JP2002088054A - 光学活性な中間体および該製造法 - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 立体選択的に反応を進行させて、安価な試薬
で、大量にかつ簡便に光学純度の高い化合物を得る不斉
合成法を提供すること。 【解決手段】 グルタル酸エステル（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｐｈはフ
ェニル、＊は不斉炭素原子を意味する。）を、ＣＨ
2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：（式中、Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5ま
たは−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｘ’は水素または低級アルキル、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよ
い低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコ
キシ、置換基を有していてもよいアリールまたはハロゲ
ンを意味する。）と反応させることを特徴とする化合物
（Ｉ’）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｑは−ＣＨＸ’Ｘ
（ただし、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有す
る。）を意味する。）の合成法。
で、大量にかつ簡便に光学純度の高い化合物を得る不斉
合成法を提供すること。 【解決手段】 グルタル酸エステル（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｐｈはフ
ェニル、＊は不斉炭素原子を意味する。）を、ＣＨ
2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：（式中、Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5ま
たは−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｘ’は水素または低級アルキル、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよ
い低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコ
キシ、置換基を有していてもよいアリールまたはハロゲ
ンを意味する。）と反応させることを特徴とする化合物
（Ｉ’）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｑは−ＣＨＸ’Ｘ
（ただし、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有す
る。）を意味する。）の合成法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、各種医薬品の原料
として有用な光学活性な化合物とその製造法を提供す
る。例えば、光学活性なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
を高収率で大規模に製造するためには、本発明が提供す
る光学活性なカルボン酸エステルは極めて重要である。
として有用な光学活性な化合物とその製造法を提供す
る。例えば、光学活性なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
を高収率で大規模に製造するためには、本発明が提供す
る光学活性なカルボン酸エステルは極めて重要である。
【０００２】
【従来の技術】この種の光学活性体の製造方法として
は、ラセミ体の光学分割法あるいは不斉合成法が知られ
ている。しかしながら、従来用いられてきたこのような
方法では、種々の特殊な試薬や酵素を使用したり、また
反応工程が繁雑であったりした。また、光学分割法にお
いては、実用に供せられる程度に光学純度の高い活性体
が得られている例は余り知られていない。
は、ラセミ体の光学分割法あるいは不斉合成法が知られ
ている。しかしながら、従来用いられてきたこのような
方法では、種々の特殊な試薬や酵素を使用したり、また
反応工程が繁雑であったりした。また、光学分割法にお
いては、実用に供せられる程度に光学純度の高い活性体
が得られている例は余り知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、光学純度の高
い化合物を得ることは、医薬品を始めとする種々の化合
物の合成にとって、極めて重要な意味を有する。
い化合物を得ることは、医薬品を始めとする種々の化合
物の合成にとって、極めて重要な意味を有する。
【０００４】本発明は、立体選択的に反応を進行させ
て、安価な試薬で、大量にかつ簡便に光学純度の高い化
合物を得る不斉合成法を提供するものである。
て、安価な試薬で、大量にかつ簡便に光学純度の高い化
合物を得る不斉合成法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鋭意研究した結果、中間体として有用な光学活性体
の製造方法を見出した。
情を鋭意研究した結果、中間体として有用な光学活性体
の製造方法を見出した。
【０００６】即ち、本発明は式Ｉ：
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護
基；Ｒ2’は水素または置換基を有していてもよい低級
アルキル；Ｑは−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ3）3または−ＣＨＸ’
Ｘ；Ｒ3は置換基を有していてもよい低級アルキルまた
は置換基を有していてもよいアリール；Ｘは−Ｐ（Ｏ）
Ｒ4Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）Ｒ4；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ
水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアリールまたはハロゲン；Ｘ’は水素または低
級アルキル；＊は不斉炭素原子をそれぞれ意味する。）
で示される化合物を高い光学純度で得る方法を提供する
ものである。
基；Ｒ2’は水素または置換基を有していてもよい低級
アルキル；Ｑは−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ3）3または−ＣＨＸ’
Ｘ；Ｒ3は置換基を有していてもよい低級アルキルまた
は置換基を有していてもよいアリール；Ｘは−Ｐ（Ｏ）
Ｒ4Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）Ｒ4；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ
水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアリールまたはハロゲン；Ｘ’は水素または低
級アルキル；＊は不斉炭素原子をそれぞれ意味する。）
で示される化合物を高い光学純度で得る方法を提供する
ものである。
【０００９】即ち、本製造方法は、化合物（ＩＩ−
（Ｒ））
（Ｒ））
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
または化合物（ＩＩ−（Ｓ））
または化合物（ＩＩ−（Ｓ））
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
を下記（ａ）または（ｂ）の方法により、目的化合物で
ある光学活性なカルボン酸エステル（Ｉ）に変換するこ
とから成る。即ち、 （ａ）法 （１）化合物（ＩＩ−（Ｒ））または（ＩＩ−（Ｓ））
をエステル交換反応、即ち、置換基を有していてもよい
アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等、を
塩基性触媒、例えば、ナトリウムアルコキシド、ピリジ
ンまたはアルミニウムアルコキシド等、の存在下反応さ
せることにより化合物（ＩＩＩ−（Ｒ））：
を下記（ａ）または（ｂ）の方法により、目的化合物で
ある光学活性なカルボン酸エステル（Ｉ）に変換するこ
とから成る。即ち、 （ａ）法 （１）化合物（ＩＩ−（Ｒ））または（ＩＩ−（Ｓ））
をエステル交換反応、即ち、置換基を有していてもよい
アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等、を
塩基性触媒、例えば、ナトリウムアルコキシド、ピリジ
ンまたはアルミニウムアルコキシド等、の存在下反応さ
せることにより化合物（ＩＩＩ−（Ｒ））：
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｒ2は
置換基を有していてもよい低級アルキルを意味する。）
または化合物（ＩＩＩ−（Ｓ））：
置換基を有していてもよい低級アルキルを意味する。）
または化合物（ＩＩＩ−（Ｓ））：
【００１６】
【化９】
【００１７】（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同
意義を有する。）を得、 （２）次いで、遊離カルボン酸をハロゲン化剤（例え
ば、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン等のハロゲン
化リン、またはハロゲン化チオニル）と、好ましくは塩
基性物質（例えば、ピリジン等の有機塩基）の存在下で
反応させることにより酸ハライドに変換するか、あるい
は塩基性物質（例えば、トリエチルアミン等）の存在
下、ハロぎ酸エステル（例えば、クロロぎ酸メチル、ク
ロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等）と反応させ
ることにより混酸無水物とする。 （３）次いで，（ＩＶａ）：
意義を有する。）を得、 （２）次いで、遊離カルボン酸をハロゲン化剤（例え
ば、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン等のハロゲン
化リン、またはハロゲン化チオニル）と、好ましくは塩
基性物質（例えば、ピリジン等の有機塩基）の存在下で
反応させることにより酸ハライドに変換するか、あるい
は塩基性物質（例えば、トリエチルアミン等）の存在
下、ハロぎ酸エステル（例えば、クロロぎ酸メチル、ク
ロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等）と反応させ
ることにより混酸無水物とする。 （３）次いで，（ＩＶａ）：
【００１８】
【化１０】
【００１９】（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ前
記と同意義を有する。）で示されるリンイリド化合物と
反応させ、所望により加水分解反応に付し、目的化合物
（Ｉａ−（Ｒ））
記と同意義を有する。）で示されるリンイリド化合物と
反応させ、所望により加水分解反応に付し、目的化合物
（Ｉａ−（Ｒ））
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、Ｒ1、Ｒ2’およびＲ3はそれぞれ
前記と同意義を有する。）または（Ｉａ−（Ｓ））：
前記と同意義を有する。）または（Ｉａ−（Ｓ））：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2’およびＲ3はそれぞれ
前記と同意義を有する。）を得る。 （ｂ）法 （１）化合物（ＩＩ−（Ｒ））または化合物（ＩＩ−
（Ｓ））をＣＨ2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）： （式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有す
る。）と有機溶媒中、塩基の存在下反応させ、所望によ
りさらにエステル化反応に付すことにより、目的化合物
（Ｉｂ−（Ｓ））：
前記と同意義を有する。）を得る。 （ｂ）法 （１）化合物（ＩＩ−（Ｒ））または化合物（ＩＩ−
（Ｓ））をＣＨ2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）： （式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有す
る。）と有機溶媒中、塩基の存在下反応させ、所望によ
りさらにエステル化反応に付すことにより、目的化合物
（Ｉｂ−（Ｓ））：
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｒ1、Ｒ2’、ＸおよびＸ’はそれ
ぞれ前記と同意義を有する。）または化合物（Ｉｂ−
（Ｒ））：
ぞれ前記と同意義を有する。）または化合物（Ｉｂ−
（Ｒ））：
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ｒ2’、ＸおよびＸ’はそれ
ぞれ前記と同意義を有する。）をそれぞれ得る反応であ
る。
ぞれ前記と同意義を有する。）をそれぞれ得る反応であ
る。
【００２８】即ち、工程（ａ）では、（３Ｒ、２’Ｒ）
グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｒ））から化合物（Ｉａ
−（Ｒ））が、（３Ｓ，２’Ｓ）グルタル酸エステル
（ＩＩ−（Ｓ））から化合物（Ｉａ−（Ｓ））がそれぞ
れ得られる。また、工程（ｂ）では、（ＩＩ−（Ｒ））
から（Ｉｂ−（Ｓ））が、（ＩＩ−（Ｓ））から（Ｉｂ
−（Ｒ））がそれぞれ得られる。
グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｒ））から化合物（Ｉａ
−（Ｒ））が、（３Ｓ，２’Ｓ）グルタル酸エステル
（ＩＩ−（Ｓ））から化合物（Ｉａ−（Ｓ））がそれぞ
れ得られる。また、工程（ｂ）では、（ＩＩ−（Ｒ））
から（Ｉｂ−（Ｓ））が、（ＩＩ−（Ｓ））から（Ｉｂ
−（Ｒ））がそれぞれ得られる。
【００２９】それぞれの反応工程で得られた化合物
（Ｉ）のＲ体およびＳ体は共に有用であるが、ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体としては、（Ｒ）体がよ
り好ましい。従って、工程（ａ）では（３Ｒ，２’Ｒ）
グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｒ））から得られた化合
物（Ｉａ−（Ｒ））が、工程（ｂ）では、（３Ｓ，２’
Ｓ）グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｓ））から得られた
化合物（Ｉｂ−（Ｒ））が有用な中間体として用いられ
る。
（Ｉ）のＲ体およびＳ体は共に有用であるが、ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体としては、（Ｒ）体がよ
り好ましい。従って、工程（ａ）では（３Ｒ，２’Ｒ）
グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｒ））から得られた化合
物（Ｉａ−（Ｒ））が、工程（ｂ）では、（３Ｓ，２’
Ｓ）グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｓ））から得られた
化合物（Ｉｂ−（Ｒ））が有用な中間体として用いられ
る。
【００３０】
【発明の実施の形態】また、本発明で出発原料として用
いられる化合物（ＩＩ）は特開平２−２５０８５２号明
細書記載の方法に従って合成される。即ち、酸無水物：
いられる化合物（ＩＩ）は特開平２−２５０８５２号明
細書記載の方法に従って合成される。即ち、酸無水物：
【００３１】
【化１５】
【００３２】（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
をｎ−ＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬または金属ナ
トリウム等の塩基の存在下、不活性有機溶媒（ヘキサ
ン、アセトン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、（Ｒ）
−または（Ｓ）−アリール酢酸誘導体と反応させること
により化合物（ＩＩ−（Ｒ））：
をｎ−ＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬または金属ナ
トリウム等の塩基の存在下、不活性有機溶媒（ヘキサ
ン、アセトン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、（Ｒ）
−または（Ｓ）−アリール酢酸誘導体と反応させること
により化合物（ＩＩ−（Ｒ））：
【００３３】
【化１６】
【００３４】（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
または化合物（ＩＩ−（Ｓ））：
または化合物（ＩＩ−（Ｓ））：
【００３５】
【化１７】
【００３６】（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
で示される（３Ｒ，２’Ｒ）または（３Ｓ，２’Ｓ）グ
ルタル酸エステルを得られる。
で示される（３Ｒ，２’Ｒ）または（３Ｓ，２’Ｓ）グ
ルタル酸エステルを得られる。
【００３７】本明細書中、ヒドロキシ保護基としては、
メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、テトラ
ヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどのエーテル形成保
護基、アセチル、ベンゾイルなどのエステル形成保護
基、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、フェ
ニルスルホニルなどのスルホン酸エステル形成保護基な
どが挙げられるが、本発明においては、エーテル形成保
護基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが好まし
い。
メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、テトラ
ヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどのエーテル形成保
護基、アセチル、ベンゾイルなどのエステル形成保護
基、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、フェ
ニルスルホニルなどのスルホン酸エステル形成保護基な
どが挙げられるが、本発明においては、エーテル形成保
護基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが好まし
い。
【００３８】「置換基を有していてもよい低級アルキ
ル」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子１〜６
個のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メ
チルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどが挙
げられ、それぞれハロゲンまたはアミノ等で置換されて
いてもよい。
ル」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子１〜６
個のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メ
チルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどが挙
げられ、それぞれハロゲンまたはアミノ等で置換されて
いてもよい。
【００３９】「置換基を有していてもよい低級アルコキ
シ」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子１〜６
個のアルキルオキシを意味し、当該アルキルは前記低級
アルキルの例示をすべて含有する。
シ」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子１〜６
個のアルキルオキシを意味し、当該アルキルは前記低級
アルキルの例示をすべて含有する。
【００４０】「置換基を有していてもよりアリール」と
は、一般に炭素数６〜１２個の芳香族基を意味し、例え
ばフェニル、トリル、キシリル、ビフェニルおよびナフ
チル等が挙げられ、該アリールは前記のアルキル、アル
コキシ、ハロゲンまたはアミノ等で置換されていてもよ
い。
は、一般に炭素数６〜１２個の芳香族基を意味し、例え
ばフェニル、トリル、キシリル、ビフェニルおよびナフ
チル等が挙げられ、該アリールは前記のアルキル、アル
コキシ、ハロゲンまたはアミノ等で置換されていてもよ
い。
【００４１】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を意味する。
ヨウ素を意味する。
【００４２】本発明を詳細に説明するために以下に実施
例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらに
よって本発明の範囲は限定されるものではない。
例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらに
よって本発明の範囲は限定されるものではない。
【００４３】実施例で用いられる略字は、以下に示す意
味を表わす。
味を表わす。
【００４４】Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒ：プロピル Ｂｕ：ブチル Ｐｈ：フェニル
【００４５】
【実施例】（参考例１） （３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデン
ヘキサン酸メチル（Ｉａ−（Ｒ）−１）
シ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデン
ヘキサン酸メチル（Ｉａ−（Ｒ）−１）
【００４６】
【化１８】
【００４７】（第１工程） （ＩＩＩ−（Ｒ）−１）の合成
【００４８】
【化１９】
【００４９】（３Ｒ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ］グルタル酸 １−（（Ｒ）−（−）
−マンデル酸）エステル*1６５ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を
できるだけ少量のメタノール６０ｍｌに溶解し、窒素雰
囲気下、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（２８％メタノール溶液３１０ｍｌ、１．６ｍｏｌ）に
４５分間かけて滴下する。このとき内温は、７℃以下で
あった。０℃で３０分間攪拌した後、濃塩酸１５０ｍｌ
−水３００ｍｌ−塩化メチレン５００ｍｌの混合物に氷
冷下で攪拌しながら反応溶液をあけて、有機層を分取す
る。水層を塩化メチレン２００ｍｌで抽出し、それぞれ
の有機層を希塩酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を
合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去
することによりハーフエステル体（ＩＩＩ−（Ｒ）−
１）４５．０７ｇ（１６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得
る。
ルシリル）オキシ］グルタル酸 １−（（Ｒ）−（−）
−マンデル酸）エステル*1６５ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を
できるだけ少量のメタノール６０ｍｌに溶解し、窒素雰
囲気下、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（２８％メタノール溶液３１０ｍｌ、１．６ｍｏｌ）に
４５分間かけて滴下する。このとき内温は、７℃以下で
あった。０℃で３０分間攪拌した後、濃塩酸１５０ｍｌ
−水３００ｍｌ−塩化メチレン５００ｍｌの混合物に氷
冷下で攪拌しながら反応溶液をあけて、有機層を分取す
る。水層を塩化メチレン２００ｍｌで抽出し、それぞれ
の有機層を希塩酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を
合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去
することによりハーフエステル体（ＩＩＩ−（Ｒ）−
１）４５．０７ｇ（１６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得
る。
【００５０】
【化２０】
【００５１】*1：特開平２−２５０８５２号公報第１０
頁記載の方法に従って合成することができる。
頁記載の方法に従って合成することができる。
【００５２】（第２工程）得られた化合物（ＩＩＩ−
（Ｒ）−１）５５３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をエーテル１０
ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃でトリエチルアミ
ン０．３６２ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）、次いでクロロ炭
酸エチル０．２３０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を滴下す
る。攪拌を更に１時間続け、水洗、炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。イソプロ
ピルエーテルを減圧下留去すると１，５−エトキシカル
ボニル メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシペンタンジオエートを得る。
（Ｒ）−１）５５３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をエーテル１０
ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃でトリエチルアミ
ン０．３６２ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）、次いでクロロ炭
酸エチル０．２３０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を滴下す
る。攪拌を更に１時間続け、水洗、炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。イソプロ
ピルエーテルを減圧下留去すると１，５−エトキシカル
ボニル メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシペンタンジオエートを得る。
【００５３】
【化２１】
【００５４】更に窒素気流下、ＤＭＳＯ２０ｍｌに６０
％水素化ナトリウムおよび臭化メチルトリフェニルホス
ホニウム１．２９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃
にて３時間攪拌した。１，５−エトキシカルボニル メ
チル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシペン
タンジオエートをＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液に前記
のメチレントリフェニルホスホランのＤＭＳＯ溶液を−
１０℃にて滴下する。そのまま１時間攪拌を続け水中に
反応混合物を添加しイソプロピルエーテルで抽出する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し目
的化合物（Ｉａ−（Ｒ）−１）７４０ｍｇ（収率：６９
％）を得られる。これはエーテル−ヘキサンから結晶化
させることができる。
％水素化ナトリウムおよび臭化メチルトリフェニルホス
ホニウム１．２９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃
にて３時間攪拌した。１，５−エトキシカルボニル メ
チル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシペン
タンジオエートをＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液に前記
のメチレントリフェニルホスホランのＤＭＳＯ溶液を−
１０℃にて滴下する。そのまま１時間攪拌を続け水中に
反応混合物を添加しイソプロピルエーテルで抽出する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し目
的化合物（Ｉａ−（Ｒ）−１）７４０ｍｇ（収率：６９
％）を得られる。これはエーテル−ヘキサンから結晶化
させることができる。
【００５５】
【化２２】
【００５６】（実施例１（ａ）） （３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサ
ン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−１）
シ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサ
ン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−１）
【００５７】
【化２３】
【００５８】（１）窒素気流下２．４４ｍｌ（２２．５
ｍｍｏｌ）のジメチルメチルホスホネートのＴＨＦ３０
ｍｌ溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘ
キサン溶液１４．１ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を５分間
かけて滴下する。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、そ
の間に白色沈殿を得る。得られた懸濁液に化合物（３
Ｓ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］グルタル酸 １−（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸）
エステル*2１．９８３ｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍ
ｌ溶液を５分間かけて滴下する。生成したスラリーを−
７８℃で３時間攪拌し、均一の溶液を得る。得られた溶
液を氷冷した塩化メチレン−２Ｎ塩酸の混合液で抽出す
る。塩化メチレン層は水で２回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮して粗ケトホスホネートのカル
ボン酸を得る。*2：（Ｓ）−（＋）−マンデル酸ベンジ
ルエステルを出発原料として（３Ｒ）３−［（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸 １−
（（Ｒ）−（−）−マンデル酸）エステルと同様の方法
で合成される。 （２）次いで、得られた抽出残渣をエーテル１００ｍｌ
に溶解し、氷冷下、別に調製したジアゾメタンのエーテ
ル溶液を少量ずつ加えて、窒素ガスの発生が終わり、過
剰のジアゾメタンの黄色が残存するまで加える。溶液を
濃縮し残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）にて精製し、純粋な目的化合物（Ｉ
ｂ−（Ｒ）−１）８３１ｍｇ（収率：４３％）を得る。
ｍｍｏｌ）のジメチルメチルホスホネートのＴＨＦ３０
ｍｌ溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘ
キサン溶液１４．１ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を５分間
かけて滴下する。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、そ
の間に白色沈殿を得る。得られた懸濁液に化合物（３
Ｓ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］グルタル酸 １−（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸）
エステル*2１．９８３ｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍ
ｌ溶液を５分間かけて滴下する。生成したスラリーを−
７８℃で３時間攪拌し、均一の溶液を得る。得られた溶
液を氷冷した塩化メチレン−２Ｎ塩酸の混合液で抽出す
る。塩化メチレン層は水で２回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮して粗ケトホスホネートのカル
ボン酸を得る。*2：（Ｓ）−（＋）−マンデル酸ベンジ
ルエステルを出発原料として（３Ｒ）３−［（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸 １−
（（Ｒ）−（−）−マンデル酸）エステルと同様の方法
で合成される。 （２）次いで、得られた抽出残渣をエーテル１００ｍｌ
に溶解し、氷冷下、別に調製したジアゾメタンのエーテ
ル溶液を少量ずつ加えて、窒素ガスの発生が終わり、過
剰のジアゾメタンの黄色が残存するまで加える。溶液を
濃縮し残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）にて精製し、純粋な目的化合物（Ｉ
ｂ−（Ｒ）−１）８３１ｍｇ（収率：４３％）を得る。
【００５９】
【化２４】
【００６０】（実施例１（ｂ）） （３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサ
ン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−１）の別途合成方法
シ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサ
ン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−１）の別途合成方法
【００６１】
【化２５】
【００６２】（１）化合物１ ８４１ｍｇ（２．２８ｍ
Ｍ）の塩化メチレン溶液８．５ｍｌにトリエチルアミン
０．７９２ｍｌ（５．７ｍＭ）を加えて−７８℃に冷却
してそこに塩化メタンスルホニル０．２１２ｍｌ（２．
７４ｍＭ）を加える。反応混合物を徐々に室温に戻し、
３０分間攪拌を続ける。反応液を希塩酸に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この
抽出液を濃縮して粗化合物２ ６５９ｍｇを得る（Ｚ：
Ｅ＝１：３）。
Ｍ）の塩化メチレン溶液８．５ｍｌにトリエチルアミン
０．７９２ｍｌ（５．７ｍＭ）を加えて−７８℃に冷却
してそこに塩化メタンスルホニル０．２１２ｍｌ（２．
７４ｍＭ）を加える。反応混合物を徐々に室温に戻し、
３０分間攪拌を続ける。反応液を希塩酸に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この
抽出液を濃縮して粗化合物２ ６５９ｍｇを得る（Ｚ：
Ｅ＝１：３）。
【００６３】
【化２６】
【００６４】（２）得られた化合物２ ６５９ｍｇをメ
タノール７ｍｌに溶解して、そこに０℃でナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液１Ｎ０．１８ｍｌを加える。
０℃で２０分間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽
出する。抽出液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−１）４８
１ｍｇ（収率：６７％）を得た。
タノール７ｍｌに溶解して、そこに０℃でナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液１Ｎ０．１８ｍｌを加える。
０℃で２０分間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽
出する。抽出液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−１）４８
１ｍｇ（収率：６７％）を得た。
【００６５】（実施例２（ａ）） （３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸
メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−２）
シ）−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸
メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−２）
【００６６】
【化２７】
【００６７】ＴＨＦ２７０ｍｌとジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）２５．６ｍｌ（０．３６ｍｏｌ）の溶液に
−３０℃でｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液１６８
ｍｌを加える。２０分間攪拌した後、−７０℃で（３
Ｓ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］グルタル酸 １−（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸）
エステル２３．７９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１
２０ｍｌを滴下する。温度を次第に上げて−１５℃で３
０分間攪拌した後、希塩酸にあけて塩化メチレンで抽出
する。有機層を希塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、粗カルボン酸の溶液を得る。 Ｒｆ＝０．８（クロロホルム／メタノール＝３／１） 得られた粗カルボン酸の溶液に−２０℃でジアゾメタン
／エチルエーテルをジアゾメタンの黄色が持続するまで
少量ずつ加えて処理する。こうして得られたメチルエス
テルの溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製して目
的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−２）１４．４３ｇ（収率：７
１％）を得る。
（ＤＭＳＯ）２５．６ｍｌ（０．３６ｍｏｌ）の溶液に
−３０℃でｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液１６８
ｍｌを加える。２０分間攪拌した後、−７０℃で（３
Ｓ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］グルタル酸 １−（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸）
エステル２３．７９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１
２０ｍｌを滴下する。温度を次第に上げて−１５℃で３
０分間攪拌した後、希塩酸にあけて塩化メチレンで抽出
する。有機層を希塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、粗カルボン酸の溶液を得る。 Ｒｆ＝０．８（クロロホルム／メタノール＝３／１） 得られた粗カルボン酸の溶液に−２０℃でジアゾメタン
／エチルエーテルをジアゾメタンの黄色が持続するまで
少量ずつ加えて処理する。こうして得られたメチルエス
テルの溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製して目
的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−２）１４．４３ｇ（収率：７
１％）を得る。
【００６８】
【化２８】
【００６９】（実施例２（ｂ）） （３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸
メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−２）の別途合成方法
シ）−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸
メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−２）の別途合成方法
【００７０】
【化２９】
【００７１】（１）化合物３ ３４８ｍｇ（１．０８ｍ
Ｍ）の塩化メチレン溶液５ｍｌに−７８℃でトリエチル
アミン０．４１ｍｌ（２．７ｅｑ）、塩化メタンスルホ
ニル０．１１ｍｌ（１．３ｅｑ）を加える。混合物を室
温で２時間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出
し、化合物４ ３６４ｍｇを得た（ＮＭＲにより４種の
異性体の混合物であると判明）。
Ｍ）の塩化メチレン溶液５ｍｌに−７８℃でトリエチル
アミン０．４１ｍｌ（２．７ｅｑ）、塩化メタンスルホ
ニル０．１１ｍｌ（１．３ｅｑ）を加える。混合物を室
温で２時間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出
し、化合物４ ３６４ｍｇを得た（ＮＭＲにより４種の
異性体の混合物であると判明）。
【００７２】
【化３０】
【００７３】（２）得られた化合物４ ３２３ｍｇを４
ｍｌのメタノールに溶解し、０℃でナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液０．２ｅｑを加える。２０分間攪拌
した後、希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥、
濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
して目的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−２）３６６ｍｇ（８２
％）を得る。
ｍｌのメタノールに溶解し、０℃でナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液０．２ｅｑを加える。２０分間攪拌
した後、希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥、
濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
して目的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−２）３６６ｍｇ（８２
％）を得る。
【００７４】本発明方法により得られた化合物は種々の
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の側鎖として用いられ
る。以下にその一例を示す。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の側鎖として用いられ
る。以下にその一例を示す。
【００７５】（参考例２） （＋）７［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−５−メチル−（１−メチルスルホニル）ピロー
ル−３−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−
（Ｅ）−６−ヘプテン酸ナトリウムの合成
ロピル−５−メチル−（１−メチルスルホニル）ピロー
ル−３−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−
（Ｅ）−６−ヘプテン酸ナトリウムの合成
【００７６】
【化３１】
【００７７】参考例１で得られた化合物（Ｉａ−（Ｒ）
−１）８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
溶液０．２ｍｌに窒素雰囲気下、室温で４−（４−フル
オロフェニル）−３−ホルミル−２−イソプロピル−５
−メチル−１−メチルスルホニルピロール７３ｍｇ
（０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて、１１時間加熱還流
し、溶媒を除去するとメチル ７［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１−メチ
ルスルホニルピロール−３−イル］−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ−５−オキソ−６−ヘプ
テネートを得る（Ｒｆ＝０．４５、酢酸エチル／トルエ
ン＝１／６）。得られた化合物にフッ化水素のアセトニ
トリル溶液（４６％フッ化水素溶液をアセトニトリルで
２０倍に希釈したもの）１．５ｍｌを室温で加えて、
１．５時間攪拌する。氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶
液にあけて、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
する。カラムクロマトグラフィーにて精製して、メチル
７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ピル−５−メチル−１−メチルスルホニルピロール−３
−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテネ
ート４３ｍｇを得る（Ｒｆ＝０．３１、酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１）。
−１）８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
溶液０．２ｍｌに窒素雰囲気下、室温で４−（４−フル
オロフェニル）−３−ホルミル−２−イソプロピル−５
−メチル−１−メチルスルホニルピロール７３ｍｇ
（０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて、１１時間加熱還流
し、溶媒を除去するとメチル ７［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１−メチ
ルスルホニルピロール−３−イル］−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ−５−オキソ−６−ヘプ
テネートを得る（Ｒｆ＝０．４５、酢酸エチル／トルエ
ン＝１／６）。得られた化合物にフッ化水素のアセトニ
トリル溶液（４６％フッ化水素溶液をアセトニトリルで
２０倍に希釈したもの）１．５ｍｌを室温で加えて、
１．５時間攪拌する。氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶
液にあけて、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
する。カラムクロマトグラフィーにて精製して、メチル
７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ピル−５−メチル−１−メチルスルホニルピロール−３
−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテネ
ート４３ｍｇを得る（Ｒｆ＝０．３１、酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１）。
【００７８】得られた化合物６７ｍｇ（０．１４４ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ１．２ｍｌに溶解し、メタノール０．３
ｍｌを加える。窒素雰囲気下−７８℃でジエチルメトキ
シボラン（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１６０μｌ、０．１
６ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間攪拌する。次いで、水
素化ホウ素ナトリウム６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加
えて、１．５時間攪拌した後、酢酸０．２ｍｌを加え
る。反応溶液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られ
た残渣にメタノールを加えて再度濃縮する。この操作を
３回繰り返してカラムクロマトグラフィーにて精製して
目的化合物のメチルエステル体（Ａ）６１ｍｇ（収率：
９１％）を得る（Ｒｆ＝０．２７、酢酸エチル／塩化メ
チレン＝１／３）。
ｏｌ）をＴＨＦ１．２ｍｌに溶解し、メタノール０．３
ｍｌを加える。窒素雰囲気下−７８℃でジエチルメトキ
シボラン（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１６０μｌ、０．１
６ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間攪拌する。次いで、水
素化ホウ素ナトリウム６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加
えて、１．５時間攪拌した後、酢酸０．２ｍｌを加え
る。反応溶液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られ
た残渣にメタノールを加えて再度濃縮する。この操作を
３回繰り返してカラムクロマトグラフィーにて精製して
目的化合物のメチルエステル体（Ａ）６１ｍｇ（収率：
９１％）を得る（Ｒｆ＝０．２７、酢酸エチル／塩化メ
チレン＝１／３）。
【００７９】得られたメチルエステル体（Ａ）５．６２
ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１８０ｍｌに
氷冷下０．１Ｎ水酸化ナトリウム１１７ｍｌを滴下し室
温で１時間攪拌する。溶媒を除去した後、エタノール５
０ｍｌを加えて、再度濃縮する。この操作を３回繰り返
し得られた残渣にエーテル１００ｍｌを加えて、室温で
１時間攪拌すると白色結晶が得られる。この結晶を濾過
して集め、エーテルで洗浄し目的化合物５．４７ｇ（収
率：９６％）を得る。
ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１８０ｍｌに
氷冷下０．１Ｎ水酸化ナトリウム１１７ｍｌを滴下し室
温で１時間攪拌する。溶媒を除去した後、エタノール５
０ｍｌを加えて、再度濃縮する。この操作を３回繰り返
し得られた残渣にエーテル１００ｍｌを加えて、室温で
１時間攪拌すると白色結晶が得られる。この結晶を濾過
して集め、エーテルで洗浄し目的化合物５．４７ｇ（収
率：９６％）を得る。
【００８０】
【化３２】
【００８１】［光学純度決定法］前記参考例２で得られ
たメチルエステル体（Ａ）５８ｍｇ（０．１２４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液０．６ｍｌに０℃で４Ｎ−ＮａＯ
Ｈ ６２μｌを加えて、１時間攪拌する。溶媒を除去し
て残渣を酢酸エチルに懸濁させて、０℃で２Ｎ−ＨＣｌ
０．１５ｍｌを加える。同温で５分間攪拌した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液に０℃で
過剰のジアゾエタンのエーテル溶液を加えて５分間攪拌
する。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製し
て、下記エチルエステル体４９ｍｇ（収率：８２％）を
得る。
たメチルエステル体（Ａ）５８ｍｇ（０．１２４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液０．６ｍｌに０℃で４Ｎ−ＮａＯ
Ｈ ６２μｌを加えて、１時間攪拌する。溶媒を除去し
て残渣を酢酸エチルに懸濁させて、０℃で２Ｎ−ＨＣｌ
０．１５ｍｌを加える。同温で５分間攪拌した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液に０℃で
過剰のジアゾエタンのエーテル溶液を加えて５分間攪拌
する。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製し
て、下記エチルエステル体４９ｍｇ（収率：８２％）を
得る。
【００８２】
【化３３】
【００８３】Ｒｆ：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝
１／１） 高速液体クロマトグラフィー： カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（ダイセル）ＯＤ ０．４
６×２５ｃｍ 溶出液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０ 流出速度：０．５ｍｌ／ｍｉｎ． 波長：２５４ｎｍ 温度：４０℃ 光学純度：９８％ｅｅ
１／１） 高速液体クロマトグラフィー： カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（ダイセル）ＯＤ ０．４
６×２５ｃｍ 溶出液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０ 流出速度：０．５ｍｌ／ｍｉｎ． 波長：２５４ｎｍ 温度：４０℃ 光学純度：９８％ｅｅ
【００８４】
【発明の効果】本発明は、光学活性な各種医薬品原料、
更に詳しくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の原料を高
い光学純度で収率良く得るための合成方法を提供するも
のである。
更に詳しくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の原料を高
い光学純度で収率良く得るための合成方法を提供するも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C069 AC36 CC18 4H006 AA02 AC25 AC48 TA01 TB32 TB52 4H049 VN01 VP01 VQ20 VR23 VR41 VS20 VU06 VU36 VW01 4H050 AC20 AC40
Claims (4)
- 【請求項１】 グルタル酸エステル（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｐｈはフ
ェニル、＊は不斉炭素原子を意味する。）を、ＣＨ
2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：（式中、Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5ま
たは−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｘ’は水素または低級アルキル、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよ
い低級アルキル（ただし、置換基を有する場合、該置換
基はハロゲンまたはアミノである。）、置換基を有して
いてもよい低級アルコキシ（ただし、置換基を有する場
合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）、置換
基を有していてもよいアリール（ただし、置換基を有す
る場合、該置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはアミノである。）またはハロゲンを意味す
る。）と反応させることを特徴とする化合物（Ｉ’）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｑは−ＣＨＸ’Ｘ
（ただし、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有す
る。）を意味する。）の合成法。 - 【請求項２】 グルタル酸エステル（ＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｐｈはフ
ェニル、＊は不斉炭素原子を意味する。）を、ＣＨ
2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：（式中、Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5ま
たは−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｘ’は水素または低級アルキル、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよ
い低級アルキル（ただし、置換基を有する場合、該置換
基はハロゲンまたはアミノである。）、置換基を有して
いてもよい低級アルコキシ（ただし、置換基を有する場
合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）、置換
基を有していてもよいアリール（ただし、置換基を有す
る場合、該置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはアミノである。）またはハロゲンを意味す
る。）と反応させ、さらにエステル化反応に付すことを
特徴とする化合物（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｒ2’は置換基を有
していてもよい低級アルキル（ただし、置換基を有する
場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）を意
味し、Ｑは−ＣＨＸ’Ｘ（ただし、ＸおよびＸ’はそれ
ぞれ前記と同意義を有する。）を意味する。）の合成
法。 - 【請求項３】 化合物（ＩＩ）が（３Ｒ，２’Ｒ）体で
ある請求項１または２に記載の合成法。 - 【請求項４】 化合物（ＩＩ）が（３Ｓ，２’Ｓ）体で
ある請求項１または２に記載の合成法。
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| US5717124A (en) * | 1993-03-30 | 1998-02-10 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparation of oxyglutaric acid ester derivatives |
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| US6121475A (en) * | 1999-09-17 | 2000-09-19 | Ube Industries, Ltd. | Preparation of optically active β-hydroxyester derivatives and platinum-containing catalyst |
| KR100511533B1 (ko) * | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
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| CA2546701C (en) * | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| WO2005056534A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| WO2006017357A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
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| JP4713574B2 (ja) * | 2005-02-22 | 2011-06-29 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法 |
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| CN1958593B (zh) * | 2005-11-03 | 2010-05-05 | 上海医药工业研究院 | 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法 |
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| US3907852A (en) * | 1972-06-23 | 1975-09-23 | Exxon Research Engineering Co | Silylhydrocarbyl phosphines and related compounds |
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| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
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