JP2002316972A - Method for producing optically active 3-cyano-2- methylpropanol derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing an optically active 3-cyano-2- methylpropanol derivative useful as an intermediate for a medicine, an agrochemical or the like from an inexpensive raw material by a simple operation. SOLUTION: An optically active 3-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivative is halogenated, and the product is optionally subjected to solvolysis. The resultant product is reduced to provide an optically active 3-halo-2-methylpropanol derivative, and the 3-halo-2-methylpropanol derivative, optionally after protecting the hydroxy group, is reacted with a metal cyanide compound to provide the objective optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、農薬、医薬品の中
間体として有用な光学活性３−シアノ−２−メチルプロ
パノール誘導体の製造に関するものである。特に（Ｒ）
−３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体は、特開
平１０−２５９１８４等に記載されているサブスタンス
Ｐ受容体拮抗作用を有する医薬品の製造に利用できる。[0001] The present invention relates to the production of optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivatives useful as intermediates for agricultural chemicals and pharmaceuticals. Especially (R)
The -3-cyano-2-methylpropanol derivative can be used for the production of a drug having a substance P receptor antagonistic action described in JP-A-10-259184 and the like.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来、光学活性３−シアノ−２−メチル
プロパノール誘導体の製造法としては、（一）光学活性
３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エステルの水酸
基を保護した後、エステル部分を還元することで対応す
る光学活性アルコールを製造し、その化合物の水酸基を
トシル基へと変換し、シアノ化する方法。［Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、３９巻、３１０７（１９８３）、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４１巻、３５１２（１９７６）、Ｗ
Ｏ００／３２１９２］、（二）２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールのジアセテートをリパーゼ触媒により、
光学活性なモノアセテートとし、水酸基の保護、アセテ
ートの加水分解、メシル化を施し、シアノ化する方法。
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
６３８（１９８８）］、などが知られている。2. Description of the Related Art Heretofore, as a method for producing an optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative, (1) after protecting a hydroxyl group of an optically active 3-hydroxy-2-methylpropanoate, the ester portion is reduced. A corresponding optically active alcohol is produced, and the hydroxyl group of the compound is converted into a tosyl group, followed by cyanation. [Tetra
hedron, 39, 3107 (1983); O
rg. Chem. 41 volumes, 3512 (1976), W
O00 / 32192], and (2) diacetate of 2-methyl-1,3-propanediol by a lipase catalyst.
A method in which optically active monoacetate is used, protection of hydroxyl groups, hydrolysis of acetate, mesylation, and cyanation.
[J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1
638 (1988)].

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（一）
の方法はトシル基を導入する工程で、ピリジンなどの高
価な塩基を多量に用いる必要があり、また（二）の方法
は多段階の工程であることと、リパーゼによる光学分割
の工程が極めて低収率である。以上の様に、いずれの方
法も経済性の高い光学活性３−シアノ−２−メチルプロ
パノール誘導体の工業的製法としては解決すべき課題を
有している。However, (1)
Is a step of introducing a tosyl group, which requires the use of a large amount of an expensive base such as pyridine, and the method (2) is a multi-step process, and the process of optical resolution by lipase is extremely low. Yield. As described above, each method has a problem to be solved as an industrial production method of a highly economical optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative.

【０００４】一方、光学活性３−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパン酸を触媒量の塩基存在下、塩化チオニルと処
理することにより光学活性３−クロロ−２−メチルプロ
パン酸誘導体とし、水素化ホウ素ナトリウムで還元する
ことにより光学活性３−クロロ−２−メチルプロパノー
ルを製造する方法［特開昭６０−７８０２９］が知られ
ている。この方法により製造できる光学活性３−クロロ
−２−メチルプロパノールを利用した有用光学活性化合
物の製造法の開発が望まれていた。On the other hand, optically active 3-hydroxy-2-methylpropanoic acid is treated with thionyl chloride in the presence of a catalytic amount of a base to give an optically active 3-chloro-2-methylpropanoic acid derivative, which is treated with sodium borohydride. A method for producing optically active 3-chloro-2-methylpropanol by reduction [JP-A-60-78029] is known. It has been desired to develop a method for producing a useful optically active compound using optically active 3-chloro-2-methylpropanol which can be produced by this method.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、容易に入手可能
な光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸誘導
体又はその塩を原料に用いて、光学活性３−ハロ−２−
メチルプロパノール誘導体を経由することにより、極め
て効果的に、且つ高い光学純度で光学活性３−シアノ−
２−メチルプロパノール誘導体を製造できることを見出
した。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have obtained an easily available optically active 3-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivative or a salt thereof. Using as a raw material, optically active 3-halo-2-
By passing through a methylpropanol derivative, the optically active 3-cyano- can be extremely effectively and with high optical purity.
It has been found that a 2-methylpropanol derivative can be produced.

【０００６】即ち、本発明は、下記式（１）；That is, the present invention provides the following formula (1):

【０００７】[0007]

【化１１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、または炭素数１〜１０の置換
若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置
換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０
の置換若しくは無置換のアリール基を表し、＊は不斉炭
素を表す。）で表される光学活性３−ヒドロキシ−２−
メチルプロパン酸誘導体またはその塩をハロゲン化剤で
処理し、ついで還元することにより下記式（２）；Embedded image (Wherein, R ¹ is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or 6 to 20 carbon atoms.
Represents a substituted or unsubstituted aryl group, and * represents an asymmetric carbon. ) Optically active 3-hydroxy-2-
The methylpropanoic acid derivative or a salt thereof is treated with a halogenating agent, and then reduced to obtain the following formula (2):

【０００８】[0008]

【化１２】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、＊は前記に同じ）
で表される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール
を製造し、必要に応じ水酸基を保護することによって下
記式（３）；Embedded image (In the formula, X ¹ represents a halogen atom, and * is the same as described above.)
By producing an optically active 3-halo-2-methylpropanol represented by the following formula (3) by protecting a hydroxyl group if necessary;

【０００９】[0009]

【化１３】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ、Ｐは水素原子、又は水
酸基の保護基を表す。）で表される光学活性３−ハロ−
２−メチルプロパノール誘導体を製造し、これを下記式
（４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
属化合物を反応させることを特徴とする下記式（５）；Embedded image (Wherein, X ¹ and * are the same as above, and P represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.)
A 2-methylpropanol derivative is produced and reacted with a metal cyanide compound represented by the following formula (4); M-CN (4) (wherein M represents a metal atom). Formula (5) below;

【００１０】[0010]

【化１４】 （式中、Ｐ、＊は前記に同じ）で表される光学活性３−
シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法であ
る。Embedded image (Wherein P and * are the same as described above)
This is a method for producing a cyano-2-methylpropanol derivative.

【００１１】また、本発明は下記式（６）Further, the present invention provides the following formula (6)

【００１２】[0012]

【化１５】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、 Ｒ²は水素原子、
炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又
は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル
基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリー
ル基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活
性３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体またはその塩
を還元することにより、上記式（２）で表される光学活
性３−ハロ−２−メチルプロパノールを製造し、必要に
応じ、水酸基を保護することによって上記式（３）で表
される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール誘導
体を製造し、これを上記式（４）で表されるシアン化金
属化合物を反応させることを特徴とする、上記式（５）
で表される光学活性３−シアノ−２−メチルプロパノー
ル誘導体の製造法でもある。Embedded image (Wherein, X ¹ represents a halogen atom, R ² is a hydrogen atom,
Represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms; Represents carbon. The optically active 3-halo-2-methylpropanol represented by the above formula (2) is produced by reducing the optically active 3-halo-2-methylpropanoic acid derivative represented by To produce an optically active 3-halo-2-methylpropanol derivative represented by the above formula (3) by protecting the hydroxyl group, and reacting the derivative with a metal cyanide compound represented by the above formula (4). Equation (5)
The optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative represented by

【００１３】また、本発明は上記式（３）で表される光
学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール誘導体に、上
記式（４）で表されるシアン化金属化合物を反応させる
ことを特徴とする、上記式（５）で表される光学活性３
−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法でも
ある。Further, the present invention is characterized in that an optically active 3-halo-2-methylpropanol derivative represented by the above formula (3) is reacted with a metal cyanide compound represented by the above formula (4). The optical activity 3 represented by the above formula (5)
-A method for producing a cyano-2-methylpropanol derivative.

【００１４】[0014]

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
上記式（１）で表される３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパン酸誘導体またはその塩において、Ｒ¹は水素原
子、または炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアル
キル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のア
ラルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
のアリール基を表す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the 3-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof, R ¹ is a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or 7 to 7 carbon atoms. Represents a substituted or unsubstituted aralkyl group having 20 or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms.

【００１５】上記炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
のアルキル基としては特に限定されず、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基などが挙げられる。The above-mentioned substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is not particularly limited. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-alkyl group.
Examples thereof include a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group and an n-pentyl group.

【００１６】上記炭素数７〜２０の置換若しくは無置換
のアラルキル基としては特に限定されず、例えばベンジ
ル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基などが挙げられる。The substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a benzyl group, a p-hydroxybenzyl group and a p-methoxybenzyl group.

【００１７】上記炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
のアリール基としては特に限定されず、例えばフェニル
基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、
ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基
などが挙げられる。The substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms is not particularly restricted but includes, for example, phenyl, p-methylphenyl, p-methoxyphenyl,
p-chlorophenyl group, naphthyl group, anthracenyl group and the like.

【００１８】上記式（２）で表される光学活性３−ハロ
−２−メチルプロパノールにおいてＸ¹はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表し、好ましく
は塩素原子である。In the optically active 3-halo-2-methylpropanol represented by the above formula (2), X ¹ represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and is preferably a chlorine atom.

【００１９】上記式（３）で表される光学活性３−ハロ
−２−メチルプロパノール誘導体において、Ｐは水素原
子、または水酸基の保護基を表す。In the optically active 3-halo-2-methylpropanol derivative represented by the above formula (3), P represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.

【００２０】上記水酸基の保護基としては特には限定さ
れず、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第二版 １０頁に記
載の基を用いることができ、具体的には、メチル基、メ
トキシメチル基、ベンジロキシメチル基、２−テトラヒ
ドロピラニル基、エトキシエチル基、２−トリメチルシ
リルエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシフェ
ニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、フォル
ミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メ
トキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、ベンジ
ロキシカルボニル基などが挙げることができ、好ましく
は２−テトラヒドロピラニル基である。The protective group for the hydroxyl group is not particularly limited, and the protective group is protected Group in Or.
The group described in “Ganical Synthesis, 2nd edition, page 10” can be used, and specifically, a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, an ethoxyethyl group, a 2-trimethylsilylethyl group , T-butyl, allyl, methoxyphenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, formyl, acetyl, pivaloyl Benzoyl group, methoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and the like, and preferably a 2-tetrahydropyranyl group.

【００２１】上記式（４）で表されるシアン化金属化合
物Ｍ−ＣＮにおいて、Ｍは金属原子を表し、特には限定
されないが、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属原子、トリアルキルシリル基、トリア
ルキルスタニル基などが挙げられる。好ましくはナトリ
ウム、カリウムであり、さらに好ましくはナトリウムで
ある。In the metal cyanide compound M-CN represented by the above formula (4), M represents a metal atom, and is not particularly limited. Examples thereof include an alkali metal atom such as lithium, sodium and potassium, and a trialkylsilyl group. And a trialkylstannyl group. Preferred are sodium and potassium, and more preferred is sodium.

【００２２】上記式（５）で表される光学活性３−シア
ノ−２−メチルプロパノール誘導体のＰは上記で定義し
たものと同様である。P of the optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative represented by the above formula (5) is the same as defined above.

【００２３】上記式（６）で表される光学活性３−ハロ
−２−メチルプロパン酸誘導体のＲ ²としては、水素原
子、又は炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキ
ル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラ
ルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換の
アリール基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル
基である。Ｐは上記で定義したものと同様である。The optically active 3-halo represented by the above formula (6)
R of 2-methylpropanoic acid derivative ^TwoAs a hydrogen source
Or a substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms
Or a substituted or unsubstituted aryl having 7 to 20 carbon atoms
Alkyl group, or substituted or unsubstituted C6-C20
Aryl group, more preferably methyl group, ethyl
Group. P is the same as defined above.

【００２４】本発明の出発原料である上記式（１）で表
される化合物の製造について説明する。上記式（１）で
表される光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸は、イソ酪酸の微生物による立体選択的なヒドロキシ
ル化により容易に取得することが可能である（特開昭５
６−６８３９４）。また、対応するエステルは当業者公
知の方法などに従い、エステル化させることによって取
得可能である。The production of the compound represented by the above formula (1), which is a starting material of the present invention, will be described. The optically active 3-hydroxy-2-methylpropanoic acid represented by the above formula (1) can be easily obtained by stereoselective hydroxylation of isobutyric acid by a microorganism (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 5).
6-68394). The corresponding ester can be obtained by esterification according to a method known to those skilled in the art.

【００２５】次に、上記式（１）で表される化合物をハ
ロゲン化した後、還元し、上記式（２）で表される光学
活性３−ハロ−２−メチルプロパノールを製造する工程
について説明する。Next, the step of producing the optically active 3-halo-2-methylpropanol represented by the above formula (2) after halogenating the compound represented by the above formula (1) and reducing it is described. I do.

【００２６】ハロゲン化は、例えば特開昭６０−７８０
２９に記載の方法に準じて、上記式（１）で表される化
合物を触媒量の有機塩基存在下、ハロゲン化剤で処理す
ることにより行うことができる。ハロゲン化剤として
は、例えば、塩素化の場合は、塩化チオニル、三塩化リ
ン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭
素、トリフェニルホスフィン−Ｎ−クロロスクシンイミ
ド等が挙げられ、臭素化の場合は、臭化水素酸、三臭化
リン、トリフェニルホスフィン−臭素、トリフェニルホ
スフィン−Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフェニルホ
スフィン−四臭化炭素、臭化チオニル等が挙げられる。
特に塩化チオニルによる塩素化が好ましい。Halogenation is carried out, for example, in JP-A-60-780.
According to the method described in 29, the compound represented by the formula (1) can be treated with a halogenating agent in the presence of a catalytic amount of an organic base. Examples of the halogenating agent include, in the case of chlorination, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, triphenylphosphine-carbon tetrachloride, triphenylphosphine-N-chlorosuccinimide, and the like. Examples thereof include hydrobromic acid, phosphorus tribromide, triphenylphosphine-bromine, triphenylphosphine-N-bromosuccinimide, triphenylphosphine-carbon tetrabromide, and thionyl bromide.
In particular, chlorination with thionyl chloride is preferred.

【００２７】ハロゲン化後は、一旦、ハロゲン化生成物
である３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体を分離し
てもよいし、分離することなく引き続いて還元を行って
もよい。なお、上記式（１）においてＲ¹が水素原子で
ある化合物、即ち、光学活性３−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルボン酸をハロゲン化した場合は、ハロゲン化生成
物として光学活性３−クロロ−２−メチルプロパン酸ハ
ライドを生じるが、該光学活性３−ハロ−２−メチルプ
ロパン酸クロライドはそのまま次の還元工程で使用して
も良いし、加溶媒分解して上記式（６）で表される光学
活性３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体に導いたの
ち還元に供してもよい。この場合、上記式（６）におけ
る置換基Ｒ²としては、特に限定されないが、炭素数１
〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数
７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭
素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基が好ま
しく、メチル基、エチル基がさらに好ましい。After the halogenation, the halogenated product, a 3-halo-2-methylpropanoic acid derivative, may be once separated, or may be successively reduced without separation. In the above formula (1), when R ¹ is a hydrogen atom, that is, when an optically active 3-hydroxy-2-methylcarboxylic acid is halogenated, the optically active 3-chloro-2-methyl-2-carboxylic acid is obtained as a halogenated product. Although methylpropanoic acid halide is generated, the optically active 3-halo-2-methylpropanoic acid chloride may be used as it is in the next reduction step, or may be subjected to solvolysis to obtain an optical compound represented by the above formula (6). An active 3-halo-2-methylpropanoic acid derivative may be introduced and then subjected to reduction. In this case, the substituent R ² in the above formula (6) is not particularly limited, but has 1 carbon atom.
A substituted or unsubstituted alkyl group having 10 to 10 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms is preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable. preferable.

【００２８】還元は、特に限定されないが、例えば、水
素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元方法、Ｐ
ｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、又はＲｕ等の金属触媒を用いた接触還
元等の方法で行うことができる。好ましくは金属水素化
物を用いた還元方法であり、例えば特開昭６０−７８０
２９に記載の方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ₄）とルイス酸の組み合わせ、例えば、Ｎａ
ＢＨ₄−ＢＦ₃による還元が挙げられる。これらの還元方
法で用いられる反応条件としては、当業者に公知の条件
を適用することができる。The reduction is not particularly limited. For example, a reduction method using a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, diisobutylaluminum hydride, etc.
It can be performed by a method such as catalytic reduction using a metal catalyst such as d, Pt, Rh, or Ru. Preferred is a reduction method using a metal hydride.
29, a combination of sodium borohydride (NaBH ₄ ) and a Lewis acid, for example, Na
Reduction with BH ₄ -BF ₃ . As reaction conditions used in these reduction methods, conditions known to those skilled in the art can be applied.

【００２９】反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４
−ジオキサン、トルエン、又はヘキサンなどを挙げるこ
とができ、上記溶媒を混合して使用しても良い。As a reaction solvent, tetrahydrofuran,
t-butyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4
-Dioxane, toluene, hexane and the like can be mentioned, and the above solvents may be mixed and used.

【００３０】反応温度としては、溶媒、還元剤の種類に
よっても異なるが、上記溶媒中例えば−５０℃〜９０℃
の穏和な条件から選択できる。好ましくは１０℃〜５０
℃である。The reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the reducing agent.
You can choose from mild conditions. Preferably 10 ° C to 50
° C.

【００３１】反応後、必要に応じて溶媒を留去後、水も
しくは希塩酸、塩化アンモニウム水溶液などの酸性水溶
液に加えるか、又は、水もしくは上記酸性水溶液を加え
たのち、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、洗
浄、濃縮などの操作によって化合物（２）を取得するこ
とができる。取得した化合物（２）はカラムクロマトグ
ラフィーや蒸留などによって分離、精製を行ってもよい
し、そのまま次の工程に用いてもよい。After the reaction, the solvent is distilled off, if necessary, and then added to water or an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid or an aqueous ammonium chloride solution, or after adding water or the above acidic aqueous solution, toluene, ethyl acetate, diethyl ether or the like is added. The compound (2) can be obtained by extraction, washing, concentration and the like with an organic solvent such as dichloromethane, chloroform and the like. The obtained compound (2) may be separated and purified by column chromatography, distillation, or the like, or may be used as it is in the next step.

【００３２】次に、上記式（２）で表される光学活性３
−ハロ−２−メチルプロパノールに水酸基の保護基を導
入し、上記式（３）で表される光学活性３−ハロ−２−
メチルプロパノール誘導体を製造する工程に関して説明
する。本工程は、水酸基の保護法として当業者公知の方
法で実施できるが、保護基としてテトラヒドロピラニル
基を導入する場合にを例に詳細を説明する。この場合、
酸存在下、上記式（２）で表される化合物と３、４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させることにより行うこと
ができる。Next, the optical activity 3 represented by the above formula (2)
A protecting group for a hydroxyl group is introduced into -halo-2-methylpropanol to give an optically active 3-halo-2- compound represented by the above formula (3).
The step of producing a methylpropanol derivative will be described. This step can be carried out by a method known to those skilled in the art as a method for protecting a hydroxyl group. The details will be described by way of an example in which a tetrahydropyranyl group is introduced as a protecting group. in this case,
The reaction can be carried out by reacting the compound represented by the above formula (2) with 3,4-dihydro-2H-pyran in the presence of an acid.

【００３３】上記反応に用いる酸としては、例えば塩
酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等
が挙げられ、これらはそのまま用いてもよいし、これら
のトリエチルアミン塩、ピリジン塩を用いてもよい。ま
た酸として、アンバーリストＨ１５などの酸性イオン交
換樹脂やモンモリロナイトなどの酸性鉱物を用いること
もできる。好ましくはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸である。Examples of the acid used in the above reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. May be used as it is, or a triethylamine salt or a pyridine salt thereof may be used. Further, as the acid, an acidic ion exchange resin such as Amberlyst H15 or an acidic mineral such as montmorillonite can be used. Preferred are benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.

【００３４】上記酸の当量としては、用いる酸や溶媒の
種類、反応条件によって異なるが、例えばｐ−トルエン
スルホン酸の場合、上記式（３）で表される化合物に対
して、１０当量以下、好ましくは１当量以下の触媒量で
ある。The equivalent of the acid varies depending on the type of the acid and the solvent used and the reaction conditions. For example, in the case of p-toluenesulfonic acid, the equivalent of the compound represented by the above formula (3) is 10 equivalents or less. Preferably, the catalyst amount is 1 equivalent or less.

【００３５】上記３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの使
用量は、酸や溶媒の種類、反応条件によって異なるが、
上記式（２）で表される化合物に対して、１〜１００当
量、好ましくは１〜２当量である。The amount of 3,4-dihydro-2H-pyran used depends on the type of acid and solvent and the reaction conditions.
The amount is 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound represented by the above formula (2).

【００３６】反応溶媒としては、無溶媒にて反応を行っ
ても良いし、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシドなどを溶媒として
用いてもよい。好ましくはトルエンである。As the reaction solvent, the reaction may be carried out without solvent, for example, dichloromethane, chloroform,
Toluene, benzene, tetrahydrofuran, diethyl ether, N, N-dimethylformamide, acetone, acetonitrile, dimethylsulfoxide and the like may be used as the solvent. Preferably it is toluene.

【００３７】上記反応は、例えば上記溶媒中、−５０℃
〜１５０℃の穏和な条件から選択でき、反応時間５分〜
２４時間程度攪拌することにより行うことができる。The above reaction is carried out, for example, in the above solvent at -50 ° C.
~ Select from mild conditions of 150 ° C, reaction time 5 minutes ~
It can be performed by stirring for about 24 hours.

【００３８】上記反応の後処理としては、０℃から２５
℃で、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液や水酸化ナト
リウム水溶液を添加することにより、ｐＨを７〜１４、
好ましくはｐＨ７〜９に調整した後、必要に応じて、酢
酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタンなどを抽出溶媒として添加し、抽出、洗
浄、濃縮などの操作によって行うことができる。目的物
はカラムクロマトグラフィーや蒸留などによる分離、精
製を行ってもよいし、そのまま次の工程に用いることが
できる。The post-treatment of the above reaction is carried out at 0 ° C. to 25 ° C.
At ℃, for example, by adding an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate or an aqueous solution of sodium hydroxide, to adjust the pH to 7-14,
Preferably, after adjusting the pH to 7 to 9, if necessary, ethyl acetate, toluene, benzene, diethyl ether, dichloromethane or the like is added as an extraction solvent, and extraction, washing, concentration and the like can be performed. The target substance may be subjected to separation and purification by column chromatography, distillation, or the like, or can be used as it is in the next step.

【００３９】次に、上記式（３）で表される光学活性３
−ハロ−２−メチルプロパノール誘導体を上記式（４）
で表されるシアン化金属化合物を用いて、シアノ化し上
記式（５）で表される光学活性３−シアノ−２−メチル
プロパノール誘導体を製造する工程に関して説明する。Next, the optical activity 3 represented by the above formula (3)
The -halo-2-methylpropanol derivative has the formula (4)
A process for producing an optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative represented by the above formula (5) using a metal cyanide compound represented by the formula (5) will be described.

【００４０】上記式（４）で表されるシアン化金属化合
物の使用量としては、金属や溶媒の種類、反応条件によ
って異なるが、上記式（３）で表される化合物に対し
て、１〜１００当量、好ましくは１〜１０当量、さらに
好ましくは１〜２当量である。The amount of the metal cyanide compound represented by the above formula (4) varies depending on the type of the metal and the solvent and the reaction conditions. The amount is 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, and more preferably 1 to 2 equivalents.

【００４１】反応溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジ
メチルイミダゾリジノン、ブタノール、イソプロパノー
ル、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。ま
た、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して使用し
てもよい。さらに４級アンモニウム塩などの相間移動触
媒を添加し反応を行っても良い。好ましくは、シアン化
金属化合物と上記式（３）で表される化合物を両方とも
溶解させる能力をもつ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの
極性有機溶媒であり、さらに好ましくはジメチルスルホ
キシドである。As the reaction solvent, for example, dichloromethane, chloroform, toluene, benzene, tetrahydrofuran, diethyl ether, N, N-dimethylformamide, formamide, acetone, acetonitrile, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethylimidazolide Non-, butanol, isopropanol, ethanol, methanol, water and the like. Further, the above solvents may be used alone or in combination. Further, a reaction may be carried out by adding a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt. Preferably, dimethyl sulfoxide, N, N, which has the ability to dissolve both the metal cyanide compound and the compound represented by the formula (3),
-A polar organic solvent such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and more preferably dimethylsulfoxide.

【００４２】上記反応は、例えば上記溶媒中、−５０℃
〜１５０℃の穏和な条件から選択でき、好ましくは５０
℃〜９０℃である。また、反応時間３０分〜２４時間程
度処理することにより行うことができる。The above reaction is carried out, for example, at -50 ° C. in the above solvent.
~ 150 ° C mild conditions, preferably 50 ° C
C. to 90C. In addition, the reaction can be performed by treating for about 30 minutes to 24 hours.

【００４３】生成した光学活性３−シアノ−２−メチル
プロパノール誘導体（５）は、０℃から２５℃で、例え
ば、水又は希塩酸、塩化アンモニウム等の酸性水溶液を
加えるか、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウ
ム水溶液などの塩基性水溶液を添加し、酢酸エチル、ト
ルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン
などを抽出溶媒として抽出を行い、その後、洗浄、濃縮
などの操作によって取得することができる。抽出溶媒と
しては、分離性、抽出効率の点からトルエンを用いるこ
とが好ましい。化合物（５）はカラムクロマトグラフィ
ーや蒸留などによりさらに分離、精製することができ
る。The produced optically active 3-cyano-2-methylpropanol derivative (5) is added at 0 ° C. to 25 ° C., for example, by adding water or an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid, ammonium chloride, or the like; A basic aqueous solution such as a sodium oxide aqueous solution is added, and extraction is performed using ethyl acetate, toluene, benzene, diethyl ether, dichloromethane, or the like as an extraction solvent, followed by washing, concentration, and other operations. As an extraction solvent, it is preferable to use toluene from the viewpoints of separation properties and extraction efficiency. Compound (5) can be further separated and purified by column chromatography, distillation and the like.

【００４４】[0044]

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるもの
ではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

【００４５】（実施例１）（Ｓ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールの製造 （Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸エチルエ
ステル（４．５０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ₄（１．１３ｇ、２
９．９ｍｍｏｌ）とＢＦ₃ジエチルエーテル錯体（５．
１０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。そのままの
温度で４．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残
査を水中（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）
で２回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水
（２０ｍＬ）にて洗浄、濃縮後（Ｓ）−３−クロロー２
−メチルプロパノール（３．４８ｇ）を得た。また、ガ
スクロマトグラフィー分析（カラムＣＰ−ｃｈｉｒａｓ
ｉｌ−ＤｅｘＣＰ、２５ｍ、カラム温度７０℃；保持時
間（Ｓ）体 ２０．８分、（Ｒ）体 ２２．４分）によ
り光学純度は９９．７％ｅｅであった。¹Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．０３（ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ、１Ｈ）、２．０
１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝５．４
Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）。 Example 1 (S) -3-Chloro-2-me
THF manufacture of chill-propanol (R)-3-chloro-2-methylpropionic acid ethyl ester (4.50g, 29.9mmol) (3
0 mL) solution at room temperature with NaBH ₄ (1.13 g, 2
9.9 mmol) and a BF ₃ diethyl ether complex (5.
10 g, 36.0 mmol) were added sequentially. After stirring at the same temperature for 4.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is poured into water (20 mL) and ethyl acetate (20 mL)
And extracted twice. The obtained organic phases are mixed, washed with saturated saline (20 mL), concentrated, and concentrated (S) -3-chloro-2.
-Methylpropanol (3.48 g) was obtained. In addition, gas chromatography analysis (column CP-chiras
(il-DexCP, 25 m, column temperature 70 ° C .; retention time (S) 20.8 minutes, (R) 22.4 minutes), the optical purity was 99.7% ee. ¹ H-NMR
(400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.03 (d, J =
6.8 Hz, 3H), 1.65 (br, 1H), 2.0
1-2.12 (m, 1H), 3.60 (d, J = 5.4)
Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H).

【００４６】（実施例２）（Ｓ）−３−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−２−メチルクロロプロパンの製造 実施例１で得た（Ｓ）−３−クロロー２−メチルプロパ
ノール（１．７４ｇ）と３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン（１．５２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を混合した溶液
に、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６２．０
ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で２時間攪
拌した後、放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
０ｍＬ）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ）で２回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食
塩水（５ｍＬ）にて洗浄、濃縮した。残査をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）に
て精製し（Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラノキシ）
−２−メチルクロロプロパン（２．４９ｇ、実施例１か
らの収率８６．１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．０４
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈｘ１／２）、１．０５
（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈｘ１／２）、１．５１−
１．８３（ｍ、６Ｈ）、２．１４−２．１８（ｍ、１
Ｈ）、３．３０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．５７−
４．６１（ｍ、１Ｈ）。 Example 2 (S) -3- (2-tetrahi
Preparation of (Dropyranoxy) -2-methylchloropropane (S) -3-chloro-2-methylpropanol (1.74 g) obtained in Example 1 and 3,4-dihydro-2H-pyran (1.52 g, 18.1 mmol) Was added at room temperature to p-toluenesulfonic acid monohydrate (62.0
mg, 0.33 mmol). After stirring at 30 ° C. for 2 hours, the mixture was allowed to cool, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1
0 mL) to terminate the reaction, and ethyl acetate (10 m
L) twice. The obtained organic phases were mixed, washed with saturated saline (5 mL) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 20/1) to give (S) -3- (2-tetrahydropyranoxy).
-2-Methylchloropropane (2.49 g, 86.1% yield from Example 1) was obtained. ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.04
(D, J = 6.8 Hz, 3H × 1/2), 1.05
(D, J = 6.4 Hz, 3Hx1 / 2), 1.51-
1.83 (m, 6H), 2.14 to 2.18 (m, 1
H) 3.30-3.86 (m, 4H), 4.57-
4.61 (m, 1H).

【００４７】（実施例３）（Ｒ）−４−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルの製造 （Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラノキシ）−２−メ
チルクロロプロパン（３９５．７ｍｇ、２．０５ｍｍｏ
ｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｇ）溶液に、室温
でシアン化ナトリウム（１３０．２ｍｇ、２．６６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。７０℃で１５時間攪拌した後、放冷
し、水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）
を加え、分相した。水層をジエチルエーテル（１０ｍ
Ｌ）にて再度抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍ
Ｌ）で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、
濾液を濃縮し（Ｒ）−４−（２−テトラヒドロピラノキ
シ）−３−メチルブチロニトリル（３２１．８ｍｇ、収
率８５．７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．０９
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈｘ１／２）、１．１０
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ×１／２）、２．１３−
２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．５６（ｍ、２
Ｈ）、３．１８−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．５６−
４．６１（ｍ、１Ｈ）。 Example 3 (R) -4- (2-tetrahi
Preparation of ( Dopyranoxy) -3-methylbutyronitrile (S) -3- (2-tetrahydropyranoxy) -2-methylchloropropane (395.7 mg, 2.05 mmol)
l) in dimethyl sulfoxide (5.0 g) was added at room temperature to sodium cyanide (130.2 mg, 2.66 mm).
ol) was added. After stirring at 70 ° C. for 15 hours, the mixture was allowed to cool, and water (20 mL) and diethyl ether (20 mL)
Was added and the phases were separated. The aqueous layer was washed with diethyl ether (10 m
L), and the organic phases were combined and combined with water (10 m
L) twice. After drying over sodium sulfate and filtration,
The filtrate was concentrated to obtain (R) -4- (2-tetrahydropyranoxy) -3-methylbutyronitrile (321.8 mg, yield 85.7%). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.09
(D, J = 6.8 Hz, 3H × 1/2), 1.10
(D, J = 6.8 Hz, 3H × １ ／), 2.13
2.21 (m, 1H), 2.32-2.56 (m, 2
H) 3.18-3.86 (m, 4H), 4.56-
4.61 (m, 1H).

【００４８】（実施例４）（Ｒ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピオン酸メチルエステルの製造 塩化チオニル（５０．８ｇ、４９０ｍｍｏｌ）とイミダ
ゾール（１８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で混合
し、均一な溶液としたのち、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸（１７．７ｇ、１６８ｍｍｏ
ｌ）を２５℃で２０分かけて滴下した。７０℃で５時間
攪拌した後、放冷し、過剰の塩化チオニルを減圧留去し
た。残さにメタノール（４０ｍＬ）を加え、１２時間反
応させた後、反応溶液を減圧蒸留（２５ｍｍＨｇ、６３
〜６５℃）し（Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルエステルを得た（１２．９９ｇ、収率５５．
２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．２９
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０−２．９０
（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３３（ｓ、３Ｈ）、３．７３６
（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）。 Example 4 (R) -3-chloro-2-me
Preparation of methyl propylpropionate Thionyl chloride (50.8 g, 490 mmol) and imidazole (180 mg, 2.6 mmol) were mixed at room temperature to form a homogeneous solution, and then (R) -3-hydroxy-
2-methylpropionic acid (17.7 g, 168 mmol
l) was added dropwise at 25 ° C over 20 minutes. After stirring at 70 ° C. for 5 hours, the mixture was allowed to cool, and excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. After adding methanol (40 mL) to the residue and reacting for 12 hours, the reaction solution was distilled under reduced pressure (25 mmHg, 63 mmHg).
(-65 ° C) to give (R) -3-chloro-2-methylpropionic acid methyl ester (12.99 g, yield 55.
2%). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.29
(D, J = 6.8 Hz, 3H), 2.80-2.90
(M, 1H), 3.61 (dd, J = 10.8, 5.9
Hz, 1H), 3.733 (s, 3H), 3.736
(Dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H).

【００４９】（実施例５）（Ｓ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールの製造 （Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸メチルエ
ステル（１２．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
２．０ｇ）溶液に、室温でＮａＢＨ₄（３．３２ｇ、８
７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、内温４５℃
以下を保つように２０分かけてＢＦ₃ジエチルエーテル
錯体（１５．０ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。
２５℃で３．２時間攪拌した後、氷冷し水（１２０ｇ）
を加えて反応を停止させた。トルエン（７２ｇ）で抽出
し、有機相を濃縮した。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィー（カラムＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カラム温度１３
０℃）にて分析したところ（Ｓ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールが８．１６ｇ（収率８５．５％）含ま
れていた。また、ガスクロマトグラフィー分析により光
学純度は９９．９％ｅｅであった。生成物は精製せずこ
のまま次の反応に用いた。 Example 5 (S) -3-Chloro-2-me
Preparation of tylpropanol (R) -3-chloro-2-methylpropionic acid methyl ester (12.0 g, 87.9 mmol) in THF (7
2.0 g) to a solution at room temperature with NaBH ₄ (3.32 g, 8
7.9 mmol) was added. To this suspension, the internal temperature is 45 ° C
BF ₃ diethyl ether complex (15.0 g, 105.4 mmol) was added dropwise over 20 minutes while maintaining the following.
After stirring at 25 ° C. for 3.2 hours, the mixture was ice-cooled and water (120 g)
Was added to stop the reaction. Extracted with toluene (72 g) and concentrated the organic phase. This concentrated solution was subjected to gas chromatography (column PEG-20M, 3 m, column temperature 13).
(0 ° C), it was found that (S) -3-chloro-2-methylpropanol contained 8.16 g (85.5% yield). Optical purity was 99.9% ee by gas chromatography analysis. The product was used for the next reaction without purification.

【００５０】（実施例６）（Ｓ）−３−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−２−メチルクロロプロパンの製造 実施例４で得られた（Ｓ）−３−クロロー２−メチルプ
ロパノール（７．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）が含まれる
濃縮液（３６．４ｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸１水
和物（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液に、内温４５℃以下を保つように１０分かけて３、
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８２ｇ、７７．４ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１２時間攪拌した後、１
ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１７．５ｇ）を加え、
静置後分相した。得られた有機相を濃縮し、この濃縮液
をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カ
ラム温度１３０℃）にて分析したところ（Ｓ）−３−
（２−テトラヒドロピラノキシ）−２−メチルクロロプ
ロパンが１０．３ｇ（収率８３．１％）含まれていた。
生成物は精製せずこのまま次の反応に用いた。 Example 6 (S) -3- (2-tetrahi
Preparation of (Dopyranoxy) -2 -methylchloropropane A concentrated solution (36.4 g) containing (S) -3-chloro-2-methylpropanol (7.0 g, 64.5 mmol) obtained in Example 4 was added with p- Toluenesulfonic acid monohydrate (123 mg, 0.65 mmol) was added. The solution was added to the solution over 10 minutes to maintain the internal temperature at 45 ° C. or lower.
4-dihydro-2H-pyran (6.82 g, 77.4 m
mol) was added dropwise. After stirring at 25 ° C. for 12 hours, 1
wt% aqueous sodium hydroxide solution (17.5 g) was added,
After standing, the phases were separated. The obtained organic phase was concentrated, and the concentrated solution was analyzed by gas chromatography (PEG-20M, 3 m, column temperature 130 ° C), and (S) -3-
10.3 g (yield 83.1%) of (2-tetrahydropyranoxy) -2-methylchloropropane was contained.
The product was used for the next reaction without purification.

【００５１】（実施例７）（Ｒ）−４−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルの製造 実施例５で得られた（Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラノキシ）−２−メチルクロロプロパン（５．００ｇ、
２６．０ｍｍｏｌ）が含まれる濃縮液（８．８４ｇ）溶
液に、ジメチルスルホキシド（２０．０ｇ）とシアン化
ナトリウム（１．７１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え
た。８０℃で３２時間攪拌した後、放冷し、水（２０
ｇ）及びトルエン（２０ｇ）を加え、分相した。有機相
を食塩水で洗浄した後、濃縮した。この濃縮液をガスク
ロマトグラフィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カラム温度
１８０℃）にて分析したところ（Ｒ）−４−（２−テト
ラヒドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルが
４．４１ｇ（収率９２．７％）含まれていた。 Example 7 (R) -4- (2-tetrahi
Production of (Dopyranoxy) -3-methylbutyronitrile (S) -3- (2-tetrahydropyranoxy) -2-methylchloropropane obtained in Example 5 (5.00 g,
Dimethyl sulfoxide (20.0 g) and sodium cyanide (1.71 g, 34.8 mmol) were added to a concentrated liquid (8.84 g) solution containing 26.0 mmol). After stirring at 80 ° C. for 32 hours, the mixture was allowed to cool, and water (20
g) and toluene (20 g) were added, and the phases were separated. The organic phase was washed with brine and then concentrated. When this concentrated liquid was analyzed by gas chromatography (PEG-20M, 3 m, column temperature: 180 ° C.), 4.41 g of (R) -4- (2-tetrahydropyranoxy) -3-methylbutyronitrile was obtained ( (Yield 92.7%).

【００５２】（実施例８）（Ｓ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピオン酸メチルエステルの製造 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチ
ルエステル（５．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）にピリジ
ン（３．６８ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷し、
塩化チオニル（３．７０ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を２
０分かけて滴下した。６０℃で４．３時間攪拌した後、
放冷し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）を加え、分相した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）
で再度抽出し、有機相を合わせて１Ｎ塩酸で２回洗浄し
た後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄
により乾燥後、濾過濃縮することで（Ｓ）−３−クロロ
−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを得た（５．
１６ｇ、収率８９．３％）。 Example 8 (S) -3-Chloro-2-me
Preparation of methyl propyl propionate (S) -3-Hydroxy-2-methylpropionic acid methyl ester (5.00 g, 42.3 mmol) was added with pyridine (3.68 g, 46.5 mmol), and cooled with ice.
Thionyl chloride (3.70 mL, 50.8 mmol) was added to 2
It was added dropwise over 0 minutes. After stirring at 60 ° C. for 4.3 hours,
Allowed to cool, 1N hydrochloric acid (20 mL) and ethyl acetate (20 m
L) was added and the phases were separated. The aqueous layer was ethyl acetate (20 mL)
, And the organic phases were combined, washed twice with 1N hydrochloric acid, and then washed with a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ . Na ₂ SO ₄
, And concentrated by filtration to obtain methyl (S) -3-chloro-2-methylpropionate (5.
16 g, yield 89.3%).

【００５３】（実施例９）（Ｒ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールの製造 （Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸メチルエ
ステル（５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
０．０ｇ）溶液に、室温でＮａＢＨ₄（１．３９ｇ、３
６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、内温４５℃
以下を保つように２０分かけてＢＦ₃ジエチルエーテル
錯体（６．２４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。２
５℃で２時間攪拌した後、氷冷し水（５０ｇ）を加えて
反応を停止させた。トルエン（３０ｇ）で抽出し、有機
相を濃縮した。この濃縮液をガスクロマトグラフィーに
て分析したところ（Ｒ）−３−クロロー２−メチルプロ
パノールが３．８２ｇ（収率９６．１％）含まれてい
た。また、ガスクロマトグラフィー分析により光学純度
は９９．９％ｅｅ以上であった。生成物は精製せずこの
まま次の反応に用いた。 Example 9 (R) -3-chloro-2-me
Preparation of tylpropanol (S) -3-chloro-2-methylpropionic acid methyl ester (5.0 g, 36.6 mmol) in THF (3
0.0g) solution at room temperature with NaBH ₄ (1.39 g, 3
6.6 mmol) was added. To this suspension, the internal temperature is 45 ° C
BF ₃ diethyl ether complex (6.24 g, 43.9 mmol) was added dropwise over 20 minutes to keep the following. 2
After stirring at 5 ° C. for 2 hours, the reaction was stopped by cooling with ice and adding water (50 g). Extract with toluene (30 g) and concentrate the organic phase. When this concentrated liquid was analyzed by gas chromatography, it contained 3.82 g (yield 96.1%) of (R) -3-chloro-2-methylpropanol. The gas chromatography analysis revealed that the optical purity was 99.9% ee or more. The product was used for the next reaction without purification.

【００５４】（実施例１０）（Ｒ）−３−（２−テトラ
ヒドロピラノキシ）−２−メチルクロロプロパンの製造 実施例７で得られた（Ｒ）−３−クロロー２−メチルプ
ロパノール（２．５７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）が含まれ
る濃縮液（１５．０ｇ）に、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン（２．１９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とパラトルエ
ンスルホン酸１水和物（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）
を加えた。２５℃で１９時間攪拌した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、静置後分相し
た。得られた有機相を再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、濃縮し、この濃縮液をガスクロマトグラフ
ィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カラム温度１３０℃）に
て分析したところ（Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラ
ノキシ）−２−メチルクロロプロパンが３．４０ｇ（収
率７４．５％）含まれていた。生成物は精製せずこのま
ま次の反応に用いた。 Example 10 (R) -3- (2-tetra
Preparation of (Hydropyranoxy) -2 -methylchloropropane A concentrate (15.0 g) containing (R) -3-chloro-2-methylpropanol (2.57 g, 23.7 mmol) obtained in Example 7 was added with 3, 4-dihydro-2H-
Pyran (2.19 g, 26.0 mmol) and paratoluenesulfonic acid monohydrate (46 mg, 0.24 mmol)
Was added. After stirring at 25 ° C. for 19 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was allowed to stand, and then subjected to phase separation. The obtained organic phase was washed again with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and concentrated, and the concentrated solution was analyzed by gas chromatography (PEG-20M, 3 m, column temperature 130 ° C) to obtain (R) -3- ( It contained 3.40 g (yield 74.5%) of 2-tetrahydropyranoxy) -2-methylchloropropane. The product was used for the next reaction without purification.

【００５５】（実施例１１）（Ｓ）−４−（２−テトラ
ヒドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルの製造 実施例８で得られた（Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラノキシ）−２−メチルクロロプロパン（２．００ｇ、
１０．４ｍｍｏｌ）が含まれる濃縮液（３．１０ｇ）溶
液に、ジメチルスルホキシド（８．０ｇ）とシアン化ナ
トリウム（７１５ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。
７５℃で１５時間攪拌した後、放冷し、水（８ｇ）及び
トルエン（８ｇ）を加え、分相した。有機相を１０ｗｔ
％食塩水（８．０ｇ）で洗浄した後、濃縮した。この濃
縮液をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３
ｍ、カラム温度１８０℃）にて分析したところ（Ｓ）−
４−（２−テトラヒドロピラノキシ）−３−メチルブチ
ロニトリルが２．４３ｇ（収率９３．３％）含まれてい
た。 Example 11 (S) -4- (2-tetra
Production of (Hydropyranoxy) -3-methylbutyronitrile (R) -3- (2-tetrahydropyranoxy) -2-methylchloropropane obtained in Example 8 (2.00 g,
Dimethyl sulfoxide (8.0 g) and sodium cyanide (715 mg, 14.5 mmol) were added to a concentrated liquid (3.10 g) solution containing 10.4 mmol).
After stirring at 75 ° C. for 15 hours, the mixture was allowed to cool, water (8 g) and toluene (8 g) were added, and the phases were separated. 10wt of organic phase
After washing with 8.0% saline (8.0 g), the mixture was concentrated. This concentrated solution was subjected to gas chromatography (PEG-20M, 3
(S, column temperature 180 ° C).
It contained 2.43 g (yield 93.3%) of 4- (2-tetrahydropyranoxy) -3-methylbutyronitrile.

【００５６】[0056]

【発明の効果】本発明は、上述の構成からなるので、入
手容易で安価な光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパン酸誘導体から、医薬品中間体として有用な光学活
性３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体を工業的
に有利に製造することができる。また、出発原料の光学
純度を損なうことなく両光学異性体を製造することがで
きる。Since the present invention has the above-mentioned constitution, it is possible to convert an easily available and inexpensive optically active 3-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivative into an optically active 3-cyano-2-methyl useful as a pharmaceutical intermediate. The propanol derivative can be produced industrially advantageously. Further, both optical isomers can be produced without impairing the optical purity of the starting material.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 健二 兵庫県高砂市高砂町宮前町１−８ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC41 AC54 AC81 BD70 BE51 BE90 QN14  ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing on the front page (72) Inventor Kenji Inoue 1-8 Miyamae-cho, Takasago-cho, Takasago-shi, Hyogo F-term (reference) 4H006 AA02 AC30 AC41 AC54 AC81 BD70 BE51 BE90 QN14

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、または炭素数１〜１０の置換
若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置
換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０
の置換若しくは無置換のアリール基を表し、＊は不斉炭
素を表す。）で表される光学活性３−ヒドロキシ−２−
メチルプロパン酸誘導体またはその塩をハロゲン化剤で
処理し、ついで還元することにより下記式（２）； 【化２】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、＊は前記に同
じ。）で表される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパ
ノールを製造し、必要に応じ水酸基を保護することによ
って下記式（３）； 【化３】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ、Ｐは水素原子、又は水
酸基の保護基を表す。）で表される光学活性３−ハロ−
２−メチルプロパノール誘導体を製造し、これを下記式
（４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
属化合物と反応させることを特徴とする下記式（５）； 【化４】 （式中Ｐ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−
シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法。1. The following formula (1): (Wherein, R ¹ is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or 6 to 20 carbon atoms.
Represents a substituted or unsubstituted aryl group, and * represents an asymmetric carbon. ) Optically active 3-hydroxy-2-
The methylpropanoic acid derivative or a salt thereof is treated with a halogenating agent and then reduced to obtain a compound represented by the following formula (2): (Wherein X ¹ represents a halogen atom, and * represents the same as above.) The following formula (3) is produced by producing an optically active 3-halo-2-methylpropanol represented by the following formula, and protecting a hydroxyl group if necessary. ); (Wherein, X ¹ and * are the same as above, and P represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.)
Producing a 2-methylpropanol derivative and reacting it with a metal cyanide compound represented by the following formula (4); M-CN (4) (wherein M represents a metal atom). The following formula (5): (Wherein P and * are the same as above).
A method for producing a cyano-2-methylpropanol derivative. 【請求項２】 Ｘ¹が塩素原子である請求項１記載の製
造法。2. The method according to claim 1, wherein X ¹ is a chlorine atom. 【請求項３】 ハロゲン化剤が塩化チオニルである請求
項１又は２記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the halogenating agent is thionyl chloride. 【請求項４】 水酸基の保護基Ｐが２−テトラヒドロピ
ラニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造
法。4. The production method according to claim 1, wherein the hydroxyl-protecting group P is a 2-tetrahydropyranyl group. 【請求項５】 式（４）で表されるシアン化金属化合物
においてＭがアルカリ金属である請求項１〜４のいずれ
かに記載の製造法。5. The method according to claim 1, wherein M is an alkali metal in the metal cyanide compound represented by the formula (4). 【請求項６】 式（４）で表されるシアン化金属化合物
においてＭがナトリウムである請求項１〜４のいずれか
に記載の製造法。6. The method according to claim 1, wherein M is sodium in the metal cyanide compound represented by the formula (4). 【請求項７】 下記式（６）； 【化５】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、 Ｒ²は水素原子、
炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又
は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル
基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリー
ル基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活
性３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体またはその塩
を還元することにより、下記式（２）； 【化６】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ。）で表される光学活性
３−ハロ−２−メチルプロパノールを製造し、必要に応
じ、水酸基を保護することによって下記式（３）； 【化７】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ、Ｐは水素原子、又は水
酸基の保護基を表す。）で表される光学活性３−ハロ−
２−メチルプロパノール誘導体を製造し、これを下記式
（４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
属化合物を反応させることを特徴とする下記式（５）； 【化８】 （式中、Ｐ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３
−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法。7. The following formula (6): (Wherein, X ¹ represents a halogen atom, R ² is a hydrogen atom,
Represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms; Represents carbon. By reducing the optically active 3-halo-2-methylpropanoic acid derivative or a salt thereof represented by the following formula (2): (Wherein X ¹ and * are the same as described above), and the optically active 3-halo-2-methylpropanol represented by the following formula (3) is protected by protecting a hydroxyl group, if necessary. 7] (Wherein, X ¹ and * are the same as above, and P represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.)
A 2-methylpropanol derivative is produced and reacted with a metal cyanide compound represented by the following formula (4); M-CN (4) (wherein M represents a metal atom). The following formula (5): (Wherein P and * are the same as above.)
A method for producing a cyano-2-methylpropanol derivative. 【請求項８】 Ｘ¹が塩素原子である請求項７記載の製
造法。8. The method according to claim 7, wherein X ¹ is a chlorine atom. 【請求項９】 水酸基の保護基Ｐが２−テトラヒドロピ
ラニル基である請求項７又は８に記載の製造法。9. The method according to claim 7, wherein the protecting group P for the hydroxyl group is a 2-tetrahydropyranyl group. 【請求項１０】 式（４）で表されるシアン化金属化合
物においてＭがアルカリ金属である請求項７〜９のいず
れかに記載の製造法。10. The method according to claim 7, wherein M is an alkali metal in the metal cyanide compound represented by the formula (4). 【請求項１１】 式（４）で表されるシアン化金属化合
物においてＭがナトリウムである請求項７〜９のいずれ
かに記載の製造法。11. The production method according to claim 7, wherein M is sodium in the metal cyanide compound represented by the formula (4). 【請求項１２】 下記式（３）； 【化９】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｐは水素原子、又
は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表
される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール誘導
体に、下記式（４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
属化合物を反応させることを特徴とする下記式（５）； 【化１０】 （式中、Ｐ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３
−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法。12. The following formula (3): (Wherein X ¹ represents a halogen atom, P represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and * represents an asymmetric carbon.) The optically active 3-halo-2-methylpropanol derivative represented by M-CN (4) wherein M represents a metal atom. A metal cyanide compound represented by the following formula (5): ] (Wherein P and * are the same as above.)
A method for producing a cyano-2-methylpropanol derivative. 【請求項１３】 Ｘ¹が塩素原子である請求項１２記載
の製造法。13. The method according to claim 12, wherein X ¹ is a chlorine atom. 【請求項１４】 水酸基の保護基Ｐが２−テトラヒドロ
ピラニル基である請求項１２又は１３記載の製造法。14. The production method according to claim 12, wherein the hydroxyl-protecting group P is a 2-tetrahydropyranyl group. 【請求項１５】 式（４）で表されるシアン化金属化合
物においてＭがアルカリ金属である請求項１２〜１４の
いずれかに記載の製造法。15. The production method according to claim 12, wherein M in the metal cyanide compound represented by the formula (4) is an alkali metal. 【請求項１６】 式（４）で表されるシアン化金属化合
物においてＭがナトリウムである請求項１２〜１４のい
ずれかに記載の製造法。16. The method according to claim 12, wherein M is sodium in the metal cyanide compound represented by the formula (4).