JP2002302478A - ３−アリールサルファヒドロキサム酸の製造方法 - Google Patents
３−アリールサルファヒドロキサム酸の製造方法Info
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- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ３−アリールサルファヒドロキサム酸を製造
するために用いるＡｒＳＣＨ3を製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 Ａｒがアリール基である式ＡｒＳＣＨ3
の化合物を製造する方法であって、式ＡｒＳＯ2Ｃｌの
化合物を亜リン酸トリメチルで処理し、次いで場合によ
り塩基で処理して、式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成させ
る方法。
するために用いるＡｒＳＣＨ3を製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 Ａｒがアリール基である式ＡｒＳＣＨ3
の化合物を製造する方法であって、式ＡｒＳＯ2Ｃｌの
化合物を亜リン酸トリメチルで処理し、次いで場合によ
り塩基で処理して、式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成させ
る方法。
Description
【０００１】本発明は、マトリックス金属プロテアーゼ
阻害剤、特に３−アリールサルファヒドロキサム酸の製
造法、新規アリールハロアルキルスルフィド及びアリー
ルアルキルスルフィド中間体、並びにそのようなアリー
ルアルキルスルフィドの新規製造法に関する。
阻害剤、特に３−アリールサルファヒドロキサム酸の製
造法、新規アリールハロアルキルスルフィド及びアリー
ルアルキルスルフィド中間体、並びにそのようなアリー
ルアルキルスルフィドの新規製造法に関する。
【０００２】マトリックス金属プロテアーゼ（「ＭＭ
Ｐ」）は、結合組織の分解及び改造に関与する一群のプ
ロテアーゼ（酵素）である。ＭＭＰの発現は、局所的組
織の環境中の成長因子やサイトカインによって刺激され
るが、その際、これらの酵素は、細胞外マトリックス、
例えばコラーゲン、プロテオグリカン（タンパク質コ
ア）、フィブロネクチン及びラミニンのタンパク質成分
を特異的に分解するように作用する。ＭＭＰによる細胞
外マトリックスの過剰な分解は、リウマチ様関節炎；骨
関節炎；多発性硬化症；骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆
症）；慢性の閉塞性肺疾患；卒中、歯根膜疾患、異常な
脈管形成、腫瘍の侵入や転移に伴う脳出血；角膜や胃の
潰瘍形成；皮膚の潰瘍形成；動脈瘤による疾患を含む、
多くの疾患の病態形成、及び糖尿病の合併症に関係して
いる。
Ｐ」）は、結合組織の分解及び改造に関与する一群のプ
ロテアーゼ（酵素）である。ＭＭＰの発現は、局所的組
織の環境中の成長因子やサイトカインによって刺激され
るが、その際、これらの酵素は、細胞外マトリックス、
例えばコラーゲン、プロテオグリカン（タンパク質コ
ア）、フィブロネクチン及びラミニンのタンパク質成分
を特異的に分解するように作用する。ＭＭＰによる細胞
外マトリックスの過剰な分解は、リウマチ様関節炎；骨
関節炎；多発性硬化症；骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆
症）；慢性の閉塞性肺疾患；卒中、歯根膜疾患、異常な
脈管形成、腫瘍の侵入や転移に伴う脳出血；角膜や胃の
潰瘍形成；皮膚の潰瘍形成；動脈瘤による疾患を含む、
多くの疾患の病態形成、及び糖尿病の合併症に関係して
いる。
【０００３】更に、ＭＭＰの阻害剤は、細胞からの腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害し、そのため
ＴＮＦに媒介される状態の治療に用い得ることも既知で
ある。そのような用途は、炎症、熱病、心血管系効果、
出血、凝固や急性相応答、悪液質や食欲不振、急性感染
症、ショック状態、再発狭窄症、移植片対宿主反応、及
び自己免疫疾患を包含するが、これらに限定されない。
壊死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害し、そのため
ＴＮＦに媒介される状態の治療に用い得ることも既知で
ある。そのような用途は、炎症、熱病、心血管系効果、
出血、凝固や急性相応答、悪液質や食欲不振、急性感染
症、ショック状態、再発狭窄症、移植片対宿主反応、及
び自己免疫疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０００４】したがって、ＭＭＰ阻害は、治療的介入の
良い標的として認識される。その結果、ＭＭＰの阻害剤
は、細胞外マトリックスの過剰な分解に付随する疾患、
及びＴＮＦを介して媒介される疾患に役立つ治療を提供
し、いくつかのＭＭＰ阻害剤が、そのような用途に向け
て現在開発されている。
良い標的として認識される。その結果、ＭＭＰの阻害剤
は、細胞外マトリックスの過剰な分解に付随する疾患、
及びＴＮＦを介して媒介される疾患に役立つ治療を提供
し、いくつかのＭＭＰ阻害剤が、そのような用途に向け
て現在開発されている。
【０００５】ＭＭＰ阻害剤の特定の一群は、１９９７年
６月２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６
号公報Ａ１に記載の３−アリールサルファヒドロキサム
酸である。この刊行物は、下記式（Ｉ）：
６月２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６
号公報Ａ１に記載の３−アリールサルファヒドロキサム
酸である。この刊行物は、下記式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下
記に記載するとおりである〕で示されるＭＭＰ阻害剤を
開示している。
記に記載するとおりである〕で示されるＭＭＰ阻害剤を
開示している。
【０００８】１９９７年７月１０日公開された国際公開
特許第０７／２４１１７号公報は、式：ＨＯＮ(Ｈ)−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｃp(Ｒ1)(Ｒ2)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)−Ｃ(Ｏ)n−Ｃ
m(Ｒ5)(Ｒ6)−Ａｒ 〔式中、ｐ、ｎ、ｍ、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6及びＡｒは、国際公開特許第０７／２４１１７
号公報に記載されたとおりである〕で示される３−アリ
ールサルファヒドロキサム酸を開示している。１９９８
年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０５６３
５号公報は、式： Ｂ−Ｓ（Ｏ)0-2−ＣＨＲ1−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨＯＨ 〔式中、Ｂ及びＲ1は、国際公開特許第９８／０５６３
５号公報に記載されたとおりである〕で示される３−ア
リールサルファヒドロキサム酸を開示している。１９９
８年４月２日公開された国際公開特許第９８／１３３４
０号公報は、式： ＨＯＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨＲ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ)2Ｒ1 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それに記載されたとおりであ
る〕で示されるβ−スルホニルヒドロキサム酸を開示し
ている。
特許第０７／２４１１７号公報は、式：ＨＯＮ(Ｈ)−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｃp(Ｒ1)(Ｒ2)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)−Ｃ(Ｏ)n−Ｃ
m(Ｒ5)(Ｒ6)−Ａｒ 〔式中、ｐ、ｎ、ｍ、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6及びＡｒは、国際公開特許第０７／２４１１７
号公報に記載されたとおりである〕で示される３−アリ
ールサルファヒドロキサム酸を開示している。１９９８
年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０５６３
５号公報は、式： Ｂ−Ｓ（Ｏ)0-2−ＣＨＲ1−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨＯＨ 〔式中、Ｂ及びＲ1は、国際公開特許第９８／０５６３
５号公報に記載されたとおりである〕で示される３−ア
リールサルファヒドロキサム酸を開示している。１９９
８年４月２日公開された国際公開特許第９８／１３３４
０号公報は、式： ＨＯＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨＲ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ)2Ｒ1 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それに記載されたとおりであ
る〕で示されるβ−スルホニルヒドロキサム酸を開示し
ている。
【０００９】ところが、これらの刊行物に開示された３
−アリールサルファヒドロキサム酸の製造法は、カルボ
ン酸誘導体のβ炭素に対するチオールの求核性攻撃を介
して、すなわち、β炭素での離脱基を置換するか、又は
αβ不飽和エステル若しくは酸に対してマイケル反応を
実施するかのいずれかで進行する。そのため、開示され
た方法は、対応するチオール、及びβ置換カルボン酸誘
導体やαβ不飽和エステルの入手可能性によって限定さ
れる。上記により、上記刊行物中に用いられる試薬の入
手可能性に依存しない、新規な方法及び新規中間体を提
供することが本発明の目的である。
−アリールサルファヒドロキサム酸の製造法は、カルボ
ン酸誘導体のβ炭素に対するチオールの求核性攻撃を介
して、すなわち、β炭素での離脱基を置換するか、又は
αβ不飽和エステル若しくは酸に対してマイケル反応を
実施するかのいずれかで進行する。そのため、開示され
た方法は、対応するチオール、及びβ置換カルボン酸誘
導体やαβ不飽和エステルの入手可能性によって限定さ
れる。上記により、上記刊行物中に用いられる試薬の入
手可能性に依存しない、新規な方法及び新規中間体を提
供することが本発明の目的である。
【００１０】より詳しくは、新規中間体の提供という面
について、本発明は、新規ハロメチルアリールスルフィ
ド、及びそれらの新規な製造方法に関する。そのような
アリールハロアルキルスルフィドは、有機合成工程にお
ける貴重な中間体であり、一般的には、前駆体アリール
アルキルスルフィドの遊離基ハロゲン化によって製造さ
れる。一方、このアリールアルキルスルフィドは、代表
的には、前駆体アリール炭化水素のスルホン化、アリー
ルチオールへの還元、及びチオールのアルキル化を経由
して入手することができる。アリールスルホニル誘導体
をアリールメチルスルフィドへと直ちに転換する方法を
有することは、役立つものと思われる。
について、本発明は、新規ハロメチルアリールスルフィ
ド、及びそれらの新規な製造方法に関する。そのような
アリールハロアルキルスルフィドは、有機合成工程にお
ける貴重な中間体であり、一般的には、前駆体アリール
アルキルスルフィドの遊離基ハロゲン化によって製造さ
れる。一方、このアリールアルキルスルフィドは、代表
的には、前駆体アリール炭化水素のスルホン化、アリー
ルチオールへの還元、及びチオールのアルキル化を経由
して入手することができる。アリールスルホニル誘導体
をアリールメチルスルフィドへと直ちに転換する方法を
有することは、役立つものと思われる。
【００１１】亜リン酸トリアルキルとアリールスルホニ
ル誘導体との反応の様々な報告がなされている。例え
ば、R.W. Hoffman, T.R. Moore & B.J. Kagan, (“The
Reaction between Triethyl Phosphite and Alkyl and
Aryl Sulfonyl Chlorides”) J. Am. Chem. Soc., 78:
6413-6414 (1956); J.M. Klunder & K. Barry Sharples
s, (“A Convenient Synthesis of Sulfinate Esters f
rom Sulfonyl Chlorides”) J. Org. Chem., 52: 2598-
2602 (1987); 及びJ. Cadogan (“Oxidation ofTervale
nt Organic Compounds of Phosphorous”) Quarterly R
eviews, 16: 208-239 (1962)を参照されたい。ベンゼン
スルフェニルクロリドを亜リン酸トリエチルと反応させ
て、エチルフェニルスルフィドを得ることも報告されて
いる〔T.Mukaiyama & H. Ueki, (“The Reactions of S
ulfur-containing PhosphoniumSalts”) Tetr. Lett.,
35: 5429-5431 (1967)〕。アリールスルホニルクロリド
も、アリールスルホニルクロリドをリチウムジフェニル
ホスフィドＰｈ2ＰＬｉで処理して、Ｐ−ジフェニル−
アリールスルホホスファミドを与え、次いで、カソード
還元、及び得られたアリールチオラートのメチル化によ
って、三工程でアリールメチルスルフィドへと転換され
ている〔J. Pilard & J. Simonet, (“TheCathodic Cle
avage of the S-P Bond. Synthesis and Electrochemic
al Behaviour of Sulfonamide Phosphorous Analogue
s”) Tetr. Lett., 38(21): 3735-3738 (1997)〕。
ル誘導体との反応の様々な報告がなされている。例え
ば、R.W. Hoffman, T.R. Moore & B.J. Kagan, (“The
Reaction between Triethyl Phosphite and Alkyl and
Aryl Sulfonyl Chlorides”) J. Am. Chem. Soc., 78:
6413-6414 (1956); J.M. Klunder & K. Barry Sharples
s, (“A Convenient Synthesis of Sulfinate Esters f
rom Sulfonyl Chlorides”) J. Org. Chem., 52: 2598-
2602 (1987); 及びJ. Cadogan (“Oxidation ofTervale
nt Organic Compounds of Phosphorous”) Quarterly R
eviews, 16: 208-239 (1962)を参照されたい。ベンゼン
スルフェニルクロリドを亜リン酸トリエチルと反応させ
て、エチルフェニルスルフィドを得ることも報告されて
いる〔T.Mukaiyama & H. Ueki, (“The Reactions of S
ulfur-containing PhosphoniumSalts”) Tetr. Lett.,
35: 5429-5431 (1967)〕。アリールスルホニルクロリド
も、アリールスルホニルクロリドをリチウムジフェニル
ホスフィドＰｈ2ＰＬｉで処理して、Ｐ−ジフェニル−
アリールスルホホスファミドを与え、次いで、カソード
還元、及び得られたアリールチオラートのメチル化によ
って、三工程でアリールメチルスルフィドへと転換され
ている〔J. Pilard & J. Simonet, (“TheCathodic Cle
avage of the S-P Bond. Synthesis and Electrochemic
al Behaviour of Sulfonamide Phosphorous Analogue
s”) Tetr. Lett., 38(21): 3735-3738 (1997)〕。
【００１２】定義 本明細書に用いられる限りで、用語「（Ｃp〜Ｃq）アル
キル」とは、ｐ〜ｑ個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖の完全に飽和した炭化水素の基を意味する。例えば、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖の完全に飽和された炭化水素の基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
又はtert−ブチルを意味する。
キル」とは、ｐ〜ｑ個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖の完全に飽和した炭化水素の基を意味する。例えば、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖の完全に飽和された炭化水素の基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
又はtert−ブチルを意味する。
【００１３】別途指定されない限り、用語「低級アルキ
ル」とは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を意味する。
ル」とは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を意味する。
【００１４】本明細書に用いられる限りで、用語「（Ｃ
3〜Ｃ6）シクロアルキル」とは、３〜６個の環炭素原子
よりなる完全に飽和された環状炭化水素の基、例えばシ
クロプロピル、シクロペンチルなどを意味する。
3〜Ｃ6）シクロアルキル」とは、３〜６個の環炭素原子
よりなる完全に飽和された環状炭化水素の基、例えばシ
クロプロピル、シクロペンチルなどを意味する。
【００１５】本明細書に用いられる限りで、用語「低級
アシル」とは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である基−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。
アシル」とは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である基−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。
【００１６】本明細書に用いられる限りで、用語「低級
アルコキシ」とは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である
基−ＯＲを意味する。
アルコキシ」とは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である
基−ＯＲを意味する。
【００１７】本明細書に用いられる限りで、用語「（Ｃ
7〜Ｃ10）アルコキシとは、Ｒが（Ｃ7〜Ｃ10）アルキル
基である基ＯＲを意味する。
7〜Ｃ10）アルコキシとは、Ｒが（Ｃ7〜Ｃ10）アルキル
基である基ＯＲを意味する。
【００１８】本明細書に用いられる限りで、用語「アリ
ール」とは、６〜１０個の環原子よりなる１価の単環又
は二環式芳香族炭化水素の基であって、場合により、ア
ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、場合により置換されたフェニル、−ＯＲ
（Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、場合により置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯ
ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）から選ばれる１、２又は
３個の置換基で独立に置換された基を意味する。より具
体的には、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、及びそれらの誘導体を包含するが、
これらに限定されない。
ール」とは、６〜１０個の環原子よりなる１価の単環又
は二環式芳香族炭化水素の基であって、場合により、ア
ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、場合により置換されたフェニル、−ＯＲ
（Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、場合により置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯ
ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）から選ばれる１、２又は
３個の置換基で独立に置換された基を意味する。より具
体的には、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、及びそれらの誘導体を包含するが、
これらに限定されない。
【００１９】本明細書に用いられる限りで、用語「アリ
ーレン」とは、６〜１０個の環原子よりなる２価の単環
又は二環式芳香族炭化水素の基であって、場合により、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、場合により置換されたフェニル、−Ｏ
Ｒ（Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、場合により置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯ
ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）から選ばれる１、２又は
３個の置換基で独立に置換された基を意味する。より具
体的には、用語「アリーレン」は、１，４−フェニレン
及び１，２−フェニレンを包含するが、これらに限定さ
れない。
ーレン」とは、６〜１０個の環原子よりなる２価の単環
又は二環式芳香族炭化水素の基であって、場合により、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、場合により置換されたフェニル、−Ｏ
Ｒ（Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、場合により置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯ
ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）から選ばれる１、２又は
３個の置換基で独立に置換された基を意味する。より具
体的には、用語「アリーレン」は、１，４−フェニレン
及び１，２−フェニレンを包含するが、これらに限定さ
れない。
【００２０】「場合により置換されたフェニル」とは、
場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、−ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）、−ＮＲ
Ｒ′（Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキ
ル）、−ＣＯＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）、又は−Ｃ
ＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアル
キルから選ばれる）から選ばれる１、２もしくは３個の
置換基で独立に置換されたフェニル基を意味する。
場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、−ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）、−ＮＲ
Ｒ′（Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキ
ル）、−ＣＯＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）、又は−Ｃ
ＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアル
キルから選ばれる）から選ばれる１、２もしくは３個の
置換基で独立に置換されたフェニル基を意味する。
【００２１】「複素環」とは、１又は２個の環原子が
Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ)n（ｎは０〜２の整数）から選ばれる
ヘテロ原子であって、残りの環原子がＣである、３〜８
個の環原子よりなる１価の飽和環状基を意味する。複素
環の環は、場合によりべンゼン環に融合してもよく、あ
るいは場合により、アルキル、ハロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ハロゲン、シアノ、アシル、モノ置換アミノ、ジ置
換アミノ、カルボキシル又はアルコキシカルボニルから
選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基、好ましくは１
若しくは２個の置換基で独立に置換されていてもよい。
より具体的には、用語「複素環の」は、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラ
ニル及びチオモルホリノ、ならびにそれらの誘導体を包
含するが、これらに限定されない。
Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ)n（ｎは０〜２の整数）から選ばれる
ヘテロ原子であって、残りの環原子がＣである、３〜８
個の環原子よりなる１価の飽和環状基を意味する。複素
環の環は、場合によりべンゼン環に融合してもよく、あ
るいは場合により、アルキル、ハロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ハロゲン、シアノ、アシル、モノ置換アミノ、ジ置
換アミノ、カルボキシル又はアルコキシカルボニルから
選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基、好ましくは１
若しくは２個の置換基で独立に置換されていてもよい。
より具体的には、用語「複素環の」は、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラ
ニル及びチオモルホリノ、ならびにそれらの誘導体を包
含するが、これらに限定されない。
【００２２】「離脱基」は、有機合成化学において慣用
的にそれに付随する意味、すなわち求核基によって置換
されることができる原子又は基の意味を有し、ハロゲ
ン、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオ
キシ、アミノ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシ
ルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキ
シ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ、アセトキシな
どを包含する。
的にそれに付随する意味、すなわち求核基によって置換
されることができる原子又は基の意味を有し、ハロゲ
ン、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオ
キシ、アミノ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシ
ルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキ
シ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ、アセトキシな
どを包含する。
【００２３】ここで、下記において、本発明をより詳細
に説明する。
に説明する。
【００２４】一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化２】
【００２６】〔式中、Ｙは、ヒドロキシル、又はＸがそ
れぞれ独立に水素、低級アルキル若しくは低級アシルで
あるＸＯＮＸであり；Ｒ1は、水素又は低級アルキルで
あり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、アリール、アラル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルである
か、あるいはＲ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子
と一緒になって、シクロアルキル又は複素環の基を形成
し；Ｒ3は、アリールであり；そしてｎは、０、１又は
２である〕で示される化合物の製造法であって、
れぞれ独立に水素、低級アルキル若しくは低級アシルで
あるＸＯＮＸであり；Ｒ1は、水素又は低級アルキルで
あり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、アリール、アラル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルである
か、あるいはＲ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子
と一緒になって、シクロアルキル又は複素環の基を形成
し；Ｒ3は、アリールであり；そしてｎは、０、１又は
２である〕で示される化合物の製造法であって、
【００２７】（１）式（II）：
【００２８】
【化３】
【００２９】〔式中、Ｒはアルキル又は水素である〕で
示される化合物を、式（III）： ＡｒＳＣＨ2−Ｚ 〔式中、Ａｒはアリール基であり、Ｚは離脱基である〕
で示されるアリールメチルチオ誘導体でアルキル化し
て、式（IV）：
示される化合物を、式（III）： ＡｒＳＣＨ2−Ｚ 〔式中、Ａｒはアリール基であり、Ｚは離脱基である〕
で示されるアリールメチルチオ誘導体でアルキル化し
て、式（IV）：
【００３０】
【化４】
【００３１】で示される化合物を得る工程；及び（２）
基ＲＯ−をＸＯＮＨ−で置き換えることによって、式
（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物へと転換し、場合に
より、ＡｒＳ基を酸化する工程を含む方法を提供する。
この転換は、必要に応じて、いずれの順序においても実
施することができる。
基ＲＯ−をＸＯＮＨ−で置き換えることによって、式
（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物へと転換し、場合に
より、ＡｒＳ基を酸化する工程を含む方法を提供する。
この転換は、必要に応じて、いずれの順序においても実
施することができる。
【００３２】１９９７年６月２５日公開されたヨーロッ
パ特許第０７８０３８６号公報、１９９７年７月１０日
公開された国際公開特許第０７／２４１１７号公報、１
９９８年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０
５６３５号公報、及び１９９８年４月２日公開された国
際公開特許第９８／１３３４０号公報に開示された、３
−アリールサルファヒドロキサム酸の合成の方法とは異
なり、本発明の方法は、ハロメチルアリールスルフィド
によるカルボニル基のα炭素のアルキル化を経由して進
行する。本明細書に記載の方法は、様々な３−アリール
サルファヒドロキサム酸、並びに対応するそれらのカル
ボキシ及びエステル誘導体を製造するのに用いてよい
が、アリール基Ａｒが、式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合により置換さ
れたフェニル環であり、Ａは、結合、−ＣＨ2−又は−
Ｏ−である〕で示される式（Ｉ）の化合物を合成するの
に特に役立つ。
パ特許第０７８０３８６号公報、１９９７年７月１０日
公開された国際公開特許第０７／２４１１７号公報、１
９９８年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０
５６３５号公報、及び１９９８年４月２日公開された国
際公開特許第９８／１３３４０号公報に開示された、３
−アリールサルファヒドロキサム酸の合成の方法とは異
なり、本発明の方法は、ハロメチルアリールスルフィド
によるカルボニル基のα炭素のアルキル化を経由して進
行する。本明細書に記載の方法は、様々な３−アリール
サルファヒドロキサム酸、並びに対応するそれらのカル
ボキシ及びエステル誘導体を製造するのに用いてよい
が、アリール基Ａｒが、式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合により置換さ
れたフェニル環であり、Ａは、結合、−ＣＨ2−又は−
Ｏ−である〕で示される式（Ｉ）の化合物を合成するの
に特に役立つ。
【００３３】好適実施態様では、離脱基Ｚはハロゲンで
ある。より詳しくは、Ａが酸素であり、Ａｒ1がフェニ
ルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルである式（Ｉ）
の化合物が製造される。
ある。より詳しくは、Ａが酸素であり、Ａｒ1がフェニ
ルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルである式（Ｉ）
の化合物が製造される。
【００３４】本発明の方法の工程（２）の、場合により
酸化する工程については、ｎが２である式（Ｉ）の化合
物を与えるのが好適である。
酸化する工程については、ｎが２である式（Ｉ）の化合
物を与えるのが好適である。
【００３５】本発明の方法によって製造してよいその他
の役立つ化合物は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭
素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環の
基、特にテトラヒドロピラニル基を形成する、式（Ｉ）
の化合物を包含する。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合
物は、本発明の方法によって製造される４−〔４−（４
−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４
−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピラ
ニルである。
の役立つ化合物は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭
素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環の
基、特にテトラヒドロピラニル基を形成する、式（Ｉ）
の化合物を包含する。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合
物は、本発明の方法によって製造される４−〔４−（４
−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４
−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピラ
ニルである。
【００３６】製造してよい追加の役立つヒドロキサム酸
は、α，α−ジ置換された、すなわちＲ1もＲ2も水素で
はないそれらを包含する。
は、α，α−ジ置換された、すなわちＲ1もＲ2も水素で
はないそれらを包含する。
【００３７】本発明のもう一つの態様では、新規ハロメ
チルアリールスルフィド、例えばクロロフェノキシフェ
ニルクロロメチル＝スルフィド、及びそれらの新規な製
造法も提供する。その結果、式（Ｉ）の化合物は、従来
は利用できなかった新規な方法によって製造することが
できる。この態様も、方法全体の説明の中で、より詳細
に説明する。
チルアリールスルフィド、例えばクロロフェノキシフェ
ニルクロロメチル＝スルフィド、及びそれらの新規な製
造法も提供する。その結果、式（Ｉ）の化合物は、従来
は利用できなかった新規な方法によって製造することが
できる。この態様も、方法全体の説明の中で、より詳細
に説明する。
【００３８】式（Ｉ）の化合物の製造については、これ
らの反応過程を、下記のスキームＡに示す。
らの反応過程を、下記のスキームＡに示す。
【００３９】
【化５】
【００４０】式（II）の化合物ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
（Ｒ1）（Ｒ2）は、商業的供給者から購入できるか、又
は当業者には既知である公表された手順によって、容易
に入手可能である。例えばヨーロッパ特許第０７８０３
８６号公報Ａ１を参照されたい。
（Ｒ1）（Ｒ2）は、商業的供給者から購入できるか、又
は当業者には既知である公表された手順によって、容易
に入手可能である。例えばヨーロッパ特許第０７８０３
８６号公報Ａ１を参照されたい。
【００４１】式（III）の化合物ＡｒＳＣＨ2−Ｚは、前
駆体アリールメチルチオエーテルの酸化によって製造す
る。化合物ＡｒＳＣＨ2Ｃｌは、塩化メチレン、tert−
ブチルメチルエーテル又はヘキサンのような非プロトン
性溶媒中での塩化スルフリルによる酸化によって製造す
る。この酸化は、室温又は低温、例えば約０〜１０℃で
実施してよい。その他の試薬、例えばＮ−クロロスクシ
ンイミドも用いてよい。化合物ＡｒＳＣＨ2Ｂｒは、臭
化スルフリル、又はＮ−ブロモスクシンイミドのような
その他の試薬による酸化によって製造する。
駆体アリールメチルチオエーテルの酸化によって製造す
る。化合物ＡｒＳＣＨ2Ｃｌは、塩化メチレン、tert−
ブチルメチルエーテル又はヘキサンのような非プロトン
性溶媒中での塩化スルフリルによる酸化によって製造す
る。この酸化は、室温又は低温、例えば約０〜１０℃で
実施してよい。その他の試薬、例えばＮ−クロロスクシ
ンイミドも用いてよい。化合物ＡｒＳＣＨ2Ｂｒは、臭
化スルフリル、又はＮ−ブロモスクシンイミドのような
その他の試薬による酸化によって製造する。
【００４２】Ｚがクロロ又はブロモである式（III）の
化合物ＡｒＳＣＨ2−Ｚは、下記に示すとおり、対応す
るチオールから製造してもよい：
化合物ＡｒＳＣＨ2−Ｚは、下記に示すとおり、対応す
るチオールから製造してもよい：
【００４３】
【化６】
【００４４】アリールメチルチオエーテルは、一般的に
は、商業的販売者、又は公表された文献の手順のいずれ
からも入手可能である。例えば、アリール化合物を対応
するスルホン酸へとスルホニル化し、そのスルホン酸を
チオールへと還元し、チオールをメチル化することによ
って製造してよい。
は、商業的販売者、又は公表された文献の手順のいずれ
からも入手可能である。例えば、アリール化合物を対応
するスルホン酸へとスルホニル化し、そのスルホン酸を
チオールへと還元し、チオールをメチル化することによ
って製造してよい。
【００４５】これに代えて、スキームＢに示したとお
り、ハロゲン化アリールスルホニルは、トリメチル亜リ
ン酸塩による処理によって一工程でアリールメチルチオ
エーテルへと直接転換できることが、意外にも発見され
た。この転換は、トリメチル亜リン酸塩処理の後に塩基
による処理を実施するならば、最も好都合に進行する。
アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有
機塩基、又はアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土
類金属水酸化物のようなヒドロキシル性塩基のいずれを
用いてもよい。しかし、転換は、収率は多少とも低下す
るが、塩基の添加なしに達成してもよい。そのような方
法では、アリールメチルスルフィドの収率は、高い温
度、例えば約１００℃、好ましくは約１３０℃（内部温
度）までもの加熱によって上昇させ得る。
り、ハロゲン化アリールスルホニルは、トリメチル亜リ
ン酸塩による処理によって一工程でアリールメチルチオ
エーテルへと直接転換できることが、意外にも発見され
た。この転換は、トリメチル亜リン酸塩処理の後に塩基
による処理を実施するならば、最も好都合に進行する。
アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有
機塩基、又はアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土
類金属水酸化物のようなヒドロキシル性塩基のいずれを
用いてもよい。しかし、転換は、収率は多少とも低下す
るが、塩基の添加なしに達成してもよい。そのような方
法では、アリールメチルスルフィドの収率は、高い温
度、例えば約１００℃、好ましくは約１３０℃（内部温
度）までもの加熱によって上昇させ得る。
【００４６】その結果、本発明は、ハロゲン化アリール
スルホニルを亜リン酸トリメチルで直接還元／アルキル
化することによってアリールメチルスルフィドを製造す
る、新規な方法をこの実施態様で提供する（Ｘがハロゲ
ンであり、ＡｒがアリールであるスキームＢを参照され
たい）。
スルホニルを亜リン酸トリメチルで直接還元／アルキル
化することによってアリールメチルスルフィドを製造す
る、新規な方法をこの実施態様で提供する（Ｘがハロゲ
ンであり、ＡｒがアリールであるスキームＢを参照され
たい）。
【００４７】
【化７】
【００４８】特に、本発明は、Ａｒがアリール基である
式ＡｒＳＣＨ3の化合物を、式ＡｒＳＯ2Ｃｌの化合物を
亜リン酸トリメチルで処理した後、場合により塩基で処
理して、式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成させることによ
って製造する方法を提供する。
式ＡｒＳＣＨ3の化合物を、式ＡｒＳＯ2Ｃｌの化合物を
亜リン酸トリメチルで処理した後、場合により塩基で処
理して、式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成させることによ
って製造する方法を提供する。
【００４９】この方法は、Ａｒが式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2
〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合によ
り置換されたフェニル環であり、Ａは、結合、ＣＨ2又
は−Ｏ−であり、より詳しくはＡが酸素であり、Ａｒ1
がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルであ
る〕を有する式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成するのに特
に役立つ。本方法は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を
製造するための上記の方法と結合して用いる。もう一つ
の実施態様では、本発明は、ＡｒＳＣＨ3それ自体、特
に４−（４′−クロロフェノキシ）フェニルメチル＝ス
ルフィドにも関する。
〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合によ
り置換されたフェニル環であり、Ａは、結合、ＣＨ2又
は−Ｏ−であり、より詳しくはＡが酸素であり、Ａｒ1
がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルであ
る〕を有する式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成するのに特
に役立つ。本方法は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を
製造するための上記の方法と結合して用いる。もう一つ
の実施態様では、本発明は、ＡｒＳＣＨ3それ自体、特
に４−（４′−クロロフェノキシ）フェニルメチル＝ス
ルフィドにも関する。
【００５０】そうして、式ＡｒＳＣＨ3の化合物のその
後のハロゲン化は、これも本発明の目的である、離脱基
Ｚがハロゲンである式ＡｒＳＣＨ2−Ｚの重要な中間体
を提供する。この方法は、一般的には、式（III）の化
合物Ａｒ2−Ａ−Ａｒ1−Ｓ−ＣＨ2−Ｚを形成すること
を特徴とし、それは、（ｉ）式（VI）の化合物Ａｒ2−
Ａ−Ａｒ1−Ｓ（Ｏ)2Ｃｌを亜リン酸トリメチルで処理
した後、（ii）場合により塩基で処理し、そして（ii
i）ハロゲン化することを特徴とする。この目的の好適
な重要中間体は、式Ｚ−ＣＨ2Ｓ−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ
2〔式中、Ａｒ1及びＡｒ 2は、独立に、場合により置換
されたフェニル環であり、Ｚはハロゲンであり、Ａは酸
素又はＣＨ2である〕で示されるそれを包含する。特に
好適な中間体は、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2がハロ
フェニルであり、Ａが酸素であるそれらである。より好
適なＡｒ1はフェニルであり；Ａｒ2は４−クロロフェニ
ルであり；Ａは酸素であり；Ｒ1及びＲ2は、それらが結
合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル
基を形成し；ＹはＨＯＮＨである；すなわち４−（４−
クロロフェノキシ）フェニルクロロメチル＝スルフィド
である。
後のハロゲン化は、これも本発明の目的である、離脱基
Ｚがハロゲンである式ＡｒＳＣＨ2−Ｚの重要な中間体
を提供する。この方法は、一般的には、式（III）の化
合物Ａｒ2−Ａ−Ａｒ1−Ｓ−ＣＨ2−Ｚを形成すること
を特徴とし、それは、（ｉ）式（VI）の化合物Ａｒ2−
Ａ−Ａｒ1−Ｓ（Ｏ)2Ｃｌを亜リン酸トリメチルで処理
した後、（ii）場合により塩基で処理し、そして（ii
i）ハロゲン化することを特徴とする。この目的の好適
な重要中間体は、式Ｚ−ＣＨ2Ｓ−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ
2〔式中、Ａｒ1及びＡｒ 2は、独立に、場合により置換
されたフェニル環であり、Ｚはハロゲンであり、Ａは酸
素又はＣＨ2である〕で示されるそれを包含する。特に
好適な中間体は、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2がハロ
フェニルであり、Ａが酸素であるそれらである。より好
適なＡｒ1はフェニルであり；Ａｒ2は４−クロロフェニ
ルであり；Ａは酸素であり；Ｒ1及びＲ2は、それらが結
合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル
基を形成し；ＹはＨＯＮＨである；すなわち４−（４−
クロロフェノキシ）フェニルクロロメチル＝スルフィド
である。
【００５１】Ｚがハロゲンである式（III）の化合物
は、既知の方法によってアルコールへと転換し、次い
で、これをもう一つの離脱基、例えばトシラート又はメ
シラートへと転換することができる。そうして、そのよ
うな化合物も、下記に概略を述べるとおり、本発明の方
法による式（II）の化合物との反応に用いてよい。
は、既知の方法によってアルコールへと転換し、次い
で、これをもう一つの離脱基、例えばトシラート又はメ
シラートへと転換することができる。そうして、そのよ
うな化合物も、下記に概略を述べるとおり、本発明の方
法による式（II）の化合物との反応に用いてよい。
【００５２】式（Ｉ）の化合物を製造する一実施態様で
は、本発明の方法の工程（１）による、式（III）の化
合物による式（II）の化合物のアルキル化は、式（II）
の化合物をエノラート又はエノールへと転換した後、式
（III）の化合物の該エノラートを式（III）の化合物で
アルキル化するような、当業者には既知である条件によ
って達成してよい。その他の条件は、リチウムジイソプ
ロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのよ
うな２当量の塩基による処理、及び１当量の式（III）
の化合物によるアルキル化によって、酸〔すなわちＲ＝
Ｈである式（II）の化合物〕のジアニオンを形成するこ
とを包含する。
は、本発明の方法の工程（１）による、式（III）の化
合物による式（II）の化合物のアルキル化は、式（II）
の化合物をエノラート又はエノールへと転換した後、式
（III）の化合物の該エノラートを式（III）の化合物で
アルキル化するような、当業者には既知である条件によ
って達成してよい。その他の条件は、リチウムジイソプ
ロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのよ
うな２当量の塩基による処理、及び１当量の式（III）
の化合物によるアルキル化によって、酸〔すなわちＲ＝
Ｈである式（II）の化合物〕のジアニオンを形成するこ
とを包含する。
【００５３】もう一つの実施態様では、工程（１）を、
式（II）の化合物を式（Ｖ）のシリルケテンアセタール
ＲＯ（ＯＴＭＳ）Ｃ＝ＣＲ1Ｒ2へと転換し、式（III）
の化合物でアルキル化することによって実施する。より
詳しくは、反応スキームＣ〔ここでSilylはシリル基を
表わす〕に示したとおり、式（II）の化合物をシリルケ
テンアセタールへと転換した後、式（III）の化合物と
のアセタールの向山カップリングに付す。このカップリ
ングは、一般的には、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、臭化第二鉄又は四塩化チタンのようなルイス酸の存
在下、ハロゲン化炭素又は炭化水素（塩化メチレン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）のような無水非
プロトン性溶媒中で実施する。シリルケテンアセタール
は、C. Ainsworth, F. Chen, Y.N. Kuo “Ketene Alkyl
trialkylsilyl Acetals: Synthesis, Pyrolysis and NM
R Studies”) J. Organometallic Chem., 46: 59-87 (1
972)に記載のそれのような手順によって、式（II）の化
合物から容易に製造し得る。様々なシリル保護基、例え
ばtert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等々
を用いてよい。シリルケテンアセタールは、式（II）の
エステル（Ｒ＝アルキル）又は酸（Ｒ＝Ｈ）のいずれか
らも形成することができる。酸からのシリルケテンアセ
タールの形成は、２当量の塩基を用い、２当量のシリル
化剤でクウェンチングして達成し得る。式（III）の化
合物によるその後のアルキル化の後、加水分解を働かせ
るならば、式（IV）のカルボン酸が直ちに得られる。シ
リルケテンアセタールを形成するのに用いてよい試薬
は、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリル
＝クロリド又は＝ブロミド、tert−ブチルジメチルシリ
ル＝クロリド及びビス−トリメチルシリルアセトアミド
を包含する。
式（II）の化合物を式（Ｖ）のシリルケテンアセタール
ＲＯ（ＯＴＭＳ）Ｃ＝ＣＲ1Ｒ2へと転換し、式（III）
の化合物でアルキル化することによって実施する。より
詳しくは、反応スキームＣ〔ここでSilylはシリル基を
表わす〕に示したとおり、式（II）の化合物をシリルケ
テンアセタールへと転換した後、式（III）の化合物と
のアセタールの向山カップリングに付す。このカップリ
ングは、一般的には、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、臭化第二鉄又は四塩化チタンのようなルイス酸の存
在下、ハロゲン化炭素又は炭化水素（塩化メチレン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）のような無水非
プロトン性溶媒中で実施する。シリルケテンアセタール
は、C. Ainsworth, F. Chen, Y.N. Kuo “Ketene Alkyl
trialkylsilyl Acetals: Synthesis, Pyrolysis and NM
R Studies”) J. Organometallic Chem., 46: 59-87 (1
972)に記載のそれのような手順によって、式（II）の化
合物から容易に製造し得る。様々なシリル保護基、例え
ばtert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等々
を用いてよい。シリルケテンアセタールは、式（II）の
エステル（Ｒ＝アルキル）又は酸（Ｒ＝Ｈ）のいずれか
らも形成することができる。酸からのシリルケテンアセ
タールの形成は、２当量の塩基を用い、２当量のシリル
化剤でクウェンチングして達成し得る。式（III）の化
合物によるその後のアルキル化の後、加水分解を働かせ
るならば、式（IV）のカルボン酸が直ちに得られる。シ
リルケテンアセタールを形成するのに用いてよい試薬
は、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリル
＝クロリド又は＝ブロミド、tert−ブチルジメチルシリ
ル＝クロリド及びビス−トリメチルシリルアセトアミド
を包含する。
【００５４】
【化８】
【００５５】これに代えて、式（II）の化合物のエノラ
ートを、式（III）の化合物で直接アルキル化して、こ
うしてシリルケテンアセタールの仲介を回避してもよ
い。エノラートは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン又はグライムなどのような極性非プロトン性溶媒
中、代表的には室温での無水条件下で、リチウムジイソ
プロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジ
ドのような非求核性有機塩基、又は水素化カリウムのよ
うな金属水素化物で処理することによって、標準的条件
下で形成される。その後の式（III）の化合物の付加の
後、必要ならば、還流温度、例えば６０〜８０℃までの
加熱によって、式（IV）のアルキル化生成物が得られ
る。エノラートは、式（II）の化合物の対応するα−ブ
ロモエステルからも、亜鉛で処理して、そうしてアルキ
ル化できる亜鉛エノラートを形成させることによって形
成させてよい。
ートを、式（III）の化合物で直接アルキル化して、こ
うしてシリルケテンアセタールの仲介を回避してもよ
い。エノラートは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン又はグライムなどのような極性非プロトン性溶媒
中、代表的には室温での無水条件下で、リチウムジイソ
プロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジ
ドのような非求核性有機塩基、又は水素化カリウムのよ
うな金属水素化物で処理することによって、標準的条件
下で形成される。その後の式（III）の化合物の付加の
後、必要ならば、還流温度、例えば６０〜８０℃までの
加熱によって、式（IV）のアルキル化生成物が得られ
る。エノラートは、式（II）の化合物の対応するα−ブ
ロモエステルからも、亜鉛で処理して、そうしてアルキ
ル化できる亜鉛エノラートを形成させることによって形
成させてよい。
【００５６】好ましくは、式（III）の化合物は、Ａが
酸素であり、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロ
ロフェニルである式（II）の化合物と反応させる。
酸素であり、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロ
ロフェニルである式（II）の化合物と反応させる。
【００５７】式（IV）の化合物は、求核置換の条件下
で、Ｌが離脱基である基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌへとカルボキ
シル基を転換した後、Ｌをヒドロキシアミン（又はアル
キル化誘導体）で置換することによって、式（Ｉ）の化
合物へと転換してよい。次いで、得られたヒドロキサム
酸を必要に応じて酸化して、所望のスルホキシド又はス
ルホンを得る。スルホキシドへの酸化は、メタ過ヨウ素
酸ナトリウム若しくはカリウムのような穏やかな酸化
剤、又は１当量のペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone：
登録商標）による処理によって達成される。用いてよい
その他の酸化剤は、過酸（例えば過ギ酸又は過酢酸）、
又は過ホウ酸ナトリウム／有機酸（例えば過ギ酸又は過
酢酸）混合物を包含する。反応は、試薬の量、温度及び
反応時間を限定することによって、スルホキシド工程で
止め得る。スルホンへのそれ以上の酸化は、ｍ−クロロ
過安息香酸、又は２当量のペルオキソ一硫酸ナトリウム
のような有機過酸による、より激しい条件下での処理に
よって達成される。これに代えて、ギ酸、酢酸又はプロ
ピオン酸のようなカルボン酸溶媒中で、過ホウ酸塩、例
えば過ホウ酸ナトリウムのようなその他の酸化剤を用い
てもよい。これら最後の２工程は、逆にしてよく；すな
わち、サルファ部分の酸化を、酸からヒドロキサム酸塩
への転換に先行させてもよい。しかし、全体的収率は、
通常、前者の順序での方が高い。
で、Ｌが離脱基である基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌへとカルボキ
シル基を転換した後、Ｌをヒドロキシアミン（又はアル
キル化誘導体）で置換することによって、式（Ｉ）の化
合物へと転換してよい。次いで、得られたヒドロキサム
酸を必要に応じて酸化して、所望のスルホキシド又はス
ルホンを得る。スルホキシドへの酸化は、メタ過ヨウ素
酸ナトリウム若しくはカリウムのような穏やかな酸化
剤、又は１当量のペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone：
登録商標）による処理によって達成される。用いてよい
その他の酸化剤は、過酸（例えば過ギ酸又は過酢酸）、
又は過ホウ酸ナトリウム／有機酸（例えば過ギ酸又は過
酢酸）混合物を包含する。反応は、試薬の量、温度及び
反応時間を限定することによって、スルホキシド工程で
止め得る。スルホンへのそれ以上の酸化は、ｍ−クロロ
過安息香酸、又は２当量のペルオキソ一硫酸ナトリウム
のような有機過酸による、より激しい条件下での処理に
よって達成される。これに代えて、ギ酸、酢酸又はプロ
ピオン酸のようなカルボン酸溶媒中で、過ホウ酸塩、例
えば過ホウ酸ナトリウムのようなその他の酸化剤を用い
てもよい。これら最後の２工程は、逆にしてよく；すな
わち、サルファ部分の酸化を、酸からヒドロキサム酸塩
への転換に先行させてもよい。しかし、全体的収率は、
通常、前者の順序での方が高い。
【００５８】前記のとおり、これらの方法によって製造
した化合物は、ＭＭＰ阻害剤であって、１９９７年６月
２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６号公
報Ａ１、１９９７年７月１０日公開された国際公開特許
第０７／２４１１７号公報、１９９８年２月１２日公開
された国際公開特許第９８／０５６３５号公報に開示さ
れたとおり、様々な疾患の治療に役立つ。
した化合物は、ＭＭＰ阻害剤であって、１９９７年６月
２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６号公
報Ａ１、１９９７年７月１０日公開された国際公開特許
第０７／２４１１７号公報、１９９８年２月１２日公開
された国際公開特許第９８／０５６３５号公報に開示さ
れたとおり、様々な疾患の治療に役立つ。
【００５９】実施例に用いた略号は、下記のとおり定義
される：ジメチルホルムアミドに対して「ＤＭＦ」、水
酸化ナトリウムに対して「ＮａＯＨ」、ジメチルスルホ
キシドに対して「ＤＭＳＯ」、分取薄層クロマトグラフ
ィーに対して「ＰＴＬＣ」、酢酸エチルに対して「Ｅｔ
ＯＡｃ」、リチウムジイソプロピルアミドに対して「Ｌ
ＤＡ」、トリメチルシリルクロリドに対して「ＴＭＳＣ
ｌ」である。
される：ジメチルホルムアミドに対して「ＤＭＦ」、水
酸化ナトリウムに対して「ＮａＯＨ」、ジメチルスルホ
キシドに対して「ＤＭＳＯ」、分取薄層クロマトグラフ
ィーに対して「ＰＴＬＣ」、酢酸エチルに対して「Ｅｔ
ＯＡｃ」、リチウムジイソプロピルアミドに対して「Ｌ
ＤＡ」、トリメチルシリルクロリドに対して「ＴＭＳＣ
ｌ」である。
【００６０】
【実施例】４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキ
サミド）テトラヒドロピランの合成 スキームＤは、１４、すなわちＹが、ＮＨＯＨであり；
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、テトラヒドロピラン−４−イル基を表わし；そして
Ｒ3が、４−クロロフェノキシフェニルである 式（Ｉ）の化合物である４−〔４−（４−クロロフェノ
キシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロ
キシカルボキサミド）テトラヒドロピランの製造のため
の本発明の代表的な方法を示している。
ルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキ
サミド）テトラヒドロピランの合成 スキームＤは、１４、すなわちＹが、ＮＨＯＨであり；
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、テトラヒドロピラン−４−イル基を表わし；そして
Ｒ3が、４−クロロフェノキシフェニルである 式（Ｉ）の化合物である４−〔４−（４−クロロフェノ
キシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロ
キシカルボキサミド）テトラヒドロピランの製造のため
の本発明の代表的な方法を示している。
【００６１】
【化９】
【００６２】スキームＤは、特定の３−アリールサルフ
ァヒドロキサム酸の合成に向けられているが、類似の一
組の反応を用いて、反応スキームＡ〜Ｃに概略を述べた
とおりの適切な出発材料及び試薬に置き換えることによ
って、他のアリールサルファヒドロキサム酸、カルボン
酸及びエステルを製造できることが理解されるはずであ
る。
ァヒドロキサム酸の合成に向けられているが、類似の一
組の反応を用いて、反応スキームＡ〜Ｃに概略を述べた
とおりの適切な出発材料及び試薬に置き換えることによ
って、他のアリールサルファヒドロキサム酸、カルボン
酸及びエステルを製造できることが理解されるはずであ
る。
【００６３】Ａ．４−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ル＝クロロメチルスルフィドの製造 工程１ ジフェニルエーテル１は、Aldrich（Milwaukee, Wiscon
sin）から入手可能であり、既知の手順、例えば国際公
開特許第９７／２０８２４号公報に記載のそれを用い
て、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝スルホニ
ルクロリド、すなわち化合物３へと転換することができ
る。
ル＝クロロメチルスルフィドの製造 工程１ ジフェニルエーテル１は、Aldrich（Milwaukee, Wiscon
sin）から入手可能であり、既知の手順、例えば国際公
開特許第９７／２０８２４号公報に記載のそれを用い
て、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝スルホニ
ルクロリド、すなわち化合物３へと転換することができ
る。
【００６４】工程２ ４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル＝ク
ロリド３（３．０kg）をトルエン３Lに溶解し、溶液
を、６０℃にあらかじめ加熱しておいた亜リン酸トリメ
チル３．６kgに、撹拌しつつ滴加した。反応は、発熱性
であり、添加の際に８０〜９０℃まで上昇するに任せ
た。薄層クロマトグラフィーは、所望のチオエーテル
と、２種類の基線生成物との混合物を示した。混合物
を、ポット温が〜１３０℃に上昇するまで還流した。混
合物を〜６０℃まで冷却し、メタノール１Lを加えた。
水酸化カリウム溶液（４５％水溶液４．５kg）を反応混
合物に、急速に撹拌しつつ徐々に滴加した。添加は非常
に発熱性であり、ポット温を６５〜８０℃に制御した。
次いで、混合物を２時間還流した。トルエン（６L）を
更に加え、混合物を〜６０℃まで冷却した。下方の水の
層を分離し、有機層を水３Lで洗浄した。有機層を、少
量になるまで放散し、イソプロパノール９Lを熱混合物
に仕込んだ。溶液を、留出物〜３．５Lが捕集されるま
で蒸留した。混合物を４５℃に数時間保ち、次いで、〜
−１０℃まで冷却し、数時間撹拌した。白色の結晶状生
成物を捕集し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥し
て、１．９kgの４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
メチル＝スルフィド４（融点：５９〜６０℃）を得た。
ロリド３（３．０kg）をトルエン３Lに溶解し、溶液
を、６０℃にあらかじめ加熱しておいた亜リン酸トリメ
チル３．６kgに、撹拌しつつ滴加した。反応は、発熱性
であり、添加の際に８０〜９０℃まで上昇するに任せ
た。薄層クロマトグラフィーは、所望のチオエーテル
と、２種類の基線生成物との混合物を示した。混合物
を、ポット温が〜１３０℃に上昇するまで還流した。混
合物を〜６０℃まで冷却し、メタノール１Lを加えた。
水酸化カリウム溶液（４５％水溶液４．５kg）を反応混
合物に、急速に撹拌しつつ徐々に滴加した。添加は非常
に発熱性であり、ポット温を６５〜８０℃に制御した。
次いで、混合物を２時間還流した。トルエン（６L）を
更に加え、混合物を〜６０℃まで冷却した。下方の水の
層を分離し、有機層を水３Lで洗浄した。有機層を、少
量になるまで放散し、イソプロパノール９Lを熱混合物
に仕込んだ。溶液を、留出物〜３．５Lが捕集されるま
で蒸留した。混合物を４５℃に数時間保ち、次いで、〜
−１０℃まで冷却し、数時間撹拌した。白色の結晶状生
成物を捕集し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥し
て、１．９kgの４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
メチル＝スルフィド４（融点：５９〜６０℃）を得た。
【００６５】工程３ 別個の反応器に、４−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ルメチル＝スルフィド４及びＣＨ2Ｃｌ2（２６kg）を仕
込んだ。得られた溶液を１０℃未満まで冷却し、次い
で、温度が１０℃を越えないような速さで、ＳＯ2Ｃｌ2
で処理した（添加に３０分を要した）。更に２kgのＣＨ
2Ｃｌ2を用いて、ＳＯ2Ｃｌ2中に濯いだ。１時間撹拌し
た後、混合物を室温まで加温し（脱気が生じる）、次い
で、更に加温して３０分間還流させた。室温まで冷却し
て、生成物の溶液を水（１５．５kg）、次いで食塩水
（１０．３kg）で洗浄した。次いで、撹拌した有機溶液
を、ＣＨ2Ｃｌ2（５kg）中のＭｇＳＯ4（２．６kg）の
スラリーで処理した。乾燥を終夜進行させ、混合物を濾
過して、乾燥剤を除去した。固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０．
７kg）で洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、共沸乾燥
を実施した（留出物３８kgを捕集、カールフィッシャー
法は、濃縮物中に０．０２６％の水を示した）。生成物
をＣＨ2Ｃｌ2（１９．８kg）で処理し、次いで、再濃縮
した（留出物１９．８kg、カールフィッシャー法は、今
度は０．０１４％）。ＨＰＬＣ分析は、９４．７％の４
−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチルス
ルフィド５を示した。
ルメチル＝スルフィド４及びＣＨ2Ｃｌ2（２６kg）を仕
込んだ。得られた溶液を１０℃未満まで冷却し、次い
で、温度が１０℃を越えないような速さで、ＳＯ2Ｃｌ2
で処理した（添加に３０分を要した）。更に２kgのＣＨ
2Ｃｌ2を用いて、ＳＯ2Ｃｌ2中に濯いだ。１時間撹拌し
た後、混合物を室温まで加温し（脱気が生じる）、次い
で、更に加温して３０分間還流させた。室温まで冷却し
て、生成物の溶液を水（１５．５kg）、次いで食塩水
（１０．３kg）で洗浄した。次いで、撹拌した有機溶液
を、ＣＨ2Ｃｌ2（５kg）中のＭｇＳＯ4（２．６kg）の
スラリーで処理した。乾燥を終夜進行させ、混合物を濾
過して、乾燥剤を除去した。固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０．
７kg）で洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、共沸乾燥
を実施した（留出物３８kgを捕集、カールフィッシャー
法は、濃縮物中に０．０２６％の水を示した）。生成物
をＣＨ2Ｃｌ2（１９．８kg）で処理し、次いで、再濃縮
した（留出物１９．８kg、カールフィッシャー法は、今
度は０．０１４％）。ＨＰＬＣ分析は、９４．７％の４
−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチルス
ルフィド５を示した。
【００６６】Ｂ．シリルケテンアセタールの製造 工程４及び５ 例えば米国特許第５，４１２，１２０号明細書；同第
５，４１４，０９７号明細書；及びヨーロッパ特許第５
８４６６３号公報Ａ２に記載されたような、既知文献の
手順を用い、商業的に入手できるジエチルマロン酸塩か
ら工程４及び５を経由して、テトラヒドロピラン−４−
カルボン酸エチルエステル９を製造した。
５，４１４，０９７号明細書；及びヨーロッパ特許第５
８４６６３号公報Ａ２に記載されたような、既知文献の
手順を用い、商業的に入手できるジエチルマロン酸塩か
ら工程４及び５を経由して、テトラヒドロピラン−４−
カルボン酸エチルエステル９を製造した。
【００６７】工程６ 窒素でパージした反応器に、ＬＤＡの溶液２６．８kg
（６７．３７モル）を仕込んだ。これを−１５℃まで冷
却し、次いで、ＴＭＳＣｌ（７．３２kg、６７．３７モ
ル）及びテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエ
ステル９（１０．３２kg、６５．３モル）の混合物を、
温度が１０℃を越えないような速さで加えた（１時間の
添加時間）。更に０．２kgのＴＭＳＣｌを一度に加え
た。得られた混合物を２０℃に加熱し、４時間後に、２
８mmHgの減圧を与えた。混合物を６５℃に加熱して、揮
発物を除去した。トルエン（１１．９５kg）を加え、蒸
留を続けた。それ以上留出物が捕集されなくなったと
き、混合物を２５℃まで冷却した。ヘキサン（２０．６
kg）中のセライト（２．７kg）のスラリーを加えた。１
時間撹拌した後、プレコートしたブフナー漏斗フィルタ
ーを通して混合物を濾過した（ヘキサン５kg中セライト
１．５kgでプレコート）。反応器をヘキサン（１１kg）
で洗浄し、これを用いて、フィルターを洗浄した。合わ
せた有機物を、１９〜２５mmHg及び穏やかな加熱を用い
て油状にまで濃縮した。濃縮物を、窒素パージした貯蔵
容器にＣＨ2Ｃｌ2（７kg）を援用して移して、シリルケ
テンアセタール１０の溶液１７．５kgを得た。
（６７．３７モル）を仕込んだ。これを−１５℃まで冷
却し、次いで、ＴＭＳＣｌ（７．３２kg、６７．３７モ
ル）及びテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエ
ステル９（１０．３２kg、６５．３モル）の混合物を、
温度が１０℃を越えないような速さで加えた（１時間の
添加時間）。更に０．２kgのＴＭＳＣｌを一度に加え
た。得られた混合物を２０℃に加熱し、４時間後に、２
８mmHgの減圧を与えた。混合物を６５℃に加熱して、揮
発物を除去した。トルエン（１１．９５kg）を加え、蒸
留を続けた。それ以上留出物が捕集されなくなったと
き、混合物を２５℃まで冷却した。ヘキサン（２０．６
kg）中のセライト（２．７kg）のスラリーを加えた。１
時間撹拌した後、プレコートしたブフナー漏斗フィルタ
ーを通して混合物を濾過した（ヘキサン５kg中セライト
１．５kgでプレコート）。反応器をヘキサン（１１kg）
で洗浄し、これを用いて、フィルターを洗浄した。合わ
せた有機物を、１９〜２５mmHg及び穏やかな加熱を用い
て油状にまで濃縮した。濃縮物を、窒素パージした貯蔵
容器にＣＨ2Ｃｌ2（７kg）を援用して移して、シリルケ
テンアセタール１０の溶液１７．５kgを得た。
【００６８】Ｃ．４−〔４−（４−クロロフェノキシ）
フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカ
ルボキサミド）テトラヒドロピランの製造 工程７ 工程６からのシリルケテンアセタール溶液の９０％を、
４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチル
スルフィド５を入れた反応器に仕込み、直ちにＣＨ2Ｃ
ｌ2（５kg）中のＺｎＣｌ2（０．５９kg、４．３４モ
ル）のスラリーを仕込んだ。赤色の反応混合物を１４時
間還流まで加熱したが（発熱のため、初めの１時間に最
小限の加熱を要した）、その時点で、ＨＰＬＣは約１０
％の出発材料を示した。残りの１０％のケテンアセター
ルを加え、混合物を還流にて加熱し、６８℃のポット温
までＣＨ2Ｃｌ2を捕集した。アリコートのＨＰＬＣ分析
は、＜１％の出発材料を示した。濃縮した生成物の混合
物に、エタノール（１５．５kg）、水（２０．６kg）及
び４５％ＫＯＨ（２０．３kg）を加えた。２相の混合物
を６５℃で終夜（１７時間）撹拌し、次いで、９０℃の
ポット温まで加温して、けん化を完了し、エタノールを
留去した。混合物を６０〜６５℃まで冷却し、ヘキサン
（４１kg）を加えた。１０分間撹拌し、次いで層分離さ
せた後、下方の層を、水（２４kg）及び３７％ＨＣｌ
（２１．６kg）を入れたもう一つの反応器に移した。こ
の移送と同時に、ＥｔＯＡｃ（１３４．５kg）を受容反
応器に圧送した。ヘキサン溶液を、６５℃の水（２５
L）で１回洗浄し、次いで、受容反応器に移送した。そ
こで、この反応器は、生成物の酸のＥｔＯＡｃ溶液と下
方の水層とを含んでいた。下方の層を分離させ、６５℃
の水５０Lと置き換えた。軽く撹拌した後、層を分離し
た。部分的減圧を用いて、有機溶液を可能な限り濃縮し
た。ＣＨ3ＣＮ（９３．５kg）を加え、大気圧で蒸留を
続けて、９０Lの最終体積とした。８時間にわたって混
合物を５℃まで冷却し、そのまま８時間保った。固体を
フィルター上に捕集し、ＣＨ3ＣＮ（１５kg）及びヘキ
サン（１５．５kg）で洗浄した。７８℃、２４mmHgで定
常の塊体まで乾燥した後、１６．３４kgの生成物の酸１
２を、僅かに白味を帯びた密な固体として得た。ＨＰＬ
Ｃ純度は９９％であった。
フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカ
ルボキサミド）テトラヒドロピランの製造 工程７ 工程６からのシリルケテンアセタール溶液の９０％を、
４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチル
スルフィド５を入れた反応器に仕込み、直ちにＣＨ2Ｃ
ｌ2（５kg）中のＺｎＣｌ2（０．５９kg、４．３４モ
ル）のスラリーを仕込んだ。赤色の反応混合物を１４時
間還流まで加熱したが（発熱のため、初めの１時間に最
小限の加熱を要した）、その時点で、ＨＰＬＣは約１０
％の出発材料を示した。残りの１０％のケテンアセター
ルを加え、混合物を還流にて加熱し、６８℃のポット温
までＣＨ2Ｃｌ2を捕集した。アリコートのＨＰＬＣ分析
は、＜１％の出発材料を示した。濃縮した生成物の混合
物に、エタノール（１５．５kg）、水（２０．６kg）及
び４５％ＫＯＨ（２０．３kg）を加えた。２相の混合物
を６５℃で終夜（１７時間）撹拌し、次いで、９０℃の
ポット温まで加温して、けん化を完了し、エタノールを
留去した。混合物を６０〜６５℃まで冷却し、ヘキサン
（４１kg）を加えた。１０分間撹拌し、次いで層分離さ
せた後、下方の層を、水（２４kg）及び３７％ＨＣｌ
（２１．６kg）を入れたもう一つの反応器に移した。こ
の移送と同時に、ＥｔＯＡｃ（１３４．５kg）を受容反
応器に圧送した。ヘキサン溶液を、６５℃の水（２５
L）で１回洗浄し、次いで、受容反応器に移送した。そ
こで、この反応器は、生成物の酸のＥｔＯＡｃ溶液と下
方の水層とを含んでいた。下方の層を分離させ、６５℃
の水５０Lと置き換えた。軽く撹拌した後、層を分離し
た。部分的減圧を用いて、有機溶液を可能な限り濃縮し
た。ＣＨ3ＣＮ（９３．５kg）を加え、大気圧で蒸留を
続けて、９０Lの最終体積とした。８時間にわたって混
合物を５℃まで冷却し、そのまま８時間保った。固体を
フィルター上に捕集し、ＣＨ3ＣＮ（１５kg）及びヘキ
サン（１５．５kg）で洗浄した。７８℃、２４mmHgで定
常の塊体まで乾燥した後、１６．３４kgの生成物の酸１
２を、僅かに白味を帯びた密な固体として得た。ＨＰＬ
Ｃ純度は９９％であった。
【００６９】工程８ 清浄で乾燥した１００ガロン入り反応器に、４−カルボ
キシ−４−〔４−（４−クロロフェノキシフェニル）チ
オメチル〕テトラヒドロピラン１２（１５．４５kg、４
０．７モル）を仕込んだ。この反応器に、ジクロロメタ
ン（７７．２L、１０２kg）を加えた。懸濁したカルボ
ン酸を、Ｎ2下で０〜５℃まで撹拌しつつ冷却した。触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１L）を仕
込んだ後、塩化オキサリル（５．３kg、３．６L）を徐
々に加えた。反応器の内容を撹拌し、内部温度を４〜１
２時間にわたって周囲温度まで上昇させて、酸塩化物へ
と転換させた。もう一つの清浄な乾燥した１００ガロン
入り反応器に、tert−ブタノール（２６．８kg、３４．
５L）、テトラヒドロフラン（７４．５kg、８４L）及び
ヒドロキシルアミン（５０％水性、１７kg、１５．８
L）を仕込んだ。この反応器の内容を、周囲温度で撹拌
した。酸塩化物を含む反応器の内容を０〜５℃まで冷却
した。ヒドロキシルアミン溶液の緩慢な添加を開始し
た。添加の速さは、酸塩化物溶液の内部温度が１０℃を
越えて上昇しないように制御した。添加が完了したと
き、新たに形成されたヒドロキサム酸を含む反応器の内
容を、２０〜２５℃に加温した。反応の完了を確認した
後（ＨＰＬＣ又はＴＬＣ）、この反応器の内容を４５℃
未満に保って、溶媒を減圧下で除去した。留去するには
過少な溶媒が残留したとき、アセトニトリル（４８．６
kg、６１．７L）を反応器に仕込んだ。内容を還流まで
加熱し、水（６１．７L）を３０〜５０分間にわたって
加えた。反応器の内容を２〜４時間にわたって０〜５℃
まで冷却し、４〜１４時間徐々に撹拌した。濾過によっ
て固体のヒドロキサム酸１３を捕集し、水洗した。代表
的には、こうして得られた湿潤ケーキは、乾燥せずにそ
のまま用いる。しかし、乾燥は、減圧下、約５０℃で達
成することができる。固体（２１．５kg湿潤、１４．４
５kg乾燥、９０．１％）は、面積規格化ＨＰＬＣによれ
ば９９．８％純粋であった。
キシ−４−〔４−（４−クロロフェノキシフェニル）チ
オメチル〕テトラヒドロピラン１２（１５．４５kg、４
０．７モル）を仕込んだ。この反応器に、ジクロロメタ
ン（７７．２L、１０２kg）を加えた。懸濁したカルボ
ン酸を、Ｎ2下で０〜５℃まで撹拌しつつ冷却した。触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１L）を仕
込んだ後、塩化オキサリル（５．３kg、３．６L）を徐
々に加えた。反応器の内容を撹拌し、内部温度を４〜１
２時間にわたって周囲温度まで上昇させて、酸塩化物へ
と転換させた。もう一つの清浄な乾燥した１００ガロン
入り反応器に、tert−ブタノール（２６．８kg、３４．
５L）、テトラヒドロフラン（７４．５kg、８４L）及び
ヒドロキシルアミン（５０％水性、１７kg、１５．８
L）を仕込んだ。この反応器の内容を、周囲温度で撹拌
した。酸塩化物を含む反応器の内容を０〜５℃まで冷却
した。ヒドロキシルアミン溶液の緩慢な添加を開始し
た。添加の速さは、酸塩化物溶液の内部温度が１０℃を
越えて上昇しないように制御した。添加が完了したと
き、新たに形成されたヒドロキサム酸を含む反応器の内
容を、２０〜２５℃に加温した。反応の完了を確認した
後（ＨＰＬＣ又はＴＬＣ）、この反応器の内容を４５℃
未満に保って、溶媒を減圧下で除去した。留去するには
過少な溶媒が残留したとき、アセトニトリル（４８．６
kg、６１．７L）を反応器に仕込んだ。内容を還流まで
加熱し、水（６１．７L）を３０〜５０分間にわたって
加えた。反応器の内容を２〜４時間にわたって０〜５℃
まで冷却し、４〜１４時間徐々に撹拌した。濾過によっ
て固体のヒドロキサム酸１３を捕集し、水洗した。代表
的には、こうして得られた湿潤ケーキは、乾燥せずにそ
のまま用いる。しかし、乾燥は、減圧下、約５０℃で達
成することができる。固体（２１．５kg湿潤、１４．４
５kg乾燥、９０．１％）は、面積規格化ＨＰＬＣによれ
ば９９．８％純粋であった。
【００７０】工程９ 清浄で乾燥した１００ガロン入り反応器に、Oxone（商
標）（ペルオキソ一硫酸カリウム、３７．０７kg、６
０．３モル）を仕込んだ。脱イオン水を加え（８８．３
kg）、反応器の内容を撹拌し、（約３５〜４０℃まで）
加熱して、Oxoneを溶解した。もう一つの清浄な乾燥し
た１００ガロン入り反応器に、ヒドロキサム酸１３（２
１．１８kg湿潤ケーキ、１４．４５kg乾燥重量、３６．
７モル）を仕込み、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１
００．５kg）に撹拌しつつ溶解した。この反応器の内容
を３０〜３５℃に加熱した。Oxone水溶液を、ヒドロキ
サム酸を入れた反応器に、内部温度が４９℃を越えない
ような速さで加えた。Oxoneの添加が完了した後、混合
物をＨＰＬＣ及びＴＬＣによって検定した。代表的には
添加後０〜１時間で反応が完了したとき（ＨＰＬＣデー
タによる面積規格化純度は、代表的には＞９８％の所望
の生成物）、生成物を脱イオン水（２５kg）で処理し、
２０℃まで冷却した。未精製生成物の結晶化は、代表的
には、２０〜２５℃（本実施例では２２℃）で生じた。
次いで、混合物を５℃まで冷却し、１０〜１４時間（本
実施例では１２時間）撹拌した。沈澱した生成物を、濾
過によって捕集し、脱イオン水、次いでヘキサンで充分
洗浄した。この湿潤ケーキ（４７．９kg）を、清浄な乾
燥した、残渣のない１００ガロン入り反応器に仕込ん
だ。酢酸エチル（１４０kg）、次いで脱イオン水（１２
０．６kg）を固体に注いだ。反応器の内容を撹拌し、
（約６０℃まで）加熱した。撹拌を停止し、層を分離さ
せた。水層を分離した。場合により、この後に、水性Ｎ
ａＨＣＯ3での洗浄、及び水洗を実施することができ
る。有機層を、５〜１０μmの木綿フィルターを通して
清浄な乾燥した、残渣のない反応器へと濾過した。混合
物を減圧下で、出発体積の約５０％（約５０L）まで濃
縮した。固体を分離し、約７０℃に加熱し、５℃まで冷
却した後に、酢酸エチルから再結晶した。清浄な乾燥し
たフィルターでの濾過によって、固体を捕集し、窒素気
流下、４０〜４５℃で乾燥した（本実施例には撹拌フィ
ルターを用いた）。真空乾燥したところ、１１．８２kg
の最終生成物である４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキ
シカルボキサミド）テトラヒドロピラン、すなわち化合
物１４が７５．６％の収率で得られた（面積規格化ＨＰ
ＬＣにより、純度９９．８％）。
標）（ペルオキソ一硫酸カリウム、３７．０７kg、６
０．３モル）を仕込んだ。脱イオン水を加え（８８．３
kg）、反応器の内容を撹拌し、（約３５〜４０℃まで）
加熱して、Oxoneを溶解した。もう一つの清浄な乾燥し
た１００ガロン入り反応器に、ヒドロキサム酸１３（２
１．１８kg湿潤ケーキ、１４．４５kg乾燥重量、３６．
７モル）を仕込み、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１
００．５kg）に撹拌しつつ溶解した。この反応器の内容
を３０〜３５℃に加熱した。Oxone水溶液を、ヒドロキ
サム酸を入れた反応器に、内部温度が４９℃を越えない
ような速さで加えた。Oxoneの添加が完了した後、混合
物をＨＰＬＣ及びＴＬＣによって検定した。代表的には
添加後０〜１時間で反応が完了したとき（ＨＰＬＣデー
タによる面積規格化純度は、代表的には＞９８％の所望
の生成物）、生成物を脱イオン水（２５kg）で処理し、
２０℃まで冷却した。未精製生成物の結晶化は、代表的
には、２０〜２５℃（本実施例では２２℃）で生じた。
次いで、混合物を５℃まで冷却し、１０〜１４時間（本
実施例では１２時間）撹拌した。沈澱した生成物を、濾
過によって捕集し、脱イオン水、次いでヘキサンで充分
洗浄した。この湿潤ケーキ（４７．９kg）を、清浄な乾
燥した、残渣のない１００ガロン入り反応器に仕込ん
だ。酢酸エチル（１４０kg）、次いで脱イオン水（１２
０．６kg）を固体に注いだ。反応器の内容を撹拌し、
（約６０℃まで）加熱した。撹拌を停止し、層を分離さ
せた。水層を分離した。場合により、この後に、水性Ｎ
ａＨＣＯ3での洗浄、及び水洗を実施することができ
る。有機層を、５〜１０μmの木綿フィルターを通して
清浄な乾燥した、残渣のない反応器へと濾過した。混合
物を減圧下で、出発体積の約５０％（約５０L）まで濃
縮した。固体を分離し、約７０℃に加熱し、５℃まで冷
却した後に、酢酸エチルから再結晶した。清浄な乾燥し
たフィルターでの濾過によって、固体を捕集し、窒素気
流下、４０〜４５℃で乾燥した（本実施例には撹拌フィ
ルターを用いた）。真空乾燥したところ、１１．８２kg
の最終生成物である４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキ
シカルボキサミド）テトラヒドロピラン、すなわち化合
物１４が７５．６％の収率で得られた（面積規格化ＨＰ
ＬＣにより、純度９９．８％）。
【００７１】上記の発明を、明確化及び理解を目的とし
て、例示及び実施例を用いてかなり詳細に説明した。当
業者には、付記されたクレームの範囲内で変化及び変更
を実施し得ることが、明白であると思われる。したがっ
て、上記の説明は、例示的であって、限定的ではないこ
とが意図されていると理解しなければならない。
て、例示及び実施例を用いてかなり詳細に説明した。当
業者には、付記されたクレームの範囲内で変化及び変更
を実施し得ることが、明白であると思われる。したがっ
て、上記の説明は、例示的であって、限定的ではないこ
とが意図されていると理解しなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・アロイス・ドヴォラーク アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、 パロ・アルト、アシュトン・アベニュー 525 (72)発明者 ローレンス・エマーソン・フィッシャー アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、 マウンテン・ビュー、マリリン・ドライブ 1036 (72)発明者 ポール・レオ・マグレーン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、 マウンテン・ビュー、ビーコン・ストリー ト 110 Ｆターム(参考） 4C062 AA28 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 AC63 BB11 BC10 BE10 TA04 TB42
Claims (4)
- 【請求項１】 Ａｒがアリール基である式ＡｒＳＣＨ3
の化合物を製造する方法であって、 式ＡｒＳＯ2Ｃｌの化合物を亜リン酸トリメチルで処理
し、次いで場合により塩基で処理して、式ＡｒＳＣＨ3
の化合物を形成させる方法。 - 【請求項２】 Ａｒが、式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合により置換さ
れたフェニル環であり、そしてＡは、結合、ＣＨ2又は
−Ｏ−である〕を有する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ａが、酸素であり；Ａｒ1が、フェニル
であり；そしてＡｒ2が、４−クロロフェニルである、
請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
メチル＝スルフィド。
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| ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
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