JP2002172159A

JP2002172159A - 体内埋め込み医療器具

Info

Publication number: JP2002172159A
Application number: JP2000372376A
Authority: JP
Inventors: Ryuichi Urakawa; 隆一浦川; Ryota Sugimoto; 良太杉本
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2000-12-07
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2002-06-18

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】抗血栓性及び組織適合性に優れ、しかもその優
れた特性を、体内に留置後、長期間にわたって安定的に
発揮することができる体内埋め込み医療器具の提供。【解決手段】医療器具本体１の表面の少なくとも一部
を、カルボキシル基及びカルボン酸無水物基から選ばれ
る少なくとも１種の官能基を有する重合体からなる高分
子皮膜材料２で被覆してなる体内埋め込み医療器具。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗血栓性および組
織適合性に優れる体内埋め込み医療器具に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の医療手術においては、機能不全を
起こした器官の代替器官として、あるいは術後の部位を
保護したり、その機能を維持するために、体内に各種の
医療器具が埋め込まれる。これらの医療器具において
は、埋め込まれた部位に留置される間、血液、組織液、
リンパ液等の体液、さらに埋め込まれる器官、部位の生
体組織との適合性が要求される。例えば、ステント、人
工血管、長期に留置されるカテーテル等の血流と接する
部位に埋め込まれる医療器具においては、その表面に血
液が付着あるいは血液が凝固して血流を阻害しない、ま
た、周囲の生体組織と不適合となり、新内膜の生成によ
る狭窄、繊維芽細胞等の形質変化などを生じないよう
に、抗血栓性および組織適合性に優れることが求められ
る。また、尿管、尿道、リンパ管等に埋め込まれる医療
器具においても同様の特性が求められる。さらに、体内
に留置して徐放効果を発揮する薬剤を保持して体内に埋
め込まれる医療器具においては、その薬剤を保持する器
具においても、抗血栓性および組織適合性を有し、しか
もその特性を、安定的に持続して示すことが求められ
る。

【０００３】ところで、生体の脈管、特に冠動脈などの
血管に狭窄部が生じた場合、この狭窄部にバルーンカテ
ーテルを挿入し、バルーンを膨張させることによって血
管を拡張し内腔を確保し血流を良くする経皮的冠動脈形
成術（ＰＴＣＡ）が行われている。しかしながら、術後
３ヶ月以内に約４０％の患者に冠動脈の再狭窄が起こる
とされている。

【０００４】上記問題を解決するためにバルーンに取り
付けられたステントによる治療が行われるようになっ
た。ステントを狭窄部位に挿入し、バルーンで拡張され
ることによって目的とする適切な血管径を実現すること
が可能である。従来、このステントは、ステンレススチ
ールやタンタル等の金属から作製されており、血栓が付
着し易い、また、再狭窄を生じる異物反応を刺激し易い
といった問題があった。そこで、この問題を解決するた
めに、ステントに高分子材料をコーティングし、抗血栓
性や、血管との組織適合性を与えるような、さらにはス
テント留置後の再狭窄を防止するための薬剤の徐放が可
能なステントのコーティングや組成物が開示されている
が、いずれも十分なものではなかった。

【０００５】こうした抗血栓性や組織適合性に関する問
題はステントに限らず、体内に埋め込まれる各種医療器
具に共通する問題であるが、特に、体内に埋め込まれた
後、長期間留置されるステント等の医療器具において
は、その抗血栓性や組織適合性を持続して安定的に発揮
することが求められる。しかし、従来の、高分子材料を
コーティングしたステント等では、体内に留置後、長期
間にわたって、安定的に優れた抗血栓性および組織適合
性を持続することができず、血栓の付着、内膜の肥厚等
にる血流の阻害、脈管の狭窄等を招き、その結果、再狭
窄率が下がらないという問題があった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、前
記問題点を改善し、抗血栓性および組織適合性に優れ、
しかもその優れた特性を、体内に留置後、長期間にわた
って安定的に発揮することができる体内埋め込み医療器
具を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、この目的を
達成するべく鋭意研究の結果、カルボキシル基およびカ
ルボン酸無水物基から選ばれる少なくとも１種の官能基
を有する重合体からなる高分子皮膜材料で形成される皮
膜が有効であることを知見した。すなわち、本発明は、
前記知見に基づき、下記（１）〜（８）の体内埋め込み
医療器具を提供するものである。

【０００８】（１）医療器具本体の表面の少なくとも一
部を、カルボキシル基およびカルボン酸無水物基から選
ばれる少なくとも１種の官能基を有する重合体からなる
高分子皮膜材料で被覆してなる体内埋め込み医療器具。

【０００９】（２）前記重合体が、疎水性ビニルモノマ
ーと、カルボキシル基およびカルボン酸無水物基から選
ばれる少なくとも１種の官能基を有するモノマーとの共
重合体である（１）の体内埋め込み医療器具。

【００１０】（３）前記重合体が、疎水性ビニルモノマ
ーと、無水マレイン酸との共重合体である（１）の体内
埋め込み医療器具。

【００１１】（４）前記疎水性ビニルモノマーが、スチ
レン、エチレンおよびメチルビニルエーテルから選ばれ
る少なくとも１種である（２）または（３）の体内埋め
込み医療器具。

【００１２】（５）前記重合体が、スチレン−無水マレ
イン酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、
メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、およ
びこれらの共重合体を１価アルコールによって部分的に
エステル化してなる部分エステル化共重合体から選ばれ
る少なくとも１種である（１）の体内埋め込み医療器
具。

【００１３】（６）前記１価アルコールが、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルア
ルコール、２−メトキシエチルアルコールおよびポリエ
チレングリコールモノアルキルエーテルから選ばれる少
なくとも１種である（５）の体内埋め込み医療器具。

【００１４】（７）前記重合体が、４−メタクリロイル
オキシエチレントリメリット酸無水物およびメタクリロ
イルオキシエチレンフタル酸から選ばれる少なくとも１
種に由来する構造単位を含むビニル系重合体である
（２）の体内埋め込み医療器具。

【００１５】（８）前記医療器具本体が、ステントであ
る（１）〜（７）のいずれかの体内埋め込み医療器具。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明の体内埋め込み医療
器具（以下、「本発明の医療器具」という）について詳
細に説明する。本発明の医療器具は、医療器具本体の表
面の少なくとも一部を、高分子皮膜材料で被覆してなる
ものである。

【００１７】本発明の医療器具において、医療器具本体
の材質、形状、寸法、形態等は、特に制限されず、医療
器具が留置される部位の大きさ、コンプライアンス、組
織、細胞種等に応じて適宜決定される。例えば、材質
は、金属材料または高分子材料のいずれでもよく、留置
される部位、すなわち、血管、尿管、リンパ管等の脈
管、筋肉等の組織などに応じて、所要の特性を有するも
のであれば特に制限されないが、生体適合性を有する材
料であることが好ましい。

【００１８】金属材料としては、例えば、ステンレス
鋼、チタンもしくはチタン合金、タンタルもしくはタン
タル合金、プラチナもしくはプラチナ合金、金もしくは
金合金、コバルトベース合金等が挙げられる。ステンレ
ス鋼としては、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌ
が好適である。このＳＵＳ３１６Ｌは、実際にステント
の材料として用いられている。

【００１９】高分子材料としては、例えば、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポ
リエステル類またはそれを構成単位とするポリエステル
系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン
６６、ナイロン６１０等のポリアミド類またはそれを構
成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン
類、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはそれらを構
成単位とするポリオレフィン系エラストマー等のポリオ
レフィン類などが挙げられる。例えば、人工血管の材料
としては、ポリエチレンテレフタレートが、カテーテル
の材料としてはポリウレタンが、人工関節の材料として
は超高分子量ポリエチレンが、それぞれ用いられる。

【００２０】本発明の医療器具において、医療器具本体
は、抗血栓性および組織適合性等の基本的な特性を有す
るとともに、その医療器具に求められる特性、例えば、
剛性、生体組織との力学的コンプライアンス、追随性等
に応じて適宜、複数の材料を組み合わせて構成されてい
る。

【００２１】また、高分子皮膜材料で被覆される医療器
具本体の表面は、医療器具本体の内面および外面の所要
の箇所に皮膜が形成される。その箇所は、例えば、医療
器具が埋め込まれ、留置される部位における、血液、組
織液、リンパ液等の体液と接触する部分、あるいは抗血
栓性および組織適合性を必要とする部分等に応じて、適
宜決定される。例えば、医療器具であるステントにおい
ては、内腔面および外腔面の表面の少なくとも１部、さ
らに望ましくは全体を高分子皮膜材料で被覆するのが好
ましい。

【００２２】本発明において、高分子皮膜材料は、カル
ボキシル基およびカルボン酸無水物基から選ばれる少な
くとも１種の官能基を有する重合体からなるものであ
る。この重合体は、分子内に重合体主鎖に前記官能基が
結合した構造を有するものでもよいし、重合体主鎖に側
鎖として、前記官能基を有する低分子化合物または重合
体が結合した構造を有するものでもよい。この重合体に
おいて、カルボキシル基あるいはカルボン酸無水物は、
金属との密着性や接着性が良好であり、耐剥離性に優れ
ているので血中においても非常に安定である。

【００２３】前記重合体の具体例として、疎水性ビニル
モノマーと、カルボキシル基またはカルボン酸無水物基
を含有するモノマーとの共重合体が挙げられる。疎水性
ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、α−メチ
ルスチレン、エチレン、プロピレン、メチルビニルエー
テル、アクリル酸２−メトキシエチル、またはブチル、
ペンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、ステアリル
等の長鎖アルキル基を有するアクリル系あるいはメタク
リル系モノマー、その他アクリル系モノマーなど等が挙
げられる。

【００２４】カルボキシル基またはカルボン酸無水物基
を含有するモノマーとしては、例えば、無水マレイン
酸、マレイン酸、４−メタクリロイルオキシエチレント
リメリット酸無水物、メタクリロイルオキシエチレンフ
タル酸、Ｎ−メタクリロイルオキシグルタミン酸、Ｎ−
メタクリロイル−ε−カプロン酸、Ｎ−メタクリロイル
−γ−ブチリック酸、Ｎ−メタクリロイル−５−アミノ
サリチル酸、Ｎ−アクリロイルフェニルグリシン等が挙
げられる。また、共重合する疎水性ビニルモノマーが、
例えば、スチレン系の芳香環を有するモノマーや、長鎖
アルキル基を有するアクリル系あるいはメタクリル系モ
ノマー等である場合には、アクリル酸、メタクリル酸等
も使用可能である。

【００２５】本発明において、前記重合体は、これらの
疎水性ビニルモノマーと、カルボキシル基またはカルボ
ン酸無水物基を含有するモノマーとは、それぞれ１種の
みを共重合させたものでもよいし、複数種を組み合わせ
て共重合させたものでもよい。

【００２６】共重合方法としては、ラジカル重合、カチ
オン重合、配位重合等が挙げられる。このとき、共重合
を効率的に行うために、適切な重合溶媒を用いるとよ
い。重合溶媒としては、トルエン、ベンゼン、クロロベ
ンゼン、メタノール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒が挙げられる。

【００２７】本発明において、前記共重合体の中でも、
疎水性ビニルモノマーと、無水マレイン酸との共重合体
が望ましい。無水マレイン酸単位はカルボン酸無水物基
を有しており、部分的に加水分解したり、１価のアルコ
ールとの部分エステル化物を形成することによって、共
重合体の主鎖にカルボキシル基を有する重合体を得るこ
とができる。また、疎水性モノマーと共重合させること
によって、高分子皮膜材料を疎水化することもできる。
一方、無水マレイン酸は単独重合しないモノマーとして
知られており、電子供与性モノマーのみと共重合が可能
である。

【００２８】この疎水性ビニルモノマーと、無水マレイ
ン酸との共重合体の具体例として、スチレン−無水マレ
イン酸共重合体、メチルビニルエーテル−無水マレイン
酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体等が挙
げられる。前記共重合体中の無水マレイン酸のモル分率
（ｍｏｌ％）としては、１０ｍｏｌ％以上が好ましい。
１０ｍｏｌ％未満では、十分な生体との適合性が得られ
ない。一方、無水マレイン酸は単独重合しないモノマー
として知られ、一般的には電子供与性モノマーとの交互
共重合によって重合するとされており、共重合体中に５
０ｍｏｌ％以上含有させることは不可能である。従っ
て、共重合体中の無水マレイン酸のモル分率は１０〜５
０ｍｏｌ％が好ましく、さらに好ましくは２０〜５０ｍ
ｏｌ％である。

【００２９】さらに、前記重合体をさらに疎水化あるい
は親水化したり、体液と接触するにあたって高分子材料
表面のモービリティーを上げる等、材料の改質を目的と
して、１価アルコールを化学的にグラフトさせてもよ
い。このように、前記重合体を処理することによって、
各細胞、組織との生体反応を緩和し、より生体中での異
物反応性等を緩和し、長期にわたって適合性を維持する
ことが可能となる。

【００３０】前記１価アルコールとしては、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルア
ルコール、２−メトキシエチルアルコール、ポリエチレ
ングリコールモノアルキルエーテルあるいはそれらの混
合物から選ばれる。またこの他にも、ラウリルアルコー
ル、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ポリ
プロピレングリコールモノアルキルエーテル等、あるい
はそれらの混合物も使用可能である。

【００３１】この１価アルコールのグラフト反応は、前
記重合体を溶解させる溶媒系で容易に行うことができ
る。反応を良好に行うために、加熱、触媒としてピリジ
ン、トリエチルアミン等の３級アミン類を添加するとよ
い。

【００３２】さらに、本発明の医療器具において、前記
高分子皮膜材料は、医療器具を体内に留置後の肥厚や炎
症を抑制するために、必要に応じて各種薬剤を含有して
いてもよい。必要に応じて含有される薬剤としては、抗
癌剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗酸化剤等が挙げられ、医
療器具の留置部位、目的の医療効果、予防すべき合併症
等に応じて適宜選択される。

【００３３】本発明の医療器具の製造において、高分子
皮膜材料による医療器具本体の被覆方法は、特に限定さ
れず、例えば、前記高分子皮膜材料およびその他必要に
応じて含有される所望の量の薬剤を溶媒に溶解または分
散させてコーティング液を調製し、そのコーティング液
を用いて、医療器具本体にコーティングする方法、高分
子皮膜材料のみでコーティングされた医療器具本体を、
さらに高分子皮膜材料の溶液に所望の量の薬剤を含有さ
せたコーティング液をコーティングするなどの方法によ
って行うことができる。後者の方法の場合、それぞれの
高分子皮膜材料は同一でなくてもよい。また、コーティ
ング方法は、特に限定されず、スプレー法、ディッピン
グ法等のいずれの方法によってもよい。

【００３４】コーティング液の調製に用いられる溶媒
は、沸点が１００℃以下のものが好ましいが、１００℃
以上のものでもよい。好適な溶媒としては、アセトン、
クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が挙げられる。また、コーティング液
中の高分子皮膜材料の濃度は、医療器具本体の表面に均
一な皮膜を形成できる点で、０．０１〜１０％に調製す
るのが好ましく、さらに好ましくは０．１〜５％であ
る。

【００３５】また、本発明の医療器具本体の表面を被覆
する皮膜の厚さは０．１〜１００μｍが望ましい。この
範囲であれば、体内埋め込み医療器具が拡張される際に
も該高分子皮膜材料はクラック等を発生せず、追随性が
ある。また前記必要に応じて含有される薬剤等の十分な
担持量を確保することが可能である。

【００３６】本発明は、体内に留置して所望の医療効果
を発揮する埋め込み医療器具としては、例えば、ステン
ト、ステントグラフト、人工血管、カテーテル、人工心
弁、ペースメーカーのリード線、骨ネジ、人工骨、人工
気管、縫合糸等が挙げられる。中でも、生体の狭窄が起
こるような血管、尿管、尿道、リンパ管等の脈管に留置
して、十分に内腔を確保するために使用されるステント
は、本発明の医療器具の具体的態様として好適である。

【００３７】以下、本発明に掛かる生体留置用ステント
の全体的な構造の一例を図１および図２を参照して説明
する。図１は、管状に形成されたステントの正面図、図
２は図１のステントの軸方向に沿って切断して展開した
展開図である。

【００３８】図１および図２に示すステント１では、そ
の中心軸を取り囲むように、それぞれほぼ菱形状で中央
部が開口した複数（この例では５個）の構成要素２（２
ａ，２ｂ，２ｃ，２ｄ，２ｅ）が配置され、各構成要素
２の側部が接続部３によって接続されて環状ユニット４
を構成している。各構成要素２は軸方向の寸法が円周方
向の寸法よりも長くなっている。なお、構成要素２の形
状は、菱形状に限らず、ほぼ楕円状または菱形以外の多
角形状でもよい。すべての構成要素２はステント１の中
心軸からほぼ等距離となるように配置され、５個の構成
要素２で円形をなすように円周方向に湾曲している。ス
テント１の軸方向には複数（この例では８個）の環状ユ
ニット４ａ，４ｂ，４ｃ，４ｄ，４ｅ，４ｆ，４ｇ，４
ｈが配列され、互いに隣り合う環状ユニット４は接続部
３同士を連結する連結部５により１箇所で連結されて全
体で管状体をなしている。連結部５はステント１の中心
軸に対して若干斜めに（この例では約１２度）傾斜して
延びており、各連結部５はステント１の円周方向に沿っ
て螺旋状に配置されている。

【００３９】なお、ステント１の両端部の環状ユニット
４を構成する構成要素２は、端部において十分な拡張力
を得るとともに、血管内壁およびバルーンに与える損傷
を少なくするために、端部がほぼ半楕円状となってい
る。

【００４０】ステント１は、生体内へ挿入するのに適し
た直径を有し、管状体の内部から外方に広がる力が与え
られたときに伸長する。このステント１では、１つの環
状ユニット４に含まれる隣接する２つの構成要素２の間
に形成されるほぼＶ字状または台形状の空間に、隣接す
る環状ユニット４の構成要素２の端部が侵入している。
このようにステント１の円周方向に沿って構成要素２の
端部が重なった状態になっているため、所定の長さのス
テント１の軸方向に沿って多くの環状ユニット４を配置
することができる。したがって、ステント１を拡張させ
たときに、個々の構成要素２のステント１の軸方向に沿
う長さが短くなっても、ステント１の側面における隙間
の増加が少なく、より確実に血管の狭窄部を拡張でき、
かつその状態を良好に維持できる。また、連結部５がス
テント１の円周方向に沿って螺旋状に配置されており、
連続して直線をなすように延びていないので、１つの環
状ユニット４が血管に追従するように変化したときの負
荷が隣り合わない環状ユニット４にまで伝達されるのを
抑制でき、個々の環状ユニット４を独立して拡張させる
ことができる。

【００４１】ステント１の非拡張時の直径は１．２〜
１．８ｍｍ程度が好適であり、特に１．３〜１．６ｍｍ
がより好ましい。１つの構成要素２の軸方向の長さは
１．５〜４．０ｍｍ程度が好適であり、特に２．０〜
３．０ｍｍがより好ましい。互いに隣り合う環状ユニッ
ト４の構成要素２同士が軸方向に沿って重なり合う部分
の長さは０．５〜１ｍｍが好適である。それぞれ互いに
隣り合う環状ユニット４に含まれる、互いに隣り合う構
成要素２同士の中心間の距離は、１．３〜２．５ｍｍが
好適である。連結部５はステント１の中心軸に対して０
〜３０度程度傾斜していることが好ましく、特に５〜２
５度傾斜していることがより好ましい。連結部５の長さ
は１．４〜２．７ｍｍが好適である。環状ユニット４の
数は６〜１０が好適である。

【００４２】ステント１の中心部の環状ユニット４を構
成する構成要素２の肉厚は、０．０５〜０．１２ｍｍ程
度、特に０．０６〜０．１０ｍｍが好適である。ステン
ト１の両端部の環状ユニット４を構成する構成要素２の
肉厚は、中央部の環状ユニット４を構成する構成要素２
の肉厚の３／５〜４／５程度、具体的には０．０５〜
０．０７ｍｍ程度が好適である。

【００４３】ステント基材の材質としては、ある程度の
生体適合性を有するものが好ましい。例えば、ステンレ
ス鋼、チタンもしくはチタン合金、タンタルもしくはタ
ンタル合金、プラチナもしくはプラチナ合金、金もしく
は金合金、またはコバルトベース合金などの金属材料が
用いられる。ステンレス鋼としては、最も耐食性の良好
なＳＵＳ３１６Ｌが好適である。

【００４４】図１および図２に示すような形状のステン
トは、上記のような材質からなるパイプを、レーザー加
工などの方法により加工することにより製造することが
できる。加工により最終的な形状を有するステントを得
た後、焼きなましすることが好ましい。焼きなましを行
うことにより、ステント全体の柔軟性および可塑性が向
上し、屈曲した血管内での留置性が良好になる。この結
果、ステントを拡張した後に拡張前の形状に復元しよう
とする力、特に屈曲した血管部位で拡張した後に直線状
の形状に復帰しようとする力が減少し、屈曲した血管内
壁に与える物理的刺激が減少するとともに、再狭窄の要
因を減少させることができる。焼きなましは、ステント
表面に酸化被膜が形成されないように、不活性ガス（例
えばアルゴンガス）または水素ガス雰囲気下において行
い、９００〜１２００℃に加熱した後、ゆっくりと冷却
することが好ましい。ステント形状に加工した後、金や
プラチナなどの貴金属のメッキを施してもよい。

【００４５】以上、図１および図２によって、バルーン
エクスバンダブルステントを例にとり、本発明の医療器
具について説明したが、本発明はこれらに限られるもの
ではなく、セルフエクスパンダブルステント等にも適用
可能である。

【００４６】

【実施例】以下、本発明の実施例を挙げ、さらに詳細に
説明する。

【００４７】（実施例１）スチレン−無水マレイン酸共
重合体 (無水マレイン酸含有量：５０ｍｏｌ％）をアセ
トンに溶解させて、１重量％の濃度のコーティング液を
調製した。このコーティング液を、外径１．４４ｍｍ、
内径１．２４ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状のステント
（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）の内外表面にスプレー法によ
りコーティングした。ステントの内外表面に、スチレン
−無水マレイン酸共重合体は均一にコーティングされて
おり、コーティング皮膜の厚さは約１００μｍであっ
た。

【００４８】（実施例２）スチレン−無水マレイン酸共
重合体 (無水マレイン酸含有量：５０ｍｏｌ％）のメチ
ルアルコールによる部分エステル化物（メチルアルコー
ルによるエステル化率：５０％）をアセトンに１重量％
の濃度で溶解させてコーティング液を調製した。このコ
ーティング液を、実施例１で用いたものと同じステント
の内外表面にスプレー法によりコーティングした。ステ
ントの内外表面に、部分エステル化物は均一にコーティ
ングされており、コーティング皮膜の厚さは約５０μｍ
であった。

【００４９】（実施例３）スチレン−無水マレイン酸共
重合体 (無水マレイン酸含有量：３０ｍｏｌ％）のイソ
ブチルアルコールによる部分エステル化物（イソブチル
アルコールによるエステル化率：５０％）をアセトンに
１重量％の濃度で溶解させてコーティング液を調製し
た。このコーティング液を、実施例１で用いたものと同
じステントの内外表面にスプレー法によりコーティング
した。ステントの内外表面に、部分エステル化物は均一
にコーティングされており、コーティング皮膜の厚さは
約１１０μｍであった。

【００５０】（実施例４）スチレン−無水マレイン酸共
重合体 (無水マレイン酸含有量：５０ｍｏｌ％）のメチ
ルアルコールとイソブチルアルコールによる部分エステ
ル化物（メチルアルコールによるエステル化率：２５
％、イソブチルアルコールによるエステル化率２５％）
をアセトンに１重量％の濃度で溶解させてコーティング
液を調製した。このコーティング液を、実施例１で用い
たものと同じステントの内外表面にスプレー法によりコ
ーティングした。ステントの内外表面に、部分エステル
化物は均一にコーティングされており、コーティング皮
膜の厚さは約１００μｍであった。

【００５１】（実施例５）スチレン−無水マレイン酸共
重合体 (無水マレイン酸含有量：４０ｍｏｌ％）のメチ
ルアルコールとイソブチルアルコールによる部分エステ
ル化物（メチルアルコールによるエステル化率：２５
％、イソブチルアルコールによるエステル化率２５％）
をアセトンに５重量％の濃度で溶解させてコーティング
液を調製した。このコーティング液を、実施例１で用い
たものと同じステントの内外表面にスプレー法によりコ
ーティングした。ステントの内外表面に、部分エステル
化物は均一にコーティングされており、コーティング皮
膜の厚さは約１００μｍであった。

【００５２】（実施例６）エチレン−無水マレイン酸共
重合体（無水マレイン酸含有量：３０ｍｏｌ％）をアセ
トンに０．５重量％の濃度で溶解させてコーティング液
を調製した。このコーティング液を、実施例１で用いた
ものと同じステントの内外表面にスプレー法によりコー
ティングした。ステントの内外表面に、部分エステル化
物は均一にコーティングされており、コーティング皮膜
の厚さは約１００μｍであった。

【００５３】（実施例７）スチレン−無水マレイン酸共
重合体（無水マレイン酸含有量：２０ｍｏｌ％）のメチ
ルアルコールとイソブチルアルコールによる部分エステ
ル化物（メチルアルコールによるエステル化率：２５
％、イソブチルアルコールによるエステル化率：２５
％）をアセトンに５重量％の濃度で溶解させてコーティ
ング液を調製した。このコーティング液に実施例１で用
いたものと同じステントを浸漬および乾燥して、コーテ
ィングを行った。得られたステントの内外表面に、部分
エステル化物は均一にコーティングされており、コーテ
ィング皮膜の厚さは約１００μｍであった。

【００５４】（実施例８）メタクリロイルオキシエチレ
ンフタル酸とアクリル酸２−メトキシエチルを、重量比
２：３の割合で、ジオキサン中でラジカル重合させ、共
重合体を合成した。この共重合体を再沈殿法により精製
し、クロロホルムに１重量％の濃度で溶解させてコーテ
ィング液を調製した。このコーティング液を、実施例１
で用いたものと同じステントの内外表面にスプレー法に
よりコーティングした。ステントの内外表面に、共重合
体は均一にコーティングされており、コーティング皮膜
の厚さは約１００μｍであった。

【００５５】（実施例９）４−メタクリロイルオキシエ
チレントリメリット酸無水物とアクリル酸２−メトキシ
エチルを、重量比１：１の割合で、ジオキサン中でラジ
カル重合させ、共重合体を合成した。この共重合体を再
沈殿法により精製し、クロロホルムに１重量％の濃度で
溶解させてコーティング液を調製した。このコーティン
グ液を、実施例１で用いたものと同じステントの内外表
面にスプレー法によりコーティングした。ステントの内
外表面に、共重合体は均一にコーティングされており、
コーティング皮膜の厚さは約１００μｍであった。

【００５６】（実施例１０）メタクリロイルオキシエチ
レンフタル酸とメチルビニルエーテルを重量比２：３の
割合で、トルエン中でラジカル重合させ、共重合体を合
成した。この共重合体を再沈殿法により精製し、クロロ
ホルムに１重量％の濃度で溶解させてコーティング液を
調製した。このコーティング液を、実施例１で用いたも
のと同じステントの内外表面にスプレー法によりコーテ
ィングした。ステントの内外表面に、共重合体は均一に
コーティングされており、コーティング皮膜の厚さは約
１００μｍであった。

【００５７】次に、前記の実施例１、４および８で得ら
れた、ステントを用いて、ｉｎｖｉｔｒｏにおける抗
血小板活性の評価を実験例１〜３として行い、また、比
較例としてコーティング皮膜を有しないステントについ
ても抗血小板活性の評価を行う実験例４を行った。この
とき、抗血小板活性の評価は下記の方法で行った。結果
を下記に示す。

【００５８】抗血小板活性の評価ステンレス板上に形成したコーティング被膜の表面に、
血小板数が１０×１０ ⁴μｌになるように調整した多血
小板血漿１００μｌを滴下した。室温で３０分間インキ
ュベートした後、生理食塩水にて十分にリンスを行っ
た。固定化後、電子顕微鏡により皮膜表面に吸着してい
る血小板を１０００倍像にて観察し評価を行った。任意
の５視野における、皮膜表面に吸着している血小板の形
態をその活性度合いによって、下記の３群に分類し、そ
の数をカウントした。また、比較対照としてはステンレ
ス板（ＳＵＳ３１６Ｌ）を使用した。ｔｙｐｅＩ型形態変化をほとんど起こしていないｔｙｐｅII型義足を出しているものの活性が中程
度であるものｔｙｐｅIII 型完全に形態を崩し材料表面に粘着
し、活性度が高い

【００５９】（実験例１）実施例１で調製したコーティ
ング液で形成した皮膜の表面に吸着した血小板数をカウ
ントした。その結果、ｔｙｐｅＩ型が２個、ｔｙｐｅII
型が５個、ｔｙｐｅIII 型が２個と吸着した血小板総数
は少なく、また活性化された血小板数も少なく、コーテ
ィング皮膜の抗血小板活性が高いことが確認された。

【００６０】（実験例２）実施例４で調製したコーティ
ング液を用いて形成した皮膜の表面に吸着した血小板数
をカウントした。その結果、ｔｙｐｅＩ型が３個、ｔｙ
ｐｅII型が８個、ｔｙｐｅIII 型が２個と、吸着した血
小板総数は少なく、また活性化された血小板数も少な
く、コーティング皮膜の抗血小板活性が高いことが確認
された。

【００６１】（実験例３）実施例８で調製したコーティ
ング液を用いて形成された皮膜の表面に吸着した血小板
数をカウントした。その結果、ｔｙｐｅＩ型が４個、ｔ
ｙｐｅII型が６個、ｔｙｐｅIII 型が３個と、吸着した
血小板数は少なく、また活性化された血小板数も少な
く、コーティング皮膜の抗血小板活性が高いことが確認
された。

【００６２】（実験例４）比較例として、ステンレスで
あるＳＵＳ３１６Ｌ板表面に吸着した血小板数をカウン
トした。その結果、ｔｙｐｅＩ型が３個、ｔｙｐｅII型
が１０個、ｔｙｐｅIII 型が３０個と、上記実験例１〜
３で評価したものに比べて抗血小板活性が劣っているこ
とが確かめられた。

【００６３】また、前記の実施例１、４および８で得ら
れたステントについて、ｉｎｖｉｖｏにおける生体適
合性を評価する実験例５〜７を行った。このとき、生体
適合性の評価は、下記の方法にしたがって、ウサギ腸骨
動脈にステントを留置する実験によって行った。

【００６４】生体適合性の評価コーティングされたステントをバルーンカテーテルにマ
ウントし、ＥＯＧ滅菌を行った。ＪＷウサギ（約３ｋ
ｇ、雄）の頸部をケタミンおよびキシラジン麻酔下にて
剃毛し、イソジン塗布消毒後、右総頸動脈を組織より剥
離した。約１５０Ｕ／ｋｇのヘパリンを耳介静脈より導
入後、剥離した右総頸動脈に予め装填したステントをマ
ウントしたバルーンカテーテルを、シースイントロデュ
ーサーより腸骨動脈に選択的に導入し、留置部位で規定
圧にてステントを拡張した。バルーンを抜去した後、右
総頸動脈を結紮し局所を縫合した。ステント留置から４
週間後、ステント留置時と同様の方法で、シースイント
ロデューサーを左総頸動脈に導入した。Ｘ線透視下にて
造影用カテーテルをシースイントロデューサーより血管
内に挿入し、選択的に腹部大動脈（腸骨動脈分枝部より
約３ｃｍ上部のところ）までカテーテルを運び、該カテ
ーテルより造影剤を注入し、左右腸骨動脈から左右大腿
動脈の造影を行い、血流の状態を確認した。次いでヘパ
リン加生食による全身灌流を実施した後、１０％中性緩
衝ホルマリン液にてステント留置部位付近の血管を固定
化した。十分に固定化した後、標的血管を摘出した。定
法によりステントが留置された血管を樹脂包埋し、病理
標本を作製した。病理標本はＨ・Ｅ染色し、光学顕微鏡
にて観察した。

【００６５】（実験例５）実施例１で得られたステント
が留置された部位を血管造影検査した結果、留置部は十
分に開存し、血流が確保されていることが確認された。
さらに病理的観察の結果、肥厚はほとんどなく、ステン
ト周囲の炎症反応も見られず、血管内組織適合性を示し
ていた。

【００６６】（実験例６）実施例４で得られたステント
が留置された部位を血管造影検査した結果、留置部は十
分に開存し、血流が確保されていることが確認された。
さらに病理的観察の結果、肥厚はほとんどなく、ステン
ト周囲の炎症反応も見られず、血管内組織適合性を示し
ていた。

【００６７】（実験例７）実施例８で得られたステント
が留置された部位を血管造影検査した結果、留置部は十
分に開存し、血流が確保されていることが確認された。
さらに病理的観察の結果、肥厚はほとんどなく、ステン
ト周囲の炎症反応も見られず、血管内組織適合性を示し
ていた。

【００６８】

【発明の効果】本発明の体内埋め込み医療器具は、抗血
栓性および組織適合性に優れ、しかもその優れた特性
を、体内に留置後、長期間にわたって安定的に発揮する
ことができる。そのため、本発明の体内埋め込み医療器
具は、特に、生体の狭窄が起こるような血管、尿管、尿
道、リンパ管等の脈管に留置して十分に内腔を確保する
ために使用されるステントとして好適である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の体内埋め込み医療器具の具体例である
ステントの一例を示す正面図である。

【図２】図１のステントの展開図である。１ステント２構成要素３接続部４環状ユニット５連結部

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医療器具本体の表面の少なくとも一部を、
カルボキシル基およびカルボン酸無水物基から選ばれる
少なくとも１種の官能基を有する重合体からなる高分子
皮膜材料で被覆してなる体内埋め込み医療器具。
【請求項２】前記重合体が、疎水性ビニルモノマーと、
カルボキシル基およびカルボン酸無水物基から選ばれる
少なくとも１種の官能基を有するモノマーとの共重合体
である請求項１に記載の体内埋め込み医療器具。
【請求項３】前記重合体が、疎水性ビニルモノマーと、
無水マレイン酸との共重合体である請求項１に記載の体
内埋め込み医療器具。
【請求項４】前記疎水性ビニルモノマーが、スチレン、
エチレンおよびメチルビニルエーテルから選ばれる少な
くとも１種である請求項２または３に記載の体内埋め込
み医療器具。
【請求項５】前記重合体が、スチレン−無水マレイン酸
共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、メチル
ビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、およびこれ
らの共重合体を１価アルコールによって部分的にエステ
ル化してなる部分エステル化共重合体から選ばれる少な
くとも１種である請求項１に記載の体内埋め込み医療器
具。
【請求項６】前記１価アルコールが、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコ
ール、２−メトキシエチルアルコールおよびポリエチレ
ングリコールモノアルキルエーテルから選ばれる少なく
とも１種である請求項５に記載の体内埋め込み医療器
具。
【請求項７】前記重合体が、４−メタクリロイルオキシ
エチレントリメリット酸無水物およびメタクリロイルオ
キシエチレンフタル酸から選ばれる少なくとも１種に由
来する構造単位を含むビニル系重合体である請求項２に
記載の体内埋め込み医療器具。
【請求項８】前記医療器具本体が、ステントである請求
項１〜７のいずれかに記載の体内埋め込み医療器具。