JP2002501044A - Heterocyclic amidines as kallikrein protease inhibitors - Google Patents

Heterocyclic amidines as kallikrein protease inhibitors

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Abstract

(57)【要約】 式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、明細書中に記載したものである］の化合物及びその製造を記載する。この新規化合物は、医薬剤の製造に好適である。   (57) [Summary] Compounds of the formula ABDEF wherein A, B, D, E and F are as described herein and their preparation are described. This novel compound is suitable for the production of a pharmaceutical agent.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、新規の５員の複素環アミジン、その製造及びキニノゲナーゼ、例え
ばカリクレイン及びトリプシン−類似のセリンプロテアーゼ殊にトロンビンの拮
抗的阻害剤としてのその使用に関する。また本発明は、この化合物を活性成分と
して含有する製薬学的組成物、及び抗炎症剤、トロンビン阻害剤及び抗凝固剤と
してのこの化合物の使用にも関する。The present invention relates to novel 5-membered heterocyclic amidines, their preparation and their use as antagonists of kininogenases, such as kallikrein and trypsin-like serine proteases, especially thrombin. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compound as an active ingredient and the use of the compound as an anti-inflammatory, thrombin inhibitor and anticoagulant.

【０００２】 キニノゲナーゼは、キニノゲンから、血管活性ペプチド、いわゆるキニン（ブ
ラジキニン、カリジン及びＭｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニン）を遊離するセリンプ
ロテアーゼである。キニノゲンは、凝固及び炎症のカスケード反応で出現する多
官能蛋白質である。これは、システイン−プロテアーゼによる破壊の前に、阻害
剤として細胞を保護する（Mueller Esterl，1985，FEBS Lett.182，310-314)。 重要なキニノゲナーゼは、血漿−カリクレイン、組織−カリクレイン及びマスト
細胞−トリプターゼである。[0002] Kininogenases are serine proteases that release vasoactive peptides, so-called kinins (bradykinin, kallidin and Met-Lys-bradykinin), from kininogen. Kininogen is a multifunctional protein that appears in the cascade of coagulation and inflammation. It protects cells as inhibitors before cysteine-protease destruction (Mueller Esterl, 1985, FEBS Lett. 182, 310-314). Important kininogenases are plasma-kallikrein, tissue-kallikrein and mast cell-tryptase.

【０００３】 キニン、例えばブラジキニン及びカリジンは、多数の生物学的過程に影響を及
ぼす血管活性ペプチドである。これは、炎症過程で、重要な役割を果たす。これ
は、血管透過性の上昇によって、低血圧症及び浮腫を引き起こす。更にこれは、
極めて有能な疼痛誘因性の生体固有の物質であり、喘息、アレルギー性鼻炎及び
関節炎の病理生理学における細胞メディエーターとして大きな意味を有する（K.
D.Bhoola，C.D.Figueroa，K.Worthy，Pharmacological Reviews １９９２，４４
（１），１-８０）。[0003] Kinins, such as bradykinin and kallidin, are vasoactive peptides that affect a number of biological processes. It plays an important role in the inflammatory process. This causes hypotension and edema by increasing vascular permeability. Furthermore, this
It is a very potent pain-inducing biological endogenous substance and has great significance as a cell mediator in the pathophysiology of asthma, allergic rhinitis and arthritis (K.
D. Bhoola, CDFigueroa, K. Worthy, Pharmacological Reviews 1992, 44
(1), 1-80).

【０００４】 炎症過程の基礎にある機構に関係なく、循環血液の全ての蛋白質−系を含有す
る血管からの液体の流出が起こる。これは、血管からの血漿液の流出が、疾病、
例えば喘息、鼻炎及び炎症−条件の体内疾病で、重要な役割を果たすことを意味
する。この際、特にアレルギー性過程で、マスト細胞−トリプターゼが遊離され
る（Salomonsson et al.，Am.Rev.Respir.Dis.，１９９２，１４６、１５３５- １５４２）。[0004] Regardless of the mechanism underlying the inflammatory process, the outflow of fluids from blood vessels containing all protein-systems of the circulating blood occurs. This is because the outflow of plasma from the blood vessels can
For example, asthma, rhinitis and inflammation-conditions play important roles in internal diseases. In this case, mast cell-tryptase is released, particularly during the allergic process (Salomonsson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146, 1535-1542).

【０００５】 アルギニン−クロロメチルケトンＨ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＨ 2 Ｃｌ及びＨ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＨ2−Ｃｌが、ケットナー（
Kettner）及びショウ（Shaw)によって、血漿−カリクレイン阻害剤として記載さ
れている（Biochem.1978，17，4778-4784及びMeth.Enzym.1981、80、826-842)。Arginine-chloromethyl ketone H- (D) -Pro-Phe-Arg-CH Two Cl and H- (D) -Phe-Phe-Arg-CHTwo-Cl is a ketner (
Kettner) and Shaw described it as a plasma-kallikrein inhibitor.
(Biochem. 1978, 17, 4778-4784 and Meth. Enzym. 1981, 80, 826-842).

【０００６】 ベンズアミジン及びベンジルアミンの様々な合成誘導体が、血漿カリクレイン
の阻害剤として実証されており、この際、ベンズアミジンは、実際により強力な
阻害作用を有する（F.Markward，S.Drawert，P.Walsmann，Biochemical Pharmac
ology １９７４，２３，２２４７-２２５６）。Various synthetic derivatives of benzamidine and benzylamine have been demonstrated as inhibitors of plasma kallikrein, with benzamidine having a more potent inhibitory effect (F. Markward, S. Drawert, P. et al. Walsmann, Biochemical Pharmac
ology 1974, 23, 2247-2256).

【０００７】 ＰＫＳＩ−５２７、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン−４−カルボキシメチル−アニリドの塩酸塩は、
このキニノゲナーゼに対する有効な阻害剤である（Wanaka，Ohamoto et al.，Th
romb.Res.１９９０，５７（６），８８９-８９５）。The hydrochloride salt of PKSI-527, N- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) -L-phenylalanine-4-carboxymethyl-anilide is
It is an effective inhibitor of this kininogenase (Wanaka, Ohamoto et al., Th
romb. Res. 1990, 57 (6), 889-895).

【０００８】 トロンビンは、セリンプロテアーゼの群に属し、血液凝固カスケードにおける
末端酵素として中心的な役割を果たす。内的並びに外的凝固カスケードによって
、多数の強化段階を経て、プロトロンビンからトロンビンが生成される。そうし
て、フィブリノゲンからフィブリンへのトロンビン触媒作用分解が、血液凝固及
び血小板の凝集を導き、これはその側で、血小板因子３及び凝固因子ＸＩＩＩ並
びに多数の高活性メディエーターの結合によって、トロンビン生成を強化する。[0008] Thrombin belongs to the group of serine proteases and plays a central role as a terminal enzyme in the blood coagulation cascade. Thrombin is produced from prothrombin by an internal and external coagulation cascade through a number of enhancement steps. Thus, thrombin catalyzed degradation of fibrinogen to fibrin leads to blood clotting and platelet aggregation, which, on the other hand, causes thrombin generation by binding platelet factor 3 and clotting factor XIII and a number of highly active mediators. Strengthen.

【０００９】 トロンビン生成及びトロンビン作用は、白色動脈性血栓並びに赤色静脈性血栓
の生成の際の中心的症状であり、従って、薬剤のための有能で有効な攻撃点であ
る。トロンビン阻害剤は、ヘパリンとは反対に、補助因子に関係なく、遊離トロ
ンビンの作用も、血小板に結合したトロンビンの作用も同時に、完全に阻止する
ことができる。これは、経皮内腔通過冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）及び溶解後の
急性相の血栓塞栓症状を阻止し、体外循環（心−肺−機、血液透析）における抗
凝固剤として用いることができる。これは、一般に、例えば外科手術後の血栓予
防のために用いることもできる。[0009] Thrombin generation and thrombin action are central symptoms in the generation of white arterial thrombus as well as red venous thrombus, and thus are competent and effective points of attack for drugs. Thrombin inhibitors, as opposed to heparin, can completely block the effects of both free thrombin and thrombin bound to platelets, independently of cofactors. It prevents acute phase thromboembolic symptoms after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and lysis and can be used as an anticoagulant in extracorporeal circulation (cardio-pulmonary-machine, hemodialysis). . It can also be used generally, for example, for thrombus prevention after surgery.

【００１０】 合成のアルギニン誘導体は、それが、プロテアーゼトロンビンの活性セリン基
と相互作用をすることによって、トロンビンの酵素活性に影響を及ぼすことが公
知である。Ｎ−末端アミノ酸がＤ−形で存在するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇを基礎
とするペプチドが、特に有利であると実証された。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−イソプロピルエステルは、拮抗作用を有するトロンビン阻害剤として記載され
ている（C.Mattson u.a.，Folia Haematol，１０９，４３〜５１，１９８３）。[0010] Synthetic arginine derivatives are known to affect the enzymatic activity of thrombin by interacting with the active serine group of the protease thrombin. Phe-Pro-Arg-based peptides, in which the N-terminal amino acid is present in the D-form, have proven to be particularly advantageous. D-Phe-Pro-Arg
-Isopropyl ester has been described as an antagonistic thrombin inhibitor (C. Mattson ua, Folia Haematol, 109, 43-51, 1983).

【００１１】 Ｃ−末端アルギニンのアルデヒドへの誘導体化は、阻害剤効果の強化に結びつ
く。即ち、”活性”セリンのヒドロキシル基を半アセタール結合させることがで
きる多数のアルギナール（Arginalen）が記載されている（ＥＰ １８５３９０ ，４７９４８９，５２６８７７，５４２５２５；ＷＯ ９３／１５７５６，９３
／１８０６０）。[0011] Derivatization of C-terminal arginine to aldehydes leads to enhanced inhibitory effects. Thus, a number of arginals capable of semi-acetal linking the hydroxyl group of "active" serine have been described (EP 185390, 479489, 526877, 542525; WO 93/15756, 93).
/ 18060).

【００１２】 ペプチド系ケトン、弗化アルキルケトン及びケトエステル、硼酸誘導体、燐酸
エステル及びα−ケトカルボン酸アミドのトロンビン阻害作用は、同様にこのセ
リン−相互作用で説明することができる（ＥＰ １１８２８０，１９５２１２，
３６２００２，３６４３４４，４１０４１１，４７１６５１，５８９７４１，２
９３８８１，５０３２０３，５０４０６４，５３０１６７；ＷＯ ９２／０７８
６９，９４／０８９４１）。The thrombin inhibitory effect of peptide ketones, fluorinated alkyl ketones and ketoesters, boric acid derivatives, phosphate esters and α-ketocarboxylic amides can likewise be explained by this serine interaction (EP 118280, 195212,
362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 2
93881, 503203, 504064, 530167; WO 92/078
69, 94/08941).

【００１３】 J.MedC，hem.３７，２２６〜２３１（１９９４）に、オレクスジン等（J.Olek
syszyn u.a.）によって記載されたペプチド系４−アミジノフェニル−グリシン ホスホネート−ジフェニルエステルは、他のセリンプロテアーゼに比べて、不十
分な選択性を有する不可逆トロンビン阻害剤である。[0013] J. MedC, hem. 37, 226-231 (1994) describes orexin and the like (J. Olek).
The peptide-based 4-amidinophenyl-glycine phosphonate-diphenyl ester described by C. Syszynu ua) is an irreversible thrombin inhibitor with poor selectivity over other serine proteases.

【００１４】 西ドイツ国特許（ＤＥ）第３１０８８１０号明細書、世界知的所有権機構（Ｗ
Ｏ）第９３／１１１５２号明細書及び欧州特許（ＥＰ）第６０１４５９号明細書
に、セリンプロテアーゼの活性セリンと相互作用をすることができないアグマチ
ン、従ってアルギニン−誘導体が記載されている。[0014] West German Patent (DE) 3108810, World Intellectual Property Organization (W
O) 93/11152 and EP 601459 describe agmatines, and thus arginine derivatives, which cannot interact with the active serine of the serine protease.

【００１５】 世界知的所有権機構（ＷＯ）第９４／２９３３６号明細書、欧州特許（ＥＰ）
第０６０１４５９号明細書及び世界知的所有権機構（ＷＯ）第９５／２３６０９
号明細書は、更に開発されていて、この場合には、アグマチン基は、アリールア
ミジン基によって代えられている。[0015] World Intellectual Property Organization (WO) 94/29336, European Patent (EP)
No. 0601459 and World Intellectual Property Organization (WO) 95/23609
The specification has been further developed, in which the agmatine group has been replaced by an arylamidine group.

【００１６】 欧州特許（ＥＰ）第０６７２６５８号明細書に、１個のアグマチン−又はベン
ズアミジン基を有するトロンビン阻害剤の他に、１個のアミジノチオフェンを有
するトロンビン阻害剤も記載されている（例６５）。In EP 0 672 658, in addition to thrombin inhibitors having one agmatine- or benzamidine group, thrombin inhibitors having one amidinothiophene are also described (Example 65). ).

【００１７】 本発明の目的は、その病理機構が、直接又は間接的に、キニノゲナーゼ、殊に
カリクレインの蛋白質分解作用に起因する疾病に対する医薬剤の製造のための、
式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次のものを表す： Ａは、An object of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical agent for a disease whose pathological mechanism is directly or indirectly caused by the proteolytic action of kininogenase, particularly kallikrein.
Formula I: ABDEFI wherein A, B, D, E and F represent the following:

【００１８】[0018]

【化１７】 Embedded image

【００１９】 であり、ここで、 ｍは、０、１、２、又は３であり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ1は、ＨＯＯＣ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−、アリール−Ｃ0〜Ｃ4− アルキル−ＯＯＣ−又は−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＲ1−（ＣＨ2）m−であり、 Ｒ3は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｂは、Wherein m is 0, 1, 2, or 3; n is 0, 1 or 2; R 1 is HOOC—, C 1 -C 6 -alkyl-OOC -, aryl -C 0 -C 4 - alkyl -OOC- or -OH, R 2 is, H-, C 1 -C 4 - alkyl - or R 1 - (CH 2) m - is and, R 3 It is H- or C 1 -C 4 - alkyl - and, B is

【００２０】[0020]

【化１８】 Embedded image

【００２１】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＲ1−（ＣＨ2）m−（ここで、Ｒ1及 びｍは、前記のものである）であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができ、及
び／又はここで、環中の１又は２個のＣ−Ｃ−単結合が、１個のＣ＝Ｃ−二重結
合によって代えられていてよく、及び／又はこれに１個のフェニル環が縮結合し
ていてよい）、Ｃ7〜Ｃ12−ビシクロアルキル−又はＣ10−トリシクロアルキル −であるか、又は Ｒ4及びＲ6は、一緒になって、ブチレン基又は−（ＣＨ2）r−（ＣＲ12Ｒ8）p −基であり、ここで、ｒ＝２又は３であり、ｐ＝０又は１であり、Ｒ12＝シクロ
ヘキシル−、フェニル−であり、Ｒ8＝Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ5は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or R 1- (CH 2 ) m- , wherein R 1 and m are as defined above. ), and, R 6 is, -CH 2 - (CR 7 R 8) -W or - (CR 7 R 8) a q -W, wherein a q = 0 or 1, W = H-, C 1 -C 8 - alkyl -, thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 It can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups and / or wherein one or two CC single bonds in the ring are linked by one C ＝ C double bond it may have been replaced, and / or its may one phenyl ring has been reduced binding), C 7 -C 12 - bicycloalkyl - or C10- tricycloalkyl - or where R 4 and R 6 together form a butylene group or — (CH 2 ) r — (CR 12 R 8 ) a p -group, where r = 2 or 3, p = 0 or 1, R 12 = cyclohexyl-, phenyl-, and R 8 = H or C 1 -C 4. - alkyl - and, R 5 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is up to four identical or different C 1 -C 4 - alkyl groups can have) a, R 8 is H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【００２２】[0022]

【化１９】 Embedded image

【００２３】 であり、 Ｅは、And E is

【００２４】[0024]

【化２０】 Embedded image

【００２５】 であり、ここで、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 かつ Ｒ9は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ3−アルキル−であり、 Ｒ10は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ11は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｆは、Wherein X is S, O or NH, Y is -N = or -CH =, Z is -N = or -CH =, and R 9 is , H- or C 1 -C 3 - alkyl - and, R 10 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl - and, R 11 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl - and , F

【００２６】[0026]

【化２１】 Embedded image

【００２７】 である］の化合物及び生理学的に認容性の酸とのその塩の使用、及びカリクレイ
ン−又はトロンビン阻害剤としてのその使用である。And the use thereof as a kallikrein- or thrombin inhibitor.

【００２８】 Ｂによって表されるアミノ酸誘導体は、有利に（Ｄ）−立体配置であり、Ｄの
アゼチジンカルボン酸又はプロリンは、有利に（Ｌ）−立体配置である。The amino acid derivative represented by B is preferably in the (D) -configuration, and the azetidinecarboxylic acid or proline of D is preferably in the (L) -configuration.

【００２９】 前記の使用のために、次の化合物が、有利、特に有利又は極めて特に有利であ
る。For the above-mentioned uses, the following compounds are advantageous, particularly advantageous or very particularly advantageous:

【００３０】 式中、基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表わす式Ｉの化合物、及び生理学
的に認容性の酸とのその塩が有利である： α） Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）t−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−（
ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2）2−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ （ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）2−であり、 Ｂは、Wherein the groups A, B, D, E and F represent the following compounds of the formula I:
Preference is given to salts thereof with an electrically acceptable acid: α) A is HOOC- (CHTwo)t-, C1~ C6-Alkyl-OOC- (CHTwo)t− (
t = 1, 2 or 3), (HOOC-CHTwo)Two-CH-, HOOC-CHTwo-CH (COOH)-, HOOC-CH (C1~ CFour-Alkyl)-, HOOC-C (C 1 ~ CFour-Alkyl)TwoAnd B is

【００３１】[0031]

【化２２】 Embedded image

【００３２】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−Ｗ、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル
−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２
−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ3 −、ＣＦ3−、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同
じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル−
、シクロヘプチル−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個ま
でのメチル基を有することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）
又は−ＣＨ2−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−チ エニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジ
ル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3− 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの
同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル
−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個までのメチル基を有
することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3); and R 5 is H —, Methyl—, and R 6 represents —W, —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W (W = C 1 -C 8 -alkyl-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3 -Indolyl-, 4-imidazolyl-, 2
- pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (this is, CH 3 -, CF 3 - , CH 3 O-, HO-, BnO-, up to three F- or Cl- group Can have the same or different groups), cyclopentyl-, cyclohexyl-
, Cycloheptyl-, cyclooctyl- (these cycloalkyl groups can have up to 4 methyl groups), adamantyl-, indanyl-)
Or -CH 2 -W (wherein, W = C 1 ~C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, up to three F- or Cl- group Can have the same or different groups), cyclopentyl-, cycloheptyl-, cyclooctyl- (these cycloalkyl groups can have up to 4 methyl groups), adamantyl-, indanyl-) R 7 is H-, C 1 -C 8 -alkyl-, phenyl- (which is C 1 -C 4 -alkyl-, CF 3- , C 1 -C 4 -alkoxy-, F- Or up to three of the same or different Cl- groups May have), C 3 ~C 8 - (this, up to four identical or different C 1 -C 4 - - cycloalkyl alkyl group may have), R 8 is, H- Or C 1 -C 4 -alkyl-, wherein D is

【００３３】[0033]

【化２３】 Embedded image

【００３４】 である、 又は β） Ａは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−（ｔ＝１、２又は３）、Ｈ
ＯＯＣ−（ＣＨ2）2−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）3−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）2−ＣＨ
−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アル キル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2−であり、 Ｂは、Or β) A is C 1 -C 6 -alkyl-OOC— (CH 2 ) t — (t = 1, 2 or 3), H
OOC- (CH 2) 2 -, HOOC- (CH 2) 3 -, HOOC- (CH 2) 2 -CH
-, HOOC-CH 2 -CH ( COOH) -, HOOC-CH (C 1 ~C 4 - Al Kill) -, HOOC-C (C 1 ~C 4 - alkyl) 2 -, B is

【００３５】[0035]

【化２４】 Embedded image

【００３６】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗであり、ここで、Ｗ＝４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3), and R 5 is H —, Methyl—, R 6 is — (CR 7 R 8 ) —W, where W = cyclohexyl— which can have up to 4 methyl groups, and R 7 is H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, 3 F- or Cl- group It may have the same or different groups up), C 3 -C 8 - (this, up to four identical or different C 1 -C 4 - - cycloalkyl is an alkyl group can have a) R 8 is H- or C 1 -C 4 -alkyl-, D is

【００３７】[0037]

【化２５】 Embedded image

【００３８】 である、 又は γ） Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）t−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−（
ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2）2−ＣＨ2−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ
（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）2−であり、 Ｂは、Or γ) A is HOOC- (CHTwo)t-, C1~ C6-Alkyl-OOC- (CHTwo)t− (
t = 1, 2 or 3), (HOOC-CHTwo)Two-CHTwo-, HOOC-CHTwo-CH
(COOH)-, HOOC-CH (C1~ CFour-Alkyl)-, HOOC-C (C 1 ~ CFour-Alkyl)TwoAnd B is

【００３９】[0039]

【化２６】 Embedded image

【００４０】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Where R 4 is H—, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC— (CH 2 ) m — (m = 1, 2 or 3); and R 5 is H —, Methyl—, and R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, and W = H-, C 1 -C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 Can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups)
, Adamantyl -, indanyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al Kill -, CF 3 -, C 1 ~C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is the same or different C 1 ~ up to 4 C 4 - alkyl group can have a), R 8 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【００４１】[0041]

【化２７】 Embedded image

【００４２】 である、 又は δ） Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）t−、（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2 ）2−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2−、Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−であり、 Ｂは、Or δ) A is HOOC— (CH 2 ) t —, (t = 1, 2 or 3), (HOOC—CH 2 ) 2 —CH—, HOOC—CH 2 —CH (COOH ) -, HOOC-CH (C 1 ~ C 4 - alkyl) -, HOOC-C (C 1 ~C 4 - alkyl) 2 -, C 1 ~C 6 - alkyl -OOC- (CH 2) t - a is , B is

【００４３】[0043]

【化２８】 Embedded image

【００４４】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3); and R 5 is H —, Methyl—, and R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, and W = H-, C 1 -C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 Can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups)
Adamantyl -, indanyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al Kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is the same or different C 1 ~ up to 4 C 4 - alkyl group can have a), R 8 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【００４５】[0045]

【化２９】 Embedded image

【００４６】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏ又はＮＨである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、Where: a) when X = O or NH, Y is -N =, -CH =, and Z is -N =, -CH =, Or b) if X = S, Y is -N =, and Z is -N =, -CH =, or Y is -CH =, and Z is −N =, and F is

【００４７】[0047]

【化３０】 Embedded image

【００４８】 である。Is as follows.

【００４９】 Ｂによって表されるアミノ酸誘導体は、有利に（Ｄ）−立体配置であり、Ｄの
アゼチジンカルボン酸又はプロリンは、有利に（Ｌ）−立体配置である。The amino acid derivative represented by B is preferably in the (D) -configuration, and the azetidinecarboxylic acid or proline in D is preferably in the (L) -configuration.

【００５０】 式中の基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表わす式Ｉの化合物、及び生理学
的に認容性の酸とのその塩が特に有利である： α） Ａは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）であり、 Ｂは、Particular preference is given to compounds of the formula I in which the radicals A, B, D, E and F represent: and salts thereof with physiologically tolerable acids: α) C 1 -C 2 - alkyl -OOC-CH 2, HOOC-CH 2, HOOC-C
H 2 —CH 2 , HOOC—CH (CH 3 ), HOOC—CH (C 2 H 5 );

【００５１】[0051]

【化３１】 Embedded image

【００５２】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ5は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ6は、−Ｗ又は−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキ
ル−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、
２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ 3 −、ＣＦ3−、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの 同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル
−、シクロヘプチル−（これらは、４個までのメチル基を有することができる）
である）、又は−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−
チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジ
ル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ3−、ＣＦ3 −、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同じ又は異 なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル−（これら
は、４個までのメチル基を有することができる）である）であり、 Ｒ7は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ8は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｄは、Where RFourIs H-, CHThree-And RFiveIs H-, CHThree-And R6Is -W or -CHTwo− (CR7R8) -W (where W = C1~ C8-Archi
Ru-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, 4-imidazolyl-,
2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, phenyl- (this is CH Three -, CFThree-, CHThreeO-, HO-, BnO-, F- or Cl- groups which can have up to 3 identical or different groups), cyclopentyl-, cyclohexyl
-, Cycloheptyl- (these can have up to 4 methyl groups)
) Or-(CR7R8) -W (where W = C1~ C8-Alkyl-, 2-
Thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, 4-imidazolyl-, 2-pyridi
Ru-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, phenyl- (this is CHThree-, CFThree -, CHThreeO-, HO-, BnO-, F- or Cl- groups which may have up to three identical or different groups), cyclopentyl-, cycloheptyl- (these
Can have up to 4 methyl groups).7Is H-, CHThree-And R8Is H-, CHThreeAnd D is

【００５３】[0053]

【化３２】 Embedded image

【００５４】 である、 又は β） Ａは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＨＯ ＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）であり、 Ｂは、Or β) A represents C 1 -C 2 -alkyl-OOC—CH 2 , HOOC—CH 2 —CH 2 , HOOC—CH (CH 3 ), HOOC—CH (C 2 H 5) B)

【００５５】[0055]

【化３３】 Embedded image

【００５６】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ5は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ6は、−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗであり、ここで、Ｗは４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ8は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｄは、Wherein R 4 is H—, CH 3 —, R 5 is H—, CH 3 —, and R 6 is — (CR 7 R 8 ) —W. , wherein, W is cyclohexyl that may Rukoto which have a methyl group up to four - and, R 7 is, H-, CH 3 - a and, R 8 is, H-, CH 3 - and is, D is

【００５７】[0057]

【化３４】 Embedded image

【００５８】 である、 又は γ） Ａは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）であり、 Ｂは、Or γ) A is C 1 -C 2 -alkyl-OOC—CH 2 , HOOC—CH 2 , HOOC—C
H 2 —CH 2 , HOOC—CH (CH 3 ), HOOC—CH (C 2 H 5 );

【００５９】[0059]

【化３５】 Embedded image

【００６０】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ5は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−チエニ
ル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−
、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ3−、ＣＦ3−、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ −、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同じ又は異なる基を有することが
できる）、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル−（これは、４個までのメチル基を有する
ことができる）であり、 Ｒ7は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ8は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｄは、Where R 4 is H—, CH 3 —, R 5 is H—, CH 3 —, and R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —. W or-(CR 7 R 8 ) q -W, wherein q = 0 or 1, and W = C 1 -C 8 -alkyl-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, 4-imidazolyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-
, 4-pyridyl -, phenyl - (this is, CH 3 -, CF 3 - , CH 3 O-, HO -, BnO-, have the same or different groups of up to three F- or Cl- group it), C 5 -C 7 - cycloalkyl - (which is possible can) having a methyl group up to four, R 7 is H-, CH 3 - a and, R 8 is H- , CH 3 —, and D is

【００６１】[0061]

【化３６】 Embedded image

【００６２】 である、 又は δ） Ａは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）であり、 Ｂは、Or δ) A is C 1 -C 2 -alkyl-OOC—CH 2 , HOOC—CH 2 , HOOC—C
H 2 —CH 2 , HOOC—CH (CH 3 ), HOOC—CH (C 2 H 5 );

【００６３】[0063]

【化３７】 Embedded image

【００６４】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ5は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−チエニ
ル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−
、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ3−、ＣＦ3−、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ −、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同じ又は異なる基を有することが
できる）、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル−（これは、４個までのメチル基を有する
ことができる）であり、 Ｒ7は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｒ8は、Ｈ−、ＣＨ3−であり、 Ｄは、Wherein R 4 is H—, CH 3 —, R 5 is H—, CH 3 —, and R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —. W or-(CR 7 R 8 ) q -W, wherein q = 0 or 1, and W = C 1 -C 8 -alkyl-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, 4-imidazolyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-
, 4-pyridyl -, phenyl - (this is, CH 3 -, CF 3 - , CH 3 O-, HO -, BnO-, have the same or different groups of up to three F- or Cl- group it), C 5 -C 7 - cycloalkyl - (which is possible can) having a methyl group up to four, R 7 is H-, CH 3 - a and, R 8 is H- , CH 3 —, and D is

【００６５】[0065]

【化３８】 Embedded image

【００６６】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏである場合には、 Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−ＣＨ＝であるか、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、Where: a) when X = O, Y is -CH = and Z is -CH =, or b) when X = S Is Y is -N =, and Z is -N =, -CH =, or Y is -CH =, and Z is -N =, and F is

【００６７】[0067]

【化３９】 Embedded image

【００６８】 である。Is as follows.

【００６９】 Ｂによって表わされるアミノ酸誘導体は、有利に（Ｄ）−立体配置であり、Ｄ
のアゼチジンカルボン酸又はプロリンは、有利に（Ｌ）−立体配置である。The amino acid derivative represented by B is advantageously of the (D) -configuration,
The azetidine carboxylic acid or proline of is preferably in the (L) -configuration.

【００７０】 例中に挙げた物質の他に、次の物質が極めて特に有利である：In addition to the substances mentioned in the examples, the following substances are very particularly advantageous:

【００７１】[0071]

【化４０】 Embedded image

【００７２】[0072]

【外１】 [Outside 1]

【００７３】[0073]

【外２】 [Outside 2]

【００７４】 本明細書及び特許請求の範囲において、個々の置換基について、次の定義が当
てはまる： それ自体又は他の置換基の一部としての用語”シクロアルキル”は、記載の数
の炭素原子を有する飽和又は環状の炭化水素基を包含する。In the description and in the claims, the following definitions apply for the individual substituents: The term “cycloalkyl” by itself or as part of another substituent refers to the stated number of carbon atoms And a saturated or cyclic hydrocarbon group having the formula:

【００７５】 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルは、３〜８個のＣ−原子を有する飽和脂肪族環、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メ
チル−シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルに関する。C 3 -C 8 -Cycloalkyl refers to a saturated aliphatic ring having 3 to 8 C atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl .

【００７６】 それ自体又は他の置換基の一部としての用語”アルキル”は、各々記載の鎖長の
直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖−基を表わす。即ち、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例え
ばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、
２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルを表わし、Ｃ1〜Ｃ6−アル
キルは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキル、ペンチル、１−ペンチル、２−ペンチル、
３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−
ペンチル又は３，３−ジメチル−ブチルを表わし、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、例え
ばＣ1〜Ｃ6−アルキル、ヘプチル又はオクチルを表わす。The term “alkyl” by itself or as part of another substituent represents a straight-chain or branched alkyl chain-group of the stated chain length. That is, C 1 -C 4 -alkyl is, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl,
Represents 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl, and C 1 -C 6 -alkyl is, for example, C 1 -C 4 -alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl,
3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-
Represents pentyl or 3,3-dimethyl-butyl, and C 1 -C 8 -alkyl represents, for example, C 1 -C 6 -alkyl, heptyl or octyl.

【００７７】 それ自体又は他の置換基の一部としての用語”アルコキシ”は、各々記載の鎖
長を有し、１個の酸素原子を介して各々基体化合物に結合している、直鎖又は分
枝鎖のアルキル鎖−基を表わす。即ち、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、メトキシ、エ
トキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、２−
メチル−１−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシを表わす。The term “alkoxy” by itself or as part of another substituent refers to a straight-chain or alkoxy, each having the stated chain length and each attached to the base compound via one oxygen atom. Represents a branched alkyl chain-group. That is, C 1 -C 4 -alkoxy is methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 2-
Represents methyl-1-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy.

【００７８】 更に、本発明の目的は、構造要素：Furthermore, an object of the present invention is to provide structural elements:

【００７９】[0079]

【化４１】 Embedded image

【００８０】 ［式中、Ｄ及びＥは、前記のものであり、構成単位Ｄの窒素原子の所に、１個の
水素原子、１個の保護基、場合により置換された１個の天然又は非天然のアミノ
酸、場合により置換された１個のカルボン酸残基又は場合により置換された１個
のアルキル基が存在している］を含有する化合物である。この構造断片は、セリ
ンプロテアーゼ−阻害剤及び殊にトロンビン−及びカリクレイン阻害剤の成分と
して重要である。Wherein D and E are as defined above, and at the nitrogen atom of the structural unit D, one hydrogen atom, one protecting group, one optionally substituted natural or Unnatural amino acid, one optionally substituted carboxylic acid residue or one optionally substituted alkyl group is present]. This structural fragment is important as a component of serine protease inhibitors and especially thrombin and kallikrein inhibitors.

【００８１】 更に、本発明の目的物は、式ＩＩａ及びＩＩｂ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ ＩＩａ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ2 ＩＩｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、前記のものである］の中間生成物である。Further, the object of the present invention is a compound represented by the formula IIa and IIb: ABDE-CN IIa ABDE-CSNH 2 IIb wherein A, B, D and E are , As defined above].

【００８２】 この新規の中間生成物は、化合物Ｉの製造に用いられ、セリンプロテアーゼ−
阻害剤の合成のための重要な構成単位である。This new intermediate product was used for the preparation of compound I,
It is an important building block for the synthesis of inhibitors.

【００８３】 式Ｉの化合物は、そのものとして、又は生理学的に認容性の酸とのその塩の形
で存在してよい。そのような酸の例は次のものである：塩酸、クエン酸、酒石酸
、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安
息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシン。The compounds of the formula I may be present as such or in the form of their salts with physiologically tolerable acids. Examples of such acids are: hydrochloric, citric, tartaric, lactic, phosphoric, methanesulfonic, acetic, formic, maleic, fumaric, succinic, hydroxysuccinic, sulfuric, glutaric, Aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine.

【００８４】 式Ｉの化合物中で、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルＯＯＣであり、アリール−Ｃ0 〜Ｃ4−アルキルＯＯＣであり、及び／又はＦが、ヒドロキシアミジンである場 合には、この化合物は、生体内で、プロドラッグとして作用することができ、そ
れから酵素的方法で、相応するカルボン酸Ｒ1＝ＨＯＯＣ−又は相応するアミジ ン（Ｆ＝Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）が生じる。In the compounds of the formula I, when R 1 is C 1 -C 6 -alkyl OOC, aryl-C 0 -C 4 -alkyl OOC and / or F is hydroxyamidine In turn, this compound can act as a prodrug in vivo and then, in an enzymatic manner, the corresponding carboxylic acid R 1 1HOOC— or the corresponding amidine (F ＝ C (＝ NH) NH 2 ) ) Occurs.

【００８５】 更に、一般式Ｉの化合物のプロドラッグとして、生体内で、薬物学的に活性な
一般式Ｉの化合物に変換される化合物がみなされる。この生体内機構は、例えば
肝臓で、”ファースト・パス（first pass)”物質代謝の際に起ることができる 。Further, as prodrugs of the compounds of the general formula I, compounds which are converted in vivo into pharmaceutically active compounds of the general formula I are considered. This in vivo mechanism can occur during "first pass" metabolism, for example in the liver.

【００８６】 更に、本発明の目的物は、一般式Ｉの化合物及び医薬剤であり、しかしこの際
、式Ｉの化合物は、（Ｎ−（カルボキシ（ＣＨ2）n）−Ｄ−シクロヘキシルアラ
ニル−Ｎ［［５−アミノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル］−Ｌ−
プロリンアミド（ここで、ｎ＝１、２又は３である）であってはならない。Furthermore, the objects of the present invention are compounds of the general formula I and pharmaceuticals, in which case the compound of the formula I is (N- (carboxy (CH 2 ) n ) -D-cyclohexylalanyl -N [[5-aminoiminomethyl) thiophen-2-yl] methyl] -L-
It must not be prolinamide, where n = 1, 2 or 3.

【００８７】 式Ｉの化合物は、トリプシン−類似のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン及
びキニノゲナーゼ、例えばカリクレインの拮抗的阻害剤である。これは、次の適
応症で使用することができる： −その病理機構が、直接又は間接的に、トロンビンの蛋白質分解作用に起因する
疾病、 −その病理機構が、受容体及びシグナル伝達のトロンビン依存性活性化に起因す
る疾病、 −遺伝子発現の刺激［例えば、ＰＡＩ-１、ＰＤＧＦ（platelt derived growth
factor)、P-セレクチン、ＩＣＡＭ-１、組織因子による］又は阻害（例えば、平 滑筋−細胞中のＮＯ−合成）で体細胞に起こる疾病、 −トロンビンの細胞***促進作用に起因する疾病、 −上皮細胞（例えば、脈管内皮細胞）のトロンビン依存性の収縮性及び透過性の
変化に起因する疾病、 −トロンビン依存性の血栓塞栓症状、例えば深部静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗
塞又は脳梗塞、心房細動、バイパス閉鎖、 −散在性血管凝固（ＤＩＣ）、 −再閉塞及び血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロ
キナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノゲンアクチベ
ータ及びこれら全ての物質の組換え体及び突然変異形を用いる補助治療の際の再
潅流時間の短縮、 −ＰＴＣＡの後の早期再閉塞及び晩期再狭窄の出現、 −平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖、 −ＺＮＳ中における活性トロンビンの集積（例えば、アルツハイマー（M.Alzhei
mer）の場合）、 −腫瘍増殖及び腫瘍細胞の癒着及び転移に対する。The compounds of formula I are antagonists of trypsin-like serine proteases, especially thrombin and kininogenases, such as kallikrein. It can be used in the following indications:-its pathological mechanism is directly or indirectly due to the proteolytic action of thrombin;-its pathological mechanism is thrombin dependent on receptors and signaling. Diseases caused by sexual activation,-Stimulation of gene expression [for example, PAI-1, PDGF (platelt derived growth)
), P-selectin, ICAM-1, tissue factor] or inhibition (eg, smooth muscle-NO-synthesis in cells) in somatic cells;-diseases caused by the mitogenic effect of thrombin; -Diseases caused by thrombin-dependent contractility and permeability changes of epithelial cells (e.g. vascular endothelial cells)-thrombin-dependent thromboembolic conditions, such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial infarction or Cerebral infarction, atrial fibrillation, bypass closure, diffuse clotting (DIC), reocclusion and thrombolytic agents such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC, plasminogen activator from the salivary glands of animals and Reduced reperfusion time during adjuvant treatment with recombinant and mutant forms of all these substances, early reocclusion and late reperfusion after PTCA Appearance of 窄, - thrombin-dependent proliferation of smooth muscle cells, accumulation of active thrombin in the -ZnS (e.g., Alzheimer's (M.Alzhei
mer)),-against tumor growth and tumor cell adhesion and metastasis.

【００８８】 新規化合物は、殊に、トロンビン依存性の血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症
、肺塞栓症、心筋梗塞又は脳梗塞及び不安定狭心症の治療及び予防、更に、散在
性血管凝固（ＤＩＣ）の治療に使用することができる。更に、これは、再潅流時
間の短縮及び再閉塞時間の延長のための、血栓溶解剤、例えばストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ及び他のプラスミ
ノゲン活性剤との組合せ治療に好適である。The novel compounds are particularly useful for the treatment and prevention of thrombin-dependent thromboembolism, such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina, and also for sporadic vascular coagulation (DIC). In addition, it is suitable for combination therapy with thrombolytic agents such as streptokinase, urokinase, pro-urokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to reduce reperfusion time and prolong reocclusion time. It is.

【００８９】 その他の有利な適用範囲は、経皮内腔通過冠状血管形成術後のトロンビン依存
性早期再閉塞及び晩期再狭窄の阻止、平滑筋のトロンビン依存性増殖の阻止、Ｚ
ＮＳ中における活性トロンビンの集積（例えば、アルツハイマー（M.Alzheimer ）の場合）の阻止、腫瘍細胞の癒着及び転移に結びつく機構の阻止である。Other advantageous applications include thrombin-dependent early reocclusion and late restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, inhibition of thrombin-dependent proliferation of smooth muscle, Z
Blocking accumulation of active thrombin in the NS (eg, in the case of M. Alzheimer), blocking mechanisms associated with tumor cell adhesion and metastasis.

【００９０】 新規化合物は、人工の表面、例えば血液透析膜及びそれに必要な管系及び導管
及び血管外循環の酸素供給器、ステント及び心臓弁膜の被覆に使用することもで
きる。The novel compounds can also be used for coating artificial surfaces such as hemodialysis membranes and the necessary tubing and conduits and oxygenators of extravascular circulation, stents and heart valves.

【００９１】 更に、新規化合物は、その疾病機構が、直接又は間接的に、キニノゲナーゼ、
殊にカリクレインの蛋白質分解作用に起因する疾病、例えば炎症疾患、例えば喘
息、膵炎、鼻炎、関節炎、蕁麻疹及び他の体内炎症疾病で使用することができる
。Furthermore, the novel compounds are characterized by their disease mechanism, directly or indirectly, by kininogenase,
In particular, they can be used in diseases caused by the proteolytic action of kallikrein, such as inflammatory diseases such as asthma, pancreatitis, rhinitis, arthritis, urticaria and other body inflammatory diseases.

【００９２】 本発明による化合物は、常法で、経口又は腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹
膜内、直腸内）で適用投与することができる。適用は、蒸気又はスプレーで、鼻
咽腔を経て行なうことができる。The compounds according to the invention can be applied orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, rectally) in a customary manner. Application can be via the nasopharynx, with steam or spray.

【００９３】 投与量は、患者の年令、症状及び体重、及び投与法に依る。一人当たりの１日
の作用物質用量は、経口投与で、通例、約１０〜２０００ｍｇ、腸管外投与で、
約１〜２００ｍｇである。この用量を、２〜４回に分けて、又は１日に１回デポ
形で投与することもできる。The dosage will depend on the age, condition and weight of the patient, and on the mode of administration. The daily active substance dose per person is usually about 10 to 2000 mg orally, parenterally,
Approximately 1 to 200 mg. This dose can also be administered in 2 to 4 divided doses or once a day in depot form.

【００９４】 新規の化合物は、慣用の製薬学的適用形で、固形又は液状で使用でき、例えば
錠剤、コート錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリ
ーム又はスプレーとして適用することができる。これらは常法で製造される。こ
の際、作用物質は、慣用の製薬学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、
錠剤崩解剤、流動調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散助剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、
酸化防止剤及び／又は発泡剤と一緒に加工することができる（H.Sucker et al. ：Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978参照)。そう
して得られる適用形は、作用物質を、通例０．１〜９９質量％の量で含有する。The novel compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays can do. These are manufactured by a conventional method. In this case, the active substances are selected from conventional pharmaceutical auxiliaries, such as tablet binders, fillers, preservatives,
Tablet disintegrant, flow regulator, softener, wetting agent, dispersing aid, emulsifier, solvent, retarder,
It can be processed with antioxidants and / or blowing agents (see H. Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The application forms thus obtained contain the active substances, usually in amounts of 0.1 to 99% by weight.

【００９５】 実験部分 式Ｉの化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに相応して表わすことができる。Experimental Part The compounds of the formula I can be represented correspondingly to schemes I to III.

【００９６】 構成単位Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、有利に前以て別々に構成され、好適に保護され
た形で（スキームＩ〜ＩＩＩ参照）使用される。The building blocks A, B, D and E are preferably pre-constructed separately and used in a suitably protected form (see schemes I to III).

【００９７】[0097]

【化４２】 Embedded image

【００９８】 スキームＩは、アミンＨ−Ｅ−ＣＮを、Ｎ−保護アミノ酸Ｐ−Ｄ−ＯＨとカッ
プリングさせて、Ｐ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、Ｎ−末端保護基を離脱させて、Ｈ−Ｄ
−Ｅ−ＣＮにし、Ｎ−保護アミノ酸Ｐ−Ｂ−ＯＨとカップリングさせて、Ｐ−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、保護基Ｐを離脱させて、Ｈ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、引き
続き、場合により保護された（Ｐ）−Ａ−Ｕ−構成単位（Ｕ＝離脱基）でアルキ
ル化させて、又は（Ｐ）−Ａ′−Ｕ−構成単位（Ｕ＝アルデヒド、ケトン）で還
元的アルキル化させて、又は好適な（Ｐ）−Ａ″−Ｃ＝Ｃ−誘導体とミカエル（
Michael)−付加させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにすることによる、分子
Ｉの直鎖構成を記載している。ニトリル官能からアミジン基への変換は、典型的
なピンナー(Pinner)−合成（R.Boder，D.G.Neilson，Chem.Rev.１９６２，６１ ，１７９）を介してか、又は中間段階としてイミノチオエステル塩を経て経過す
る改良ピンナー−合成（H.Vieweg et al.，Pharmazie １９８４，３９，２２６ ）を介して、又は直接A.Eschenmoser Helv.Chimica Acta ６９（１９８６）１ ２２４の方法によって行なわれる。分子中になお存在する保護基を、引き続き、
有利に、酸性加水分解によって離脱させる。Scheme I illustrates the coupling of an amine HE-CN with an N-protected amino acid PDOH to PDEECN and removal of the N-terminal protecting group to afford H-E-CN. -D
-E-CN, coupled with an N-protected amino acid PB-OH to give PB
-DE-CN and removal of the protecting group P to HBDE-CN, followed by an optionally protected (P) -AU- building block (U = leaving group) Or reductively alkylating with a (P) -A'-U- structural unit (U = aldehyde, ketone), or a suitable (P) -A "-C = C-derivative and Michael (
Michael)-describes the linear configuration of molecule I by addition to (P) -ABDE-CN. Conversion of the nitrile function to the amidine group can be via a typical Pinner-synthesis (R. Boder, DGNeilson, Chem. Rev. 1962, 61, 179) or via an iminothioester salt as an intermediate step. It is carried out via a modified pinner-synthesis (H. Vieweg et al., Pharmazie 1984, 39, 226) or directly by the method of A. Eschenmoser Helv. Chimica Acta 69 (1986) 1224. The protecting groups still present in the molecule are subsequently
The elimination is preferably effected by acidic hydrolysis.

【００９９】 構成単位Ｅが、この合成で、Ｈ−Ｅ−ＣＮとしてではなく、Ｈ−Ｅ−ＣＯＮＨ 2 として導入される場合には、保護された中間段階物上で、アミド官能からニト リル官能への脱水、又はローエッソン（Lawesson's）試薬を用いチオアミド官能
への変換が行なわれる。それに対して選択的に、構成単位Ｅを、Ｈ−Ｅ−ＣＳＮ
Ｈ2として合成に使用することができる。In this synthesis, the building block E is not HE-CN, but rather HE-CONH Two When deprotected, the dehydration of the amide function to the nitrile function, or the thioamide function using Lawesson's reagent on the protected intermediate step
Is converted. Alternatively, the structural unit E may be replaced by an HE-CSN
HTwoCan be used for synthesis.

【０１００】[0100]

【化４３】 Embedded image

【０１０１】 スキームＩＩは、Ｈ−Ｂ−Ｐを、相応する好適な場合により保護されたＡ−構
成単位の所で、アルキル化、還元的アミン化又はミカエル−付加させて、（Ｐ）
−Ａ−Ｂ−Ｐにし、Ｃ−末端保護基を離脱させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−ＯＨにし、
Ｈ−Ｄ−Ｐとカップリングさせて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｐにし、Ｃ−末端保護
基を離脱させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−ＯＨにし、Ｈ−Ｅ−ＣＮとカップリング
させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、この中間生成物をスキームＩと同
様に最終生成物に変換させることによる、分子Ｉの直鎖構成を記載している。Scheme II shows that HBP can be alkylated, reductively aminated or Michael-added at the corresponding suitable optionally protected A-building unit to give (P)
-ABP, removing the C-terminal protecting group to (P) -AB-OH,
Coupling with H-D-P to (P) -A-B-D-P-P, removing the C-terminal protecting group to (P) -A-B-B-D-OH and H-E Describes the linear configuration of molecule I by coupling with -CN to (P) -ABDE-CN and converting this intermediate product to the final product as in Scheme I are doing.

【０１０２】 Ｂになお遊離のＮＨ−官能を有する化合物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｐの場合には、こ
れは、Ｃ−末端保護基の離脱前に、更に１個の好適な保護基を備えていなければ
ならない。各々使用される保護基は、相互に直交でなければならない。In the case of compounds (P) -ABP which still have a free NH-function on B, this means that before the removal of the C-terminal protecting group, one more suitable protecting group is added. Must be prepared. The protecting groups used in each case must be mutually orthogonal.

【０１０３】 Ｈ−Ｅ−ＣＮに対して選択的に、Ｈ−Ｅ−ＣＯＮＨ2、Ｈ−Ｅ−ＣＳＮＨ2、Ｈ
−Ｅ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｈ−Ｅ−Ｃ（ＮＰ）ＮＨ2、Ｈ−Ｅ−Ｃ（ＮＰ）ＮＨＰ
を使用することもでき、この際、最初の場合には、カップリングされた中間生成
物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ2を脱水させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ− Ｅ
−ＣＮにするか、又はローエッソン試薬を用いて、（Ｐ）Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳ
ＮＨ2に変換させる。Selectively for HE-CN, HE-CONH 2 , HE-CSNH 2 , H
-EC (NH) NH 2 , HEC (NP) NH 2 , HEC (NP) NHP
Can be used, in which case in the first case the coupled intermediate (P) -ABDE-CONH 2 is dehydrated to give (P) -AB- D-E
-CN or using Roesson's reagent to give (P) ABD-E-CS
It is converted into NH 2.

【０１０４】[0104]

【化４４】 Embedded image

【０１０５】 スキームＩＩＩは、集約的合成による、化合物Ｉの製造のための極めて効果的
な方法を記載している。相応して保護された構成単位（Ｐ）Ａ−Ｂ−ＯＨ及びＨ
−Ｄ−Ｅ−ＣＮを相互にカップリングさせ、生成した中間生成物（Ｐ）−Ａ−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−ＣＮを、スキームＩと同様にして、最終生成物に変換させる。Scheme III describes a very effective method for the preparation of compound I by intensive synthesis. Correspondingly protected building blocks (P) AB-OH and H
-DE-CN coupled to each other to form an intermediate product (P) -AB
-DE-CN is converted to the final product as in Scheme I.

【０１０６】 Ｈ−Ｄ−Ｅ−ＣＮに対して選択的に、Ｈ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ2又はＨ−Ｄ−Ｅ
−ＣＳＮＨ2を使用することもでき、この際、最初の場合には、カップリングさ
れた中間生成物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ2を脱水させて、（Ｐ）−Ａ
−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにするか、又は（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ2に変換
させる。Selectively for HDE-CN, HDE-CONH 2 or HDE-CN
-CSNH 2 can also be used, in which case in the first case the coupled
The intermediate product (P) -ABDE-CONH 2 is dehydrated to give (P) -A
Either -B-D-E-CN, or (P) converted to -A-B-D-E- CSNH 2
Let it.

【０１０７】 Ｎ−末端保護基として、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ、有利にＢｏｃを使用し
、Ｃ−末端保護基は、メチル、ｔ−ブチル及びベンジルである。分子中に複数の
保護基が存在する場合に、それらを同時に離脱させてはならない場合には、これ
らは相互に直交でなければならない。As B-terminal protecting groups Boc, Cbz or Fmoc, preferably Boc, are used, the C-terminal protecting groups being methyl, t-butyl and benzyl. If more than one protecting group is present in the molecule and they must not be removed simultaneously, they must be mutually orthogonal.

【０１０８】 必要なカップリング反応及び保護基導入及び保護基離脱の通常の反応は、ペプ
チド化学の標準条件によって実施される（M.Bodanszky，A.Bodanszky"The Pract
ice of Peptide Synthesis"第2版、Springer Verlag Heidelberg，1994 参照)。The necessary coupling reactions and the usual reactions of protecting group introduction and protecting group removal are carried out according to the standard conditions of peptide chemistry (M. Bodanszky, A. Bodanszky “The Pract”).
ice of Peptide Synthesis "Second Edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994).

【０１０９】 Ｂｏｃ保護基は、ジオキサン／ＨＣｌ又はＴＦＡ／ＤＣＭにより、Ｃｂｚ−保
護基は水素添加分解で、又はＨＦで離脱される。エステル官能の鹸化は、アルコ
ール性溶剤中で、又はジオキサン／水中で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨを用いて行な
われる。ｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡ又はＨＣｌで分解される。The Boc protecting group is cleaved off by dioxane / HCl or TFA / DCM, and the Cbz-protecting group by hydrogenolysis or with HF. Saponification of the ester function is performed with LiOH or NaOH in an alcoholic solvent or in dioxane / water. The t-butyl ester is decomposed with TFA or HCl.

【０１１０】 反応は、ＤＣによって調整され、この際、常法で次の展開剤を使用した： Ａ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５ Ｂ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１ Ｃ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｄ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％のＨＯＡｃ ４０：１０：５ Ｅ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％のＨＯＡｃ ３５：１５：５ カラムクロマトグラフィー分離が言及される場合には、これは、珪酸ゲルを介
する分離であり、そのために前記の展開剤を使用した。The reaction was conditioned by DC, using the following developing agents in the customary manner: DCM / MeOH 95: 5 B. DCM / MeOH 9: 1 C.I. DCM / MeOH 8: 2 D.C. E. DCM / MeOH / 50% HOAc 40: 10: 5. When DCM / MeOH / 50% HOAc 35: 15: 5 column chromatography separation is mentioned, this is a separation through a silica gel, for which the above-mentioned developing agents were used.

【０１１１】 逆相ＨＰＬＣ分離は、アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液を用いて実施し
た。[0111] Reversed phase HPLC separations were performed using acetonitrile / water and HOAc buffer.

【０１１２】 全反応は、常法的に、窒素ガス雰囲気下で実施した。All reactions were carried out in a conventional manner under a nitrogen gas atmosphere.

【０１１３】 出発化合物は、次の方法によって製造することができる： 構成単位Ａとして、アルキル化のために、例えばα−ブロム酢酸−ｔ−ブチル
エステル、β−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル、α−ブロムプロピオ
ン酸−ｔ−ブチルエステル、γ−ブロム酪酸−ｔ−ブチルエステル、α−ブロム
酪酸−ｔ−ブチルエステル、ＴＨＰ−保護されたブロムエタノール、ＴＨＰ−保
護されたγ−ブロムプロパノールが使用され、還元的アミン化のために、例えば
ジヒドロキシアセトン、アセトンジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステルが使用さ
れ、ミカエル−付加のために、例えばアクリル酸−ｔ−ブチルエステル、メタク
リル酸−ｔ−ブチルエステル、フマル酸−ジ−ｔ−ブチルエステルが使用される
。前記のｔ−ブチルエステルは、それが購入することができない場合には、G.Ur
ay，W.Lindner，Tetrahedron 1988，44，4357-4362 と同様にして製造される。The starting compounds can be prepared by the following processes: As building block A, for alkylation, for example, α-bromoacetic acid-t-butyl ester, β-bromopropionic acid-t-butyl ester, Uses α-bromopropionic acid-t-butyl ester, γ-bromobutyric acid-t-butyl ester, α-bromobutyric acid-t-butyl ester, THP-protected bromoethanol, and THP-protected γ-bromopropanol For reductive amination, for example, dihydroxyacetone, acetone dicarboxylic acid di-t-butyl ester is used, and for Michael addition, for example, acrylic acid t-butyl ester, methacrylic acid-t-butyl ester , Fumaric acid-di-t-butyl ester is used. Said t-butyl ester is G. Ur, if it cannot be purchased.
ay, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 44, 4357-4362.

【０１１４】 Ｂ−構成単位： アミノ酸の一般的で特有の合成については、文献に多数の可能性が得られる。
これについての摘要は、特に Band Ｅ１６ｄ／１部-Houben-Weyl，S.406 ff が 提供する。B-Building blocks: For the general and specific synthesis of amino acids, the literature offers a number of possibilities.
A summary on this is provided in particular by Band E16d / 1part-Houben-Weyl, S.406 ff.

【０１１５】 しばしば使用される出発物質は、ベンゾフェノンイミン酢酸エチルエステル、
アセトアミドマロン酸ジエチルエステル及びイソニトリル酢酸エチルエステルで
あった。A frequently used starting material is benzophenone imine acetic acid ethyl ester,
They were acetamidomalonic acid diethyl ester and isonitrile acetic acid ethyl ester.

【０１１６】 異なるラセミ性のグリシン−及びアラニン誘導体の製造は、例えばイソニトリ
ル酢酸エチルエステル及び相応するケトン又はアルデヒドから出発して行なわれ
た（H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.-R.Kula Chem.Ber.１９７５，１０８， ３０７９参照)。The preparation of the different racemic glycine- and alanine derivatives was carried out, for example, starting from isonitrile acetic acid ethyl ester and the corresponding ketones or aldehydes (H.-J. Praetorius, J. Flossdorf, M.-R. .Kula Chem. Ber. 1975, 108, 3079).

【０１１７】 シクロオクチルグリシン、シクロヘプチルグリシン、２−ノルボニルグリシン
、アダマンチルアラニン、γ−メチルシクロヘキシルアラニン、４−イソプロピ
ルシクロヘキシ−１−イル−アラニン、４−メチルシクロヘキシ−１−イル−ア
ラニン、４−メチルシクロヘキシ−１−イルグリシン、シクロヘプチルアラニン
及びシクロペンチルアラニンの合成は、相応する２−ホルミルアミノ−アクリル
酸エチルエステルを介して（U.Schoellkopf 及び R.Meyer，Liebigs Ann.Chem. １９７７，１１７４又は H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.Kula，Chem.Ber.１
９８５，１０８，３０７９）、イソシアン酢酸エチルエステルから出発して、各
カルボニル化合物、シクロオクタノン、シクロヘプタノン、２−ノルボルナノン
、１−ホルミルアダマンタン、１−ホルミル−１−メチル−シクロヘキサン、１
−ホルミル−４−イソプロピル−シクロヘキサン、１−ホルミル−４−メチル−
シクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサノン、ホルミルシクロヘプタン及びホ
ルミルシクロペンタンを用いて、次の一般的処方に従って実施した： ２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルの合成のための一般的操作法： ＴＨＦ１５０ｍＬ中のカリウム−ｔ−ブチレート１００ミリモルに、ＴＨＦ５
０ｍＬ中のイソシアン酢酸エチルエステル１００ミリモルの溶液を、０〜−１０
℃で滴加した。１５分間後に、同じ温度で、ＴＨＦ５０ｍＬ中の相応するカルボ
ニル化合物１００ミリモルを加え、反応混合物を徐々に室温まで上昇させ、溶剤
を回転蒸発器で留去させた。残分に、水５０ｍＬ、酢酸１００ｍＬ及びＤＣＭ１
００ｍＬを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ−相を、Ｎａ2ＳＯ4を介し
て乾燥させ、溶剤を回転蒸発器で留去させた。殆ど純粋で得られた生成物を、必
要な場合には、カラムクロマトグラフィーにより珪酸ゲルを介して（展開剤：エ
ーテル／石油エーテル）更に精製することができた。Cyclooctylglycine, cycloheptylglycine, 2-norbornylglycine, adamantylalanine, γ-methylcyclohexylalanine, 4-isopropylcyclohex-1-yl-alanine, 4-methylcyclohex-1-yl-alanine, The synthesis of 4-methylcyclohex-1-ylglycine, cycloheptylalanine and cyclopentylalanine is carried out via the corresponding 2-formylamino-acrylic acid ethyl ester (U. Schoellkopf and R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174 or H.-J. Praetorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1
985, 108, 3079), starting from ethyl isocyanate acetate, each carbonyl compound, cyclooctanone, cycloheptanone, 2-norbornanone, 1-formyladamantane, 1-formyl-1-methyl-cyclohexane, 1
-Formyl-4-isopropyl-cyclohexane, 1-formyl-4-methyl-
The following general procedure was followed using cyclohexane, 4-methylcyclohexanone, formylcycloheptane and formylcyclopentane: General procedure for the synthesis of 2-formylaminoacrylic acid ethyl ester: Potassium in 150 mL of THF To 100 mmol of t-butylate was added THF5.
A solution of 100 mmol of isocyanic acetic acid ethyl ester in 0 mL
C. was added dropwise. After 15 minutes, at the same temperature, 100 mmol of the corresponding carbonyl compound in 50 mL of THF were added, the reaction mixture was gradually raised to room temperature and the solvent was distilled off on a rotary evaporator. To the residue, 50 mL of water, 100 mL of acetic acid and DCM1
00 mL was added and the product was extracted with DCM. The DCM- phases were dried over Na 2 SO 4, and stripped of solvent on a rotary evaporator. The product obtained, almost pure, could, if necessary, be further purified by column chromatography via silica gel (developing agent: ether / petroleum ether).

【０１１８】 ２−ホルミルアミノ−アクリル酸エチルエステルから出発するアミノ酸塩酸塩
の一般的方法： ２−ホルミルアミノ−アクリル酸エチルエステル１００ミリモルを、氷酢酸２
００ｍＬ中のＰｄ／Ｃ（１０％）−水素で、完全に反応するまで水素添加した。
次いで、触媒を濾去し、酢酸を回転蒸発器で可能なかぎり除去し、残分を半濃縮
塩酸２００ｍＬ中で５時間還流加熱した。塩酸を回転蒸発器で留去し、生成物を
５０℃で真空中で乾燥させ、エーテルで数回後洗浄した。塩酸塩は僅かに色のつ
いた結晶として生成した。General procedure for the amino acid hydrochloride starting from 2-formylamino-acrylic acid ethyl ester: 100 mmol of 2-formylamino-acrylic acid ethyl ester are dissolved in glacial acetic acid 2
Hydrogenated with Pd / C (10%)-hydrogen in 00 mL until complete reaction.
The catalyst was then filtered off, the acetic acid removed as far as possible on a rotary evaporator, and the residue heated at reflux in 200 ml of semi-concentrated hydrochloric acid for 5 hours. The hydrochloric acid was distilled off on a rotary evaporator, and the product was dried in vacuo at 50 ° C. and washed several times with ether. The hydrochloride formed as slightly colored crystals.

【０１１９】 シクロオクタノン１８．９ｇ（１５０ミリモル）から出発して、シクロオクチ
ルグリシン−塩酸塩２５．０ｇを得た。シクロヘプタノン２２．４ｇ（２００ミ
リモル）から出発して、シクロヘプチルグリシン−塩酸塩３６．２ｇを得た。２
−ノルボルナノン１６．５ｇ（１５０ミリモル）から出発して、２−ノルボニル
グリシン−塩酸塩２６．６ｇを得た。１−ホルミルアダマンタン１９．７ｇ（１
２０ミリモル）から出発して、アダマンチルアラニン−塩酸塩２６．０ｇを得た
。１−ホルミル−１−メチル−シクロヘキサン１２．６ｇ（１００ミリモル）か
ら出発して、γ−メチルシクロヘキシルアラニン−塩酸塩１６．６ｇを得た。４
−メチルシクロヘキサノン１６．８ｇ（１５０ミリモル）から出発して、４−メ
チルシクロヘキシルグリシン−塩酸塩２５．９ｇを得た。トランス−１−ホルミ
ル−４−メチルシクロヘキサン１５ｇから出発して、トランス−４−メチルシク
ロヘキシ−１−イル−アラニン−塩酸塩１８ｇを得た。３，３−ジメチル−１−
ホルミルシクロヘキサン９ｇから出発して、３，３−ジメチルシクロヘキシ−１
−イル−アラニン−塩酸塩１０ｇを得た。Starting from 18.9 g (150 mmol) of cyclooctanone, 25.0 g of cyclooctylglycine hydrochloride were obtained. Starting from 22.4 g (200 mmol) of cycloheptanone, 36.2 g of cycloheptylglycine-hydrochloride were obtained. 2
Starting from 16.5 g (150 mmol) of -norbornanone, 26.6 g of 2-norbornylglycine-hydrochloride were obtained. 19.7 g of 1-formyl adamantane (1
Starting from 20 mmol), 26.0 g of adamantylalanine-hydrochloride were obtained. Starting from 12.6 g (100 mmol) of 1-formyl-1-methyl-cyclohexane, 16.6 g of γ-methylcyclohexylalanine-hydrochloride were obtained. 4
Starting from 16.8 g (150 mmol) of -methylcyclohexanone, 25.9 g of 4-methylcyclohexylglycine hydrochloride were obtained. Starting from 15 g of trans-1-formyl-4-methylcyclohexane, 18 g of trans-4-methylcyclohex-1-yl-alanine-hydrochloride were obtained. 3,3-dimethyl-1-
Starting from 9 g of formylcyclohexane, 3,3-dimethylcyclohexyl-1
10 g of -yl-alanine-hydrochloride were obtained.

【０１２０】 合成に必要なアルデヒド、１−ホルミル−３，３−ジメチル−シクロヘキサン
は、モスカル（Moskal）及びレンセン（Lensen）により（Rec.Trav.Chim.Pays-B
as、１９８７，１０６，１３７-１４１）製造した。The aldehyde, 1-formyl-3,3-dimethyl-cyclohexane, required for the synthesis was prepared by Moskal and Lensen (Rec. Trav. Chim. Pays-B).
as, 1987, 106, 137-141).

【０１２１】 ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（７２ｍＬ、１１５ミリモル）を
、無水ジエチルエーテル２８０ｍＬ中のジエチルイソシアノメチルホスホネート
（１７ｍＬ、１０５ミリモル）の撹拌溶液に、−６０℃で１０分間以内に滴加し
た。生じた懸濁液を−６０℃で１５分間後撹拌し、無水ジエチルエーテル１００
ｍＬ中の３，３−ジメチルシクロヘキサノン（１３ｇ、１０５ミリモル）の溶液
を１０分間かかって加え、この際、温度を−４５℃以下に保った。反応混合物を
０℃にし、この温度で９０分間撹拌し、それに、３８％の塩酸水１５０〜２００
ｍＬを慎重に加えた。加水分解を完全にするために、室温で１５時間強力に撹拌
した。有機相を分離し、それを、水、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び飽和塩
化ナトリウム−溶液各２００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、溶剤を除去するために、回転蒸発器で濃縮させた。生じた残分を、それ
以上精製することなしに、アミノ酸の合成のための出発物質として使用した。A solution of n-butyllithium in n-hexane (72 mL, 115 mmol) was added to a stirred solution of diethyl isocyanomethylphosphonate (17 mL, 105 mmol) in 280 mL of anhydrous diethyl ether at -60 ° C for 10 minutes. It was dropped within. The resulting suspension was stirred at −60 ° C. for 15 minutes and dried with anhydrous diethyl ether 100
A solution of 3,3-dimethylcyclohexanone (13 g, 105 mmol) in mL was added over 10 minutes, keeping the temperature below -45 ° C. The reaction mixture is brought to 0 ° C. and stirred at this temperature for 90 minutes, whereupon it is added to a 150% to 200% aqueous 38% hydrochloric acid solution.
mL was carefully added. Stir vigorously for 15 hours at room temperature to complete the hydrolysis. The organic phase was separated, which was washed with water, 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 200 ml of saturated sodium chloride solution. Dried over magnesium sulfate,
Filter and concentrate on a rotary evaporator to remove solvent. The resulting residue was used without further purification as starting material for the synthesis of amino acids.

【０１２２】 シクロペンチルグリシンの製造は、ヒル（J.T.Hill）及びデュン（F.W.Dunn）
(J.Org.Chem.（１９６５）３０，１３２１）の文献処方に従って製造されたＮ−
アセチル−（Ｄ，Ｌ）−シクロペンチルグリシンを、６Ｎ塩酸で加水分解するこ
とによって行なわれた。The production of cyclopentylglycine is described in JTHill and FWDunn.
(J. Org. Chem. (1965) 30, 1321).
Acetyl- (D, L) -cyclopentylglycine was performed by hydrolyzing with 6N hydrochloric acid.

【０１２３】 Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−シクロヘキシルアラニン Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨ３．４ｇ（１２．２ミリモル）を
、ＭｅＯＨ１００ｍＬ中で、５０℃で、５％のＲｈ２５０ｍｇの存在下に、Ａｌ 2 Ｏ3上で、２４時間、１０バールで、水素で水素添加した。濾過及び溶剤の留去
後に、Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−Ｃｈａ−ＯＨ ２．８ｇを得た。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、δ、ｐｐｍ）：１２（極めて幅広のシグナル、ＣＯＯＨ ）；１．７−０．８（２５Ｈ）；１．３５（ｓ、Ｂｏｃ）；１．３０（ｓ、Ｍｅ
）。Boc- (D) -α-methyl-cyclohexylalanine 3.4 g (12.2 mmol) of Boc- (D) -α-methyl-Phe-OH
In 100 mL of MeOH at 50 ° C. in the presence of 250 mg of 5% Rh Two OThreeAbove was hydrogenated with hydrogen at 10 bar for 24 hours. Filtration and solvent removal
Later, 2.8 g of Boc- (D) -α-methyl-Cha-OH were obtained.1H-N MR (DMSO-d6, Δ, ppm): 12 (extremely broad signal, COOH); 1.7-0.8 (25H); 1.35 (s, Boc); 1.30 (s, Me).
).

【０１２４】 Ｂｏｃ−（３−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨを、チュン等（J.Y.L.Chung et al.）（
J.Y.L.Chung et al.J.Org.Chem.１９９０，５５，２７０）の処方に従って合成 した。Boc- (3-Ph) -Pro-OH was converted to JYL Chung et al.
JYL Chung et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 270).

【０１２５】 Ｂｏｃ−１−テトラリニルグリシンの製造： Ｂｏｃ−１−テトラリニルグリシンを、１，２−ジヒドロナフタリンから出発
して製造した。１，２−ジヒドロナフタリンを、先ずＨＢｒで、１−テトラリル
ブロミドに変換させた（J.Med.Chem.1994，３７，１５８６により）。引き続き 、このブロミドを、アセトアミドマロン酸ジエチルエステルと反応させ、加水分
解させ、生じたα−アミノ酸を、標準条件下で、Ｂｏｃ保護形に変えた。もう１
つの製造可能性は、ライマン（E.Reimann）及びボス（D.Voss）によって記載さ れている（E.Reimann；D.Voss Arch.Pharm.１９７７，３１０，１０２）。Preparation of Boc-1-tetralinylglycine: Boc-1-tetralinylglycine was prepared starting from 1,2-dihydronaphthalene. 1,2-Dihydronaphthalene was first converted with HBr to 1-tetralyl bromide (according to J. Med. Chem. 1994, 37, 1586). This bromide was subsequently reacted with diethyl acetamidomalonate and hydrolyzed, converting the resulting α-amino acid to the Boc-protected form under standard conditions. Another one
One manufacturability has been described by E. Reimann and D. Voss (E. Reimann; D. Voss Arch. Pharm. 1977, 310, 102).

【０１２６】 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）Ｄｃｈ−ＯＨの製造 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ−ＯＨ（１ミリモル）を、ＭｅＯＨ１２ｍＬ中で
、触媒量の５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3と一緒に、５バールで水素添加した。濾過及び真
空中での溶剤の除去後に、生成物が定量的収率で得られた。Preparation of Boc- (D, L) Dch-OH Boc- (D, L) -Dpa-OH (1 mmol) was combined with a catalytic amount of 5% Rh / Al 2 O 3 in 12 mL of MeOH. , Hydrogenated at 5 bar. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the product was obtained in quantitative yield.

【０１２７】 Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｃｈｅａ−ＯＨの製造： シクロヘプチルメタノール及びメタンスルホン酸クロリドから製造されたシク
ロヘプチルメチルメタンスルホネート４．０ｇ（１９．３９ミリモル）を、ベン
ゾフェノンイミングリシンエチルエステル４．９ｇ（１８．４７ミリモル）、無
水の微粉末炭酸カリウム８．９ｇ（６４．６５ミリモル）及びテトラブチルアン
モニウムブロミド１ｇ（３ミリモル）と一緒に、無水アセトニトリル５０ｍＬ中
で、１０時間、不活性ガス雰囲気中で還流加熱した。次いで、炭酸カリウムを濾
過し、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物を、直接、２Ｎ塩酸２０ｍＬと、エタノー
ル４０ｍＬ中で、撹拌下で室温で１．５時間加水分解した。反応溶液の希釈後に
、酢酸エステルで、酸性範囲で、ベンゾフェノンを抽出し、引き続きアルカリ性
範囲で（ｐＨ＝９）Ｈ−Ｄ，Ｌ−Ｃｈｅａ−ＯＥｔをＤＣＭで抽出し、溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、回転濃縮させた。収率３．７ｇ≒理論値の９５％
。Preparation of H- (D, L) -Chea-OH: 4.0 g (19.39 mmol) of cycloheptylmethylmethanesulfonate prepared from cycloheptylmethanol and methanesulfonic acid chloride was added to benzophenone iminglysine ethyl ester 4.9 g (18.47 mmol), 8.9 g (64.65 mmol) of anhydrous finely powdered potassium carbonate and 1 g (3 mmol) of tetrabutylammonium bromide in inert 50 ml of acetonitrile for 10 hours Reflux heating was performed in a gas atmosphere. The potassium carbonate was then filtered, the filtrate was evaporated to dryness and the crude product was directly hydrolyzed in 20 mL of 2N hydrochloric acid and 40 mL of ethanol under stirring at room temperature for 1.5 hours. After dilution of the reaction solution, benzophenone was extracted with acetate in the acidic range, followed by extraction of HD, L-Chea-OEt with DCM in the alkaline range (pH = 9) and the solution was dried over magnesium sulfate. And rotary concentrated. Yield 3.7 g 95% of theory
.

【０１２８】 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−（３，４，５−（ＭｅＯ）3）Ｐｈｅ−ＯＨの製造は、 ベンゾフェノンイミングリシンエチルエステルを、トリメトキシベンジルクロリ
ドでアルキル化し、引き続きＢｏｃ−保護基を導入させ、エステル鹸化させるこ
とによって行なわれた。The preparation of Boc- (D, L)-(3,4,5- (MeO) 3) Phe-OH involves the alkylation of benzophenone iminglysine ethyl ester with trimethoxybenzyl chloride followed by the Boc-protecting group And ester saponification.

【０１２９】 Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−β，β−Ｍｅ2Ｃｈａ−ＯＨの製造は、シェルコフ（U.Schoe
llkopf）（R.Meyer，L.Ann.Chem.１９７７，１１７４-８２）によって行なわれ た。The preparation of H- (D, L) -β, β-Me 2 Cha-OH is described in U. Schoe
llkopf) (R. Meyer, L. Ann. Chem. 1977, 1174-82).

【０１３０】 前記のアミノ酸を、一般に公知の方法によって、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネ
ートで、水／ジオキサン中で、各々Ｂｏｃ−保護形に変換させ、引き続き、酢酸
エステル／ヘキサン−混合物から再結晶させるか、又はカラムクロマトグラフィ
ーで珪酸ゲルを介して（展開剤：酢酸エステル／石油エーテル−混合物）精製し
た。The above-mentioned amino acids are converted into the Boc-protected form with di-t-butyl-dicarbonate in water / dioxane, respectively, in a manner known per se, and subsequently recrystallized from an acetate / hexane mixture. Or purified by column chromatography through silica gel (developing agent: acetate / petroleum ether-mixture).

【０１３１】 Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸を、Ｂ−構成単位として、スキームＩに相応して
使用した。前記のアミノ酸を、Ｂ−構成単位として、部分的に相応するベンジル
エステルにも変換し、相応して保護されたＡ−構成単位と結合させた。なお遊離
のＮ−Ｈ−官能との結合の場合には、これを、引き続き、Ｂｏｃ−基で保護し、
ベンジルエステル基を水素添加除去し、構成単位Ａ−Ｂ−ＯＨを、結晶化、塩沈
殿又はカラムクロマトグラフィーによって精製した。この方法は、例えばｔＢｕ
ＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）Ｃｈａ−ＯＨについて、次のように記載され る。The Boc-protected amino acids were used as B-building units according to Scheme I. The above amino acids were also converted as B-building units into the corresponding benzyl esters in part and coupled to the corresponding protected A-building units. In the case of a linkage with a free NH-function, this is subsequently protected with a Boc-group,
The benzyl ester group was hydrogenated off and the building block AB-OH was purified by crystallization, salt precipitation or column chromatography. This method is, for example, tBu
OOC-CH 2 - for (Boc) (D) Cha- OH, Ru is described as follows.

【０１３２】 （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステルの合成： トルオール２２００ｍＬ中の（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン−塩酸塩１００
ｇ（４８１ミリモル）、ベンジルアルコール１０４ｇ（９６２ミリモル）及びｐ
−トルオールスルホン酸１水和物１０９．７ｇ（５７７ミリモル）を、水分離器
を付して、徐々に加熱還流させた。８０〜９０℃の温度で、塩化水素の発生及び
懸濁液が澄明溶液に溶解することを観察した。水がもはや分離されなくなった時
点で（約４時間）、トルオール５００ｍＬを留去し、反応混合物を１晩かけて冷
却させ、生じた残分を濾取し、ヘキサン各１０００ｍＬで２回後洗浄した。得ら
れた残分（１９５ｇ）を、次いで、ジクロルメタン２０００ｍＬ中に懸濁させ、
水１０００ｍＬを加え、撹拌下に、５０％の苛性ソーダ溶液の漸次添加によって
、ｐＨ９〜９．５に調整した。有機相を分離し、これを水各５００ｍＬで２回洗
浄し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮させ、
そうして表題生成物１１５ｇ（９４％）が明色油状物として得られた。Synthesis of (D) -cyclohexylalanine benzyl ester: (D) -cyclohexylalanine-hydrochloride 100 in 2200 mL of toluene
g (481 mmol), 104 g (962 mmol) of benzyl alcohol and p
-Toluenesulfonic acid monohydrate (109.7 g, 577 mmol) was slowly heated to reflux with a water separator. At a temperature of 80-90 ° C, the evolution of hydrogen chloride and the dissolution of the suspension in the clear solution were observed. When no more water can be separated off (about 4 hours), 500 ml of toluene are distilled off, the reaction mixture is allowed to cool overnight, the resulting residue is filtered off and washed twice with 1000 ml each time of hexane. . The residue obtained (195 g) was then suspended in 2000 mL of dichloromethane,
1000 mL of water was added and the pH was adjusted to 9-9.5 by gradual addition of a 50% sodium hydroxide solution with stirring. Separate the organic phase, wash it twice with 500 ml of water each time, dry it over sodium sulphate, filter off the drying agent and concentrate the filtrate,
115 g (94%) of the title product were obtained as a light-colored oil.

【０１３３】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキシルアラニン
ベンジルエステル： （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇ（４４０ミリモル
）を、アセトニトリル２０００ｍＬ中に溶かし、室温で、炭酸カリウム６０７．
５ｇ（４．４０モル）及びブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル９４．３ｇ（４８４
ミリモル）を加え、この温度で３日間撹拌した。炭酸塩を濾過し、アセトニトリ
ルで後洗浄し、母液を濃縮させ（３０℃、２０ミリバール）、残分をメチル−ｔ
−ブチルエーテル１０００ｍＬ中に入れ、有機相を５％のクエン酸及び飽和炭酸
水素ナトリウム−溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥
剤を濾去し、濃縮し、得られた油状物（１６８ｇ）を次の反応に直接使用した。N- (t-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylalanine benzyl ester: 115 g (440 mmol) of (D) -cyclohexylalanine benzyl ester are dissolved in 2000 mL of acetonitrile, and potassium carbonate 607.
5 g (4.40 mol) and 94.3 g (484) of bromoacetic acid-t-butyl ester
Mmol) and stirred at this temperature for 3 days. The carbonate is filtered, washed afterwards with acetonitrile, the mother liquor is concentrated (30 ° C., 20 mbar) and the residue is treated with methyl-t.
-1000 ml of butyl ether and the organic phase was extracted with a 5% solution of citric acid and saturated sodium hydrogen carbonate. The organic phase was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, concentrated and the resulting oil (168 g) was used directly in the next reaction.

【０１３４】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニン−ベンジルエステル： 前記の方法で得られた油状物（１６８ｇ、４４７ミリモル）を、アセトニトリ
ル１４００ｍＬ中に溶かし、炭酸カリウム−粉末６１８ｇ（４．４７モル）及び
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート１０７．３ｇ（４９２ミリモル）を加え、６日間
室温で撹拌した。炭酸カリウムを吸引濾過し、アセトニトリル約１０００ｍＬで
後洗浄し、濾液を濃縮させた。所望の生成物２３０ｇが得られた。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylalanine-benzyl ester: The oil (168 g, 447 mmol) obtained by the above method was dissolved in 1400 mL of acetonitrile. , Potassium carbonate-powder 618 g (4.47 mol) and 107.3 g (492 mmol) of di-t-butyl dicarbonate were added and stirred at room temperature for 6 days. The potassium carbonate was filtered off with suction, post-washed with about 1000 mL of acetonitrile, and the filtrate was concentrated. 230 g of the desired product are obtained.

【０１３５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩： Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇを、純粋なエタノール１０００ｍＬ
中に溶かし、２５〜３０℃で、活性炭上の１０％のＰｄ９ｇの存在下に、２時間
標準圧で水素で水素添加した。濾過及び回転蒸発器での溶剤の除去後に、黄色油
状物１００ｇ（２６０ミリモル）を得られるから、これをアセトン１６００中に
入れ、還流加熱した。熱浴を除き、滴下ロートを介して、アセトン中のシクロヘ
キシルアミン２７ｇ（２７３ミリモル）の溶液を一気に添加した。反応混合物を
室温まで冷却した際に、所望の塩が晶出した。固形物を濾過し、アセトン２００
ｍＬで後洗浄し、決定的に洗浄するために、もう１度アセトンから結晶させた。
残分を真空乾燥箱中で３０℃で乾燥させた後に、所望の塩７０．２が白色粉末と
して得られた。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylalanine-cyclohexylammonium salt: N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylalanine 115 g of benzyl ester was added to 1000 mL of pure ethanol.
And hydrogenated at 25-30 ° C. with hydrogen at standard pressure for 2 hours in the presence of 9 g of 10% Pd on activated carbon. After filtration and removal of the solvent on a rotary evaporator, 100 g (260 mmol) of a yellow oil are obtained, which is taken up in acetone 1600 and heated to reflux. The heat bath was removed and a solution of 27 g (273 mmol) of cyclohexylamine in acetone was added at once via a dropping funnel. The desired salt crystallized out when the reaction mixture was cooled to room temperature. The solid is filtered and 200 acetone
Post-wash with mL and another crystallisation from acetone for definitive wash.
After drying the residue at 30 ° C. in a vacuum drying cabinet, the desired salt 70.2 was obtained as a white powder.

【０１３６】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシン−シクロヘキシルアンモニウム塩を、出発物質としてのシクロ
ヘキシルグリシンから、同様の方法で製造した。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylglycine-cyclohexylammonium salt was prepared in a similar manner from cyclohexylglycine as starting material.

【０１３７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘプチルグリシン−又はＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）
−（Ｄ）−シクロペンチルグリシン−誘導体を、相応するシクロヘプチル−及び
シクロペンチルグリシン化合物から製造した。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cycloheptylglycine- or N-Boc-N- (t-butoxycarbonylmethylene)
-(D) -Cyclopentylglycine derivatives were prepared from the corresponding cycloheptyl- and cyclopentylglycine compounds.

【０１３８】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩： ａ）３−ブロム−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル ブロムプロピオン酸１６．６４ｇ（１０９ミリモル）、濃縮２−メチルプロペ
ン１５０ｍＬ及び濃硫酸２ｍＬを、−３０℃で、窒素ガス向流中で、オートクレ
ーブに好適なガラス容器中に入れ、密閉し、７２時間室温で撹拌した。後処理の
ために、反応容器を新たに−３０℃まで冷却し、反応溶液を、氷冷飽和炭酸水素
ナトリウム溶液２００ｍＬ中に慎重に注いだ。過剰の２−メチルプロペンを撹拌
下に蒸発除去し、残分をジクロルメタン各５０ｍＬで３回抽出し、合一した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、水流真空中で濃縮させた。
油状残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤ｎ−ヘキサン、後にｎ
−ヘキサン／ジエチルエーテル９：１）。表題化合物１８．８ｇが得られた。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylethylene)-(D) -cyclohexylalanine-cyclohexylammonium salt: a) 3-bromo-propionic acid-t-butyl ester 16.64 g of bromopropionic acid (109 Mmol), concentrated 2-methylpropene (150 mL) and concentrated sulfuric acid (2 mL) were placed in a glass container suitable for an autoclave at −30 ° C. in a countercurrent flow of nitrogen gas, sealed, and stirred at room temperature for 72 hours. For work-up, the reaction vessel was freshly cooled to −30 ° C. and the reaction solution was carefully poured into 200 mL of ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. The excess 2-methylpropene is evaporated off with stirring, the residue is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over sodium sulphate, the drying agent is filtered off and the stream is dried in a water-jet vacuum. Concentrated.
The oily residue was purified by column chromatography (developing agent n-hexane, later n-hexane).
-Hexane / diethyl ether 9: 1). 18.8 g of the title compound were obtained.

【０１３９】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニンベンジルエステル （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル４９．４ｇ（１８９ミリモ
ル）を、アセトニトリル２５０ｍＬ中に溶かし、室温で、ブロムプロピオン酸−
ｔ−ブチルエステル３１．６ｇ（１５１ミリモル）を加え、５日間、還流下に乾
燥させた。生じた沈殿を濾過し、アセトニトリルで数回後洗浄し、濾液を水流真
空中で濃縮させ、残分をジクロルメタン３５０ｍＬ中に入れ、有機相を５％のク
エン酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、濃縮させた。油状残分をカラムクロマトグラフィ
ーで精製した（展開剤ジクロルメタン、後にジクロルメタン／メタノール９５：
５）。やや不純の油状物を得て、これを次の反応に直接使用した。B) N- (t-Butyloxycarbonylethylene)-(D) -cyclohexylalanine benzyl ester 49.4 g (189 mmol) of (D) -cyclohexylalanine benzyl ester were dissolved in 250 mL of acetonitrile, Brompropionic acid-
31.6 g (151 mmol) of t-butyl ester was added and dried under reflux for 5 days. The precipitate formed is filtered off, washed several times with acetonitrile, the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum, the residue is taken up in 350 ml of dichloromethane and the organic phase is extracted with 5% citric acid and saturated sodium hydrogen carbonate solution. . The organic phase was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off and concentrated. The oily residue was purified by column chromatography (developing agent dichloromethane, followed by dichloromethane / methanol 95:
5). A slightly impure oil was obtained, which was used directly in the next reaction.

【０１４０】 ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得た油状物（３０ｇ、最高７０ミリモル）を、アセトニトリル１
５０ｍＬ中に溶かし、ジ−イソプロピルエチルアミン２８ｍＬ（１６０ミリモル
）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート１９．２ｇ（８８ミリモル）を加え、３日
間室温で撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器で、水流真空中で濃縮させ、残分
をｎ−ヘキサンに入れ、５％のクエン酸溶液各３ｍＬで５回洗浄し、合一した有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、濃縮させ、残分をカラム
クロマトグラフィーで分離した（展開剤ヘキサン／酢酸エチルエステル９５：５
）。所望の生成物３２．６６ｇ（６４ミリモル）が得られた。C) N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylethylene)-(D) -cyclohexylalanine benzyl ester
The resultant was dissolved in 50 mL, di-isopropylethylamine (28 mL, 160 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (19.2 g, 88 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator in a water-jet vacuum, the residue is taken up in n-hexane, washed 5 times with 3 ml each of a 5% citric acid solution and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, concentrated, and the residue was separated by column chromatography (developing agent hexane / ethyl acetate 95: 5).
). 32.66 g (64 mmol) of the desired product were obtained.

【０１４１】 ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニンベンジルエステル３２．６６ｇ（６４ミリモル）を、純エタノ
ール３２５ｍＬ中に溶かし、２５〜３０℃で、活性炭上の１０％のＰｄ３ｇの存
在下に、標準圧で１４時間水素で水素化した。セライト（Celite)（登録商標） を介する溶液の濾過、エタノールでの後洗浄及び回転蒸発器での溶剤の除去後に
、黄色油状物２６．７ｇを得て、これをアセトンに入れ、還流加熱した。熱浴を
除き、滴下ロートを介して、アセトン中のシクロヘキシルアミン７ｇ（７０ミリ
モル）の溶液を一気に添加した。反応混合物を室温まで冷却した際に、所望の塩
が晶出した。固形物を濾過し、アセトン２５ｍＬで後洗浄し、決定的に精製する
ために、もう１度アセトンから結晶させた。残分を真空乾燥箱中で３０℃で乾燥
させた後に、所望の塩２６．６ｇ（５４ミリモル）が白色粉末として得られた。D) N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylethylene)-(D) -cyclohexylalanine-cyclohexylammonium salt N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylethylene)-(D) -cyclohexyl 32.66 g (64 mmol) of alanine benzyl ester were dissolved in 325 mL of pure ethanol and hydrogenated at 25-30 ° C. with hydrogen at standard pressure in the presence of 3 g of 10% Pd on activated carbon for 14 hours. After filtration of the solution through Celite®, post washing with ethanol and removal of the solvent on a rotary evaporator, 26.7 g of a yellow oil were obtained, which was taken up in acetone and heated to reflux. The heat bath was removed and a solution of 7 g (70 mmol) of cyclohexylamine in acetone was added all at once via a dropping funnel. The desired salt crystallized out when the reaction mixture was cooled to room temperature. The solid was filtered, post-washed with 25 mL of acetone, and recrystallized from acetone for definitive purification. After drying the residue at 30 ° C. in a vacuum drying cabinet, 26.6 g (54 mmol) of the desired salt were obtained as a white powder.

【０１４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン： ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ（５ｇ、２３．４５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５
０ｍＬ）中に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。引き
続き、１２時間加熱還流させた。溶剤を回転除去し、Ｈ−Ｐｙｒ−ＯＭｅ塩酸塩
を生成物として得た。収量：３．８４ｇ（１００％）。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroproline: a) N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23.45 mmol) With MeOH (5
0 mL) and HCl in dioxane (4N, 30 mL) was added. Subsequently, the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was spun off to give H-Pyr-OMe hydrochloride as product. Yield: 3.84 g (100%).

【０１４３】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（８ｇ
、２０．７５ミリモル）を、ジクロルメタン（７５ｍＬ）中に溶かし、−１０℃
でエチルジイソプロピルアミン（１５．５ｍＬ、８９．２４ミリモル）を加えた
。この温度で５分間撹拌した後に、ジクロルメタン（２５ｍＬ）中のＨ−Ｐｙｒ
−ＯＭｅ塩酸塩（３．４ｇ、２０．７５ミリモル）の溶液を滴加した。引き続き
、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホスホン酸の溶液（５０％の、２０ｍＬ
、２６．９６ミリモル）を滴加し、−１０〜０℃で２時間撹拌した。バッチ内容
物をジクロルメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×８０ｍＬ）、
５％のクエン酸溶液（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を回転除去した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（珪酸ゲル、ジクロルメタ
ン／メタノール＝９５／５）。収量：６．２ｇ（６０％）。B) N- (t-BuO 2 C-CH 2 ) -N-Boc- (D) -Cha-OH (8 g
, 20.75 mmol) in dichloromethane (75 mL) and
Ethyldiisopropylamine (15.5 mL, 89.24 mmol) was added. After stirring at this temperature for 5 minutes, H-Pyr in dichloromethane (25 mL) was used.
A solution of -OMe hydrochloride (3.4 g, 20.75 mmol) was added dropwise. Subsequently, a solution of propanephosphonic anhydride in ethyl acetate (50%, 20 mL
, 26.96 mmol) was added dropwise and stirred at -10 to 0 ° C for 2 hours. Dilute the batch contents with dichloromethane and add saturated sodium bicarbonate solution (2 × 80 mL),
5% citric acid solution (2 × 15 mL) and saturated sodium chloride solution (1 × 20 m
L). The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was spun off.
The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 95/5). Yield: 6.2 g (60%).

【０１４４】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｏ
Ｍｅ（５．５ｇ、１１．１２ミリモル）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶かし
、苛性ソーダ溶液（１Ｎ、２２．２ｍＬ、２２．２４ミリモル）を加え、室温で
２時間撹拌した。ジオキサンを回転除去し、水相を酢酸エチルエステルで洗浄し
、硫酸水素カリウム溶液（２０％の）でｐＨ１〜２に酸性化した。水相をジクロ
ルメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。収量：５
ｇ（９４％）、無色の泡状物。水で飽和されたｎ−ヘキサンからの再結晶で、相
応するカルボン酸が、無色の結晶として生じた（融点＝１５８〜１６０℃）。C) N- (t-BuO 2 C-CH 2 ) -N-Boc- (D) -Cha-Pyr-O
Me (5.5 g, 11.12 mmol) was dissolved in dioxane (40 mL), a sodium hydroxide solution (1N, 22.2 mL, 22.24 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The dioxane was spun off, the aqueous phase was washed with ethyl acetate and acidified to pH 1-2 with potassium hydrogen sulfate solution (20%). The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. Yield: 5
g (94%), colorless foam. Recrystallization from n-hexane saturated with water gave the corresponding carboxylic acid as colorless crystals (mp = 158-160 ° C.).

【０１４５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン及びＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシルプロリン： これらの化合物を、同様の方法で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン及び３，４−デヒドロプロ
リンメチルエステル又はプロリンメチルエステルから製造した。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroproline and N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D ) -Cyclohexylglycylproline: These compounds were converted in a similar manner to N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylglycine and 3,4-dehydroproline methyl ester or proline methyl. Manufactured from esters.

【０１４６】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−プロリン： ａ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（２０
ｇ、５１．８８ミリモル）を、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶かした。
−５℃まで冷却後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９０ｍＬ、５１８．８
８ミリモル）を滴加し、５分間後撹拌した。引き続き、−５℃で、Ｈ−Ｐｒｏ−
ＯＢｎ×ＨＣｌ（１２．５４ｇ、５１．８８ミリモル）を加え、５分間の撹拌後
に、酢酸エチルエステル中の５０％の無水プロパンホスホン酸溶液（４５．１ｍ
Ｌ、６２．２６ミリモル）で希釈し、塩化メチレン（４５ｍＬ））を３０分間か
かって滴加した。０〜５℃で１時間撹拌後に、徐々に室温まで加温し、室温で１
２時間撹拌した。バッチ成分を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、５％のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で順番に洗浄した。硫酸
ナトリウム上での乾燥後に、溶剤を真空中で留去した。収量：２８．９ｇ（帯黄
色油状物、９７％）。N-Boc-N- (t-butyloxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylalanyl-proline: a) N- (t-BuO 2 C—CH 2 ) -N-Boc- (D) -Cha-OH (20
g, 51.88 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (100 mL).
After cooling to −5 ° C., N-ethyldiisopropylamine (90 mL, 518.8)
(8 mmol) was added dropwise and stirred for 5 minutes. Subsequently, at -5 ° C, H-Pro-
OBn × HCl (12.54 g, 51.88 mmol) was added and after stirring for 5 minutes a 50% solution of propanephosphonic anhydride in ethyl acetate (45.1 m).
L, 62.26 mmol) and methylene chloride (45 mL) was added dropwise over 30 minutes. After stirring at 0-5 ° C. for 1 hour, gradually warm to room temperature,
Stir for 2 hours. The batch components were diluted with methylene chloride and washed sequentially with saturated sodium bicarbonate solution, 5% citric acid solution and saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. Yield: 28.9 g (yellowish oil, 97%).

【０１４７】 ｂ）ａ）によって得られた生成物（２８．５ｇ、４９．７６ミリモル）を、メタ
ノール（６５０ｍＬ）中に溶かし、活性炭上の１０％Ｐｄ（１．８ｇ）を加え、
室温及び水素１気圧で水素化した。引き続き、触媒を、セライト（登録商標）を
介して濾去し、濾液を真空中で濃縮させた。収量：２２．２ｇ（無色の泡状物、
９２％）。B) The product obtained according to a) (28.5 g, 49.76 mmol) was dissolved in methanol (650 mL), 10% Pd on activated carbon (1.8 g) was added,
Hydrogenate at room temperature and 1 atm of hydrogen. Subsequently, the catalyst was filtered off through Celite® and the filtrate was concentrated in vacuo. Yield: 22.2 g (colorless foam,
92%).

【０１４８】 Ｄ−構成単位： Ｄ−構成単位として使用される化合物（Ｌ）−プロリン及び（Ｌ）−アゼチジ
ンカルボン酸は、遊離アミノ酸として又はＢｏｃ−保護化の化合物として又は相
応するメチルエステルとして購入することができる。（Ｌ）−３，４−デヒドロ
プロリン又は相応する保護化誘導体がＤ−構成単位として使用された場合には、
製造された化合物を、通例、最終段階で水素化して、相応するプロリン誘導体に
する。D-Structural Units: The compounds (L) -proline and (L) -azetidinecarboxylic acid used as D-structural units can be used as free amino acids or as Boc-protected compounds or as the corresponding methyl esters. Can be purchased. When (L) -3,4-dehydroproline or the corresponding protected derivative is used as D-building unit,
The compounds prepared are usually hydrogenated in the last step to the corresponding proline derivatives.

【０１４９】 Ｅ−構成単位： Ｅ−構成単位の合成を、次のように実施し： ５−アミノメチル−２−シアノチオフェン： この構成単位を、世界知的所有権機構（ＷＯ）第９５／２３６０９号明細書に
おける処方に相応して合成した。E-Structural Unit: The synthesis of the E-structural unit was carried out as follows: 5-Aminomethyl-2-cyanothiophene: This structural unit was converted to the World Intellectual Property Organization (WO) No. 95 / Synthesized according to the formulation in 23609.

【０１５０】 ５−アミノメチル−２−シアノフラン： ａ）５−シアノフラン−２−カルブアルデヒド テトラヒドロフラン６００ｍＬ中のジイソプロピルアミン２６．７ｇ（２６４
ミリモル）の−７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１．６モル溶液１６５ｍＬ（２６４ミリモル）を、２０分間かかって加えた。
この溶液を−２０℃にし、新たに−７５℃まで冷却し、この温度で、テトラヒド
ロフラン１００ｍＬ中の２−シアノフラン２２．３ｇ（２４０ミリモル）の溶液
を徐々に滴加した。３０分間後撹拌し、ジメチルホルムアミド９３ｍＬを徐々に
滴加し、新たに３０分間撹拌した。後処理のために、−７０℃で、水２００ｍＬ
中のクエン酸４０ｇの溶液を加えた。回転蒸発器で濃縮させ、飽和塩化ナトリウ
ム溶液６００ｍＬを加え、ジエチルエーテル各２００ｍＬで３回抽出した。合一
した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去後に、溶剤を
水流真空中で留去し、残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤ジク
ロルメタン）。溶離液を濃縮させ、残分を水蒸気蒸留させた（水との共沸混合物
の沸点範囲：６０〜６５℃、ｐ＝０．１ｍｍＨｇで）。ジエチルエーテルでの蒸
留液の抽出、有機相の乾燥及び溶液の濃縮の後に、表題化合物１０．６ｇ（８８
ミリモル、３６％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）
：δ＝７．７（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）。5-Aminomethyl-2-cyanofuran: a) 5-cyanofuran-2-carbaldehyde 26.7 g (264) of diisopropylamine in 600 mL of tetrahydrofuran.
165 mL (264 mmol) of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in n-hexane was added over 20 minutes to the solution cooled to -78 ° C.
The solution was brought to −20 ° C. and cooled again to −75 ° C., at which temperature a solution of 22.3 g (240 mmol) of 2-cyanofuran in 100 mL of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. After stirring for 30 minutes, 93 mL of dimethylformamide was gradually added dropwise, and the mixture was further stirred for 30 minutes. 200 mL of water at -70 ° C for post-treatment
A solution of 40 g of citric acid in was added. The mixture was concentrated on a rotary evaporator, 600 mL of a saturated sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted three times with 200 mL each of diethyl ether. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum, and the residue was purified by column chromatography (developing agent dichloromethane). The eluate was concentrated and the residue was steam distilled (boiling range of azeotrope with water: 60-65 ° C., p = 0.1 mmHg). After extraction of the distillate with diethyl ether, drying of the organic phase and concentration of the solution, 10.6 g of the title compound (88
Mmol, 36%). 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO)
: Δ = 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).

【０１５１】 ｂ）５−ヒドロキシメチル−２−シアノフラン 無水エタノール５００ｍＬ中の５−シアノフラン−２−カルブアルデヒド３０
ｇ（０．２５モル）の溶液に、−３０℃で、水素化硼素ナトリウム２．３４ｇ（
６２ミリモル）を少量づつ加えた。−３０℃で２時間撹拌し、冷却した反応溶液
を、水中の５％のクエン酸溶液でｐＨ７にした。反応混合物を水流真空中で濃縮
させ、残分に飽和塩化ナトリウム溶液を加え、ジエチルエーテル各１５０ｍＬで
数回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し
、溶剤を水流真空中で室温で留去させた。表題の化合物２７ｇ（２２ミリモル、
８８％）を、暗赤色油状物として得て、これをそれ以上精製することなしに、次
の反応に使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝４．４
（ｍ、２Ｈ）、５．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ
）。B) 5-Hydroxymethyl-2-cyanofuran 5-Cyanofuran-2-carbaldehyde 30 in 500 mL of absolute ethanol
g (0.25 mol) of a solution at −30 ° C. and 2.34 g of sodium borohydride (
(62 mmol) was added in small portions. The reaction solution was stirred at −30 ° C. for 2 hours and cooled to pH 7 with a 5% citric acid solution in water. The reaction mixture is concentrated in a water-jet vacuum, saturated sodium chloride solution is added to the residue, extracted several times with 150 ml each of diethyl ether, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the drying agent is filtered off, The solvent was distilled off at room temperature in a water-jet vacuum. 27 g of the title compound (22 mmol,
(88%) as a dark red oil which was used in the next reaction without further purification. 1 H-NMR (250 MHz, d 6 -DMSO): δ = 4.4
(M, 2H), 5.6 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H)
).

【０１５２】 ｃ）５−ブロムメチル−２−シアノフラン テトラヒドロフラン２５０ｍＬ中の５−ヒドロキシメチル−２−シアノフラン
１５ｇ（１２１モル）の溶液に、トリフェニルホスフィン３８ｇ（１４５ミリモ
ル）を加えた。−１０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中のテトラ
ブロムメタン４８ｇ（１４５ミリモル）の溶液を加えた。室温まで加温し、この
温度で３時間撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器で、水流真空中で濃縮させ、
残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤石油エーテル：ジクロルメ
タン１：１、Ｒf＝０．５）。表題化合物１１．５ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝４．８（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、 ７．７（ｄ、１Ｈ）。C) 5-Brommethyl-2-cyanofuran To a solution of 15 g (121 mol) of 5-hydroxymethyl-2-cyanofuran in 250 mL of tetrahydrofuran was added 38 g (145 mmol) of triphenylphosphine. Cool to -10 ° C and add a solution of 48 g (145 mmol) of tetrabromomethane in 100 mL of tetrahydrofuran. Warmed to room temperature and stirred at this temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator in a water-jet vacuum,
The residue was purified by column chromatography (developing agent petroleum ether: dichloromethane 1: 1, R f = 0.5). 11.5 g of the title compound were obtained. 1 H-NMR (25
0 MHz, d 6 -DMSO): δ = 4.8 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.7 (d, 1H).

【０１５３】 ｄ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−２−シアノフ
ラン： テトラヒドロフラン４００ｍＬ中の５−ブロムメチル−２−シアノフラン２２
．９ｇ（１２３ミリモル）の０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中
の８０％の懸濁液）４．０ｇ（１３５ミリモル）を少量づつ加えた。引き続き、
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中のジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート
２９．４ｇ（１３５ミリモル）の溶液を滴加し、この際、温度は５℃を越えなか
った。室温まで加温し、１晩撹拌した。反応が不完全であったので（ＤＣ−調整
）、９時間にわたって、更に合計して水素化ナトリウム１．２ｇを３回に分けて
後添加した。変換を完全にするために、更に３時間３５℃に加熱し、次いで、室
温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液６００ｍＬを徐々に加えた。溶剤を
水流真空中で留去させ、残分を酢酸エチルエステルで数回抽出し、合一した有機
相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転
蒸発器で濃縮させた。油状の残分３７．３ｇを得て、これはなお、ジ−ｔ−ブチ
ル−イミノジカルボキシレートを含有し、粗生成物として、次の反応に使用され
た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４０、１．４５（
ｓ、１８Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、
１Ｈ）。D) 5-N, N-bis (t-butoxycarbonyl) aminomethyl-2-cyanofuran: 5-bromomethyl-2-cyanofuran 22 in 400 mL of tetrahydrofuran
. To 9 g (123 mmol) of the cooled solution at 0 ° C., 4.0 g (135 mmol) of sodium hydride (80% suspension in mineral oil) were added in small portions. Continued
A solution of 29.4 g (135 mmol) of di-tert-butyl-iminodicarboxylate in 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, the temperature not exceeding 5 ° C. Warmed to room temperature and stirred overnight. Since the reaction was incomplete (DC-adjustment), a further total of 1.2 g of sodium hydride was post-added in three portions over a period of 9 hours. To complete the conversion, heat to 35 ° C. for a further 3 hours, then allow to cool to room temperature and slowly add 600 mL of saturated ammonium chloride solution. The solvent is distilled off in a water-jet vacuum, the residue is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. Was. 37.3 g of an oily residue were obtained, which still contained di-tert-butyl-iminodicarboxylate and was used as crude in the next reaction. 1 H-NMR (250 MHz, d 6 -DMSO): δ = 1.40, 1.45 (
s, 18H), 4.75 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.55 (d,
1H).

【０１５４】 ｅ）５−アミノメチル−２−シアノフラン塩酸塩 ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−２−シアノフラ
ン（ｄ）からの粗生成物、最高１２３ミリモル）３７．３ｇを、酢酸エチルエス
テル６００ｍＬ中に溶かし、０℃まで冷却した。塩化水素ガスで飽和し、この際
、３０分間後に、白色沈殿が生じた。室温にし、１晩撹拌し、引き続き、生じた
懸濁液を回転蒸発器で濃縮させ、残分をジエチルエーテルと十分に撹拌し、溶剤
を濾過し、固形残分を室温で真空中で乾燥させた。やや黄土色の粉末として、表
題化合物１５．１ｇ（２回の段階を経て収率７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２ ５０ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、 １Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）８．８〜９．０（ｂｓ、３Ｈ）。E) 5-Aminomethyl-2-cyanofuran hydrochloride 37.3 g of crude product from 5-N, N-bis (t-butoxycarbonyl) aminomethyl-2-cyanofuran (d), up to 123 mmol) Was dissolved in 600 mL of ethyl acetate and cooled to 0 ° C. It was saturated with hydrogen chloride gas, at which time a white precipitate formed after 30 minutes. Bring to room temperature and stir overnight, then concentrate the resulting suspension on a rotary evaporator, stir the residue thoroughly with diethyl ether, filter the solvent and dry the solid residue in vacuo at room temperature. Was. 15.1 g (77% yield over two steps) of the title compound were obtained as a slightly ocher powder. 1 H-NMR (250 MHz, d 6 -DMSO): δ = 4.15 (bs, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) 8.8 to 9.0 ( bs, 3H).

【０１５５】 ５−アミノメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾール
塩酸塩： ａ）Ｎ−クロルアセチル−Ｎ′−カルバモイルカルボニル−ヒドラジン ジメチルホルムアミド７００ｍＬ中のオキシアミド酸ヒドラジド５２ｇ（０．
５モル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム５５．１ｇ（０．６６モル、１．３当量
）を少量づつ加えた。弱冷却下に（１０℃）、クロルアセチルクロリド５２．２
ｍＬ（０．６６モル）を４５分間かかって滴加した。後処理のために、濁った溶
液を濃縮した。なおジメチルホルムアミドを含有する残分に、ジエチルエーテル
７００ｍＬを加え、強力に撹拌した。沈殿を濾過し、それを水から再結晶させた
。生じた固形物は乾燥できなかったので、もう１度アセトン中に入れ、良好に撹
拌し、吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで後洗浄した。残分を５０℃
で高真空中で乾燥させた後に、所望の生成物６８．６ｇ（７６％）を得た。5-Aminomethyl-2-amidothiocarbonyl-1,3,4-thiadiazole hydrochloride: a) N-chloroacetyl-N'-carbamoylcarbonyl-hydrazine 52 g of oxyamidic hydrazide in 700 mL of dimethylformamide (0.
5 mol) was added little by little to 55.1 g (0.66 mol, 1.3 eq) of sodium bicarbonate. Chloroacetyl chloride 52.2 with slight cooling (10 ° C.)
mL (0.66 mol) was added dropwise over 45 minutes. The cloudy solution was concentrated for work-up. Note that 700 mL of diethyl ether was added to the residue containing dimethylformamide, followed by vigorous stirring. The precipitate was filtered and it was recrystallized from water. The resulting solid could not be dried, so it was again taken into acetone, stirred well, filtered off with suction and washed again with acetone and diethyl ether. Residue at 50 ° C
After drying in a high vacuum with, 68.6 g (76%) of the desired product were obtained.

【０１５６】 ｂ）５−クロルメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル ジオキサン２４０ｍＬ中のＮ−クロルアセチル−Ｎ′−カルバモイルカルボニ
ル−ヒドラジン２３．０ｇ（１２８ミリモル）の懸濁液に、室温で、炭酸水素カ
リウム１４．１ｇ（１４１ミリモル）及び五硫化燐２８．５ｇ（６４ミリモル）
を順番に加えた。５０℃で２時間、室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和した。酢酸エチルエステルで数回抽出し、合一した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮させた。残分をジエチルエーテル中に
入れ、強力に撹拌し、濾過した。乾燥後に、所望の生成物２１ｇ（８５％）を得
て、これをそれ以上精製することなしに更に反応させた。B) 5-Chloromethyl-2-amidothiocarbonyl-1,3,4-thiadiazole To a suspension of 23.0 g (128 mmol) of N-chloroacetyl-N'-carbamoylcarbonyl-hydrazine in 240 mL of dioxane At room temperature, 14.1 g (141 mmol) of potassium hydrogen carbonate and 28.5 g (64 mmol) of phosphorus pentasulfide
Were added in order. The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and at room temperature overnight. Neutralized with saturated sodium bicarbonate solution. Extracted several times with acetic acid ethyl ester, the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was taken up in diethyl ether, stirred vigorously and filtered. After drying, 21 g (85%) of the desired product was obtained, which was reacted further without further purification.

【０１５７】 ｃ）５−アジドメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル ｂ）により得られた生成物（２１ｇ、１０８ミリモル）を、無水アセトン３０
０ｍＬ中に溶かし、アジ化ナトリウム１７．６ｇ（２７１ミリモル）を加え、５
０〜６０℃に加熱した。この温度で１１時間撹拌し、この際、最初に黄色であっ
た溶液は深橙色に変色した。室温で１晩後撹拌し、生じた固形物を吸引濾過し、
アセトンで後洗浄し、濃縮させ、酢酸エチルエステル４００ｍＬ中に入れ、水５
００ｍＬと共に撹拌した。２相混合物の不溶分を吸引濾過し、次いで、相を分離
させた。酢酸エチルエステル相を乾燥させ、濃縮させ、残分をカラムクロマトグ
ラフィーで（珪酸ゲル、ジクロルメタン／メタノール）精製した。所望の生成物
１１．６ｇを得た。C) 5-Azidomethyl-2-amidothiocarbonyl-1,3,4-thiadiazole b) The product obtained (b) (21 g, 108 mmol) is added to anhydrous acetone 30
Dissolve in 0 mL, add 17.6 g (271 mmol) of sodium azide, add 5
Heated to 0-60 ° C. Stirred at this temperature for 11 hours, at which time the initially yellow solution turned deep orange. After stirring overnight at room temperature, the resulting solid was filtered off with suction,
After washing with acetone, concentrating, taking up in 400 mL of ethyl acetate,
Stirred with 00 mL. The insolubles of the two-phase mixture were suction filtered and the phases were then separated. The ethyl acetate phase was dried, concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol). 11.6 g of the desired product are obtained.

【０１５８】 ｄ）５−アミノメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル ５−アジドメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾール
５．３ｇ（２６．５ミリモル）を、メタノール２６ｍＬ中に溶かし、先ず室温で
トリエチルアミン１１ｍＬ（７９ミリモル）、次いで０℃でプロパンジチオール
８．０ｍＬ（７９ミリモル）を徐々に加えた。反応は、強発熱的に経過し、反応
溶液は黒色に変色した。更に２時間室温で撹拌し、生じた沈殿を吸引濾過し、メ
タノール及びジエチルエーテルで後洗浄し、それをエタノール５０ｍＬ中に入れ
、室温で１晩撹拌し、吸引濾過し、少量のエタノールで後洗浄した。残分をジエ
チルエーテル／石油エーテル中で撹拌し、吸引濾過し、石油エーテルで後洗浄し
た。真空中での乾燥後に、所望の生成物２．４ｇを得て、これを、なお不純物が
存在するにもかかわらず、直接更に反応させた（例１０）。D) 5-Aminomethyl-2-amidothiocarbonyl-1,3,4-thiadiazole 5.3 g (26.5 mmol) of 5-azidomethyl-2-amidothiocarbonyl-1,3,4-thiadiazole Was dissolved in 26 mL of methanol, and 11 mL (79 mmol) of triethylamine was first added at room temperature, and then 8.0 mL (79 mmol) of propanedithiol was gradually added at 0 ° C. The reaction progressed strongly exotherm, and the reaction solution turned black. Stir at room temperature for a further 2 hours, filter the resulting precipitate by suction filtration, post-wash with methanol and diethyl ether, put it in 50 mL of ethanol, stir at room temperature overnight, filter by suction, and post-wash with a small amount of ethanol. did. The residue was stirred in diethyl ether / petroleum ether, filtered off with suction and washed with petroleum ether. After drying in vacuo, 2.4 g of the desired product were obtained, which were directly further reacted, despite the presence of impurities (Example 10).

【０１５９】 ２−アミノメチル−５−シアノチアゾール−塩酸塩 ａ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステ
ル ジクロルエタン１００ｍｌ中に、２−クロル−３−オキソプロピオン酸メチル
エステル１０．２ｇ（７４．７ミリモル）及びＮ−Ｂｏｃ−グリシン−チオアミ
ド１４．２ｇ（７４．７ミリモル）を懸濁させ、７０℃で６時間撹拌し（ＤＣ−
調整）、真空中で濃縮させ、残分を水中に入れ、ｐＨ５で、ジクロルメタンで数
回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、新たに真空中で濃縮させた
。粗生成物（１５．３ｇ）をジエチルエーテル中に溶かし、引き続き、ｎ−ヘキ
サンを加え、溶液を傾斜し、残分に新たにこの過程を行なった。２回繰り返した
後に、集めた溶液を合一し、真空中で回転濃縮させた。所望の化合物８．１ｇを
得た。2-Aminomethyl-5-cyanothiazole-hydrochloride a) 2- (Boc-aminomethyl) -thiazole-5-carboxylic acid methyl ester 2-Chloro-3-oxopropionic acid methyl ester in 100 ml of dichloroethane 10.2 g (74.7 mmol) and 14.2 g (74.7 mmol) of N-Boc-glycine-thioamide were suspended and stirred at 70 ° C. for 6 hours (DC-
Adjustment), concentrated in vacuo, the residue taken up in water, extracted several times with dichloromethane at pH 5, the organic phase dried over magnesium sulfate and concentrated again in vacuo. The crude product (15.3 g) was dissolved in diethyl ether, followed by the addition of n-hexane, the solution was decanted and the residue was freshly processed. After two repetitions, the collected solutions were combined and rotary evaporated in vacuo. 8.1 g of the desired compound were obtained.

【０１６０】 ｂ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カルボン酸 ＴＨＦ５０ｍｌ中に、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カル
ボン酸メチルエステル６．５ｇ（２３．８ミリモル）を溶かし、２Ｎ水酸化リチ
ウム水溶液１１．９ｍｌ（２３．８ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌し（Ｄ
Ｃ−調整）、引き続き、水５０ｍｌを加え、非極性の副生成物の除去のために、
ジクロルメタンで３回抽出し、水相をｐＨ３まで酸性にし、有用生成物をジクロ
ルメタンでの３回の抽出によって単離させた。B) 2- (Boc-aminomethyl) -thiazole-5-carboxylic acid 6.5 g (23.8 mmol) of 2- (Boc-aminomethyl) -thiazole-5-carboxylic acid methyl ester in 50 ml of THF. Was dissolved, 11.9 ml (23.8 mmol) of a 2N aqueous solution of lithium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours (D
C-adjustment), followed by addition of 50 ml of water and removal of non-polar by-products:
Extracted three times with dichloromethane, acidified the aqueous phase to pH 3 and isolated the useful product by three extractions with dichloromethane.

【０１６１】 硫酸マグネシウム上での乾燥後に、有機相を回転濃縮させ、少量のジエチルエー
テル中で十分に撹拌し、この際、所望の化合物４．８ｇを得た。After drying over magnesium sulfate, the organic phase was rotary-concentrated and stirred well in a small amount of diethyl ether, giving 4.8 g of the desired compound.

【０１６２】 ｃ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド ジクロルメタン３００ｍｌ中に、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール
−５−カルボン酸４．９５ｇ（１９．１６ミリモル）を懸濁させ、アンモニアガ
スで飽和し、更にアンモニアの導入下に、無水プロパンホスホン酸（酢酸エステ
ル中５０％溶液、５７．４ミリモル）４４．２ｍｌを適加し、引き続き、室温で
３時間撹拌した。水５０ｍｌの添加及び３０分間の撹拌後に、沈殿を吸引濾過し
（３．２ｇ）、有機相を分離し、水相をジクロルメタンで４回抽出し、集めた有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた（１．７ｇ）。双方
の粗生成物分を、ジクロルメタンから十分に撹拌し、そうして純粋な形で得た。C) 2- (Boc-aminomethyl) -thiazole-5-carboxylic acid amide 4.95 g (19.16 mmol) of 2- (Boc-aminomethyl) -thiazole-5-carboxylic acid in 300 ml of dichloromethane. Are suspended, saturated with ammonia gas, and then, with the introduction of ammonia, 44.2 ml of propanephosphonic anhydride (50% solution in acetate, 57.4 mmol) is added thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. did. After addition of 50 ml of water and stirring for 30 minutes, the precipitate is filtered off with suction (3.2 g), the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted four times with dichloromethane and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, Concentrated in vacuo (1.7 g). Both crude product fractions were thoroughly stirred from dichloromethane and were thus obtained in pure form.

【０１６３】 ｄ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノチアゾール ジクロルメタン５０ｍｌ、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−
カルボン酸アミド５．５ｇ（２１．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミ
ン１３．８ｇ（１０６．９ミリモル、１８．３ｍｌ）から成る混合物に、０℃で
、無水トリフルオル酢酸１．２ｇ（５３．４ミリモル、７．５ｍｌ）を滴加し、
引き続き、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応溶液をジクロルメタンで希釈し
、水で２回、塩酸水溶液（ｐＨ〜２）で３回、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。粗生成物（８．０ｇ）を、それ以上精製
することなく、次の反応に使用した。D) 2- (Boc-aminomethyl) -5-cyanothiazole 50 ml of dichloromethane, 2- (Boc-aminomethyl) -thiazole-5
At 0 ° C., a mixture of 5.5 g (21.4 mmol) of carboxamide and 13.8 g (106.9 mmol, 18.3 ml) of diisopropylethylamine was added at 0 ° C. to 1.2 g (53.4 mmol, 73.4 mmol) of trifluoroacetic anhydride. .5 ml),
Subsequently, the solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane, washed twice with water, three times with an aqueous hydrochloric acid solution (pH〜2) and once with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product (8.0 g) was used for the next reaction without further purification.

【０１６４】 ｅ）２−アミノメチル−５−シアノチアゾール−塩酸塩 ２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノチアゾール（粗生成物８．０ｇ）
を、イソプロパノール１５０ｍｌ中に溶かし、５Ｍイソプロパノール性塩酸溶液
６７ｍｌを加え、密閉容器中で１晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮させ、ジクロ
ルメタンで数回共蒸留させ、エーテルから十分に撹拌した。この際、所望の化合
物４．０ｇが、純粋形で得られた。E) 2-Aminomethyl-5-cyanothiazole-hydrochloride 2- (Boc-aminomethyl) -5-cyanothiazole (8.0 g of crude product)
Was dissolved in 150 ml of isopropanol, 67 ml of a 5M isopropanolic hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred overnight in a closed container. The solution was concentrated in vacuo, co-distilled several times with dichloromethane and stirred well from ether. This gave 4.0 g of the desired compound in pure form.

【０１６５】 例１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート： ａ）３，４−デヒドロプロピル−［５−（２−シアノ）−チエニルメチル］アミ
ド Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン（５ｇ、２３．４ミリモル）及び５−アミ
ノメチル−２−シアノチオフェン−塩酸塩（４．５ｇ、２５．８ミリモル）を、
ジクロルメタン（２５ｍＬ）中に溶かし、０℃で、エチルジイソプロピルアミン
（２８ｍＬ、１６３．８ミリモル）を、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホ
スホン酸の５０％の溶液（２４．８ｍＬ、１１７ミリモル）と共に加えた。０℃
で１時間の撹拌後に、室温まで加熱し、室温で１２時間後撹拌した。反応混合物
をジクロルメタンで希釈し、硫酸水素ナトリウム溶液（４×）、炭酸水素ナトリ
ウム溶液（３×）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム上での乾燥及び乾燥剤の濾去後に、溶剤を水流真空中で留去させた。残分を
、Ｂｏｃ−基の離脱のために、ジクロルメタン（９５ｍＬ）中に入れ、室温で撹
拌し、濃縮乾固させ、ジクロルメタンで２回共蒸留させ、新たに濃縮させ、カラ
ムクロマトグラフィーで精製した。なお僅かに溶剤を含有する所望の生成物６．
６ｇを得た。Example 1 N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate: a) 3,4-dehydropropyl -[5- (2-Cyano) -thienylmethyl] amide Boc-3,4-dehydroproline (5 g, 23.4 mmol) and 5-aminomethyl-2-cyanothiophene-hydrochloride (4.5 g, 25. 8 mmol)
Dissolved in dichloromethane (25 mL) and at 0 ° C., ethyl diisopropylamine (28 mL, 163.8 mmol) was added along with a 50% solution of propanephosphonic anhydride (24.8 mL, 117 mmol) in acetic acid ethyl ester. . 0 ° C
After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was heated to room temperature and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with sodium hydrogen sulfate solution (4 ×), sodium hydrogen carbonate solution (3 ×) and saturated sodium chloride solution (1 ×). After drying over sodium sulfate and filtering off the drying agent, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum. The residue was taken up in dichloromethane (95 mL) for removal of the Boc-group, stirred at room temperature, concentrated to dryness, co-distilled twice with dichloromethane, freshly concentrated and purified by column chromatography. . 5. The desired product, which still contains a slight amount of solvent
6 g were obtained.

【０１６６】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−シアノ）−チ
エニル］メチルアミド ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ（６．５ｇ、１７．５
ミリモル）及びＨ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ2−５−（２−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈ− 塩酸塩（４．７２ｇ、１７．５ミリモル）を、ジクロルメタン（９０ｍＬ）中に
懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（１１．３ｇ、８７．５ミリモル）を加
え、この際、澄明なやや帯赤色の溶液が生じた。この反応混合物を、約５℃まで
冷却し、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホスホン酸の５０％溶液（１８ｍ
Ｌ）を滴加した。室温で１晩撹拌した後に、ジクロルメタン（１００ｍＬ）で希
釈し、希釈硫酸水素ナトリウム溶液（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２
×）及び水（１×）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後に、乾燥剤の分離
後の溶剤を水流真空で留去させた。やや帯赤褐色の油状物１１．１５ｇを得た。B) N- (t-Butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl- [5- (2-cyano) -thienyl] methylamide t-BuO 2 C-CH 2 -Boc- (D) -Chg-OH (6.5g, 17.5
Mmol) and H-Pyr-NH-CH 2 -5- (2-CN) -thioph- hydrochloride (4.72 g, 17.5 mmol) was suspended in dichloromethane (90 mL), ethyl diisopropylamine ( (11.3 g, 87.5 mmol), which resulted in a clear, slightly reddish solution. The reaction mixture was cooled to about 5 ° C and a 50% solution of propanephosphonic anhydride in ethyl acetate (18m
L) was added dropwise. After stirring overnight at room temperature, the mixture was diluted with dichloromethane (100 mL), diluted with sodium hydrogen sulfate solution (3 ×), and saturated sodium hydrogen carbonate solution (2 ×).
×) and water (1 ×). After drying over sodium sulfate, the solvent after separation of the drying agent was distilled off in a water-jet vacuum. 11.15 g of a slightly reddish-brown oil was obtained.

【０１６７】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−アミドチオカ
ルボニル）−チエニルメチル］アミド ｂ）により得られた生成物を、ピリジン（６８ｍＬ）及びトリエチルアミン（
１１．５ｍＬ）中に溶かした。反応混合物を０℃まで冷却し、硫化水素で飽和し
た（溶液は緑色に変色した）。反応溶液を室温で１晩放置した。過剰の硫化水素
を窒素ガスで駆逐し、溶剤を水流真空中で留去した。残分をジエチルエーテル（
５００ｍＬ）中に溶かし、希硫酸水素ナトリウム溶液（３×）、炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２×）及び水（１×）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後に、
溶剤を水流真空中で留去した。黄色の粘性粗生成物（１０．９２ｇ）を、それ以
上精製することなしに、次の段階で使用した。C) N- (t-Butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl- [5- (2-amidothiocarbonyl) -thienyl Methyl] amide b) The product obtained according to b) is converted into pyridine (68 mL) and triethylamine (
11.5 mL). The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and saturated with hydrogen sulfide (solution turned green). The reaction solution was left at room temperature overnight. Excess hydrogen sulfide was expelled with nitrogen gas and the solvent was distilled off in a water-jet vacuum. Residue is diethyl ether (
(500 mL) and washed with dilute sodium hydrogen sulfate solution (3 ×), sodium hydrogen carbonate solution (2 ×) and water (1 ×). After drying over sodium sulfate,
The solvent was distilled off in a water-jet vacuum. The yellow viscous crude product (10.92 g) was used in the next step without further purification.

【０１６８】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−Ｓ−メチルイ
ミノチオカルボニル）−チエニルメチル］アミド−塩酸塩 ｃ）により得られた粗生成物を、ジクロルメタン（１１５ｍＬ）中に溶かし、
沃化メチル（１４．９９ｇ、１０５．６ミリモル）を加えた。室温で週末にかけ
て撹拌した後に、溶剤を水流真空中で留去させた。帯黄色の固形泡状物１２．６
ｇを得た。D) N- (t-Butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl- [5- (2-S-methyliminothiocarbonyl ) -Thienylmethyl] amide-hydrochloride The crude product obtained according to c) was dissolved in dichloromethane (115 mL),
Methyl iodide (14.99 g, 105.6 mmol) was added. After stirring at room temperature over the weekend, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum. 12.6 yellowish solid foam
g was obtained.

【０１６９】 ｅ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−アミジノ）−
チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテート ｄ）により得られた粗生成物に、メタノール中の酢酸アンモニウムの１０％溶
液２５．５ｍＬ（酢酸アンモニウム２．５５ｇ、３８．１２ミリモル）を加えた
。室温で１晩撹拌した後に、ＤＣによれば、なお出発物質が存在したので、再度
メタノール中の酢酸アンモニウムの１０％溶液３．０ｍＬを添加し、室温で１晩
撹拌した。次いで、溶剤を水流真空中で留去させ、残分をジクロルメタン中に入
れ、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮させ、この際、粗生成物１３．３ｇが黄色の固
形泡状物の形で得られた。E) N- (t-Butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl- [5- (2-amidino)-
Thienylmethyl] amide-hydroacetate To the crude product obtained by d) was added 25.5 mL of a 10% solution of ammonium acetate in methanol (2.55 g of ammonium acetate, 38.12 mmol). After stirring at room temperature overnight, according to DC, still starting material was present, so again 3.0 mL of a 10% solution of ammonium acetate in methanol was added and stirred at room temperature overnight. The solvent is then distilled off in a water-jet vacuum, the residue is taken up in dichloromethane, the salts are filtered off with suction and the filtrate is concentrated, whereby 13.3 g of the crude product are obtained in the form of a yellow solid foam. Obtained.

【０１７０】 ｆ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］ア
ミド−ヒドロアセテート ｅ）により得られた生成物を、ジクロルメタン１８０ｍＬ中に溶かし、エーテ
ル性塩酸溶液（４６．５ｍＬ、約５モル／ｌ）を滴加した。室温で１晩撹拌した
後に、溶剤を水流真空中で留去させ、残分にジクロルメタンを加え、溶剤を水流
真空中で留去させた（２×）。粗生成物（８．９６ｇ）を、メタノール中に溶か
し、イオン交換体（Fluka、Bestell-Nr.００４０２）を通して、アセテート塩に 変換させた。F) obtained by N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate e) The obtained product was dissolved in 180 mL of dichloromethane, and an ethereal hydrochloric acid solution (46.5 mL, about 5 mol / l) was added dropwise. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum, dichloromethane was added to the residue and the solvent was distilled off in a water-jet vacuum (2 ×). The crude product (8.96 g) was dissolved in methanol and converted to the acetate salt through an ion exchanger (Fluka, Bestell-Nr. 00402).

【０１７１】 ｇ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテート ｆ）により得られた粗生成物１．５ｇ（２．９６ミリモル）を、無水メタノー
ル６０ｍＬ及び氷酢酸１５ｍＬ中に溶かし、活性炭上の１０％パラジウム０．７
５ｇを加え、室温で、僅かに水素過圧にして、２４時間水素化した。次いで、触
媒を２回交換して、更に２日間水素添加した。触媒の吸引濾過及び溶剤の濃縮後
に、粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８、アセトニトリル／水）により精製し、
フラクションを凍結乾燥させた。目的生成物０．５ｇを、非晶質の白色固体とし
て得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４５０。G) 1.5 g of crude product obtained from N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate f) (2.96 mmol) in 60 mL of anhydrous methanol and 15 mL of glacial acetic acid and 0.7% of 10% palladium on activated carbon.
5 g was added and hydrogenated at room temperature with a slight overpressure of hydrogen for 24 hours. The catalyst was then replaced twice and hydrogenated for another 2 days. After suction filtration of the catalyst and concentration of the solvent, the crude product is purified by MPLC (RP-18, acetonitrile / water),
Fractions were lyophilized. 0.5 g of the expected product is obtained as an amorphous white solid. FAB-MS (M + H < + > ): 450.

【０１７２】 ここに記載の製法に対して選択的に、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロ
リンの代わりに、Ｂｏｃ−プロリンを使用することができ、その場合には、最終
段階での水素添加を省略する。As an alternative to the process described herein, Boc- (L) -3,4-dehydroproline can be replaced by Boc-proline, in which case the final step Omit hydrogenation.

【０１７３】 例１と同様にして、次のものを製造した： 例２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−エチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４７８ 製造は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−エチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニン及び３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−シア
ノ）−チエニルメチル］アミドから出発して、例１と同様にして、水素添加を含
む数段階を経て行なった。The following were prepared as in Example 1: Example 2: N- (hydroxycarbonyl-ethylene)-(D) -cyclohexylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl Amide-hydroacetate, FAB-MS (M + H + ): 478
Starting from) -cyclohexylalanine and 3,4-dehydroprolyl- [5- (2-cyano) -thienylmethyl] amide, several steps were carried out analogously to Example 1 including hydrogenation.

【０１７４】 例１と同様にして、次の化合物を製造することができる。The following compounds can be prepared in the same manner as in Example 1.

【０１７５】 例３ Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘプチルグリシル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロヘプチルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。Example 3 N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cycloheptylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate or N- (hydroxycarbonyl-methylene) -(L) -cycloheptylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate. Resolution of both diastereomeric compounds is accomplished in the final step by reversed-phase HPL.
Performed using C (acetonitrile / water and HOAc buffer).

【０１７６】 例４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロペンチルグリシル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロペンチルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。Example 4: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclopentylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate or N- (hydroxycarbonyl-methylene) -(L) -cyclopentylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate. Resolution of both diastereomeric compounds is accomplished in the final step by reversed-phase HPL.
Performed using C (acetonitrile / water and HOAc buffer).

【０１７７】 例５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘプチルアラニル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロヘプチルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。Example 5: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cycloheptylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate or N- (hydroxycarbonyl-methylene) )-(L) -Cycloheptylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate. Resolution of both diastereomeric compounds is accomplished in the final step by reversed-phase HPL.
Performed using C (acetonitrile / water and HOAc buffer).

【０１７８】 例６： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロペンチルアラニル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロペンチルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。Example 6: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclopentylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate or N- (hydroxycarbonyl-methylene) -(L) -cyclopentylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate. Resolution of both diastereomeric compounds is accomplished in the final step by reversed-phase HPL.
Performed using C (acetonitrile / water and HOAc buffer).

【０１７９】 例７： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−アダマンチルアラニル−
プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテー
ト又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−アダマンチルアラニ
ル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセ
テート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬＣ（
アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。Example 7: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -adamantylalanyl-
Prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide-hydroacetate or N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(L) -adamantylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] Amide-hydroacetate. Resolution of both diastereomeric compounds is accomplished in a final step by reversed-phase HPLC (
Acetonitrile / water and HOAc buffer).

【０１８０】 例８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート： ａ）プロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］アミド−塩酸塩 ジクロルメタン２０ｍＬ中の５−アミノメチル−２−シアノフラン−塩酸塩７
３７ｍｇ（４．６ミリモル）の懸濁液に、室温で、Ｂｏｃ−ＰｒｏＯＨ１．０ｇ
（４．６ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン５．５７ｍＬ（４３２．５
ミリモル）を加えた。僅かに冷却して、５℃で、酢酸エチルエステル中の無水プ
ロパンホスホン酸の５０％溶液４．９２ｍＬ（２３．２ミリモル）を加えた。室
温で１晩撹拌後に、蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチルエステル中に入れ、過剰の
ＰＰＡｓの分解のために、水中で３０分間撹拌した。相の分割後に、有機相を、
２０％の硫酸水素ナトリウム溶液によって、エチルジイソプロピルアミンから遊
離させた。硫酸ナトリウム上での乾燥及び乾燥剤の濾過後に、溶剤を水流真空中
で留去させ、残分を高度真空中で乾燥させた。帯黄色油状物１．４３ｇ（９７％
）を得て、これを直接更に反応させた。Example 8: N- (Hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -furylmethyl] amide-hydroacetate: a) Prolyl- [5- (2-Cyano) -furylmethyl] amide-hydrochloride 5-Aminomethyl-2-cyanofuran-hydrochloride 7 in 20 mL of dichloromethane
To 37 mg (4.6 mmol) suspension at room temperature, 1.0 g Boc-ProOH
(4.6 mmol) and 5.57 mL of ethyldiisopropylamine (432.5
Mmol). Upon cooling slightly, at 5 ° C., 4.92 mL (23.2 mmol) of a 50% solution of propanephosphonic anhydride in acetic acid ethyl ester was added. After stirring overnight at room temperature, it was evaporated down, the residue was taken up in ethyl acetate and stirred in water for 30 minutes for decomposition of excess PPAs. After phase separation, the organic phase is
Released from ethyldiisopropylamine with a 20% sodium bisulfate solution. After drying over sodium sulfate and filtration of the drying agent, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum and the residue was dried in a high vacuum. 1.43 g of yellowish oil (97%
), Which was further reacted directly.

【０１８１】 ａ）により得られた油状物（１．４３ｇ、４．４８ミリモル）を、Ｂｏｃ−基
の離脱のために、ジクロルメタン４５ｍＬ中に溶かし、室温で、ジエチルエーテ
ル中の塩化水素の約５ｍ溶液９ｍＬを加えた。１晩撹拌し、反応混合物を回転蒸
発器で濃縮乾固させた。表題化合物１．１４ｇ（８３％）が得られた。The oil obtained according to a) (1.43 g, 4.48 mmol) is dissolved in 45 ml of dichloromethane for elimination of the Boc-group and at room temperature about 5 ml of hydrogen chloride in diethyl ether. 9 mL of the solution was added. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated to dryness on a rotary evaporator. 1.14 g (83%) of the title compound were obtained.

【０１８２】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］ア
ミド ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ１．６６ｇ（４．
４８ミリモル）及びプロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］アミド
−塩酸塩１．３８ｇ（４．４８ミリモル）を、ジクロルメタン２０ｍＬ中に懸濁
させ、エチルジイソプロピルアミン５．３７ｍＬ（３１．３ミリモル）を加えた
。反応混合物を約５℃まで冷却し、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホスホ
ン酸の５０％溶液４．７５ｍＬを滴加し、この際、溶液は澄明になった。室温で
１晩撹拌した後に、蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチルエステル中に入れ、過剰の
ＰＰＡｓの分解のために、水中で３０分間撹拌した。有機相を分離させ、エチル
ジイソプロピルアミンの残りを分離除去するために、２０％の硫酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後に、乾燥剤の分離後に、溶剤を
水流真空中で留去させた。所望の生成物２．６７ｇ（９６％）が油状物として得
られた。B) N- (t-butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-cyano) -furylmethyl] amide t-BuO 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Chg-OH1.66g (4.
48 mmol) and 1.38 g (4.48 mmol) of prolyl- [5- (2-cyano) -furylmethyl] amide-hydrochloride are suspended in 20 mL of dichloromethane and 5.37 mL of ethyldiisopropylamine (31%). .3 mmol). The reaction mixture was cooled to about 5 ° C. and 4.75 mL of a 50% solution of propanephosphonic anhydride in acetic acid ethyl ester was added dropwise, at which time the solution became clear. After stirring overnight at room temperature, it was evaporated down, the residue was taken up in ethyl acetate and stirred in water for 30 minutes for decomposition of excess PPAs. The organic phase was separated and washed with a 20% sodium hydrogen sulphate solution in order to separate off the remainder of the ethyldiisopropylamine. After drying over sodium sulphate and after separation of the drying agent, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum. 2.67 g (96%) of the desired product were obtained as an oil.

【０１８３】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−アミドチオカルボニル）−フリ
ールメチル］アミド ｂ）により得られた生成物を、ピリジン（１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（
８ｍＬ）中に溶かした。反応混合物を室温で硫化水素で飽和し、室温で１晩撹拌
した。過剰の硫化水素を窒素ガスで駆逐し、反応混合物を、氷冷５％硫酸水素ナ
トリウム溶液２００ｍＬ上に注いだ。酢酸エチルエステル各５０ｍＬで３回抽出
し、合一した酢酸エチルエステル−相を、ピリジンの残りを除去するために、も
う１度５％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液でもう１度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を水流真空中で留
去させた。得られた粗生成物（２．５５ｇ）を、それ以上精製することなしに、
次の段階で使用した。C) N- (t-Butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-amidothiocarbonyl) -freelmethyl] amide b) The product obtained by pyridine (16 mL) and triethylamine (
8 mL). The reaction mixture was saturated with hydrogen sulfide at room temperature and stirred at room temperature overnight. Excess hydrogen sulfide was expelled with nitrogen gas and the reaction mixture was poured onto 200 mL of ice-cold 5% sodium bisulfate solution. Extraction was performed three times with 50 mL each of ethyl acetate and the combined ethyl acetate-phase was washed once more with 5% sodium bisulfate solution to remove residual pyridine. It was then washed once more with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off in a water-jet vacuum. The obtained crude product (2.55 g) was obtained without further purification.
Used in the next step.

【０１８４】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−Ｓ−メチルイミノチオカルボニ
ル）−フリルーメチル］アミド−沃化水素酸塩 ｃ）により得られた粗生成物を、アセトン４０ｍＬ中に溶かし、沃化メチル２
．８９ｍＬ（４６．２ミリモル）を加えた。室温で１晩撹拌した後に、溶剤を水
流真空中で留去させた。室温で真空中で乾燥させた後に、固体の泡状物２．５７
ｇを得た。D) N- (t-butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-S-methyliminothiocarbonyl) -furylmethyl] amide- The crude product obtained by c) is dissolved in 40 mL of acetone, and methyl iodide 2 is dissolved.
. 89 mL (46.2 mmol) were added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum. After drying in vacuo at room temperature, a solid foam 2.57
g was obtained.

【０１８５】 ｅ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］
アミド−ヒドロアセテート ｄ）により得られた粗生成物（２．５７ｇ、３．４３ミリモル）を、アセトニ
トリル２５ｍＬ中に溶かし、酢酸アンモニウム０．５３ｇ（６．８７ミリモル）
を加え、４０℃で８時間、及び室温で１晩撹拌した。次いで、溶剤を水流真空中
で留去させ、残分をジクロルメタン中に入れ、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮させ
た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水及び酢酸−緩衝液）を用い
て精製し、この際、黄色固体の泡状物６７ｍｇを得た。E) N- (t-Butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -freelmethyl]
The crude product obtained from amide-hydroacetate d) (2.57 g, 3.43 mmol) is dissolved in 25 mL of acetonitrile and 0.53 g (6.87 mmol) of ammonium acetate
And stirred at 40 ° C. for 8 hours and at room temperature overnight. The solvent was then distilled off in a water-jet vacuum, the residue was taken up in dichloromethane, the salts were filtered off with suction and the filtrate was concentrated. The crude product was purified using reverse phase HPLC (acetonitrile / water and acetic acid-buffer), yielding 67 mg of a yellow solid foam.

【０１８６】 ｆ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］アミド−ヒドロアセ
テート ｅ）により得られた生成物（６７ｍｇ、０．１ミリモル）に、１Ｎ塩酸水溶液
５ｍＬ及びジオキサン２ｍＬを加えた。室温で１晩撹拌した後に、水で希釈し、
得られた混合物を凍結乾燥させた。そうして得られた粗生成物を、ＭＰＬＣを用
いて精製し（ＲＰ−１８、アセトニトリル／水）、この際、所望の生成物１２ｍ
ｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４３４． 例９：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］アミド−ヒドロ
アセテート、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４４８ 製造は、例８と同様にして行い、この際、ｂ）で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニンを、Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシンの代わりに使用した。F) The product obtained with N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [5- (2-amidino) -freelmethyl] amide-hydroacetate e) (67 mg, 0.1 mmol) was added 5 mL of a 1N aqueous hydrochloric acid solution and 2 mL of dioxane. After stirring overnight at room temperature, dilute with water,
The resulting mixture was lyophilized. The crude product thus obtained is purified using MPLC (RP-18, acetonitrile / water), with 12 m of desired product
g was obtained. FAB-MS (M + H < + > ): 434. Example 9: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -furylmethyl] amide-hydroacetate, FAB-MS (M + H + ): 448 Was carried out in the same manner as in Example 8, wherein b) was replaced with N- (t-butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylalanine.
Used instead of (t-butoxycarbonyl-methylene)-(N-Boc)-(D) -cyclohexylglycine.

【０１８７】 例１０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−１，３，４−チアジアゾールメ
チル］アミド−ヒドロアセテート、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４６６： 製造は、例９と同様にして行い、この際、ｂ）で、プロリル−［５−（２−ア
ミドチオカルボニル）−１，３，４−チアジアゾールメチル］アミド−塩酸塩を
、プロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］アミド−塩酸塩の代わり
に使用し、従ってｃ）が生じた。ｅ）では、溶剤として、メタノールを、アセト
ニトリルの代わりに使用した。ｆ）では、室温で１晩撹拌する代わりに、６０℃
で３時間撹拌した。Example 10: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -1,3,4-thiadiazolemethyl] amide-hydroacetate, FAB- MS (M + H < + > ): 466: The preparation is carried out as in Example 9, in which case b), with prolyl- [5- (2-amidothiocarbonyl) -1,3,4-thiadiazolemethyl] amide- The hydrochloride was used instead of prolyl- [5- (2-cyano) -furylmethyl] amide-hydrochloride, thus resulting in c). In e), methanol was used instead of acetonitrile as solvent. In f), instead of stirring overnight at room temperature,
For 3 hours.

【０１８８】 例１１：１−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−アミジノ）−チ
エニルメチル］アミド ａ）１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル］
−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−シアノ）チエニルメチル］アミド 塩化メチレン４０ｍＬ中の１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｄ）−
シクロヘキシルグリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸（ＷＯ９４２９３３６
）３．９ｇ（１１．５ミリモル）及び５−アミノメチル−２−シアノチオフェン
−塩酸塩２ｇ（１１．５ミリモル）の溶液に、−５℃で、ジイソプロピルエチル
アミン５．９ｇ（４５．８ミリモル）及び引き続いて、酢酸エチルエステル中の
５０％無水プロパンホスホン酸溶液１１．５ｍＬ（１４．９ミリモル）を滴加し
た。２時間後撹拌し、この際、温度は１０℃に上昇した。有機相を、水、５％重
炭酸ナトリウム溶液及び５％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮させた。残分のカラムクロマトグラフィー精製により（珪酸ゲル、溶離
剤：酢酸エチルエステル）、白色の非晶質粉末４．５ｇ（理論値の８５％）を得
た。ＦＡＢ−ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ+）。Example 11 1- [N- (Hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl] -azetidine-2-carboxylic acid- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide a) 1 -[Nt-butoxycarbonyl)-(D) -cyclohexylglycyl]
-Azetidine-2-carboxylic acid- [5- (2-cyano) thienylmethyl] amide 1- [N- (t-butoxycarbonyl)-(D)-in 40 mL of methylene chloride
Cyclohexylglycyl] -azetidine-2-carboxylic acid (WO94229336)
) In a solution of 3.9 g (11.5 mmol) and 5 g (11.5 mmol) of 5-aminomethyl-2-cyanothiophene-hydrochloride at -5 ° C, 5.9 g (45.8 mmol) of diisopropylethylamine And subsequently 11.5 mL (14.9 mmol) of a 50% solution of propanephosphonic anhydride in ethyl acetate was added dropwise. After stirring for 2 hours, the temperature rose to 10 ° C. The organic phase was washed with water, 5% sodium bicarbonate solution and 5% citric acid solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate) to give 4.5 g (85% of theory) of a white amorphous powder. FAB-MS: 461 (M + H + ).

【０１８９】 ｂ）１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
グリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−シアノ）−チエニルメ
チル］アミド 前記の化合物４．５ｇ（３．８ミリモル）を、イソプロパノール７０ｍＬ中に
溶かし、ジオキサン中の４Ｎ塩酸１２．３ｍＬを加え、室温で１晩放置した。溶
剤の留去後に、残分を塩化メチレン中に溶かし、水で３回抽出した。合一した水
性抽出液を、１Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、析出した油状塩基を、塩化
メチレンで３回抽出し、引き続き、溶剤を留去させた。油状物２．９ｇ（８ミリ
モル）が残留した。これを塩化メチレン５０ｍＬ及びアセトニトリル１０ｍＬ中
に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ（１６ミリモル）及びブロム酢
酸−ｔ−ブチルエステル１．５ｇ（７．６ミリモル）の添加後に、室温で２４時
間放置した。B) 1- [N- (t-butoxycarbonylmethylene)-(D) -cyclohexylglycyl] -azetidine-2-carboxylic acid- [5- (2-cyano) -thienylmethyl] amide Compound as described above. 4.5 g (3.8 mmol) was dissolved in 70 mL of isopropanol, 12.3 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in methylene chloride and extracted three times with water. The combined aqueous extracts were made alkaline with 1N sodium hydroxide solution, and the precipitated oily base was extracted three times with methylene chloride, followed by distilling off the solvent. 2.9 g (8 mmol) of an oil remained. This was dissolved in 50 mL of methylene chloride and 10 mL of acetonitrile, and after addition of 2.1 g (16 mmol) of diisopropylethylamine and 1.5 g (7.6 mmol) of bromoacetic acid-t-butyl ester, the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours.

【０１９０】 有機相を、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で各２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を留去させた。やや帯黄色の油状物３
．３ｇ（理論値の９２％）が残留した。ＦＡＢ−ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ+）。The organic phase was washed twice with 5% citric acid solution, 5% sodium hydrogen carbonate solution and water twice, dried over sodium sulfate and evaporated. Slightly yellowish oil 3
. 3 g (92% of theory) remained. FAB-MS: 475 (M + H < + > ).

【０１９１】 ｃ）１−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
グリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−アミジノ）−チエニル
メチル］アミド 前記の生成物のアミジンへの変換は、例１と同様にして行なわれた。得られた
粗アミジンは、著しい量の副生成物を含有し、カラムクロマトグラフィーによっ
て（珪酸ゲル、溶離剤：塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２４：６：１．５）
、精製しなければならなかった。白色の非晶質粉末０．９ｇが単離された。ｔ−
ブチルエステル基の離脱は、３Ｎ塩酸中での１２時間の放置によって行なわれた
。トルオールを添加して最後に塩酸を留去した後に、塩酸酸性残分を、メタノー
ル／２５％のアンモニア−溶離剤（５０／２．５）を用いる珪酸ゲルカラムを介
するクロマトグラフィーによって、ベタインに変換させた。白色の非晶質粉末０
．４５ｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ+）。C) 1- [N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl] -azetidine-2-carboxylic acid- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide Was converted to amidine in the same manner as in Example 1. The crude amidine obtained contains a significant amount of by-products and is purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride: methanol: acetic acid = 24: 6: 1.5).
Had to be purified. 0.9 g of a white amorphous powder was isolated. t-
Removal of the butyl ester group was performed by standing in 3N hydrochloric acid for 12 hours. After the last addition of toluene and the removal of the hydrochloric acid, the hydrochloric acid-acid residue is converted to betaine by chromatography on a silica gel column using a methanol / 25% ammonia-eluent (50 / 2.5). Was. White amorphous powder 0
. 45 g were obtained. FAB-MS: 463 (M + H + ).

【０１９２】 例１２： １−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−アミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、例１１と同様にして製造することができる。Example 12: 1- [N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl] -azetidine-2-carboxylic acid- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amide is an example 11 can be manufactured.

【０１９３】 例１３： 例８と同様にして、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−エチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］ア
ミド−ヒドロアセテートを製造することができる。Example 13 N- (hydroxycarbonyl-ethylene)-(D) -cyclohexylalanyl-prolyl- [5- (2-amidino) -freelmethyl] amide-hydroacetate was prepared analogously to Example 8. Can be manufactured.

【０１９４】 例１４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−プロリル−［２−（５−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミドは、次の反応
順序により製造することができる：例８ｃ〜ｆと同様にして、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ −ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ2Ｎ−ＣＨ2−（ ５−ＣＮ）−２−ｔｈｉａｚとのカップリングにより、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2 −）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ2−（５−ＣＮ）−２ −ｔｈｉａｚにし、アミジンを生成させ、かつ引き続き保護基離脱させる。Example 14: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl-prolyl- [2- (5-amidino) -thiazolylmethyl] amide can be prepared by the following reaction sequence: example 8c~f and similarly, (t-BuO 2 C -CH 2 -) - (Boc) - (D) -Cha-Pro-OH and H 2 N-CH 2 - ( 5-CN) -2- by coupling with thiaz, (t-BuO 2 C -CH 2 -) - (Boc) - (D) -Cha-Pro-NH-CH 2 - and the (5-CN) -2 -thiaz, generate amidine And subsequent removal of the protecting group.

【０１９５】 例１５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−プロリル−［２−（５−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミドは、次の反応
順序により製造することができる：例８ｃ〜ｆと同様にして、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ −ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ2Ｎ−ＣＨ2−（ ５−ＣＮ）−２−ｔｈｉａｚとをカップリングさせて、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2 −）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ2−（５−ＣＮ）−２ −ｔｈｉａｚにし、アミジンを生成させ、及び引き続き保護基を離脱する。Example 15 N- (Hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-prolyl- [2- (5-amidino) -thiazolylmethyl] amide can be prepared by the following reaction sequence: example 8c~f and similarly, (t-BuO 2 C -CH 2 -) - (Boc) - (D) -Chg-Pro-OH and H 2 N-CH 2 - ( 5-CN) -2- and thiaz by coupling, (t-BuO 2 C- CH 2 -) - a (5-CN) to -2 -thiaz, amidine - (Boc) - (D) -Chg-Pro-NH-CH 2 Formation and subsequent removal of the protecting group.

【０１９６】 例１６： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−メトキシフェニルアラニ
ル−プロリル−［２−（５−アミジノ）−チエニルメチル］アミドは、世界知的
所有権機構（ＷＯ）第９８／０６７４１号明細書（例１４）と同様にして、相応
するＡ−Ｂ−Ｄ−及びＥ−Ｆ−構成単位から製造することができる。Example 16: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -methoxyphenylalanyl-prolyl- [2- (5-amidino) -thienylmethyl] amide was obtained from the World Intellectual Property Organization (WO) In a manner analogous to that of WO 98/06741 (Example 14), it can be prepared from the corresponding ABD- and EF-structural units.

【０１９７】 例１７： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−トリフルオルメチルフェ
ニルアラニル−プロリル−［２−（５−アミジノ）チエニルメチル］アミドは、
世界知的所有権機構（ＷＯ）第９８／０６７４１号明細書（例１４）と同様にし
て、相応するＡ−Ｂ−Ｄ−及びＥ−Ｆ−構成単位から製造することができる。Example 17: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -trifluoromethylphenylalanyl-prolyl- [2- (5-amidino) thienylmethyl] amide is
It can be prepared from the corresponding ABD- and EF-structural units in analogy to World Intellectual Property Organization (WO) 98/06741 (Example 14).

【０１９８】 例１８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミドは、
（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2−（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（ メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱（室
温でジクロルメタン中ＨＣｌ）によって製造することができる。Example 18 N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl-prolyl- [5- (2-hydroxyamidino) -thienylmethyl] amide is
(T-BuO 2 C-CH 2 -) - (Boc) - (D) -Cha-Pro-NH-C
It can be prepared by reaction of H 2- (2-CN) -5-thioph with hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, room temperature) and subsequent elimination of the protecting group (HCl in dichloromethane at room temperature).

【０１９９】 例１９： Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ2 −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でメタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。Example 19: N- (methoxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl-
Prolyl- [5- (2-hydroxyamidino) thienylmethyl] amide is (t
-BuO 2 C-CH 2 -) - (Boc) - (D) -Cha-Pro-NH-CH 2 - (2-CN) reaction with -5-thioph and hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, (Room temperature) and subsequent deprotection and transesterification (HCl in methanol at room temperature).

【０２００】 例２０： Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ2 −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でエタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。Example 20: N- (ethoxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylalanyl-
Prolyl- [5- (2-hydroxyamidino) thienylmethyl] amide is (t
-BuO 2 C-CH 2 -) - (Boc) - (D) -Cha-Pro-NH-CH 2 - (2-CN) reaction with -5-thioph and hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, (Room temperature) and subsequent deprotection and transesterification (HCl in ethanol at room temperature).

【０２０１】 例２１： Ｎ−（ヒドロキカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミドは、（
ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ 2 −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メ タノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱（室温
でジクロルメタン中ＨＣｌ）によって製造することができる。Example 21: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-
Prolyl- [5- (2-hydroxyamidino) -thienylmethyl] amide is (
t-BuOTwoC-CHTwo-)-(Boc)-(D) -Chg-Pro-NH-CH Two Reaction of-(2-CN) -5-thioph with hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, room temperature) and subsequent elimination of protecting groups (room temperature
With HCl in dichloromethane).

【０２０２】 例２２： Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ2 −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でメタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。Example 22: N- (methoxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-
Prolyl- [5- (2-hydroxyamidino) thienylmethyl] amide is (t
-BuO 2 C-CH 2 -) - (Boc) - (D) -Chg-Pro-NH-CH 2 - (2-CN) reaction with -5-thioph and hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, (Room temperature) and subsequent deprotection and transesterification (HCl in methanol at room temperature).

【０２０３】 例２３： Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ2 −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でエタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。Example 23: N- (ethoxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-
Prolyl- [5- (2-hydroxyamidino) thienylmethyl] amide is (t
Reaction of -BuO 2 C-CH 2 -)-(Boc)-(D) -Chg-Pro-NH-CH 2- (2-CN) -5-thioph with hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, (Room temperature) and subsequent deprotection and transesterification (HCl in ethanol at room temperature).

【０２０４】 例２４： Ｎ−（ヒドロキカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン 塩酸塩との反応（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続
く保護基離脱（室温でジクロルメタン中ＨＣｌ）によって製造することができる
。Example 24: N- (hydroxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-
Azetidine-2-carboxylic acid - [5- (2-hydroxy-amidinophenyl) - thienylmethyl] amide, (t-BuO 2 C- CH 2 -) - (Boc) - (D) -Chg-
Aze-NH-CH 2 - ( 2-CN) can be prepared by the reaction of -5-thioph and hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, room temperature) and subsequent protecting group detachment (dichloromethane in HCl at room temperature) .

【０２０５】 例２５： Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン 塩酸塩との反応（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続
く保護基離脱及びエステル交換（室温でメタノール中ＨＣｌ）によって製造する
ことができる。Example 25: N- (methoxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-
Azetidine-2-carboxylic acid - [5- (2-hydroxy-amidinophenyl) - thienylmethyl] amide, (t-BuO 2 C- CH 2 -) - (Boc) - (D) -Chg-
Aze-NH-CH 2 - ( 2-CN) prepared by reaction of a -5-thioph and hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, room temperature) and subsequent protecting group detachment and transesterification (HCl in methanol at room temperature) be able to.

【０２０６】 例２６： Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、（ｔ−ＢｕＯ2Ｃ−ＣＨ2−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−（2−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩
酸塩との反応（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く
保護基離脱及びエステル交換（室温でエタノール中ＨＣｌ）によって製造するこ
とができる。Example 26: N- (ethoxycarbonyl-methylene)-(D) -cyclohexylglycyl-
Azetidine-2-carboxylic acid - [5- (2-hydroxy-amidinophenyl) - thienylmethyl] amide, (t-BuO 2 C- CH 2 -) - (Boc) - (D) -Chg-
Aze-NH-CH 2 - ( 2 -CN) be prepared by the reaction of -5-thioph and hydroxylamine hydrochloride (methanol, diisopropylethylamine, room temperature) and subsequent protecting group detachment and transesterification (HCl in ethanol at room temperature) be able to.

【０２０７】 薬物学的例 例Ａ カリクレイン−阻害剤に関する色素原試験 試薬：ヒト血漿からのカリクレイン（Nr.K 3126，Sigma，Deisenhofen，Deutsch
land) 基質：クロモツイムＧＫ(Chromozym GK) (Nr.７０９８７５，Boehringer，Man
nheim，Deutschland) 緩衝液：２０ｍＭ トリス（Tris)（ＨＣｌ ｐＨ＝８．５０） 実験方法： カリクレイン活性の測定のための色素原試験を、マイクロプレート中で実施す
る。ＤＭＳＯ中の物質溶液２μｌを、緩衝液９３μｌに加え、カリクレイン０．
０１単位／ｍｌの最終濃度と混合させる。２０〜２５℃で１０分間恒温保持する
。基質１００μｌ（最終濃度５００μモル／ｌ）を添加することによって、試験
を開始する。更に３０分間の恒温保持後に、光度計で、４０５ｎｍでの吸光を測
定する。Pharmacological Examples Example A Chromogenic Test for Kallikrein-Inhibitor Reagent: Kallikrein from human plasma (Nr. K 3126, Sigma, Deisenhofen, Deutsch)
land) Substrate: Chromozym GK (Nr. 709875, Boehringer, Man
nheim, Deutschland) Buffer: 20 mM Tris (HCl pH = 8.50) Experimental method: Chromogenic tests for the measurement of kallikrein activity are performed in microplates. Add 2 μl of the substance solution in DMSO to 93 μl of buffer and add kallikrein 0.1 ml.
Mix with a final concentration of 01 units / ml. It is kept at a constant temperature of 20 to 25 ° C. for 10 minutes. The test is started by adding 100 μl of substrate (final concentration 500 μmol / l). After a further 30 minutes of holding at a constant temperature, the absorbance at 405 nm is measured with a photometer.

【０２０８】 例Ｂ トロンビン時間 試薬：トロンビン試薬（Kat.Nr.１２６５９４，Boeringer，Mannheim，Deutschl
and) クエン酸塩−血漿の調製： 脳静脈（V.cephalica)の静脈ヒト血液９部を、クエン酸ナトリウム溶液（０．
１１モル／ｌ）１部と混合させる。引き続き、遠心分離にかける。血漿を−２０
℃で貯蔵する。Example B Thrombin Time Reagent: Thrombin reagent (Kat. Nr. 126594, Boeringer, Mannheim, Deutschl
and) Preparation of citrate-plasma: 9 parts of venous human blood of the cerebral vein (V.
11 mol / l) 1 part. Subsequently, centrifuge. Plasma at -20
Store at ° C.

【０２０９】 実験方法： 試験物質５０μｌ及びクエン酸塩−血漿５０μｌを、３７℃で２分間恒温保持
する(CL8，balltype，Bender&Hobein，Muenchen，FRG)。引き続き、トロンビン 試薬（３７℃）１００μｌを添加する。フィブリン凝塊の形成までの時間を測定
する。Experimental method: 50 μl of test substance and 50 μl of citrate-plasma are incubated at 37 ° C. for 2 minutes (CL8, balltype, Bender & Hobein, Muenchen, FRG). Subsequently, 100 μl of thrombin reagent (37 ° C.) is added. The time to fibrin clot formation is measured.

【０２１０】 例Ｃ トロンビン阻害剤に関する色素原試験 試薬：ヒト血漿トロンビン（Nr.T-8885，Sigma，Deisenhofen，Deutschland) 基質：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ２ＨＣｌ（Ｓ-２２３８，Chr
omogenix，Moelndahl，Schweden) 緩衝液：トリス５０ミリモル／ｌ、ＮａＣｌ １５４ミリモル／ｌ、ｐＨ８．
０ 実験： 色素原試験は、マイクロ滴定プレート中で実施することができる。ＤＭＳＯ中
の物質溶液１０μｌを、トロンビンを有する緩衝液２５０μｌ（最終濃度０．１
ＮＩＨ−単位／ｍｌ）に加え、２０〜２８℃で５分間恒温保持する。試験を、緩
衝液中の基質溶液５０μｌ（最終濃度１００μモル／ｌ）の添加により開始し、
２８℃で恒温保持し、５分後に、クエン酸（３５％）５０μｌの添加により停止
させる。吸光を、４０５／６３０ｎｍで測定する。Example C Chromogenic Test for Thrombin Inhibitor Reagent: Human plasma thrombin (Nr. T-8885, Sigma, Deisenhofen, Deutschland) Substrate: HD-Phe-Pip-Arg-pNA2HCl (S-2238, Chr
omogenix, Moelndahl, Schweden) Buffer: Tris 50 mmol / l, NaCl 154 mmol / l, pH 8.
0 Experiments: Chromogenic tests can be performed in microtiter plates. 10 μl of the substance solution in DMSO are added to 250 μl of buffer with thrombin (final concentration 0.1
NIH-unit / ml) and kept at 20-28 ° C for 5 minutes. The test is started by the addition of 50 μl of substrate solution in buffer (final concentration 100 μmol / l),
Hold at 28 ° C. and stop after 5 minutes by adding 50 μl of citric acid (35%). The absorbance is measured at 405/630 nm.

【０２１１】 例Ｄ 血小板の豊富な血漿中の血小板凝集 試薬：ヒト血漿トロンビン（Nr.T-８８８５，Sigma，Deisenhofen，Deutschland
) クエン酸塩を多く含有する血小板の豊富な血漿の製造： 医薬剤を服用していない健康な試験人間の脳静脈からの静脈血液を集める。血
液を、クエン酸３ナトリウム（０．１３モル）と、９対１で混合させる。Example D Platelet Aggregation in Platelet-Rich Plasma Reagent: Human plasma thrombin (Nr. T-8885, Sigma, Deisenhofen, Deutschland
) Production of citrate-rich platelet-rich plasma: Collect venous blood from cerebral veins of healthy test humans without medication. Blood is mixed 9: 1 with trisodium citrate (0.13 mol).

【０２１２】 血小板の豊富な血漿（ＰＲＰ）を、２５０×ｇで遠心分離にかけて（室温で１
０分間）製造する。血小板の少ない血漿（ＰＰＰ）を、３６００×ｇで２０分間
の遠心分離によって製造する。ＰＲＰ及びＰＰＰを、密閉ＰＥ−容器中、室温で
３時間保管する。血小板濃度を、細胞計数器で測定すると、２．５〜２．８・１
０8／ｍｌである。Platelet-rich plasma (PRP) was centrifuged at 250 × g (1 at room temperature).
0 minutes). Platelet-poor plasma (PPP) is produced by centrifugation at 3600 xg for 20 minutes. Store PRP and PPP in a closed PE-container at room temperature for 3 hours. When the platelet concentration was measured with a cell counter, it was 2.5 to 2.8.1.
0 8 / ml.

【０２１３】 実験方法： 血小板−凝集を、３７℃で、混濁計で測定する（PAP，Biodata，Corporation ，Hoesham，PA，USA)。トロンビンを添加する前に、ＰＲＰ２１５．６μｌを、 ３分間、試験物質２．２μｌと共に恒温保持し、引き続き２分間１０００ｒｐｍ
で撹拌する。最終濃度０．１５ＮＩＨ−単位／ｍｌで、トロンビン溶液２．２μ
ｌは、３７℃／１０００ｒｐｍで、最高凝集効果となる。試験物質の阻害効果は
、物質が無い場合のトロンビンの凝集率（上昇）を、試験物質を有するトロンビ
ンの凝集率と、種々の濃度で比較することによって測定される。Experimental Method: Platelet-aggregation is measured with a turbidimeter at 37 ° C. (PAP, Biodata, Corporation, Hoesham, PA, USA). Prior to the addition of thrombin, 215.6 μl of PRP are incubated with 2.2 μl of the test substance for 3 minutes, followed by 1000 rpm for 2 minutes.
And stir. At a final concentration of 0.15 NIH-units / ml, 2.2 μm of thrombin solution
1 has the highest aggregation effect at 37 ° C./1000 rpm. The inhibitory effect of the test substance is measured by comparing the thrombin aggregation rate (increase) in the absence of the substance with the aggregation rate of thrombin having the test substance at various concentrations.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty

【提出日】平成１２年１月２８日（２０００．１．２８）[Submission Date] January 28, 2000 (2000.1.28)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【特許請求の範囲】[Claims]

【化１】 であり、ここで、 ｍは、０、１、２、又は３であり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ1は、ＨＯＯＣ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−、２−チエニル−Ｃ0〜Ｃ 4 −アルキル−ＯＯＣ、３−チエニル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−ＯＯＣ、３−イン ドリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−ＯＯＣ、４−イミダゾリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル
−ＯＯＣ、２−ピリジル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−ＯＯＣ、３−ピリジル−Ｃ0〜 Ｃ4−アルキル−ＯＯＣ、４−ピリジル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−ＯＯＣ、フェニ ル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−ＯＯＣ又は−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＲ1−（ＣＨ2）m−であり、 Ｒ3は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｂは、Embedded imageWhere m is 0, 1, 2, or 3; n is 0, 1 or 2;1Are HOOC-, C1~ C6-Alkyl-OOC-, 2-thienyl-C0~ C Four -Alkyl-OOC, 3-thienyl-C0~ CFour-Alkyl-OOC, 3-indolyl-C0~ CFour-Alkyl-OOC, 4-imidazolyl-C0~ CFour-Alkyl
-OOC, 2-pyridyl-C0~ CFour-Alkyl-OOC, 3-pyridyl-C0~ CFour-Alkyl-OOC, 4-pyridyl-C0~ CFour-Alkyl-OOC, phenyl-C0~ CFour-Alkyl-OOC or -OH, RTwoIs H-, C1~ CFour-Alkyl- or R1− (CHTwo)m-And RThreeIs H- or C1~ CFour-Alkyl-, B is

【化２】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＲ1−（ＣＨ2）m−（ここで、Ｒ1及 びｍは、前記のものである）であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、ＷはＨ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができ、及
び／又はここで、環中の１又は２個のＣ−Ｃ−単結合が、１個のＣ＝Ｃ−二重結
合によって代えられていてよく、及び／又はこれに１個のフェニル環が縮結合し
ていてよい）、Ｃ7〜Ｃ12−ビシクロアルキル−又はＣ10−トリシクロアルキル −であるか、又は Ｒ4及びＲ6は、一緒になって、ブチレン基又は−（ＣＨ2）r−（ＣＲ12Ｒ8）p −基であり、ここで、ｒ＝２又は３であり、ｐ＝０又は１であり、Ｒ12はシクロ
ヘキシル−、フェニル−であり、Ｒ8はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ5は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Embedded image Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or R 1- (CH 2 ) m- , wherein R 1 and m are as defined above. R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, and W is H—, C 1 to C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 It can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups and / or wherein one or two CC single bonds in the ring are linked by one C ＝ C double bond And / or may have one phenyl ring fused thereto), C 7 -C 12 -bicycloalkyl- or C 10 -tricycloalkyl-, or R 4 and R 6 together form a butylene group or — (CH 2 ) r — (CR 12 R 8 ) a p -group, where r = 2 or 3, p = 0 or 1, R 12 is cyclohexyl-, phenyl-, R 8 is H or C 1 -C 4 - alkyl - and, R 5 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is up to four identical or different C 1 -C 4 - alkyl groups can have) a, R 8 is, H, or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【化３】 であり、 Ｅは、Embedded image And E is

【化４】 であり、ここで、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 かつ Ｒ9は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ3−アルキル−であり、 Ｒ10は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ11は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｆは、Embedded image And a, wherein, X is, S, O or NH, Y is -N = or -CH =, Z is -N = or -CH =, and R 9 is H- Or C 1 -C 3 -alkyl-, R 10 is H- or C 1 -C 4 -alkyl-, R 11 is H- or C 1 -C 4 -alkyl-, and F is ,

【化５】 である］の化合物、並びにそのプロドラッグ及び生理学的に認容性の酸とのその
塩の使用。Embedded image And the use of the prodrugs and salts thereof with physiologically tolerable acids.

【化６】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−Ｗ、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ（ここで、ＷはＣ1〜Ｃ8−アルキル
−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２
−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ3 −、ＣＦ3−、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同
じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル−
、シクロヘプチル−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個ま
でのメチル基を有することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）
又は−ＣＨ2−Ｗ（ここで、ＷはＣ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−チ エニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジ
ル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3− 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの
同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル
−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個までのメチル基を有
することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Embedded image Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl-, HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2, or 3), and R 5 is H-, methyl R 6 is -W, -CH 2- (CR 7 R 8 ) -W (where W is C 1 -C 8 -alkyl-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl- , 4-imidazolyl-, 2
- pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (this is, CH 3 -, CF 3 - , CH 3 O-, HO-, BnO-, up to three F- or Cl- group Can have the same or different groups), cyclopentyl-, cyclohexyl-
, Cycloheptyl-, cyclooctyl- (these cycloalkyl groups can have up to 4 methyl groups), adamantyl-, indanyl-)
Or -CH 2 -W (where W is C 1 -C 8 -alkyl-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, 4-imidazolyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, up to three F- or Cl- group Can have the same or different groups), cyclopentyl-, cycloheptyl-, cyclooctyl- (these cycloalkyl groups can have up to 4 methyl groups), adamantyl-, indanyl-) R 7 is H-, C 1 -C 8 -alkyl-, phenyl- (which is C 1 -C 4 -alkyl-, CF 3- , C 1 -C 4 -alkoxy-, F- Or up to three of the same or different Cl- groups May have), C 3 ~C 8 - (this, up to four identical or different C 1 -C 4 - - cycloalkyl alkyl group may have), R 8 is, H- Or C 1 -C 4 -alkyl-, wherein D is

【化７】 である、請求項１又は２に記載の使用。Embedded image The use according to claim 1 or 2, wherein

【化８】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗであり、ここで、Ｗは４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Embedded image Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl-, HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2, or 3), and R 5 is H-, methyl R 6 is-(CR 7 R 8 ) -W, wherein W is cyclohexyl- which can have up to 4 methyl groups, and R 7 is H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, the up to three of the F- or Cl- group Flip or different groups may have), C 3 ~C 8 - (this, up to four identical or different C 1 -C 4 - - cycloalkyl alkyl group may have), R 8 It is H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【化９】 である、請求項１又は２に記載の使用。Embedded image The use according to claim 1 or 2, wherein

【化１０】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、ＷはＨ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Embedded image Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3), and R 5 is H-, methyl And R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, and W is H—, C 1 -C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 Can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups)
Adamantyl -, indanyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al Kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is the same or different C 1 ~ up to 4 C 4 - alkyl group can have a), R 8 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【化１１】 である、請求項１又は２に記載の使用。Embedded image The use according to claim 1 or 2, wherein

【化１２】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、ＷはＨ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、Embedded image Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3), and R 5 is H-, methyl And R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, and W is H—, C 1 -C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 Can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups)
Adamantyl -, indanyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al Kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is the same or different C 1 ~ up to 4 C 4 - alkyl group can have a), R 8 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is,

【化１３】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏ又はＮＨである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、Embedded image Where: a) when X = O or NH, Y is -N =, -CH =, and Z is -N =, -CH =, or b) X = S, Y is -N =, and Z is -N =, -CH =, or Y is -CH =, and Z is -N =. Yes, F is

【化１４】 である、請求項１又は２に記載の使用。Embedded image The use according to claim 1 or 2, wherein

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヘルムート マック ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ノイシュタッター リング 80 (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 プランクシュタット ビスマルクシュトラーセ 22ベー (72)発明者 ハンス ヴォルフガング ヘフケン ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ダムシュテュッカーヴェーク 37 (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ゴル デナー ヴィンケル 14 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA23 CA59 DC44 NA14 ZA342 ZA542 ZA662 ZA962 ZB112 ZB132 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA22 FA31 FA58 GA25 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, GE, HU, ID, IL, IN, JP , KR, KZ, LT, LV, MK, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TR, UA, US (72) Inventor Helmut Mac Ludwigshafen F. Neusch Germany Tatter Ring 80 (72) Inventor Werner Seitz Germany Prankstadt Bismarck Strasse 22b (72) Inventor Hans Wolfgang Hofken Germany Ludwigshafen Dam Stuckerweg 37 (72) Inventor Wilfried Hornberger Germany Neustadt Gor Denner Winkel 14 F-term (reference) 4C084 AA02 BA23 CA59 DC44 NA14 ZA342 ZA542 ZA662 ZA962 ZB112 ZB132 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA22 FA31 FA58 GA25

Claims (13)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 その病理機構が、直接又は間接的に、キニノゲナーゼ、殊に
カリクレインの蛋白質分解作用に起因する疾病に対する医薬剤の製造のための、
式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次のものを表す： Ａは、 【化１】 であり、ここで、 ｍは、０、１、２、又は３であり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ1は、ＨＯＯＣ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−、アリール−Ｃ0〜Ｃ4− アルキル−ＯＯＣ−又は−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＲ1−（ＣＨ2）m−であり、 Ｒ3は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｂは、 【化２】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＲ1−（ＣＨ2）m−（ここで、Ｒ1及 びｍは、前記のものである）であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができ、及
び／又はここで、環中の１又は２個のＣ−Ｃ−単結合が、１個のＣ＝Ｃ−二重結
合によって代えられていてよく、及び／又はこれに１個のフェニル環が縮結合し
ていてよい）、Ｃ7〜Ｃ12−ビシクロアルキル−又はＣ10−トリシクロアルキル −であるか、又は Ｒ4及びＲ6は、一緒になって、ブチレン基又は−（ＣＨ2）r−（ＣＲ12Ｒ8）p −基であり、ここで、ｒ＝２又は３であり、ｐ＝０又は１であり、Ｒ12＝シクロ
ヘキシル−、フェニル−であり、Ｒ8＝Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ5は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、 【化３】 であり、 Ｅは、 【化４】 であり、ここで、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 かつ Ｒ9は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ3−アルキル−であり、 Ｒ10は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｒ11は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｆは、 【化５】 である］の化合物、並びにそのプロドラッグ、及び生理学的に認容性の酸とのそ
の塩の使用。The present invention relates to a method for producing a medicament for a disease whose pathological mechanism is directly or indirectly caused by a proteolytic action of kininogenase, particularly kallikrein.
Formula I: ABDEFI wherein A, B, D, E and F represent the following: Wherein m is 0, 1, 2, or 3; n is 0, 1 or 2; R 1 is HOOC—, C 1 -C 6 -alkyl-OOC—, aryl alkyl -OOC- or -OH, R 2 is, H-, C 1 ~C 4 - - -C 0 ~C 4 alkyl - or R 1 - (CH 2) m - is and, R 3 is, H Or C 1 -C 4 -alkyl-, wherein B is Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or R 1- (CH 2 ) m- , wherein R 1 and m are as defined above. R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, W = H—, C 1 to C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 It can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups and / or wherein one or two CC single bonds in the ring are linked by one C ＝ C double bond And / or may have one phenyl ring fused thereto), C 7 -C 12 -bicycloalkyl- or C 10 -tricycloalkyl-, or R 4 and R 6 together form a butylene group or — (CH 2 ) r — (CR 12 R 8 ) a p -group, where r = 2 or 3, p = 0 or 1, R 12 = cyclohexyl-, phenyl-, and R 8 = H or C 1 -C 4. - alkyl - and, R 5 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is up to four identical or different C 1 -C 4 - alkyl groups can have) a, R 8 is H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is, Embedded image And E is And a, wherein, X is, S, O or NH, Y is -N = or -CH =, Z is -N = or -CH =, and R 9 is H- Or C 1 -C 3 -alkyl-, R 10 is H- or C 1 -C 4 -alkyl-, R 11 is H- or C 1 -C 4 -alkyl-, and F is , And the use of prodrugs thereof and salts thereof with physiologically tolerable acids. 【請求項２】 炎症疾病、例えば喘息、膵炎、鼻炎、関節炎、蕁麻疹及びカ
リクレインが役割を果たす他の体内疾患の治療用の医薬剤の製造のための、請求
項１に記載の式Ｉの化合物の使用。2. The compound of formula I according to claim 1, for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases such as asthma, pancreatitis, rhinitis, arthritis, hives and other internal diseases in which kallikrein plays a role. Use of compounds. 【請求項３】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
ものを表す： Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）t−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−
（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2）2−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｃ Ｈ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2−であり、 Ｂは、 【化６】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−Ｗ、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル
−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２
−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ3 −、ＣＦ3−、ＣＨ3Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同
じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル−
、シクロヘプチル−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個ま
でのメチル基を有することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）
又は−ＣＨ2−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−チ エニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジ
ル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3− 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの
同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル
−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個までのメチル基を有
することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、 【化７】 である、請求項１又は２に記載の使用。3. In a compound of formula I, A, B, D, E and F represent the following: A is HOOC- (CH 2 ) t —, C 1 -C 6 -alkyl- OOC- (CH 2) t -
(T = 1, 2 or 3), (HOOC-CH 2 ) 2 -CH-, HOOC-CH 2 -C H (COOH) -, HOOC-CH (C 1 ~C 4 - alkyl) -, HOOC-C (
C 1 -C 4 -alkyl) 2- , wherein B is Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl-, HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2, or 3), and R 5 is H-, methyl R 6 represents —W, —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W (W = C 1 -C 8 -alkyl-, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl- , 4-imidazolyl-, 2
- pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (this is, CH 3 -, CF 3 - , CH 3 O-, HO-, BnO-, up to three F- or Cl- group Can have the same or different groups), cyclopentyl-, cyclohexyl-
, Cycloheptyl-, cyclooctyl- (these cycloalkyl groups can have up to 4 methyl groups), adamantyl-, indanyl-)
Or -CH 2 -W (wherein, W = C 1 ~C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, up to three F- or Cl- group Can have the same or different groups), cyclopentyl-, cycloheptyl-, cyclooctyl- (these cycloalkyl groups can have up to 4 methyl groups), adamantyl-, indanyl-) R 7 is H-, C 1 -C 8 -alkyl-, phenyl- (which is C 1 -C 4 -alkyl-, CF 3- , C 1 -C 4 -alkoxy-, F- Or up to three of the same or different Cl- groups May have), C 3 ~C 8 - (this, up to four identical or different C 1 -C 4 - - cycloalkyl alkyl group may have), R 8 is, H- Or C 1 -C 4 -alkyl-, wherein D is The use according to claim 1 or 2, wherein 【請求項４】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
ものを表す： Ａは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−（ｔ＝１、２又は３）、Ｈ
ＯＯＣ−（ＣＨ2）2−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）3−、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2）2−ＣＨ
−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アル キル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2−であり、 Ｂは、 【化８】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗであり、ここで、Ｗ＝４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、 【化９】 である、請求項１又は２に記載の使用。4. In a compound of formula I, wherein A, B, D, E and F represent: A is C 1 -C 6 -alkyl-OOC- (CH 2 ) t- ( t = 1, 2 or 3), H
OOC- (CH 2) 2 -, HOOC- (CH 2) 3 -, (HOOC-CH 2) 2 -CH
-, HOOC-CH 2 -CH ( COOH) -, HOOC-CH (C 1 ~C 4 - Al Kill) -, HOOC-C (C 1 ~C 4 - alkyl) 2 -, B is embedded 8] Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl-, HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2, or 3), and R 5 is H-, methyl And R 6 is — (CR 7 R 8 ) —W, where W = cyclohexyl— which can have up to 4 methyl groups, and R 7 is H—, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al kill -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, the up to three of the F- or Cl- group Flip or different groups may have), C 3 ~C 8 - (this, up to four identical or different C 1 -C 4 - - cycloalkyl alkyl group may have), R 8 Is H- or C 1 -C 4 -alkyl-, and D is The use according to claim 1 or 2, wherein 【請求項５】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
ものを表す： Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）t−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−
（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2）2−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｃ Ｈ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2−であり、 Ｂは、 【化１０】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、 【化１１】 である、請求項１又は２に記載の使用。5. In a compound of formula I, A, B, D, E and F represent the following: A is HOOC- (CH 2 ) t —, C 1 -C 6 -alkyl- OOC- (CH 2) t -
(T = 1, 2 or 3), (HOOC-CH 2 ) 2 -CH-, HOOC-CH 2 -C H (COOH) -, HOOC-CH (C 1 ~C 4 - alkyl) -, HOOC-C (
C 1 -C 4 -alkyl) 2 —, wherein B is Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3), and R 5 is H-, methyl And R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, W = H—, C 1 -C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 Can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups)
, Adamantyl -, indanyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al Kill -, CF 3 -, C 1 ~C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is the same or different C 1 ~ up to 4 C 4 - alkyl group can have a), R 8 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is, embedded image The use according to claim 1 or 2, wherein 【請求項６】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
ものを表す： Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）t−（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ2）2 −ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ ル−ＯＯＣ−（ＣＨ2）t−であり、 Ｂは、 【化１２】 であり、ここで、 Ｒ4は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ5は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ6は、−ＣＨ2−（ＣＲ7Ｒ8）−Ｗ又は−（ＣＲ7Ｒ8）q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＦ3 −、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ7は、Ｈ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ1〜Ｃ4−アル キル−、ＣＦ3−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ8は、Ｈ−又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−であり、 Ｄは、 【化１３】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏ又はＮＨである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、 【化１４】 である、請求項１又は２に記載の使用。6. In a compound of the formula I, A, B, D, E and F represent the following: A is HOOC- (CH 2 ) t- (t = 1, 2 or 3) , (HOOC-CH 2) 2 -CH-, HOOC-CH 2 -CH (COOH) -, HOOC-CH (C 1 ~C 4 - alkyl) -, HOOC-C (C 1 ~C 4 - alkyl) 2 —, C 1 -C 6 -alkyl-OOC— (CH 2 ) t —, and B is Wherein R 4 is H-, C 1 -C 4 -alkyl- or HOOC- (CH 2 ) m- (m = 1, 2 or 3), and R 5 is H-, methyl And R 6 is —CH 2 — (CR 7 R 8 ) —W or — (CR 7 R 8 ) q —W, where q = 0 or 1, W = H—, C 1 -C 8 - alkyl -, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 3-indolyl -, 4-imidazolyl -, 2-pyridyl -, 3-pyridyl -, 4-pyridyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - alkyl -, CF 3 -, C 1 -C 4 - alkoxy -, HO-, BnO-, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (this is up to 4 Can have the same or different C 1 -C 4 -alkyl groups)
, Adamantyl -, indanyl - and, R 7 is, H-, C 1 -C 8 - alkyl -, phenyl - (which, C 1 -C 4 - Al Kill -, CF 3 -, C 1 ~C 4 - alkoxy -, may have the same or different groups of up to three F- or Cl- group), C 3 -C 8 - cycloalkyl - (This is the same or different C 1 ~ up to 4 C 4 - alkyl group can have a), R 8 is, H- or C 1 -C 4 - alkyl -, and, D is, embedded image Where: a) when X = O or NH, Y is -N =, -CH =, and Z is -N =, -CH =, or b) X = S, Y is -N =, and Z is -N =, -CH =, or Y is -CH =, and Z is -N =. Yes, F is The use according to claim 1 or 2, wherein 【請求項７】 請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記載の式Ｉの
化合物（しかし、この際、式Ｉの化合物は、（Ｎ−（カルボキシ（ＣＨ2）n）−
Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ［［５−アミノイミノメチル）チオフェン−２
−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド（ここで、ｎ＝１、２又は３である）で
あってはならない）。7. A compound of formula I according to any one of claims 1, 3, 4, 5 or 6, wherein the compound of formula I comprises (N- (carboxy (CH 2 ) n )-
D-cyclohexylalanyl-N [[5-aminoiminomethyl) thiophene-2
-Yl] methyl] -L-prolinamide (where n = 1, 2 or 3). 【請求項８】 請求項７に記載の化合物を、常用の賦形剤及び助剤と共に含
有する医薬剤。8. A pharmaceutical agent comprising the compound according to claim 7, together with a conventional excipient and auxiliaries. 【請求項９】 次の疾病： ・その病理機構が、直接又は間接的に、トロンビンの蛋白質分解作用に起因する
疾病、 ・その病理機構が、受容体及びシグナル伝達のトロンビン依存性活性化に起因す
る疾病、 ・遺伝子発現の刺激又は阻害で体細胞に起こる疾病、 ・トロンビンの細胞***促進作用に起因する疾病、 ・上皮細胞のトロンビン依存性の収縮性及び透過性の変化に起因する疾病、 ・トロンビン依存性の血栓塞栓症状、 ・散在性血管凝固、 ・血栓溶解剤での補助治療の際の再閉塞及び再潅流時間の短縮、 ・ＰＴＣＡの後の早期再閉塞及び晩期再狭窄の出現、 ・平滑筋のトロンビン依存性増殖、 ・ＺＮＳにおける活性トロンビンの集積、 ・腫瘍増殖及び腫瘍細胞の癒着及び転移、 に対する医薬剤の製造のための、請求項７に記載の式Ｉの化合物の使用。9. The following diseases:-The pathological mechanism is directly or indirectly caused by the proteolytic action of thrombin.-The pathological mechanism is caused by thrombin-dependent activation of receptors and signal transduction. Diseases that occur in somatic cells due to stimulation or inhibition of gene expression; diseases that result from the mitogenic action of thrombin; Thrombin-dependent thromboembolic symptoms; • sporadic vascular coagulation; The formula according to claim 7, for the preparation of a medicament against thrombin-dependent proliferation of smooth muscle, accumulation of active thrombin in the ZNS, tumor growth and adhesion and metastasis of tumor cells. The use of the compound. 【請求項１０】 表面の被覆のための、請求項１、３、４、５又は６のいず
れか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。10. Use of a compound of the formula I according to claim 1, 3, 4, 5 or 6 for coating a surface. 【請求項１１】 式ＩＩａ及びＩＩｂ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ ＩＩａ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ2 ＩＩｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記
載のものである］の中間生成物。11. Formulas IIa and IIb: ABDE-CN IIa ABDE-CSNH 2 IIb wherein A, B, D and E are as defined in claim 1, 3, Or any one of 4, 5, or 6]. 【請求項１２】 カリクレイン−阻害剤を含有する医薬剤の製造のための、
構造要素： 【化１５】 ［ここで、Ｄ及びＥは、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記載のも
のであり、構成単位Ｄの窒素原子の所に、１個の水素原子、１個の保護基、場合
により置換された天然又は非天然の１個のアミノ酸、場合により置換された１個
のカルボン酸残基又はスルホン酸残基又は場合により置換された１個のアルキル
基が存在する］を含有する化合物の使用。12. A method for producing a pharmaceutical agent containing a kallikrein-inhibitor,
Structural element: [Where D and E are as defined in any one of claims 1, 3, 4, 5 or 6, and one hydrogen atom and one , One optionally substituted natural or non-natural amino acid, one optionally substituted carboxylic or sulfonic acid residue or one optionally substituted alkyl group. ] The use of a compound containing 【請求項１３】 トロンビン−阻害剤を含有する医薬剤の製造のための、構
造要素： 【化１６】 ［ここで、Ｄ及びＥは、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記載のも
のであり、構成単位Ｄの窒素原子の所に、１個の水素原子、１個の保護基、場合
により置換された天然又は非天然の１個のアミノ酸、場合により置換された１個
のカルボン酸残基又はスルホン酸残基又は場合により置換された１個のアルキル
基が存在する（この際、Ｅが、５−（アミノイミノメチル）チオフェン−２−イ
ル−メチルアミンである場合には、構造要素Ｄはプロリンであってはならない）
］を含有する化合物の使用。13. Structural elements for the production of a pharmaceutical agent containing a thrombin-inhibitor: [Where D and E are as defined in any one of claims 1, 3, 4, 5 and 6, wherein one hydrogen atom and one , One optionally substituted natural or unnatural amino acid, one optionally substituted carboxylic acid residue or sulfonic acid residue or one optionally substituted alkyl group (In this case, when E is 5- (aminoiminomethyl) thiophen-2-yl-methylamine, the structural element D must not be proline)
] The use of a compound containing
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