JP2002504516A - Pharmaceutical formulations containing angiotensin II type 2 receptor agonists and uses thereof - Google Patents
Pharmaceutical formulations containing angiotensin II type 2 receptor agonists and uses thereofInfo
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Abstract
(57)【要約】 ペプチドもしくはペプチドミメチックのいずれかとしうるアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬を含む医薬製剤につき開示し、この製剤はたとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全のような消化管の障害を処置および予防するのに有用である。たとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全のような消化管の障害を処置および／または予防する薬物を製造するためのアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬の使用についても開示する。さらに、たとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全よりなる群から選択される患者における症状を処置および／または予防する方法についても開示し、この方法は有効量のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬を患者に投与する。 (57) [Summary] Disclosed is a pharmaceutical formulation comprising an angiotensin II type 2 receptor agonist, which can be either a peptide or peptidomimetic, for treating and treating disorders of the gastrointestinal tract such as, for example, indigestion, irritable bowel syndrome and multiple organ failure. Useful to prevent. Also disclosed is the use of an angiotensin II type 2 receptor agonist for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing gastrointestinal disorders such as dyspepsia, irritable bowel syndrome and multiple organ failure. Also disclosed is a method of treating and / or preventing a condition in a patient selected, for example, from the group consisting of dyspepsia, irritable bowel syndrome and multiple organ failure, the method comprising an effective amount of an angiotensin II type 2 receptor agonist. Is administered to the patient.
Description
【０００１】[0001]
本発明は、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬を含む医薬製剤、並びに
たとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全のような消化管の障害
の予防および処置方法に関するものである。The present invention relates to pharmaceutical preparations containing an angiotensin II type 2 receptor agonist and to methods for preventing and treating gastrointestinal disorders such as, for example, dyspepsia, irritable bowel syndrome and multiple organ failure.
【０００２】[0002]
胃腸管の機能障害は極めて一般的であり、たとえば消化性潰瘍もしくは潰瘍性
大腸炎のような器官性疾患の徴候の不存在を特徴とする。徴候学はたとえば消化
性潰瘍病のような器官性疾患に基づくことがあり、或いはより一般的には既知の
原因なしとすることもあり、すなわち各種の診断手法により証明されるような消
化管における器官病理学が存在しないこともある。臨床的手段にて、徴候症候群
は一般に徴候がそれぞれ消化管の上部または下部のいずれから発生したと思われ
るかに応じ２つの群に分けられる：すなわち「消化不良」（「非潰瘍性消化不良
」、「機能的消化不良」、「非器官性消化不良」）または「過敏性腸症候群」。
さらに個々の基準に基づき、これら２つの群の徴候間には相当な重複が存在しう
る。Gastrointestinal dysfunction is very common and is characterized by the absence of signs of an organ illness such as, for example, peptic ulcer or ulcerative colitis. Symptoms may be based on organ diseases such as, for example, peptic ulcer disease, or more generally without known causes, i.e., in the gastrointestinal tract as evidenced by various diagnostic techniques. Organ pathology may not be present. By clinical means, symptomatic syndromes are generally divided into two groups depending on whether the symptoms are likely to have originated from the upper or lower GI tract, respectively: "dyspepsia"("non-ulcerdyspepsia") , "Functional dyspepsia", "non-organ dyspepsia") or "irritable bowel syndrome".
Furthermore, based on individual criteria, there may be considerable overlap between the symptoms of these two groups.
【０００３】 消化不良および過敏性腸症候群は、一般的集団にて遭遇する最も頻繁な健康状
態の２種である。疫病学的研究は、再発生腹部徴候を有するものに限定すれば年
間２５〜３０％の罹患率を報告している。[0003] Indigestion and irritable bowel syndrome are two of the most frequent health conditions encountered in the general population. Epidemiological studies report a morbidity of 25-30% per year, limited to those with recurrent abdominal signs.
【０００４】 胃腸管からの機能上関連する悩みの背後における正確なメカニズムは現在未知
である。これらは消化管軸線に沿った種々のセグメントにおける機能状態の連携
不全および／または知覚を媒介する感覚系の感度増大に基づくと思われる。患者
の徴候は消化管サブ機能変化に対する一体的反応であり、すなわち消化プロセス
自身と粘膜保護バリヤ機能（保護分泌、運動性および免疫学的宿主防御システム
）との間のバランスであることが当業界にて明らかとなった。[0004] The exact mechanism behind functionally related afflictions from the gastrointestinal tract is currently unknown. These appear to be due to a disorganization of functional states and / or increased sensitivity of the sensory system that mediates perception at various segments along the gastrointestinal axis. In the art, a patient's indication is an integral response to changes in gastrointestinal subfunction, that is, a balance between the digestive process itself and mucosal protective barrier functions (protective secretion, motility and immunological host defense systems). It became clear in.
【０００５】 消化不良徴候の周知された１つの群は「酸関連性」である。酸関連性消化不良
の定義は、胃酸性が制酸薬もしくは抗分泌促進薬の使用により低下する際に徴候
解除が生ずることである。酸関連性消化不良徴候の必要条件は、管腔内の酸が感
覚リセプタの位置する表面粘膜細胞に到達することである。これは通常状態の場
合でない。何故なら、液体および重炭酸塩の連続輸送が粘膜表面に中性区画を与
えるからである。この重要な粘膜表面における酸中和は、アルカリ分泌および相
関腸壁部運動による管腔内容物の混合輸送に依存する。表面中和プロセスがたと
えば或る種のストレス状態または薬物（たとえば非ステロイド系抗炎症剤）によ
り下方調整されれば、粘膜酸性化が生じて粘膜酸リセプタの直接的活性化に基づ
き或いは消化管の筋肉層におけるノシセプターにより記録される壁部運動性変化
により間接的に腹部不快感の知覚を可能にしうる。[0005] One well-known group of dyspepsia signs is "acid-related." The definition of acid-related dyspepsia is that onset of symptoms occurs when gastric acidity is reduced by the use of antacids or antisecretory drugs. A requirement for acid-related dyspepsia symptoms is that the acid in the lumen reaches the surface mucosal cells where the sensory receptors are located. This is not the case in the normal state. Because the continuous transport of liquid and bicarbonate provides a neutral compartment for mucosal surfaces. Acid neutralization at this important mucosal surface relies on mixed transport of luminal contents by alkaline secretion and correlated intestinal wall movement. If the surface neutralization process is down-regulated, for example, by certain stress conditions or drugs (eg, non-steroidal anti-inflammatory drugs), mucosal acidification may occur based on direct activation of mucosal acid receptors or in the gastrointestinal tract. Changes in wall motility recorded by nociceptors in the muscle layer may allow indirect perception of abdominal discomfort.
【０００６】 消化性潰瘍に基づく消化不良は制酸剤および胃酸分泌抑制剤の摂取により治癒
することができる。既知の器官性原因なしの潰瘍様消化不良徴候は一般に同様な
処置に対し敏感である。上記したように、酸関連消化不良は、中和剤の摂取また
はプロトンポンプ抑制剤もしくはヒスタミン型２リセプタ拮抗剤の使用による胃
酸生成の抑制に関連した徴候解除により規定される。しかしながら、前者の成分
は短命であって、中和剤を１日にわたり反復投与せねばならない。後者の薬物は
高価であるという欠点を有し、消化管生理学に対し大きい衝撃を及ぼす。何故な
ら、制酸胃腸状態は腸および／または全身感染の危険を増大させるからである。
たとえばシサプリドのような消化管壁部運動を調整するプロキネチック剤；酸分
泌および壁部収縮を抑制する抗コリン作用性化合物；並びに粘膜一体性を保持す
るためのプロスタグランジン同族体は、消化不良徴候およびＩＢＳにつき一般に
低い効能および高い副作用の頻度にて用いられる他の要素である。その結果、消
化管の機能障害を処置する治療方式が著しく欠如し、可能な方式は重大な欠点に
より阻害される。[0006] Dyspepsia due to peptic ulcers can be cured by taking antacids and gastric acid secretion inhibitors. Ulcer-like dyspepsia signs without known organ causes are generally sensitive to similar treatments. As noted above, acid-related dyspepsia is defined by the release of symptoms associated with the suppression of gastric acid production by ingestion of neutralizing agents or use of proton pump inhibitors or histamine type 2 receptor antagonists. However, the former component is short-lived and the neutralizing agent must be administered repeatedly over the day. The latter drug has the disadvantage of being expensive and has a major impact on gastrointestinal physiology. This is because antacid gastrointestinal conditions increase the risk of intestinal and / or systemic infection.
Prokinetic agents that modulate gastrointestinal motility, such as cisapride; anticholinergic compounds that suppress acid secretion and wall contraction; and prostaglandin analogs to maintain mucosal integrity are indigestive signs. And other factors commonly used for IBS with low efficacy and high frequency of side effects. As a result, there is a significant lack of therapeutic regimens for treating gastrointestinal dysfunction, and possible regimes are hampered by serious drawbacks.
【０００７】 腸粘膜保護機能が乱される他の状態は多発性器官不全（ＭＯＦ）である。生物
に対する重大な身体的ストレス（生命を脅かす、たとえば火傷障害もしくは機械
的多重外傷に基づく重大な病気）は非生命器官（優先的には腸管膜器官）の機能
状態の下方調整に関連した血管調整反応を発生させる。阻害された粘膜保護機能
は酸依存性胃浸食および出血（「出血性ストレス−胃炎」）に関連し、消化管病
原体が腸粘膜を横切って粘膜表皮に浸入することにより最終的にリンパ管および
血管を介し全身コンパートメントに蔓延させうる。後者は、微生物移動が全身的
炎症反応を発生させて初期には妥協された全身的循環と一緒に種々の遠隔器官（
たとえば腎臓、心臓、肺）の機能不全および鬱血をもたらすので、重大な結果を
有しうる。この種の破壊的結果の順次の進展は、多発性器官不全（ＭＯＦ）とし
て規定される。[0007] Another condition in which intestinal mucosal protective function is disrupted is multiple organ failure (MOF). Significant physical stress on the organism (life-threatening, eg, serious illness based on burn injury or mechanical multiple trauma) is caused by vascular regulation associated with down-regulation of the functional state of non-living organs (preferentially mesenteric organs) Generate a reaction. The impaired mucoprotective function is associated with acid-dependent gastric erosion and hemorrhage ("hemorrhagic stress-gastritis"), where gastrointestinal pathogens penetrate the intestinal mucosa and enter the mucosal epidermis, ultimately causing lymphatic and vascular Can spread to the whole body compartment via The latter is based on the assumption that microbial movements can cause a systemic inflammatory response, and together with the initially compromised systemic circulation, various remote organs (
It can have serious consequences, as it leads to dysfunction of the kidneys, heart, lungs) and congestion. The progressive development of this type of catastrophic consequence is defined as multiple organ failure (MOF).
【０００８】 多発性器官不全の処置は極めて高価であり、インテンシイブ・ケア・ユニット
（ＩＣＵ）における長期処置となる。現在ＭＯＦ処置における治療努力は主とし
て、たとえば抗生物質の投与、体積拡大および呼吸補助のような生命維持処置を
目的とする。ＭＯＦの進展における重要事象は粘膜バリヤ機能不全であり、その
結果として消化管の粘膜保護機能を支持する治療手法が症状を改善し或いは予防
しうる。[0008] The treatment of multiple organ failure is extremely expensive and results in long-term treatment in an intensive care unit (ICU). Currently, therapeutic efforts in MOF treatment are primarily aimed at life support treatments such as antibiotic administration, volume expansion and respiratory support. A key event in the development of MOF is mucosal barrier dysfunction, so that therapeutic approaches that support the mucosal protective function of the gastrointestinal tract may ameliorate or prevent symptoms.
【０００９】 レニン−アンギオテンシン系は、主として循環鬱血症に関与する調整軸である
が、消化管機能に大きい衝撃をも与える。レニン−アンギオテンシン系における
１つの重要な因子はアンギオテンシンＩＩである。アンギオテンシンＩＩはポリ
ペプチドであり、より詳細にはオクタペプチドであって人間を含め哺乳動物の血
清に生ずる。これは哺乳動物がストレスを受けた際に放出されるホルモンであり
、血管収縮性および従って血圧上昇作用を有する。さらに、これは副腎からのア
ルドステロンの分泌をも刺激して血圧上昇作用に寄与する。これは、アンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用下でアンギオテンシンＩの変換によりレニン−
アンギオテンシン−アルドステロン系にて生成される。[0009] The renin-angiotensin system is a regulatory axis primarily involved in circulatory congestion, but also has a significant impact on gastrointestinal function. One important factor in the renin-angiotensin system is angiotensin II. Angiotensin II is a polypeptide, more particularly an octapeptide, which occurs in the serum of mammals, including humans. It is a hormone released when mammals are stressed and has vasoconstrictor and therefore blood pressure increasing effects. Furthermore, it also stimulates the secretion of aldosterone from the adrenal gland and contributes to the blood pressure increasing effect. This is due to the conversion of angiotensin I under the action of angiotensin converting enzyme (ACE) to renin-
Produced in the angiotensin-aldosterone system.
【００１０】 アンギオテンシンＩＩリセプタサブタイプの存在がある時期にわたり疑われて
いたが、アンギオテンシンＩＩリセプタ異質性に関する明確な証明は最近導入さ
れた非ペプチドアンギオテンシンＩＩリセプタ拮抗剤でのみ得られており、これ
はプロトタイプ化合物ＤｕＰ７５３（ロサルタン）およびＰＤ１２３１７７によ
り例示される。ＤｕＰ７５３につき高親和性を有する部位は部位１−アンギオテ
ンシンＩＩ型１リセプタと呼ばれ、ＰＤ１２３１７７につき高親和性を有するも
のは部位２−アンギオテンシンＩＩ型２リセプタと呼ばれる。アンギオテンシン
ＩＩ型２リセプタの機能は、多くの研究にも拘わらず同定されていない。Although the presence of the angiotensin II receptor subtype has been suspected for some time, clear evidence for angiotensin II receptor heterogeneity has only been obtained with recently introduced non-peptide angiotensin II receptor antagonists, Exemplified by the prototype compounds DuP753 (Losartan) and PD123177. Sites with high affinity for DuP753 are called site 1-angiotensin II type 1 receptors and those with high affinity for PD123177 are called site 2-angiotensin II type 2 receptors. The function of the angiotensin II type 2 receptor has not been identified despite many studies.
【００１１】 アンギオテンシンＩＩ型２リセプタの活性化は、種々のストレス状態における
腸管膜血流の低下および粘膜保護機能状態の低下に関与する。すなわち、消化不
良徴候およびＭＯＦを予防する１つの可能な方法はアンギオテンシンＩＩの生成
を阻止することである。これは、アンギオテンシン変換酵素抑制剤（ＡＣＥ−抑
制剤）、すなわちアンギオテンシンＩＩの生成を阻止する化合物の投与によって
行うことができる。この方法は、たとえば苛酷なショックの際に腸管膜酸素供給
を改善することが示されている。[0011] Activation of angiotensin II type 2 receptor is involved in reduced mesenteric blood flow and reduced mucosal protective function in various stress conditions. That is, one possible way to prevent dyspepsia signs and MOF is to block the production of angiotensin II. This can be accomplished by administration of an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor), a compound that blocks the production of angiotensin II. This method has been shown to improve mesenteric oxygenation, eg, during severe shock.
【００１２】 しかしながら、消化管障害を処置するためのＡＣＥ抑制剤の使用は、これらが
非特異性酵素抑制剤として作用すると言う事実により阻害され、数種の血管活性
ペプチド（たとえばブラジキニン、物質Ｐおよび内生オポイド）の蓄積をもたら
す。これは不安定な血圧調整、並びにアレルギー発現および上部気道刺激の危険
増大をもたらしうる。ＭＯＦを予防する他の方法はアンギオテンシンＩＩ型１リ
セプタを阻止することである。これは特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９６／００６０２（
スウェーデン特許出願第９５０１８８１−８号を優先権とする）から公知であり
、アンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤を使用してＭＯＦを処置および予防
することにつき記載している。これら作用薬の作用はアンギオテンシンＩＩ型１
リセプタの薬理学上特異的阻止であって、胃腸組織酸素供給の増加をもたらし、
次いで上部胃腸管における粘膜バリヤ機能を強化する。However, the use of ACE inhibitors to treat gastrointestinal disorders is hampered by the fact that they act as non-specific enzyme inhibitors, and some vasoactive peptides (eg bradykinin, substance P and Resulting in the accumulation of endogenous opoids). This can lead to unstable blood pressure regulation and increased risk of allergic episodes and upper respiratory tract irritation. Another way to prevent MOF is to block the angiotensin II type 1 receptor. This is the patent application PCT / SE96 / 00602 (
Swedish Patent Application No. 9501881-8), which describes the treatment and prevention of MOF using angiotensin II type 1 receptor antagonists. The action of these agonists is angiotensin II type 1
A pharmacologically specific block of the receptor, resulting in increased gastrointestinal tissue oxygenation,
It then enhances the mucosal barrier function in the upper gastrointestinal tract.
【００１３】[0013]
【発明の概要】 本発明の目的は医薬製剤、並びにたとえば消化不良、過敏性腸症候群もしくは
多発性器官不全のような消化管に影響を及ぼす症状の処置方法を提供することに
ある。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide pharmaceutical formulations and methods for treating conditions affecting the gastrointestinal tract such as, for example, dyspepsia, irritable bowel syndrome or multiple organ failure.
【００１４】 本発明は、アンギオテンシンＩＩリセプタの亜種につき現在まで未知の新規な
機能的役割に基づいている。アンギオテンシンＩＩ型２リセプタの選択刺激は、
胃十二指腸粘膜アルカリ分泌および消化管運動性、腸粘膜を強化して消化管の症
状（たとえば消化不良、過敏性腸症候群または多発性器官不全）を対処する作用
の顕著な活性化を示すことが判明した。The present invention is based on a novel functional role unknown to date for subspecies of the angiotensin II receptor. Selective stimulation of angiotensin II type 2 receptor
Gastroduodenal mucosa found to show significant activation of alkaline secretion and gastrointestinal motility, an effect that strengthens the intestinal mucosa to combat gastrointestinal symptoms (eg, dyspepsia, irritable bowel syndrome or multiple organ failure) .
【００１５】 従って本発明は、少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬
またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤に関するものである。Accordingly, the present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising at least one angiotensin II type 2 receptor agonist or a physiologically acceptable salt thereof.
【００１６】 さらに本発明は、たとえば消化不良のような消化管の障害または多発性器官不
全を処置および／または予防する薬物を製造するためのアンギオテンシンＩＩ型
２リセプタ作用薬もしくはその生理学上許容しうる塩の使用にも関するものであ
る。Further, the present invention relates to an angiotensin II type 2 receptor agonist or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing gastrointestinal disorders such as indigestion or multiple organ failure. It also concerns the use of.
【００１７】 さらに本発明は、たとえば患者における消化不良、過敏性腸症候群および／ま
たは多発性器官不全のような消化管の障害よりなる群から選択される疾患の処置
および／または予防方法に関するものであり、この方法は有効量の少なくとも１
種のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬またはその医薬上許容しうる塩を
患者に投与することを特徴とする。The invention further relates to a method for treating and / or preventing a disease selected from the group consisting of gastrointestinal disorders such as dyspepsia, irritable bowel syndrome and / or multiple organ failure in a patient. , The method may comprise at least one effective amount of
Administering an angiotensin II type 2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
【００１８】 本発明の特徴は以下の説明並びに請求の範囲から明らかとなるであろう。[0018] The features of the invention will be apparent from the following description, and from the claims.
【００１９】[0019]
ここで用いる「アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬」という用語は、ア
ンギオテンシンＩＩ型２リセプタに特異的に結合すると共にこれを刺激する任意
の化合物を意味する。As used herein, the term "angiotensin II type 2 receptor agonist" means any compound that specifically binds to and stimulates angiotensin II type 2 receptor.
【００２０】 ここで用いる「患者」という用語は、本発明による処置および／または予防を
必要とする人間を含む全ての種類の哺乳動物を意味する。As used herein, the term “patient” refers to all types of mammals, including humans, in need of treatment and / or prevention according to the present invention.
【００２１】 従って本発明によれば、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬またはその
医薬上許容しうる塩が提供される。本発明により使用される作用薬は、天然供給
源から或いは化学的方法および／または遺伝子工学法による合成から得られるア
ンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬として機能する任意の物質とすることが
できる。作用薬は、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタにつき高選択性を有する
ペプチドもしくはペプチドミメチックのいずれかとすることができる。Thus, according to the present invention, there is provided an angiotensin II type 2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The agonist used according to the present invention can be any substance that functions as an angiotensin II type 2 receptor agonist obtained from natural sources or from synthesis by chemical and / or genetic engineering methods. The agonist can be either a peptide or peptidomimetic with high selectivity for the angiotensin type II 2 receptor.
【００２２】 アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬として機能すると共に本発明により
使用するのに適するペプチドの例はｐ−アミノフェニルアラニン６−アンギオテ
ンシンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）
−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである。Examples of peptides which function as angiotensin II type 2 receptor agonists and are suitable for use according to the invention are p-aminophenylalanine 6 -angiotensin II or N-α-nicotinoyl-Tyr- (N-α-CBZ- Arg)
-Lys-His-Pro-Ile-OH.
【００２３】 ｐ−アミノフェニルアラニン６−アンギオテンシンＩＩを使用する場合、これ
は好ましくは患者にその血液中へ直接投与される。このペプチドは短い寿命を有
し、従って限られた時間にわたってのみ作用を有する。これは容易な作用の調節
を可能にする。If p-aminophenylalanine 6 -angiotensin II is used, it is preferably administered directly to the patient's blood. This peptide has a short lifespan and therefore has an effect only for a limited time. This allows easy adjustment of the action.
【００２４】 しかしながら、ｐ−アミノフェニルアラニン６−アンギオテンシンＩＩを含め
多くのペプチドはたとえば貧弱な溶解度、貧弱な胃腸吸収および短い生物学的半
減期のような諸問題に基づき薬物として直接使用するのが困難であるため、有利
にはペプチドミメチックを使用する。ペプチドミメチックはペプチドの立体的制
約を強化する要素を含有し、ペプチドミメチックは或る程度のペプチド特性を保
持しうる。或いはペプチドミメチックはペプチド断片を欠如することがあり、有
機分子で構成しうる。ペプチドミメチックは、窒素含有単環式もしくは二環式複
素環に１個、２個もしくは３個の原子リンカーにより結合しうるビアリール、ア
リールヘテロアリールもしくはビヘテロアリール断片を含む有機分子とすること
ができる。選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬は、非選択アンギオテ
ンシンＩＩ型２リセプタリガンド５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−
［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イソブチル−３−チエ
ニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンの同族体とする
ことができる。However, many peptides, including p-aminophenylalanine 6 -angiotensin II, are difficult to use directly as drugs due to problems such as poor solubility, poor gastrointestinal absorption and short biological half-life. Therefore, a peptidomimetic is advantageously used. Peptidomimetics contain elements that enhance the steric constraints of the peptide, and peptidomimetics may retain some peptide properties. Alternatively, the peptidomimetic may lack peptide fragments and may be composed of organic molecules. A peptidomimetic can be an organic molecule comprising a biaryl, arylheteroaryl or biheteroaryl fragment that can be linked to a nitrogen-containing monocyclic or bicyclic heterocycle by one, two or three atomic linkers. it can. The selective angiotensin II type 2 receptor agonist is a non-selective angiotensin type II 2 receptor ligand 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-
It can be a homologue of [2 (n-butyloxycarbonylsulfonamide) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] -imidazo [4,5-b] -pyridine.
【００２５】 選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬を使用するのが好ましい。しかしながら
、非選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬を使用することも可能である。これら
非選択作用薬がアンギオテンシンＩＩ型１リセプタに対するその作用に基づき生
ぜしめうるマイナス作用を阻止するには、これらをアンギオテンシンＩＩ型１リ
セプタ拮抗剤と組み合わせてアンギオテンシンＩＩ型１リセプタを阻止するのが
適している。数種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤が当業界にて公知
である。適する物質の例はたとえば特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９６／００６０２（ス
ウェーデン特許出願第９５０１８８１−８号を優先権とする）に記載されている
。It is preferred to use a selective angiotensin type II agonist. However, it is also possible to use non-selective angiotensin II type 2 agonists. In order to block the negative effects that these non-selective agonists may have on their action on the angiotensin II type 1 receptor, it is appropriate to combine them with an angiotensin II type 1 receptor antagonist to block the angiotensin II type 1 receptor. ing. Several angiotensin II type 1 receptor antagonists are known in the art. Examples of suitable substances are described, for example, in the patent application PCT / SE96 / 00602, with priority given to Swedish patent application 9501881-8.
【００２６】 本発明による医薬製剤は任意の種類の常用製剤とすることができる。アンギオ
テンシンＩＩ型２リセプタ作用薬の他に、本発明による医薬製剤はたとえば生理
学上許容しうる添加剤（たとえば溶剤、アジュバント、キャリヤおよび／または
適する保存料）のような他の物質をも含むことができる。好ましくは本発明によ
る医薬製剤は注射用の溶液形態を有するが、これらは経口投与、舌下投与もしく
は肛門投与を意図する溶液、懸濁物、錠剤もしくはカプセルとすることもできる
。The pharmaceutical preparation according to the invention can be any type of conventional preparation. In addition to the angiotensin II type 2 receptor agonist, the pharmaceutical preparation according to the invention may also contain other substances such as, for example, physiologically acceptable additives (eg solvents, adjuvants, carriers and / or suitable preservatives). it can. The pharmaceutical preparations according to the invention preferably have the form of solutions for injection, but they can also be solutions, suspensions, tablets or capsules intended for oral, sublingual or anal administration.
【００２７】 本発明による医薬製剤は多発性器官不全、消化不良および消化管に影響を及ぼ
す他の障害を予防および／または処置するのに特に有用である。The pharmaceutical formulations according to the present invention are particularly useful for preventing and / or treating multiple organ failure, dyspepsia and other disorders affecting the gastrointestinal tract.
【００２８】 本発明によれば、従って消化管の障害または胃腸障害を処置および／または予
防することができる。この種の障害の例は口内乾燥症、胃−食道還流症、食道炎
、胃炎、胃不全麻痺、十二指腸潰瘍症、非潰瘍性消化不良、過酸症、膵臓炎、胆
管障害、脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、過敏性腸病、疝痛
、ジスファギア、肥満症、嘔吐、吐き気、消化不良およびショーグレン症候群を
包含する。According to the present invention, it is therefore possible to treat and / or prevent gastrointestinal disorders or gastrointestinal disorders. Examples of this type of disorder include xerostomia, gastro-esophageal reflux disease, esophagitis, gastritis, gastroparesis, duodenal ulcer disease, non-ulcer dyspepsia, hyperacidity, pancreatitis, bile duct obstruction, steatosis, Includes Crohn's disease, ulcerative colitis, diarrhea, constipation, irritable bowel disease, colic, dysphagia, obesity, vomiting, nausea, indigestion and Shogren's syndrome.
【００２９】 以下、実施例により本発明をさらに説明する。これら実施例は単に本発明の例
示に過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものでない。Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples. These examples are merely illustrative of the present invention and do not limit the scope of the invention in any way.
【００３０】[0030]
【実施例１】 このインビボ実施例においては、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬ｐ
−アミノフェニルアラニン６−アンギオテンシンＩＩ、すなわちシグマ社から得
られるペプチド（製品Ｎｏ．Ａ１８１１）を使用した。この作用薬を、十二指腸
粘膜アルカリ分泌の現場滴定［方法論についてはフレムストローム等、アメリカ
ン・ジャーナル・フィジオロジー（１９８２）、第２４３巻、第Ｇ３４８頁に記
載］につき調製されたクロラロース麻酔ラットに静脈内投与した。増加する化合
物の注入割合は、投与量依存的に粘膜アルカリ化を顕著に刺激したことが判明し
た（これを下表に示す）。Example 1 In this in vivo example, the angiotensin II type 2 receptor agonist p
-Aminophenylalanine 6 -angiotensin II, a peptide obtained from Sigma (product No. A1811) was used. This agonist was administered intravenously to chloralose anesthetized rats prepared according to in situ titration of alkaline secretion of duodenal mucosa [for methodologies described in Flemstrom et al., American Journal Physiology (1982), Vol. 243, G348]. Was administered. It was found that increasing compound injection rates significantly stimulated mucosal alkalinization in a dose dependent manner (this is shown in the table below).
【００３１】 作用薬のリセプタ特異性をさらに示すため、特定アンギオテンシンＩＩ型２リ
セプタ拮抗剤（ＰＤ１２３３１９、２００μｇ／ｋｇ、静脈内）の存在下でも投
与したが、たとえば平均動脈圧のような全体的パラメータに対し何ら明瞭な副作
用がなかった。粘膜アルカリ化を次いで対処した。これについても下表１の右欄
に示す。To further demonstrate the receptor specificity of the agonist, administration was also carried out in the presence of a specific angiotensin II type 2 receptor antagonist (PD123319, 200 μg / kg, iv), but overall parameters such as mean arterial pressure Had no apparent side effects. Mucosal alkalinization was then addressed. This is also shown in the right column of Table 1 below.
【００３２】 表に示した数値は、３０分間の注入後に得られた分泌レベルの群平均（±標準
誤差）を示す。The numbers shown in the table represent the group means (± standard error) of secretion levels obtained after 30 minutes of injection.
【００３３】[0033]
【表１】 [Table 1]
【００３４】[0034]
【実施例２】 このインビボ実施例では、選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬ＣＧ
Ｐ４２１１２Ａ（Ｎ−α−ニコチニル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−
Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、すなわちネオシステムＳ．Ａ．社、
フランスから得られたペプチド（製品Ｎｏ．ＳＣ４３１）を使用した。この作用
薬を、実施例１に記載したような現場滴定につき調製されたクロラロース麻酔ラ
ットに静脈内投与した。Example 2 In this in vivo example, a selective angiotensin II type 2 receptor agonist CG
P42112A (N-α-nicotinyl-Tyr- (N-α-CBZ-Arg)-
Lys-His-Pro-Ile-OH), that is, Neosystem S.L. A. Company,
A peptide obtained from France (Product No. SC431) was used. The agonist was administered intravenously to chloralose anesthetized rats prepared for in situ titration as described in Example 1.
【００３５】 ＣＧＰ４２１１２Ａの１回の投与（０．１μｇ／ｋｇ × ｍｉｎ）が下表２
に示すように十二指腸粘膜重炭酸塩分泌を増大させることが判明した。特定アン
ギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤ロサルタンの同時投与（１０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）は、下表に示すように刺激反応に影響を与えなかった。A single administration (0.1 μg / kg × min) of CGP42112A is shown in Table 2 below.
As shown in Fig. 5, it was found that the duodenal mucosa increased bicarbonate secretion. Co-administration of specific angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan (10 mg / kg,
Iv) had no effect on the stimulus response as shown in the table below.
【００３６】 作用薬ＣＧＰ４２１１２Ａのリセプタ特異性をも示すため、ＣＧＰ４２１１２
Ａを特定アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ拮抗剤ＰＤ１２３３１９と一緒に投
与した（２００μｇ／ｋｇ、静脈内）。かくして十二指腸粘膜アルカリ分泌は効
果的に阻止された。これについても表２に示す。In order to also demonstrate the receptor specificity of the agonist CGP42112A,
A was administered together with the specific angiotensin II type 2 receptor antagonist PD123319 (200 μg / kg, i.v.). Thus, alkaline secretion of duodenal mucosa was effectively blocked. This is also shown in Table 2.
【００３７】[0037]
【表２】 [Table 2]
【００３８】[0038]
【実施例３】 このインビボ実施例においては、シグマ社から得られたアンギオテンシンＩＩ
リセプタ（アンギオテンシンＩＩ）の内生リガンドを使用した。この作用薬を、
実施例１に記載したように現場滴定につき調製されたクロラロース麻酔ラットに
静脈内投与した。Example 3 In this in vivo example, angiotensin II from Sigma was used.
An endogenous ligand for the receptor (angiotensin II) was used. This agent,
Chloralose anesthetized rats prepared for in situ titration as described in Example 1 were administered intravenously.
【００３９】 単独投与したアンギオテンシンＩＩは下表３に示したように十二指腸粘膜アル
カリ分泌を増加させなかったことが判明した。It was found that angiotensin II administered alone did not increase duodenal mucosal alkaline secretion as shown in Table 3 below.
【００４０】 特定アンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤ロサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で予備処理した後、アンギオテンシンＩＩの注入は表から明らかなよう
に十二指腸粘膜アルカリ分泌を刺激した。The specific angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan (10 mg / kg,
After pretreatment (intravenously), injection of angiotensin II stimulated duodenal mucosal alkaline secretion, as can be seen in the table.
【００４１】 特定アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ拮抗剤ＰＤ１２３３１９の同時投与（
２００μｇ／ｋｇ、静脈内）は、同じく表から明らかなように刺激反応を効果的
に打ち消した。Co-administration of specific angiotensin II type 2 receptor antagonist PD123319 (
200 μg / kg, i.v.) effectively abolished the stimulus response, as also evident from the table.
【００４２】[0042]
【表３】 [Table 3]
【００４３】[0043]
【実施例４】 このインビボ実施例においては、非選択的アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ
作用薬Ｌ−１６２，３２１、すなわち非ペプチド作用性化合物を使用した。この
作用薬を、実施例１に記載したように現場滴定につき調製されたクロラロース麻
酔ラット（ｎ＝６）に静脈内投与した。Example 4 In this in vivo example, a non-selective angiotensin II type 2 receptor agonist L-162,321, a non-peptide active compound, was used. The agonist was administered intravenously to chloralose anesthetized rats (n = 6) prepared for in situ titration as described in Example 1.
【００４４】 特定アンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤ロサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で予備処理した後、Ｌ−１６２，３１３の注入（０．３ｍｇ／ｋｇ、ボ
ルス静脈内注射に続く０．０３ｍｇ／ｋｇ × ｈの連続注入）は基線と比較し
て８６％だけ十二指腸粘膜アルカリ分泌を増大させた。The specific angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan (10 mg / kg,
After pretreatment with (iv), infusion of L-162,313 (0.3 mg / kg, continuous infusion of 0.03 mg / kg × h following bolus intravenous injection) was performed by duodenum by 86% compared to baseline. Increased mucosal alkaline secretion.
【００４５】 特定アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ拮抗剤ＰＤ１２３３１９（２００μｇ
／ｋｇ、静脈内）の同時投与は、ロサルタン予備処理動物にてＬ−１６２，３１
３の刺激反応を効果的に打ち消した。The specific angiotensin II type 2 receptor antagonist PD123319 (200 μg
/ Kg, i.v.) was administered to L-162,31 in losartan pretreated animals.
3 effectively canceled the stimulus response.
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty
【提出日】平成１２年５月１１日（２０００．５．１１）[Submission Date] May 11, 2000 (2000.5.11)
【手続補正１】[Procedure amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction contents]
【特許請求の範囲】[Claims]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハルベルイ，アンデルス スウェーデン国、エス−756 46 ウップ サラ、ビョルクルンダベーゲン ４アー Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 AA20 BA17 BA44 NA14 ZA362 ZA592 ZA662 ZA812 ZC422 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Hallberg, Anders Sweden, S-756 46 Uppsala, Björklundäbergen 4A F-term (Reference) 4C084 AA02 AA03 AA17 AA20 BA17 BA44 NA14 ZA362 ZA592 ZA662 ZA812 ZC422
Claims (30)
またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤。1. A pharmaceutical preparation comprising at least one angiotensin II type 2 receptor agonist or a physiologically acceptable salt thereof.
の医薬製剤。2. The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the active agent is a substance obtained from a natural source.
る請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。4. The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the agonist is a selective angiotensin II type 2 receptor agonist.
記医薬製剤が少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤をさら
に含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。5. The method according to claim 1, wherein the agonist is a non-selective angiotensin II type 2 agonist, and the pharmaceutical preparation further comprises at least one angiotensin II type 1 receptor antagonist. Pharmaceutical formulations.
の医薬製剤。6. The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the active agent is a peptide.
ンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−Ｌ
ｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである請求項６に記載の医薬製剤。7. The method according to claim 1, wherein the peptide is p-aminophenylalanine 6 -angiotensin II or N-α-nicotinoyl-Tyr- (N-α-CBZ-Arg) -L.
The pharmaceutical preparation according to claim 6, which is ys-His-Pro-Ile-OH.
一項に記載の医薬製剤。8. The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the active agent is a peptidomimetic.
プタリガンドに構造上関連した有機分子、たとえば５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３−［［４−［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イソ
ブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
である請求項８に記載の医薬製剤。9. An organic molecule wherein the peptidomimetic is structurally related to a non-selective angiotensin II type 2 receptor ligand, such as 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4- [2 (n-butyloxycarbonyl). The pharmaceutical preparation according to claim 8, which is sulfonamide) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] -imidazo [4,5-b] pyridine.
１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。10. The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 9, for preventing and / or treating a gastrointestinal tract disorder.
するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。11. The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 9, for preventing and / or treating dyspepsia and irritable bowel syndrome.
項１〜９いずれか一項に記載の医薬製剤。12. The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 9, for preventing and / or treating multiple organ failure.
多発性器官不全を処置および／または予防する薬物を製造するためのアンギオテ
ンシンＩＩ型２リセプタ作用薬もしくはその生理学上許容しうる塩の使用。13. An angiotensin II type 2 receptor agonist or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing digestive tract disorders such as indigestion, irritable bowel syndrome or multiple organ failure. Use of.
記載の使用。14. The use according to claim 13, wherein the active agent is a substance obtained from a natural source.
ある請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。16. Use according to any one of claims 13 to 15, wherein the agonist is a selective angiotensin II type 2 receptor agonist.
前記薬物が少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤をさらに
含む請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。17. The agonist is a non-selective angiotensin II type 2 agonist,
16. Use according to any one of claims 13 to 15, wherein the drug further comprises at least one angiotensin II type 1 receptor antagonist.
に記載の使用。18. The use according to any one of claims 13 to 17, wherein the agent is a peptide.
シンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−
Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである請求項１８に記載の使用。19. The method according to claim 19, wherein the peptide is p-aminophenylalanine 6 -angiotensin II or N-α-nicotinoyl-Tyr- (N-α-CBZ-Arg)-.
19. Use according to claim 18, which is Lys-His-Pro-Ile-OH.
ずれか一項に記載の使用。20. The use according to any one of claims 13 to 17, wherein the agent is a peptidomimetic.
セプタリガンドに構造上関連する有機分子、たとえば５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−［［４−［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イ
ソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンである請求項２０に記載の使用。21. An organic molecule whose peptidomimetic is structurally related to a non-selective angiotensin II type 2 receptor ligand, such as 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4- [2 (n-butyloxycarbonyl). 21. Use according to claim 20, which is sulfonamide) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] -imidazo [4,5-b] pyridine.
／または多発性器官不全よりなる群から選択される患者における疾患を処置およ
び／または予防する方法において、有効量の少なくとも１種のアンギオテンシン
ＩＩ型２リセプタ作用薬またはその医薬上許容しうる塩を患者に投与することを
特徴とする処置および／または予防方法。22. A method for treating and / or preventing a gastrointestinal tract disorder, eg, a disease in a patient selected from the group consisting of dyspepsia, irritable bowel syndrome and / or multiple organ failure. And / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is administered to a patient, for treating and / or preventing angiotensin II type 2 receptor agonist.
記載の方法。23. The method according to claim 22, wherein the active agent is a substance obtained from a natural source.
ある請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。25. The method according to any one of claims 22 to 24, wherein the agonist is a selective angiotensin II type 2 receptor agonist.
これを少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤と組み合わせ
て投与する請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。26. The agonist is a non-selective angiotensin II type 2 agonist,
25. The method according to any one of claims 22 to 24, wherein this is administered in combination with at least one angiotensin II type 1 receptor antagonist.
に記載の方法。27. The method according to any one of claims 22 to 26, wherein the agent is a peptide.
シンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−
Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである請求項２７に記載の方法。28. The method according to claim 28, wherein the peptide is p-aminophenylalanine 6 -angiotensin II or N-α-nicotinoyl-Tyr- (N-α-CBZ-Arg)-.
28. The method according to claim 27, which is Lys-His-Pro-Ile-OH.
ずれか一項に記載の方法。29. The method according to any one of claims 22 to 26, wherein the agent is a peptidomimetic.
セプタリガンドに構造上関連する有機分子、たとえば５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−［［４−［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イ
ソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンである請求項２９に記載の方法。30. An organic molecule wherein the peptidomimetic is structurally related to a non-selective angiotensin II type 2 receptor ligand, such as 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4- [2 (n-butyloxycarbonyl). 30. The method according to claim 29, which is sulfonamide) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] -imidazo [4,5-b] pyridine.
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