JP2002507222A - ペルヒドロイソインドール置換体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のペルヒドロイソインドール置換体、及び薬学的に許容しうるその塩類の工業的合成の方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ペルヒドロイソインドール置換体の製造方法 本発明は式（Ｉ）: のペルヒドロイソインドール置換体、及び薬学的に許容しうるその塩類の工業的 合成の方法に関する。 式（Ｉ）の化合物及びその付加塩類は、特に貴重な薬理学的特性を有する。そ れは、非インスリン依存性糖尿病の治療に有用なインスリンの、非常に強力な放 出因子である。 式（Ｉ）の化合物、その製造方法及びその治療学的な使用方法は、ヨーロッパ 特許出願明細書EP0507534に記載されている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物 のような化合物の工業的製造は、最適の収率が得られるように、すべての反応段 階、出発物質の選択、そして試薬類と溶媒類の綿密な研究を必要とする。 EP0507534に記載された式（Ｉ）の化合物の合成工程では、最適収率で化合物 を得ることができない。事実、記載されたその合成方法により得られる問題の異 性体は、望ましい位置選択性が得られない。したがって、“薬学的等級”の異性 体を得るためには、多くの精製操作をすることが必要である。 その化合物の薬学的価値（pharmaceutical value）が与えられ、そして優良な 収率、十分な精製、及び可能であれば、工業用に手に入る、高価ではない出発物 質から出発することを可能とする方法がなかったので、より綿密な研究がなされ 、その結果、新規な、特に価値のある合成工程がもたらされた。 本発明は、さらに特定すると、メタノール性媒体（methanolic medium）中で 、ジメチルコハク酸塩をベンズアルデヒドと反応させて、式（II）: のジアシドを得て、それを、無水酢酸の存在下において、テトラヒドロフラン又 はイソプロピルエーテルのような非プロトン性溶媒中で加熱した後、式（III）: の無水物を得て、それをトルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルtert− ブチルエーテル、もしくはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒、又は テトラヒドロフラン／トルエン混合液中で、式（IV）: のペルヒドロイソインドールと反応して、式（Ｖ）: の化合物を得て、その化合物をメタノール性溶媒又は塩化メチレン溶媒中で、錯 体ロジウム／（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスホ イノ−２−ジフェニルホスホイノ−メチルピロリジンすなわちＲｈ／（Ｓ，Ｓ） ＢＰＰＭを不斉水素化触媒を用いて接触水素化し、続いてアミンＡの存在下で塩 に転換して、式（VI）: を得る方法であり、ここで鉱塩（mineral salt）存在下の塩基性溶媒中では式（ Ｉ）の化合物の付加塩を得て、望むならば、対応する酸に転換するか、又は、酸 性溶媒中では式（Ｉ）の化合物を得て、望むならば薬学的に許容しうる付加塩に 転換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。 薬学的に許容しうる付加塩としては、非限定的な例として、水和物又は非水和 物の形でのナトリウム及びカルシウム塩を挙げることができる。 好ましい付加塩はカルシウム塩である。 以下の理由で、本工程は特に有用である。 ・式（IV）のペルヒドロイソインドールによる式（III）の無水物の開環によっ て非常に高い位置選択性が得られる。事実、式（Ｖ）の化合物は９９．５％以上 の位置選択性で単離された。 ・錯体Ｒｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭによる式（Ｖ）の化合物のエナンチオ選択性の 減少により、９２％以上のエナンチオマー過剰率となる。この工程で用いられた 化合物／基質のモル比は１／２０００〜１／１００００であり、好適には１／２ ０００〜１／４０００である。 ロジウム錯体Ｒｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰＭは、論文からエナンチオ特異的水素化 触媒であることが知られている。 しかしながら、メタノール又は塩化メチレン（反応溶媒）中では、式（Ｉ／ａ ）は、位置異性体（Ｉ／ａ）／（Ｉ／ｂ）: 混合物へと、徐々に変化する傾向がある。 反応速度の研究により、位置異性体（Ｉ／ｂ）の割合は、時間及び温度の関数 として急速に増加することが示されている。化合物（Ｉ）が、アミンＡの存在下 にある場合は、式（Ｉ／ｂ）の化合物の形成は、かなり減速することが示されて いる。例として、１２時間後、６５℃のメタノール溶液中では、化合物がアミン Ａの塩の形である場合には、化合物（Ｉ／ｂ）の割合は１％であるのに対し、化 合物が遊離酸の形である場合は、化合物（Ｉ／ｂ）の割合は約９％であった。こ れは、工業的方法の開発でのかなりな利点となる。得られた塩の結晶化もまた、 工業的規模に容易に適用することができ、目的生成物の優れた鏡像異性体的及び 化学的精製を可能とする。それにより触媒のすべての痕跡（traces）を排除する ことも可能となる。この工程で用いることができるアミンＡとしては、（Ｒ）− １−フェニルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン及びシクロヘキ シルアミンを挙げることができる。好ましいアミンは（Ｒ）−１−フェニルエチ ルアミン及びモルホリンである。 以下の例は、本発明を説明するが、それをいかなる方法においても限定するも のではない。 例１：カルシウム ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス− ペルヒドロイソインドール−２−イル）ブチレート２水和物 工程Ａ：ベンジリデンコハク酸 ジメチルコハク酸７００mmol及びメタノール２０mlを、メタノール８０mlにナ トリウムメチラート２９０mmolを溶解したものに加えた。混合液を還流して、ベ ンズアルデヒド２３６mmolをゆっくりと加え、続いてメタノール２０mlを加えた 。混合液を、攪拌しながら１時間還流し、メタノール１００mlを留去した。水１ ２０mlと１０N水酸化ナトリウム溶液を、濃縮した反応混合液に加えた。蒸留に よるメタノールの除去を続けた。残渣を水１５０mlで希釈した。ジクロロメタン を加えた後、１２N塩酸をゆっくりと加えることにより、二塩基酸を沈殿させた 。二塩基酸を、ろ過してジクロロメタンで洗浄し、そして水で洗浄した。乾燥し て目的生成物を得た。 融点：１９９℃ 工程Ｂ：無水ベンジリデンコハク酸 先の工程で得た化合物２９１mmolをイソプロピルエーテル１８０mlに懸濁した 。無水酢酸３２０mmolを加え、そして懸濁液を３時間３０分還流した。４℃に冷 却して、得られた無水物をろ過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄して目的 生成物を得た。 融点：１６８℃ 工程Ｃ：２−［(シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル)カルボニルメチ ル］−３−フェニルアクリル酸 トルエン３２ml中ペルヒドロイソインドール１７５mmol溶液を、トルエン２５ ０mlに懸濁した先の工程で得られた無水物１６７mmolに、非常にゆっくりと加え た。混合液を５℃に冷却した。モノアミド沈殿物をろ過し、そして氷冷のトルエ ンで洗浄した。乾燥して目的生成物を得た。 融点：１６２℃ 工程Ｄ：１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキ ソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート 先の工程で得られたアミド８０mmolをメタノール７５mlに溶解した。（Ｓ，Ｓ ）ＢＰＰＭ４０μmolをメタノール１５ml中に溶解し、そして[Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃ ｌ]₂２０μmolをメタノール１５ml中に溶解した。溶液を脱気して、水素化反応 器中に置き、５気圧（５×１０⁵Pa）２０℃で水素化した。トルエン２５０ml、 及び５℃でトルエン１００ml中（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン８２．５mmol 溶液をメタノール性水素化溶液に加えた。メタノールは、室温で減圧下で除去し 、そしてトルエン３００mlを加えた。得られた沈殿物を、２０℃でろ過し、そし てそれぞれトルエン２０mlで２回洗浄した。乾燥した後、粗製の塩をアセトンか ら再結晶し、ろ過し、そして乾燥して目的生成物を得た。 融点：１４４℃ 工程Ｅ：カルシウム ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス −ペルヒドロイソインドール−２−イル）ブチレート２水和物 塩化カルシウム２水和物９mmolを含む水溶液１３mlを、上記精製した１−（Ｒ ）−フェニルエチルアミン塩９mmolを１．８％アンモニア水溶液８０mlに溶解し たものに加えた。得られた沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、そして乾燥し て目的生成物を得た。 融点：２１４℃ [α]²⁰ ₃₆₅＝３２．４（ｃ＝５％，ＭｅＯＨ） 例２：カルシウム ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス− ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート２水和物 工程Ａ、Ｂ及びＣ：これらの工程は、例１の工程Ａ、Ｂ及びＣと同一である。 工程Ｄ：モルホリン ２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペル ヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート 水素化は、上述したとおりに行なった。モルホリン６９ｇを、氷冷メタノール 性水素化溶液に加え、真空内で２５℃より低温でメタノールを除去して濃縮した 。濃縮液の重量を、モルホリンを加えることにより１１５ｇに調整し、次にメチ ルtert−ブチルエーテル２５０mlを加えて、混合物を周囲温度で２０時間攪拌し た。沈殿したアミン塩は、ろ過してメチルtert−ブチルエーテル／モルホリン混 合液で洗浄し、次にメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。乾燥して目的生成 物を得た。 融点：１１０℃ 工程Ｅ：カルシウム ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス −ペルヒドロイソインドール−２−イル）−ブチレート ２水和物 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５ml、及び次に塩化カルシウム２水和物１２．５ mmolを含む水溶液２８mlを、上記精製したモルホリン塩２５mmolをエタノール７ ５ml及び水３０mlに溶解したものに加えた。沈殿産物は、ろ過して洗浄し、そし て乾燥して目的生成物を得た。 融点：２１４℃ [α]²⁰ ₃₆₅＝＋３２．４（ｃ＝５％、ＭｅＯＨ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）: で表されるペルヒドロイソインドール置換体、及び薬学的に許容しうるその塩類 の工業的製造方法であって、メタノール性媒体中でジメチルコハク酸をベンズア ルデヒドと反応させて、式（II）: の二塩基酸を得て、それを非プロトン性媒体中で無水酢酸の存在下で加熱して、 式（III）: の無水物を得て、それを非プロトン性溶媒中で、式（IV）: のペルヒドロイソインドールと反応させ、式（Ｖ）: の化合物を得て、それをメタノール溶媒又は塩化メチレン溶媒中で、錯体ロジウ ム／（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスホイノ−２ −ジフェニルホスホイノ−メチルピロリジン、すなわちＲｈ／（Ｓ，Ｓ）ＢＰＰ Ｍを、不斉水素化触媒として用いて接触水素化し、アミンＡの存在下で塩に転化 して、式（VI）: を得る方法であり、ここで鉱塩存在下の塩基性溶媒中では、式（Ｉ）の化合物の 付加塩を得て、望むならば、対応する酸に転換するか、又は、酸性溶媒中では式 （Ｉ）の化合物を得て、望むならば薬学的に許容しうる付加塩に転換することを 特徴とする方法。 ２．用いるアミンＡが、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンである、請求項１記 載の方法。 ３．アミンＡが、モルホリンである、請求項１記載の方法。 ４．アミンＡが、Ｎ−メチルモルホリンである、請求項１記載の方法。 ５．アミンＡが、シクロヘキシルアミンである、請求項１記載の方法。 ６．ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソイ ンドール−２−イル）ブチル酸のカルシウム塩を製造するための、請求項１記載 の方法。 ７．カルシウム ビス−２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペル ヒドロイソインドール−２−イル）ブチレート２水和物を製造するための、請求 項１記載の方法。