JP2002255914A - Method for producing mineral acid salt of cis-4-amino-2- cyclopentenecarboxylic acid - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To establish a method for economically and safely producing a mineral acid salt of cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid in high yield without isolating 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one obtained from cyclopentadiene and a sulfonyl cyanide. SOLUTION: This method for producing the mineral acid salt of the cis-4- amino-2-cyclopentenecarboxylic acid is characterized by reacting the substituted sulfonyl cyanide represented by the general formula (1) R-SO2 CN (1) (wherein, R denotes an alkyl group, phenyl group which may have a substituent group or benzyl group which may have a substituent group) with the cyclopentadiene in a ketonic solvent and adding the resultant reactional mixture to an aqueous solution of the mineral acid.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、シス−４−アミノ
−２−シクロペンテンカルボン酸鉱酸塩の製造方法に関
する。本発明により得られるシス−４−アミノ−２−シ
クロペンテンカルボン酸鉱酸塩は、抗ウィルス剤などの
医薬品として有用なカルボサイクリックヌクレオシド類
の合成中間体として有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid mineral acid salt. The cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid mineral acid salt obtained by the present invention is useful as an intermediate for synthesizing carbocyclic nucleosides useful as pharmaceuticals such as antiviral agents.

【０００２】[0002]

【従来の技術】シス−４−アミノ−２−シクロペンテン
カルボン酸塩は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−３−オンを加水分解することにより合成
されることが知られている〔ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、３
９巻、５６４頁（１９７４年）参照〕。原料の２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの
製造方法としては、ｐ−トルエンスルホニルシアニド
とシクロペンタジエンとを環化付加させ、得られた３−
トシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，
５−ジエンの３位のトシル基を酢酸を用いて除去する方
法〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３９巻、５６４頁（１９７
４年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、２３１１頁
（１９７８年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４６巻、３２
６８頁（１９８１年）参照〕、クロロスルホニルイソ
シアネートとシクロペンタジエンを反応させ、得られた
２−（Ｎ−クロロスルホニル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから亜硫酸
ナトリウムを用いてクロロスルホニル基を除去する方法
〔ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ、パーキ
ントランザクション Ｉ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｉ）、８７４頁（１９７７年）参照〕など
が知られている。2. Description of the Related Art It is known that cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylate is synthesized by hydrolyzing 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one. [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 3
9, 564 (1974)]. As a method for producing the starting material 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one, cycloaddition of p-toluenesulfonyl cyanide with cyclopentadiene is performed to obtain 3-
Tosyl-2-azabicyclo [2.2.1] hepta-2,
A method of removing the tosyl group at the 3-position of 5-diene using acetic acid [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 39, 564 (197)
4 years); Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 43, 2311 (1978); Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 46, 32.
68 (1981)], and reacting chlorosulfonyl isocyanate with cyclopentadiene to obtain 2- (N-chlorosulfonyl) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one. Of chlorosulfonyl group from sodium chloride using sodium sulfite [Journal of Chemical Society, Parkin Transaction I (J. Chem. Soc., P.
erkin I), p. 874 (1977)].

【０００３】一方、シクロペンタジエンとスルホニルシ
アニドを反応させ、得られる２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを単離することな
く、シス−４−アミノ−２−シクロペンテンカルボン酸
塩を製造する方法として、塩酸中でシクロペンタジエ
ンとベンゼンスルホニルシアニドを反応させる方法（特
開平７−１５７４５６号公報参照）、ハロゲン化炭化
水素溶媒中でシクロペンタジエンとベンゼンスルホニル
シアニドを反応させ、次いで、鉱酸で処理する方法（特
開平７−１４５１２０号公報参照）が知られている。On the other hand, cycloazadiene is reacted with sulfonyl cyanide to obtain 2-azabicyclo [2.
2.1] As a method for producing cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylate without isolating hept-5-en-3-one, a reaction between cyclopentadiene and benzenesulfonyl cyanide in hydrochloric acid is performed. (See JP-A-7-157456) and a method of reacting cyclopentadiene with benzenesulfonyl cyanide in a halogenated hydrocarbon solvent and then treating with a mineral acid (see JP-A-7-145120). Are known.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】上記のおよびの方
法は、いずれも２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−３−オンを単離・精製するために煩雑な操
作を必要とする。また、上記のの方法は、スルフィン
酸が副生するために、単離・精製の操作が煩雑となる。
の方法は、環境上問題のあるハロゲン化炭化水素を使
用する。Both of the above-mentioned methods and the above-mentioned methods require a complicated operation for isolating and purifying 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one. And In addition, in the above method, since sulfinic acid is by-produced, the operation of isolation and purification becomes complicated.
Uses halogenated hydrocarbons which are environmentally problematic.

【０００５】しかして、本発明の目的は、シクロペンタ
ジエンとスルホニルシアニドから、得られる２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを単
離することなく、高収率で経済的かつ安全にシス−４−
アミノ−２−シクロペンテンカルボン酸を製造する方法
を提供することにある。It is an object of the present invention to provide a high yield without isolating 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one from cyclopentadiene and sulfonyl cyanide. Economically and safely at the rate
An object of the present invention is to provide a method for producing amino-2-cyclopentenecarboxylic acid.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式（１）According to the present invention, the above object is achieved by the general formula (1)

【０００７】[0007]

【化２】 Embedded image

【０００８】（式中、Ｒはアルキル基、置換基を有して
いてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい
ベンジル基を表す。）で示される置換スルホニルシアニ
ド〔以下、これを置換スルホニルシアニド（１）と称す
る〕とシクロペンタジエンとをケトン系溶媒中で反応さ
せ（第一工程）、得られた反応混合物を鉱酸水溶液に添
加する（第二工程）ことを特徴とするシス−４−アミノ
−２−シクロペンテンカルボン酸の製造方法を提供する
ことにより達成される。Wherein R represents an alkyl group, a phenyl group which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent, wherein R represents a substituted sulfonyl cyanide; Is referred to as a substituted sulfonyl cyanide (1)] and cyclopentadiene in a ketone-based solvent (first step), and the resulting reaction mixture is added to a mineral acid aqueous solution (second step). This is achieved by providing a method for producing cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid.

【０００９】[0009]

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒが表すアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基な
どが挙げられる。また、Ｒが表すフェニル基およびベン
ジル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基；
塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；ニトロ基など
が挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above general formula, examples of the alkyl group represented by R include a methyl group, an ethyl group and a propyl group. Further, the phenyl group and benzyl group represented by R may have a substituent, and examples of such a substituent include an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group;
A halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom; a nitro group.

【００１０】置換スルホニルシアニド（１）としては、
一般式（１）においてＲがメチル基、エチル基、フェニ
ル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基ま
たはベンジル基であるものが好ましく使用される。The substituted sulfonyl cyanide (1) includes:
In general formula (1), those in which R is a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, a p-methylphenyl group, a p-chlorophenyl group or a benzyl group are preferably used.

【００１１】置換スルホニルシアニド（１）は、例え
ば、ビリジランドの方法〔オーガニック・シンセシス
（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、５７巻、８
８頁参照〕により、対応する置換スルフィン酸金属塩を
塩化シアンまたは臭化シアンでシアノ化することにより
製造することができる。The substituted sulfonyl cyanide (1) can be prepared, for example, according to the method of Viridiland [Organic Synthesis, Vol.
On page 8] to produce the corresponding substituted metal sulfinates by cyanation with cyanogen chloride or cyanogen bromide.

【００１２】シクロペンタジエンとしては、例えばジシ
クロペンタジエンの解重合により調製されたものを速や
かに使用するのが好ましい。シクロペンタジエンの使用
量は、置換スルホニルシアニド（１）に対して１倍モル
以上が好ましく、後処理の容易さなどの観点から、１〜
２倍モルの範囲がより好ましい。As the cyclopentadiene, for example, it is preferable to use one prepared by depolymerization of dicyclopentadiene immediately. The amount of the cyclopentadiene to be used is preferably at least 1 mol per mol of the substituted sulfonyl cyanide (1).
A range of 2 moles is more preferred.

【００１３】ケトン系溶媒としては、副生成物であるス
ルフィン酸を溶解するものが好ましく、例えばｔ−ブチ
ルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソ
プロピルケトンなどが挙げられる。これらのケトン系溶
媒は、単独で、また２種以上が混合されて使用される。As the ketone solvent, those which dissolve sulfinic acid as a by-product are preferable, and examples thereof include t-butyl methyl ketone, methyl isobutyl ketone, and methyl isopropyl ketone. These ketone solvents are used alone or in combination of two or more.

【００１４】第一工程の反応温度としては、−２０℃〜
５０℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましい。反応時
間は０．５〜２４時間が好ましく、１〜１０時間がより
好ましい。[0014] The reaction temperature of the first step is from -20 ° C to
50 ° C is preferable, and 0 to 30 ° C is more preferable. The reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 10 hours.

【００１５】第一工程の反応は、例えば置換スルホニル
シアニド（１）およびケトン系溶媒を混合し、得られた
混合液に所定の温度でシクロペンタジエンを滴下するこ
とにより行うのが好ましい。The reaction in the first step is preferably carried out, for example, by mixing the substituted sulfonyl cyanide (1) and a ketone solvent, and dropping cyclopentadiene at a predetermined temperature into the resulting mixture.

【００１６】なお、第一工程においては、ケトン系溶媒
の種類や反応温度によっては、反応混合物が一時スラリ
状を呈することがあるが、そのまま第二工程に使用して
も何ら差し支えない。In the first step, the reaction mixture may take a temporary slurry state depending on the type of ketone-based solvent and the reaction temperature, but it may be used in the second step without any problem.

【００１７】第二工程は、第一工程で得られた反応混合
物を鉱酸水溶液に添加することにより実施される。The second step is carried out by adding the reaction mixture obtained in the first step to a mineral acid aqueous solution.

【００１８】鉱酸としては、例えば塩化水素、硫酸、り
ん酸、硝酸などが使用される。鉱酸の使用量は、第一工
程で使用した置換スルホニルシアニド（１）に対して、
１．０〜３．０当量が好ましく、１．１〜１．５当量が
より好ましい。As the mineral acid, for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and the like are used. The amount of the mineral acid used is based on the substituted sulfonyl cyanide (1) used in the first step.
1.0 to 3.0 equivalents are preferred, and 1.1 to 1.5 equivalents are more preferred.

【００１９】第一工程で得られた反応混合物を鉱酸水溶
液に添加する際の温度としては、０〜６０℃が好まし
く、５〜３０℃がより好ましい。添加終了後、得られた
混合物を攪拌した後、分液等の通常の有機合成における
方法により副生成物のスルフィン酸を含有する有機層を
分離する。その際の撹拌温度としては、０〜４０℃が好
ましく、５〜３０℃がより好ましい。また、撹拌時間は
１〜２時間程度が好ましい。The temperature at which the reaction mixture obtained in the first step is added to the aqueous mineral acid solution is preferably from 0 to 60 ° C, more preferably from 5 to 30 ° C. After completion of the addition, the obtained mixture is stirred, and then an organic layer containing a by-product sulfinic acid is separated by a method in ordinary organic synthesis such as liquid separation. The stirring temperature at this time is preferably from 0 to 40C, more preferably from 5 to 30C. The stirring time is preferably about 1 to 2 hours.

【００２０】有機層を分離した水溶液を濃縮乾固した
後、エーテル、アセトンなどの有機溶媒で洗浄すること
により、シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸鉱酸塩を単離することができる。The aqueous solution from which the organic layer has been separated is concentrated to dryness and then washed with an organic solvent such as ether or acetone to give cis-4-amino-2-cyclopentene-1-.
The carboxylic acid mineral salt can be isolated.

【００２１】このようにして得られるシス−４−アミノ
−２−シクロペンテン−１−カルボン酸鉱酸塩は、抗ウ
ィルス剤中間体などの合成に十分使用可能な純度を有し
ているが、必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーな
どの通常の有機合成における方法によりさらに純度を高
めたうえで使用することもできる。また、かかる単離・
精製操作をすることなく、有機層を分離した水溶液のま
ま使用することもできる。The cis-4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylic acid mineral acid salt thus obtained has a purity sufficient for use in the synthesis of intermediates for antiviral agents, etc. Depending on the method, it can be used after further increasing the purity by a method in ordinary organic synthesis such as recrystallization and chromatography. In addition, such isolation
The aqueous solution from which the organic layer has been separated can be used as it is without performing the purification operation.

【００２２】[0022]

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はかかる実施例により何ら限定されるもの
ではない。EXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００２３】実施例１ 温度計および攪拌機を備えた２００ｍｌ容四つ口フラス
コに、純度８０．８％のベンゼンスルホニルシアニド４
１．４ｇ（０．２モル）およびメチルイソブチルケトン
４２．４ｇを入れ、攪拌下、２０〜２４℃の温度を維持
するように冷却しながらシクロペンタジエン１７．５ｇ
（０．２６モル）を滴下した。滴下後、得られた混合物
を同温度で２時間攪拌し、黄色のスラリ液を得た。この
スラリ液を、濃度１３．５％の塩酸５７．２ｇ（０．２
１モル）に、温度２０〜２５℃を維持するように滴下し
た。滴下終了後、滴下ラインの洗浄にメチルイソブチル
ケトン４．８ｇを使用した。酸処理後の反応液と洗浄液
を合わせて分液し、得られた水層８１．８ｇを高速液体
クロマトグラフィーにて分析したところ、３１．２ｇの
シス−４−アミノ−２−シクロペンテンカルボン酸塩酸
塩が含有されていた。収率は９６％であった。Example 1 A 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer was charged with benzenesulfonyl cyanide having a purity of 80.8%.
1.4 g (0.2 mol) and 42.4 g of methyl isobutyl ketone were added, and 17.5 g of cyclopentadiene was added while stirring to maintain the temperature at 20 to 24 ° C.
(0.26 mol) was added dropwise. After the dropwise addition, the obtained mixture was stirred at the same temperature for 2 hours to obtain a yellow slurry liquid. 57.2 g (0.2%) of 13.5% hydrochloric acid
(1 mol) was added dropwise so as to maintain the temperature at 20 to 25 ° C. After the completion of dropping, 4.8 g of methyl isobutyl ketone was used for washing the dropping line. The reaction solution after the acid treatment and the washing solution were combined and separated, and 81.8 g of the obtained aqueous layer was analyzed by high performance liquid chromatography. As a result, 31.2 g of cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid was obtained. Salt was contained. The yield was 96%.

【００２４】実施例２ 温度計および攪拌機を備えた２００ｍｌ容四つ口フラス
コに、純度８０．８％のベンゼンスルホニルシアニド４
１．４ｇ（０．２モル）、メチルイソブチルケトン４
３．６ｇを入れ、攪拌下、２０〜２４℃の温度を維持す
るように冷却しながらシクロペンタジエン１７．５ｇ
（０．２６モル）を滴下した。滴下後、同温度から４０
℃に温度を上げ、褐色の反応液を得た。この反応液を、
濃度１３．５％の塩酸５７．２ｇ（０．２１モル）に、
温度２０〜２５℃を維持するように滴下した。滴下終了
後、滴下ラインの洗浄にメチルイソブチルケトン８．３
ｇを使用した。酸処理後の反応液と洗浄液を合わせて分
液し、得られた水層８１．８ｇを高速液体クロマトグラ
フィーにて分析したところ、３２．８ｇのシス−４−ア
ミノ−２−シクロペンテンカルボン酸塩酸塩が含有され
ていた。収率は９９．９％であった。Example 2 A 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer was charged with benzenesulfonyl cyanide 4 having a purity of 80.8%.
1.4 g (0.2 mol), methyl isobutyl ketone 4
3.6 g was added, and 17.5 g of cyclopentadiene was stirred and cooled to maintain a temperature of 20 to 24 ° C.
(0.26 mol) was added dropwise. After dropping, it is 40
The temperature was raised to ° C. to give a brown reaction solution. This reaction solution is
To 57.2 g (0.21 mol) of hydrochloric acid having a concentration of 13.5%,
The solution was added dropwise to maintain the temperature at 20 to 25 ° C. After the completion of dropping, 8.3 methyl isobutyl ketone was used for washing the dropping line.
g was used. The reaction solution after the acid treatment and the washing solution were combined and separated, and 81.8 g of the obtained aqueous layer was analyzed by high performance liquid chromatography. As a result, 32.8 g of cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid was obtained. Salt was contained. The yield was 99.9%.

【００２５】[0025]

【発明の効果】本発明によれば、シクロペンタジエンと
スルホニルシアニドから、得られる２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを単離する
ことなく、シス−４−アミノ−２−シクロペンテンカル
ボン酸鉱酸塩を、高収率で経済的かつ安全に製造するこ
とができる。According to the present invention, 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one obtained from cyclopentadiene and sulfonyl cyanide can be obtained without isolating cis-4. -Amino-2-cyclopentenecarboxylic acid mineral acid salt can be produced economically and safely in high yield.

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB84 AC27 AC52 BB16 BE01 BE02 BE03 BE04 BJ20 BS20 BU42 Continuation of the front page F term (reference) 4H006 AA02 AB84 AC27 AC52 BB16 BE01 BE02 BE03 BE04 BJ20 BS20 BU42

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、置換基を有していてもよいフ
ェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を
表す。）で示される置換スルホニルシアニドとシクロペ
ンタジエンとをケトン系溶媒中で反応させ、得られた反
応混合物を鉱酸水溶液に添加することを特徴とするシス
−４−アミノ−２−シクロペンテンカルボン酸鉱酸塩の
製造方法。1. A compound of the general formula (1) (Wherein, R represents an alkyl group, a phenyl group which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent.) A substituted sulfonyl cyanide represented by the formula A method for producing cis-4-amino-2-cyclopentenecarboxylic acid mineral acid salt, which comprises reacting in a solvent and adding the resulting reaction mixture to a mineral acid aqueous solution. 【請求項２】 ケトン系溶媒が、ｔ−ブチルメチルケト
ン、メチルイソブチルケトンおよびメチルイソプロピル
ケトンからなる群より選ばれる１種または２種以上であ
る請求項１記載の製造方法。2. The method according to claim 1, wherein the ketone solvent is one or more selected from the group consisting of t-butyl methyl ketone, methyl isobutyl ketone and methyl isopropyl ketone.