CZ20003080A3 - Pharmaceutical preparation containing agonist of receptor for angiotensin II of the second type and use thereof - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek obsahující agonistu receptoru pro angiotensin II 2. typu, kterým může být peptid nebo peptidomimetikum, kde uvedený prostředek je použitelný pro léčbu a profylaxi onemocnění alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého trakčníku a multiorgánové selháníA pharmaceutical composition comprising a receptor agonist type 2 angiotensin II, which may be a peptide or a peptidomimetic wherein said composition is useful for treatment and prophylaxis of alimentary tract diseases such as dyspepsia, irritable bowel syndrome and multiorgan failure

Description

Farmaceutický prostředek obsahující agonistu receptoru pro angiotensin II 2.typu a jeho použitíA pharmaceutical composition comprising an angiotensin II type 2 receptor agonist and its use

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího agonistu receptoru 2. typu pro angiotensin II, stejně jako způsobů pro profylaxi a léčbu onemocnění alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku a mnohočetné orgánové selhávání.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an angiotensin II receptor type 2 agonist, as well as methods for the prophylaxis and treatment of alimentary tract diseases such as dyspepsia, irritable bowel syndrome and multiple organ failure.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Funkční onemocnění gastrointestinálního traktu jsou velmi běžná a jsou charakterizována nepřítomností známek organického onemocnění, jako jsou peptické vředy nebo colitis ulcerosa. Příznaky mohou být způsobeny orgánovým onemocněním, jak je tomu například u peptických vředů, ale častěji jsou neznámého původu, tj. není. známá orgánová patologie ve střevu při různých diagnostických procedurách. V klinické praxi se tyto příznaky dělí do dvou skupin: dyspepsie (non-ulcerosní dyspepsie, funkční dyspepsie, non-organická dyspepsie) nebo syndrom dráždivého tračníku, podle toho, zda jsou příznaky převládající v horní nebo dolní části střeva, v příslušném pořadí. Dále, v jednotlivých případech se mohou příznaky z těchto dvou skupin významně překrývat.Functional gastrointestinal disorders are very common and are characterized by the absence of signs of organic disease such as peptic ulcers or ulcerative colitis. The symptoms may be caused by organ disease, such as peptic ulcers, but more often they are of unknown origin, ie not. known organ pathology in the intestine in various diagnostic procedures. In clinical practice, these symptoms fall into two groups: dyspepsia (non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, non-organic dyspepsia) or irritable bowel syndrome, depending on whether the symptoms are prevalent in the upper or lower intestine, respectively. Furthermore, in individual cases the symptoms of the two groups may significantly overlap.

Dyspepsie a syndrom dráždivého tračníku jsou dva z nejčastějších zdravotních problémů v populaci. Epidemiologické studie popisují prevalenci 25-30% ročně, pokud jsou omezeny na jedince s recidivujícími břišními příznaky.Dyspepsia and irritable bowel syndrome are two of the most common health problems in the population. Epidemiological studies report a prevalence of 25-30% per year when confined to individuals with recurrent abdominal symptoms.

• ·• ·

Přesné mechanismy odpovědné za tyto gastrointestinální problémy jsou dosud neznámé. Předpokládá se, že souvis! s dyskoordinací funkčního stavu v různých segmentech střeva a/nebo se zvýšenou sensitivitou sensorického systému zprostředkujícího vnímání. V oboru začíná být zřejmé, že subjektivní příznaky jsou integrovanou odpovědí na změny podfunkcí střeva; tj. rovnováhy mezi trávením samotným a ochrannou funkcí střevní sliznice (ochranná sekrece, motilita a imunologický systém jedince).The exact mechanisms responsible for these gastrointestinal problems are still unknown. It is assumed that they are related! with dyscoordination of the functional state in different segments of the intestine and / or with an increased sensitivity of the sensory system mediating perception. It is becoming clear in the art that subjective symptoms are an integrated response to changes in bowel subfunction; ie the balance between digestion alone and the protective function of the intestinal mucosa (protective secretion, motility and immunological system of the individual).

Jednou dobře známou skupinou dyspeptických příznaků jsou příznaky související s kyselinou. Definicí dyspepsie související s kyselostí je to, že dojde ke zmírnění příznaků po snížení kyselosti žaludečního prostředí pomocí antacid nebo činidel inhibujících žaludeční sekreci. Podmínkou dyspeptických příznaků souvisejících s kyselinou je to, že kyselina v lumen přichází do kontaktu se superficiálními slizničními buňkami, ve kterých jsou umístěny sensorické receptory. K tomuto nedochází za normálních podmínek, protože kontinuální transport kapaliny a hydrogenuhličitanů způsobuje vznik neutrálního kompartmentu na povrchu sliznice. Tato významná neutralizace kyseliny na povrchu sliznice závisí na objemu alkalické sekrece a na transportu a míšení obsahu lumen pomocí koordinovaných pohybů stěny střeva. Pokud je proces neutralizace povrchu oslaben, například stresovým stavem nebo působením léků (například nesteroidních protizánětlivých léků), tak může dojít k okyselení sliznice, které způsobí pocit břišního dyskomfortu buď přímou aktivací slizničních receptorů pro kyselinu, nebo nepřímo v důsledku změněné motility stěny, která je registrována nociceptory ve svalovině střeva.One well-known group of dyspeptic symptoms are acid-related symptoms. The definition of acid-related dyspepsia is that the symptoms are alleviated after the acidity of the stomach is reduced by antacids or agents that inhibit gastric secretion. A condition for acid-related dyspeptic symptoms is that the acid in the lumen comes into contact with superficial mucosal cells in which sensory receptors are located. This does not occur under normal conditions because the continuous transport of liquid and bicarbonate causes the formation of a neutral compartment on the mucosal surface. This significant acid neutralization on the mucosal surface depends on the volume of alkaline secretion and on the transport and mixing of the lumen content by coordinated movements of the intestinal wall. If the surface neutralization process is attenuated, for example by a stress condition or by the action of drugs (for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs), mucosal acidification may occur which causes abdominal discomfort either by direct activation of mucosal acid receptors or indirectly due to altered wall motility registered nociceptors in intestinal muscle.

• · ·· ··• · ·· ··

Dyspepsie způsobená peptickými vředy může léčena antacidy a inhibitory žaludeční sekrece kyseliny. Vředům podobné dyspeptické příznaky bez známé organické příčiny jsou obvykle citlivé na podobnou léčbu. Jak bylo uvedeno výše, dyspepsie související s kyselým prostředím je definována zmírněním příznaků při užívání neutralizačních činidel nebo inhibitorů žaludeční produkce kyseliny, například za použití inhibitorů protonové pumpy nebo antagonistů receptorů pro histamin 2. typu. Nicméně, první typ léčby má krátkou účinnost a neutralizační činidla musejí být podávána opakovaně během dne. Druhá uvedená léčiva mají tu nevýhodu, že jsou nákladná a značně ovlivňují fyziologii střeva, protože nedostatečná sekrece žaludeční kyseliny zvyšuje riziko střevních a/nebo systémových infekcí. Prokinetika, jako je cisaprid, ovlivňující motilitu stěny střevní; anticholinergní sloučeniny inhibující sekreci kyseliny a kontrakce stěny; stejně jako analogy prostaglandinů napomáhající integritě sliznice; jsou dalšími léky používanými pro léčbu dyspeptických příznaků a IBS, obvykle s nízkou účinností a značnou frekvencí nežádoucích účinků. Z uvedených faktů vyplývá, že terapeutické režimy pro léčbu funkčních onemocnění střeva jsou nedostatečné a dostupné režimy mají značné nevýhody.Dyspepsia caused by peptic ulcers can be treated with antacids and inhibitors of gastric acid secretion. Ulcer-like dyspeptic symptoms without a known organic cause are usually sensitive to similar treatments. As noted above, acid-related dyspepsia is defined by the alleviation of symptoms when using neutralizing agents or inhibitors of gastric acid production, for example using proton pump inhibitors or type 2 histamine receptor antagonists. However, the first type of treatment has a short efficacy and the neutralizing agents must be administered repeatedly throughout the day. The latter have the disadvantage that they are costly and greatly affect the physiology of the intestine, since insufficient gastric acid secretion increases the risk of intestinal and / or systemic infections. Prokinetics, such as cisapride, affecting intestinal wall motility; anticholinergic compounds inhibiting acid secretion and wall contraction; as well as prostaglandin analogues conducive to mucosal integrity; are other drugs used to treat dyspeptic symptoms and IBS, usually with low efficacy and a significant frequency of side effects. It follows from the above that the therapeutic regimens for the treatment of functional bowel diseases are insufficient and the available regimens have considerable disadvantages.

Jiným stavem, při kterém jsou narušeny ochranné funkce sliznic gastrointestinálního traktu, je mukltiorgánové selhání, MOF. Vážný fyzický stres organismu (život-ohrožující onemocnění, způsobené například popáleninami nebo mechanickým mnohočetným traumatem) vyvolává regulační cévní rekci spojenou se zhoršením funkčního stavu jiných než vitálních orgánů, přednostně mesenteriálních orgánů. Porušené ochranné funkce sliznice jsou spojeny se žaludečními erosemi způsobenými kyselinou a s krvácením (hemorhagická stresová gastritis) a umožňují průnik střevních patogenů přes střevní sliznici aAnother condition in which the protective functions of the mucosa of the gastrointestinal tract are impaired is mucltiorgan failure, MOF. Severe physical stress of the body (life-threatening disease, caused for example by burns or mechanical multiple trauma) induces a regulatory vascular reaction associated with a deterioration in the functional status of non-vital organs, preferably mesenterial organs. Impaired mucosal protective functions are associated with acid-induced gastric erosions and bleeding (hemorrhagic stress gastritis) and allow intestinal pathogens to pass through the intestinal mucosa and

epitel do systémového oběhu přes lymfatické a krevní cévy.epithelium into the systemic circulation through the lymphatic and blood vessels.

Toto může mít závažné následky, protože průnik mikrobů vyvolává systémovou zánětlivou odpověď, která vede, společně s primárně narušenou systémovou cirkulací, k funkčnímu selhávání různých vzdálených orgánů, například ledvin, srdce, plic a hemostázy. Takový postupný rozvoj devastujících následků je definován jako multiorgánové selhání (MOF).This can have serious consequences since microbial penetration induces a systemic inflammatory response, which, together with primarily impaired systemic circulation, results in the functional failure of various distant organs, such as kidney, heart, lung and hemostasis. Such a progressive development of devastating consequences is defined as multiorgan failure (MOF).

Léčba multiorgánového selhání je velmi nákladná a toto selhání vede k dlouhodobé léčbě na jednotkách intenzivní péče. Terapie MOF je zaměřena zejména na udržení základních životních funkcí a spočívá v podávání antibiotik, expanzi objemu a respirační podpory. Protože klíčovým momentem při vzniku MOF je dysfunkce slizniční bariery, mohou terapeutické strategie podporující ochranné funkce sliznice zlepšovat nebo bránit vzniku tohoto stavu.Treatment of multiorgan failure is very costly and leads to long-term treatment in intensive care units. MOF therapy focuses primarily on the maintenance of basic vital functions and consists in the administration of antibiotics, volume expansion and respiratory support. Since mucosal barrier dysfunction is a key factor in the development of MOF, therapeutic strategies supporting mucosal protective functions may improve or prevent the development of this condition.

Systém renin-angiotensin je regulační osa, která primárně reguluje homeostasu cirkulace, ale která také značně ovlivňuje funkce střeva. Jedním významným faktorem v systému reninangiotensin je angiotensin II. Angiotensin II je polypeptid, přesněji oktapeptid, který se vyskytuje v séru savců, včetně lidí. Je hormonálně uvolňován při stresovém stavu a má vasokonstrikční a proto hypertensivní efekt. Také stimuluje sekreci aldosteronu z nadledvin, která také způsobuje vzestup krevního tlaku. Je produkován systémem renin-angiotensinaldosteron konversí angiotensinu I působením angiotensinkonvertujícího enzymu, ACE.The renin-angiotensin system is a regulatory axis that primarily regulates circulation homeostasis, but which also greatly affects bowel function. One important factor in the reninangiotensin system is angiotensin II. Angiotensin II is a polypeptide, more particularly an octapeptide, that occurs in the serum of mammals, including humans. It is hormone released in a stressful state and has a vasoconstrictive and therefore hypertensive effect. It also stimulates aldosterone secretion from the adrenal glands, which also causes a rise in blood pressure. It is produced by the renin-angiotensinaldosterone system by converting angiotensin I by the action of an angiotensin converting enzyme, ACE.

Ačkoliv byla již určitou dobu předpokládána existence podtypů receptorů pro angiotensin, byly definitivní důkazy heterogenity receptoru pro angiotensin II získány až za použití nedávno vyvinutých antagonistů receptorů pro angiotensin II, jako je například sloučenina DuP 753 • ·Although the existence of angiotensin receptor subtypes has been anticipated for some time, definitive evidence of angiotensin II receptor heterogeneity has only been obtained using recently developed angiotensin II receptor antagonists such as DuP 753.

• · · · · · · · • · · · ·«·· • · · ····· ·· · • · · · · · · • ·· ·· · · · · (losartan) a PD 123177. Místa mající vysokou afinitu pro DuP 753 jsou označena jako místa 1 - receptory pro angiotensin II 1 typu, a místa mající vysokou afinitu pro PD 123177 jsou označena jako místa 2 - receptory pro angiotensin II 2 typu. Funkce receptorů pro angiotensin II 2. typu zůstává i přes veškeré výzkumy nejasná.• (losartan) and PD 123177. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Sites having high affinity for DuP 753 are designated as angiotensin II 1 type 1 receptor sites, and sites having high affinity for PD 123177 are designated as angiotensin II type 2 receptor sites. Despite all research, the function of angiotensin II type 2 receptors remains unclear.

Aktivace receptorů pro angiotensin II 2. typu se účastní redukce mesenteriálního krevního toku a snížení ochranných funkcí sliznic v průběhu různých stresových stavů. Proto je jedním možným způsobem pro prevenci dyspeptických příznaků a MOF blokáda tvorby angiotensinu II. Tato blokáda může být provedena podáním inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE-inhibitorů), tj. sloučenin blokujících tvorbu angiotensinu II. Bylo například prokázáno, že tato metoda zlepšuje mesenteriální oxygenaci během vážného šokového stavu.Activation of angiotensin II type 2 receptors is involved in the reduction of mesenterial blood flow and in the reduction of protective functions of the mucous membranes during various stressful conditions. Therefore, one possible way to prevent dyspeptic symptoms and MOF is to block the formation of angiotensin II. This blockade can be accomplished by administering angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), i.e., angiotensin II blocking compounds. For example, it has been shown that this method improves mesenterial oxygenation during a severe shock condition.

Použití ACE-inhibitorů pro léčbu onemocnění střeva je však znemožněno tím, že působí jako nespecifické inhibitory enzymů, což vede k akumulaci několika vasoaktivních peptidů, například bradykininu, substance a endogenních opioidů. Toto může vést k nestabilitě krevního tlaku, stejně jako zvýšenému riziku alergických projevů a iritace horních cest dýchacích. Jin-ou cestou pro prevenci MOF je blokáda receptorů pro angiotensin II 1. typu. Ta je známá z patentové přihlášky PCT/SE96/0062 (patentová ochrana ze švédské patentové přihlášky č. 95018818), kde je popsáno použití antagonistů receptoru pro angiotensin II 1. typu pro léčbu a profylaxi MOF. Účinkem těchto antagonistů je farmakologicky specifická blokáda receptorů pro angiotensin II 1. typu, která vede ze zvýšení oxygenace gastrointestinální tkáně a nakonec k posílení ochranných funkcí sliznice v horním gastrointestinálním traktu.However, the use of ACE-inhibitors for the treatment of bowel disease is prevented by acting as non-specific enzyme inhibitors, resulting in the accumulation of several vasoactive peptides, for example bradykinin, a substance and endogenous opioids. This can lead to blood pressure instability, as well as an increased risk of allergic manifestations and irritation of the upper respiratory tract. Another way to prevent MOF is to block angiotensin II type 1 receptors. This is known from patent application PCT / SE96 / 0062 (patent protection from Swedish patent application No. 95018818), which discloses the use of angiotensin II receptor type 1 antagonists for the treatment and prophylaxis of MOF. The effect of these antagonists is a pharmacologically specific blockade of angiotensin II type 1 receptors, which results in an increase in gastrointestinal tissue oxygenation and ultimately an enhancement of the protective functions of the mucosa in the upper gastrointestinal tract.

• 4 '4 ·· ·· ·· • · · 4 · · · • · · 4 4 · · • 4 4 4 ·· · · φ • 4 4··· ·· ·· ·· ··• 4 '4 · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčbu, stejně jako způsob léčby, stavů postihujících alimentární trakt, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku nebo multiorgánové selhávání.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the treatment, as well as a method of treatment, of conditions affecting the alimentary tract, such as dyspepsia, irritable bowel syndrome or multiorgan failure.

Vynález je založen na nové, dosud neznámé funkční úloze podtřídy receptorů pro angiotensin II. Bylo zjištěno, že selektivní stimulace receptorů pro angiotensin II 2. typu vyvolává významnou aktivaci alkalické sekrece gastroduodenální sliznicí a aktivaci motility střeva, což vede k posílení střevní slizniční membrány, což působí proti poruchám alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku nebo multiorgánové selhání.The invention is based on a new, yet unknown, functional role of the angiotensin II receptor subclass. Selective stimulation of type 2 angiotensin II receptors has been shown to induce significant activation of alkaline secretion by the gastroduodenal mucosa and activation of intestinal motility, leading to intestinal mucosal membrane strengthening against alimentary tract disorders such as dyspepsia, irritable bowel syndrome or multiorgan failure .

Proto se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednoho agonistu receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.Therefore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one angiotensin II receptor 2 agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Vynález se také týká použití agonisty receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné-soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je dyspepsie nebo multiorgánové selhání.The invention also relates to the use of a type 2 angiotensin II receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of gastrointestinal tract disorders such as dyspepsia or multiorgan failure.

Dále se vynález týká způsobu léčby a/nebo prevence stavů vybraných ze skupiny skládající se z onemocnění alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku a/nebo multiorgánové selhávání u pacienta, při kterém je uvedenému pacientovi podáno účinné množství alespoň jednoho agonisty receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.Furthermore, the invention relates to a method of treating and / or preventing conditions selected from the group consisting of alimentary tract diseases such as dyspepsia, irritable bowel syndrome and / or multiorgan failure in a patient, wherein said patient is administered an effective amount of at least one angiotensin receptor agonist. Type II or pharmaceutically acceptable salts thereof.

• 0 • 0 00 00 00 «· 0 0 0 « · * 0 * 0 0 0 0• 0 • 0 00 00 00

00000 00 · • · 0 0 0 0 0 00 00 0 0 0 00000 00 • • 0 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0

Charakteristické vlastnosti předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu a připojených patentových nároků.The characteristics of the present invention will be apparent from the following description and the appended claims.

Termín agonista receptoru pro angiotensin II 2. typu, jak je zde použit, označuje jakoukoliv sloučeninu, která se specificky váže na - a tak stimuluje - receptory pro angiotensin II 2. typu.The term angiotensin II type 2 receptor agonist as used herein refers to any compound that specifically binds to - and thus stimulates - type 2 angiotensin II receptors.

Termín pacient, jak je zde použit, označuje všechny druhy savců, včetně lidí, které potřebují léčbu a/nebo profylaxi podle předkládaného vynálezu.The term patient as used herein refers to all mammalian species, including humans, in need of treatment and / or prophylaxis according to the present invention.

Předkládaný vynález se týká agonistů receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Agonistou použitým podle předkládaného vynálezu může být jakákoliv substance, získaná z přirozených zdrojů nebo syntetizována chemicky a/nebo metodami genetického inženýrství, která účinkuje jako agonista receptoru pro angiotensin II 2. typu. Agonista může být peptid nebo peptidomimetikum s vysokou selektivitou pro receptor pro angiotensin II 2. typu.The present invention relates to angiotensin II receptor type 2 agonists or pharmaceutically acceptable salts thereof. The agonist used according to the present invention may be any substance, obtained from natural sources or synthesized chemically and / or by genetic engineering methods, which acts as an angiotensin II receptor type 2 agonist. The agonist may be a peptide or peptidomimetic with high selectivity for the type 2 angiotensin II receptor.

Příklady peptidů působících jako agonisté receptoru pro angiotensin II 2. typu pro použití v předkládaném vynálezu jsou p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo N-a-nikotinoylTyr-(N-a-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH.Examples of type 2 angiotensin II receptor agonist peptides for use in the present invention are p-aminophenylalanine ⁶ -angiotensin II or Na-nicotinoylTyr- (Na-CBZ-Arg) -Lys-His-Pro-Ile-OH.

Pokud je použit p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II, tak je výhodně podán pacientovi přímo do krevního řečiště. Tento • ··· • fl fl · fl fl peptid má krátký poločas a proto působí pouze omezenou dobu.When p-aminophenylalanine ⁶ -angiotensin II is used, it is preferably administered directly to the patient's bloodstream. This fl fl fl fl peptide has a short half-life and therefore acts only for a limited time.

To umožňuje snadnou kontrolu účinků.This allows easy control of the effects.

Nicméně, protože mnoho peptidů, včetně p-aminofenylalanin⁶angiotensinu II, je obtížně použitelných přímo jako léčiva z důvodů jako je například špatná rozpustnost, špatná gastrointestinální absorpce a krátký biologický poločas, může být výhodnější použití peptidomimetik. Peptido-mimetikum může obsahovat elementy, které napodobují sterické rysy peptidu a může si zachovávat určitý peptidový charakter.However, since many peptides, including angiotensin II p-aminophenylalanine ⁶ , are difficult to use directly as medicaments for reasons such as poor solubility, poor gastrointestinal absorption and short half-life, the use of peptidomimetics may be preferable. The peptide mimetic may contain elements that mimic the steric features of the peptide and may retain a particular peptide character.

Peptidomimetikum však nemusí obsahovat peptidové fragmenty a může být tvořeno organicko molekulou. Peptidomimetikum může být organická molekula obsahující biarylové, arylheteroarylové nebo biheteroarylové fragmenty, které mohou být navázány na monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahující dusík prostřednictvím spojovací skupiny o jednom, dvou nebo třech atomech. Selektivní agonista receptoru pro angiotensin II 2. typu může být analog neselektivního ligandu pro receptory pro angiotensin II 2. typu, kterým je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2(n-butyloxykarbonylsulfonamido)-5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.However, the peptidomimetic may not contain peptide fragments and may be an organic molecule. The peptidomimetic may be an organic molecule containing biaryl, arylheteroaryl or biheteroaryl fragments, which may be attached to a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocycle via a linking group of one, two or three atoms. The selective angiotensin II receptor type 2 agonist may be an analog of a non-selective ligand for angiotensin II receptor type 2, which is 5,7-dimethyl-2-ethyl-3 - [[4- [2 (n-butyloxycarbonylsulfonamido) -5] -isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] -imidazo [4,5-b] pyridine.

Je výhodné používat selektivního agonistů receptoru pro angiotensin II 2. typu. Nicméně, je také možno použít neselektivních agonistů pro angiotensin II 2. typu. Pro blokování negativní účinků těchto neselektivních agonistů způsobených jejich vlivem na receptory pro angiotensin II 1. typu je vhodné kombinoval tyto prostředky s antagonisty receptoru pro angiotensin II 1. typu, což způsobí blokádu receptorů pro angiotensin II 1. typu. Několik antagonistů receptoru pro angiotensin II 1. typu je v oboru známo; příklady vhodných substancí jsou popsány například v patentové přihlášce PCT/SE96/00602 (Švédská patentová přihláška č. 9501881-8).It is preferred to use selective angiotensin II receptor type 2 agonists. However, non-selective angiotensin II type 2 agonists may also be used. To block the negative effects of these non-selective agonists caused by their effect on type 1 angiotensin II receptors, it is useful to combine these agents with type 1 angiotensin II receptor antagonists, causing blockade of type 1 angiotensin II receptors. Several angiotensin II receptor 1 antagonists are known in the art; examples of suitable substances are described, for example, in PCT / SE96 / 00602 (Swedish Patent Application No. 9501881-8).

* • · · · • · · · • ·»· · · • 9 9 • 9 • · • · • ·* 9 9 9 9 9 9 9

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být jakékoliv běžně používané farmaceutické prostředky. Kromě agonistů receptoru pro angiotensin II 2. typu mohou farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat také jiné substance, jako jsou například fyziologicky přijatelná pomocná činidla, například rozpouštědla, adjuvans, nosiče a/nebo vhodná konzervační činidla. Výhodně mají farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu formu roztoků pro injekce, ale mohou být také ve formě roztoků, suspenzí, tablet nebo kapslí pro orální, sublinguální nebo rektální podání.The pharmaceutical compositions of the present invention may be any of the commonly used pharmaceutical compositions. In addition to the angiotensin II receptor type 2 agonists, the pharmaceutical compositions of the present invention may also contain other substances, such as physiologically acceptable adjuvants, for example, solvents, adjuvants, carriers and / or suitable preservatives. Preferably, the pharmaceutical compositions of the present invention are in the form of solutions for injection, but may also be in the form of solutions, suspensions, tablets or capsules for oral, sublingual or rectal administration.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou určené pro profylaxi a/nebo léčbu multiorgánového selhání a jiných onemocnění postihujících alimentární trakt.The pharmaceutical compositions of the present invention are intended for the prophylaxis and / or treatment of multiorgan failure and other diseases affecting the alimentary tract.

Způsob podle předkládaného vynálezu tak umožňuje léčbu a/nebo prevenci onemocnění alimentárního nebo gastrointestinálního traktu. Příklady takových onemocnění jsou xerostomie, gastro-oesophageální reflux, oesophagitis, gastritis, gastroparesis, gastro-duodenální vředová choroba, non-ulcerosní dyspepsie, hyperacidita, pancreatitis, onemocnění žlučových cest, coeliacia, Crohnova nemoc, colitis ulcerosa, průjem, zácpa, syndrom dráždivého tračníku, kolika, dysphagie, obezita, zvracení, nausea, poruchy trávení a Sjógrenův syndrom.Thus, the method of the present invention allows treatment and / or prevention of alimentary or gastrointestinal tract diseases. Examples of such diseases are xerostomia, gastro-oesophageal reflux, oesophagitis, gastritis, gastroparesis, gastro-duodenal ulcer disease, non-ulcer dyspepsia, hyperacidity, pancreatitis, bile duct disease, coeliacia, Crohn's disease, colitis ulcerosa, diarrhea, ulcerative colitis, diarrhea, colon, colic, dysphagia, obesity, vomiting, nausea, indigestion and Sjögren's syndrome.

Vynález bude dále vysvětlen v následujících příkladech.The invention will be further explained in the following examples.

Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.These examples are illustrative only and do not limit the scope of the present invention.

·· ·· * »9 99 * 4 49 9 4 9 ··· ·· * »99 99 * 4 49 9 4 9 ·

9 4 4 9 · 4 « 4 4 4 4 494 *44 9 4 99 4 4 9 · 4 4 4 4 4 4 494 * 44 9 4 9

444 44 4»443 44 4 »

4 · 4 • 4444 · 4 • 444

4 4 · • 4 9 4 • 4 444 4 • • 4 9 4 • 4 44

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

V tomto příkladu byl použit agonista receptoru pro angiotensin II 2.typu p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II, peptid získaný od SIGMA (produkt č. A1811). Tento agonista byl podán íntravenosně krysám anestesovaným chloralosou, které byly připraveny pro in-situ měření alkalické sekrece sliznice duodena (metoda je popsána v Flemstrom et al., Tím. J. Physiol. 1982, 243: G348). Bylo zjištěno, že se zvyšující se rychlostí infuse sloučeniny se znatelně stimuluje alkalinizace sliznice způsobem závislým na dávce, jak je uvedeno v následující tabulce.In this example, a Type 2 angiotensin II receptor agonist p-aminophenylalanine ⁶ -angiotensin II, a peptide obtained from SIGMA (Product No. A1811), was used. This agonist was administered intravenously to rats anesthetized with chloralose, which were prepared for in-situ measurement of alkaline secretion of the duodenal mucosa (the method is described in Flemstrom et al., J. Physiol. 1982, 243: G348). It has been found that with increasing compound infusion rates, mucosal alkalinization is markedly stimulated in a dose-dependent manner as shown in the following table.

Pro další ilustraci receptorové specificity agonisty byl tento agonista také podán za přítomnosti specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II 2.typu (PD123319, 200 gg/kg, íntravenosně), bez jakýchkoliv vážnějších nežádoucích účinků na celkové parametry, jako je průměrný arteriální tlak. Takto byla zrušena alkalinizace sliznice. Tato skutečnost je také ilustrována v tabulce 1, v pravém sloupci.To further illustrate the receptor specificity of the agonist, this agonist was also administered in the presence of a specific type 2 angiotensin II receptor antagonist (PD123319, 200 gg / kg, intravenously), without any serious adverse effects on overall parameters such as mean arterial pressure. Thus the alkalinization of the mucosa was abolished. This is also illustrated in Table 1, right column.

Hodnoty uvedené v tabulce představují skupinové průměry (± standardní odchylka) úrovně sekrece po 30 minutové infusi.The values shown in the table represent the group means (± standard deviation) of the secretion level after a 30 minute infusion.

Tabulka 1Table 1

Dávka agonisty (gg/(kg.h) Dose of agonist (gg / (kg.h) Alkalická sekrece sliznice (gEkv./(cm střeva.h) Alkaline secretion of mucosa (gEkv./(cm intestines.h) Krysy ošetřené agonistou (n=5) Rats treated agonist (n = 5) Krysy ošetřené agonistou za přítomnosti antagonisty (n=5) Rats treated agonist za presence antagonists (n = 5) 0 0 12 + 1 12 + 1 11 ± 1,5 11 ± 1.5 0,75 0.75 11 ± 1 11 ± 1 12 ± 2 12 ± 2 2,5 2.5 19 ± 3 19 ± 3 12 ± 2 12 ± 2 7,5 7.5 25 ± 4 25 ± 4 14 ± 2,5 14 ± 2.5 25 25 25 ± 3 25 ± 3 18 ± 4 18 ± 4

Příklad 2Example 2

V tomto příkladu byl použit agonista receptoru pro angiotensin II 2.typu CGP 42112A (N-a-nikotinyl-Tyr-(N-a-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH), peptid získaný od NEOSYSTEM S.A., Francie (produkt č. SC-431). Tento agonista byl podán intravenosně krysám anestesovaným chloralosou, které byly připraveny pro in-situ měření způsobem uvedeným v příkladu 1.In this example, a Type 2 angiotensin II receptor agonist CGP 42112A (Na-nicotinyl-Tyr- (Na-CZB-Arg) Lys-His-Pro-Ile-OH), a peptide obtained from NEOSYSTEM SA, France (product no. SC-431). This agonist was administered intravenously to anesthetized chloralose rats, which were prepared for in-situ measurements as described in Example 1.

Bylo zjištěno, že jediná dávka CGP 42112A (0,1 gg/kg x min) zvyšuje sekreci hydrogenuhličitanů duodenální sliznici, jak je uvedeno v následující tabulce 2. Současné podání specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II l.typu losartanu (10 mg/kg i.v.) nemělo vliv na stimulační odpověď, jak je uvedeno v následující tabulce.A single dose of CGP 42112A (0.1 gg / kg x min) was found to increase bicarbonate secretion in the duodenal mucosa, as shown in Table 2. Co-administration of a specific type II angiotensin II receptor antagonist (10 mg / kg iv) ) did not affect the stimulatory response as shown in the following table.

Pro další ilustraci receptorové specificity agonisty byl CGP 42112A také podán za přítomnosti specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II 2.typu (PD123319, 200 gg/kg,To further illustrate the receptor specificity of the agonist, CGP 42112A was also administered in the presence of a specific type 2 angiotensin II receptor antagonist (PD123319, 200 gg / kg,

intravenosně). Takto byla účinně blokována alkalická sekrece sliznice. Tato skutečnost je také uvedena v tabulce 2.intravenously). Thus, the alkaline secretion of the mucosa was effectively blocked. This is also shown in Table 2.

Tabulka 2Table 2

Dávka'agonisty Dávka'agonisty Zvýšení alkalické sekrece duodenální sliznice Increased alkaline secretion of duodenal mucosa (pg/kg x min) (pg / kg x min) (% zvýšení vzhledem k základnímu stavu) (% increase relative to baseline) Krysy ošetřené Rats treated Krysy předem Rats in advance Krysy předem Rats in advance agonistou agonistou ošetřené treated ošetřené treated samotným itself losartanem losartan PD123319 PD123319 0,1 0.1 58 58 55 55 3 3

Příklad 3Example 3

V tomto in vivo příkladu byl použit endogenní ligand receptorů pro angiotensin II, angiotensin II, který byl získán od SIGMA. Tento agonista byl podán intravenosně krysám anestesovaným chloralosou, které byly připraveny pro in-situ měření způsobem uvedeným v příkladu 1.In this in vivo example, an endogenous angiotensin II receptor ligand, angiotensin II, was obtained from SIGMA. This agonist was administered intravenously to anesthetized chloralose rats, which were prepared for in-situ measurements as described in Example 1.

Bylo zjištěno, že angiotensin II podaný samostatně nezvyšuje alkalickou sekreci duodenální sliznice, jak je uvedeno v následující tabulce 3.Angiotensin II administered alone was found not to increase the alkaline secretion of the duodenal mucosa as shown in Table 3 below.

Po předcházejícím podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II I.typu losartanu (10 mg/kg intravenosně) stimulovala infuse angiotensin II alkalickou sekreci duodenální sliznice, jak je zřejmé z následující tabulky.Following prior administration of a specific type II angiotensin II receptor antagonist (10 mg / kg intravenously), infusion of angiotensin II stimulated the alkaline secretion of the duodenal mucosa, as shown in the following table.

Současné podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II 2. typu PD 123319 (200 gg/kg i.v. účinně blokovalo stimulační odpověď, jak je také zřejmé z následující tabulky.Concomitant administration of a specific type II angiotensin II receptor antagonist PD 123319 (200 gg / kg i.v.) effectively blocked the stimulatory response, as also shown in the following table.

• · ·· ·· ·· • · · · ·· ··• · ·· ·· ··

Tabulka 3Table 3

Dávka agonisty Dose of agonist Zvýšení alkalické sekrece duodenální sliznice Increased alkaline secretion of duodenal mucosa ^g/kg x min) ^ g / kg x min) (% zvýšení vzhledem k základnímu stavu) (% increase relative to baseline) Krysy ošetřené Rats treated Krysy předem Rats in advance Krysy předem Rats in advance agonistou agonistou ošetřené treated ošetřené treated samotným itself losartanem losartan PD123319 PD123319 0,25 0.25 0 0 23 23 6 6 0,75 0.75 0 0 92 92 8 8

Příklad 4Example 4

V tomto in vivo příkladu byl použit neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II L-162312, nepeptidová sloučenina. Tento agonista byl podán intravenosně krysám anestesovaným chloralosou (n = 6) , které byly připraveny pro in-situ měření způsobem uvedeným v příkladu 1.In this in vivo example, a non-selective angiotensin II receptor agonist L-162312, a non-peptide compound, was used. This agonist was administered intravenously to rats anesthetized with chloralose (n = 6), which were prepared for in-situ measurements as described in Example 1.

Po předcházejícím podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II I.typu losartanu (10 mg/kg intravenosně) stimulovala infuse L162313 (0,3 mg/kg bolusová i.v. injekce s následující kontinuální infusí 0,03 mg/kg.h) alkalickou sekreci duodenální sliznice o 86% vzhledem k základnímu stavu.Following prior administration of a specific type I angiotensin II receptor antagonist (10 mg / kg intravenously), infusion of L162313 (0.3 mg / kg bolus iv injection followed by continuous infusion of 0.03 mg / kg.h) resulted in alkaline secretion of the duodenal mucosa 86% relative to baseline.

Současné podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II 2. typu PD 123319 (200 gg/kg i.v. účinně blokovalo stimulační odpověď na L162313 u zvířat předléčených losartanem.Concomitant administration of a type 2 angiotensin II receptor antagonist PD 123319 (200 gg / kg i.v.) effectively blocked the stimulatory response to L162313 in animals treated with losartan.

Claims (55)

Patentové nárokyPatent claims 1. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednoho agonistu receptorů pro angiotensin II 2. typu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl vyznačující se tí m, že uvedený agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin IIA pharmaceutical composition comprising at least one angiotensin II receptor type 2 agonist or a physiologically acceptable salt thereof, characterized in that said angiotensin II receptor type 2 agonist is either a selective angiotensin II receptor type 2 agonist or a non-selective agonist angiotensin II receptors 2. typu, a tím, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.Type 2 and, if said agonist is a non-selective Type 2 angiotensin II receptor agonist, is intended for use in combination with a Type 1 angiotensin II receptor antagonist. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že agonista je substance získaná z přirozených zdrojů.2. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the agonist is a substance derived from natural sources. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že agonistou je syntetická substance.3. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the agonist is a synthetic substance. 4. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-3 vyznačující se tím, že agonista je selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein the agonist is a selective angiotensin II receptor type 2 agonist. 5. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-3 vyznačující se tím, že agonista je neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu a že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje alespoň jednoho antagonistů receptorů pro angiotensin II l.typu.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein the agonist is a non-selective angiotensin II receptor type 2 agonist and wherein said pharmaceutical composition further comprises at least one angiotensin II receptor type 1 antagonist. 6. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že agonista je peptid.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-5 wherein the agonist is a peptide. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (Ν-α-nikotinyl-Tyr-(N-α-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the peptide is p-aminophenylalanine ⁶ -angiotensin II or (Ν-α-nicotinyl-Tyr- (N-α-CZB-Arg) Lys-His-Pro-Ile-OH) . 8. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že agonista je peptidomimetikům.Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-5, characterized in that the agonist is peptidomimetic. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2(n-butyloxykarbonylsulfonamido)-5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the peptide mimetic is an organic molecule structurally similar to non-selective Type II angiotensin II receptor ligands, such as 5,7-dimethyl-2-ethyl-3 - [[4- [2] (n-butyloxycarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] imidazo [4,5-b] pyridine. 10. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-9 vyznačující se tím, že je určen pro profylaxi a/nebo léčbu onemocnění alimentárního traktu.Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-9, characterized in that it is intended for the prophylaxis and / or treatment of alimentary tract diseases. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je funkční onemocnění gastrointestinálního traktu.The pharmaceutical composition of claim 10, wherein said disease is a functional disease of the gastrointestinal tract. 12. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-11 vyznačující se tím, že je určen pro profylaxi a/nebo léčbu dyspepsie nebo syndromu dráždivého tračníku.Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-11, for prophylaxis and / or treatment of dyspepsia or irritable bowel syndrome. 13. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-11 vyznačující se tím, že je určen pro profylaxi a/nebo léčbu multiorgánového selhání.Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-11, characterized in that it is intended for the prophylaxis and / or treatment of multiorgan failure. 14. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-13 ·· · ·· ·· ·· · · • ·>·· « · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· · · ·· · · ·· vyznačující se tím, že je vyroben pro orální podání.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-13 according to any one of claims 1-13. Characterized in that it is formulated for oral administration. 15. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-13 vyznačující se tím, že je vyroben pro injekční podání.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-13, which is made for injection. 16. Použití agonisty receptorů pro angiotensin II 2.typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění alimentárního traktu, kde uvedený agonista je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, s podmínkou, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin IIUse of an angiotensin II type 2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of alimentary tract diseases, wherein said agonist is either a selective type 2 angiotensin II receptor agonist or a non-selective angiotensin receptor agonist Type II, provided that when said agonist is a non-selective angiotensin II receptor agonist 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.Type 2, so is intended for use in combination with type 1 angiotensin II receptor antagonists. 17. Použití podle nároku 16, dyspepsie.Use according to claim 16, dyspepsia. 18. Použití podle nároku 16, syndrom dráždivého tračníku.Use according to claim 16, irritable bowel syndrome. 19. Použití podle nároku 16, multiorgánové selhání.Use according to claim 16, multiorgan failure. kde uvedeným onemocněním je kde uvedeným onemocněním je kde uvedeným onemocněním jewherein said disease is wherein said disease is wherein said disease is 20. Použití podle substance získaná jakéhokoliv z nároků 16-19, z přirozených zdrojů.Use according to the substance obtained by any one of claims 16-19, from natural sources. kde agonista jewhere the agonist is 21. Použití podle jakéhokoliv z nároků syntetická substance.Use according to any one of the claims a synthetic substance. 16-19, kde agonistou je16-19, wherein the agonist is 22. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-21, selektivní agonista receptorů pro angiotensin kde agonista jeThe use of any one of claims 16-21, a selective angiotensin receptor agonist wherein the agonist is II 2. typu.Type II. • · · · · * · · · ·· · • · · · · · · · ·· · • · · · · · ··· · · · · · · · · ·· · · · · · ·· ··· · · ·· · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · 23. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-21, kde agonista je neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu a kde uvedený lék dále obsahuje alespoň jednoho antagonistů receptorů pro angiotensin II l.typu.The use of any one of claims 16-21, wherein the agonist is a non-selective angiotensin II type 2 receptor agonist and wherein said medicament further comprises at least one angiotensin II type 1 receptor antagonist. 24. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-23, kde agonista je peptid.The use of any one of claims 16-23, wherein the agonist is a peptide. 25. Použití podle nároku 24, kde peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (Ν-α-nikotinyl-Tyr-(N-a-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).The use of claim 24, wherein the peptide is p-aminophenylalanine ⁶ -angiotensin II or (Ν-α-nicotinyl-Tyr- (Na-CZB-Arg) Lys-His-Pro-Ile-OH). 26. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-23, kde agonista je peptido-mimetikum.The use of any one of claims 16-23, wherein the agonist is a peptidomimetic. 27. Použití podle nároku 26, kde peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2 (n-butyloxykarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.The use of claim 26, wherein the peptide mimetic is an organic molecule structurally similar to non-selective Type II angiotensin II receptor ligands, such as 5,7-dimethyl-2-ethyl-3 - [[4- [2 (n-butyloxycarbonylsulfonamido)] (5-Isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] imidazo [4,5-b] pyridine. 28. Použití agonisty receptorů pro angiotensin II 2.typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi funkčních onemocnění gastrointestinálního traktu, kde uvedený agonista je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, s podmínkou, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.Use of an angiotensin II type 2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of functional gastrointestinal tract diseases, wherein said agonist is either a selective type 2 angiotensin II receptor agonist or a non-selective agonist for angiotensin II type 2, provided that if said agonist is a non-selective angiotensin II type 2 receptor agonist, it is intended for use in combination with an angiotensin II type 1 receptor antagonist. 29. Použití podle nároku 28, kde uvedeným onemocněním je dyspepsie.The use of claim 28, wherein said disease is dyspepsia. • 9 · · · ·· ·· 9 9• 9 9 9 9 9 9 9 · · ·. · * · · • · · 9 9 0 9 9 9 9 9 • 9 · · · · ··· · · · · 99 9 9 9 9 · · ·. 9 9 0 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9·· 99 9 99999 ·· 99 9 9999 99 090 99 ·· 9 · 9999,090 99 ·· 9 · 99 30. Použití podle nároku 28, kde uvedeným onemocněním je syndrom dráždivého tračníku.The use of claim 28, wherein said disease is irritable bowel syndrome. 31. Použití podle nároku 28,, kde uvedeným onemocněním je multiorgánové selhání.The use of claim 28, wherein said disease is multiorgan failure. 32. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-31, kde agonista je substance získaná z přirozených zdrojů.Use according to any one of claims 28-31, wherein the agonist is a substance obtained from natural sources. 33. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-31, kde agonistou je syntetická substance.Use according to any one of claims 28-31, wherein the agonist is a synthetic substance. 34. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-33, selektivní agonista receptorů pro angiotensin kde agonista je II 2. typu.The use of any one of claims 28-33, a selective angiotensin receptor agonist wherein the agonist is a type II II. 35. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-33, kde agonista je neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu a kde uvedený lék dále obsahuje alespoň jednoho antagonistů receptorů pro angiotensin II I.typu.The use of any one of claims 28-33, wherein the agonist is a non-selective angiotensin II receptor type 2 agonist and wherein said medicament further comprises at least one type I angiotensin II receptor antagonist. 36. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-35, kde agonista je peptid.Use according to any one of claims 28-35, wherein the agonist is a peptide. 37. Použití podle nároku 36, kde peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (N-ct-nikotinyl-Tyr- (N-α-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).The use of claim 36, wherein the peptide is p-aminophenylalanine ⁶ -angiotensin II or (N-α-nicotinyl-Tyr- (N-α-CZB-Arg) Lys-His-Pro-Ile-OH). 38. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-35, kde agonista je peptido-mimetikům.The use according to any one of claims 28-35, wherein the agonist is a peptide-mimetic. 39. Použití podle nároku 38, kde peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyi-2• · • 4 4 4 • 9 4 • · · • 99The use of claim 38, wherein the peptide mimetic is an organic molecule structurally similar to non-selective Type II angiotensin II receptor ligands, such as 5,7-dimethyl-2. 99 99999 999 9 9 999 I 9 9 9 » 9 4 4 ft · 9 9 9I 9 9 9 »9 4 4 ft -ethyl-3-[[4-[2 (n-butyloxykarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.ethyl-3 - [[4- [2 (n-butyloxycarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] imidazo [4,5-b] pyridine. 40. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-39, kde uvedený lék je vyroben pro orální podání.Use according to any one of claims 16-39, wherein said medicament is made for oral administration. 41. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-39, kde uvedený lék je vyroben pro injekční podání.Use according to any one of claims 16-39, wherein said medicament is made for injection. 42. Způsob léčby a/nebo prevence onemocnění vybraných ze skupiny skládající se z onemocnění alimentárního traktu u pacienta vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství alespoň jednoho agonisty receptorů pro angiotensin II 2.typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, kde uvedený agonista je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, s podmínkou, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.42. A method of treating and / or preventing a disease selected from the group consisting of alimentary tract disease in a patient, comprising administering to the patient an effective amount of at least one angiotensin II receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said agonist is either a selective type 2 angiotensin II receptor agonist or a non-selective type 2 angiotensin II receptor agonist, provided that if said agonist is a type 2 non-selective angiotensin II receptor agonist, it is intended for use in combination with a receptor antagonist for type I angiotensin II. 43. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je funkční onemocnění gastrointestinálního traktu.43. The method of claim 42, wherein said disease is a functional disease of the gastrointestinal tract. 44. Způsob podle nároku 42 nebo 43 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je dyspepsie.44. The method of claim 42 or 43, wherein said disease is dyspepsia. 45. Způsob podle nároku 42 nebo 43 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je syndrom dráždivého tračníku.45. The method of claim 42 or 43, wherein said disease is irritable bowel syndrome. 46. Způsob podle nároku 42 nebo 43 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je multiorgánové selhání.46. The method of claim 42 or 43, wherein said disease is multiorgan failure. 00 0 00 ·· 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 • 0 · 000· 0000 0 0 0 00 000000 00 0 000 00 0 000000 0 00 ·· 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 • 0 · 000 · 0000 0 0 0 00 000000 00 0 000 00 0 0000 00 000 00 00 00 0000 00 00 00 00 00 00 47. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-46 vyznačující se tím, že agonista je substance získaná z přirozených zdrojů.47. The method of any one of claims 42-46, wherein the agonist is a substance derived from natural sources. 48. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-46 vyznačující se tím, že agonistou je syntetická substance.A method according to any one of claims 42-46, wherein the agonist is a synthetic substance. 49. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-48 vyznačující se tím, že agonista je selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu.The method of any one of claims 42-48, wherein the agonist is a selective angiotensin II receptor type 2 agonist. 50. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-49 vyznačující se tím, že agonista je peptid.The method of any one of claims 42-49, wherein the agonist is a peptide. 51. Způsob podle nároku 50 vyznačující se tím, že peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (N-anikotinyl-Tyr-(N-a-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).51. The method of claim 50, wherein the peptide is p-aminophenylalanine ^6- angiotensin II or (N-anicotinyl-Tyr- (Na-CZB-Arg) Lys-His-Pro-Ile-OH). 52. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-49 vyznačující se tím, že agonista je peptidomimetikum.The method of any one of claims 42-49, wherein the agonist is a peptidomimetic. 53. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2 (nbutyloxykarbonylsulfon-amido)-5-isobutyl-3thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.53. The method of claim 52, wherein the peptide mimetic is an organic molecule structurally similar to non-selective Type II angiotensin II receptor ligands, such as 5,7-dimethyl-2-ethyl-3 - [[4- [2 ( (butyloxycarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl] phenyl] methyl] imidazo [4,5-b] pyridine. 54. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-53 vyznačující se tím, že uvedený agonista je podán orálně.54. The method of any one of claims 42-53, wherein said agonist is administered orally. 9 · ·* 99 99 999 · · 99 99 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 999 99 99 999 99 99 999 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 55. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-53 vyznačující se tím, že uvedený agonista je podán injekčně.55. The method of any one of claims 42-53, wherein said agonist is injected.