JP2002509797A - Nasal spray device with elastomeric valve - Google Patents
Nasal spray device with elastomeric valveInfo
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Abstract
(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、各用量の体積が約１〜約１００μｌである多数回単位用量の流体を与えるためのスプレー装置であって、流体側および送り出し側を有するエラストマーセルフシール出口弁を含み、弁は、流体側で流体に圧力が加えられた時に開放して流体を通すことができ、その圧力が除去された時に密閉するようにしたスプレー装置に関する。弁は、少量の流体の清浄な停止−開始流れを達成する。装置は特に、鼻腔スプレーなどの少量医療用に適している。 Kind Code: A1 Abstract: The present invention is a spray device for dispensing multiple unit dose fluids, each volume having a volume of about 1 to about 100 μl, comprising an elastomer having a fluid side and a delivery side. A spray device, including a self-sealing outlet valve, wherein the valve opens and allows fluid to flow when pressure is applied to the fluid on the fluid side, and seals when the pressure is removed. The valve achieves a clean stop-start flow of a small amount of fluid. The device is particularly suitable for small volume medical applications such as nasal sprays.
Description
【０００１】[0001]
本発明は、少量の流体の清浄な停止−開始流れを達成することができるエラス
トマーセルフシール弁を有し、多数回単位用量の流体を与えることができるスプ
レー装置に関する。特に、本発明は、約１〜約１００μｌの範囲の単位体積を送
り出す装置に関する。The present invention relates to a spray device having an elastomeric self-sealing valve capable of achieving a clean stop-start flow of a small amount of fluid and capable of providing multiple unit doses of fluid. In particular, the invention relates to an apparatus for delivering unit volumes in the range of about 1 to about 100 μl.
【０００２】[0002]
花粉症や風邪による鬱血などの鼻領域を冒す疾患の治療は、長らく鼻腔スプレ
ー装置によって行われてきた。最近では、身体の他の部位を狙った薬用の好都合
な投与場所として、鼻腔の粘膜を使用することができることが認識されてきた。
特にインシュリンの鼻腔投与用のペン形装置を開示している国際特許第ＷＯ９２
／１１０４９号を参照されたい。そのような治療にはスプレー形式が便利である
場合が多い。目の治療もスプレー装置で便利に行うことができる。そのような用
途の好適な体積用量は一般的に少なく、１０μｌ未満である。一般的に、治療を
十分に効果的にするために、反復的投薬が必要であろう。そのような少量を送り
出すスプレー装置から清浄な停止−開始流れを達成することは困難であろう。直
面する代表的な問題は、使用した後の弁からの残留垂れであり、逆流汚染の可能
性や弁の詰まりを伴う。Treatment of diseases affecting the nasal region, such as hay fever and congestion due to colds, has long been provided by nasal spray devices. Recently, it has been recognized that the nasal mucosa may be used as a convenient medicinal administration site for other parts of the body.
In particular, WO 92 discloses a pen-shaped device for the nasal administration of insulin.
See / 11049. Spray forms are often convenient for such treatments. Eye treatment can also be conveniently performed with a spray device. Suitable volume doses for such applications are generally small, less than 10 μl. Generally, repeated dosing will be required to make the treatment sufficiently effective. It will be difficult to achieve a clean stop-start flow from a spray device that delivers such a small volume. A typical problem encountered is residual dripping from the valve after use, with the potential for backflow contamination and clogging of the valve.
【０００３】 エラストマー弁、特にスリット弁は、スプレー流体が微細な分割粒子固体を有
する場合でも、詰まることなく清浄な停止−開始流れを与えることがわかった。[0003] Elastomer valves, especially slit valves, have been found to provide a clean stop-start flow without clogging, even when the spray fluid has finely divided particulate solids.
【０００４】 したがって、本発明の目的は、少量の多数回単位用量(multiple unit fluid d
oses)を効果的に送り出すスプレー装置を提供することである。[0004] It is therefore an object of the present invention to provide multiple unit fluids in small quantities.
The present invention is to provide a spray device that effectively delivers oses).
【０００５】 本発明のさらなる目的は、スプレーの清浄な締め切りを行い、詰まりやすくな
いスプレー締め切り装置を提供することである。It is a further object of the present invention to provide a spray cut-off device that provides a clean cut-off of the spray and is not prone to clogging.
【０００６】[0006]
本発明によれば、各用量の体積が約１〜約１００μｌである１回または多数回
単位用量の流体を与えるためのスプレー装置であって、流体側および送り出し側
を有するエラストマーセルフシール出口弁を含み、この弁は、流体側で流体に圧
力が加えられた時に開放して流体を通すことができ、その圧力が除去された時に
密閉するスプレー装置を提供している。According to the present invention, there is provided a spray device for dispensing a single or multiple unit dose of fluid, wherein each volume has a volume of about 1 to about 100 μl, comprising an elastomeric self-sealing outlet valve having a fluid side and a delivery side. The valve provides a spray device that can be opened to allow passage of fluid when pressure is applied to the fluid on the fluid side and seals when the pressure is removed.
【０００７】 好ましくは、スプレー装置は、鼻孔に入る前にスプレーを帯電させる電子スプ
レー装置である。[0007] Preferably, the spray device is an electronic spray device that charges the spray before entering the nostrils.
【０００８】[0008]
［流体］ 本発明のスプレー装置は、薬剤、香料、塩、界面活性剤およびそれらの混合物
から選択された薬事的に容認できる治療剤を有する薬事的に容認できる流体を収
容している流体タンクを備えている。薬剤は、任意であるがそれに溶解または分
散された他の補助剤を含む。流体は、水性でも非水性でもよい。適当な水性流体
には、水と、グリセロール、プロピレングリコールなどの水溶性溶剤またはエタ
ノールまたはイソプロピルアルコールなどのアルコールと水との混合物とが含ま
れる。油中水形または水中油形乳剤のいずれの水性乳剤も使用することができる
。好ましくは、流体は、水溶液、分散液または水中油乳剤である。適当な非水性
流体は、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ジメ
チルイソソルビド、シリコン油、ケトン、エーテルおよびそれらの混合物を含む
。Fluid The spray device of the present invention comprises a fluid tank containing a pharmaceutically acceptable fluid having a pharmaceutically acceptable therapeutic agent selected from drugs, fragrances, salts, surfactants and mixtures thereof. Have. The drug includes other adjuvants, optionally dissolved or dispersed therein. The fluid may be aqueous or non-aqueous. Suitable aqueous fluids include water and water-soluble solvents such as glycerol, propylene glycol or a mixture of water with an alcohol such as ethanol or isopropyl alcohol. Aqueous emulsions, either water-in-oil or oil-in-water emulsions, can be used. Preferably, the fluid is an aqueous solution, dispersion or oil-in-water emulsion. Suitable non-aqueous fluids include polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol, dimethyl isosorbide, silicone oil, ketones, ethers and mixtures thereof.
【０００９】 特定範囲の抵抗率に限定されないが、本発明は、低抵抗率の流体、特に体抵抗
率が１×１０8 Ω・ｃｍ未満の流体、好ましくは１×１０4 Ω・ｃｍ未満、さら
に好ましくは１×１０3 Ω・ｃｍ未満の流体に特に適用される。必要ならば、体
積抵抗率を必要範囲に入れるために、流体は薬事的に容認できる塩などの抵抗率
調節剤を含むことができる。Although not limited to a specific range of resistivity, the present invention provides a fluid having a low resistivity, particularly a fluid having a body resistivity of less than 1 × 10 8 Ω · cm, preferably less than 1 × 10 4 Ω · cm; More preferably, it is particularly applied to a fluid of less than 1 × 10 3 Ω · cm. If necessary, the fluid can include a resistivity modifier, such as a pharmaceutically acceptable salt, to bring the volume resistivity into the required range.
【００１０】 流体は、好ましくは薬事的に容認できる鼻内キャリヤである。好ましくは、鼻
腔調合物は等張性である、すなわち、それは血液および涙と同一の浸透圧を有す
る。本発明の調合物の所望の等張性は、たとえば既存の塩化ナトリウムまたは他
の薬事的に容認できる薬剤、たとえばデキストロース、ホウ酸、クエン酸、酒石
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、プロ
ピレングリコールまたは他の無機または有機溶質を使用して得ることができる。
ナトリウムイオンを含有する緩衝剤には塩化ナトリウムが特に好適である。塩化
ナトリウム等価物のさらなる例は、レミントンズ・ファーマシューティカル・サ
イエンス(Remington's Pharmaceutical Science)の１４９１〜１４９７頁（アル
フォンソ・ゲンナロ(Alfonso Gennaro)第１８版、１９９０年）に開示されてお り、これは参考として本説明に含まれる。[0010] The fluid is preferably a pharmaceutically acceptable intranasal carrier. Preferably, the nasal formulation is isotonic, ie, it has the same osmotic pressure as blood and tears. The desired isotonicity of the formulations of the present invention may be determined by, for example, existing sodium chloride or other pharmaceutically acceptable agents such as dextrose, boric acid, citric acid, sodium tartrate, sodium citrate, sodium phosphate, phosphate It can be obtained using potassium, propylene glycol or other inorganic or organic solutes.
Sodium chloride is particularly preferred for buffers containing sodium ions. Further examples of sodium chloride equivalents are disclosed in Remington's Pharmaceutical Science, pages 1491-1497 (Alfonso Gennaro, 18th edition, 1990), which is incorporated herein by reference. Are included in this description for reference.
【００１１】 ［薬剤］ 本流体は、広範囲の薬剤を含むことができる。「薬剤」とは、身体に対して治
療効果を有することを意図した薬または他の物質を意味する。薬剤の適当なレベ
ル(level)は約０．００１〜２０％、好ましくは０．０１〜５％、さらに好まし くは０．１〜５％である。特定薬剤のレベルは、それらの濃度、安全性プロフィ
ール(safety profile)、溶解度／分散しやすさ、および意図した効果を含む多く
の要因によって決まる。薬剤は、使用時に適用部位で効果を有することを意図さ
れたもの、たとえば鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤または抗炎症剤でもよいが、そ
れは、抗ウィルス剤、抗うつ剤、鎮吐剤、解熱剤、あるいはホルモンまたは同様
物などの全身吸収用のものでもよい。薬剤は、流体に溶解できるものでも、溶解
できないものでも、粉砕微粒子液体、または流体内に分散した固体でもよい。Drug The fluid can include a wide range of drugs. "Drug" means a drug or other substance intended to have a therapeutic effect on the body. A suitable level of drug is about 0.001 to 20%, preferably 0.01 to 5%, and more preferably 0.1 to 5%. The levels of particular drugs depend on a number of factors, including their concentration, safety profile, solubility / dispersibility, and the intended effect. The drug may be one that is intended to have an effect at the site of application at the time of use, such as a decongestant, an antihistamine or an anti-inflammatory, which may be an antiviral, antidepressant, antiemetic, antipyretic, or hormone or It may be for systemic absorption such as the same. The drug may be soluble or insoluble in the fluid, a pulverized particulate liquid, or a solid dispersed in the fluid.
【００１２】 適当な鬱血除去剤には、オキシメタゾリン、トラマゾリン、ザイロメタゾリン
、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、
フェニレフィン、それらの薬事的に容認できる塩、たとえば塩酸塩、およびそれ
らの混合物が含まれる。好適な鬱血除去剤は、オキシメタゾリン、ザイロメタゾ
リン、それらの薬事的に容認できる塩および混合物から選択される。ここで使用
するのに特に好適なものは、水に溶解する塩酸オキシメタゾリンである。本発明
の調合物に使用した時、鬱血除去剤は、好ましくは約０．０１％〜約３．０％、
さらに好ましくは約０．０１％〜約１％の濃度で存在する。[0012] Suitable decongestants include oxymetazoline, tramazoline, zylometazoline, naphazoline, tetrahydrazoline, pseudoephedrine, ephedrine,
Includes phenylefin, their pharmaceutically acceptable salts, such as the hydrochloride, and mixtures thereof. Suitable decongestants are selected from oxymetazoline, zylometazoline, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. Particularly suitable for use herein is water-soluble oxymetazoline hydrochloride. When used in the formulations of the present invention, the decongestant is preferably from about 0.01% to about 3.0%,
More preferably, it is present at a concentration of about 0.01% to about 1%.
【００１３】 本発明に有用な抗ヒスタミン剤は、速効性ヒスタミンＨ−１受容体拮抗体を含
むが、それに限定されない。そのようなＨ−１受容体抗ヒスタミン剤は、以下の
抗ヒスタミン剤群、すなわち、アルキルアミン、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、ピペラジン、フェノチアジンおよびピペリジンから選択することができ
る。有用な速効性抗ヒスタミン剤の例として、アクリバスチン、カルビノキサミ
ン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスク
ロロフェニラミン、ドキシラミン、クレマスチン、プロメタジン、トリメプラジ
ン、メスジラジン、ヒドロキシジン、ピリラミン、トリペレナミン、メクリジン
、トリプロリジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロカスチン、フェニンダミ
ン、またはそれらの薬事的に容認できる塩および混合物がある。他の有用な抗ヒ
スタミン剤として、テルフェナジン、アゼラスチン、セチリジン、アステミゾー
ル、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラタジン、レボカバスチン、
メキタジン、オキサトマイド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、およ
びそれらの薬事的に容認できる塩および混合物がある。本発明の調合物に使用す
る時、抗ヒスタミン物質は、好ましくは約０．０１％〜約３．０％、さらに好ま
しくは約０．０１％〜約１％の濃度で存在する。[0013] Antihistamines useful in the present invention include, but are not limited to, fast-acting histamine H-1 receptor antagonists. Such H-1 receptor antihistamines can be selected from the following group of antihistamines: alkylamines, ethanolamine, ethylenediamine, piperazine, phenothiazine and piperidine. Examples of useful fast-acting antihistamines include acrivastine, carbinoxamine, diphenhydramine, chloropheniramine, brompheniramine, dexchloropheniramine, doxylamine, clemastine, promethazine, trimeprazine, mesilazine, hydroxyzine, pyrilamine, tripelenamine, meclizine, triprolidine. There are azatazine, cyproheptadine, locustine, phenindamine, or their pharmaceutically acceptable salts and mixtures. Other useful antihistamines include terfenadine, azelastine, cetirizine, astemizole, ebastine, ketotifen, rhodoxamide, loratadine, levocabastine,
There are mequitazine, oxatomide, cetastine, tadifylline, temerastin, and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. When used in the formulations of the present invention, the antihistamine is preferably present at a concentration of about 0.01% to about 3.0%, more preferably about 0.01% to about 1%.
【００１４】 薬剤は、コルチコステロイドなどの抗炎症剤でもよい。この種類の特に好適な
薬剤は、ベクロメタゾン、フルニソライド、フルチカサン、メメタソン、ブデソ
ナイド、およびそれらの薬事的に容認できる塩および混合物からなる群から選択
されたグルココルチコイドである。本発明の調合物に使用する時、抗炎症剤は、
好ましくは約０．００１％〜約０．１％、さらに好ましくは約０．０１％〜約０
．１％の濃度で存在する。[0014] The agent may be an anti-inflammatory agent such as a corticosteroid. A particularly preferred agent of this class is a glucocorticoid selected from the group consisting of beclomethasone, flunisolide, fluticasan, memethasone, budesonide, and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. When used in the formulations of the present invention, the anti-inflammatory agent
Preferably from about 0.001% to about 0.1%, more preferably from about 0.01% to about 0%.
. Present at a concentration of 1%.
【００１５】 ここでは、カフェインおよびメチルキサンチンなどのキサンチン誘導体や、抗
アレルギー剤や、粘液溶解剤や、抗コリン作動薬や、非麻酔性鎮痛剤、たとえば
アセタミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、エトドラック、フェ
ンブプロフェン、フェノプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イン
ドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、およびそれらの薬事的に容認でき
る塩および混合物、さらに、ブトルファノールなどの麻酔性鎮痛剤や、ロイトト
リエン受容体拮抗体や、クロモリンナトリウム、ネドクロミルおよびロドキサミ
ドなどのマスト細胞安定剤や、リポキシゲナーゼ阻害化合物も有用である。Here, xanthine derivatives such as caffeine and methylxanthine, antiallergic agents, mucolytic agents, anticholinergic agents, and non-narcotic analgesics such as acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen, etodolac, fen Buprofen, fenoprofen, ketorolac, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof, as well as narcotic analgesics such as butorphanol, and leutotriene receptor antagonists and Also useful are mast cell stabilizers, such as chromolin sodium, nedocromil and rhodoxamide, and lipoxygenase inhibitory compounds.
【００１６】 適当な薬剤のさらなる例は、国際特許第ＷＯ９７／４６２４３号、ヨーロッパ
特許第Ａ−７８０１２７号、米国特許第５，１２４，３１５号、米国特許第５，
６２２，７２４号、米国特許第５，６５６，２５５号および米国特許第５，７０
５，４９０号に見つけることができる。Further examples of suitable agents are WO 97/46243, EP A-780127, US Pat. No. 5,124,315, US Pat.
No. 622,724, U.S. Pat. No. 5,656,255 and U.S. Pat.
It can be found in 5,490.
【００１７】 ［香料］ 様々な香料および芳香族化合物（たとえば、アルデヒドおよびエステル）の両
方またはいずれか一方を本発明の流体に使用することができる。これらには、た
とえば、メントール、樟脳、ユーカリプトール、ベンズアルデヒド（チェリー、
アーモンド）、シトラール（レモン、ライム）、ネラール、デカナール（オレン
ジ、レモン）、アルデヒドＣ−８、アルデヒドＣ−９およびアルデヒドＣ−１２
（柑橘系果物）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、２，６−ジメチ
ル−オクタナール（青色果物(green fruit)）２−ドデセナール（柑橘系、マン ダリン）、さらにタイム、ローズマリー、セージ油などのハーブ成分が含まれる
。本発明に使用するのに適したさらなる芳香族組成物として、ワトソン(Watson)
他の米国特許第４，１３６，１６３号、アマノ他の米国特許第４，４５９，４２
５号、ロウセル(Rowsell)他の米国特許第４，２３０，６８８号に記載されてい るものがあり、これらの特許はすべて、参考として本説明に含まれる。これらの
芳香族の混合物を使用することもできる。Fragrances Various fragrances and / or aromatic compounds (eg, aldehydes and esters) can be used in the fluids of the present invention. These include, for example, menthol, camphor, eucalyptol, benzaldehyde (cherry,
Almond), citral (lemon, lime), neral, decanal (orange, lemon), aldehyde C-8, aldehyde C-9 and aldehyde C-12
(Citrus fruits), tolylaldehyde (cherry, almond), 2,6-dimethyl-octanal (green fruit) 2-dodecenal (citrus, mandarin), thyme, rosemary, sage oil, etc. Contains herbal ingredients. Additional aromatic compositions suitable for use in the present invention include Watson
Other U.S. Pat. No. 4,136,163; Amano et al. U.S. Pat. No. 4,459,42.
No. 5, Rowsell et al., US Pat. No. 4,230,688, all of which are incorporated herein by reference. Mixtures of these aromatics can also be used.
【００１８】 ［界面活性剤］ 本流体は、１つまたは複数の薬事的に容認できる表面活性剤も含むことができ
る。そのような表面活性剤は、薬剤または香料の分散または乳化、鼻粘膜を通し
た吸収の向上と共に、耳垢の軟化などの治療薬自体として有用であろう。表面活
性剤は、アニオン系、非イオン系、カチオン系または両性系にすることができる
が、好ましくは非イオン系である。ここで有用な一般的な非イオン表面活性剤と
して、ポリソルベート８０などの無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポリ
オキシエチレン誘導体や、ポリオキシエチレン５０ステアリン酸塩などの脂肪酸
のポリオキシエチレン誘導体と共に、オキシエチル化第三オクチルフェノールフ
ォルムアルデヒドポリマー（スターリング・オーガニックス(Sterling Organics
)からチロキサポール(Tyloxapol)として入手できる）またはそれらの混合体があ
る。通常の濃度は重量で０．１％〜３％である。Surfactant The fluid may also include one or more pharmaceutically acceptable surfactants. Such surfactants may be useful as therapeutic agents per se, such as softening of earwax, along with dispersion or emulsification of drugs or fragrances, improved absorption through the nasal mucosa. The surfactant can be anionic, nonionic, cationic or amphoteric, but is preferably nonionic. Common nonionic surfactants useful herein include polyoxyethylene derivatives of fatty acid partial esters of anhydrous sorbitol, such as polysorbate 80, and polyoxyethylene derivatives of fatty acids, such as polyoxyethylene 50 stearate, along with oxyethylation. Tertiary octylphenol formaldehyde polymer (Sterling Organics
) Is available as Tyloxapol) or mixtures thereof. Typical concentrations are between 0.1% and 3% by weight.
【００１９】 ［塩］ 本流体は、１つまたは複数の薬事的に容認できる塩も含むことができる。塩は
、塩化ナトリウムなどの鉱物塩か、クエン酸ナトリウムなどの有機酸の塩でよい
。Salt The fluid may also include one or more pharmaceutically acceptable salts. The salt may be a mineral salt such as sodium chloride or a salt of an organic acid such as sodium citrate.
【００２０】 ［他の補助剤］ 本流体はさらに、増粘剤、湿潤剤、沈殿防止剤、被包補助剤(encapsulating a
ids)、キレート剤および防腐剤などの他の成分を含むことができる。[Other Auxiliaries] The fluid may further comprise a thickener, a wetting agent, a suspending agent, an encapsulating agent.
ids), chelators and preservatives can be included.
【００２１】 薬事的に容認できる増粘剤を使用して、調合物の粘度を選択レベルに維持する
ことができる。適当な増粘剤として、たとえば、キサンタンゴム、メチルセルロ
ース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボ
マー(carbomer)などや、それらの薬事的に容認できる塩がある。そのような増粘
剤の混合物も使用することができる。増粘剤の好適な濃度は、選択した薬剤によ
って決まる。重要な点は、選択した粘度を達成する量を使用することである。粘
性調合物は通常、そのような増粘剤を添加することによって溶液から調製される
。[0021] Pharmaceutically acceptable thickening agents can be used to maintain the viscosity of the formulation at a selected level. Suitable thickeners include, for example, xanthan gum, methylcellulose, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose, chitosan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxyvinyl polymer, carbomer and the like, and the like. There are pharmaceutically acceptable salts. Mixtures of such thickeners can also be used. Suitable concentrations of the thickener will depend on the drug selected. The important point is to use an amount that achieves the selected viscosity. Viscous formulations are usually prepared from solutions by adding such thickening agents.
【００２２】 本発明に有用な流体は、粘膜の乾燥の防止および刺激の防止のために湿潤剤も
約０．０１％〜約５％の割合で含むことができる。たとえば、ソルビトール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールまたはそれらの混
合物を含む様々な薬事的に容認できる湿潤剤を用いることができる。増粘剤の場
合と同様に、濃度は選択した薬剤によって変わるが、これらの薬剤の有無または
それらの濃度は本発明の本質的な特徴ではない。The fluids useful in the present invention may also contain a humectant in a proportion of about 0.01% to about 5% to prevent drying and irritation of the mucous membrane. For example, various pharmaceutically acceptable wetting agents can be used, including sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, or mixtures thereof. As with thickeners, the concentration will depend on the drug selected, but the presence or absence of these drugs or their concentration is not an essential feature of the invention.
【００２３】 本発明の調合物の保存性を高めるために、薬事的に容認できる防腐剤が一般的
に用いられる。たとえば、ベンジルアルコール、パラベンズ、フェニルエチルア
ルコール、チメロサル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコネート、ま
たは塩化ベンズアルコニウムを含む様々な防腐剤を用いることができる。ここで
使用するのに最適の防腐剤系(preservative system)は、塩化ベンズアルコニウ ム、クロルヘキシジングルコネート、およびキレート剤としてのＥＤＴＡ二ナト
リウムの組み合わせを含む。防腐剤の適当な濃度は総量に基づいて０．００１％
〜２％であるが、選択する薬剤によって大きな違いがあるであろう。[0023] Pharmaceutically acceptable preservatives are generally used to enhance the shelf life of the formulations of the present invention. For example, various preservatives can be used, including benzyl alcohol, parabens, phenylethyl alcohol, thimerosal, chlorobutanol, chlorhexidine gluconate, or benzalkonium chloride. An optimal preservative system for use herein includes the combination of benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, and disodium EDTA as a chelating agent. A suitable concentration of preservative is 0.001% based on total amount
２2%, but will vary greatly depending on the drug selected.
【００２４】 ［スプレー装置およびスプレー特性］ スプレー装置は一般的に、吐出流体の投与量を制御する手段を備えているであ
ろう。これは、ユーザが自分の必要に応じて投与量を制御することができるよう
にするオン／オフスイッチのような単純なものにすることができる。好ましくは
、スプレー装置は、単位流体用量、特に約１〜約１００μｌ、好ましくは約１〜
約２０、さらに好ましくは約５〜約１５μｌの範囲の体積の単位用量を与えるこ
とができる。特に好適な実施形態では、装置は上記体積の多数回単位用量を与え
ることができる。用量体積は事前に設定されていることが好ましいが、ユーザが
所望体積に調節することもできる。装置は、流体を保持するタンクと、タンクか
らスプレー発生器へ単位用量を選択的に送り出す計量供給手段とを適当に備えて
いる。計量手段は、たとえば計測弁(metered valve)またはシリンジポンプにす ることができる。Spray Device and Spray Characteristics Spray devices will generally have a means for controlling the dispensed fluid dose. This can be as simple as an on / off switch that allows the user to control the dosage as needed. Preferably, the spray device is a unit fluid dose, especially from about 1 to about 100 μl, preferably from about 1 to about 100 μl.
A unit dose in a volume in the range of about 20, more preferably about 5 to about 15 μl can be provided. In a particularly preferred embodiment, the device is capable of delivering multiple unit doses of said volume. The dose volume is preferably preset, but can be adjusted by the user to the desired volume. The apparatus suitably comprises a tank for holding a fluid and a metering means for selectively delivering a unit dose from the tank to the spray generator. The metering means can be, for example, a metered valve or a syringe pump.
【００２５】 この装置は、ノーズピースから延出してノーズピース端部および送り出し端部
を有する流体リガメントを有するスプレーを発生することができ、このスプレー
はさらに、リガメントの送り出し端部から発散するスプレーコーンを有する。「
ノーズピース端部」とは、リガメントの軸線に直交する方向に延びてノーズピー
スの外側とちょうど接触する平面（以下の説明ではノーズピース平面）がリガメ
ントの中心と交差する点のことである。リガメントは、ノーズピース端部から送
り出し端部までの長さが好ましくは約１〜約２０ｍｍ、さらに好ましくは約１〜
約１０ｍｍ、さらにもっと好ましくは約２〜約８ｍｍ、特に約３〜約６ｍｍであ
る。The device can generate a spray extending from the nosepiece and having a fluid ligament having a nosepiece end and a delivery end, the spray further comprising a spray cone emanating from the delivery end of the ligament. Having. "
The “nosepiece end” is the point where a plane extending in a direction perpendicular to the axis of the ligament and just in contact with the outside of the nosepiece (the nosepiece plane in the following description) intersects the center of the ligament. The ligament preferably has a length from the nosepiece end to the delivery end of about 1 to about 20 mm, more preferably about 1 to about 20 mm.
It is about 10 mm, even more preferably about 2 to about 8 mm, especially about 3 to about 6 mm.
【００２６】 好適な実施形態では、スプレーコーンは、約１０〜約９０゜、好ましくは２０
〜約５０゜、さらに好ましくは約３０〜約４０゜のテーパ角度を有する。静電装
置では、流体の粘度または表面張力を変更することによって、流体の流量または
流出速度を変更することによって、あるいは印加電圧、電位の傾きまたは電界強
化(field intensifying)電極を使用して電界強さを変更することによって、リガ
メントの長さおよびスプレーのテーパ角度を調節することができる。In a preferred embodiment, the spray cone is about 10 to about 90 °, preferably 20
It has a taper angle of about 50 to about 50, more preferably about 30 to about 40. In electrostatic devices, electric field strength is altered by altering the viscosity or surface tension of the fluid, by altering the flow rate or outflow velocity of the fluid, or by using an applied voltage, potential gradient or field intensifying electrodes. By changing the length, the length of the ligament and the taper angle of the spray can be adjusted.
【００２７】 リガメントはノーズピース平面の装置側の点、たとえば本説明に開示されてい
るようなエラストマーセルフシール弁から発してノーズピース内の通路を通過す
るので、リガメントの全長は、ノーズピース端部から送り出し端部までの長さよ
り長くすることができ、また、そうであることが好ましい。リガメントの発生点
からノーズピース平面までの距離は、約２ｍｍ〜約１５ｍｍ、好ましくは約３〜
約１０ｍｍ、さらに好ましくは約５〜約９ｍｍであることが適当である。このよ
うに、リガメント長さの制御を助ける電界強化装置としてノーズピースを使用す
ることができる。この目的のため、ノーズピースは好ましくは、プラスチックな
どの非導電性材料であり、そのプラスチックはたとえばポリプロピレンでよいが
、鼻に当てて保持した場合に高い快適性を与える軟質熱可塑性エラストマーであ
ることが好ましい。セルフシール弁用にここで記載するエラストマーは、ノーズ
ピースにも適している。Since the ligament originates from a point on the device side of the nosepiece plane, such as an elastomeric self-sealing valve as disclosed in this description, and passes through a passageway in the nosepiece, the total length of the ligament is equal to the nosepiece end. And can be, and preferably is, longer than the length from the to the delivery end. The distance from the ligament generation point to the nosepiece plane is about 2 mm to about 15 mm, preferably about 3 to
Suitably, it is about 10 mm, more preferably about 5 to about 9 mm. In this way, the nosepiece can be used as an electric field enhancement device to help control the ligament length. For this purpose, the nosepiece is preferably a non-conductive material, such as plastic, which may be, for example, polypropylene, but a soft thermoplastic elastomer which gives a high comfort when held against the nose. Is preferred. The elastomers described herein for self-sealing valves are also suitable for nosepieces.
【００２８】 リガメントモードスプレーに適した静電装置が、国際特許第ＷＯ９６／４０４
４１号、ヨーロッパ特許第Ａ−５０１，７２５号、同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ９
７／０２７４６に記載されている。好ましくは、本装置は、ヨーロッパ特許第Ａ
−５０１，７２５号またはＰＣＴ／ＧＢ９７／０２７４６の実施例に従って、ジ
ェットが機械的手段によって形成され、印加された高電圧によってそのジェット
またはリガメントがはじけてスプレーコーンになるようにする装置である。ジェ
ットは、たとえばシリンジポンプによって発生することができる。適当なジェッ
ト速度は約０．５〜約８、好ましくは約１〜約３ｍｓ-1 である。An electrostatic device suitable for ligament mode spraying is described in International Patent Application WO 96/404.
No. 41, EP-A-501,725, co-pending application PCT / GB9
7/02746. Preferably, the device comprises a European Patent A
In accordance with embodiments of -501, 725 or PCT / GB97 / 02746, a device in which a jet is formed by mechanical means and the applied high voltage causes the jet or ligament to pop into a spray cone. The jet can be generated, for example, by a syringe pump. Suitable jet velocities are from about 0.5 to about 8, preferably from about 1 to about 3 ms- 1 .
【００２９】 適当な高電圧は、約１ｋＶ〜約１５ｋＶ、好ましくは約２ｋＶ〜約１０ｋＶ、
さらに好ましくは約２ｋＶ〜約５ｋＶの範囲である。Suitable high voltages are about 1 kV to about 15 kV, preferably about 2 kV to about 10 kV,
More preferably, it is in the range of about 2 kV to about 5 kV.
【００３０】 小型手持ち式装置の制約があっても、昇圧変圧器に接続された低電圧（１．５
Ｖで充分である）バッテリから好都合に電圧を印加することができる。バッテリ
は、好ましくは長期耐用形であり、再充電可能にすることができる。金属シリン
ジポンプを使用する場合、好ましくは絶縁プラスチックハウジング内に収容され
ているポンプを介して流体に電圧を印加することができる。あるいは、流体内に
挿入された電極によって流体を帯電させることができる。機械的にポンプに呼び
水を差すために使用することもできる外部スイッチを用いてユーザが発生器を作
動させることができる。好ましくは、スイッチは、ユーザが高電圧回路への地帰
路を完成するための金属部分を含む。装置構造全体に適した配置がＰＣＴ／ＧＢ
９７／０２７４６に示されている。このように、ユーザは実効電荷を獲得しない
。電荷の蓄積を防止するために、交流電圧を印加するようにした変更構造を使用
することもできる。[0030] Despite the limitations of the small hand-held device, the low voltage (1.5
The voltage can be conveniently applied from a battery. The battery is preferably long-life and can be rechargeable. If a metal syringe pump is used, the voltage can be applied to the fluid via a pump which is preferably housed in an insulated plastic housing. Alternatively, the fluid can be charged by electrodes inserted into the fluid. The generator can be activated by the user with an external switch that can also be used to prime the pump mechanically. Preferably, the switch includes a metal portion for a user to complete a ground return to the high voltage circuit. PCT / GB is suitable for the entire equipment structure
97/02746. In this way, the user does not get a net charge. In order to prevent accumulation of electric charges, a modified structure in which an AC voltage is applied may be used.
【００３１】 本装置を作動させてスプレーを送り出すことができる。スプレーのリガメント
は、鼻孔開口を通って鼻前庭内へ、好ましくは鼻腔弁開口からわずかな距離の位
置まで延びた後、はじけてスプレーコーンを形成する。装置は、それぞれ２つの
鼻孔に向かう２つのスプレーを同時に吐出するように構成することができる。２
つのスプレーは、２つの個別の計量供給手段から発生することができるが、「Ｙ
」字形弁を使用して単一ジェットを２分割するなどの方法で単一供給源から与え
ることもできる。The device can be operated to deliver a spray. The spray ligament extends through the nostril opening into the nasal vestibule, preferably a small distance from the nasal valve opening, and then pops out to form a spray cone. The device can be configured to simultaneously deliver two sprays each toward two nostrils. 2
Sprays can be generated from two separate metering means, but with "Y
It can also be provided from a single source, such as by splitting a single jet into two using a "" -shaped valve.
【００３２】 単位体積で清浄な締め切りを行うために、装置は、流体側および送り出し側を
有するエラストマーセルフシール出口弁を含み、流体側で流体に圧力が加えられ
た時に弁が開放して流体を通すことができ、その圧力が除去された時に密閉する
。「出口弁」によって、エラストマー弁が最終的な吐出弁であり、弁の下流側に
流体の流量を機械的に規制または変更する他の装備部材がないことを意味してい
る。ここで非常に好適な実施形態では、弁はスリット弁である。弁は、単一のス
リットを有するか、２つ以上の交差スリットを有して、たとえば十文字を形成す
ることができる。しかし、弁は単一スリットを有することが好ましい。弁は平形
にすることができるが、好ましくはドーム形である、すなわち、非平面的弁が半
球形または円錐台形のドームなどを備えたリセスを有することを意味する。好適
な実施形態では、弁は実質的に、外周に沿ってフランジを有する半球形ドームの
形であって、弁を装置内に保持するためにカラーをはめ付けることができる。フ
ランジを含めた弁の直径は、一般的に約２〜約６ｍｍで、ドーム部分の直径は約
１〜約４ｍｍ、一般的に約２．５ｍｍで、内側から外側までの厚さが約０．５〜
約１．５ｍｍ、好ましくは約１ｍｍである。弁は、均一厚さである必要はない。
好適な実施形態では、弁のドームの外表面が半球形であり、内表面はスリットを
形成するドームの上部に小さい平坦部分を備えている。適当なスリット幅は、約
５０〜約４００μｍ、好ましくは約１５０〜約２５０μｍである。スリット幅と
は、最初に形成した時のスリットの最長寸法のことであることを理解されたい。
ここで使用する「エラストマー」とは、弾性圧縮可能であると共に弾性伸長可能
である材料のことである。ポリウレタン、クロロプレン、ブチル、ブタジエンお
よびスチレン−ブタジエンゴムや、２部(part)室温加硫（ＲＴＶ）シリコーンな
どのシリコーンエラストマーを含むが、それらに限定されない広範囲のエラスト
マーを使用することができる。ここで使用するのに好ましいのは２部シリコーン
ＲＴＶである。適当なシリコーンＲＴＶは、ＮｕＳｉｌの商標で入手することが
でき、約３０〜約８０ショアＡ、好ましくは約４０〜７０ショアＡの硬さを有す
る。任意であるが、エラストマーを適当な可塑剤または発泡剤と混合してそれら
の圧縮性を高めることができる。エラストマーではまた、導電性などのそれの特
性を変更するために他の物質をその内部に分散させてもよい。引き裂き強さが低
いエラストマーを用いる場合、長期的にスリットを開いた状態に保持すると、ス
リットの幅が大きくなるであろう。スリット弁は、予定の弁と同一の寸法および
形状の射出成形エラストマーシールに尖った先端を有するピンを突き刺すことに
よって形成することができる。スリット幅は、ピンの幅にほぼ比例する。ピンは
平形ブレードにすることができるが、多角形または丸形断面を有することもでき
る。ピンは多角形、または特に丸形断面を有することが好ましい。鋭いエッジを
有するピンは、使用の際に穴でななく、フラップとして作動する切れ目を形成す
ることがわかっている。これによって、直線的でないジェットを生じるか、２つ
以上のジェットを形成することもあり、信頼性が低い、または予測できないスプ
レーを生じるであろう。適当なピン直径は、約１００〜３５０、さらに好ましく
は１５０〜２５０μｍである。シリコーンエラストマーを使用する時、スリット
を形成した後に穿孔ピンを素早く後退させることによって望ましくないスリット
の拡大を避けることが好ましい。さらに、エラストマーシールの構造および穿孔
方法がスリット形成の効率および再現性に大きな影響を与えることがわかってい
る。シールをドームの外側からよりも内側から穿孔した方が信頼性の高いスリッ
トを形成することができる。To provide a clean cut-off at a unit volume, the apparatus includes an elastomeric self-sealing outlet valve having a fluid side and a delivery side, wherein when pressure is applied to the fluid at the fluid side, the valve opens to release the fluid. Can be passed through and sealed when the pressure is removed. By "outlet valve" it is meant that the elastomeric valve is the final discharge valve, with no other equipment downstream of the valve to mechanically regulate or change the flow of fluid. Here, in a very preferred embodiment, the valve is a slit valve. The valve may have a single slit or two or more cross slits, for example forming a cross. However, it is preferred that the valve have a single slit. The valve can be flat, but is preferably dome-shaped, meaning that the non-planar valve has a recess with a hemispherical or frustoconical dome or the like. In a preferred embodiment, the valve is substantially in the form of a hemispherical dome with a flange along its outer circumference, and a collar can be fitted to hold the valve in the device. The diameter of the valve including the flange is generally about 2 to about 6 mm, the diameter of the dome portion is about 1 to about 4 mm, generally about 2.5 mm, and the thickness from the inside to the outside is about 0. 5-
It is about 1.5 mm, preferably about 1 mm. The valve need not be of uniform thickness.
In a preferred embodiment, the outer surface of the dome of the valve is hemispherical, and the inner surface comprises a small flat at the top of the dome forming the slit. Suitable slit widths are about 50 to about 400 μm, preferably about 150 to about 250 μm. It should be understood that the slit width is the longest dimension of the slit as initially formed.
As used herein, "elastomer" refers to a material that is elastically compressible and elastically extensible. A wide range of elastomers can be used, including but not limited to polyurethane, chloroprene, butyl, butadiene and styrene-butadiene rubbers, and silicone elastomers such as two-part room temperature vulcanized (RTV) silicones. Preferred for use herein is a two part silicone RTV. Suitable silicone RTVs are available under the trademark NuSil and have a hardness of about 30 to about 80 Shore A, preferably about 40 to 70 Shore A. Optionally, the elastomers can be mixed with a suitable plasticizer or blowing agent to increase their compressibility. Elastomers may also have other substances dispersed therein to modify their properties, such as conductivity. If an elastomer with a low tear strength is used, holding the slit open for an extended period will increase the width of the slit. The slit valve can be formed by piercing a pin with a pointed tip into an injection molded elastomer seal of the same size and shape as the intended valve. The slit width is almost proportional to the width of the pin. The pins can be flat blades, but can also have a polygonal or round cross section. The pins preferably have a polygonal, or especially a round, cross section. Pins with sharp edges have been found to form cuts which, in use, act as flaps rather than holes. This may result in a non-linear jet, or may form more than one jet, and will result in unreliable or unpredictable sprays. Suitable pin diameters are about 100-350, more preferably 150-250 μm. When using a silicone elastomer, it is preferable to avoid the undesired enlargement of the slit by quickly retracting the piercing pin after forming the slit. In addition, it has been found that the structure and perforation method of the elastomer seal have a significant effect on the efficiency and reproducibility of slit formation. If the seal is perforated from the inside of the dome rather than from the outside, a highly reliable slit can be formed.
【００３３】 流体側で流体に圧力が加えられた時、弁が開放し、その圧力が除去された時、
密閉する。前述したように、シリンジポンプなどの計量供給手段によって流体に
圧力を加えることができる。加える圧力は、約２００〜約５０００ミリバール（
２０〜５００ｋＰａ）、好ましくは約５００〜約３０００ミリバール（５０〜３
００ｋＰａ）の範囲が適当である。弁を通る流量は一般的に、加えられた圧力に
比例し、約５〜約５０、さらに好ましくは約５〜約３０μｌｓ-1 の範囲が適当 である。そのような圧力で、開示の弁形式かつスリット寸法である場合、流出速
度が約０．５〜約８、好ましくは約１〜約３ｍｓ-1 の直線的な流体リガメント が得られる。When pressure is applied to the fluid on the fluid side, the valve opens and when that pressure is removed,
Seal tightly. As mentioned above, pressure can be applied to the fluid by metering means such as a syringe pump. The applied pressure is about 200 to about 5000 mbar (
20 to 500 kPa), preferably about 500 to about 3000 mbar (50 to 3 mbar).
00 kPa) is appropriate. The flow rate through the valve is generally proportional to the applied pressure and suitably ranges from about 5 to about 50, more preferably from about 5 to about 30 μls -1 . At such pressures, for the disclosed valve type and slit dimensions, a linear fluid ligament with an outflow velocity of about 0.5 to about 8, preferably about 1 to about 3 ms -1 is obtained.
【００３４】 流出リガメントの直径は、ある程度は流量によって決定され、一般的にスリッ
ト弁の幅より小さい。２００μｍの弁スリット幅を用いた時でも、流量に応じて
、５０μｍ未満のリガメント直径を得ることができる。リガメント直径は、はじ
けてスプレーコーンになった後のスプレーの粒径に大きく影響し、この粒径は大
まかに言ってリガメント直径と同様である。密に分布したほぼ単分散スプレーが
得られることが、リガメントモード静電スプレーの特徴である。このため、中央
液滴寸法が２０〜約８０、好ましくは約３０〜約７０μｍ、さらに好ましくは約
４０〜６０μｍのスプレーを得ることができ、粒径分布は一般的に標準偏差が５
μｍ未満、一般的に２μｍ未満、好ましくは１μｍ未満である。鼻腔スプレーで
は、粒子が肺へ運び込まれないように、粒径が１０μｍ以下であることが望まし
いと一般的に理解されている。しかし、スプレー粒子に静電荷を与えていること
によって、帯電粒子は迅速に地絡面を見つけようとするため、それらが鼻を越え
て運ばれる可能性が大幅に減少すると考えられる。The diameter of the outflow ligament is determined in part by the flow rate and is generally smaller than the width of the slit valve. Even with a valve slit width of 200 μm, a ligament diameter of less than 50 μm can be obtained, depending on the flow rate. The ligament diameter has a significant effect on the particle size of the spray after popping into a spray cone, which is roughly similar to the ligament diameter. The ability to obtain a densely distributed, nearly monodisperse spray is a feature of the ligament mode electrostatic spray. This makes it possible to obtain a spray with a central droplet size of 20 to about 80, preferably about 30 to about 70 μm, more preferably about 40 to 60 μm, and the particle size distribution generally has a standard deviation of 5
It is less than μm, generally less than 2 μm, preferably less than 1 μm. It is generally understood that for nasal sprays, it is desirable for the particle size to be no greater than 10 μm so that the particles are not carried into the lungs. However, by imparting an electrostatic charge to the spray particles, it is believed that the potential for them to be transported across the nose is greatly reduced because the charged particles attempt to quickly locate the ground fault.
【００３５】 先端弁の清浄な停止性能は、弁の背後に圧力逃がし機構を導入することによっ
てさらに改善することができる。これは、エラストマーの弛緩によって加圧され
た残留流体が、容器出口から滴り落ちないでタンクに戻るようにする流体タンク
へのバイパスの形をとることができる。The clean stopping performance of the tip valve can be further improved by introducing a pressure relief mechanism behind the valve. This can take the form of a bypass to a fluid tank that allows residual fluid pressurized by relaxation of the elastomer to return to the tank without dripping from the container outlet.
【００３６】 必要ならば、幾つかのセルフシール弁を直列配置で使用して、好都合に小さい
スプレー粒径を保持しながら高い体積スループット(volume throughputs)を得る
ことができる。弁を形成するシールは、従来の射出成形工程によって好都合に製
造することができる。If necessary, a number of self-sealing valves can be used in series to obtain high volume throughputs while advantageously maintaining a small spray particle size. The seal forming the valve can be conveniently manufactured by a conventional injection molding process.
【００３７】 ［方法］ このスプレー装置は、体腔、特に人の鼻、口または耳に噴霧するのに適してい
る。少量で優しいスプレーは、眼科スプレーにも適する。好ましくは、本装置は
鼻腔スプレー装置である。スプレー装置から鼻腔へ流体を投与するのに好適な方
法は、装置を鼻孔内へ大して差し込まないで流体を鼻腔内に噴霧する段階を含む
。「鼻孔内へ大して差し込まない」とは、ノズルなどを鼻前庭内へまったく挿入
しないことを意味する。使用するには、装置のノーズピースを好ましくは鼻孔開
口と接触させて、ここに説明したノーズピースに対する電界強化効果を十分に利
用できるようにする。接触を確実にするため、または方向決めを助けるためにユ
ーザが圧力を加えると、ある程度の鼻孔の広がりまたは鼻中隔軟骨部との重なり
が生じるであろうが、ノーズピースが鼻孔によって完全に包囲されることは決し
てない。[Method] The spray device is suitable for spraying into a body cavity, especially a person's nose, mouth or ear. A small, gentle spray is also suitable for ophthalmic sprays. Preferably, the device is a nasal spray device. A preferred method of administering fluid from the spray device to the nasal cavity involves spraying the fluid into the nasal cavity without inserting the device into the nares much. "Do not insert much into the nostril" means that a nozzle or the like is not inserted at all into the vestibule of the nose. For use, the nosepiece of the device is preferably in contact with the nostril opening to take full advantage of the field enhancing effects described herein for the nosepiece. If the user applies pressure to ensure contact or assist in orientation, there will be some nasal spread or overlap with the nasal septum cartilage, but the nosepiece is completely surrounded by the nostrils Never.
【００３８】 次に、添付の図面を参照しながら本発明を例示して説明する。Next, the present invention will be described by way of example with reference to the accompanying drawings.
【００３９】 図１を参照すると、鼻は、鼻甲介２内に位置する鼻腔１を有しており、この鼻
甲介は上皮で覆われた渦巻き形の指状構造体であり、炎症を起こしやすい。鼻腔
に続く外部開口は２つの鼻孔３を通っている。鼻甲介は鼻腔の後部に位置してい
るので、スプレー装置を鼻孔内へ挿入することなくそれらを効果的に噴霧するこ
とは一般的に困難であった。Referring to FIG. 1, the nose has a nasal cavity 1 located within a turbinate 2, which is a spiral finger-like structure covered with epithelium and prone to inflammation. . The external opening leading to the nasal cavity passes through the two nostrils 3. Because the turbinates are located behind the nasal cavity, it has generally been difficult to effectively spray them without inserting the spray device into the nares.
【００４０】 図２および図３を参照すると、鼻孔に挿入されることなくユーザの鼻孔開口に
当たるように構成された軟質エラストマーノーズピース５を備えたスプレー装置
４が示されている。ノーズピースにはシリンジポンプ７につながった通路６が設
けられており、シリンジポンプ７は内部の詳細が示されていないが、エラストマ
ー出口弁８からスプレーリガメントを発生するために使用される。装置の絶縁ケ
ース９はさらに、交換式流体タンク、バッテリ、変圧器、およびこの変圧器から
流体に高電圧を供給する電子回路を包囲している（図示せず）。装置には、ポン
プに機械的に呼び水を差してそれの放出を開始させることによって所定単位用量
の流体を送り出すための作動機構１０が設けられている。作動機構は、ユーザか
ら高電圧回路までの地帰路を形成する金属部分を含む。Referring to FIGS. 2 and 3, there is shown a spray device 4 with a soft elastomeric nosepiece 5 configured to strike a user's nares opening without being inserted into the nares. The nosepiece is provided with a passage 6 leading to a syringe pump 7, which is used to generate spray ligament from an elastomeric outlet valve 8, although internal details are not shown. The insulating case 9 of the device further encloses a replaceable fluid tank, a battery, a transformer, and the electronics supplying high voltage to the fluid from the transformer (not shown). The device is provided with an actuating mechanism 10 for delivering a predetermined unit dose of fluid by mechanically priming the pump and initiating its discharge. The actuation mechanism includes a metal part that forms a ground return from the user to the high voltage circuit.
【００４１】 次に図４を参照すると、スプレーは、リガメント１１と、テーパ角度θを有す
るスプレーコーン１２とを有する。実際に、テーパ角度は、一定距離から染め出
し紙(disclosing paper)上にスプレーしてから、スプレーパターンの直径を測定
するか、バックライトを当てながら高速ビデオ写真を使用してスプレーを直接的
に観察することによって測定することができる。リガメントは、リガメントがは
じけてスプレーコーンになる場所である送り出し端部１３と、平面Ａ−Ａがリガ
メント１１と交差する点として定められるノーズピース端部１４とを有する。平
面Ａ−Ａは、リガメントの軸線に直交する方向でノーズピース５の先端とちょう
ど接触するように延びている。Referring now to FIG. 4, the spray has a ligament 11 and a spray cone 12 having a taper angle θ. In practice, the taper angle can be measured by spraying onto a dispersing paper from a certain distance and then measuring the diameter of the spray pattern or directly observing the spray using high-speed video photography while backlighting Can be measured. The ligament has a delivery end 13 where the ligament pops out into a spray cone, and a nosepiece end 14 defined as the point where the plane AA intersects the ligament 11. The plane AA extends so as to be in direct contact with the tip of the nosepiece 5 in a direction perpendicular to the axis of the ligament.
【００４２】 図５は、本発明に従ったエラストマー出口弁８を示している。ノズルは円形に
対称的(circularly symmetrical)であり、ノズルをスプレー装置に固定するため
のフランジ１５と、ドーム形ヘッド１６と、リセス１７と、リセスからドームの
上部まで延びたスリット１８とを有する。ノズルは、実質的に同一構造のシール
を射出成形してから、断面が円形で直径が２００μｍの尖ったピンでリセスの内
側からドームに穿孔することによって形成される。FIG. 5 shows an elastomer outlet valve 8 according to the invention. The nozzle is circularly symmetrical and has a flange 15 for securing the nozzle to the spray device, a dome-shaped head 16, a recess 17, and a slit 18 extending from the recess to the top of the dome. The nozzle is formed by injection molding a substantially identical seal and then piercing the dome from inside the recess with a sharp pin having a circular cross section and a diameter of 200 μm.
【００４３】 ［例］ 以下の例は、本発明の範囲に入る実施形態をさらに説明して示す。これらの例
は説明のためにすぎず、本発明の制限と解釈すべきではない。Examples The following examples further illustrate and show embodiments that fall within the scope of the present invention. These examples are illustrative only and should not be construed as limiting the invention.
【００４４】 例Ｉ 後述するものと同様な従来の混合技法を使用して以下の成分を組み合わせるこ
とによって、本発明の流体を調製する。 成分 重量％ 塩酸オキシメタゾリン ０．３１ 二水化クエン酸ナトリウム １．７５ クエン酸 ０．３５ チロキサポール ０．７０ クロルヒキシジンジグルコネート ０．０５４ 塩化ベンズアルコニウム ０．０２ 樟脳 ０．０４ ユーカリプトール ０．０２ 二水化ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１ 蒸留水 ｑ．ｓ．１００ｍｌExample I A fluid of the present invention is prepared by combining the following ingredients using a conventional mixing technique similar to that described below. Ingredients% by weight Oxymetazoline hydrochloride 0.31 Sodium citrate dihydrate 1.75 Citric acid 0.35 Tyloxapol 0.70 Chlorhexidine digluconate 0.054 Benzalkonium chloride 0.02 Camphor 0.04 Eucalyptol 0.02 Disodium EDTA disodium 0.01 Distilled water q. s. 100ml
【００４５】 適当な寸法の容器内で、上記成分を水に、一度に１つずつ添加して、次のもの
を添加する前に各々を溶解させる。すべての成分を添加した後、浄水を使用して
バッチを適当な重量にする。溶液は、体積抵抗率が１２０Ω・ｃｍである。溶液
を可撓性ラミネートタンクに充填し、図２に示されている種類の静電スプレーに
はめ込む。装置はさらに、図５に示されているようなエラストマー弁を含み、弁
はフランジを締め付けるねじカラーによって固定保持されている。装置のノーズ
ピースを鼻孔に当てた状態に保持し、スプレーリガメントが鼻孔に入るように装
置の方向を定める。装置を作動させると、シリンジポンプが弁の背後の圧力を約
１００ｋＰａ（１０００ミリバール）まで上昇させ、スリット弁を約５０μｍの
幅まで開放させて、８μｌの溶液を約１秒間で吐出させる。流体が吐出された時
、弁を完全に閉鎖して、さらなる流体の流出およびタンク内の流体の汚染を防止
する。吐出流体は、鼻またはその内部のいずれも目立つほどに濡らすことなく、
鼻の鬱血を緩和する。少量で穏やかな送り出しである結果、ユーザはスプレーか
ら大した物理的衝撃を感じない。In a suitably sized container, the above components are added to water one at a time, each being dissolved before adding the next. After all ingredients have been added, the batch is brought to the appropriate weight using purified water. The solution has a volume resistivity of 120 Ω · cm. The solution is filled into a flexible laminate tank and snapped into an electrostatic spray of the type shown in FIG. The device further comprises an elastomeric valve as shown in FIG. 5, the valve being held fixed by a screw collar tightening the flange. Hold the nosepiece of the device against the nostrils and orient the device so that the spray ligament enters the nostrils. When the device is activated, the syringe pump increases the pressure behind the valve to about 100 kPa (1000 mbar), opens the slit valve to a width of about 50 μm, and discharges 8 μl of solution in about 1 second. When fluid is dispensed, the valve is completely closed to prevent further outflow of fluid and contamination of the fluid in the tank. The ejected fluid does not noticeably wet either the nose or its interior,
Relieves nasal congestion. As a result of the small, gentle delivery, the user does not notice much physical impact from the spray.
【００４６】 例ＩＩ 例Ｉに記載した方法と同様な従来の混合技法を用いて以下の成分を組み合わせ
ることによって、さらなる流体を調製する。 成分 重量％ フルニソライド ０．０２５ クロルフェニラミン ０．３５０ レボカバスチン ０．０１２５ プロピレングリコール ２．０００ ポリエチレングリコール １．０００ エチレンジアミンテトラ酢酸 ０．０５０ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１０ 蒸留水 ｑ．ｓ．１００ｍｌExample II An additional fluid is prepared by combining the following components using a conventional mixing technique similar to the method described in Example I. Ingredients% by weight Flunisoleide 0.025 Chlorpheniramine 0.350 Levocabastine 0.0125 Propylene glycol 2.000 Polyethylene glycol 1.000 Ethylenediaminetetraacetic acid 0.050 Benzalkonium chloride 0.010 Distilled water q. s. 100ml
【００４７】 例Ｉのようにして、約１０μｌの流体調合物の鼻腔スプレー投与を使用して、
アレルギーまたはアレルギー様症状の緩和を行うことができる。As in Example I, using about 10 μl of the nasal spray of the fluid formulation,
Allergy or allergy-like symptoms can be alleviated.
【００４８】 例ＩＩＩ 例Ｉに記載した方法と同様な従来の混合技法を用いて以下の成分を組み合わせ
ることによって、本発明の流体を調製する。 成分 重量％ ベクロメタゾンジプロプリオネート、一水和物 ０．０４２ クロルフェニラミン ０．５００ アビセル(Avicel)ＲＣ−５９１＊ ０．２００ デキストロース ５．１００ ポリソルベート８０ ０．０５０ 塩化ベンズアルコニウム ０．０２０ フェニルエチルアルコール ０．０２５ 蒸留水 ｑ．ｓ．１００ｍｌ ＊ＦＭＣ社から供給されている微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメ
チルセルロースExample III A fluid of the present invention is prepared by combining the following ingredients using a conventional mixing technique similar to the method described in Example I. Ingredients% by weight beclomethasone diproprionate, monohydrate 0.042 chlorpheniramine 0.500 Avicel RC-591 * 0.200 dextrose 5.100 polysorbate 80 0.050 benzalkonium chloride 0.020 phenylethyl Alcohol 0.025 distilled water q. s. 100ml * Microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose supplied by FMC
【００４９】 例Ｉのようにして、約１０μｌの流体調合物の鼻腔スプレー投与を使用して、
アレルギーまたはアレルギー様症状の緩和を行うことができる。As in Example I, using a nasal spray of about 10 μl of the fluid formulation,
Allergy or allergy-like symptoms can be alleviated.
【図１】 人の鼻の断面図である。FIG. 1 is a cross-sectional view of a person's nose.
【図２】 本発明に従ったスプレー装置の斜視図である。FIG. 2 is a perspective view of a spray device according to the present invention.
【図３】 エラストマーノズルとノーズピースおよび計量供給手段の関係を示す図２のス
プレー装置の非常に簡略化した断面図である。3 is a very simplified sectional view of the spray device of FIG. 2 showing the relationship between the elastomer nozzle, the nosepiece and the metering means.
【図４】 本発明に従った装置から流出するスプレーを示す概略部分断面図である。FIG. 4 is a schematic partial sectional view showing a spray flowing out of a device according to the present invention.
【図５】 本発明に従ったエラストマー出口弁の拡大断面図である。FIG. 5 is an enlarged sectional view of an elastomer outlet valve according to the present invention.
４ スプレー装置 ５ 軟質エラストマーノーズピース ８ エラストマー出口弁 １８ スリット 4 Spray device 5 Soft elastomer nosepiece 8 Elastomer outlet valve 18 Slit
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ， ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 ウィルキンソン，エリク イギリス国、ケンブリッジ、ピーイー18、 ９ピーディ、ヒルトン、チェカーズ、クロ フト 14 (72)発明者 ピータース，ジュリアン ロバート イギリス国、ケンブリッジ、シービー５、 ８エイチティ、プライオリー、ロード 22 (72)発明者 ローソン，ロバート アンドリュー イギリス国、ケンブリッジ、シービー４、 ３ビーワイ、クレア、ストリート １ Ｆターム(参考） 4F034 AA07 BA02 BA05 BA32 BB04 BB13 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY , CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP , KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW STATES OF AMERICA (72) Inventor Wilkinson, Eric United Kingdom, Cambridge, PEE 18, 9 Peddy, Hilton, Checkers, Croft 14 (72) Inventor Peters, Julian Robert United Kingdom, Cambridge, CB5, 8H, Priory, Road 22 (72) Inventor Lawson, Robert Andrew United Kingdom , Cambridge, CB 4, 3 Biwai, Claire, Street 1 F term (reference) 4F034 AA07 BA02 BA05 BA32 BB04 BB13
Claims (8)
単位用量の流体を与えるためのスプレー装置であって、流体側および送り出し側
を有するエラストマーセルフシール出口弁を含み、該弁は、前記流体側で流体に
圧力が加えられた時に開放して流体を通すことができ、その圧力が除去された時
に密閉するスプレー装置。1. A spray device for dispensing a single or multiple unit dose of fluid, each volume having a volume of about 1 to about 100 μl, comprising an elastomeric self-sealing outlet valve having a fluid side and a delivery side. A spray device that opens when a pressure is applied to the fluid on the fluid side and allows the fluid to pass through, and seals when the pressure is removed.
スプレー装置。2. A spray device according to claim 1, wherein said spray device is capable of providing a multiplicity of unit doses of fluid.
０μｍ、好ましくは１５０〜２５０μｍである請求項１または２記載のスプレー
装置。3. The valve is a slit valve, wherein the width of the slit is 50 to 40.
The spray device according to claim 1 or 2, wherein the thickness is 0 µm, preferably 150 to 250 µm.
載のスプレー装置。4. The spray device according to claim 1, wherein the valve has a dome shape.
または４記載のスプレー装置。5. The slit according to claim 3, wherein the slit is formed by a sharp circular pin.
Or the spray device according to 4.
した請求項６記載の静電スプレー装置。7. The electrostatic spray device according to claim 6, wherein a voltage in a range from about 1 kV to about 10 kV is applied to the fluid.
を流体に加えるようにした請求項１乃至７のいずれか１項記載のスプレー装置。8. The spray device according to claim 1, wherein a pressure of 200 to 5000 mbar (20 to 500 kPa) is applied to the fluid.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20050127 |