JP2002502393A - Carbohydrate skeleton compounds and libraries - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルボン酸部分と、遊離又は保護ヒドロキシル基と、アミノ基又は保護アミノ基とを組み込むスカッホルド設計による糖化合物と糖化合物ライブラリーを開示する。   (57) [Summary] Disclosed are scaffold-designed sugar compounds and sugar compound libraries that incorporate a carboxylic acid moiety, a free or protected hydroxyl group, and an amino or protected amino group.

Description

【発明の詳細な説明】 炭水化物骨格化合物及びライブラリー 発明の背景 本出願は、1997年５月29日出願の仮出願番号第60/047,946号に優先権を主張す る。発明の分野 本発明は、そのライブラリーを含む炭水化物-ベースの「骨格」分子の構築に 関する。かかる化合物及びライブラリーは、治療に関連する重要な生体分子標的 に結合し得る新規配位子をスクリーニングするのに使用することができる。関連する技術 生体標的上の特定の受容体に結合する配位子の種類が殆ど知られていないとき 、また公知の薬作用発生団に同様に結合する新規化合物を識別するのが望ましい とき、一次スクリーニングライブラリー(primary screening library)は新種の 薬剤の識別に有用である。構造情報はライブラリーの基本設計に対して殆ど役に 立たないため、一次スクリーニングライブラリーから活性化合物を識別する公算 は、構築され且つスクリーニングされ得る化合物の数と関連する。従って、一次 スクリーニングライブラリーの設計計画は、所与の分子系に多くの構造的変型を 作れなければならず、且つ多様な重要な構造を利用できなければならない。 「骨格(scaffold)」分子系は、一次スクリーニングライブラリーの構築に好都 合なアプローチである。骨格-ベースのライブラリーでは特定の分子系は鋳型(テ ンプレート)、即ち、骨格として利用され、その際ライブラリー化合物を画定す るために種々の化学的または生物学的付加物が付けられる。さらに炭水化物はコ ンフォメーション的に剛直性であり、高度に官能基化できるので、これらの分子 は一次スクリーニングライブラリー構築用の理想の鋳型であり得るだろう。 一連の化合物の構築において炭水化物を使用する従来のアプローチは、オリゴ 糖模擬物(mimetics)または単糖類ペプチド模擬物の構築に向けられていると便宜 的に特徴付けられる。最初のアプローチの例としては、例えば、オリゴ糖(例え ば、三糖類)ライブラリー用のランダムグリコシル化方法がある[Kanie，O.ら.,( 1995)]。ヌクレオチドまたはペプチド結合を介して炭水化物分子を結合させるオ リゴ糖合成の種々の変形例[Nicolaou,K.ら.,(1995);Suhara,Y.ら.,(1996)]では 、固相支持体上にオリゴ糖模擬物を構築できそうである[Mueller，C.,ら.,(1995 )，PCT国際公開第96/27379号]。C-二糖類及びC-三糖類のライブラリーも記載さ れていた[Armstrong，R.ら.,(1994);Sutherlin，D.ら.,(1996)]。 炭水化物鋳型を使用する化合物の合成法へのアプローチでは、その上に種々の 所望の配位子(官能基)が付いた骨格として単糖類幹(backbone)を利用する。この アプローチは、ペプチド模擬物と一般的に参照される標的ペプチド類の構造類似 物の研究でしばしば使用されている[Hirschmann，R.,ら.,(1996);Hirschmann，R .ら.,(1992);Hirschmann，R.ら.,(1993)参照]。炭水化物分子のアノマー炭素原 子にアリル基を結合させ、C-グリコシド結合体を構築させるこのようなアプロー チの例は、PCT国際公開第96/36627号に記載されている。 炭水化物骨格を構築するこの試みのさらなる改良としては、いわゆる「ペプチ ド模擬物(peptidomimetics)」の構築用の基礎的要素として「糖アミノ酸」の使 用がある[von Roedem，E.,ら.,(1996)]。この後者のアプローチには、炭水化物 環上のカルボン酸基に１つ以上のアミノ酸を結合させることが挙げられる。アミ ノ酸は炭水化物環上のアミノ基にも結合される。このアプローチは、念入りに作 られ得る２個の官能基を保持する炭水化物骨格に限定されている。ライブラリー が二糖類、三糖類及びアミノ酸の複合糖質を含む広範な非-ペプチジルアプロー チは、PCT国際公開第95/03315号の主題である。 この分野に於ける最近の重大な進歩は、C-グリコシドグリコペプチドライブラ リーの構築にUgi多成分縮合(multi-component condensation:MCC)反応を適用す ることであった[Ugi，I.,(1982)]。これらの方法に従って、ネオマイシンBから 誘導された二糖類C-グリコシドがC-グリコシドペプチド類のライブラリーを製造 するのに使用されてきた[Park，W.ら.,(1996)]。Ugi反応は、開裂時にアシルア ミノアミド類を製造するために固相アミン樹脂上でも実施されてきた[Sutherlin ，D.ら.,(1996)]。後者の反応では、C-グリコシル化アミノ酸類似体の形成時に 単糖類アルデヒドを使用する。しかしながら、この文献のライブラリー化合物は たっ た一つの位置で官能基化した糖類からなる。組み合せ化学ライブラリーを構築す るための多成分縮合法が再考されてきた[Armstrong,R.,ら.,(1996)]。 炭水化物鋳型をベースとする多様な化学構造の構築に関しては、単糖類単位の 剛直幹由来の豊富な一連の官能基を表示するのが望ましい。このようなアプロー チは、化学構造の非常に多様化された三次元配列を与える多くの化合物を提供で きなければならない。実際、多くの関連化合物の構築に対する炭水化物-ベース のアプローチは、他の鋳型で利用可能なものよりもより多くの特徴的な多様性を 可能にするだろう。これらの化合物の構築での能率及び速度の理由から、少なく とも一部がオートメ化された方法により生成物を組み合わせて合成することがで きるのも望ましい。この構想は、本明細書中、炭水化物-ベースの普遍的な薬作 用発生団マッピングライブラリーの構築を導くものとして参照する。 発明の概要 本発明は、以下の構造： （式中、NPは、アミノ、保護化アミノまたは固体支持体に結合したアミノを表し ；pは、0または1であり；Ｘは、COOH、COOR₁、CH₃またはCH₂OR₂であり；YはCH₂O R₃、NHR₄若しくはOR₄であるか、YとOR₆とは結合して6-員の環式アセタールを形 成し；Zは、O、NHまたはＳであり；R₁はアルキル、アリールまたはアラルキルで あり；R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキ ル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイルまたはヒドロキシル保護基であり ；mは0または1であり；及びnは1または2であり；但し、YがNHR₄であるとき、R₄ は水素ではなく；ZがNHまたはSであるとき、R₅は水素ではなく；nが1であるとき 、mは0であり；pが1であるとき、XはCH₂OR₂またはCH₃ではなく、YはCH₂OR₃では なく；XがCH₂OR₂またはCH₃であるとき、YはCH₂OR₃ではなく；XがCOOHであるとき 、R₃、R₄、R₅及びR₆ のいずれもCOOHにより置換されず；XがCOOHでないとき、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及 びR₆のちょうど一つがちょうど１個のCOOHにより置換され；R₂、R₃、R₄、R₅及び R₆の一つが水素であるとき、R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆の４つは水素ではなく、R₁、 R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆のいずれもがヒドロキシル置換基を保持せず；R₁、R₂、R₃ 、R₄、R₅及びR₆の一つがヒドロキシル置換基を保持するとき、R₁、R₂、R₃、R₄、 R₅及びR₆の５つはヒドロキシル置換基を保持せず、R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆のいず れもが水素ではなく；OR₂、OR₃、OR₄、OR₅及びOR₆のいずれもがヒドロキシルま たは保護化ヒドロキシル基でないとき、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆の一つ以上は ヒドロキシル置換基または保護化ヒドロキシル置換基を保持する)の化合物に関 する。 本発明は、化合物のライブラリーにも関し、ライブラリー中の各化合物は、以 下の構造： ｛式中、XはOまたはSであり；A₁は、末端アミノを介して結合したα-アミノ酸の 残基、2〜10個のα-アミノ酸由来の残基を含み、末端アミノを介して結合したペ プチド残基、R₁O、R₁S、R₁、R₁NHまたはR₁N-アルキルであり；A₂は、末端カルボ キシルを介して結合したα-アミノ酸残基、2〜10個のα-アミノ酸の残基を含み 、末端カルボキシルを介して結合したペプチド残基、R₂SO₂、R₂NHCO、R₂OP(O)(O R₆)、R₂P(O)(OR₆)またはR₂であるか、A₂、A₃及びNは組合わさって窒素ヘテロ環 を形成し；A₃がA₂及びNと組み合わないときA₃は水素であり;A₄はOR₄、NHR₄、CH₂ OR₄またはCH₃であり；A₅はO、NHまたはN-アルキルであり；p、q及びrは独立して ０または１であり；Y₁及びY₂は独立してOまたはCH₂であり；L₁及びL₂のそれぞれ は独立して、二官能性アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイ ルまたはアラルカノイル基であり；L₃は単結合、CH₂、カルボニル、OP(O)(OR₇) 、NHP(O)(OR₇)、P(O)(OR₇)または［式中、WはO、NH、N-アルキルまたはSであり；ZはNH、OまたはSである］であり ；R₁、R₂及びR₃は独立してアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、ア ロイル、アラルカノイル、複素環、複素環-アルキル、複素環-アルキル-カルボ ニルまたは複素環-カルボニルであり；R₄、R₅、R₆及びR₇は、独立して水素、ア ルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、複 素環、複素環-アルキル、複素環-アルキル-カルボニルまたは複素環-カルボニル であり；mは0または1であり；nは1または2であり； 但し、nが1のとき、mは0であり；A₅がNHまたはN-アルキルであるとき、L₃はNHP( O)(OR₇)ではなく；L₃が単結合、CH₂またはカルボニルであり、rが0であり、A₅が Oであるとき、R₃は8個未満の炭素原子を有するアリールでも８個未満の炭素原子 を有するアラルキルでも、３個未満の炭素原子を有するアルキルでもなく；L₃が カルボニルであり、rが0であり、A₅がNHであるとき、R₃は3個未満の炭素原子を 有するアルキルではない}を有する。 さらに本発明は、(a)遊離カルボキシル基、遊離または保護化ヒドロキシル基 及び保護化アミノ基を保持する単糖類を提供し；(b)任意の順で、(i)置換基A₁を 生成するために単糖類の遊離カルボキシル基を反応させ；(ii)置換基R₃L₃A₅を形 成するために前記遊離ヒドロキシル基と反応し得る化合物と単糖類の遊離ヒドロ キシルとを反応させ；(iii)遊離アミノ基を提供するために保護化アミノ基を脱 保護化し、置換基A₂を生成するためにアミノ基と反応し得る化合物と遊離アミノ 基とを反応させる、各段階を実施することを含む、化合物のライブラリーを製造 する方法に関する。 発明の詳細な説明定義 「アルキル」なる用語は、単結合または多重結合により接続した1〜20個の炭 素原子を有する非環式または非芳香族環式基を指す。アルキル基は、ハロ、ヒ ドロキシル、保護化ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルキルオキシ、COOH、アロイルオキシ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アルキルチオ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイ ルアミド、アルキルスルホニル、アロイル、CONH₂、CONH-アルキルまたはCON(ア ルキル)₂、COO-アラルキル、COO-アリールまたはCOO-アルキルの一つ以上により 置換されていてもよい。「アリール」なる用語は、単結合により接続されている か融合していてもよい1〜4個の環及び6〜20個の炭素原子を有する非-複素環式芳 香族化合物から誘導された基を指す。アリール基は、アルキル、アラルキル、複 素環、ハロ、ヒドロキシル、保護化ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ア ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイルオキシ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ア ルカノイルアミド、アルキルスルホニル、アロイル、COO-アルキル、COO-アラル キル、COO-アリール、CONH₂、CONH-アルキルまたはCON(アルキル)₂の一つ以上に より置換されていてもよい。「アラルキル」なる用語は、アリール基により置換 されているアルキル基を指す。「複素環」なる用語は、単結合により接続されて いるか融合していてもよい1〜4個の環を有する複素環式化合物から誘導された基 を指し；前記化合物は、炭素、窒素、酸素、硫黄またはリンであってもよい3〜2 0個の環原子を有する。複素環式基は、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ 、ヒドロキシル、保護化ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイルオキシ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アルキルチオ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイル アミド、アルキルスルホニル、アロイル、COO-アルキル、COO-アラルキル、COO- アリール、CONH₂、CONH-アルキルまたはCON(アルキル)₂の一つ以上により置換さ れていてもよい。「アルコキシ」、「アリールオキシ」及び「アラルキルオキシ」 なる用語は、アルキル、アリールまたはアラルキル基にそれぞれ酸素原子を結合 させて誘導される基を指す。「アルカノイル」、「アロイル」及び「アラルカノイ ル(aralkanoyl)」なる用語は、アルキル、アリールまたはアラルキル基にそれぞ れカルボニルを結合させて誘導される基を指す。「保護化ヒドロキシル」なる用 語は、例えば、均質触媒還元または水素化物還元などの非-酸性条件または非-塩 基性条件下で容易に除去して遊離ヒドロキシルを生成 し得る基を指す。還元により除去可能な保護基の例としては、アリルオキシカル ボニル(alloc)、アリル及びトリクロロエチルオキシカルボニル(troc)がある。 普遍的な薬作用発生団マッピングライブラリーを製造するための炭水化物の潜 在性を調査するために、薬作用発生団のキラル分子評価に必要な最小要件を提供 するには、それぞれの骨格に３つの多様化部位が望ましい。望ましい３つの特色 は、カルボン酸部分、遊離または保護化ヒドロキシル基及びアミノまたは保護化 アミノ基を含む骨格設計により得られる。この官能基の三つ組(triad)は、固相 合成段階の数を最小化しながら、迅速な組み合わせ合成に必要な化学選択性(che moselectivity)をもたらし分子の多様性を最大化する。 本発明の単糖類骨格化合物は、以下の構造： [NPは、アミノ、保護化アミノまたは固体支持体に結合したアミノを表し；pは、 0または1であり；Xは、COOH、COOR₁、CH₃またはCH₂OR₂であり；YはCH₂OR₃、NHR₄ 若しくはOR₄であるか、YとOR₆とは結合して6-員の環式アセタールを形成し；Zは 、O、NHまたはSであり；R₁はアルキル、アリールまたはアラルキルであり；R₂、 R₃、R₄、R₅及びR₆は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカ ノイル、アラルカノイル、アロイルまたはヒドロキシル保護基であり；mは0また は1であり；及びnは1または2であり； 但し、YがNHR₄であるとき、R₄は水素ではなく；ZがNHまたはSであるとき、R₅は 水素ではなく；nが１であるとき、mは0であり；pが1であるとき、XはCH₂OR₂また はCH₃ではなく、YはCH₂OR₃ではなく；XがCH₂OR₂またはCH₃であるとき、YはCH₂OR₃ ではなく；XがCOOHであるとき、R₃、R₄、R₅及びR₆のいずれもCOOHにより置換さ れず；XがCOOHでないとき、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆のちょうど一つがちょう ど１個のCOOHにより置換され；R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆の一つが水素であるとき、 R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆の４つは水素ではなく、R₁、 R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆のいずれもがヒドロキシル置換基を保持せず；R₁、R₂、R₃ 、R₄、R₅及びR₆の一つがヒドロキシル置換基を保持するとき、R₁、R₂、R₃、R₄、 R₅及びR₆の５つはヒドロキシル置換基を保持せず、R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆のいず れもが水素ではなく；OR₂、OR₃、OR₄、OR₅及びOR₆のいずれもがヒドロキシルま たは保護化ヒドロキシル基でないとき、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆の一つ以上は ヒドロキシル置換基または保護化ヒドロキシル置換基を保持する]を有する。 従って、単糖類骨格化合物は、環に１個の炭素原子を有し、１個の遊離または 保護化ヒドロキシル基、１個の遊離カルボン酸基及び１個のアミノまたは保護化 アミノ基を保持する5-または6-員環である。アミノまたは保護化アミノ基は、単 糖類環炭素に直接結合してもよいし、CH₂置換基を介して結合してもよい。ヒド ロキシルまたは保護化ヒドロキシル及びカルボン酸基は、単糖類環炭素または環 に結合した任意の置換基に結合してもよい。骨格化合物は遊離ヒドロキシル基と １つ以上の保護化ヒドロキシル基をいずれも有し得るが、1個以下の遊離ヒドロ キシル基を有する。好ましくは骨格化合物は、6-員環を有し、即ち、nは2であり 、アミノ基は保護されている。m=n-1、即ち、骨格化合物が6-員環を有するとき にR₅Oが存在するのがさらに好ましい。 アミノ基の好適な保護基は、酸若しくは塩基による処理、触媒作用による還元 、または光に暴露することにより容易に除去されるものである。好適な保護化ア ミノ基としてはアジド基が挙げられる。好ましい保護基は、例えば、9-フルオレ ニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド 、テトラクロロフタルイミド及びアリルオキシカルボニルを含む塩基-不安定性 保護基である。最も好ましい保護基はFmocである。 単糖類骨格化合物は、アミノ及びカルボキシル基を保持する市販の単糖類から 製造することができる。例えば、市販の原料源から直ちに得られる好適な前駆体 は、グルコサミン、マンノサミン及びガラクトサミンの2-アミノ、5-カルボン酸 誘導体である。これらの特定の位置異性体(regioisomer)のN-Fmoc-ブロック化誘 導体としては、以下に示したものがある。 本発明の組み合わせライブラリーの多様性は、上記単糖類骨格をアミノ酸に結 合させることにより得られる骨格化合物を考察することにより示される。かくし て、単一ヘキソース骨格(例えば、グルコース)がその2-及び6-炭素原子位置のそ れぞれで単一天然α-アミノ酸(20種類の可能性)に結合しているときは何時でも 、400種類の化合物のライブラリーが得られる。上記ヘキソースの３つ全てを骨 格鋳型として使用するときは何時でも、1200種類の化合物のライブラリーが可能 である。さらに、軸及び赤道位置のいずれもが利用可能であるため、単糖類のア ノマ−C-1位置における立体化学によりライブラリーの構築でさらに変形するこ とができる。かくして、糖の6-位置が酸化してカルボキシルになり、2-位置がア ミノ基により占められている、グルコース、マンノース及びガラクトース並びに 20種類の天然アミノ酸から構築されたジペプチジルライブラリーに関しては、24 00種類の化合物のライブラリーが可能である。 天然アミノ酸及び単糖類から構築した上記ライブラリーに加えて、非-天然の 位置異性体も構築することができる。例えば、アミノ基がヘキソース環の2-位置 に提供されるときは何時でも、単一カルボキシル基が1、3または4位置に提供さ れ得る。従って、上記した2400種類の骨格生成物に加えて7200種類の化合物が可 能である。同様に、アミノ基がヘキソース環のC-1位置に配置され、カルボキシ ル基が環の任意の残りの４つの位置に配置されているときは何時でも、9600種類 の化合物が可能である。アミノ基が環のC-3、C-4またはC-6位置に配置され、カ ルボキシル基が環の非占有部位に配置されているときは何時でも、同数の化合物 が得られる。全部で48,000(5×9,600)種類のジアミノ酸ヘキソース骨格生成物が 、アミン基及びカルボキシル基と個別に多様化させたヘキソースから得ることが できる。本明細書中に記載したように、糖類の環に結合し得る他の官能基を考慮 すると、本発明のライブラリーによって無限の化合物の可能性が網羅される。 グルコース鋳型上の幾つかの位置異性体だけを示すN-ブロック化アミノグルク ロン酸骨格分子の幾つかの例を以下に示す。内在アミノ官能基はすぐに理解でき るだろう。反応性カルボキシル基はヘキソース環に直接、または環のヒドロキシ ル基にリンカー、例えば、酢酸基または二官能性酸(例えば、蓚酸またはp-安息 香酸)を介して結合することができる。これらの骨格を合成するのに使用するこ とができる反応については、既に記載した[例えば、Synthesis，12:1095(1991);JACS ，107:7788(1985);JACS，107:7762(1985);J．Chem．Soc.，Chem．Comm.，24 25(1995)参照]。 先の議論は、天然α-アミノ酸で骨格分子を官能基化することが中心であった 。しかしながら、非-天然または改質アミノ酸を天然α-アミノ酸の代わりに使用 す ることができる。さらに、骨格上の配位子は、N-誘導化ウレアまたはUgi多成分 縮合(MCC)反応の生成物であり得る。 アミン、アルデヒド、カルボン酸及びイソシアニドの反応を含むUgi縮合を使 用して単糖類骨格化合物に配位子を結合させることがでできる。例えば、反応の アミン成分は固体支持体に結合したアミンにより提供することができ、単糖類は カルボン酸基を保持することができる。或いは、単糖類はアミン基を保持するこ とができ、カルボン酸基は別の分子によって提供することができる。どちらの場 合に於いても、Ugi縮合生成物は、糖に結合したα-アシルアミノアミドである。 本発明の最も好ましい態様において、単糖類骨格は、以下に示される構造1及 び2のいずれかである。 骨格1及び2の合成をスキーム１及び２に概説する。スキーム1に示されている ように、骨格1は８段階でD-グルコサミン塩酸塩3から製造した。炭酸ナトリウム 水溶液中の3とベンジルクロロホーメートとの反応により、所望のベンジルオキ シカルボニル(Cbz)保護化グルコサミンが得られ、これをHCl/ジオキサン-MeOHで 処理するとα-メチルグルコシド4が得られた。イソプロピリデンケタールとして のC-4-及びC-6ヒドロキシルの保護、続いてC-3-ヒドロキシルでのメチル化によ り中間体5が得られた。p-トルエンスルホン酸(TsOH)によるケタールの除去、続 いて第１級アルコールの選択的TEMPO酸化により、グルクロン酸6が得られた。Cb z保護基を除去し、塩基不安定性Fmoc基で置換すると、目的の骨格1が得られた。 アミノ保護基における変化は、固相化学と適合させるの に必要であった。1の製造の詳細については実施例１に示す。スキーム１ 骨格2は、スキーム２に示すように７段階で市販のβ-メチル-D-グルコシド7か ら製造した。過剰の過ヨウ素酸ナトリウムと7との反応及び得られたジアルデヒ ドとニトロメタンとの縮合により、3-ニトロ糖8が得られた。ベンジリデンアセ タールの形成、続いてC-2ヒドロキシルでのアシル化により、中間体9が得られた 。ニトロ基の還元とベンジリデンの除去を同時に行い、続いてアミノ基保護を実 施すると、Fmoc-アミノジオール10が得られた。C-6ヒドロキシル基の選択的酸化 によりグルクロン酸骨格2が得られた。この製造の詳細については実施例２に示 す。スキーム２ 骨格化合物を３つの反応性部位、即ち、ヒドロキシル、カルボン酸及びアミノ または保護化アミノ基で官能基化し、化合物のライブラリーを製造した。ライブ ラリーの各化合物は、構造： {式中、XはOまたはSであり；A₁は、末端アミノを介して結合したα-アミノ酸の 残基、2〜10個のα-アミノ酸由来の残基を含み、末端アミノを介して結合したペ プチド残基、R₁O、R₁S、R₁、R₁NHまたはR₁N-アルキルであり；A₂は、末端カルボ キシルを介して結合したα-アミノ酸残基、2〜10個のα-アミノ酸の 残基を含み、末端カルボキシルを介して結合したペプチド残基、R₂SO₂、R₂NHCO 、R₂OP(O)(OR₆)、R₂P(O)(OR₆)またはR₂であるか、A₂、A₃及びNは組合わさって窒 素ヘテロ環を形成し；A₃がA₂及びNと組み合わないときA₃は水素であり；A₄はOR₄ 、NHR₄、CH₂OR₄またはCH₃であり；A₅はO、NHまたはN-アルキルであり；p、q及び rは独立して0または1であり；Y₁及びY₂は独立してOまたはCH₂であり；L₁及びL₂ のそれぞれは独立して、二官能性アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイ ル、アロイルまたはアラルカノイル基であり；L₃は単結合、CH₂、カルボニル、O P(O)(OR₇)、NHP(O)(OR₇)、P(O)(OR₇)または ［式中、WはO、NH、N-アルキルまたはSであり；ZはNH、OまたはSである］であり ；R₁、R₂及びR₃は独立してアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、ア ロイル、アラルカノイル、複素環、複素環-アルキル、複素環-アルキル-カルボ ニルまたは複素環-カルボニルであり；R₄、R₅、R₆及びR₇は、独立して水素、ア ルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、複 素環、複素環-アルキル、複素環-アルキル-カルボニルまたは複素環-カルボニル であり；mは0または1であり；nは1または2であり； 但し、nが1のとき、mは0であり；A₅がNHまたはN-アルキルであるとき、L₃はNHP( O)(OR₇)ではなく；L₃が単結合、CH₂またはカルボニルであり、rが0であり、A₅が Oであるとき、R₃は8個未満の炭素原子を有するアリールでも8個未満の炭素原子 を有するアラルキルでも、3個未満の炭素原子を有するアルキルでもなく；L₃が カルボニルであり、rが0であり、A₅がNHであるとき、R₃は3個末満の炭素原子を 有するアルキルではない}を有する。 存在する場合には、ライブラリー化合物の二官能性基Y₁L₁及びL₂Y₂は、骨格化 合物から誘導してもよく、その場合、カルボン酸またはヒドロキシル基はそれぞ れ単糖類環炭素に直接結合せず、単糖類環炭素に結合した基Y₁L₁またはL₂Y₂上で 置換されている。基Y₁L₁は二官能性分子(例えば、ジカルボン酸)の反応から誘導 してもよく、その場合、Y₁はOであり、L₁は二官能性アルカノイルであ り、二官能性アルカノイルのカルボニル炭素はY₁に結合し、他方はCOA₁基に接続 し、ヒドロキシル基は単糖類環原子上で直接置換されている。 基R₃L₃A₅は骨格分子のヒドロキシル基の反応から誘導する。ヒドロキシルが求 核性試薬として反応して脱離基を置換するか、イソシアネートなどの不飽和化合 物に添加するとき、A₅は酸素である。或いは、ヒドロキシルがアミノ基により置 換されたとき、A₅はNHまたはN-アルキルである。 好適なアミノ酸は上記天然または非天然アミノ酸である。天然アミノ酸は市販 されている。幾つかの非天然アミノ酸も市販されているが、市販の出発物質から 、好ましくはエナンチオマー過剰(enantiomeric excess)で製造するのが望まし い。非天然アミノ酸への一般的なアプローチはについては最近報告があった[Pet asis,N.ら.,JACS，119:445(1997)]。天然、非天然及び改質アミノ酸は、カルボ ジイミドまたは酸無水物の存在下で、アミン-置換糖類にそのC-末端を介して結 合することができる。或いは、これらは同様にカルボキシル-置換糖類にそのN- 末端を介して結合することができる。 単糖類骨格分子に対するエステル結合は、固体支持体に結合した配位子分子に より提供されるようなアルコールと単糖類骨格上のカルボン酸基とを反応させる ことにより、直接形成される。或いは、エステル結合は、標準的なエステル化条 件下、カルボン酸配位子と単糖類骨格の遊離ヒドロキシルとを反応させることに よって形成することができる。エステル結合は、酸無水物またはアシルハライド と単糖類骨格とを反応させることによっても形成することができる。エステルは 、一段合成でアルデヒド及びイソニトリルとカルボン酸との反応を引き起こすMC C反応(例えば、Passerini反応)によっても製造することができる。カルボン酸成 分は単糖類により好都合に提供される。 単糖類骨格上のアミノ基とカルボン酸基を保持する化合物との間のアミド結合 、または単糖類骨格上のカルボン酸基とアミノ基を保持する化合物との間のアミ ド結合は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または無水物の存在下で、カ ルボン酸基とアミノ基とを反応させることにより都合良く形成される。 第２級アミノ結合は、還元性アルキル化条件下で、アルデヒドまたはケトンと 単糖類骨格上のアミノ基とを反応させることにより形成することができる。好ま しいアルデヒドとしては、n-ブチルアルデヒド及び置換アルキル化合物、例えば 、 3-メチルチオプロピオンアルデヒド；脂環式アルデヒド類、例えば、シクロヘキ サンカルボキサルデヒド(cyclohexanecarboxaldehyde)；アリールアルデヒド類 、例えば、ベンズアルデヒド、4-ニトロベンズアルデヒド及びピリジン-2-カル ボキサルデヒド；ヘテロ原子-置換脂環式アルデヒド類、例えば、N-ホルミルモ ルホリン；及びアルカリールアルデヒド類、例えば、2-フェニルプロピオンアル デヒドがある。 スルホンアミド結合は、ハロゲン化スルホニル(例えば、塩化スルホニル)とア ミンとを反応させることにより形成することができる。置換及び非置換アリール スルホニルクロリド類、例えば、1-ナフタレンスルホニルクロリド、4-ブロモベ ンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド及びN-アセチルスル ファニリルクロリドが特に好ましい。 多くのアルコール反応は、単糖類の遊離ヒドロキシルと所望の有機成分とを接 続させるのに有用である。例えば、アルキルエステル結合は、糖分子上の遊離ヒ ドロキシル基をアルキル化することにより、例えば、塩基の存在下で糖とハロゲ ン化アルキルとを反応させることにより形成する。アリールエステルは、Mistun obu反応条件下で、遊離ヒドロキシル基を保持する単糖類と所望のフェノールと を反応させることにより形成することができる[Mitsunobu，O.,ら.，JACS、94:6 79(1972)]。カルバメート結合は、糖の遊離ヒドロキシル基とイソシアネートと を反応させることにより形成する。同様に、ウレア結合は、糖の遊離アミノ基と イソシアネートとを反応させることにより形成する。カーボネート結合は、塩基 の存在下、ハロホーメートのエステル(例えば、クロロホーメートエステル)と単 糖類の遊離ヒドロキシルとを反応させることにより形成することができる。 単糖類に対するホスホネートまたはホスフェート結合は、これをホスホン酸エ ステルまたはホスホルアミジテ(phosphoramidite)と反応させ、続いて酸化して ホスホネートまたはホスフェートを得ることができる[例えば、Campbell，D.,ら .,JACS，117，5381-5382(1995);Hebert，N.,ら.，Tett.Lett.，35:9509-9512(19 94);Beaucage，S.,ら.，Tett ．Lett.，22:1859-1862(1981)参照]。ホスホルアミ ジテ試薬の例としては、クロロ-メトキシ-N,N-ジイソプロピルホスホルアミジテ またはクロロ-シアノエトキシ-N,N-ジイソプロピルホスホルアミジテが挙げられ る。 ライブラリー化合物は、A₁がα-アミノ酸の残基または2〜10個のα-アミノ 酸の残基を含むペプチド残基であるヘキソース類が好ましい。rは0、A₅はO、L₃ はイソシアネートから誘導したカルバモイル基であるのが好ましい。qが0であり 、A₂はR₂であるのがさらに好ましい。 本発明はまた、前記化合物のライブラリーを調製する方法に関する。本方法は 下記の工程を含む： （ａ）遊離カルボキシル基、遊離または保護されたヒドロキシル基および保護 されたアミノ基を保有する単糖類を用意し； （ｂ）下記の工程を任意の順序で実施する： （ｉ）単糖類の遊離カルボキシル基を反応させて置換基Ａ₁を生成させる工 程； （ｉｉ）単糖類の遊離ヒドロキシル基を、その遊離ヒドロキシル基と反応し て置換基Ｒ₃Ｌ₃Ａ₅を形成しうる化合物と反応させる工程； （ｉｉｉ）保護されたアミノ基を脱保護して遊離アミノ基を生成させ、そし てこの遊離アミノ基を、アミノ基と反応して置換基Ａ₂を形成しうる化合物と反 応させる工程。 ヒドロキシル基が保護されている場合、置換基Ｒ₃Ｌ₃Ａ₅を形成する反応の直 前にその保護基を除去する。 本発明の１態様において、Ａ₅はＯであり、遊離ヒドロキシル基は化合物Ｒ₃Ｍ と反応して置換基Ｒ₃Ｌ₃Ｏを形成する；ここでＭはＮ＝Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ア ルキル、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₇）Ｇ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ₇）Ｇ、Ｐ（ Ｏ）（ＯＲ₇）Ｇ、ＯＣＯＧ、ＳＣＯＧ、ＣＯＧ、ＧまたはＣＨ₂Ｇであり、Ｇは 脱離基である。 脱離基Ｇは、遊離ヒドロキシル基で容易に置換できる任意の基である。適切な 脱離基には、ハロ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ア ルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオ キシが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｒ₃Ｍはイソシアナー トＲ₃ＮＣＯであり、これは遊離ヒドロキシル基と反応してカルバメートＬ₃Ｏ（ ＷはＯ、ＺはＮＨである）を形成する。 本発明の他の態様において、Ａ₅はＮＨまたはＮ−アルキルであり、骨格（ｓ ｃａｆｆｏｌｄ）分子のヒドロキシル基は、脱離基（たとえばトシラート、トリ フラート、メシラートまたはハライド）に変換することにより、または活性化剤 （たとえばミトノブ（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）試薬ＰＰｈ₃−ＣＣｌ₄）により活性 化され、続いてこの活性ヒドロキシルは求核性の第一級または第二級アミンで置 換される。 本発明の好ましい態様においては、工程（ｉ）が最初に実施され、続いて工程 （ｉｉ）および（ｉｉｉ）がこの順序で実施される。骨格は支持体上の末端アミ ノ基を有する基を介してポリマー支持体に結合していること、およびこのポリマ ー支持体は本方法に用いる溶媒に不溶性の固体支持体であることも好ましい。他 のポリマー支持体には、それらをある種の溶媒に可溶性にする組成および分子量 をもつポリマーが含まれる。これにより反応を溶液中で実施し、その後、結合生 成物を沈殿させることができる。そのようなポリマー支持体の一例は、市販のポ リエチレングリコールである。 好ましくは、単糖類のカルボキシル基は末端アミノ基をもつ遊離基またはポリ マーに結合した基と反応する。より好ましくは、カルボキシル基はアミノ酸また はペプチドの末端アミノ基と反応して、アミド結合ＣＯＡ₁を形成する。アミノ 酸またはペプチドがその末端カルボキシル基を介してポリマー支持体に結合し、 かつその末端アミノ基を介して骨格分子上のカルボキシル基と反応してアミド結 合ＣＯＡ₁を形成するのが、最も好ましい。あるいは骨格は、骨格上のアミノ基 と支持体上の反応性基（たとえばカルボン酸、無水カルボン酸、イソシアナート 、アルデヒドまたはハロゲン化スルホニル）との反応によりポリマー支持体に結 合してもよい。 好ましくは、単糖類の保護されたアミノ基を脱保護し、次いでカルボン酸と反 応させてアミド結合Ａ₂Ｎを形成する。ここでＡ₂はＲ₂、すなわちアルカノイル 、アロイル、アラルカノイル、複素環−アルキル−カルボニル、または複素環− カルボニルである。 本発明に用いるのに適した固体支持体には、大部分の合成ポリマー樹脂（好ま しくはシート、ビーズの形のもの）、たとえばポリスチレン、ポリオレフィン、 ポリメタクリル酸メチルなどの樹脂、その誘導体およびそのコポリマーが含まれ る。種々の程度の架橋を含むポリマーも有用である。好ましい固体支持体は、メ リフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂、すなわちポリスチレンの１％ジビ ニルベンゼンコポリマー、またはテンタゲル（Ｔｅｎｔａｇｅｌ、商標）、すな わちポリエチレングリコールグラフトしたポリスチレン樹脂（ノバビオケムから 入手、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）である。一般に、適切なポリマー支持体は 大部分の有機溶媒に不溶性であるが、ある程度は膨潤性である。さらに他の固体 支持体は、ガラス、セラミックまたは金属性物質およびそれらの表面からなって いてもよい。いかなる固体支持体も、選択した分子残基が固体支持体の表面に結 合または固着しうるように、本反応に関与しうる官能基を含むことが重要である 。そのような官能基は一般に、ハライド、不飽和基、カルボン酸、ヒドロキシル 、アミン、エステル、チオール、シリルオキシ、アザ、オキソなどを伴う。 固相上で合成されたライブラリー化合物の結合およびその後の放出を容易にす るために、結合基（ｌｉｎｋｅｒ）を使用できる。そのような結合基は当技術分 野で周知であり、ポリアミノ、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリハロ、ポリ ヒドロキシ、ポリ不飽和基、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定さ れない。結合基は、ライブラリーに結合した化合物またはそれらの製造もしくは 操作に際し用いる試薬に有害な影響を与えない特定の条件下で、不安定（ｌａｂ ｉｌｅ）であることが好ましい。より好ましくは、結合基は酸不安定であるか、 または光不安定である。望ましい結合基には、ハロトリチル部分、骨格分子を固 体支持体に結合させるアミン連結ポリスチレン、リンク（Ｒｉｎｋ）（ノバビオ ケム）、またはα−ハロ、α−メチルフェナシル部分が含まれる。結合基は、骨 格分子を固体支持体に共有結合させるために使用できる。一般に共有結合は、ア ミン、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、アセトアミ ド、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルホナートまたはスルフ ェート結合を介してもよい。注文生産による樹脂結合基、たとえばアミノ酸を支 持する結合基を、ノバビオケムから入手できる。 本発明方法の他の態様においては、“セイフティー・キャッチ（ｓａｆｅｔｙ −ｃａｔｃｈ）”結合基を用いてライブラリー化合物を製造できる。このタイプ の結合基を用いて骨格を樹脂に結合させることができるが、加水分解により除去 される従来の結合基と異なり、この結合基は求核試薬で置換することにより除去 される。この求核試薬はライブラリー化合物上の３つの官能基の１つの一部にな り、ライブラリーの官能基をより多様化できる。セイフティー・キャッチ結合基 の使用および調製は、Backes and Ellman,J.Am.Chem.Soc.,1994,Vol.116,p.1117 1;およびBackes et al.,J.Am.Chem.Soc.,1996,Vol.118,p.3055に記載されている 。たとえば、セイフティー・キャッチ結合基を介して固体支持体に結合したアミ ノ酸またはペプチドに、遊離カルボン酸基を介して骨格を結合させる場合、この アミノ酸またはペプチド置換基をさらに官能化するために、結合基をアミンまた はチオール化合物で置換し、これにより最終置換基Ａ₁を生成させることができ る。セイフティー・キャッチ結合基を保有する樹脂を用いてライブラリーを調製 する方法を実施例７に示す。あるいは、骨格がカルボン酸および結合基を介して 支持体に直接結合している場合、結合基をアミンまたはチオール化合物で置換す ると、これがＡ₁置換基になる。 本発明のライブラリー化合物は、自動化ロボット法でアレイ化パラレル合成(a rrayed parallel synthesis)により製造するのが好ましい。たとえばテカン（Te can、商標、スイス）ジェネシス(Genesis)液体操作システム、テカン樹脂ディス ペンサー、およびサバント(Savant)遠心蒸発器を使用できる。あるいは、IRORI AccuTag（登録商標）−１００高周波タグ付き固相合成システムを用いて、ディ レクティッドソーティング(directed sorting)を伴う混合およびスプリット方式 で化合物を製造できる。IRORI AccuTag-100システムの使用が好ましい。 骨格生成物は一般に精製せずに使用され、その調製物中の生成物の量は液体ク ロマトグラフィーおよび質量分析などの標準法で定量される。生成物の定量分析 は、母プレートから娘マルチウェルプレートを調製し、それらの娘プレートのう ちの１つを分析試験用にすることにより行うのが好都合である。スクリーニング 試験に適した閾値は、骨格生成物の純度＞８５％である。ただし試料純度を高め るために望ましいならば、各種の精製技術を採用できる。数例を挙げれば、これ らの精製技術には、フラッシュクロマトグラフィー、溶液相“共有スカベンジャ ー(covalent scavenger)”方式、ポリマー支持クエンチング、および樹脂捕獲が 含まれる。 本発明のライブラリーの化合物を、後記実施例８に記載する、当業者に周知の ルーティン法で、生物学的活性についてスクリーニングすることができる。たと えばこれらの化合物をウイルス性、細菌性または真菌性因子に対する抗感染活性 についてスクリーニングすることができる。代表的ターゲットには、スタヒロコ ッカス属(Staphylococcus)およびストレプトコッカス属(Streptococcus)の菌株 が含まれる。 本発明化合物の活性は、一般にターゲットの増殖を促進すると認められる条件 下で、各化合物を生物学的ターゲットと接触させることによりスクリーニングで きる。次いで数時間または数日にわたって観察して、ターゲットの増殖が阻害さ れたか否かを判定する。阻害のサインはその化合物がターゲットに対し正の活性 をもつことを示す。たとえば微生物の増殖速度が停滞するか、または低下したと いう所見は、その化合物が抗微生物活性をもつことを示す。スクリーニングは、 微生物におけるペプチドグリカン合成を直接アッセイすることによっても実施で きる。 本発明の最も好ましい態様においては、式３、４および５に例示し、それぞれ 実施例３、４および５に詳述した固相化学を用いて、それぞれの骨格上の３つの コンビナトリアル部位に化学的多様性を導入する。固相化学工程数を最小限にす るために、予め結合した多様性要素(diversity element)を介して骨格を固体支 持体に結合させたとき、第１の多様化工程が行われた。その結果、各グリコカル ボン酸は、アミノ酸官能化されたカルボキシトリチル−テンタゲル樹脂の遊離ア ミンに結合して、骨格官能化樹脂１２および１３を与えた。式４および５におい ては、固体方式の効率を証明するために、イソシアン酸イソプロピル、２，４− ジメトキシ安息香酸、および４−ニトロ安息香酸を用いた。遊離ヒドロキシル部 位でのカルバメート形成に続いて、脱保護されたアミン部位でのアミド形成によ り、目的の樹脂結合した三官能化骨格が生成した。骨格２については、Ｃ−２の アセテート保護基を除去するために追加工程が必要であった。生成物はすべて、 １０％ＴＦＡにより固体支持体から開裂された。三官能化骨格１５および１８が 、それぞれ１００％および７０％の収率で得られた。ＬＣ／ＭＳ分析により、こ れらの生成物の純度は＞９０％であることが示された。それぞれの骨格の脱保護 されたアミン部位において、尿素形成、スルホンアミド形成および還元アルキル 化が固相で効率的に起きる。式３ 式４ 式５ 骨格１および２に基づくライブラリーは、ＩＲＯＲＩ ＡｃｃｕＴａｇ（登録 商標）−１００高周波タグ付き固相合成システム、およびディレクティッドソー ティング−スプリットープール法を用いて、個別の化合物類として製造された。 ライブラリーの構築ブロックを式６に記載し、ライブラリー合成の詳細を実施例 ６に示す。骨格１および２をそれぞれ８種類のアミノ酸官能化トリチル−テンタ ゲル樹脂に結合させた。次いでそれぞれの骨格−アミノ酸樹脂を用い、６種類の イソシアナートおよび８種類のカルボン酸との反応により、４８メンバーのサブ ライブラリーを調製した。アミノ酸構築ブロックのうち数種類は、酸不安定保護 基を含有していた。これらの保護基を、固体支持体からの最終生成物の開裂と同 時に除去した。４８メンバーのサブライブラリーが合計１６調製された。ＬＣ／ ＭＳによりライブラリーを分析して、ライブラリー生成物の約９０％が＞８０％ の純度で得られたことが示された。式６ 式６のライブラリーの構築ブロックは下記のものであった： ＡＡは下記のアミノ酸に由来する：Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ 、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）、Ｇｌｙ−Ｖａｌ； Ｒ₁はイソシアナートＲ₁ＮＣＯに由来し、ここでＲ₁はシクロヘキシル、３− アセチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−（ トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル、 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである； Ｒ₂は酸Ｒ₂ＣＯ₂Ｈに由来し、ここでＲ₂は３−（２−チエニル）プロピル、シ クロヘキシル、メチル、３−テトラヒドロフリル、４−ビフェニリル、２，４− ジメトキシフェニル、３−ピリジルおよびフェニルである。 以下の実施例は本発明を説明するものであって、限定するものではない。実施例 一般的手順 他に述べない限り、反応は室温において行った。固相合成を手動で行い、振と う又は磁気撹拌によって、反応を攪拌した。確立された手順に従って、適当な乾 燥剤からアルゴン下での蒸留によって溶媒を乾燥させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（ＤＭＦ）(低アミン含量)、２０％ピペリジン／ＤＭＦ及び［Ｏ−（７ −アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ ムヘキサフルオロホスフェート］(ＨＡＴＵ)は、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅｓ Ｂｉ ｏｓｙｓｔｅｍｓから入手した。全ての樹脂はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａ ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した、全て のアミノ酸誘導体はＬ−アミノ酸であった。 実施例１：メチル ２−デオキシ−２−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カル ボニル）−３−Ｏ−メチルーα−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（１） （ａ）メチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−デオキシ−α−Ｄ−グ ルコピラノシド（４） 水（５５０ｍｌ）中のＤ−グルコサミン塩酸塩３（１１１．２ｇ，０．５１６ モル）の溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５５０ｍｌ）を加えた。得られた 溶液を４℃に冷却して、ベンジルクロロホルメート（８０．０ｇ，０．４６９モ ル）を滴加した。この反応混合物を４℃において３時間撹拌した。反応混合物を 室温に温度上昇させて、水（５００ｍｌ）を加えた。固体生成物を濾過によって 単離して、水(２ｘ５００ｍｌ)、メタノール（５００ｍｌ）及びジエチルエーテ ル（２ｘ５００ｍｌ）によって連続的に洗浄した。乾燥後に、粗生成物（９７． ５ｇ，０．３１１モル、６６％収率）を次の工程にさらに精製せずに用いた。 無水メタノール（３．９リットル）中の上記粗生成物（７２．３ｇ，０．２３ １モル）の加熱した（６６℃）溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．０ Ｍ，２３１ｍｌ、０．９２５モル）を滴加した。反応混合物を６０℃において１ ６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、飽和炭酸カリウム溶液（６０４ ｇ）を加えた。生じた固体を濾過によって取り出した。濾液を減圧下で蒸発させ た。生成物を再結晶によって水から単離した。粗生成物（５６．９ｇ，０．１７ ４モル、７５％収率）を、さらに精製せずに、次の工程に用いた。（ｂ）メチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−デオキシ−３−Ｏ−メ チル−４，６−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド（５） 無水ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のメチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド４（５５．８ｇ，０．１７０モル）の 溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１７７ｇ，１．７０モル）とｐ−トルエ ンスルホン酸（５．６ｇ，０．０６２モル）とを加えた。反応混合物を室温にお いて４時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（２５０ｍｌ）と、水（５００ｍｌ）とを加えた。有機層を分離し、水で洗 浄し(４ｘ２５０ｍｌ)、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した。粗生成物（５０．５ｇ ，０．１３８モル，７５％収率）を、さらに精製することなく次の工程で用いた 。 無水ＴＨＦ（１２６ｍｌ）中の上記製造メチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−２−デオキシ−４，６−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド （１０．０ｇ，０．０２５２モル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．７２ｇ， ０．０３モル）を加えた。反応混合物を室温において２０分間攪拌し、ヨウ化メ チル（１．６ｍｌ，０．０２５７モル）を加えた。反応混合物を室温において１ 時間攪拌し、再びヨウ化メチル（０．８ｍｌ，０．０１２９モル）を加えた。室 温において３０分間撹拌後、さらなる０．５当量のＭｅＩを加え、１０分間撹拌 した。次に、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と、水（１００ｍｌ）とを加え、有機層 を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した。残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ３：７〜４：６）によって精製し、 固体（８．０ｇ，０．０２１モル，７７％収率）を製造した。 （ｃ）メチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−デオキシ−３−Ｏ−メ チル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（６） メタノール（１００ｍｌ）中のメチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−４，６−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコピ ラノシド５（８．０ｇ，０．０２１モル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ ０．４ｇ，０．００２１モル）を加えた。反応混合物を室温において３時間攪拌 し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（塩基性）イオン交換樹脂（Ａｌｄｒ ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ.，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）１１．３ｍｌ を加えた。樹脂を濾過によって取り出し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（ ７．４７ｇ，定量的収率）を、さらに精製することなく次の工程に用いた。 ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のメチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（４．９３ｇ，０ ．０１４モル）とＴＥＭＰＯ（０．０２２６ｇ，０．１４ミリモル）との冷却し た（０℃）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２８．７ｍｌ）中の、臭化 カリウム（０．０１７５ｇ，０．１４７ミリモル）と塩化テトラブチルアンモニ ウム（０．０１９５ｇ，０．０７ミリモル）とを加えた。次亜塩素酸ナトリウム 水溶液（０．６３４Ｍ，５７．５ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ ６．４３ｍｌ）と、飽和ブライン（３０．８１ｍｌ）との溶液を３０分間滴加し た。水（１６０ｍｌ）とジクロロメタン（７５ｍｌ）とを加え、水層を分離し、 ２ＭＨＣｌで酸性化した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機層を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、減圧下で濃縮した。粗生成物（４ｇ ，０．０１０６モル，７８％収率）を、さらに精製することなく次の工程で用い た。 （ｄ）メチル ２−デオキシ−２−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニ ル）−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（１） エタノール（５０ｍｌ）中のメチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２ −デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸６（０．５２ ｇ，１．４６ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，０．５０ｇ）を加え た。反応混合物をＰａｒｒ水素化装置において４０ｐｓｉｇで２４時間振とうし た。０．２μｍ膜フィルターに通しての濾過によって、Ｐｄ触媒を除去した。濾 液を減圧下で濃縮した。粗生成物（０．２８ｇ，１．２７ミリモル、８７％収率 ）を次の工程にさらに精製せずに用いた。 ５０％ジオキサン水溶液（１２ｍｌ）中のメチル−２−アミノ−２−デオキシ −３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（０．２８ｇ，１．２７ ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ，２．５０ミリモル）とジイソプ ロピルエチルアミン（０．３３ｇ，２．５６ミリモル）との溶液に，９−フルオ レニルメチルクロロホルメート（０．３３ｇ，１．２８ミリモル）を加えた。ジ オキサンを加えて，溶解を完成させた。反応混合物を室温において１時間撹拌し て、２Ｍ ＨＣｌによって酸性化した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて、有機 層を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、減圧下で濃縮した。生成物（０．５３ｇ，１．２０ ミリモル）が９４％収率で得られた。 実施例２：２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオレニルメチルオキシカ ルボニルアミノ−１−β−Ｏ−メチル−グルクロン酸（２） （ａ）３−デオキシ−３−ニトロ−１−β−Ｏ−メチル−グルコピラノシド（８ ） 水（２６０ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２２．０３ｇ，１０３ミリモル ）の撹拌溶液に、０℃において、β−メチルグルコピラノシド７（１０ｇ，５１ ．５ミリモル）を数回に分けて１０分間にわたって加えた。氷浴を除去し、得ら れた溶液を室温において３時間攪拌した。エタノール（３５０ｍｌ）を加えて、 混合物をその量の２５％に真空下で濃縮した。さらにエタノールを加えて、ヨウ 酸ナトリウムを沈殿させて、これを濾過によって除去した。濾液の回転蒸発はヨ ウ酸ナトリウムをさらに沈殿させて、これを濾過によって除去した。もはやヨウ 酸 ナトリウムが沈殿しなくなるまで、この処置を続けた。次に、得られたアルデヒ ドをメタノール（５０ｍｌ）中に溶解して、濃縮し(２ｘ)、高真空下で乾燥させ 、さらに精製せずに用いた。 無水メタノール（７５ｍｌ）中のジアルデヒドの溶液に、ニトロメタン（２． ８２ｍｌ，５２．５ミリモル）を加えて、混合物を０℃に冷却した。無水メタノ ール（９Ｏｍｌ）中のナトリウムメトキシド（２．９３ｇ，５１．５ミリモル） の溶液を滴下ロートから滴加した。添加が終了したならば、氷浴を除去して、黄 色溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録 商標）ＩＲ１２０Ｈ⁺樹脂（１００ｍｌ）に注ぎ、20分間攪拌した。この液体を 新しいＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０Ｈ⁺樹脂のカラムに通し、使 用した樹脂をメタノール（３ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。カラムをメタノール（５ ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、すべての洗液を一緒にし、真空濃縮し、橙色油状物を得 た。酢酸エチルを加えて磨砕し、回転蒸発によって濃縮し、黄橙色固体を得た。 この工程を２回繰り返し、固体を濾過によって回収した。酢酸エチルを用いて加 熱することによる再結晶化によって白色固体（５．９４９ｇ，２６．７ミリモル ，５２％）を得た。 （ｂ）２−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ−３−ニト ロ−１−β−Ｏ−メチルグルコピラノシド（９） 無水ＤＭＦ（３８ｍｌ）中の３−ニトロ糖（８）(５．８８５ｇ，２６．２５ ミリモル)の溶液に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（７．８８ｍｌ，５ ２．５ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ，１．６ミリモル）とを 加えた。反応混合物を１６時間還流加熱（６５℃油浴温度）し、次に室温に冷却 し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ ｍｌ）及び飽和ブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、真空濃縮し、淡黄色油状物を得た。エーテル/ヘキサンを加え て磨砕し、 白色固体を得て、これを濾過し、高真空下で乾燥した(５．７４ｇ，１８．４６ ミリモル，７０％)。 無水酢酸（３０ｍｌ）中の上記白色固体（３．６５ｇ，１１．７３ミリモル） の懸濁液に、ピリジン（１５ｍｌ）を０℃において滴加した。混合物を０℃にお いて２時間撹拌し、次に氷水（７５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ７５ｍｌ）で抽 出した。有機洗液を一緒にし、５％ＨＣｌ水溶液（ｐＨ５）(５０ｍｌ)、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、白色固体（３．５９ｇ，１０．２ミリモ ル，８７％）を得た。 （ｃ）２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオレニルメトキシカルボニル アミノ−１−β−Ｏ−メチルグルコピラノシド（１０） 氷酢酸（１２０ｍｌ）及びメタノール（３５０ｍｌ）中の糖（９）(４．１８ ｇ，１１．８３ミリモル）の懸濁液を１０分間ソニケートし、糖を溶解した。炭 素付き２０％水酸化パラジウム（湿Ｄｅｇｕｓｓａ型）(０．２８ｇ/ミリモル基 質，３．３１ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気（４５ｐｓｉＨ₂）下で１６時間振 とうした。反応混合物をセライトを通して濾過し、パラジウムをメタノール（２ ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発させて、トルエン（２ｘ５０ｍｌ）で共蒸 発させて、淡色油状物を得、これを高真空下で乾燥させた。生じた泡状物を無水 ＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４．５３ｍｌ， ２６．０３ミリモル）及びＮ−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメトキシカルボニ ルオキシ）スクシンイミド（ＦｍｏｃＯＮＳｕ）(４．３９ｇ，１３．０１ミリ モル）で処理した。反応を室温において２０時間撹拌し、次に溶媒を回転蒸発に よって除去した。生じた残渣を酢酸エチルに懸濁し、塩酸水溶液（ｐＨ５．５） (２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、真空濃縮し、透明色油状物を得、これをエーテルを加えて磨砕し、淡黄色固体 （４．３０３ｇ，〜９．４１ミリモル，８０％）を得た。 （ｄ）２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−フルオレニルメチルオキシカルボ ニルアミノ−１−β−Ｏ−メチルグルクロン酸（２） ジクロロメタン（２３ｍｌ）中の糖（１０）(１．８ｇ，３．９４ミリモル)の 懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰ Ｏ）(１モル％，０．０３９４ミリモル，６ｍｇ）を加え、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液（７．９ｍｌ）中の塩化テトラブチルアンモニウム（５モル％，０． １９７ミリモル，５５ｍｇ）と臭化カリウム（１０モル％，０．３９４ミリモル ，４７ｍｇ）との予め形成した混合物を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、 激しく撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．６３４Ｍ溶液の１５．６ｍ ｌ，９．８５ミリモル）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．７ｍｌ）と飽 和塩化ナトリウム水溶液（７．９ｍｌ）との溶液を滴下ロートを通して〜４５分 間滴加した。反応を０℃においてさらに１時間撹拌し、次に分液ロートに移し、 水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。エーテル/酢酸 エチルから再結晶して、淡黄色固体として生成物を得、これを高真空下で乾燥し た(１．５ｇ， ３．１８ミリモル，８０％)。 実施例３：Ｆｍｏｃ−ロイシン−Ｎｏｖａｓｙｎ−ＴＧＴの糖スカッホルド（sc affold）(１)による誘導体化 商業的に入手可能なＦｍｏｃ−ロイシン−Ｎｏｖａｓｙｎ−ＴＧＴ（製造者の 置換 ０．２１ミリモル/ｇ、３．５ｇ、０．７０ミリモル）をＤＭＦ（３Ｏｍ ｌ）中で予め膨張させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄し(３ｘ)、次に２０％ピ ペリジン/ＤＭＦと共に３０分間振とうした。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した( ４ｘ)。濾過した樹脂に、スカッホルド１（ＤＭＦ中の０．１３３Ｍ溶液の１０ ．５ｍｌ、１．４ミリモル）と、ＨＡＴＵ（ＤＭＦ中の０．１３３Ｍ溶液の１０ ．５ｍｌ、１．４ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中の０．１３３Ｍ溶液の１ ０．５ｍｌ、１．４ミリモル）とを加え、この懸濁液を室温において２０時間振 とうした。樹脂を濾過し、ＤＭＦで(４ｘ)、ＥｔＯＡｃで(４ｘ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂で (４ｘ)洗浄し、次に五酸化リン上で真空乾燥して、２−Ｆｍｏｃ−アミノグルコ ース−スカッホルド結合固体サポート１２を得た。樹脂１２の２００ｍｇサンプ ルを１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって〜１時間切断させた。切断混合物をＰｒ ｅｐｓｅｐ^TM固相抽出カラムを通して濾過し、樹脂を１０％ＴＦＡ/ＣＨ₂Ｃｌ₂ で洗浄した。濾液をトルエンと共に減圧下で共蒸発させることによって、所望の 生成物を白色固体（３２ｍｇ）として得た。 ２−[Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノ]−２−デオキ シ−１，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラヌロンアミド−Ｌｅｕ−ＯＨ (１２からの樹脂切断生成物)。 エレクトロスプレー Ｌ．Ｃ−Ｍ．Ｓ.，Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₉ 計算値５５６，実測 値５５７（＋veイオン），５５５(−veイオン). 実施例４：イソプロピルイソシアネートによるカルバメート形成 樹脂１２（１．２ｇ，０．２５ミリモル）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で膨張 させ、濾過し、無水ＤＭＦで洗浄（１ｘ）した。イソプロピルイソシアネート（ 無水ＤＭＦ中の０．５Ｍ溶液の２５ｍｌ）と触媒量のＣｕ（Ｉ）Ｃｌとを加えた 後に、樹脂を室温において３時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦで(４ｘ)、Ｅ ｔＯＡｃで(４ｘ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂で(４ｘ)洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、所望 の固体サポート１４を得た。樹脂の１８０ｍｇを前に記載したように１０％ＴＦ Ａ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって切断させて、白色固体として２９ｍｇ得た。 ２−[Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノ］−２−デオ キシ−４−Ｏ−（イソプロピルカルバモイル）−１，３−ジ−Ｏ−メチル−α− Ｄ−グルコピラノシドウロンアミド−Ｌｅｕ−ＯＨ(１４からの樹脂切断生成物) 。 エレクトロスプレーＬ．Ｃ−Ｍ．Ｓ．Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₀ 計算値６４１，実測値 ６４２（＋veイオン），６４０(−veイオン). ４−ニトロ安息香酸によるアミド形成及び固体サポートからの切断 樹脂１４（０．２３ｇ，０．０４８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で膨張 させ、濾過し、ＤＭＦで洗浄（２ｘ）し、次に２０％ピペリジン/ＤＭＦ（１０ ｍｌ）と共に３０分間処理した。生じた樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄し(４ｘ)、 次に４−ニトロ安息香酸(ＤＭＦ中の０．０３Ｍ溶液の３ｍl)、ＨＡＴＵ（ＤＭ Ｆ中の０．０３Ｍ溶液の３ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中の０．０３Ｍ溶液の ３ｍｌ）で処理し、生じた懸濁液を室温において２０時間振とうした。樹脂を濾 過し、ＤＭＦで(４ｘ)、ＥｔＯＡｃで(４ｘ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂で（４ｘ）洗浄し、次 にＰ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、固体サポートを得た。樹脂を前に記載したように１ ０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって切断させて、三官能化スカッホルド１５を白色 固体（３３ｍｇ）として得た。 ２−[４−ニトロフェニルカルボニル(アミノ)]−２−デオキシ−４−Ｏ−(イ ソプロピルカルバメート)−１，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシ ドウロンアミド−Ｌｅｕ−ＯＨ(１５)。 エレクトロスプレー Ｌ．Ｃ−Ｍ．Ｓ.，Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₁₁ 計算値５６８，実測 値５６９（＋veイオン），５６７(−veイオン). 実施例５：Ｆｍｏｃ−ロイシン−Ｎｏｖａｓｙｎ−ＴＧＴのスカッホルド（２ ）による誘導体化 商業的に入手可能なＦｍｏｃ−ロイシン−Ｎｏｖａｓｙｎ−ＴＧＴ（製造者の 置換 ０．２１ミリモル/ｇ、３．３ｇ、０．７０ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍ ｌ）中で予め膨張させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄し(３ｘ)、次に２０％ピ ペリジン/ＤＭＦと共に３０分間振とうした。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した( ４ｘ)。濾過した樹脂に、スカッホルド２（ＤＭＦ中の０．１３３Ｍ溶液の１０ ．５ｍｌ、１．４ミリモル）と、ＨＡＴＵ（ＤＭＦ中の０．１３３Ｍ溶液の１０ ．５ｍｌ、１．４ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中の０．１３３Ｍ溶液の１ ０．５ｍｌ、１．４ミリモル）とを加え、この懸濁液を室温において２０時間振 とうした。樹脂を濾過し、ＤＭＦで(４ｘ)、ＥｔＯＡｃで(４ｘ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂で （４ｘ）洗浄し、次にＰ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、３−Ｆｍｏｃ−アミノグルコー ス−スカッホルド２−結合固体サポート１３を得た。樹脂の２００ｍｇサンプル を前に記載したように１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって切断させて、白色固体 の２６ｍｇを得た。 ２−Ｏ−アセチル−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル） アミノ］−３−デオキシ−１−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロンア ミド−Ｌｅｕ−ＯＨ(１３からの樹脂切断生成物)。 エレクトロスプレー Ｌ．Ｃ−Ｍ．Ｓ.，Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₁₀ 計算値５８４，実測 値５８５（＋veイオン），５８３(−veイオン). イソプロピルイソシアネートによるカルバメート形成 樹脂１３（１．６ｇ，０．３４ミリモル）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で膨張 させ、濾過し、無水ＤＭＦで洗浄（１ｘ）した。イソプロピルイソシアネート（ 無水ＤＭＦ中の０．５Ｍ溶液の３０ｍｌ）と触媒量のＣｕ（Ｉ）Ｃｌとを加えた 後に、樹脂を室温において３時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦで(４ｘ)、Ｅ ｔＯＡｃで(４ｘ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂で（４ｘ）洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、所 望の固体サポート１６を得た。樹脂の１５５ｍｇを前に記載したように１０％Ｔ ＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって切断させて、白色固体３１ｍｇを得た。 ２−Ｏ−アセチル−３−[Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル） アミノ]−３−デオキシ−４−Ｏ−（イソプロピルカルバモイル）−１−Ｏ−メ チル−β−Ｄ−グルコピラヌロンアミド−Ｌｅｕ−ＯＨ(１６からの樹脂切断生 成物)。 エレクトロスプレーＬ．Ｃ−Ｍ．Ｓ．Ｃ₃₄Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₁ 計算値６６９，実測値 ６７０（＋veイオン），６６８(−veイオン). ２，４−ジメトキシ安息香酸によるアミド形成 樹脂１６（０．５２ｇ，０．１１ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で膨張さ せ、濾過し、ＤＭＦで洗浄（２ｘ）し、次に２０％ピペリジン/ＤＭＦ（１５ｍ ｌ）と共に３０分間処理した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄し(４ｘ)、次に ２，４−ジメトキシ安息香酸(ＤＭＦ中の０．０３Ｍ溶液の５ｍｌ)、ＨＡＴＵ（ ＤＭＦ中の０．０３Ｍ溶液の５ｍｌ)及びＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中の０．０３Ｍ溶 液の５ｍｌ）で処理し、懸濁液を室温において２０時間振とうした。樹脂を濾過 し、ＤＭＦで(４ｘ)、ＴＨＦで(４ｘ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂で（４ｘ）洗浄し、次にＰ₂ Ｏ₅上で真空乾燥して、アミド官能化固体サポートを得た。樹脂１８０ｍｇを前 に記載したように１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって切断させて、白色固体３７ ｍｇを得た。 ２−Ｏ−アセチル−３−[Ｎ（２，４−ジメトキシフェニルカルボニル）アミ ノ]−３−デオキシ−４−Ｏ−（イソプロピルカルバモイル）−１−Ｏ−メチル −β−Ｄ−グルコピラノシドウロンアミド−Ｌｅｕ−ＯＨ(１７からの樹脂切断 生成物)。 エレクトロスプレー Ｌ．Ｃ−Ｍ．Ｓ.，Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₁₂ 計算値６１１，実測 値６１２（＋ｖｅイオン）,６１０(−veイオン). アセテート保護基の切断及び固体サポートからの取り出し 樹脂１７（０．２５ｇ，０．０５３ミリモル）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ(１：１)( ５ｍｌ)中で１５分間膨張させ、濾過し、水酸化リチウム（ＴＨＦ−ＭｅＯＨ中 の０．１Ｍ溶液の５ｍｌ）を加えた。懸濁液を室温において５時間撹拌し、濾過 し、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で(４ｘ)、ＴＨＦで(２ｘ)、ＭｅＯＨで(２ｘ) 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で（４ｘ）洗浄し、脱保護樹脂１７を得た。樹脂を前に記載したよ うに１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によって切断させて、生成物１８を油状白色固体 （２１ｍｇ）として得た。 ３−[Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニル）アミノ］−３−デオキ シ−４−Ｏ−（イソプロピルカルバモイル）−１−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ ピラヌロンアミド−Ｌｅｕ−ＯＨ(１８)。 エレクトロスプレー Ｌ．Ｃ−Ｍ．Ｓ.，Ｃ₂₆Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₁₁ 計算値５６９，実測 値５７０（＋veイオン），５６８(−veイオン). 実施例６：ライブラリー合成 スキーム６において記載したライブラリーを、"ダイレクテッド ソーティン グ(directed sorting)"スプリット−プール法を用いたＩＲＯＲＩ ＡｃｃｕＴ ａｇ（登録商標）−１００無線周波数タッギング固相合成系（Ｉｒｏｒｉ Ｑｕ ａｎｔｕｍ Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡから入手可 能）を用いて合成した。３３０μｌ ＭｉｃｒｏＫａｎｓ（登録商標）をライブ ラリー合成のために用いた。３０ｍｇのスカッホルド官能化樹脂(樹脂負荷：０ ．２ミリモル/ｇ)をＴｅｃａｎ樹脂分配ロボットを用いて各ＭｉｃｒｏＫａｎ（ 登録商標）に入れた。ライブラリー合成のための全ての合成手順は化合物１５及 び１８の合成に関して述べた通りであった。全ての反応は、細口平底反応容器に おいて実施し、オービタルシェーカー(orbital shaker)上で撹拌した。Ｍｉｃｒ ｏＫａｎを個々の試験管に選別し、切断カクテルで処理することによって生成物 を個々の存在として得た。生じた生成物含有溶液を４８深穴マイクロタイタープ レートに移し、溶媒をＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ ｖａｃ（登録商標）ＳＣ２１ ０Ａ上で除去した。約３〜４ｍｇの各ライブラリー生成物が得られた。 ライブラリー生成物分析 ライブラリー化合物の分析をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２００ ＨＰＬＣ、 Ａｌｌｔｅｃｈ ５００ 蒸発光散乱検出器及びＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａ Ｐ１１００質量分析計から成るＨＰＬＣ/ＭＳ系上で行った。ＨＰＬＣにＰｈｅ ｎｏｍｅｎｅｘからのＣｏｌｕｍｂｕｓ Ｃ８（５μｍ）カラム（４．６ｘ２５ ０ｍｍ）を備えた。化合物を５０ｍＭのＮＨ₄ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝５）とメタ ノールとの混合物で溶出した。メタノール濃度を線状勾配を用いて６０％から９ ０％まで変化させた。流速度１ｍｌ/分を用いた。質量スペクトルをＩｏｎＳｐ ｒａｙイオン化を用いて正及び負の両方のイオンモードで記録した。 実施例７：セイフティー−キャッチ（Ｓａｆｅｔｙ−Ｃａｔｃｈ）樹脂上でのラ イブラリー調製 １）２０ｍｇの４−スルファミルブチリル セイフティー−キャッチ樹脂（Ｎ ｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ＵＳＡから入手）を、ＴＥＣＡＮミニ−プレップ分配ロ ボットによって各缶に分配する。 ２）ＤＭＦ中の０．１Ｍベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノホ スホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｙＢＯＰ）及び０．１５Ｍジイソプ ロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下のＦｍｏｃ保護アミノ酸の０．１Ｍ 溶液中で缶を反応させることによって樹脂に第１アミノ酸を加える。缶をオービ タルシェーカー上で室温において一晩撹拌する。 ３）缶をＤＭＦで４回、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で４回洗浄した後、第１ア ミノ酸の負荷を、他のスカッホルドに関して記載したような測光的Ｆｍｏｃ測定 によってチェックすべきである。 ４）次に、缶をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３０分間処理した後に、再び缶 をＤＭＦで４回洗浄する。 ５）必要な場合には、工程２〜４を繰り返すことによって、追加のアミノ酸を 樹脂にカップリングさせることができる。 ６）分子の完全なペプチド部分が形成され、末端アミン官能性が脱保護された ならば、０．０２Ｍ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１， ３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及び ０．０２ＭＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中の必要な糖スカッホルドの０．０２Ｍ 溶液によって、缶を処理する。振とうを１２時間行って、この反応工程を確実に 完了させる。 ７）次に、缶をＤＭＦで４回、ＴＨＦで５回洗浄する。 ８）次に、糖スカッホルドを上述した同じ方法で作製する。 ９）組み合わせ作製が完了したならば、ＴＦＡ切断工程の前に、缶をＴＨＦで ４回、ＴＨＦ中の５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で１回、ＴＨＦで４回、１− メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）で２回洗浄する。 １０）次に、０．１Ｍ ＤＩＰＥＡの存在下、ＮＭＰ中のヨードアセトニトリ ルの０．５Ｍ溶液で室温において２４時間処理する。 １１）次に、缶をＮＭＰで４回、ＴＨＦで４回洗浄してから、最終の切断のた めのＩＲＯＲＩ切断ステーションに缶を選別する。この最終工程は一般に、ＴＨ Ｆ中の求核試薬（アミン、アンモニア、水酸化物又はチオール）の０．１５Ｍ溶 液の２．５ｍｌを各缶に別々に加えることによって行う。 １２）溶媒及び求核試薬を簡単に蒸発させて、マイクロタイタープレートに生 成物を残すことによる精製が可能であるように、揮発性求核試薬を一般に用いる 。蒸発プロセスは、他の処置に関して記載したように、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅ ｄｖａｃ（登録商標）において行う。 実施例８：生物学的活性に関するスクリーニング手順 本発明のライブラリー化合物による細菌阻害の分析を実施するために次の手順 を行うことができる。細菌． 全ての微生物は、阻害分析における培地の影響を最小にするために、ユ ニバーサルリッチ培地(universal rich media)において成長させる。全ての細菌 は、０．１％Ｃａｓａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（ＣＡＡ）(Ｄｉｆｃｏ)を補充した Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｕｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）培地（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅ ｔｒｏｉｔ，ＭＩ）において成長することを実証する。次の微生物を一次スクリ ーニングに用いる： Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（ＡＴＣＣ ４９６２４） Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ ２９２１２） Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ ２９２１３） Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＡＴＣＣ １２２ ２８） Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（ＡＴＣＣ ４９１５０ ） Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ ２５９２２） Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｎｉｔｒａｔｕｓ（ＡＴＣＣ ４３４９８） 細菌は、凍結グリセロールストックから１．５％Ｂａｃｔｏ−寒天（Ｄｉｆｃ ｏ）を含有するＢＨＩ/ＣＡＡプレートに、単離のためにストリークする。各菌 株からの単離したコロニーを用いて、５ｍｌのＢＨＩ/ＣＡＡ培地に接種し、３ ７℃において振とうしながら一晩成長させる。例外は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ ｕｓ菌株を用い、これを振とうしないで３７℃においてキャンドルジャー中で成 長させることである。一晩成長後、微生物を１：１００に希釈し、初期から中期 −対数成長（early to mid-logarithimic growth）(ＯＤ₆₀₀約０．５)に到達す るまで、インキュベートする。細胞を、５０℃において維持した０．７％寒天を 含有するＢＨＩ/ＣＡＡにおいて１００倍希釈して、約５ｘ１０⁵コロニー形成単 位（ＣＦＵ）/ｍｌの細胞密度にする。寒天スラリーを、９６−穴プレートの寸 法を有する８６ｍｍ ｘ １２８ｍｍ分析プレート(Ｎｕｎｃ)に注ぎ、これを少 なくとも３０分間固体化させる。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ菌株を、寒天を含 まないＢＨＩ/ＣＡＡ培地中で希釈し、９６−穴分析プレートの各穴に２００μ ｌずつ等分する。 試験化合物 試験化合物を滅菌２０％ＤＭＳＯ/水中に可溶化して、約１〜５ ｍｇ/ｍｌの濃度にし、数個の滅菌”娘”プレートに無菌下で等分し、−２０℃ において凍結させる。娘プレートは、分析の直前に室温又は３７℃において解凍 する。 菌叢分析 滅菌９６−穴プレート複製デバイス（Ｂｏｅｋｅｌ）を娘プレート に挿入し、これを用いて、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓを含有する９６−穴プレ ート又は細菌で包理された寒天プレートのいずれかに、試験化合物を分配する。 レプリケーターにより、寒天を穿孔し、寒天表面への損傷を防ぐためにレプリケ ーターを垂直に取り出す。阻害帯の外観を、３７℃における１５〜２４時間成長 後にモニターする。同様に、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ阻害は、２４〜４８時 間成長後に９６−穴プレートの穴において観察可能な濁りがないことによってモ ニターする。抗生物質標準の希釈物を含有する対照プレートは、各微生物による 各分析の時点においてランする。対照抗生物質は、Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，Ｖａ ｎｃｏｍｙｃｉｎ及びＭｏｅｎｏｍｙｃｉｎである。対照サンプルは、９６−穴 アレイにおいて２通りに等分する。各抗生物質を８つの連続２倍希釈物において 試験する。抗生物質濃度は、１０ｍｇ/ｍｌから０．００１ｍｇ/ｍｌまで変化さ せる。 ＭＩＣ分析 菌叢分析における推定の活性をさらにスクリーニングして、影響 を受けた各微生物に関する各化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定する。試験 化合物を２０％ＤＭＳＯ/水において連続的に希釈し、９６−穴プレートに５μ ｌの量で加える。上記のように成長させ、寒天を含まないブロス中で希釈した各 細菌を、希釈した化合物に２００μｌの量で加える。ＭＩＣ分析における各化合 物に対して用いる濃度の範囲は、菌叢分析における阻害帯の大きさによって意味 される効力に基づく。各化合物を１：４０から抗菌効果を軽減するために必要な 最大希釈度までの範囲の５種類の連続希釈度において試験する。細菌成長に対す る試験化合物の効果を３７℃における１８時間の成長後に、６００ｎｍにおける 培地の濁度の決定又は目視検査によって測定する。ＭＩＣは、細菌成長を完全に 阻害するために必要な化合物の最低濃度として定義される。 ペプチドグリカン合成分析． Ｍｉｒｅｌｍａｎ等［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ １５：１７８１−１７９０(１９７６)]によって述べられ、Ａｌｌｅｎ等［ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｌｅｔｔ． ９８：１０９−１１６(１９９２)] によって改変された分析から、ペプチドグリカン合成分析を適用する。Ｅ．ｃｏ ｌｉ（ＡＴＣＣ＃２３２２６）をＭｉｒｅｌｍａｎ等（１９７６）と、Ｍａａｓ とＰｅｌｚｅｒ[Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.，１３０：３０１−３０６(１ ９−)]に従ってエーテルによって透過性を高めて、外因的に加えた放射能標識さ れた及び放射能標識されない細胞壁先駆体に細菌細胞壁を透過させる。ＵＤＰム ラミル−ペンタペプチド(ＵＤＰ−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｇ ｌ ｕ−メソ−ジアミノピメリル−Ｄ−ａｌａ−Ｄ−ａｌａ)のスクリーニング量を 、公開された分取ＨＰＬＣ方法［Ｋｏｈｌｒａｕｓｃｈ及びＨｏｌｔｊｅ，ＦＥ ＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ． ７８：２５３−２５８(１９９１)］及び 分析ＨＰＬＣ方法［Ｋｏｈｌｒａｕｓｃｈ等，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ．Ｌｅｔｔ． １５３：１４９９−１５０６(１９８９)］に従って、Ｂ．ｃｅｒｅ ｕｓ（ＡＴＣＣ＃１１７７８）の水性抽出物から沸騰することによって単離する 。細菌タンパク質をＢｒａｄｆｏｒｄの方法［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２ ：２４８(１９７６)］によって測定する。 重合分析は９６−穴フィルター底プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＧＦ／Ｃ− ｃａｔ．＃ ＭＡＦＣ ＮＯＢ １０）において行う。Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓ ｉｓ １５０ロボットを全ての逐次液体処理工程に関してプログラムする。１０ ０μｌの最終分析量中に、各穴は５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ８．３)；５０ｍ Ｍ ＮＨ₄Ｃｌ；２０ｍＭ ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ；１０ｍＭ ＡＴＰ(ニナトリウ ム塩)；０．５ｍＭ β−メルカプトエタノール；０．１５ｍＭ Ｄ−アスパラ ギン酸；０．００１ｍＭ ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−［¹⁴Ｃ−］−Ｄ−グルコサミ ン(ＤｕＰｏｎｔ／Ｎ．Ｅ．Ｎ．−２６５−３０７ｍＣｉ／ミリモル)；０．０５ ｍＭ ＵＤＰ−ＭｕｒＮＡｃ−ペンタペプチド、１００μｇ／ｍｌテトラサイク リン及び５００μｇ／穴 エーテル処理細菌タンパク質を含有する。新規な試験 化合物を１０％ＤＭＳＯ／水中で可溶化して、１０μｇ／ｍｌの最終分析濃度に おいてスクリーニングする。放射能標識し、単離したネイティブ・ペンタペプチ ドを例外として、残りの全ての生化学物質はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ又は Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入する。 分析バッファー(１０μｌ)、ＡＴＰ(２０μｌ)、ＵＤＰペンタペプチド（１０ μｌ）及び¹⁴Ｃ−ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ（２０μｌ）を全ての穴に加え、その後 に試験化合物、参考標準又はバッファー・ビヒクル（２０μｌ）を加える。次に 、分析バッファー中に調製した細菌タンパク質の２０μｌアリコートを各穴に加 えることによって、反応を開始する。プレートを被覆し、３０秒間混合してから 、３７℃において１２０分間インキュベートする。氷冷２０％ＴＣＡ（１００μ ｌ）を各穴に加えて、プレートを穏やかに混合し(６０秒間)、次に３０分間冷 却し(４℃)、全てのペプチドグリカンを確実に沈殿させる。 プレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅマニホルド上で真空濾過下に置き、濾過して、 ２００μｌ／穴の１０％ＴＣＡによって３〜４回洗浄した。Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ シンチレーション・カクテル（３０μｌ／穴）を加えて、プレートを一晩インキ ュベートしてから、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ中でカウントする。ペプ チドグリカン中への¹⁴Ｃ−標識の組み込みの阻害％を、対照（総組み込み）穴と 、放射能標識の組み込みを完全に阻害する、３００μｇ／ｍｌのバンコマイシン 又は１００μｇ／ｍｌのライブラリー化合物を含有するバックグラウンド（ブラ ンク）穴とから算出する。全ての穴は通常＜２０％だけ変化する、二通りに配列 する。参考標準に関する濃度−反応曲線を各プレート上に陽性対照として配列さ せる。 上記実施例は本発明のある一定の好ましい実施態様の説明を目的とする。しか し、発明の明白な添加及び改変が当業者に自明であることを理解すべきである。 本発明は請求の範囲に定義された以外には、制限されない。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                    Carbohydrate skeleton compounds and libraries                                Background of the Invention   This application claims priority to provisional application number 60 / 047,946, filed May 29, 1997. You.Field of the invention   The present invention relates to the construction of carbohydrate-based "backbone" molecules containing the library. Related. Such compounds and libraries are important therapeutic biomolecule targets Can be used to screen for new ligands that can bind to.Related technologies   When little is known about the type of ligand that binds to a specific receptor on a biological target It is also desirable to identify new compounds that also bind to known pharmacogens Sometimes the primary screening library is a new species Useful for drug identification. Structural information is mostly useful for basic library design Unlikely to identify active compounds from primary screening library Is related to the number of compounds that can be constructed and screened. Therefore, primary Screening library design schemes require many structural variants for a given molecular system. It must be able to be made and have access to a variety of important structures.   “Scaffold” molecular systems are convenient for construction of primary screening libraries This is a good approach. In scaffold-based libraries, certain molecular systems are Template), i.e., used as a scaffold to define library compounds For this purpose, various chemical or biological additives are added. Carbohydrates Because these molecules are conformally rigid and highly functionalizable, Could be an ideal template for the construction of a primary screening library.   The traditional approach to using carbohydrates in building a series of compounds is Convenient if directed to the construction of sugar mimetics or monosaccharide peptide mimetics Characteristically. Examples of first approaches include, for example, oligosaccharides (e.g., There are random glycosylation methods for libraries (eg, trisaccharides) [Kanie, O. et al., ( 1995)]. A method for linking carbohydrate molecules via nucleotide or peptide bonds Various variants of rigosaccharide synthesis [Nicolaou, K. et al., (1995); Suhara, Y. et al., (1996)] May be able to construct oligosaccharide mimics on solid supports [Mueller, C., et al., (1995) ), PCT Publication No. 96/27379]. C-disaccharide and C-trisaccharide libraries are also described. [Armstrong, R. et al., (1994); Sutherlin, D. et al., (1996)].   Approaches to the synthesis of compounds using carbohydrate templates have additional A monosaccharide backbone is used as the backbone with the desired ligands (functional groups). this The approach is to mimic the structural similarity of peptidomimetics and commonly referenced target peptides Hirschmann, R., et al., (1996); Hirschmann, R. Et al., (1992); Hirschmann, R. et al., (1993)]. Anomeric carbon source for carbohydrate molecules Such an approach allows an allyl group to be attached to the offspring to form a C-glycoside conjugate An example is described in PCT Publication No. WO 96/36627.   Further refinements of this attempt to build a carbohydrate skeleton include the so-called "pepti Use of "sugar amino acids" as building blocks for the construction of "peptidomimetics" [Von Roedem, E., et al., (1996)]. This latter approach involves carbohydrates Binding one or more amino acids to a carboxylic acid group on the ring. Ami The acid is also attached to an amino group on the carbohydrate ring. This approach is elaborate It is limited to a carbohydrate backbone that carries two functional groups that can be obtained. Library A wide range of non-peptidyl approaches including disaccharides, trisaccharides and glycoconjugates of amino acids Chi is the subject of PCT Publication No. WO 95/03315.   A recent significant advance in this area is the C-glycoside glycopeptide library. Apply Ugi multi-component condensation (MCC) reaction to the construction of Lie [Ugi, I., (1982)]. According to these methods, from neomycin B Derived disaccharide C-glycoside produces a library of C-glycoside peptides [Park, W. et al., (1996)]. The Ugi reaction is an acyl [Sutherlin] has also been used on solid amine resins to produce minoamides. , D. et al., (1996)]. The latter reaction involves the formation of a C-glycosylated amino acid analog Use the monosaccharide aldehyde. However, the library compounds in this document are Just Consists of a saccharide functionalized at only one position. Build combinatorial chemistry libraries The multicomponent condensation method has been reconsidered [Armstrong, R., et al., (1996)].   For the construction of various chemical structures based on carbohydrate templates, the monosaccharide unit It is desirable to display a rich set of functional groups from the rigid stem. Such an approach Chi offers a number of compounds that give highly diversified three-dimensional arrays of chemical structures. Must come. In fact, carbohydrate-based for the construction of many related compounds Approach offers more characteristic diversity than is available in other molds Would make it possible. Due to the efficiency and speed in the construction of these compounds, Both can be synthesized by combining the products by a partially automated method. It is also desirable to cut. This initiative is described here as a universal carbohydrate-based medicinal product. It is referred to as a guide to the construction of a development team mapping library.                                Summary of the Invention   The invention has the following structure: Wherein NP represents amino, protected amino or amino attached to a solid support P is 0 or 1; X is COOH, COOR₁, CH_ThreeOr CH_TwoOR_TwoAnd Y is CH_TwoO R_Three, NHR_FourOr OR_FourOr Y and OR₆Forms a 6-membered cyclic acetal Z is O, NH or S; R₁Is alkyl, aryl or aralkyl Yes; R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Is independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl Alkanoyl, aralcanoyl, aroyl or hydroxyl protecting groups M is 0 or 1; and n is 1 or 2, provided that Y is NHR_Four, Then R_Four Is not hydrogen; when Z is NH or S, R_FiveIs not hydrogen; when n is 1 , M is 0; when p is 1, X is CH_TwoOR_TwoOr CH_ThreeBut Y is CH_TwoOR_ThreeThen None; X is CH_TwoOR_TwoOr CH_Three, Y is CH_TwoOR_ThreeNot; when X is COOH , R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆ Is not replaced by COOH; when X is not COOH, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FivePassing And R₆Is replaced by exactly one COOH; R_Two, R_Three, R_Four, R_Fiveas well as R₆When one of is hydrogen, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Are not hydrogen, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Does not carry a hydroxyl substituent; R₁, R_Two, R_Three , R_Four, R_FiveAnd R₆When one of the bears a hydroxyl substituent, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆5 do not carry a hydroxyl substituent and R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Nozomi They are not hydrogen; OR_Two, OR_Three, OR_Four, OR_FiveAnd OR₆Are both hydroxyl or Or not a protected hydroxyl group, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆One or more of Compounds that carry a hydroxyl or protected hydroxyl substituent). I do.   The invention also relates to a library of compounds, wherein each compound in the library comprises: Below structure: Wherein X is O or S; A₁Is the α-amino acid linked via the terminal amino Residues, containing residues from 2 to 10 α-amino acids, linked via terminal amino Peptide residue, R₁O, R₁S, R₁, R₁NH or R₁N-alkyl; A_TwoIs the terminal carbo Α-amino acid residues linked via xyl, including residues of 2 to 10 α-amino acids , A peptide residue linked via the terminal carboxyl, R_TwoSO_Two, R_TwoNHCO, R_TwoOP (O) (O R₆), R_TwoP (O) (OR₆) Or R_TwoOr A_Two, A_ThreeAnd N are combined to form a nitrogen heterocycle Form; A_ThreeIs A_TwoA when not combined with N_ThreeIs hydrogen; A_FourIs OR_Four, NHR_Four, CH_Two OR_FourOr CH_ThreeAnd A_FiveIs O, NH or N-alkyl; p, q and r are independently 0 or 1; Y₁And Y_TwoIs independently O or CH_TwoAnd L₁And L_TwoEach of Is independently a bifunctional alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, alloy L or an aralcanoyl group; L_ThreeIs a single bond, CH_Two, Carbonyl, OP (O) (OR₇) , NHP (O) (OR₇), P (O) (OR₇) OrWherein W is O, NH, N-alkyl or S; Z is NH, O or S R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, a Royl, aralcanoyl, heterocycle, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkyl-carbo Nyl or heterocycle-carbonyl; R_Four, R_Five, R₆And R₇Is independently hydrogen, Alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl, aralcanoyl, multiple Prime ring, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkyl-carbonyl or heterocycle-carbonyl M is 0 or 1; n is 1 or 2; However, when n is 1, m is 0; A_FiveIs NH or N-alkyl, L_ThreeIs NHP ( O) (OR₇), Not L)_ThreeIs a single bond, CH_TwoOr carbonyl, r is 0, A_FiveBut When O, R_ThreeIs aryl having less than 8 carbon atoms but less than 8 carbon atoms L is not an aralkyl having an alkyl group having less than 3 carbon atoms;_ThreeBut Carbonyl, r is 0, A_FiveWhen is NH, R_ThreeHas less than 3 carbon atoms Is not alkyl having}.   The present invention further relates to (a) a free carboxyl group, a free or protected hydroxyl group. And (b) in any order, (i) a substituent A₁To Reacting the free carboxyl group of the monosaccharide to form; (ii) the substituent R_ThreeL_ThreeA_FiveThe shape The compound capable of reacting with the free hydroxyl group to form (Iii) removing the protected amino group to provide a free amino group. Protected, substituent A_TwoCompounds and free amino that can react with amino groups to produce Produce a library of compounds, including performing each step, reacting groups On how to do it.                             DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONDefinition   The term "alkyl" refers to 1-20 carbon atoms connected by single or multiple bonds. Refers to an acyclic or non-aromatic cyclic group having an elementary atom. Alkyl groups are halo, ar Droxyl, protected hydroxyl, amino, nitro, cyano, alkoxy, ant Oxy, aralkyloxy, COOH, aroyloxy, alkylamino, dia Alkylamino, alkylthio, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoy Luamide, alkylsulfonyl, aroyl, CONH_Two, CONH-alkyl or CON (A Lequil)_Two, By one or more of COO-aralkyl, COO-aryl or COO-alkyl It may be substituted. The term "aryl" is connected by a single bond Non-heterocyclic rings having 1 to 4 rings and 6 to 20 carbon atoms which may be fused Refers to a group derived from an aromatic compound. Aryl groups are alkyl, aralkyl, Ring, halo, hydroxyl, protected hydroxyl, amino, nitro, cyano, a Lucoxy, aryloxy, aralkyloxy, aroyloxy, alkylami , Dialkylamino, alkylthio, alkanoyl, alkanoyloxy, Lucanoylamide, alkylsulfonyl, aroyl, COO-alkyl, COO-aral Kill, COO-aryl, CONH_Two, CONH-alkyl or CON (alkyl)_TwoTo one or more of It may be more substituted. The term "aralkyl" is substituted by an aryl group Refers to the alkyl group that has been used. The term "heterocycle" is connected by a single bond Groups derived from heterocyclic compounds having 1 to 4 rings which may be fused or fused Wherein said compound may be carbon, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus. Has 0 ring atoms. Heterocyclic groups include alkyl, aryl, aralkyl, halo , Hydroxyl, protected hydroxyl, amino, nitro, cyano, alkoxy, Aryloxy, aralkyloxy, aroyloxy, alkylamino, dial Killamino, alkylthio, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoyl Amide, alkylsulfonyl, aroyl, COO-alkyl, COO-aralkyl, COO- Aryl, CONH_Two, CONH-alkyl or CON (alkyl)_TwoReplaced by one or more of It may be. "Alkoxy", "aryloxy" and "aralkyloxy" The term binds an oxygen atom to an alkyl, aryl, or aralkyl group, respectively. Refers to a group derived from "Alkanoyl", "Aroyl" and "Alarkanoi" The term `` aralkanoyl '' refers to an alkyl, aryl or aralkyl group, respectively. Refers to a group derived by bonding a carbonyl. To become "protected hydroxyl" The term refers to non-acidic conditions or non-salts such as, for example, homogeneous catalytic reduction or hydride reduction. Easily removed under basic conditions to produce free hydroxyl Group. Examples of protecting groups that can be removed by reduction include allyloxy There are bonyl (alloc), allyl and trichloroethyloxycarbonyl (troc).   Carbohydrate submersion to produce a universal pharmacogen mapping library Provides the minimum requirements for chiral molecule evaluation of pharmacogens to investigate their localization To do so, three diversification sites on each backbone are desirable. Three desirable characteristics Is a carboxylic acid moiety, a free or protected hydroxyl group and an amino or protected It is obtained by designing a skeleton containing an amino group. This triad of functional groups is While minimizing the number of synthesis steps, the chemoselectivity (che moselectivity) to maximize molecular diversity.   The monosaccharide skeleton compound of the present invention has the following structure: [NP represents amino, protected amino or amino attached to a solid support; p is X is COOH, COOR₁, CH_ThreeOr CH_TwoOR_TwoAnd Y is CH_TwoOR_Three, NHR_Four Or OR_FourOr Y and OR₆To form a 6-membered cyclic acetal; Z is , O, NH or S; R₁Is alkyl, aryl or aralkyl; R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Is independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, A noyl, aralcanoyl, aroyl or hydroxyl protecting group; m is 0 or Is 1; and n is 1 or 2; Where Y is NHR_Four, Then R_FourIs not hydrogen; when Z is NH or S, R_FiveIs Not hydrogen; when n is 1, m is 0; when p is 1, X is CH_TwoOR_TwoAlso Is CH_ThreeBut Y is CH_TwoOR_ThreeNot; X is CH_TwoOR_TwoOr CH_Three, Y is CH_TwoOR_Three Not; when X is COOH, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Are replaced by COOH Not; when X is not COOH, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Just one of Replaced by any one COOH; R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆When one of is hydrogen, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Are not hydrogen, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Does not carry a hydroxyl substituent; R₁, R_Two, R_Three , R_Four, R_FiveAnd R₆When one of the bears a hydroxyl substituent, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆5 do not carry a hydroxyl substituent and R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Nozomi They are not hydrogen; OR_Two, OR_Three, OR_Four, OR_FiveAnd OR₆Are both hydroxyl or Or not a protected hydroxyl group, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆One or more of Carry hydroxyl or protected hydroxyl substituents].   Thus, a monosaccharide skeleton compound has one carbon atom in the ring and one free or Protected hydroxyl group, one free carboxylic acid group and one amino or protected It is a 5- or 6-membered ring bearing an amino group. An amino or protected amino group is It may be directly bonded to the saccharide ring carbon or CH_TwoIt may be bonded via a substituent. Hid Roxyl or protected hydroxyl and carboxylic acid groups are monosaccharide ring carbon or ring May be bonded to any substituent bonded to. The backbone compound has a free hydroxyl group It can have any one or more protected hydroxyl groups, but no more than one It has a xyl group. Preferably, the backbone compound has a 6-membered ring, i.e., n is 2. , The amino group is protected. m = n-1, that is, when the skeleton compound has a 6-membered ring To R_FiveMore preferably, O is present.   Suitable protecting groups for amino groups include acid or base treatment, catalytic reduction Or those that are easily removed by exposure to light. Suitable protection Amino groups include azide groups. Preferred protecting groups are, for example, 9-fluor Nylmethyloxycarbonyl (Fmoc), trifluoroacetamide, phthalimide -Instability involving, tetrachlorophthalimide and allyloxycarbonyl Is a protecting group. The most preferred protecting group is Fmoc.   Monosaccharide backbone compounds are derived from commercially available monosaccharides bearing amino and carboxyl groups. Can be manufactured. For example, suitable precursors obtained immediately from commercial sources Is 2-amino, 5-carboxylic acid of glucosamine, mannosamine and galactosamine It is a derivative. Induction of N-Fmoc-blocking of these specific regioisomers Examples of the conductor include the following.  The diversity of the combination library of the present invention is based on the fact that the above monosaccharide skeleton is linked to amino acids. It is shown by considering the skeletal compound obtained by combining. Hide The single hexose backbone (e.g., glucose) Whenever each is linked to a single natural α-amino acid (20 possible) , A library of 400 compounds is obtained. All three of the above hexoses are bone Library of 1200 compounds is always available when used as case template It is. In addition, since both axial and equatorial positions are available, No further modification in library construction by stereochemistry at the C-1 position. Can be. Thus, the 6-position of the sugar is oxidized to carboxyl and the 2-position is Glucose, mannose and galactose occupied by mino groups and For a dipeptidyl library constructed from 20 natural amino acids, 24 A library of 00 compounds is possible.   In addition to the libraries constructed from natural amino acids and monosaccharides, non-natural Regioisomers can also be constructed. For example, the amino group is located at the 2-position of the hexose ring. Whenever provided, a single carboxyl group is provided at the 1, 3 or 4 position. Can be Therefore, 7200 compounds are possible in addition to the 2400 skeletal products mentioned above. Noh. Similarly, the amino group is located at the C-1 position of the hexose ring, Whenever the radical is located at any of the remaining four positions on the ring, 9600 Are possible. An amino group is located at the C-3, C-4 or C-6 position of the ring, Whenever a ruboxyl group is located at an unoccupied site on the ring, the same number of compounds Is obtained. A total of 48,000 (5 x 9,600) diamino acid hexose skeleton products , Hexoses individually diversified with amine and carboxyl groups. it can. Consider other functional groups that can be attached to the saccharide ring as described herein The library of the present invention then covers an infinite number of compound possibilities.   N-blocked aminoglucose showing only some positional isomers on glucose template Some examples of the sulphonic acid skeleton molecule are shown below. Immediate understanding of intrinsic amino functions Would. The reactive carboxyl group can be directly attached to the hexose ring or To the linker, for example, an acetic acid group or a difunctional acid (e.g., oxalic acid or p-benzoic acid). (Perfume acid). What is used to synthesize these backbones Reactions that can be performed have already been described [for example,Synthesis, 12: 1095 (1991);JACS , 107: 7788 (1985);JACS, 107: 7762 (1985); J. Chem. Soc., Chem. Comm.,twenty four 25 (1995)].   Previous discussion focused on functionalizing backbone molecules with natural α-amino acids . However, use non-natural or modified amino acids instead of natural α-amino acids You Can be In addition, ligands on the backbone can be N-derivatized urea or Ugi multicomponent It can be the product of a condensation (MCC) reaction.   Ugi condensation involving the reaction of amines, aldehydes, carboxylic acids and isocyanides Can be used to bind a ligand to the monosaccharide skeleton compound. For example, the reaction The amine component can be provided by an amine attached to a solid support, and the monosaccharide is Carboxylic acid groups can be retained. Alternatively, monosaccharides can carry amine groups. And the carboxylic acid group can be provided by another molecule. Which place In all cases, the Ugi condensation product is an α-acylaminoamide linked to a sugar.   In a most preferred embodiment of the present invention, the monosaccharide skeleton has the structure shown below1Passing AndTwoIs one of   Skeleton1as well asTwoThe synthesis of is outlined in Schemes 1 and 2. Shown in Scheme 1 Like, skeleton1Is D-glucosamine hydrochloride in 8 stepsThreeManufactured from. sodium carbonate In aqueous solutionThreeOf benzyloxyformate with benzyl chloroformate Cicarbonyl (Cbz) protected glucosamine was obtained, which was then treated with HCl / dioxane-MeOH. When processed, α-methyl glucosideFourwas gotten. As isopropylidene ketal Protection of the C-4- and C-6 hydroxyls, followed by methylation at the C-3-hydroxyl IntermediateFivewas gotten. Removal of ketal with p-toluenesulfonic acid (TsOH), continued And glucuronic acid by selective TEMPO oxidation of primary alcohol6was gotten. Cb When the protecting group is removed and replaced with a base-labile Fmoc group, the desired skeleton1was gotten. Changes in amino protecting groups are compatible with solid-phase chemistry. Was needed.1The details of the production of are described in Example 1.Scheme 1   SkeletonTwoIs a commercially available β-methyl-D-glucoside in 7 steps as shown in Scheme 2.7Or Manufactured. With excess sodium periodate7Reaction and the resulting dialdehyd Condensation of nitromethane with8was gotten. Benzylidenease Formation of tar, followed by acylation at the C-2 hydroxyl, results in an intermediate9was gotten . Simultaneous nitro group reduction and benzylidene removal followed by amino group protection. When applied, Fmoc-aminodiolTenwas gotten. Selective oxidation of C-6 hydroxyl group Glucuronic acid skeletonTwowas gotten. Details of this production are shown in Example 2. You.Scheme 2   The scaffold compound has three reactive sites: hydroxyl, carboxylic acid and amino. Alternatively, it was functionalized with a protected amino group to produce a library of compounds. live Each compound of the rally has the structure: {Wherein X is O or S; A₁Is the α-amino acid linked via the terminal amino Residues, containing residues from 2 to 10 α-amino acids, linked via terminal amino Peptide residue, R₁O, R₁S, R₁, R₁NH or R₁N-alkyl; A_TwoIs the terminal carbo Α-amino acid residues linked via xyl, from 2 to 10 α-amino acids A peptide residue containing the residue and linked via the terminal carboxyl, R_TwoSO_Two, R_TwoNHCO , R_TwoOP (O) (OR₆), R_TwoP (O) (OR₆) Or R_TwoOr A_Two, A_ThreeAnd N Forming an aryl heterocycle; A_ThreeIs A_TwoA when not combined with N_ThreeIs hydrogen; A_FourIs OR_Four , NHR_Four, CH_TwoOR_FourOr CH_ThreeAnd A_FiveIs O, NH or N-alkyl; p, q and r is independently 0 or 1; Y₁And Y_TwoIs independently O or CH_TwoAnd L₁And L_Two Are each independently a difunctional alkyl, aryl, aralkyl, alkanoy L, aroyl or aralcanoyl group; L_ThreeIs a single bond, CH_Two, Carbonyl, O P (O) (OR₇), NHP (O) (OR₇), P (O) (OR₇) Or Wherein W is O, NH, N-alkyl or S; Z is NH, O or S R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, a Royl, aralcanoyl, heterocycle, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkyl-carbo Nyl or heterocycle-carbonyl; R_Four, R_Five, R₆And R₇Is independently hydrogen, Alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl, aralcanoyl, multiple Prime ring, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkyl-carbonyl or heterocycle-carbonyl M is 0 or 1; n is 1 or 2; However, when n is 1, m is 0; A_FiveIs NH or N-alkyl, L_ThreeIs NHP ( O) (OR₇), Not L)_ThreeIs a single bond, CH_TwoOr carbonyl, r is 0, A_FiveBut When O, R_ThreeIs an aryl having less than 8 carbon atoms but less than 8 carbon atoms Nor an aralkyl having, or an alkyl having less than 3 carbon atoms; L_ThreeBut Carbonyl, r is 0, A_FiveWhen is NH, R_ThreeRepresents the last three carbon atoms Is not alkyl having}.   If present, the bifunctional group Y of the library compound₁L₁And L_TwoY_TwoIs a skeleton Compounds, where the carboxylic acid or hydroxyl groups are each Group not directly bonded to the monosaccharide ring carbon but bonded to the monosaccharide ring carbon₁L₁Or L_TwoY_TwoAbove Has been replaced. Group Y₁L₁Is derived from the reaction of a bifunctional molecule (e.g., dicarboxylic acid) And in that case, Y₁Is O and L₁Is a bifunctional alkanoyl The carbonyl carbon of the bifunctional alkanoyl is Y₁And the other is COA₁Connect to base However, the hydroxyl group is directly substituted on the monosaccharide ring atom.   Group R_ThreeL_ThreeA_FiveIs derived from the reaction of the hydroxyl groups of the backbone molecule. Hydroxyl needed It reacts as a nucleating reagent to displace the leaving group or to react with unsaturated compounds such as isocyanates. When adding to_FiveIs oxygen. Alternatively, the hydroxyl is replaced by an amino group When exchanged, A_FiveIs NH or N-alkyl.   Suitable amino acids are the natural or unnatural amino acids described above. Natural amino acids are commercially available Have been. Some unnatural amino acids are also commercially available, but can be obtained from commercially available starting materials. , Preferably in an enantiomeric excess. No. A general approach to unnatural amino acids has recently been reported [Pet asis, N. et al.,JACS, 119: 445 (1997)]. Natural, unnatural and modified amino acids are An amine-substituted saccharide is linked via its C-terminus in the presence of a diimide or anhydride. Can be combined. Alternatively, they can also be converted to carboxyl-substituted sugars with their N- It can be linked through the termini.   The ester bond to the monosaccharide skeleton molecule is attached to the ligand molecule bound to the solid support. Reacting an alcohol with a carboxylic acid group on the monosaccharide skeleton as provided by Thus, it is formed directly. Alternatively, the ester linkage is a standard esterification The reaction of the carboxylic acid ligand with the free hydroxyl of the monosaccharide skeleton Therefore, it can be formed. The ester bond is an acid anhydride or an acyl halide And a monosaccharide skeleton. Esters Initiates the reaction of aldehydes and isonitriles with carboxylic acids in a one-step synthesis It can also be produced by a C reaction (for example, a Passerini reaction). Carboxylic acid The fraction is conveniently provided by a monosaccharide.   Amide bond between an amino group on a monosaccharide skeleton and a compound bearing a carboxylic acid group Or between the carboxylic acid group on the monosaccharide skeleton and the compound holding the amino group. Bond in the presence of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or anhydride It is conveniently formed by reacting a rubonic acid group with an amino group.   A secondary amino bond can form an aldehyde or ketone under reductive alkylation conditions. It can be formed by reacting with an amino group on the monosaccharide skeleton. Like New aldehydes include n-butyraldehyde and substituted alkyl compounds, such as , 3-methylthiopropionaldehyde; alicyclic aldehydes, for example, cyclohexyl Sancarboxaldehyde (cyclohexanecarboxaldehyde); Aryl aldehydes For example, benzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde and pyridine-2-car Voxaldehyde; heteroatom-substituted cycloaliphatic aldehydes such as N-formylmo Ruphorin; and alkaryl aldehydes such as 2-phenylpropional There is dehydration.   A sulfonamide bond is formed between a sulfonyl halide (e.g., sulfonyl chloride) and It can be formed by reacting with a min. Substituted and unsubstituted aryl Sulfonyl chlorides such as 1-naphthalenesulfonyl chloride, 4-bromobe Nsensulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and N-acetylsulfur Phenylyl chloride is particularly preferred.   Many alcohol reactions connect the free hydroxyl of the monosaccharide with the desired organic component. Useful to continue. For example, an alkyl ester linkage may form a free amine on a sugar molecule. By alkylating a droxyl group, for example, a sugar and a halogen Formed by reacting with an alkyl halide. The aryl ester is Mistun Under obu reaction conditions, monosaccharides that retain free hydroxyl groups and the desired phenol [Mitsunobu, O., et al.,JACS, 94: 6 79 (1972)]. The carbamate linkage is formed between the free hydroxyl group of the sugar and the isocyanate. Are formed by reacting Similarly, the urea linkage is linked to the free amino group of the sugar It is formed by reacting with an isocyanate. The carbonate linkage is a base With an ester of a haloformate (e.g., a chloroformate ester) in the presence of It can be formed by reacting saccharides with free hydroxyls.   A phosphonate or phosphate linkage to a monosaccharide can Reaction with stele or phosphoramidite, followed by oxidation Phosphonates or phosphates can be obtained [eg Campbell, D., et al. .,JACS, 117, 5381-5382 (1995); Hebert, N., et al.,Tett.Lett., 35: 9509-9512 (19 94); Beaucage, S., et al.,Tett . Lett., 22: 1859-1862 (1981)]. Phosphoramid Examples of dite reagents include chloro-methoxy-N, N-diisopropylphosphoramidite Or chloro-cyanoethoxy-N, N-diisopropylphosphoramidite You.   The library compound is A₁Is an α-amino acid residue or 2 to 10 α-amino acids Hexoses, which are peptide residues containing acid residues, are preferred. r is 0, A_FiveIs O, L_Three Is preferably a carbamoyl group derived from an isocyanate. q is 0 , A_TwoIs R_TwoIs more preferred.   The invention also relates to a method for preparing a library of said compounds. This method Including the following steps:   (A) Free carboxyl groups, free or protected hydroxyl groups and protection Providing a monosaccharide having a modified amino group;   (B) Perform the following steps in any order:     (I) reacting a free carboxyl group of a monosaccharide to form a substituent A₁To generate About;     (Ii) reacting the free hydroxyl groups of the monosaccharide with the free hydroxyl groups The substituent R_ThreeL_ThreeA_FiveReacting with a compound capable of forming     (Iii) deprotecting the protected amino group to produce a free amino group, and The free amino group of the lever is reacted with the amino group to form a substituent A_TwoCompounds that can form The process of responding.   When the hydroxyl group is protected, the substituent R_ThreeL_ThreeA_FiveOf the reaction that forms The protecting group is removed before.   In one embodiment of the present invention, A_FiveIs O and the free hydroxyl group is a compound R_ThreeM Reacts with the substituent R_ThreeL_ThreeForm O; where M is N = C = O, N = C = N-A Lucil, N = C = S, OP (O) (OR₇) G, NHP (O) (OR₇) G, P ( O) (OR₇) G, OCOG, SCOG, COG, G or CH_TwoG, where G is A leaving group.   The leaving group G is any group that can be easily replaced with a free hydroxyl group. Appropriate Leaving groups include halo, arylsulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, a Lucanoyloxy, aroyloxy, hydroxy, alkoxy and arylo But not limited thereto. Preferably, R_ThreeM is isocyaner R_ThreeNCO, which reacts with free hydroxyl groups to form carbamate L_ThreeO ( W is O and Z is NH).   In another embodiment of the present invention,_FiveIs NH or N-alkyl, and the skeleton (s The hydroxyl group of the caffold molecule is a leaving group (eg, tosylate, tri Or activator by conversion to a furate, mesylate or halide) (For example, Mitsonobu reagent PPh_Three-CCl_FourActive by This active hydroxyl is then replaced with a nucleophilic primary or secondary amine. Is replaced.   In a preferred embodiment of the invention, step (i) is performed first, followed by step (Ii) and (iii) are performed in this order. The backbone is the terminal amino acid on the support. Bonding to the polymer support through a group having a The support is also preferably a solid support insoluble in the solvent used in the present method. other Polymer supports have a composition and molecular weight that makes them soluble in certain solvents. And polymers having the formula: This allows the reaction to be carried out in solution and then The product can be allowed to settle. One example of such a polymeric support is a commercially available polymer support. It is ethylene glycol.   Preferably, the carboxyl groups of the monosaccharide are free radicals with terminal amino groups or polysaccharides. Reacts with groups attached to the mer. More preferably, the carboxyl group is an amino acid or Reacts with the terminal amino group of the peptide to form an amide bond COA₁To form amino An acid or peptide attached to the polymer support via its terminal carboxyl group, And reacts with a carboxyl group on the skeletal molecule via the terminal amino group to form an amide bond. Joint COA₁Is most preferred. Or the skeleton is an amino group on the skeleton And a reactive group on the support (eg, carboxylic acid, carboxylic anhydride, isocyanate) Aldehydes or sulfonyl halides) to bind to the polymer support. May be combined.   Preferably, the protected amino group of the monosaccharide is deprotected and then reacted with the carboxylic acid. Amide bond A_TwoForm N. Where A_TwoIs R_Two, Ie alkanoyl , Aroyl, aralcanoyl, heterocycle-alkyl-carbonyl, or heterocycle- Carbonyl.   Solid supports suitable for use in the present invention include most synthetic polymer resins (preferred). Or in the form of sheets or beads), such as polystyrene, polyolefin, Includes resins such as polymethyl methacrylate, derivatives and copolymers thereof You. Also useful are polymers containing varying degrees of crosslinking. Preferred solid supports are Merrifield resin, ie 1% divinyl in polystyrene Nylbenzene copolymer, or Tentagel (trademark), In other words, polystyrene resin grafted with polyethylene glycol (from Novabiochem) Obtained from La Jolla, California). Generally, a suitable polymer support is Insoluble in most organic solvents, but to some extent swellable. Still other solids The support consists of glass, ceramic or metallic materials and their surfaces It may be. For any solid support, the selected molecular residues bind to the surface of the solid support. It is important to include a functional group that can participate in this reaction so that it can be bonded or fixed. . Such functional groups are generally halides, unsaturated groups, carboxylic acids, hydroxyls. , Amines, esters, thiols, silyloxy, aza, oxo and the like.   Facilitates binding and subsequent release of library compounds synthesized on the solid phase To this end, a linker can be used. Such linking groups are known in the art. Well known in the field, polyamino, polycarboxylic acid, polyester, polyhalo, poly Including, but not limited to, hydroxy, polyunsaturated groups, or combinations thereof. Not. The linking groups can be compounds linked to the library or their production or Unstable (lab) under certain conditions that do not adversely affect the reagents used in the operation ile). More preferably, the linking group is acid labile, Or it is light unstable. Desirable linking groups include halotrityl moieties and backbone molecules. Amine-linked polystyrene, Rink (Novabio) Chem.), Or α-halo, α-methylphenacyl moieties. The linking group is bone It can be used to covalently attach a case molecule to a solid support. Generally, covalent bonds Min, ether, thioether, ester, thioester, amide, acetoami , Phosphate, phosphonate, phosphinate, sulfonate or sulf It may be through a gate bond. Supports custom-made resin binding groups, such as amino acids Carrying linking groups are available from Novabiochem.   In another embodiment of the method of the present invention, "safety catch" -Catch) "Linking groups can be used to produce library compounds. This type The skeleton can be bonded to the resin using the bonding group of Unlike conventional linking groups, this linking group is removed by displacement with a nucleophile Is done. This nucleophile becomes part of one of the three functional groups on the library compound. Thus, the functional groups of the library can be diversified. Safety catch binding group Is described and described in Backes and Ellman, J. Am. Chem. Soc., 1994, Vol. 116, p. 1117. 1; and Backes et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, Vol. 118, p. 3055. . For example, an amino acid attached to a solid support via a safety catch linking group When the skeleton is linked to the acid or peptide via a free carboxylic acid group, To further functionalize amino acid or peptide substituents, linking groups can be Is substituted with a thiol compound, whereby the final substituent A₁Can be generated You. Prepare library using resin with safety catch binding group Example 7 shows a method for performing this. Alternatively, the backbone is via a carboxylic acid and a linking group If directly attached to the support, replace the linking group with an amine or thiol compound. Then this is A₁Become a substituent.   The library compound of the present invention was prepared in an arrayed parallel synthesis (a It is preferably produced by rrayed parallel synthesis). For example, Tecan can, trademark, Switzerland) Genesis liquid handling system, Tecan resin disc A Penser, and a Savant centrifugal evaporator can be used. Or IRORI AccuTag®-100 high frequency tag-based solid phase synthesis system Mixing and splitting with directed sorting To produce the compound. The use of the IRORI AccuTag-100 system is preferred.   The skeletal product is generally used without purification and the amount of product in its preparation is It is quantified by standard methods such as chromatography and mass spectrometry. Quantitative analysis of products Prepare daughter multi-well plates from mother plates and place them on daughter plates. Conveniently, one of them is for analytical testing. screening A suitable threshold for testing is a purity of the skeletal product> 85%. However, increase sample purity Various purification techniques can be employed if desired. To name a few These purification techniques include flash chromatography, solution phase “shared scavengers”. -(Covalent scavenger) method, polymer-supported quenching, and resin capture included.   The compounds of the library of the invention were prepared as described in Example 8 below and are well known to those of skill in the art. Routine methods can be used to screen for biological activity. And For example, these compounds may have anti-infective activity against viral, bacterial or fungal factors. Can be screened for Typical target is Stahiroko Strains of Staphylococcus and Streptococcus Is included.   The activity of the compound of the present invention depends on conditions generally recognized to promote the growth of the target. Below, each compound is screened by contacting it with a biological target. Wear. Observation over several hours or days will then inhibit target growth. It is determined whether or not it has been performed. Sign of inhibition indicates that compound is positive for target It has that. For example, if the growth rate of microorganisms has slowed or decreased The observations indicate that the compound has antimicrobial activity. Screening is It can also be performed by directly assaying peptidoglycan synthesis in microorganisms. Wear.   In the most preferred embodiment of the present invention, exemplified by formulas 3, 4 and 5, Using the solid phase chemistry detailed in Examples 3, 4 and 5, three Introduce chemical diversity at combinatorial sites. Minimize the number of solid-phase chemistry steps For this purpose, the skeleton is connected to a solid support via a diversity element that has been connected in advance. When coupled to the carrier, a first diversification step was performed. As a result, each glycocal Bonic acid is a free radical of the amino acid functionalized carboxytrityl-tentagel resin. Bonds to the skeleton-functionalized resin12and13Gave. Equations 4 and 5 In order to prove the efficiency of the solid-state method, isopropyl isocyanate, 2,4- Dimethoxybenzoic acid and 4-nitrobenzoic acid were used. Free hydroxyl moiety Carbamate formation at the 1-position, followed by amide formation at the deprotected amine site. Thus, the desired resin-bound trifunctionalized skeleton was formed. Skeleton2About the C-2 An additional step was required to remove the acetate protecting group. All products are Cleaved from the solid support with 10% TFA. Trifunctionalized skeletonFifteenand18But , 100% and 70%, respectively. By LC / MS analysis, The purity of these products was shown to be> 90%. Deprotection of each skeleton Urea formation, sulfonamide formation and reduced alkyl The conversion occurs efficiently in the solid phase.Equation 3 Equation 4 Equation 5   Skeleton1and2Library based on IRORI AccuTag (registered (Trademark) -100 Solid-phase synthesis system with radio frequency tag, and directed saw Manufactured as individual compounds using the Ting-Split-Pool method. The building blocks of the library are described in Equation 6 and the details of the library synthesis are described in Examples. 6 is shown. Skeleton1and2With eight amino acid functionalized trityl-tenta Bound to gel resin. Then, using each skeleton-amino acid resin, 6 kinds of The reaction with isocyanates and eight carboxylic acids results in a 48 member sub A library was prepared. Several amino acid building blocks are acid labile Group. These protecting groups are used to cleave the final product from the solid support. Sometimes removed. A total of 16 48 member sublibraries were prepared. LC / Analysis of the library by MS shows that approximately 90% of the library product is> 80% Was obtained with a purity of.Equation 6 The building blocks of the library of Formula 6 were as follows:   AA is derived from the following amino acids: Phe, Ala, Val, Leu, Ile , His (Trt), Asn (Trt), Gly-Val;   R₁Is isocyanate R₁From NCO, where R₁Is cyclohexyl, 3- Acetylphenyl, 3- (trifluoromethyl) phenyl, 4-chloro-3- ( Trifluoromethyl) phenyl, 4- (trifluoromethyloxy) phenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl;   R_TwoIs the acid R_TwoCO_TwoH, where R_TwoIs 3- (2-thienyl) propyl, Clohexyl, methyl, 3-tetrahydrofuryl, 4-biphenylyl, 2,4- Dimethoxyphenyl, 3-pyridyl and phenyl.   The following examples illustrate, but do not limit, the invention.Example General procedure   Unless otherwise stated, reactions were performed at room temperature. Perform solid phase synthesis manually and shake The reaction was stirred by air or magnetic stirring. Proper drying according to established procedures The solvent was dried by distillation under argon from the desiccant. N, N-dimethylphor Muamide (DMF) (low amine content), 20% piperidine / DMF and [O- (7 -Azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium Hexafluorophosphate] (HATU) is available from Perseptives Bi. osystems. All resins are Calbiochem-Nova biochem Corp. (San Diego, CA) Was an L-amino acid. Example 1 Methyl 2-deoxy-2-N- (9-fluorenylmethoxy-cal Bonyl) -3-O-methyl-α-D-glucopyranoside uronic acid (1) (A) Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-α-D-g Lucopyranoside (4)   D-Glucosamine hydrochloride 3 (111.2 g, 0.516 g) in water (550 ml) Mol), a saturated aqueous solution of sodium carbonate (550 ml) was added. Got The solution was cooled to 4 ° C and benzyl chloroformate (80.0 g, 0.469 Was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 4 ° C. for 3 hours. The reaction mixture The temperature was raised to room temperature and water (500 ml) was added. By filtering the solid product Isolate and add water (2 × 500 ml), methanol (500 ml) and diethyl ether (2 x 500 ml). After drying, the crude product (97. (5 g, 0.311 mol, 66% yield) was used in the next step without further purification.   The above crude product (72.3 g, 0.23 g) in anhydrous methanol (3.9 l) 1 mol) to a heated (66 ° C.) solution of a solution of hydrogen chloride in dioxane (4.0). M, 231 ml, 0.925 mol). The reaction mixture is heated at 60 ° C for 1 hour. Stir for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and saturated potassium carbonate solution (604 g) was added. The resulting solid was removed by filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure Was. The product was isolated from water by recrystallization. Crude product (56.9 g, 0.17 (4 mol, 75% yield) was used in the next step without further purification.(B) Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-3-O-me Cyl-4,6-isopropylidene-α-D-glucopyranoside (5)   Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl- in anhydrous DMF (250 ml) 2-Deoxy-α-D-glucopyranoside 4 (55.8 g, 0.170 mol) To the solution, 2,2-dimethoxypropane (177 g, 1.70 mol) and p-toluene were added. Sulfonic acid (5.6 g, 0.062 mol) was added. Bring the reaction mixture to room temperature And stirred for 4 hours. Ethyl acetate (500ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate The solution (250 ml) and water (500 ml) were added. Separate the organic layer and wash with water (4 x 250 ml), dry (Na_TwoSO_Four) And concentrated. Crude product (50.5 g , 0.138 mol, 75% yield) were used in the next step without further purification. .   The above prepared methyl-2-N-benzyloxycarb in anhydrous THF (126 ml) Bonyl-2-deoxy-4,6-isopropylidene-α-D-glucopyranoside (10.0 g, 0.0252 mol) in a solution of sodium hydride (0.72 g, 0.03 mol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes, Chill (1.6 ml, 0.0257 mol) was added. The reaction mixture is brought to room temperature for 1 hour. After stirring for an hour, methyl iodide (0.8 ml, 0.0129 mol) was added again. Room After stirring at warm for 30 min, add another 0.5 eq of MeI and stir for 10 min did. Next, ethyl acetate (250 ml) and water (100 ml) were added, and the organic layer was added. Was washed with saturated brine, dried (Na_TwoSO_Four) And concentrated. Flash residue Purified by chromatography (EtOAc: Hexanes 3: 7-4: 6), A solid (8.0 g, 0.021 mol, 77% yield) was prepared. (C) Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-3-O-me Cyl-α-D-glucopyranoside uronic acid (6)   Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl- in methanol (100 ml) 2-deoxy-3-O-methyl-4,6-isopropylidene-α-D-glucopi A solution of lanoside 5 (8.0 g, 0.021 mol) was added to p-toluenesulfonic acid ( 0.4 g, 0.0021 mol). Stir the reaction mixture at room temperature for 3 hours Amberlite IRA-900 (basic) ion exchange resin (Aldr ich Chemical Co., Milwaukee, WI) 11.3 ml Was added. The resin was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Crude product ( 7.47 g, quantitative yield) were used in the next step without further purification.   Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl in dichloromethane (45 ml) -2-deoxy-3-O-methyl-α-D-glucopyranoside (4.93 g, 0 . 014 mol) and TEMPO (0.0226 g, 0.14 mmol). (0 ° C.) solution in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (28.7 ml). Potassium (0.0175 g, 0.147 mmol) and tetrabutylammonium chloride (0.0195 g, 0.07 mmol). Sodium hypochlorite Aqueous solution (0.634 M, 57.5 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 6.43 ml) and saturated brine (30.81 ml) are added dropwise for 30 minutes. Was. Water (160 ml) and dichloromethane (75 ml) were added, the aqueous layer was separated, Acidified with 2M HCl. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3x250ml). The combined organic layers were dried (Na_TwoSO_Four) And concentrated under reduced pressure. Crude product (4 g , 0.0106 mol, 78% yield) used in the next step without further purification Was. (D) Methyl 2-deoxy-2-N- (9-fluorenylmethoxy-carboni ) -3-O-methyl-α-D-glucopyranoside uronic acid (1)   Methyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2 in ethanol (50 ml) -Deoxy-3-O-methyl-α-D-glucopyranoside uronic acid 6 (0.52 g, 1.46 mmol) was added with Pd / C (10% Pd, 0.50 g). Was. The reaction mixture was shaken in a Parr hydrogenator at 40 psig for 24 hours. Was. The Pd catalyst was removed by filtration through a 0.2 μm membrane filter. Filtration The liquid was concentrated under reduced pressure. Crude product (0.28 g, 1.27 mmol, 87% yield ) Was used in the next step without further purification.   Methyl-2-amino-2-deoxy in 50% aqueous dioxane (12 ml) -3-O-methyl-α-D-glucopyranoside uronic acid (0.28 g, 1.27 Mmol), sodium bicarbonate (0.21 g, 2.50 mmol) and diisopropane To a solution of propylethylamine (0.33 g, 2.56 mmol) was added 9-fluoro. Renylmethyl chloroformate (0.33 g, 1.28 mmol) was added. The Oxane was added to complete the dissolution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour And acidified with 2M HCl. Add ethyl acetate (50 ml) and add organic Dry the layer (Na_TwoSO_Four) And concentrated under reduced pressure. Product (0.53 g, 1.20 Mmol) in 94% yield. Example 2: 2-O-acetyl-3-deoxy-3-fluorenylmethyloxyca Rubonylamino-1-β-O-methyl-glucuronic acid (2) (A) 3-deoxy-3-nitro-1-β-O-methyl-glucopyranoside (8 )   Sodium periodate (22.03 g, 103 mmol) in water (260 ml) ) Was added to a stirred solution of β-methylglucopyranoside 7 (10 g, 51 g) at 0 ° C. . 5 mmol) was added in several portions over 10 minutes. Remove the ice bath and get The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. Add ethanol (350ml) The mixture was concentrated under vacuum to 25% of that amount. Add more ethanol and add The sodium acid precipitated and was removed by filtration. Rotary evaporation of filtrate Further precipitation of sodium oxalate was removed by filtration. No more acid This procedure was continued until no more sodium precipitated. Next, the obtained Aldehi Was dissolved in methanol (50 ml), concentrated (2x) and dried under high vacuum. Used without further purification.   To a solution of the dialdehyde in anhydrous methanol (75 ml) was added nitromethane (2. 82 ml, 52.5 mmol) was added and the mixture was cooled to 0 ° C. Anhydrous methano Methoxide (2.93 g, 51.5 mmol) in ethanol (90 ml) Was added dropwise from a dropping funnel. When the addition is complete, remove the ice bath and remove the yellow The color solution was stirred at room temperature for 3 hours. Next, the reaction mixture was amberlite (registered). Trademark) IR120H⁺Poured into resin (100 ml) and stirred for 20 minutes. This liquid New Amberlite® IR120H⁺Pass through a resin column and use The used resin was washed with methanol (3 × 80 ml). The column was treated with methanol x60 ml), combine all washings and concentrate in vacuo to give an orange oil Was. Triturated with ethyl acetate and concentrated by rotary evaporation to give a yellow-orange solid. This step was repeated twice and the solid was collected by filtration. Add with ethyl acetate White solid (5.949 g, 26.7 mmol) by recrystallization on heating , 52%). (B) 2-O-acetyl-4,6-O-benzylidene-3-deoxy-3-nitto B-1-β-O-methylglucopyranoside (9)   3-Nitrosugar (8) (5.885 g, 26.25) in anhydrous DMF (38 ml). Mmol) in a solution of benzaldehyde dimethyl acetal (7.88 ml, 5 2.5 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.3 g, 1.6 mmol) added. The reaction mixture was heated at reflux (65 ° C. oil bath temperature) for 16 hours, then cooled to room temperature Diluted with ethyl acetate (250 ml), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (75 ml). ml) and saturated brine (75 ml). Organic layer over sodium sulfate Dry, filter and concentrate in vacuo to give a pale yellow oil. Add ether / hexane Crushed, A white solid was obtained, which was filtered and dried under high vacuum (5.74 g, 18.46). Mmol, 70%).   The above white solid (3.65 g, 11.73 mmol) in acetic anhydride (30 ml) Pyridine (15 ml) was added dropwise to the suspension at 0 ° C. Bring the mixture to 0 ° C And stirred for 2 hours, then poured into ice water (75 ml) and extracted with DCM (3 × 75 ml). Issued. Combine the organic washings, 5% HCl aqueous solution (pH 5) (50 ml), saturated carbon Wash with aqueous sodium hydrogen oxyoxide (50 ml) and water (75 ml), , Filtered and concentrated in vacuo to give a white solid (3.59 g, 10.2 mmol). 87%). (C) 2-O-acetyl-3-deoxy-3-fluorenylmethoxycarbonyl Amino-1-β-O-methylglucopyranoside (10)   Sugar (9) (4.18) in glacial acetic acid (120 ml) and methanol (350 ml). g, 11.83 mmol) was sonicated for 10 minutes to dissolve the sugar. Charcoal 20% palladium hydroxide with sulfur (wet Degussa type) (0.28 g / mmol group) , 3.31 g) and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere (45 psiH)._Two) Shake under 16 hours I'm sorry. The reaction mixture was filtered through celite and palladium was removed from methanol (2 x 100 ml), evaporate the filtrate and co-evaporate with toluene (2 x 50 ml) Emitted gave a pale oil which was dried under high vacuum. The resulting foam is anhydrous Dissolve in THF (120 ml) and diisopropylethylamine (4.53 ml, 26.03 mmol) and N- (9H-fluoren-2-ylmethoxycarbonyl) (Roxy) succinimide (FmocONSu) (4.39 g, 13.01 mm) Mol). The reaction is stirred at room temperature for 20 hours, then the solvent is rotary evaporated. Therefore, it was removed. The resulting residue is suspended in ethyl acetate, and aqueous hydrochloric acid (pH 5.5) (2 × 100 ml), the organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered , Concentrated in vacuo to give a clear oil which was triturated with ether to give a pale yellow solid. (4.303 g, ９9.41 mmol, 80%). (D) 2-O-acetyl-3-deoxy-3-fluorenylmethyloxycarbo Nylamino-1-β-O-methylglucuronic acid (2)   Of sugar (10) (1.8 g, 3.94 mmol) in dichloromethane (23 ml) Add 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMP O) (1 mol%, 0.0394 mmol, 6 mg) Tetrabutylammonium chloride (5 mol%, 0. 197 mmol, 55 mg) and potassium bromide (10 mol%, 0.394 mmol) , 47 mg). The reaction mixture was cooled in an ice bath, Stir vigorously. Sodium hypochlorite aqueous solution (15.6m of 0.634M solution) 1,9.85 mmol) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4.7 ml). A solution with aqueous sodium chloride solution (7.9 ml) was passed through a dropping funnel for ~ 45 minutes. A drop was added. The reaction was stirred at 0 ° C. for another hour, then transferred to a separatory funnel, Dilute with water (100 ml) and extract with ethyl acetate. Sulfate the combined organic extracts Dry over sodium citrate, filter, and concentrate to give a pale yellow solid. Ether / acetic acid Recrystallization from ethyl gave the product as a pale yellow solid, which was dried under high vacuum. (1.5g, 3.18 mmol, 80%). Example 3: Sugar scaffold (sc) of Fmoc-leucine-Novasyn-TGT affold) (1) Derivatization   Commercially available Fmoc-leucine-Novasyn-TGT (manufacturer's Replacement 0.21 mmol / g, 3.5 g, 0.70 mmol) with DMF (3Om l) pre-inflated in The resin is filtered, washed with DMF (3x) and then 20% Shake with Peridine / DMF for 30 minutes. The resin was filtered and washed with DMF ( 4x). To the filtered resin, add scaffold 1 (10.33 M solution in DMF). . 5 ml, 1.4 mmol) and HATU (10% of a 0.133 M solution in DMF). . 5 ml, 1.4 mmol) and DIPEA (1 of a 0.133 M solution in DMF). 0.5 ml, 1.4 mmol) and shake the suspension at room temperature for 20 hours. I'm sorry The resin was filtered and (4x) with DMF, (4x) with EtOAc, CH_TwoCl_Twoso (4x) wash, then vacuum dried over phosphorus pentoxide to give 2-Fmoc-aminoglucose A solid-scaffold solid support 12 was obtained. 200 mg sump of resin 12 10% TFA / CH_TwoCl_TwoFor ~ 1 hour. Pr cutting mixture epsep^TMFilter through a solid phase extraction column and remove the resin from 10% TFA / CH_TwoCl_Two And washed. By co-evaporating the filtrate with toluene under reduced pressure, the desired The product was obtained as a white solid (32mg).   2- [N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) amino] -2-deoxy 1,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranuronamide-Leu-OH (Resin cleavage product from 12). Electrospray L. CM. S., C₂₉H₃₆N_TwoO₉  Calculated value 556, actual measurement Values 557 (+ ve ion), 555 (-ve ion). Example 4: Carbamate formation with isopropyl isocyanate   Resin 12 (1.2 g, 0.25 mmol) was swollen in anhydrous DMF (25 ml) And filtered and washed (1 ×) with anhydrous DMF. Isopropyl isocyanate ( 25 ml of a 0.5 M solution in anhydrous DMF) and a catalytic amount of Cu (I) Cl were added. Later, the resin was stirred at room temperature for 3 hours. The resin was filtered and (4x) in DMF, E (4x) in tOAc, CH_TwoCl_TwoWash (4x) with P_TwoO_FiveVacuum dried on the desired Was obtained. 180 mg of resin was added to 10% TF as previously described. A / CH_TwoCl_TwoTo give 29 mg as a white solid.   2- [N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) amino] -2-deo Xy-4-O- (isopropylcarbamoyl) -1,3-di-O-methyl-α- D-glucopyranoside uronamide-Leu-OH (resin cleavage product from 14) . Electrospray L. CM. S. C₃₃H₄₃N_ThreeO_Ten  Calculated value 641, measured value 642 (+ ve ion), 640 (-ve ion).   Amide formation and cleavage from solid supports by 4-nitrobenzoic acid   Resin 14 (0.23 g, 0.048 mmol) was swollen in DMF (10 ml) And filtered, washed with DMF (2x) and then 20% piperidine / DMF (10 ml) for 30 minutes. The resulting resin was filtered and washed with DMF (4x), Then 4-nitrobenzoic acid (3 ml of a 0.03 M solution in DMF), HATU (DM 3 ml of a 0.03 M solution in F) and DIPEA (of a 0.03 M solution in DMF) 3 ml) and the resulting suspension was shaken at room temperature for 20 hours. Filter the resin And DMF (4x), EtOAc (4x), CH_TwoCl_TwoWash (4x) with To P_TwoO_FiveVacuum dried on to give a solid support. Resin 1 as described previously 0% TFA / CH_TwoCl_TwoTo make the trifunctionalized scaffold 15 white Obtained as a solid (33 mg).   2- [4-nitrophenylcarbonyl (amino)]-2-deoxy-4-O- (a Sopropylcarbamate) -1,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosi Douronamide-Leu-OH (15). Electrospray L. CM. S., C_{twenty five}H₃₆N_FourO₁₁  Calculated value 568, measured Values 569 (+ ve ion), 567 (-ve ion).   Example 5: Scaffold of Fmoc-leucine-Novasyn-TGT (2 Derivatisation)   Commercially available Fmoc-leucine-Novasyn-TGT (manufacturer's Replacement 0.21 mmol / g, 3.3 g, 0.70 mmol) with DMF (30 m l) pre-inflated in The resin is filtered, washed with DMF (3x) and then 20% Shake with Peridine / DMF for 30 minutes. The resin was filtered and washed with DMF ( 4x). Add scaffold 2 (10.33 M solution in DMF, 10 mL) to the filtered resin. . 5 ml, 1.4 mmol) and HATU (10% of a 0.133 M solution in DMF). . 5 ml, 1.4 mmol) and DIPEA (1 of a 0.133 M solution in DMF). 0.5 ml, 1.4 mmol) and shake the suspension at room temperature for 20 hours. I'm sorry. The resin was filtered and (4x) with DMF, (4x) with EtOAc, CH_TwoCl_Twoso (4x) wash, then P_TwoO_FiveVacuum-dried on top to give 3-Fmoc-aminoglucose A so-scaffold 2-bonded solid support 13 was obtained. 200mg sample of resin With 10% TFA / CH as previously described_TwoCl_TwoCut by a white solid 26 mg were obtained.   2-O-acetyl-3- [N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) Amino] -3-deoxy-1-O-methyl-β-D-glucopyranoside urona Mido-Leu-OH (resin cleavage product from 13). Electrospray L. CM. S., C₃₀H₃₆N_TwoO_Ten  Calculated value 584, measured Values 585 (+ ve ion), 583 (-ve ion).   Carbamate formation with isopropyl isocyanate   Resin 13 (1.6 g, 0.34 mmol) was swollen in anhydrous DMF (25 ml) And filtered and washed (1 ×) with anhydrous DMF. Isopropyl isocyanate ( 30 ml of a 0.5 M solution in anhydrous DMF) and a catalytic amount of Cu (I) Cl were added. Later, the resin was stirred at room temperature for 3 hours. The resin was filtered and (4x) in DMF, E (4x) in tOAc, CH_TwoCl_TwoWash (4x) with P_TwoO_FiveVacuum-dry on The desired solid support 16 was obtained. 155 mg of resin was added to 10% T as described previously. FA / CH_TwoCl_TwoTo give 31 mg of a white solid.   2-O-acetyl-3- [N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) Amino] -3-deoxy-4-O- (isopropylcarbamoyl) -1-O-me Cyl-β-D-glucopyranuronamide-Leu-OH (resin cleavage from 16 Adult). Electrospray L. CM. S. C₃₄H₄₃N_ThreeO₁₁  Calculated value 669, measured value 670 (+ ve ion), 668 (-ve ion).   Amide formation by 2,4-dimethoxybenzoic acid   Resin 16 (0.52 g, 0.11 mmol) was swollen in DMF (15 ml) Filter, wash with DMF (2 ×), then add 20% piperidine / DMF (15 m 1) for 30 minutes. The resin is filtered, washed with DMF (4x) and then 2,4-dimethoxybenzoic acid (5 ml of a 0.03 M solution in DMF), HATU ( 5 ml of a 0.03 M solution in DMF) and DIPEA (0.03 M solution in DMF) (5 ml of liquid) and the suspension was shaken at room temperature for 20 hours. Filter resin (4x) in DMF, (4x) in THF, CH_TwoCl_Two(4x) and then P_Two O_FiveVacuum drying on gave an amide functionalized solid support. 180 mg of resin 10% TFA / CH as described in_TwoCl_TwoTo give a white solid 37 mg was obtained.   2-O-acetyl-3- [N (2,4-dimethoxyphenylcarbonyl) amido No] -3-deoxy-4-O- (isopropylcarbamoyl) -1-O-methyl -Β-D-glucopyranoside uronamide-Leu-OH (resin cleavage from 17 Product). Electrospray L. CM. S., C₂₈H₄₁N_ThreeO₁₂  Calculated value 611, measured Values 612 (+ ve ion), 610 (-ve ion).   Cleavage of acetate protecting group and removal from solid support   Resin 17 (0.25 g, 0.053 mmol) was added to THF-MeOH (1: 1) ( 5 ml) for 15 minutes, filtered and filtered with lithium hydroxide (in THF-MeOH). (5 ml of a 0.1 M solution) was added. The suspension is stirred at room temperature for 5 hours and filtered (4x) with THF-MeOH (1: 1), (2x) with THF, (2x) with MeOH. , CH_TwoCl_Two(4x) to obtain a deprotected resin 17. I mentioned the resin earlier 10% TFA / CH_TwoCl_TwoTo give product 18 as an oily white solid (21 mg).   3- [N- (2,4-dimethoxyphenylcarbonyl) amino] -3-deoxy Ci-4-O- (isopropylcarbamoyl) -1-O-methyl-β-D-gluco Pyranuronamide-Leu-OH (18). Electrospray L. CM. S., C₂₆H₃₉N_ThreeO₁₁  Calculated value 569, measured Values 570 (+ ve ion), 568 (-ve ion). Example 6: Library synthesis   The library described in Scheme 6 was designated as "Directed Sorting" (Directed sorting) IRORI AccuT using split-pool method ag®-100 radio frequency tagging solid phase synthesis system (Irori Qu Available from antum Microchemistry, LaJolla, CA Noh). Live 330μl MicroKans® Used for rally synthesis. 30 mg scaffold functionalized resin (resin loading: 0 . 2 mmol / g) using a Tecan resin dispensing robot to transfer each MicroKan ( Registered trademark). All synthetic procedures for library synthesis are compound 15 and And 18 were as described for the synthesis. All reactions are stored in a narrow-mouthed flat bottom reaction vessel. And stirred on an orbital shaker. Micr oKan is sorted into individual tubes and the product is treated by digestion with cocktail. Were obtained as individual entities. The resulting product-containing solution is transferred to a 48 deep hole microtiter plate. Rate and the solvent is removed from the Savant Speed vac® SC21. Removed on OA. About 3-4 mg of each library product was obtained.   Library product analysis   Analysis of library compounds was performed on a Perkin-Elmer 200 HPLC, Alltech 500 Evaporative Light Scattering Detector and Perkin-Elmer A Performed on an HPLC / MS system consisting of a P1100 mass spectrometer. Phe to HPLC Column C8 (5 μm) column from Nomenex (4.6 × 25) 0 mm). Compounds are treated with 50 mM NH_FourOAc aqueous solution (pH = 5) and meta Eluted with a mixture with phenol. The methanol concentration was increased from 60% to 9 using a linear gradient. It was varied to 0%. A flow rate of 1 ml / min was used. IonSp Recording was performed in both positive and negative ion modes using ray ionization. Example 7: Lamination on Safety-Catch resin Library preparation   1) 20 mg of 4-sulfamylbutyryl safety-catch resin (N ovabiochem USA) from TECAN mini-prep dispenser Distribute to each can by bot.   2) 0.1 M benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophor in DMF Sulfonium hexafluorophosphate (pyBOP) and 0.15M diisotope 0.1 M of Fmoc protected amino acid in the presence of propylethylamine (DIPEA) The first amino acid is added to the resin by reacting the can in solution. Orbi can Stir at room temperature overnight on a tall shaker.   3) After washing the can 4 times with DMF and 4 times with dichloromethane (DCM), The amino acid loading was determined by photometric Fmoc measurements as described for the other scaffolds. Should be checked by.   4) Next, treat the cans with 20% piperidine in DMF for 30 minutes and again Are washed four times with DMF.   5) If necessary, add additional amino acids by repeating steps 2-4 It can be coupled to resin.   6) The complete peptide portion of the molecule has been formed and the terminal amine functionality has been deprotected Then, 0.02M O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1, 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and 0.02M of required sugar scaffold in DMF in the presence of 0.02MDIPEA The can is treated with the solution. Shake for 12 hours to ensure this reaction step Let it complete.   7) Next, the can is washed four times with DMF and five times with THF.   8) Next, a sugar scaffold is prepared in the same manner as described above.   9) When the fabrication of the combination is completed, before the TFA cutting step, the can is put in THF. 4 times, once with 5% trifluoroacetic acid (TFA) in THF, four times with THF, 1- Wash twice with methyl-2-pyrrolidinone (NMP).   10) Next, iodoacetonitrile in NMP in the presence of 0.1 M DIPEA With 0.5 M solution at room temperature for 24 hours.   11) The cans were then washed 4 times with NMP and 4 times with THF before final cutting. Sort the cans into the IRORI cutting station. This final step is generally 0.15M solution of nucleophile (amine, ammonia, hydroxide or thiol) in F This is done by adding 2.5 ml of the liquid separately to each can.   12) Evaporate the solvent and the nucleophile easily and place on a microtiter plate. Volatile nucleophiles are commonly used so that purification by leaving the product is possible . The evaporation process was performed as described for the other treatments, Savant Spee. Performed in dvac (registered trademark). Example 8: Screening procedure for biological activity   The following procedure for performing an analysis of bacterial inhibition by the library compounds of the invention It can be performed.Bacteria.   All microorganisms should be used to minimize the effect of the medium in the inhibition assay. Grow in universal rich media. All bacteria Supplemented with 0.1% Casamino Acids (CAA) (Difco) Brain Heart Ifusion (BHI) medium (Difco, De (troit, MI). Primary microorganisms for the next microorganism Use for training:   Enterococcus faecium (ATCC 49624)   Enterococcus faecalis (ATCC 29212)   Staphylococcus aureus (ATCC 29213)   Staphylococcus epidermidis (ATCC 122 28)   Staphylococcus pneumonia (ATCC 49150 )   Escherichia coli (ATCC 25922)   Acinetobacter anitratus (ATCC 43498)   Bacteria were isolated from frozen glycerol stocks at 1.5% Bacto-agar (Difc). Streak into a BHI / CAA plate containing o) for isolation. Each fungus The colonies isolated from the strain were used to inoculate 5 ml of BHI / CAA medium and Grow overnight at 7 ° C with shaking. The exception is Streptococ us strain at 37 ° C. in a candle jar without shaking. It is to lengthen. After overnight growth, dilute the microorganisms 1: 100, from early to mid −early to mid-logarithimic growth (OD₆₀₀About 0.5) Incubate until done. Cells were plated on 0.7% agar maintained at 50 ° C. Diluted about 100 × in BHI / CAA containing^FiveColony forming unit To a cell density of position (CFU) / ml. Transfer the agar slurry to the dimensions of a 96-well plate. Pour into a 86 mm x 128 mm analytical plate (Nunc) with the Allow to solidify for at least 30 minutes. Streptococcus strain containing agar Diluted in BHI / CAA medium, 200 μl in each well of a 96-well assay plate. Divide equally by l.   Test compound  The test compound is solubilized in sterile 20% DMSO / water to about 1-5 mg / ml and aseptically aliquoted into several sterile "daughter" plates at -20 ° C. To freeze. Thaw daughter plates at room temperature or at 37 ° C just before analysis I do.   Flora analysis  Transfer sterile 96-well plate replication device (Boekel) to daughter plate Into a 96-well plate containing Streptococcus. The test compound is distributed on either a plate or an agar plate embedded with bacteria. A replicator is used to pierce the agar and prevent it from damaging the agar surface. Remove the motor vertically. Growth of inhibition zone at 37 ° C. for 15-24 hours Monitor later. Similarly, Streptococcus inhibition occurs at 24-48 h The lack of observable turbidity in the wells of a 96-well plate after intergrowth Nitto. A control plate containing a dilution of the antibiotic standard was used for each microorganism. Run at the time of each analysis. Control antibiotics were Ampicillin, Va. ncomycin and Moenomycin. Control samples were 96-well Divide equally in two in the array. Each antibiotic in eight serial two-fold dilutions test. Antibiotic concentration varied from 10 mg / ml to 0.001 mg / ml. Let   MIC analysis  Further screening for putative activity in flora analysis The minimum inhibitory concentration (MIC) of each compound is determined for each microorganism that has undergone the treatment. test Compounds were serially diluted in 20% DMSO / water and 5 μl in 96-well plates Add in 1 volume. Each grown as above and diluted in agar-free broth Bacteria are added to the diluted compound in a volume of 200 μl. Each compound in MIC analysis The range of concentrations used for the substance is determined by the size of the inhibition zone in the flora analysis. Based on the effect to be made. Each compound needed to reduce antibacterial effect from 1:40 Test at 5 serial dilutions ranging up to the maximum dilution. Against bacterial growth The effect of the test compound at 600 nm after 18 hours of growth at 37 ° C. It is determined by determining the turbidity of the medium or by visual inspection. MIC completely enhances bacterial growth Defined as the lowest concentration of compound required to inhibit.   Peptidoglycan synthesis analysis. Millelman et al. [Biochemistr y   15: 1781-1790 (1976)], and Allen et al.FEMS Microbial. Lett. 98: 109-116 (1992)]. A peptidoglycan synthesis analysis is applied from the analysis modified by. E. FIG. co li (ATCC # 23226) by Millelman et al. (1976) and Maas And Pelzer [Arch. Microbiol., 130: 301-306 (1 9-)], the permeability is increased by ether and radioactively labeled exogenously. Permeate the bacterial cell wall through the isolated and non-radiolabeled cell wall precursors. UDP Lamyl-pentapeptide (UDP-N-acetylmuramyl-L-Ala-Dg l u-meso-diaminopimeryl-D-ala-D-ala) , Published preparative HPLC method [Kohlrausch and Holtje,FE MS Microbiol. Lett. 78: 253-258 (1991)] and Analytical HPLC method [Kohlrausch et al.J. Gen. Microbiol . Lett. 153: 1499-1506 (1989)]. cere us (ATCC # 11778) by boiling from an aqueous extract . Bacterial proteins were analyzed by the method of Bradford [Anal. Biochem.72 : 248 (1976)].   Polymerization analysis was performed using a 96-well filter bottom plate (Millipore GF / C- cat. # Perform in MAFC NOB 10). Tecan Genes The is 150 robot is programmed for all sequential liquid handling steps. 10 In a final analysis volume of 0 μl, each well contains 50 mM Tris-HCl (pH 8.3); M NH_FourCl; 20 mM MgSO_Four・ 7H_TwoO: 10 mM ATP (Ninatori) 0.5 mM β-mercaptoethanol; 0.15 mM D-aspara Formic acid; 0.001 mM UDP-N-acetyl- [¹⁴C-]-D-glucosami (DuPont / NEN-265-307 mCi / mmol); 0.05 mM UDP-MurNAc-pentapeptide, 100 μg / ml tetracycle Contains phosphorus and 500 μg / well ether-treated bacterial protein. New exam Compounds were solubilized in 10% DMSO / water to a final analytical concentration of 10 μg / ml And screen. Radiolabeled and isolated native pentapepti With the exception of all chemicals, all remaining biochemicals are Sigma Chemical or Purchased from Fisher Scientific.   Assay buffer (10 μl), ATP (20 μl), UDP pentapeptide (10 μl) and¹⁴Add C-UDP-GlcNAc (20 μl) to all wells, then Add test compound, reference standard or buffer vehicle (20 μl). next A 20 μl aliquot of bacterial protein prepared in assay buffer was added to each well. To start the reaction. Cover the plate and mix for 30 seconds, then Incubate at 37 ° C. for 120 minutes. Ice-cooled 20% TCA (100μ l) is added to each well and the plate is mixed gently (60 seconds) and then cooled for 30 minutes (4 ° C.) to ensure that all peptidoglycan has precipitated.   Place the plate under vacuum filtration on a Millipore manifold, filter, Washed 3-4 times with 200 μl / well 10% TCA. Optiphase Add scintillation cocktail (30 μl / well) and incubate plate overnight And then count in Wallac Microbeta. Pep Into the tideglycan¹⁴The% inhibition of C-label incorporation is compared to the control (total incorporation) wells. , 300 μg / ml vancomycin that completely inhibits the incorporation of radiolabel Alternatively, a background containing 100 μg / ml of library compound (Bra Calculate from the hole. All holes usually vary by <20%, arranged in two ways I do. Concentration-response curves for the reference standard were sequenced on each plate as a positive control. Let   The above examples are intended to illustrate certain preferred embodiments of the present invention. Only It should be understood, however, that obvious additions and modifications of the invention will be obvious to those skilled in the art. The invention is not limited except as defined in the claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, M K, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO , RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, Z W

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．構造： ［式中、ＮＰはアミノ、保護されたアミノ又は固体サポートに結合したアミノを 表し；ｐは０又は１であり；ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₁、ＣＨ₃又はＣＨ₂ＯＲ₂で あり；ＹはＣＨ₂ＯＲ₃、ＮＨＲ₄若しくはＯＲ₄であるか、又はＹとＯＲ₆とが結 台して，六員環アセタールを形成する；ＺはＯ，ＮＨ又はＳであり；Ｒ₁はアル キル、アリール又はアラルキルであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は独立的に 水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アラルカノイル、アロ イル又はヒドロキシル保護基であり；ｍは０又は１であり；ｎは１又は２である ； 但し、ＹがＮＨＲ₄であるときに、Ｒ₄は水素ではなく；ＺがＮＨ又はＳである ときに、Ｒ₅は水素ではなく；ｎが１であるときに、ｍは０であり；ｐが１であ るときに、ＸはＣＨ₂ＯＲ₂又はＣＨ₃ではなく、ＹはＣＨ₂ＯＲ₃ではない；Ｘが ＣＨ₂ＯＲ₂又はＣＨ₃であるときに、ＹはＣＨ₂ＯＲ₃ではなく；ＸがＳＣＯＯＨ であるときに、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のいずれもＣＯＯＨによって置換されない ；ＸがＣＯＯＨでないときに、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃，Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆の正確に１つが 正確に１つのＣＯＯＨによって置換される；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうち の１つが水素であるときに、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうちの４つは水素で はなく、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のいずれもヒドロキシル置換基を有さ ない；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうちの１つがヒドロキシル置換基を有 するときに、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のうちの５つはヒドロキシル置換 基を有さず、Ｒ₂、Ｒ₃，Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆のいずれも水素ではない；ＯＲ₂、ＯＲ₃ 、ＯＲ₄、ＯＲ₅及びＯＲ₆のいずれもヒドロキシル又は保護されたヒドロキシル ではないとき、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ６のうちの１つ以上がヒドロキ シル置換基又 は保護されたヒドロキシル置換基を有する］ で示される化合物。 ２．ｎが２である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が独立的に水素、アルキル、アルカノイル 又はアラルキルである、請求項２記載の化合物。 ４．ＸがＣＯＯＨ又はＣＨ₂ＯＨであり、５−位置に結合している、請求項 ３記載の化合物。 ５．メチル ２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−Ｎ−(９−フルオレニ ルメチルオキシカルボニル)アミノ−１−β−グルコピラノシドウロン酸である 、化合物。 ６．メチル ２−デオキシ−２−Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカル ボニル）アミノ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸である、 化合物。 ７．複数の化合物を含むライブラリーであって、前記化合物の各々が、構造 ： ［式中、ＸはＯ又はＳであり；Ａ₁は末端アミノを介して結合したα−アミノ酸 の残基、２〜１０個のα−アミノ酸残基を含み、末端アミノを介して結合したペ プチド残基、Ｒ₁Ｏ、Ｒ₁Ｓ、Ｒ₁、Ｒ₁ＮＨ又はＲ₁Ｎ−アルキルであり；Ａ₂は末 端カルボキシルを介して結合したα−アミノ酸の残基、２〜１０個のα−アミノ 酸残基を含み、末端カルボキシルを介して結合したペプチド残基、Ｒ₂ＳＯ₂、Ｒ₂ ＮＨＣＯ、Ｒ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₆）、Ｒ₂Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₆）若しくはＲ₂である か、又はＡ₂、Ａ₃及びＮが結合して、窒素複素環を形成する；Ａ₃は、Ａ₃がＡ₂ 及びＮと結合しないときには，水素である；Ａ₄はＯＲ₄、ＮＨＲ₄、ＣＨ₂ＯＲ₄ 又はＣＨ₃であり；Ａ₅はＯ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；ｐ、ｑ及びｒは独立 的に０又は１であり；Ｙ₁とＹ₂は独立的にＯ又はＣＨ₂であり；Ｌ₁とＬ₂の各々 は独立的に二官能アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル又 はアラルカノイル基であり；Ｌ₃は単結合、ＣＨ₂、カルボニル、ＯＰ（Ｏ）(Ｏ Ｒ₇)、ＮＨＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)、Ｐ（Ｏ）(ＯＲ₇)若しくは （式中、ＷはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳであり；ＺはＮＨ、Ｏ又はＳである ）であり；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立的にアルキル、アリール、アラルキル、アル カノイル、アロイル、アラルカノイル、複素環、複素環−アルキル、複素環−ア ルキル−カルボニル又は複素環−カルボニルであり；Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は独 立的に水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラ ルカノイル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルキル−カルボニル又は複 素環−カルボニルであり；ｍは０又は１であり；ｎは１又は２である； 但し、ｎが１であるときに、ｍは０であり；Ａ₅がＮＨ又はＮ−アルキルであ るときに、Ｌ₃はＮＨＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)でなく；Ｌ₃が単結合、ＣＨ₂又はカルボニ ルであり、ｒが０であり、Ａ₅が０であるときに、Ｒ₃は炭素数８未満のアリール 又は炭素数８未満のアラルキル又は炭素数３未満のアルキルではない；Ｌ₃がカ ルボニルであり、ｒが０であり、Ａ₅がＮＨであるときに、Ｒ₃は炭素数３未満の アルキルではない］ で示されるライブラリー。 ８．ｎが２である、請求項７記載のライブラリー。 ９．Ａ₁がα−アミノ酸残基又は２〜１０個のα−アミノ酸残基を含むペプ チド残基である、請求項８記載のライブラリー。 １０．ｒが０である、請求項９記載のライブラリー。 １１．Ｌ₃が ［式中、ＷはＯであり、ＺはＮＨである］ である、請求項１０記載のライブラリー。 １２．ｑが０である、請求項１１記載のライブラリー。 １３．Ａ₂がＲ₂である、請求項１２記載のライブラリー。 １４．Ｒ₃がアルキル又はアリールである、請求項１３記載のライブラリー 。 １５．Ｒ₄がアルキル又はアラルキルである、請求項１４記載のライブラリ ー。 １６．Ｒ₅が水素、アルキル、アリール又はアラルキルである、請求項１５ 記載のライブラリー。 １７．複数の化合物を含み、前記化合物の各々が構造： ［式中、ＸはＯ又はＳであり；Ａ₁は末端アミノを介して結合したα−アミノ酸 の残基、２〜１０個のα−アミノ酸残基を含み、末端アミノを介して結合したペ プチド残基、Ｒ₁Ｏ、Ｒ₁Ｓ、Ｒ₁、Ｒ₁ＮＨ又はＲ₁Ｎ−アルキルであり；Ａ₂は末 端カルボキシルを介して結合したα−アミノ酸の残基、２〜１０個のα−アミノ 酸残基を含み、末端カルボキシルを介して結合したペプチド残基、Ｒ₂ＳＯ₂、Ｒ₂ ＮＨＣＯ、Ｒ₂ＯＰ（Ｏ）(ＯＲ₆)、Ｒ₂Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)若しくはＲ₂であるか、又 はＡ₂、Ａ₃及びＮが結合して、窒素複素環を形成する；Ａ₃は、Ａ₃がＡ₂及びＮ と結合しないときには，水素である；Ａ₄はＯＲ₄、ＮＨＲ₄、ＣＨ₂ＯＲ₄又はＣ Ｈ₃であり；Ａ₅はＯ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；ｐ、ｑ及びｒは独立的に０ 又は１であり；Ｙ₁とＹ₂は独立的にＯ又はＣＨ₂であり；Ｌ₁とＬ₂の各々は独立 的に二官能アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル又はアラ ルカノイル基であり；Ｌ₃は単結合、ＣＨ₂、カルボニル、ＯＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)、 ＮＨＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)、Ｐ（Ｏ）(ＯＲ₇)若しくは （式中、ＷはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳであり；ＺはＮＨ、Ｏ又はＳである ）であり；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立的にアルキル、アリール、アラルキル、アル カノイル、アロイル、アラルカノイル、複素環、複素環−アルキル、複素環−ア ルキル−カルボニル又は複素環−カルボニルであり；Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は独 立的に水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラ ルカノイル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルキル−カルボニル又は複 素環−カルボニルであり；ｍは０又は１であり；ｎは１又は２である； 但し、ｎが１であるときに、ｍは０であり；Ａ₅がＮＨ又はＮ−アルキルであ るときに、Ｌ₃はＮＨＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)でなく；Ｌ₃が単結合、ＣＨ₂又はカルボニ ルであり、ｒが０であり、Ａ₅がＯであるときに、Ｒ₃は炭素数８未満のアリール 又は炭素数８未満のアラルキル又は炭素数３未満のアルキルではない；Ｌ₃がカ ルボニルであり、ｒが０であり、Ａ₅がＮＨであるときに、Ｒ₃は炭素数３未満の アルキルではない］ で示されるライブラリーの製造方法であって、下記段階： （ａ）遊離カルボキシル基、遊離若しくは保護ヒドロキシル基及び保護アミノ 基を有する単糖を用意する段階と； （ｂ）任意の順序で、下記工程： （ｉ）単糖の遊離カルボキシルを反応させて、置換基Ａ₁を形成する工程と； （ii）単糖の遊離ヒドロキシルを前記遊離ヒドロキシルと反応しうる化合物と 反応させて、置換基Ｒ₃Ｌ₃Ａ₅を形成する工程と； （iii）保護されたアミノ基を脱保護して、遊離アミノ基を得て、この遊離ア ミノ基をこのアミノ基と反応しうる化合物と反応させて、置換基Ａ₂を得る工程 とを行う工程とを含む方法。 １８．Ａ₅がＯであり、遊離ヒドロキシル基が化合物Ｒ₃Ｍと反応して、置換 基Ｒ₃Ｌ₃Ｏを形成する、この場合にＭはＮ＝Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−アルキル、Ｎ ＝Ｃ＝Ｓ、ＯＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)Ｇ，ＮＨＰ（Ｏ）(ＯＲ₇)Ｇ，Ｐ（Ｏ）(ＯＲ₇)Ｇ 、ＯＣＯＧ、ＳＣＯＧ、ＣＯＧ、Ｇ又はＣＨ₂Ｇであり、Ｇは脱離基である、請 求項１７記載の方法。 １９．工程（ｉ）を最初に行う、請求項１８記載の方法。 ２０．工程（iii）を最後に行う、請求項１９記載の方法。 ２１．前記遊離カルボキシル基が、ポリマー・サポートに結合し、遊離末端 を有する基と反応する、請求項２０記載の方法。 ２２．前記遊離末端がアミノ基である、請求項２１記載の方法。 ２３．Ａ₁が２〜１０個のα−アミノ酸残基を含むペプチド残基であり、前 記ペプチド残基が末端カルボキシル基を介してポリマー・サポートに結合する、 請求項２２記載の方法。 ２４．ｎが２である、請求項２３記載の方法。 ２５．ポリマー・サポートが固体サポートである、請求項２４記載の方法。 ２６．ｒが０である、請求項２５記載の方法。 ２７．Ｌ₃が ［式中、Ｗが０であり、ＺがＮＨである］ であり、ＭがＮ＝Ｃ＝Ｏである、請求項２６記載の方法。 ２８．ｑが０である、請求項２７記載の方法。 ２９．Ａ₂がＲ₂である、請求項２８記載の方法。 ３０．Ｒ₃がアルキル又はアリールである、請求項２９記載の方法。 ３１．Ｒ₄がアルキル又はアラルキルである、請求項３０記載の方法。 ３２．Ｒ₅が水素、アルキル、アリール又はアラルキルである、請求項３１ 記載の方法。 ３３．保護されたアミノ基がＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニ ル）アミノ基である、請求項３２記載の方法。 ３４．固体サポートから化合物を取り出すために、トリフルオロ酢酸を含有 する溶液によって化合物を処理する工程をさらに含む、請求項３３記載の方法。 ３５．スカッホルドがセーフティーキャッチ・リンカーを介してポリマー・ サポートに結合する、請求項２０記載の方法。 ３６．工程（iii）の生成物を求核試薬と反応させて、それによってポリマ ー・サポートから化合物を転移させる工程をさらに含む、請求項３５記載の方法 。 ３７．ｎが２である、請求項３６記載の方法。 ３８．ポリマー・サポートが固体サポートである、請求項３７記載の方法。 ３９．セーフティーキャッチ・リンカーを排除して、置換基Ａ₁を形成する ことができる求核試薬がポリマー・サポートから化合物を転移させる、請求項３ ５記載の方法。 ４０．ｎが２である、請求項３９記載の方法。 ４１．ポリマー・サポートが固体サポートである、請求項４０記載の方法。 ４２．生物学的活性に関するスクーリングへの請求項７記載のライブラリー の使用。 ４３．全細胞に対する活性に関するスクーリング方法であって、次の工程： （ａ）全細胞を請求項７記載のライブラリーの個々の化合物と組み合わせて、 それらの別々の混合物を形成する工程と； （ｂ）化合物の不存在下で細胞を成長させることができる条件下に混合物を維 持する工程と； （ｃ）対照サンプルに比べてライブラリー化合物の存在下での細胞の成長阻害 を観察する工程と を含む方法を用いる、請求項４２記載の使用。 ４４．生物学的ターゲットがＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ菌又はＳｔａｐｈ ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌の菌株である、請求項４３記載のスクリーニング方法。[Claims]     1. Construction: Wherein NP is amino, protected amino or amino attached to a solid support. X is COOH, COOR₁, CH_ThreeOr CH_TwoOR_Twoso Yes; Y is CH_TwoOR_Three, NHR_FourOr OR_FourOr OR with Y₆Concludes R to form a 6-membered ring acetal; Z is O, NH or S;₁Is al R, aryl, or aralkyl;_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Independently Hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aralcanoyl, allo Yl or hydroxyl protecting group; m is 0 or 1; n is 1 or 2 ;   Where Y is NHR_Four, R_FourIs not hydrogen; Z is NH or S Sometimes R_FiveIs not hydrogen; m is 0 when n is 1; p is 1 X is CH_TwoOR_TwoOr CH_ThreeBut Y is CH_TwoOR_ThreeIs not; X is CH_TwoOR_TwoOr CH_Three, Y is CH_TwoOR_ThreeNot; X is SCOOH , R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Are not replaced by COOH When X is not COOH, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Exactly one of Replaced by exactly one COOH;_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Out of When one of is hydrogen, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Four of them are hydrogen But R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Have hydroxyl substituents No; R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆One of which has a hydroxyl substituent When you do₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆5 of them are hydroxyl substituted Having no group, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Are not hydrogen; OR_Two, OR_Three , OR_Four, OR_FiveAnd OR₆Any of hydroxyl or protected hydroxyl If not, R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd one or more of R6 is hydroxy Sil substituent or Has a protected hydroxyl substituent.] A compound represented by the formula:     2. 2. The compound according to claim 1, wherein n is 2.     3. R_Two, R_Three, R_Four, R_FiveAnd R₆Is independently hydrogen, alkyl, alkanoyl Or the compound of claim 2, which is aralkyl.     4. X is COOH or CH_TwoOH and is attached at the 5-position. 3. The compound according to 3.     5. Methyl 2-O-acetyl-3-deoxy-3-N- (9-fluorenyl L-methyloxycarbonyl) amino-1-β-glucopyranoside uronic acid ,Compound.     6. Methyl 2-deoxy-2-N- (9-fluorenylmethyloxycal Bonyl) amino-3-O-methyl-α-D-glucopyranoside uronic acid, Compound.     7. A library comprising a plurality of compounds, wherein each of said compounds has a structure : Wherein X is O or S;₁Is an α-amino acid linked via the terminal amino Residues containing 2 to 10 α-amino acid residues and linked via terminal amino Peptide residue, R₁O, R₁S, R₁, R₁NH or R₁A is N-alkyl;_TwoIs the end Residues of α-amino acids linked via a terminal carboxyl, 2 to 10 α-amino acids A peptide residue containing an acid residue and linked via a terminal carboxyl, R_TwoSO_Two, R_Two NHCO, R_TwoOP (O) (OR₆), R_TwoP (O) (OR₆) Or R_TwoIs Or A_Two, A_ThreeAnd N combine to form a nitrogen heterocycle;_ThreeIs A_ThreeIs A_Two And hydrogen when not bonded to N; A_FourIs OR_Four, NHR_Four, CH_TwoOR_Four Or CH_ThreeAnd A_FiveIs O, NH or N-alkyl; p, q and r are independent 0 or 1; Y₁And Y_TwoIs independently O or CH_TwoAnd L₁And L_TwoEach of Is independently bifunctional alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl or Is an aralcanoyl group; L_ThreeIs a single bond, CH_Two, Carbonyl, OP (O) (O R₇), NHP (O) (OR₇), P (O) (OR₇) Or Wherein W is O, NH, N-alkyl or S; Z is NH, O or S ); R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently alkyl, aryl, aralkyl, al Canoyl, aroyl, aralcanoyl, heterocycle, heterocycle-alkyl, heterocycle-a Alkyl-carbonyl or heterocyclic-carbonyl; R_Four, R_Five, R₆And R₇Is German Hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl, ara Lucanoyl, heterocycle, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkyl-carbonyl or multiple M is 0 or 1; n is 1 or 2;   Provided that when n is 1, m is 0;_FiveIs NH or N-alkyl When L_ThreeIs NHP (O) (OR₇), Not L_ThreeIs a single bond, CH_TwoOr carboni And r is 0, A_FiveIs 0, R_ThreeIs aryl having less than 8 carbon atoms Or not aralkyl having less than 8 carbons or alkyl having less than 3 carbons;_ThreeMosquito Rubonyl, r is 0, A_FiveIs NH._ThreeHas less than 3 carbon atoms Not alkyl] Library indicated by.     8. The library according to claim 7, wherein n is 2.     9. A₁Containing α-amino acid residues or 2 to 10 α-amino acid residues 9. The library according to claim 8, which is a tide residue.     10. 10. The library according to claim 9, wherein r is 0.     11. L_ThreeBut Wherein W is O and Z is NH. The library according to claim 10, which is:     12. The library according to claim 11, wherein q is 0.     13. A_TwoIs R_TwoThe library according to claim 12, which is:     14． R_Three14. The library according to claim 13, wherein is alkyl or aryl. .     15. R_Four15. The library of claim 14, wherein is an alkyl or aralkyl. -     16. R_FiveIs hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl. The described library.     17． A plurality of compounds, each of the compounds having the structure: Wherein X is O or S;₁Is an α-amino acid linked via the terminal amino Residues containing 2 to 10 α-amino acid residues and linked via terminal amino Peptide residue, R₁O, R₁S, R₁, R₁NH or R₁A is N-alkyl;_TwoIs the end Residues of α-amino acids linked via a terminal carboxyl, 2 to 10 α-amino acids A peptide residue containing an acid residue and linked via a terminal carboxyl, R_TwoSO_Two, R_Two NHCO, R_TwoOP (O) (OR₆), R_TwoP (O) (OR₆) Or R_TwoOr Is A_Two, A_ThreeAnd N combine to form a nitrogen heterocycle;_ThreeIs A_ThreeIs A_TwoAnd N When not bonded to is hydrogen; A_FourIs OR_Four, NHR_Four, CH_TwoOR_FourOr C H_ThreeAnd A_FiveIs O, NH or N-alkyl; p, q and r are independently 0 Or 1; Y₁And Y_TwoIs independently O or CH_TwoAnd L₁And L_TwoAre each independent Bifunctional alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl or ara A lucanoyl group; L_ThreeIs a single bond, CH_Two, Carbonyl, OP (O) (OR₇), NHP (O) (OR₇), P (O) (OR₇) Or Wherein W is O, NH, N-alkyl or S; Z is NH, O or S ); R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently alkyl, aryl, aralkyl, al Canoyl, aroyl, aralcanoyl, heterocycle, heterocycle-alkyl, heterocycle-a Alkyl-carbonyl or heterocyclic-carbonyl; R_Four, R_Five, R₆And R₇Is German Hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl, ara Lucanoyl, heterocycle, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkyl-carbonyl or multiple M is 0 or 1; n is 1 or 2;   Provided that when n is 1, m is 0;_FiveIs NH or N-alkyl When L_ThreeIs NHP (O) (OR₇), Not L_ThreeIs a single bond, CH_TwoOr carboni And r is 0, A_FiveIs O, then R_ThreeIs aryl having less than 8 carbon atoms Or not aralkyl having less than 8 carbons or alkyl having less than 3 carbons;_ThreeMosquito Rubonyl, r is 0, A_FiveIs NH._ThreeHas less than 3 carbon atoms Not alkyl] Comprising the steps of:   (A) Free carboxyl group, free or protected hydroxyl group and protected amino Providing a monosaccharide having a group;   (B) In any order, the following steps:   (I) reacting the free carboxyl of the monosaccharide to form a substituent A₁Forming a;   (Ii) a compound capable of reacting a free hydroxyl of a monosaccharide with the free hydroxyl; React to form a substituent R_ThreeL_ThreeA_FiveForming a;   (Iii) deprotecting the protected amino group to obtain a free amino group, The amino group is reacted with a compound capable of reacting with this amino group to form a substituent A_TwoThe process of obtaining Performing the steps of:     18. A_FiveIs O and the free hydroxyl group is a compound R_ThreeReacts with M and substitutes Group R_ThreeL_ThreeTo form O, where M is N = C = O, N = C = N-alkyl, N = C = S, OP (O) (OR₇) G, NHP (O) (OR₇) G, P (O) (OR₇) G , OCOG, SCOG, COG, G or CH_TwoG is a leaving group, 18. The method according to claim 17.     19. 19. The method according to claim 18, wherein step (i) is performed first.     20. 20. The method of claim 19, wherein step (iii) is performed last.     21. The free carboxyl group binds to the polymer support and 21. The method of claim 20, wherein the reacting with a group having     22. 22. The method according to claim 21, wherein said free end is an amino group.     23. A₁Is a peptide residue containing 2 to 10 α-amino acid residues, The peptide residue is attached to the polymer support via a terminal carboxyl group, 23. The method according to claim 22.     24. 24. The method of claim 23, wherein n is 2.     25. The method according to claim 24, wherein the polymer support is a solid support.     26. 26. The method of claim 25, wherein r is zero.     27. L_ThreeBut Wherein W is 0 and Z is NH. 28. The method of claim 26, wherein M is N = C = O.     28. 28. The method of claim 27, wherein q is zero.     29. A_TwoIs R_Two29. The method of claim 28, wherein     30. R_Three30. The method of claim 29, wherein is is alkyl or aryl.     31. R_Four31. The method of claim 30, wherein is alkyl or aralkyl.     32. R_FiveIs hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl. The described method.     33. When the protected amino group is N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl 33) The method according to claim 32, which is an amino group.     34. Contains trifluoroacetic acid to remove compound from solid support 34. The method of claim 33, further comprising the step of treating the compound with a solution.     35. The scaffold is connected to the polymer via a safety catch linker. 21. The method of claim 20, wherein said method is coupled to a support.     36. Reacting the product of step (iii) with a nucleophile, whereby the polymer 36. The method of claim 35, further comprising the step of transferring the compound from a support. .     37. 37. The method of claim 36, wherein n is 2.     38. 38. The method of claim 37, wherein the polymer support is a solid support.     39. By eliminating the safety catch linker, the substituent A₁Form 4. The nucleophile capable of transferring a compound from a polymer support. 5. The method according to 5.     40. 40. The method of claim 39, wherein n is 2.     41. 42. The method according to claim 40, wherein the polymer support is a solid support.     42. 8. The library of claim 7 for schooling for biological activity. Use of.     43. A schooling method for activity on whole cells, comprising the following steps:   (A) combining whole cells with individual compounds of the library of claim 7; Forming their separate mixtures;   (B) maintaining the mixture under conditions that allow cells to grow in the absence of compound. Holding process;   (C) Inhibition of cell growth in the presence of library compound compared to control sample The process of observing 43. The use according to claim 42, wherein a method comprising:     44. If the biological target is Streptococcus or Staph The screening method according to claim 43, wherein the screening method is a strain of Y. lococcus.