリメラーゼ阻害用のＩＣ50を有する請求項９８記載の方法。 １２０． 上記化合物が、２５ｍＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤＰ- リボース)ポリメラーゼ阻害用のＩＣ50を有する請求項９８記載の方法。 １２１． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−メチルフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １２２． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−メチルフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １２３． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−アミノフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １２４． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−アミノフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １２５． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １２６． 上記化合物が、５(Ｈ)２，１０−ジニトロフェナントリジン−６−オ ンである請求項９８記載の方法。 １２７． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ヒドロキシフェナントリジ ン−６−オンである請求項９８記載の方法。 １２８． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ヒドロキシフェナントリジ ン−６−オンである請求項９８記載の方法。 １２９． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ブロモフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １３０． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ブロモフェナントリジン− ６−オンである請求項９８記載の方法。 １３１． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロソフェナントリジン −６−オンである請求項９８記載の方法。 １３２． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−９，１０−メチレンジヒドロキシ フェナン−トリジン−６−オンである請求項９８記載の方法。 １３３． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−９，１０−メチレンジヒドロキシ フェナン−トリジン−６−オンである請求項９８記載の方法。 １３４． 上記組成物が、上記化合物の単一投薬量又は分割した投薬量を含むカ プセル又は錠剤の形態であり、ここで上記投薬量は、血管発作又は他の神経変性 疾患の作用を防ぐ又は減じるのに十分な量である、請求項９８記載の方法。 １３５． 上記組成物が、単一又は分割した投薬量において、滅菌溶液、懸濁液 又はエマルジョンとして投与される請求項９８記載の方法。 １３６． 時間の延長された期間にわたり化合物を放出できる固体インプラント として投与される請求項９８記載の方法。 １３７． 上記化合物が、大脳虚血と再灌流障害から生じる神経組織損傷を治療 する又は防ぐための十分な量で存在している請求項９８記載の方法。 １３８． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは： Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１ ，３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位は水素で置換 されない；との条件で、及び Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１ ， ３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位は水素で置換さ れない； との条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキ シ、アルカリルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ 、イミノ、スルフィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロ シクル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール アルキル、ハロアリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって １又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； の有効量を動物に投与することを含む、動物においてニューロンの活性をもたら す方法。 １３９． ニューロンの活性がＮＭＤＡレセプターにより仲介されない請求項１ ３８記載の方法。 １４０． ニューロンの活性が損傷した神経の刺激、ニューロン再生の促進、神 経変性の防止、及び神経学的疾患の治療からなる群から選択される請求項１３８ 記載の方法。 １４１． ニューロンの活性が大脳虚血又は再灌流障害で生じる損傷したニュー ロンの刺激である請求項１４０記載の方法。 １４２． 神経学的疾患が、物理的障害又は疾患状態によって生じた末梢ニュー ロパシー、外傷性脳障害、脊髄の物理的障害、脳の損傷に関連した発作、神経変 性に関連した脱髄性疾患と神経学的疾患からなる群から選択される請求項１４０ 記載の方法。 １４３． 神経変性に関連した神経学的疾患が、アルツハイマー病、パーキンソ ン病、ハンティングトン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請 求項１４２記載の方法。 １４４． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６貨環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； を動物に投与することを含む動物における炎症性腸疾患の治療方法。 １４５． 上記腸疾患が大腸炎である請求項１４４記載の方法。 １４６． 上記炎症性腸疾患がクローン病である請求項１４４記載の方法。 １４７． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； の有効量を動物に投与することを含む、動物における心臓血管疾患の治療方法。 １４８． 心臓欠陥の疾患が、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心臓性ショッ ク、及び心臓欠陥組織損傷からなる群から選択される請求項１４７記載の方法。 １４９． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； の有効量を動物に投与することを含む、動物における敗血症性ショックの治療方 法。 １５０．敗血症性ショックが内毒性のショックである請求項１４３記載の方法。 １５１． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9ア ルキルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそ れそれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは： Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１ ，３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位はＮＯ2で置 換されない；及び Ｘ、ＹとＺが一緒になって(５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１ ，３，４，７，８，９，及び１０位が水素で置換される場合；２位はＮＯ2で置 換されない； との条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキ シ、アルカリルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ 、イミノ、スルフィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロ シクル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール アルキル、ハロアリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって １又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； の有効量を動物に投与することを含む、動物における糖尿病の治療方法。 １５２． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； の有効量を動物に投与することを含む、動物における関節炎の治療方法。 １５３． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６員環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、Ｘ、ＹとＺが一緒になって (５Ｈ)フェナントリジン−６−オン核を形成し且つ１，２，４，７，８，９，及 び１０位が水素で置換される場合；３位はＮＯ2で置換されないとの条件で、水 素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリル オキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スル フィドリル、チオアルキル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級ア ルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ アリール、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上 の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物； の有効量を動物に投与することを含む、動物における癌の治療方法。 １５４． 癌が：ＡＣＴＨ-生成腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白 血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳の癌、胸部癌、頚部癌、慢性リンパ球白血病、 慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜の癌、食道癌、 ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭部と首の癌、ホジキンリンパ 腫、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小又は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪 性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発骨髄腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫 、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚芽細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽腫、 皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養細胞新生物形 成、子宮癌、膣癌、外因部の癌及びウィルムス腫、からなる群から選択される請 求項１５３記載の方法。 １５５． 少なくとも１の環式窒素を含む式Ｉ： 式中： Ｘは二重結合酸素又は−ＯＨであり； Ｒ7は、存在する場合、水素又は低級アルキルであり； Ｙは、融合したモノ−、ビ−又はトリサイクリック、カルボサイクリック又 はヘテロサイクリック環を形成するために必要な原子を表し、ここでそれぞれの 個別の環は５−６員環原子を有する；及び Ｚは（ｉ）−ＣＨＲ2ＣＨＲ3−、式中Ｒ2は上記式Ｉの環式窒素に対してメ タ位であり且つＲ3はオルト位であり、且つＲ2とＲ3は独立して水素、ヒドロキ シ、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジ ン、アルキル、アリール、又はアラルキルである： （ｉｉ）−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、式中Ｒ6は環式窒素のメタ位であり、且つ Ｒ6とＲ3は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロ キシ、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、− ＮＯ2、−ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1− Ｃ9アルキルであり、又はＲ6とＲ3は一緒になって融合した芳香族環を形成する 、ここでそれぞれ個別の環は５−６０環を有する； （ｉｉｉ）−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−； （ｉｖ）−ＣＲ2(ＯＨ)−ＮＲ7−； （ｖ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ7−；又は （ｖｉ）−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ10−、式中Ｒ10は環式窒素のオルト 位であり、且つＲ9とＲ10は独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、−ＮＯ2、 −ＣＯＯＲ7、又は−ＮＲ7Ｒ8であり、式中Ｒ8は独立して水素又はＣ1−Ｃ9アル キルであり、又はＲ9とＲ10は一緒になって融合した環を形成する、ここでそれ ぞれ個別の環は５−７員環を有する； 式中、上記アルキル、アリール、及びアラルキルは、水素、ヒドロキシ、ハロ、 ハロアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アルカリルオキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、シアノ、アミノ、イミノ、スルフィドリル、チオアルキ ル、カルボキシ、カルボシクル、ヘテロシクル、低級アルキル、低級アルケニル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、アミノ、ニト ロ、ニトロソ、ジメチルアミノによって１又はそれ以上の位置で置換され； の化合物、又は薬学的に許容される塩基又は酸付加塩、水和物、エステル、溶媒 化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、又はそれの混合物の製造方法で あって： 式ＶＩ： の化合物と、窒素挿入剤とを、式Ｖ： の化合物を形成するように反応させる工程を含む、製造方法。 １５６． 上記化合物が、１００ＦＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤ Ｐ-リボース)ボリメラーゼ阻害用のＩＣ50を有する請求項１５５記載の方法。 １５７． 上記化合物が、２５ＦＭ又はそれ以下のインビトロでのポリ(ＡＤＰ- リボース)ポリメラーゼ阻害用のＩＣ50を有する請求項１５５記載の方法。 １５８． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってクロロ基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １５９． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってブロモ基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １６０． Ｘが二重結合酸素； Ｙがニトロ基で置換された融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ6とＲ3は、一緒になってアミノ基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １６１． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって、Ｙ環とＸ 環をつなぐ架橋置換基によって融合したベンゼン環を形成する、である請求項１ ５５記載の方法。 １６２． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって−ＮＯ2基 で置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １６３． Ｘが二重結合酸素； Ｙが少なくとも１の非-水素、非-干渉置換基を保持する融合したベン ゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ6とＲ3は、一緒になって置換してい ない融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １６４． Ｘが二重結合酸素； Ｙがクロロ置換基を保持する融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になってクロロ基で 置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １６５． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって−Ｂｒと− ＮＯ2基で置換された融合したベンゼン環を形成する、である請求項１５５記載 の方法。 １６６． Ｘが二重結合酸素； Ｙが融合したベンゼン環；及び Ｚが−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ3−、ここでＲ3とＲ6は、一緒になって融合したナ フタレン環を形成する、である請求項１５５記載の方法。 １６７． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−メチルフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １６８． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−メチルフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １６９． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−アミノフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７０． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−アミノフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７１． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７２． 上記化合物が、５(Ｈ)２，１０−ジニトロフェナントリジン−６−オ ンである請求項１５５記載の方法。 １７３． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ヒドロキシフェナントリジ ン−６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７４． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ヒドロキシフェナントリジ ン−６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７５． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ブロモフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７６． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−１０−ブロモフェナントリジン− ６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７７． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−１０−ニトロソフェナントリジン −６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７８． 上記化合物が、５(Ｈ)２−クロロ−９，１０−メチレンジヒドロキシ フェナン−トリジン−６−オンである請求項１５５記載の方法。 １７９． 上記化合物が、５(Ｈ)２−ニトロ−９，１０−メチレンジヒドロキシ フェナン−トリジン−６−オンである請求項１５５記載の方法。 １８０． 上記窒素挿入剤が、ＮａＮ3と強酸との混合物を含む請求項１５５記 載の方法。 １８１． 上記酸がＨ2ＳＯ4である請求項１８０記載の方法。 １８２． ここに記載した通りの化合物、組成物、方法と製造方法。
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