JP2002167327A - Solid formulation - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a granulation powder containing a higher amount of slightly water soluble, highly water repellent biologically active substance as well as a solid formulation containing the granulation powder having excellent disintegration and dissolution of the biologically active substance. SOLUTION: This invention relates to 1) a granulation powder including a biologically active substance and a cellulose disintegrator, 2) a granulation powder including a biologically active substance, a cellulose disintegrator and a binder, 3) a solid formulation containing the granulation powder of 1) and 2), a cellulose disintegrator, a stearic acid lubricant and 4) a solid formulation of 3) as an elliptical tablet.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、造粒末、固形製剤
およびその製造法に関する。The present invention relates to a granulated powder, a solid preparation and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】難水溶性で撥水性の高い生理活性物質の
高含有製剤の造粒工程において、通常の水に結合剤を溶
解あるいは一部分散した結合剤溶液では造粒が進まず、
かつ打錠工程までの工程で操作性が悪く、打錠して得ら
れる素錠における生理活性物質の含量均一性も危惧され
る。また、通常、固形製剤の剤形としては錠剤が選択さ
れ、錠剤形状は、服用性および製造性の観点より円形が
選択される。しかしながら、錠剤中の生理活性物質の含
有量および含有率の観点より、錠剤重量を大きくする必
要がある場合、服用性が悪く、また、薬物溶出が遅れ
る。2. Description of the Related Art In a granulation process of a high-content preparation of a poorly water-soluble and highly water-repellent physiologically active substance, granulation does not proceed in a binder solution in which a binder is dissolved or partially dispersed in ordinary water,
In addition, operability is poor in the steps up to the tableting step, and the uniformity of the content of the physiologically active substance in the uncoated tablet obtained by tableting is also a concern. In general, tablets are selected as the dosage form of the solid preparation, and the tablet shape is selected to be circular from the viewpoint of ingestibility and manufacturability. However, when it is necessary to increase the tablet weight from the viewpoint of the content and content of the physiologically active substance in the tablet, the ingestibility is poor and the dissolution of the drug is delayed.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】難水溶性で撥水性の高
い生理活性物質を、均一に、かつ高含量有する造粒末は
得られていない。また、従来、既知の造粒末から崩壊性
のよい固形製剤および生理活性物質を高含量有する固形
製剤は未だ得られていない。A granulated powder having a uniform and high content of a poorly water-soluble and highly water-repellent physiologically active substance has not been obtained. Conventionally, a solid preparation having good disintegration properties and a solid preparation having a high content of a physiologically active substance have not yet been obtained from known granulated powder.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題点を解決するため鋭意研究を進め、セルロース系崩壊
剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（以下、ＣＭＣ−Ｃａと略称することもある）など）を
含有させることにより、難水溶性および（または）撥水
性である生理活性物質（例えば、性腺刺激ホルモンGnRH
（Gonadotropinreleasing hormone）拮抗作用を有する
生理活性物質）であっても打錠工程までの操作性が良好
で、且つ、生理活性物質を均一に、高含量で含有する造
粒末、ひいては生理活性物質を均一、高含量で含有する
固形製剤を得ること、特に該生理活性物質、セルロース
系崩壊剤および結合剤（例えば、ヒドロキシメチルセル
ロース（以下、ＨＰＣと略称することもある）など）を
含む溶液（または懸濁液）を混合させることにより打錠
工程までの操作性が良好な造粒末が得られること、且
つ、生理活性物質を均一に、高含量含有する造粒末、ひ
いては生理活性物質を均一、高含量で含有する固形製剤
が得られることを見出した。さらに、該造粒末を配合し
てなる固形製剤が崩壊性に優れた固形製剤となりうるこ
とを見出した。また、該固形製剤を錠剤、特に楕円形錠
剤にすることにより、予想外にも溶出性が向上すること
を見出した。また、該生理活性物質が光に対して着色変
化を起こし不安定である場合、フィルムコーティング錠
にすることにより、非遮光下でも長期間に安定に保存で
きることも見出した。上記の件についてさらに研究した
結果、本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and have studied cellulosic disintegrants (for example, calcium carboxymethylcellulose (hereinafter sometimes abbreviated as CMC-Ca). ), Etc.) to provide a poorly water-soluble and / or water-repellent physiologically active substance (for example, gonadotropin GnRH).
(Gonadotropinreleasing hormone) even if it is a physiologically active substance having an antagonistic action), the operability up to the tableting step is good, and the granulated powder containing the biologically active substance uniformly and at a high content, and thus the biologically active substance Obtaining a solid preparation containing a uniform and high content, especially a solution (or suspension) containing the physiologically active substance, a cellulosic disintegrant and a binder (for example, hydroxymethylcellulose (hereinafter sometimes abbreviated as HPC) and the like). Turbidity), a granulated powder having good operability up to the tableting step can be obtained, and the granulated powder containing a high content of the bioactive substance, and thus the bioactive substance, It has been found that a solid preparation containing a high content can be obtained. Further, they have found that a solid preparation containing the granulated powder can be a solid preparation having excellent disintegration properties. It has also been found that dissolution is unexpectedly improved by forming the solid preparation into a tablet, particularly an oval tablet. It has also been found that when the physiologically active substance is unstable due to color change due to light, it can be stably stored for a long period of time even under non-shading by making a film-coated tablet. As a result of further research on the above matters, the present invention has been completed.

【０００５】（１）生理活性物質とセルロース系崩壊剤
を含有してなる造粒末； （２）セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロスカ
ルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースから選ばれる化合物または２以上の化合物
を組み合わせてなる崩壊剤である上記（１）記載の造粒
末； （３）セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセルロー
スカルシウムである上記（１）記載の造粒末； （４）生理活性物質が難水溶性である上記（１）記載の
造粒末； （５）生理活性物質が撥水性である上記（１）記載の造
粒末； （６）生理活性物質が難水溶性かつ撥水性である上記
（１）記載の造粒末； （７）生理活性物質の接触角が８０度以上である上記
（１）記載の造粒末； （８）生理活性物質が、式(1) Granulated powder containing a physiologically active substance and a cellulosic disintegrant; (3) The granulated powder according to the above (1), which is a disintegrant obtained by combining a selected compound or two or more compounds; (3) The granulated powder according to the above (1), wherein the cellulosic disintegrant is carboxymethylcellulose calcium; 4) the granulated powder according to the above (1), wherein the physiologically active substance is poorly water-soluble; (5) the granulated powder according to the above (1), wherein the physiologically active substance is water-repellent; (7) The granulated powder according to the above (1), which is water-soluble and water-repellent; End; (8) a physiologically active substance, wherein

【化１５】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｘ）と略記するこ
ともある〕である上記（１）記載の造粒末； （９）化合物（Ｘ）が、式Embedded image Wherein, X is a carbon atom or a nitrogen atom, - - - indicates a single bond or a double bond], or a salt thereof having a partial structure represented by [hereinafter, may be abbreviated as compound (X) The granulated powder according to the above (1), wherein (9) the compound (X) has the formula

【化１６】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基または式Embedded image Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group or a C _1-4 alkyl group which may have a substituent. , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a C _1-4 alkoxy group which may have a substituent, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy. R ⁴ may be a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and R ⁶ may be an optionally substituted C
_1-4 alkyl group or formula

【化１７】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕で
ある上記（８）記載の造粒末； （１０）化合物（Ｘ）が、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］
−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩である上記
（８）記載の造粒末； （１１）化合物（Ｘ）が、式Embedded image (Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 The granulated powder according to the above (8), which is a compound represented by the following formula (I): -N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl]
-3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,
The granulated powder according to the above (8), which is 4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof; (11) a compound of the formula (X)

【化１８】 〔式中、Ｒ⁹は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、
置換されていてもよいＣ _3-7シクロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換さ
れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ¹⁰は置換され
ていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換されていても
よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ⁹が無置換のＣ_1-7ア
ルキル基である場合、Ｒ¹⁰は置換されたＣ_1-7アルキル
基または置換されたフェニルを示す〕で表される化合物
またはその塩〔以下、化合物（VIII）と略記することも
ある〕である上記（８）記載の造粒末； （１２）化合物（Ｘ）が、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチ
リル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４
−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩である上記（８）記載の造粒末； （１３）生理活性物質、セルロース系崩壊剤および結合
剤を含む溶液を混合し、乾燥してなる上記（１）記載の
造粒末； （１４）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、α化
デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、デキストリンおよびプルランか
ら選ばれる化合物または２以上の化合物を組み合わせて
なる結合剤である上記（１３）記載の造粒末； （１５）結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである
上記（１３）記載の造粒末； （１６）結合剤を含む溶液が、アルコール溶液である上
記（１３）記載の造粒末； （１７）アルコールが炭素数１ないし３のアルコールで
ある上記（１６）記載の造粒末； （１８）アルコールがエタノールである上記（１６）記
載の造粒末； （１９）打錠用である上記（１）記載の造粒末； （２０）生理活性物質、セルロース系崩壊剤および結合
剤を含む溶液を混合し、乾燥することを特徴とする造粒
末の製造法； （２１）上記（１）ないし（１８）記載の造粒末を配合
してなる固形製剤； （２２）上記（１）ないし（１８）記載の造粒末、セル
ロース系崩壊剤およびステアリン酸系滑沢剤を配合して
なる上記（２１）記載の固形製剤； （２３）セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロス
カルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースから選ばれる化合物または２以上の化合
物を組み合わせてなる崩壊剤である上記（２２）記載の
固形製剤； （２４）セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムである上記（２２）記載の固形製剤； （２５）ステアリン酸系滑沢剤がステアリン酸マグネシ
ウムである上記（２２）記載の固形製剤； （２６）フィルムコーティング錠である上記（２１）記
載の固形製剤； （２７）楕円形錠剤である上記（２１）記載の固形製
剤； （２８）カプセル剤である上記（２１）記載の固形製
剤； （２９）顆粒・細粒剤である上記（２１）記載の固形製
剤； （３０）化合物（Ｉ）を含有してなる造粒末； （３１）５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４
−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンまたはその塩を含有してなる上記（３０）
記載の造粒末； （３２）化合物（Ｉ）と結合剤を含む溶液とを混合し、
乾燥してなる上記（３０）記載の造粒末； （３３）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、α化
デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、デキストリンおよびプルランか
ら選ばれる化合物または２以上の化合物を組み合わせて
なる結合剤である上記（３２）記載の造粒末； （３４）結合剤を含む溶液がアルコール溶液である上記
（３２）記載の造粒末； （３５）アルコールが炭素数１ないし３のアルコールで
ある上記（３４）記載の造粒末； （３６）アルコールがエタノールである上記（３４）記
載の造粒末； （３７）打錠用である上記（３０）記載の造粒末； （３８）化合物（Ｉ）と、結合剤を含む溶液とを混合
し、乾燥することを特徴とする造粒末の製造法； （３９）上記（３０）ないし（３６）記載の造粒末を配
合してなる固形製剤。 （４０）上記（３０）ないし（３６）記載の造粒末、セ
ルロース系崩壊剤およびステアリン酸系滑沢剤を配合し
てなる上記（３９）記載の固形製剤； （４１）セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロス
カルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースから選ばれる化合物または２以上の化合
物を組み合わせてなる崩壊剤である上記（４０）記載の
固形製剤； （４２）セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムである上記（４０）記載の固形製剤； （４３）ステアリン酸系滑沢剤がステアリン酸マグネシ
ウムである上記（４０）記載の固形製剤； （４４）フィルムコーティング錠である上記（３９）記
載の固形製剤； （４５）楕円形錠剤である上記（３９）記載の固形製
剤； （４６）カプセル剤である上記（３９）記載の固形製
剤； （４７）顆粒・細粒剤である上記（３９）記載の固形製
剤； （４８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である上
記（３９）記載の固形製剤； （４９）性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である上記
（３９）記載の固形製剤などに関する。Embedded image[Wherein, R⁹Is optionally substituted C_1-7Alkyl group,
Optionally substituted C _3-7Cycloalkyl group, substituted
C that may be_1-6Alkoxyamino group or substituted
An optionally substituted hydroxyamino group is represented by R^TenIs replaced
May be C_1-7Alkyl group or substituted
Each represents a good phenyl group;⁹Is unsubstituted C_1-7A
When it is a alkyl group, R^TenIs the substituted C_1-7Alkyl
Represents a group or substituted phenyl]
Or a salt thereof [hereinafter, may be abbreviated as compound (VIII).
(12) the compound (X) is 3- (N-benzyl-N-meth);
(Tylaminomethyl) -4,7-dihydro-5-isobutyi
Ryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- [4
-[(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamido
No] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyri
Gin or granulated powder according to (8), a salt thereof; (13) a physiologically active substance, a cellulose-based disintegrant and binding
The solution according to the above (1), wherein the solution containing the agent is mixed and dried.
Granulated powder; (14) hydroxypropyl cellulose as binder, pregelatinized
Starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, meth
Cellulose, hydroxypropyl methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidone, dextrin and pullulan?
Or a combination of two or more compounds selected from
(15) The granulated powder according to the above (13), wherein the binder is hydroxypropylcellulose.
(16) The granulated powder according to (13) above, wherein (16) the solution containing a binder is an alcohol solution.
(13) The granulated powder according to the above (13); (17) The alcohol is an alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
(18) The granulated powder according to (16) above, wherein (18) the alcohol is ethanol.
(19) Granulated powder according to the above (1) for tableting; (20) Bioactive substance, cellulosic disintegrant and binding
Granulation characterized by mixing a solution containing an agent and drying
(21) Compounding granulated powder described in (1) to (18) above
(22) Granulated powder or cell according to any one of the above (1) to (18)
Combined with loin disintegrant and stearic acid lubricant
(23) The cellulosic disintegrant is carboxymethyl cellulose.
Over scan calcium, carboxymethylcellulose, cross
Carmellose sodium or low-substituted hydroxypro
Compounds selected from pill cellulose or two or more compounds
(22) The disintegrant according to (22) above,
(24) Cellulose-based disintegrant is carboxymethylcellulo
(22) the solid preparation according to the above (22), wherein the stearic acid-based lubricant is magnesium stearate;
(26) The solid preparation according to the above (22), wherein the solid preparation is a film-coated tablet.
(27) The solid preparation according to the above (21), which is an oval tablet.
(28) A solid product according to the above (21), which is a capsule.
(29) The solid product according to the above (21), which is a granule / fine granule
(30) granulated powder containing compound (I); (31) 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl)
L) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4
-(3-methoxyureido) phenyl] -3-phenyl
Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
(30) The above (30) comprising H) -dione or a salt thereof.
(32) mixing the compound (I) with a solution containing a binder,
The granulated powder according to the above (30), which is dried; (33) the binder is hydroxypropylcellulose,
Starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, meth
Cellulose, hydroxypropyl methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidone, dextrin and pullulan?
Or a combination of two or more compounds selected from
(32) The granulated powder according to the above (32), wherein the solution containing the binder is an alcohol solution.
(32) the granulated powder according to (32), wherein the alcohol is an alcohol having 1 to 3 carbon atoms
(36) The granulated powder according to (34) above, wherein (36) the alcohol is ethanol.
(37) Granulated powder according to the above (30) for tableting; (38) Mixing compound (I) with a solution containing a binder
(39) dispersing the granulated powder according to the above (30) to (36);
A solid preparation that is combined. (40) The granulated powder according to (30) to (36),
Contains a lurose disintegrant and a stearic acid lubricant
(41) the cellulosic disintegrant is carboxymethyl cellulose
Sucrose, carboxymethylcellulose, cloth
Carmellose sodium or low-substituted hydroxypro
Compounds selected from pill cellulose or two or more compounds
The disintegrant according to the above (40), which is a disintegrant obtained by combining
(42) Cellulose-based disintegrant is carboxymethylcellulo
(43) the stearic acid-based lubricant is magnesium stearate;
(44) The solid preparation according to the above (40), wherein the solid preparation is a film-coated tablet.
(45) The solid preparation according to the above (39), which is an oval tablet.
(46) The solid product according to the above (39), which is a capsule.
(47) The solid product according to the above (39), which is a granule / fine granule
(48) Gonadotropin-releasing hormone antagonist
(39) The solid preparation according to (39) above, which is an agent for preventing or treating sex hormone-dependent diseases.
It relates to the solid preparation as described in (39).

【０００６】本発明に用いられる「生理活性物質」とし
ては、分子量が約１０００以下、好ましくは約９００以
下、さらに好ましくは約８００以下、特に好ましくは約
７００以下の物質が好ましい。本発明において「生理活
性」物質は、難水溶性または／および撥水性である場合
に、その効果が顕著に現れる。本発明で用いられる「難
水溶性である生理活性物質」の溶解度は、例えば０．１
％（Ｗ／Ｖ）以下、好ましくは０．０１％（Ｗ／Ｖ）以
下である。ここで溶解度とは、第１４改正日本薬局方記
載の第２液〔０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ約６．８）〕
に、薬物を過剰に添加後、例えばＲｅｃｉｐｒｏ Ｓｈ
ａｋｅｒ（モデルＳＲ−Ｉ、大洋科学工業（株））を用
いて１分間に１００回以上の振とうを、室温（約１５〜
約２５℃）にて、３０分以上施した後、溶け残りの薬物
を遠心分離して得られる上清中の薬物濃度を示す。[0006] The "bioactive substance" used in the present invention is preferably a substance having a molecular weight of about 1000 or less, preferably about 900 or less, more preferably about 800 or less, and particularly preferably about 700 or less. In the present invention, the effect of a “bioactive” substance is remarkably exhibited when it is poorly water-soluble or / and water-repellent. The solubility of the "poorly water-soluble physiologically active substance" used in the present invention is, for example, 0.1
% (W / V) or less, preferably 0.01% (W / V) or less. Here, the solubility refers to the second solution [0.2 M phosphate buffer (about pH 6.8)] described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia.
After adding the drug in excess, for example, Recipro Sh
aker (Model SR-I, Taiyo Kagaku Kogyo Co., Ltd.), shake 100 times or more per minute at room temperature (about 15 to
(Approximately 25 ° C.) for 30 minutes or more, and shows the drug concentration in the supernatant obtained by centrifuging the undissolved drug.

【０００７】本発明で用いられる「撥水性である生理活
性物質」とは、ぬれにくい、即ち接触角の大きい物質な
どが挙げられる。具体例としては、生理活性物質を、島
津オートグラフ（ＡＧ−５０００Ｂ型）（島津製作所
製）を用いて、荷重１ｔｏｎ／ｃｍ²にて、直径１３ｍ
ｍの圧縮成型物（３００ｍｇ）とし、その表面に、注射
筒を用いて精製水を１滴滴下し、滴下１５秒後の水滴の
接触角を、自動接触角計（ＣＡ−Ｚ型）（協和界面科学
製）で測定した値が、４０度以上、好ましくは６０度以
上、さらに好ましくは８０度以上を示す物質などが挙げ
られる。撥水性の高い物質の代表例であるステアリン酸
マグネシウム、後述の化合物Ａ（５−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェ
ニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）、および後述の化合
物Ｂ（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキ
シシクロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４
−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン）の接触角を上
記の方法で測定した結果、それぞれ約９６度、約９０度
および約８８度を示した。[0007] The "water-repellent physiologically active substance" used in the present invention includes substances that are hardly wetted, that is, substances having a large contact angle. As a specific example, the diameter of the physiologically active substance is 13 m with a load of 1 ton / cm ² using a Shimadzu Autograph (AG-5000B type) (manufactured by Shimadzu Corporation).
m of a compression molded product (300 mg), a drop of purified water was dropped on the surface thereof using a syringe, and the contact angle of the water droplet 15 seconds after the drop was measured using an automatic contact angle meter (CA-Z type) (Kyowa Substances whose value measured by Interfacial Science) is 40 degrees or more, preferably 60 degrees or more, and more preferably 80 degrees or more. Magnesium stearate, a typical example of a substance having high water repellency, a compound A (5- (N-benzyl-
N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H , 3H) -dione) and the compound B (3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) described below)
-4,7-dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6
-Difluorobenzyl) -2- [4-[(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4
-Oxothieno [2,3-b] pyridine) was measured by the above method, and as a result, it was found to be about 96 degrees, about 90 degrees and about 88 degrees, respectively.

【０００８】また、本発明に用いられる「生理活性物
質」としては、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴ
ニスト、抗生物質などが挙げられる。このうち、ＧｎＲ
Ｈアンタゴニストが好ましい。該「ＧｎＲＨアンタゴニ
スト」としては、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物であ
ればいずれでもよく、例えば、式[0008] Examples of the "physiologically active substance" used in the present invention include GnRH antagonists, GnRH agonists and antibiotics. Of these, GnR
H antagonists are preferred. The “GnRH antagonist” may be any compound having a GnRH antagonistic action.

【化１９】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造（基本骨
格）を有する化合物またはその塩、より具体的には、上
記化合物（I）、化合物（VIII）またはそれらの塩など
が挙げられる。Embedded image Wherein, X is a carbon atom or a nitrogen atom, - - - indicates a single bond or a double bond], or a salt thereof having a partial structure represented by (basic skeleton), and more specifically, the Compound (I), compound (VIII) or a salt thereof and the like.

【０００９】上記式（I）中の各置換基の定義を以下に
記す。Ｒ¹またはＲ²で示される「Ｃ_1-4アルコキシ基」
としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げ
られる。このうち、Ｃ_1-3アルコキシ基が好ましい。さ
らに好ましくはメトキシである。Ｒ¹またはＲ²で示され
る「Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基」としては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが挙げられ
る。このうち、Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル基が好ま
しい。さらに好ましくはメトキシカルボニルである。Ｒ
¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」としては、例え
ば直鎖状Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ_3-4アルキル基（例、イ
ソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルな
ど）などが挙げられる。このうち、Ｃ_1-3アルキル基が
好ましい。とりわけ、エチルが好ましい。The definition of each substituent in the above formula (I) is described below. “C _1-4 alkoxy group” represented by R ¹ or R ²
As, for example, methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, butoxy, tert-butoxy and the like. Of these, a C _1-3 alkoxy group is preferred. More preferably, it is methoxy. The “C _1-4 alkoxy-carbonyl group” represented by R ¹ or R ² includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Of these, a C _1-3 alkoxy-carbonyl group is preferred. More preferably, it is methoxycarbonyl. R
¹ or an optionally substituted C represented by R ²
_As the “C _1-4 alkyl group” of the “ _1-4 alkyl group”, for example, a linear C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), a branched C _3-4 alkyl group (Eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.). Of these, a C _1-3 alkyl group is preferred. Especially, ethyl is preferable.

【００１０】Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有して
いてもよいＣ_1-4アルキル基」の「置換基」としては、
例えば（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-7アシルオキシ
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ）、（iii）ベンゾイルオキ
シ、（iv）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-4ア
シル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキ
ル−カルボニルなど）、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ_1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）などから選ば
れる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基
（例、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカル
ボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセ
チルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（v）Ｃ
_1-10アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、tert−ブトキシなど）、（vi）Ｃ_3-7シクロアルキ
ルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-3アルコキシ（例、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシな
ど）、（vii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシ
（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなど）など
が挙げられる。このうち、ヒドロキシが好ましい。Ｒ¹
またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4
アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」は、例えば上記置
換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場
合、各置換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ¹お
よびＲ²は、どちらか一方が水素原子、他方がＣ_1-3アル
コキシ基が好ましい。The “substituent” of the “optionally substituted C _1-4 alkyl group” represented by R ¹ or R ² includes:
For example, (i) hydroxy, (ii) C _1-7 acyloxy (eg, C _1-6 alkyl-carbonyloxy such as acetoxy, propionyloxy), (iii) benzoyloxy, (iv) C _1-6 alkoxy-carbonyl ( examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl, C _1-4 acyl (e.g., acetyl, C _1-3 alkyl, such as propionyl - carbonyl), C _1-4 alkyl (e.g., Methyl,
An amino group (eg, amino, dimethylamino, methoxycarbonyl) which may have one or two substituents selected from ethyl, propyl, butyl, etc.) and C _1-3 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl) Amino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, acetylamino, methanesulfonylamino, etc.), (v) C
_1-10 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, etc.), (vi) C _3-7 cycloalkyloxycarbonyloxy-C _1-3 alkoxy (eg, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethoxy, etc.) , (Vii) C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkoxy (eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, etc.). Of these, hydroxy is preferred. R ¹
Or a “C _1-4 optionally having substituent (s)” for R ²
The “C _1-4 alkyl group” of the “alkyl group” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 5,
It may have from 3 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. One of R ¹ and R ² is preferably a hydrogen atom, and the other is preferably a C _1-3 alkoxy group.

【００１１】Ｒ³で示される「ハロゲン原子」として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられ
る。このうち塩素が好ましい。Ｒ³で示される「置換基
を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基」の「Ｃ_1-4アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ
などが挙げられる。このうち、メトキシが好ましい。Ｒ
³で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキ
シ基」の「置換基」としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示さ
れる「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の
「置換基」と同様のものが挙げられる。このうちＣ_1-4
アルコキシ基が好ましい。該Ｃ_1-4アルコキシ基は、例
えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２
個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。隣接する２つのＲ³が連結して形成する「Ｃ_1-4アル
キレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどが挙げられる。Ｒ³は、水素
原子が好ましい。The "halogen atom" represented by R ³ includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, chlorine is preferred. As the "C _1-4 alkoxy group" of the "optionally C _1-4 alkoxy group which may have a substituent" represented by R ^3, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert- butoxy And the like. Of these, methoxy is preferred. R
^3, as the "substituent" of the "optionally substituted C _1-4 alkoxy group" represented, the R ¹ or the "optionally substituted C ₁ represented by R ² And the same as the "substituent" of the " _-4 alkyl group". C _1-4
Alkoxy groups are preferred. The C _1-4 alkoxy group may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and the number of substituents is 2
In the case of two or more, each substituent may be the same or different. The “C _1-4 alkylenedioxy group” formed by linking two adjacent R ³ includes, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like. R ³ is preferably a hydrogen atom.

【００１２】Ｒ⁴で示される「Ｃ_1-4アルキル基」として
は、例えば直鎖状Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ_3-4アルキル基
（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなど）などが挙げられる。このうちＣ_1-3アルキ
ル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。Ｒ⁶で
示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル
基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有し
ていてもよいＣ_1-4アルキル基」が挙げられる。The "C _1-4 alkyl group" represented by R ⁴ includes, for example, a linear C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), a branched C _3-4 alkyl group. Groups (eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-
Butyl, etc.). Among them, a C _1-3 alkyl group is preferred. Especially, methyl is preferable. Represented by R ⁶ As the "C _1-4 alkyl group optionally having a substituent" represented by R ¹ or R ² "optionally substituted C _1-4 alkyl group" Is mentioned.

【００１３】Ｒ⁴とＲ⁵とが連結して形成される「複素
環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられ
る。Ｒ⁴とＲ⁵とが連結するとき、式The "heterocycle" formed by linking R ⁴ and R ⁵ includes a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group. When R ⁴ and R ⁵ are linked, the formula

【化２０】 で表される基としては、例えば、式Embedded image As the group represented by, for example,

【化２１】 で表される基などが挙げられる。このうち、式Embedded image And the like. Of these, the formula

【化２２】 で表される基が好ましい。Embedded image The group represented by is preferred.

【００１４】Ｒ⁶は、式R ⁶ is represented by the formula

【化２３】 〔式中、Ｒ⁵は上記と同意義を示す〕で表される基が好
ましい。Ｒ⁴はＣ_1-3アルキル基およびＲ⁵は水素原子が
好ましい。ｎは０〜２の整数が好ましい。Embedded image [Wherein, R ⁵ has the same meaning as described above]. R ⁴ is preferably a C _1-3 alkyl group and R ⁵ is preferably a hydrogen atom. n is preferably an integer of 0 to 2.

【００１５】化合物（I）中、好ましい化合物として
は、Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ_1-3アルキ
ル基；Ｒ²が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁴がＣ
_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；およびｎが０である
化合物またはその塩などが挙げられる。中でも好ましく
は、Ｒ¹がメトキシ基；Ｒ²およびＲ⁵がそれぞれ水素原
子；Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；および
ｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。化
合物（I）の具体例としては、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェ
ニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロ
ベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩が挙げら
れる。なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６
−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フ
ェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ジオンまたはその塩が好ましい。[0015] In compound (I), preferred compounds, R ¹ is hydroxy group, a methoxy group or a C _1-3 alkyl group; R ² is a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group; R ⁴ is C
_A compound wherein R ⁶ is a benzyl group; and n is 0, or a salt thereof. Among them, preferably, R ¹ is a methoxy group; and the like, or a salt thereof is a and n are 0; R ² and R ⁵ are each a hydrogen atom; R ⁴ is C _1-3 alkyl group; R ⁶ is a benzyl group . Specific examples of compound (I) include 5- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-
2,4 (1H, 3H) -dione, 5- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-hydroxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 5- (N-benzyl-)
N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methylureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-
2,4 (1H, 3H) -dione, 5- (N-benzyl-N
- methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-ethylureido) phenyl] -3-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine -
2,4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof. Among them, 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6
-[4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H,
3H) -dione or a salt thereof is preferred.

【００１６】上記式（VIII）中の各置換基の定義を以下
に記す。Ｒ⁹で示される「置換されていてもよいＣ_1-7ア
ルキル基」の「Ｃ_1-7アルキル基」としては、例えば直
鎖Ｃ_1-7アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）、分枝Ｃ
_3-7アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチルな
ど）などが挙げられる。このうち、分枝Ｃ_3-7アルキル
基が好ましい。とりわけ、イソプロピルが好ましい。Ｒ
⁹で示される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」
の「置換基」としては、例えば（i）ヒドロキシ基、（i
i）Ｃ_1-7アシルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニル
オキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ；ベン
ゾイルオキシなど）、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカル
ボニル、Ｃ_1-3アシル（例、アセチル、プロピオニルな
どのＣ_1-2アルキル−カルボニルなど）、Ｃ_1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）およびＣ_1-3
アルキル（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる
置換基を１または２個有していてもよいアミノ（具体
例：アミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルベンジルオキ
シカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニ
ルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、（i
v）Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（例、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）およびＣ
_1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
_1-10（好ましくはＣ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、メトキシメ
トキシ、エトキシメトキシなど）、（v）Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニルなど）などが挙げられ
る。このうちヒドロキシ基が好ましい。該「Ｃ_1-7アル
キル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１
ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。The definition of each substituent in the above formula (VIII) is described below. Examples of the “C _1-7 alkyl group” of the “ _optionally substituted C _1-7 alkyl group” for R ⁹ include, for example, a linear C _1-7 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl,
Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, etc.), branched C
_3-7 alkyl group (eg, isopropyl, isobutyl, sec-
Butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl and the like). Of these, a branched C _3-7 alkyl group is preferred. Especially, isopropyl is preferable. R
Indicated by ⁹ "optionally substituted C _1-7 alkyl group"
Examples of the “substituent” include (i) a hydroxy group and (i)
i) C _1-7 acyloxy (eg, C _1-6 alkyl-carbonyloxy such as acetoxy, propionyloxy; benzoyloxy, etc.); (iii) C _1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
tert-butoxycarbonyl, etc.), benzyloxycarbonyl, C _1-3 acyl (eg, C _1-2 alkyl-carbonyl such as acetyl, propionyl, etc.), C _1-3 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.) and C _{1 -3}
Amino (eg, amino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylbenzyloxycarbonylamino, Acetylamino, methanesulfonylamino, methylamino, dimethylamino, etc.), (i
v) C _3-7 cycloalkyloxycarbonyloxy (eg,
Cyclohexyloxycarbonyloxy) and C
C which may have 1 to 3 substituents selected from _1-3 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.)
_1-10 (preferably C _1-4 ) alkoxy (eg, methoxy,
Ethoxy, propoxy, tert- butoxy, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethoxy, methoxymethoxy, etc. ethoxymethoxy), (v) C _1-6 alkoxy - and carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.) No. Of these, a hydroxy group is preferred. The “C _1-7 alkyl group” is, for example, one of the above substituents at a substitutable position.
It may have from 5 to 5, preferably 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.

【００１７】Ｒ⁹で示される「置換されていてもよいＣ
_3-7シクロアルキル基」の「Ｃ_3-7シクロアルキル基」と
しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙
げられる。このうち、好ましくは、シクロプロピルが挙
げられる。Ｒ⁹で示される「置換されていてもよいＣ_3-7
シクロアルキル基」の「置換基」としては、上記Ｒ⁹で
示される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが１ないし３個挙げられる。置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。Ｒ⁹で示される「置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシアミノ基」の「Ｃ_1-6アルコキシアミノ
基」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコ
キシアミノ基（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、
ジメトキシアミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキ
シアミノなど）が挙げられる。このうち、モノ−Ｃ_1-3
アルコキシアミノ基（例、メトキシアミノなど）が好ま
しい。Ｒ⁹で示される「置換されていてもよいＣ_1-6アル
コキシアミノ基」の「置換基」としては、上記Ｒ⁹で示
される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。置換基数
が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていて
もよい。該「置換基」は、Ｃ_1-6アルコキシアミノ基の
「Ｃ_1-6アルコキシ基」または「アミノ基の窒素原子」
を置換していてもよい。該「置換されていてもよいＣ
_1-6アルコキシアミノ基」の具体例としては、メトキシ
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−メトキシアミノ、エトキシアミノ、ジメトキシア
ミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキシアミノなど
が挙げられる。好ましい例としては、Ｃ_1-3アルコキシ
アミノ基、Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−Ｎ−Ｃ_1-3アルコキシア
ミノ基などが挙げられる。The optionally substituted C represented by R ⁹
_As the “C _3-7 cycloalkyl group” of the “ _3-7 cycloalkyl group”, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like can be mentioned. Of these, cyclopropyl is preferred. “Optionally substituted C _{3-7 represented} by R ⁹
Examples of the “substituent” of the “cycloalkyl group” include one to three same substituents as the “substituent” of the “optionally substituted C _1-7 alkyl group” for R ⁹ . When the number of the substituents is 2 or more, respective substituents may be the same or different. Represented by R ⁹ in the "optionally substituted C _1-6 alkoxy group" as "C _1-6 alkoxy group" is, for example, mono- - or di -C _1-6 alkoxy group (eg, methoxyamino, ethoxyamino,
Dimethoxyamino, diethoxyamino, ethoxymethoxyamino, etc.). Among them, Mono-C _1-3
An alkoxyamino group (eg, methoxyamino, etc.) is preferred. Represented by R ⁹ "substituent" of the "optionally substituted C _1-6 alkoxy group" is represented by R ⁹ in the "optionally substituted C _1-7 alkyl group", " And the same number as the “substituent”. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. The "substituent", "C _1-6 alkoxy group" of the C _1-6 alkoxy amino or "nitrogen atom of the amino group"
May be substituted. The "optionally substituted C
Specific examples of " _1-6 alkoxyamino group" include methoxyamino, N-methyl-N-methoxyamino, N-ethyl-N-methoxyamino, ethoxyamino, dimethoxyamino, diethoxyamino, ethoxymethoxyamino and the like. Can be Preferred examples include a C _1-3 alkoxyamino group and an NC _1-3 alkyl-NC _1-3 alkoxyamino group.

【００１８】Ｒ⁹で示される「置換されていてもよいヒ
ドロキシアミノ基」の「置換基」としては、ヒドロキシ
アミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ基」を置換
していてもよく、該「ヒドロキシ基」上の置換基として
は、（i）Ｃ_1-7アシル基（例、アセチル、プロピオニル
などのＣ_1-6アルキル−カルボニル；ベンゾイルな
ど）、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ _1-3
アシル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-2アル
キル−カルボニルなど）、Ｃ_1-3アルキルスルホニル
（例、メタンスルホニルなど）およびＣ_1-3アルキル
（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる置換基を
１または２個有していてもよいアミノ基（具体例：アミ
ノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、tert−ブトキシカルボニルベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、（iii）Ｃ
_3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（例、シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）およびＣ_1-3
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）から選ばれ
る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_1-10（好ま
しくはＣ_1-4）アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、tert−ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ−１−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル
など）などが挙げられ、該「アミノ基」上の置換基とし
ては、上記（i）〜（iii）記載の基などが挙げられる。
ヒドロキシアミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ
基」の各置換基は同一または異なっていてもよい。「置
換されていてもよいヒドロキシアミノ基」の好ましい例
としては、Ｎ−Ｃ _1-6アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ
基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノなど）などが挙げられる。さ
らに好ましくはＮ−Ｃ_1-3アルキル−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ基などである。R⁹The “optionally substituted
As the “substituent” for the “droxyamino group”, hydroxy
Substitute "hydroxy group" or "amino group" for amino group
As a substituent on the “hydroxy group”
Is (i) C_1-7Acyl group (eg, acetyl, propionyl)
Such as C_1-6Alkyl-carbonyl; benzoyl
Etc.), (ii) C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, meth
Xoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxy
Carbonyl), benzyloxycarbonyl, C _1-3
Acyl (eg, C such as acetyl, propionyl, etc.)_1-2Al
Kill-carbonyl, etc.), C_1-3Alkylsulfonyl
(Eg, methanesulfonyl, etc.) and C_1-3Alkyl
(Eg, methyl, ethyl, etc.)
An amino group optionally having one or two amino groups (specific examples:
, Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonyla
Mino, tert-butoxycarbonylbenzyloxycarbo
Nilamino, acetylamino, methanesulfonylami
, Methylamino, dimethylamino, etc.), (iii) C
_3-7Cycloalkyloxycarbonyloxy (eg,
Rohexyloxycarbonyloxy) and C_1-3
Selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.)
Which may have 1 to 3 substituents_1-10(Preferred
Or C_1-4) Alkyl group (eg, methyl, ethyl, pro
Pill, tert-butyl, cyclohexyloxycarbonyl
Oxy-1-ethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl
And the like as a substituent on the “amino group”.
And the groups described in the above (i) to (iii).
"Hydroxy group" or "amino"
Each substituent of "group" may be the same or different. "Place
Preferred Examples of "Hydroxyamino Group which may be Replaced"
As N-C _1-6Alkyl-N-hydroxyamino
Groups (eg, N-methyl-N-hydroxyamino, N-ethyl
And N-hydroxyamino). Sa
More preferably N-C_1-3Alkyl-N-hydroxyl
And a mino group.

【００１９】Ｒ¹⁰で示される「置換されていてもよいＣ
_1-7アルキル基」の「Ｃ_1-7アルキル基」としては、例え
ば直鎖または分枝Ｃ_1-7アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）などが挙げられ
る。このうちＣ_1-3アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）が好ましい。特に好まし
くはイソプロピルである。Ｒ¹⁰で示される「置換されて
いてもよいＣ_1-7アルキル基」の「置換基」としては、
上記Ｒ⁹で示される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキ
ル基」の「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｒ¹⁰で示される「置換されていてもよ
いフェニル基」の「置換基」としては、例えばハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、Ｃ_1-3アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が挙げられ
る。中でもハロゲン（好ましくはフッ素）が好ましい。
該「フェニル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な
位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一
または異なっていてもよい。The optionally substituted C represented by R ¹⁰
_As the “C _1-7 alkyl group” of the “ _1-7 alkyl group”, for example, a linear or branched C _1-7 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se
c-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl and the like). Among them, a C _1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, etc.). Particularly preferred is isopropyl. As the “substituent” of the “optionally substituted C _1-7 alkyl group” for R ¹⁰ ,
The same number as the “substituent” of the “optionally substituted C _1-7 alkyl group” for R ⁹ is mentioned.
When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. Examples of the “substituent” of the “optionally substituted phenyl group” represented by R ¹⁰ include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, etc.) and C _1-3 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.). Among them, halogen (preferably fluorine) is preferable.
The "phenyl group" may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions. When the number of the substituents is 2 or more, the respective substituents are the same. Or they may be different.

【００２０】Ｒ⁹は、好ましくは、置換された分枝Ｃ_3-7
アルキル基または置換されたＣ_3-7シクロアルキル基、
さらに好ましくは、ヒドロキシ基で置換された分枝Ｃ
_3-7アルキル基またはヒドロキシ基で置換されたＣ_3-7シ
クロアルキル基である。このうち、ヒドロキシ基で置換
されたＣ_3-7シクロアルキル基が好ましい。また、ヒド
ロキシ基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基、ヒ
ドロキシ基で置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキ
ル基、モノ−Ｃ_1-3アルコキシアミノ基、Ｎ−Ｃ _1-3アル
キル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシアミノ基な
ども好ましい。Ｒ⁹は、特に好ましくは、ヒドロキシ基
で置換されていてもよいシクロプロピル基またはメトキ
シアミノ基などである。最も好ましくは、ヒドロキシ基
で置換されたシクロプロピル基である。Ｒ¹⁰は、好まし
くは、置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基である。
さらに好ましくは、ヒドロキシ基で置換されていてもよ
いＣ_1-3アルキル基などである。特に好ましくはイソプ
ロピルである。また、フェニルも好ましい。化合物（VI
II）の好ましい例としては、Ｒ⁹が、ヒドロキシ基で置
換されていてもよいＣ_1-3アルキル基、ヒドロキシ基で
置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基またはモ
ノ−Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；Ｒ¹⁰が、Ｃ_1-3アルキル
基またはフェニル基である化合物またはその塩などが挙
げられる。さらに好ましくは、Ｒ⁹が（1）１または２個
のヒドロキシ基で置換されたＣ_1-3アルキル基、（2）ヒ
ドロキシ基で置換されたＣ_3-7シクロアルキル基、また
は（3）Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；Ｒ¹⁰がイソプロピル
基またはフェニル基である化合物またはその塩などが挙
げられる。R⁹Is preferably a substituted branch C_3-7
Alkyl group or substituted C_3-7Cycloalkyl group,
More preferably, a branched C substituted with a hydroxy group
_3-7C substituted with an alkyl group or a hydroxy group_3-7Shi
A cycloalkyl group. Of these, substituted with hydroxy group
Done C_3-7Cycloalkyl groups are preferred. Also Hyde
C optionally substituted with a roxy group_1-3Alkyl group, ar
C optionally substituted with a droxy group_3-7Cycloalkyl
Group, mono-C_1-3Alkoxyamino group, N-C _1-3Al
A kill-N-hydroxyamino group or a hydroxyamino group
Are preferred. R⁹Is particularly preferably a hydroxy group
A cyclopropyl group or methoxy which may be substituted with
And a cyamino group. Most preferably, a hydroxy group
Is a cyclopropyl group substituted with R^TenIs preferred
Or optionally substituted C_1-7It is an alkyl group.
More preferably, it may be substituted with a hydroxy group.
C_1-3And an alkyl group. Particularly preferably isop
Ropil. Also, phenyl is preferable. Compound (VI
Preferred examples of II) include R⁹Is replaced by a hydroxy group
C which may be replaced_1-3Alkyl and hydroxy groups
Optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group or
No-C_1-3Alkoxyamino group; R^TenBut C_1-3Alkyl
Group or a phenyl group or a salt thereof.
I can do it. More preferably, R⁹But (1) 1 or 2
Substituted with a hydroxy group of_1-3Alkyl group, (2)
C substituted with a droxy group_3-7A cycloalkyl group, or
Is (3) C_1-3Alkoxyamino group; R^TenIs isopropyl
Group or a phenyl group or a salt thereof.
I can do it.

【００２１】化合物（VIII）の具体例としては、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカルボニルア
ミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［４−（３
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−シクロプロ
パンカルボニルアミノフェニル）チエノ［２，３−ｂ］
ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒ
ドロ−５−イソブチリル−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−２−（４−Ｎ'−メトキシウレイドフェニ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプ
ロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒド
ロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ニルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、４，７−
ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４
−（２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニ
ル］−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチ
リル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−ベン
ゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプロ
ピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはそれらの塩などが挙げ
られる。なかでも、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４−
［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩が好ましい。[0021] Specific examples of the compound (VIII) is 3-
(N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4,7-
Dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- (4-cyclopropanecarbonylaminophenyl) -4-oxothieno [2,3-b] pyridine, 5-benzoyl-3- (N- Benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-4-oxo-2- [4- (3
- hydroxy-2-methyl-propionylamino) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine, 5- (4-fluorobenzoyl)-3-(N-benzyl -N- methylaminomethyl) -7- (2,6 -Difluorobenzyl)-
4,7-dihydro-4-oxo-2- (4-cyclopropanecarbonylaminophenyl) thieno [2,3-b]
Pyridine, 3- (N-benzyl--N- methylaminomethyl) -4,7-dihydro-5- isobutyryl-7-
(2,6-difluorobenzyl) -2- [4- (3-hydroxy-2-methylpropionylamino) phenyl]
-4-oxothieno [2,3-b] pyridine, 3- (N
-Benzyl-N-methylaminomethyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- (4-N'-methoxyureidophenyl) -4-oxothieno [2 3-b] pyridine, 3-
(N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4,7-
Dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- [4-[(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyridine, (R ) -4,7-Dihydro-2- [4- (3-hydroxy-2-methylpropionylamino) phenyl] -7- (2,6-difluorobenzyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl ) -5-Isobutyryl-4-oxothieno [2,3-
b] pyridine, 4,7-dihydro-2- [4- (2-hydroxy-2-methylpropionylamino) phenyl]
7- (2,6-difluorobenzyl)-3-(N-benzyl -N- methylaminomethyl) -5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine, 4,7
Dihydro-2- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyrylamino) phenyl] -7- (2,6-difluorobenzyl) -3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -5-isobutyryl -4-oxothieno [2, 3
-B] pyridine, (R) -4,7-dihydro-2- [4
-(2,3-dihydroxypropionylamino) phenyl] -7- (2,6-difluorobenzyl) -3- (N
- benzyl -N- methylaminomethyl) -5-isobutyryl-4-oxothieno [2,3-b] pyridine, 3-
(N- Benzyl -N- methylamino) -5- benzoyl-7- (2,6-difluorobenzyl) 4,7
-Dihydro-2- [4-[(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyridine or a salt thereof. Among them, 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-
7- (2,6-difluorobenzyl) -2- [4-
[(1-Hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyridine or a salt thereof is preferred.

【００２２】化合物（I）および化合物（VIII）の塩と
しては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。こ
のような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸
（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化
合物（I）が酸性基を有している場合は、無機塩基
（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アン
モニアなど）または有機塩基（例、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジ
アミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよ
い。The salts of compound (I) and compound (VIII) are preferably physiologically acceptable acid addition salts. Examples of such a salt include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc.). Acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-
For example, a salt with toluenesulfonic acid or the like is used. When the compound (I) has an acidic group, an inorganic base (eg, an alkali metal salt or an alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium or the like, ammonia or the like) or an organic base (eg, trimethylamine,
Physiologically acceptable salts may be formed with triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like.

【００２３】化合物（I）は、自体公知の方法、例え
ば、特開平９−１６９７６８号公報、ＷＯ ９６／２４
５９７号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法に
より製造することができる。具体例として、以下の製造
法１および製造法２が挙げられる。反応式中の化合物は
塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化
合物（I）の塩と同様のものなどが挙げられる。Compound (I) can be prepared by a method known per se, for example, JP-A-9-169768, WO 96/24
No. 597, or a method analogous thereto. Specific examples include the following production methods 1 and Production Method 2. The compounds in the reaction formulas may include those forming salts, and examples of the salts include those similar to the salts of compound (I).

【化２４】 上記式中、Ｌは脱離基を、その他の各記号は上記と同意
義を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば１
−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していても
よいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基」としては、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を有していてもよい
Ｃ_1-4アルコキシ基（例、２，２，２−トリクロロエト
キシ基）などが挙げられる。Embedded image In the above formula, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. As the "leaving group" represented by L, for example, 1
-Imidazolyl, a halogen atom, an alkoxy group which may have a substituent, and the like. The “alkoxy group optionally having substituent (s)” includes a C _1-4 alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine, bromine, etc.) (eg, 2, 2,2-trichloroethoxy group).

【００２４】化合物（II）は、特開平９−１６９７６８
号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法により得ら
れる。化合物（II）とカルボニルジイミダゾール（Ｎ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）またはホス
ゲン（二量体および三量体も含む）等とを反応させ、化
合物（IV）を得、次いで化合物（III）を反応させ、化
合物（I）を得る。化合物（IV）は単離せずに反応を続
けてもよく、また、単離して次工程に使用してもよい。
また、化合物（IV）は、化合物（II）とクロロぎ酸エス
テル化合物（例、クロロぎ酸２，２，２−トリクロロエ
チル、クロロぎ酸１−クロロエチル等）などとを反応さ
せても得られる。Compound (II) is disclosed in JP-A-9-169768.
The method can be obtained by a method described in Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. H10-205 or a method analogous thereto. Compound (II) and carbonyldiimidazole (N,
Reaction with N'-carbonyldiimidazole; CDI) or phosgene (including dimers and trimers) to give compound (IV), then react with compound (III) to give compound (I) . The compound (IV) may be allowed to continue the reaction without isolation, or may be isolated and used in the next step.
Compound (IV) can also be obtained by reacting compound (II) with a chloroformate compound (eg, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, 1-chloroethyl chloroformate, etc.). .

【００２５】化合物（II）とカルボニルジイミダゾール
またはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（II）１
モルに対し、それぞれ約１〜３モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、エーテル類（例、エチル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、ト
ルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類
（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いら
れる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましく
は、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通
常約１〜約３６時間である。本反応は、必要に応じ、塩
基の存在下に行われる。該「塩基」としては、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約２
モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２モルであ
る。次いで行われる化合物（III）との反応条件は、化
合物（II）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン
とを反応させる条件と同様に行えばよい。化合物（II
I）の使用量は、化合物（II）または化合物（IV）１モ
ルに対し、約２〜２０モル、好ましくは、約５〜１０モ
ルである。反応温度は、通常、約０〜１５０℃であり、
好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間
は、通常約１〜６時間である。また、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲンと化合物（III）とは、同時に
化合物（II）と反応させてもよい。[0025] In the reaction of the compound (II) with carbonyldiimidazole or phosgene, etc., the amount of such carbonyldiimidazole or phosgene, compound (II) 1
It is about 1 to 3 moles per mole. The reaction is
The reaction is usually performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include ethers (eg, ethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide,
Dimethylacetamide, etc., halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) and the like. The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably at room temperature (about 15 to about 25 ° C). The reaction time is usually about 1 to about 36 hours. This reaction is performed, if necessary, in the presence of a base. As the "base", for example,
Sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate,
An inorganic base such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and thallium hydroxide, or an organic base such as triethylamine and pyridine is used. The amount of the “base” to be used is about 2 to 1 mol of the compound (II).
Mol to 20 mol, preferably about 5 mol to 12 mol. The subsequent reaction conditions with compound (III) may be the same as those for reacting compound (II) with carbonyldiimidazole or phosgene. Compound (II
The amount of I) to be used is about 2 to 20 mol, preferably about 5 to 10 mol, per 1 mol of compound (II) or compound (IV). The reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C,
Preferably at room temperature (about 15 to 25 ° C). The reaction time is generally about 1 to 6 hours. Further, a carbonyldiimidazole or phosgene compound (III), may be reacted simultaneously with the compound (II).

【００２６】[0026]

【化２５】 上記式中、Ｒ⁷は水素原子またはアルキル基を、Ｒ⁸はア
ルキル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。Ｒ
⁷またはＲ⁸で示される「アルキル基」としては、Ｒ¹ま
たはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4ア
ルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」と同様のものが挙げ
られる。Embedded image In the above formulas, the R ⁷ is a hydrogen atom or an alkyl group, R ⁸ is an alkyl group, and other symbols are as defined above. R
⁷ or as "alkyl group" represented by R ^8, similar to the "C _1-4 alkyl group" of the "optionally substituted C _1-4 alkyl group" represented by R ¹ or R ² include those of.

【００２７】化合物（V）は、自体公知の方法、例えば
ｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導
体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-1
00頁，1966年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−
５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−
１６９７６８号、ＷＯ ９６／２４５９７号公報等に記
載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得ら
れる。The compound (V) is reacted with a method known per se, for example, by reacting p-nitrophenylacetone, a cyanoacetate derivative and sulfur (eg, Chem. Ber., Vol. 99, 94-1).
00, 1966), the resulting 2-amino-4-methyl-
5- (4-nitrophenyl) thiophene, JP 9-
169768, WO 96/24597 and the like or a method analogous thereto.

【００２８】Ｒ⁷が水素原子の場合、化合物（V）を、
縮合試薬の存在下、式When R ⁷ is a hydrogen atom, compound (V) is
In the presence of a condensing reagent, the formula

【化２６】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩（以下、化合物（VI）と略記する）と反
応させ、化合物（VII）を得、次いで閉環反応に付し、
化合物（I）を得る。該「縮合試薬」としては、例え
ば、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジ
ノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate：PyBOP）などが挙げられる。該「縮合試
薬」の使用量は、化合物（V）１モルに対し、約１〜３
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次
の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもできる。Embedded image Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (VI)) to obtain compound (VII), which is then subjected to a ring closure reaction. ,
Compound (I) is obtained. Examples of the "condensing reagent" include benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate: PyBOP). The amount of the “condensing reagent” to be used is about 1 to 3 with respect to 1 mol of compound (V).
Is a mole. This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include alcohols (eg, ethanol, methanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), halogenated hydrocarbons (Eg, chloroform, dichloromethane, etc.). The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably at room temperature (about 15 to about 150 ° C).
About 25 ° C). The reaction time is usually about 1 to about 36 hours. The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.

【００２９】化合物（VII）を塩基の存在下、閉環反応
に付す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメト
キシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられ
る。該「塩基」の使用量は、化合物（VII）１モルに対
し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。Compound (VII) is subjected to a ring closure reaction in the presence of a base. Examples of the "base" include an inorganic base such as sodium methoxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and thallium hydroxide; and an organic base such as triethylamine and pyridine. A base is used. The amount of the “base” to be used is about 2 to 20 mol, preferably about 5 to 12 mol, per 1 mol of compound (VII).
Is a mole. This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include alcohols (eg, ethanol, methanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), halogenated hydrocarbons (Eg, chloroform, dichloromethane, etc.). The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably at room temperature (about 15 to about 150 ° C).
About 25 ° C). The reaction time is usually about 1 to about 36 hours.

【００３０】Ｒ⁷がアルキル基の場合、化合物（V）
を、活性化された化合物（VI）と反応させ、化合物
（I）を得る。活性化された化合物（VI）は、自体公知
の方法に従い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えな
い適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物（VI）
とを反応させることにより得られる。該「有機アルミニ
ウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウ
ム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれ
らを含有する溶液などが挙げられる。該「有機アルミニ
ウム試薬」の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、１
〜５モル、好ましくは１モルである。該溶媒としては、
例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）が好ましい。反応温度は、通常、約０
〜１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）であ
る。反応時間は、通常約１〜６時間である。化合物
（V）を活性化された化合物（VI）と反応させることに
より、閉環反応が行われ、化合物（I）が得られる。該
「化合物（V）」の使用量は、化合物（VI）および有機
アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好まし
い。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒中で行われる。該溶媒としては、活性化された化合物
（VI）を得る反応に用いられた溶媒が好ましい。反応温
度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは室温下（約１
５〜２５℃）である。反応時間は、通常約１〜４８時間
である。When R ⁷ is an alkyl group, compound (V)
Is reacted with the activated compound (VI) to obtain a compound (I). The activated compound (VI) can be produced according to a method known per se, for example, an organic aluminum reagent and a compound (VI) in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
And by reacting As the “organoaluminum reagent”, for example, trimethylaluminum, dimethylaluminum chloride and the like, or a solution containing these and the like can be mentioned. The amount of the “organoaluminum reagent” used is 1 mol per 1 mol of the compound (VI).
５5 mol, preferably 1 mol. As the solvent,
For example, halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are preferred. The reaction temperature is usually about 0
To 150 ° C., preferably at room temperature (about 15 to 25 ° C.). The reaction time is generally about 1 to 6 hours. By reacting the compound (V) with the activated compound (VI), a ring-closing reaction is performed to obtain a compound (I). The amount of the "compound (V)" to be used is preferably about 1/5 of the mixture of the compound (VI) and the organoaluminum reagent. This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction. As the solvent, the solvent used in the reaction for obtaining the activated compound (VI) is preferable. The reaction temperature is generally about 0-150 ° C., preferably at room temperature (about 1 ° C.).
5-25 ° C). The reaction time is usually about 1 to 48 hours.

【００３１】化合物（I）は、自体公知の分離手段、例
えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単
離、精製することができる。化合物（I）が遊離体で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる
方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに
準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に
変換することができる。化合物（I）は、水和物であっ
てもよく、非水和物であってもよい。該水和物として
は、例えば、１水和物、１.５水和物および２水和物な
どが挙げられる。化合物（I）が光学活性体の混合物と
して得られる場合には、自体公知の光学分割手段により
目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することがで
きる。化合物（I）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）
などで標識されていてもよい。[0031] Compound (I), per se known separation means, for example, recrystallization, distillation, can be isolated by chromatography and the like, and purified. When the compound (I) is obtained in a free form, it can be converted into the salt of interest by a method known per se or a method based it, when obtained as a salt Conversely, a method known per se Alternatively, it can be converted into a free form or another desired salt by a method analogous thereto. Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate. Examples of the hydrate include monohydrate, 1.5-hydrate and dihydrate. When the compound (I) is obtained as a mixture of optically active compounds, it can be separated into the desired (R) -form or (S) -form by a known optical resolution means. Compound (I) is an isotope (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S)
It may be labeled with, for example.

【００３２】化合物（VIII）またはその塩は、自体公知
の方法、例えば、ＷＯ ９５／２８４０５号公報、ＷＯ
００／００４９３号公報に記載の方法またはこれに準ず
る方法により製造することができる。Compound (VIII) or a salt thereof can be prepared by a method known per se, for example, WO 95/28405, WO
It can be produced by the method described in JP 00/00493 or a method analogous thereto.

【００３３】前記した通り、本発明の造粒末は、第一の
態様としては生理活性物質とセルロース系崩壊剤が必須
であり、第二の態様としては生理活性物質とセルロース
系崩壊剤と結合剤が必須であり、第三の態様として、化
合物（Ｉ）についてはセルロース系崩壊剤および結合剤
は必須ではない。まず、これら第一〜第三の態様の造粒
末の製造に共通の事項から説明する。生理活性物質とセ
ルロース系崩壊剤（例えば、ＣＭＣ−Ｃａ、カルボキシ
ルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムま
たは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれ
る化合物または２以上の化合物を組み合わせてなる崩壊
剤など、好ましくは、ＣＭＣ−Ｃａなど）などの混合物
および結合剤（例えば、ＨＰＣ、α化デンプン、ショ
糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキスト
リン、プルランなど、好ましくはＨＰＣなど）などを混
合し、造粒し、造粒末を得、必要に応じ乾燥する。混合
および造粒は、通常用いられる造粒機を用いて行われ
る。例えば、生理活性物質、賦形剤（好ましくは、乳
糖、デンプンなど）およびセルロース系崩壊剤（好まし
くは、ＣＭＣ−Ｃａ）を予め混合して得られた混合物
（プレミックス）と結合剤を含む溶液（好ましくはＨＰ
Ｃの溶液など）とを混合し造粒する。ここで用いる結合
剤を含む溶液としては、水溶液およびアルコール溶液が
挙げられる。なかでも水溶液および炭素数が１ないし３
のアルコール溶液が、とりわけ水溶液およびエタノール
溶液が好ましい。当該アルコール溶液とは、（水−アル
コール）溶液を示し、該溶液中のアルコールの比率は、
通常５〜９９．５％、好ましくは１０〜５０％である。As described above, the granulated powder of the present invention requires a physiologically active substance and a cellulosic disintegrant in a first embodiment, and a combination of a physiologically active substance and a cellulosic disintegrant in a second embodiment. In the third embodiment, a cellulosic disintegrant and a binder are not essential for the compound (I). First, items common to the production of the granulated powder of the first to third aspects will be described. A physiologically active substance and a cellulosic disintegrant (e.g., a disintegrant obtained by combining a compound selected from CMC-Ca, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropylcellulose or two or more compounds, preferably CMC Mixtures and binders such as HPC, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, acacia powder, methylcellulose, etc.
Hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, dextrin, pullulan, etc., preferably HPC, etc.) are mixed, granulated, and a granulated powder is obtained, and dried if necessary. Mixing and granulation are performed using a commonly used granulator. For example, a solution containing a mixture (premix) obtained by previously mixing a physiologically active substance, an excipient (preferably lactose, starch or the like) and a cellulosic disintegrant (preferably CMC-Ca), and a binder. (Preferably HP
C solution etc.) and granulate. The solution containing the binder used here includes an aqueous solution and an alcohol solution. Among them, aqueous solutions and those having 1 to 3 carbon atoms
The alcohol solution is particularly preferably an aqueous solution and an ethanol solution. The alcohol solution refers to a (water-alcohol) solution, and the alcohol ratio in the solution is:
It is usually 5 to 99.5%, preferably 10 to 50%.

【００３４】結合剤としては、例えば、ＨＰＣ、α化デ
ンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリビニルピロリドン、結晶セルロー
ス、デキストリン、プルランなどから選ばれる化合物ま
たは２以上の化合物を組み合わせてなる結合剤の何れも
用いることができる。また、結合剤を含む溶液の代わり
に結合剤を含む懸濁液を用いても本発明の造粒末を得る
ことができる。さらに、結合剤の溶液または懸濁液に賦
形剤（好ましくは、乳糖、デンプンなど）、崩壊剤（好
ましくは、ＣＭＣ−Ｃａなど）、滑沢剤（好ましくは、
ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、着色剤
（好ましくは、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄など）、香
料（好ましくは、レモンフレーバー、ライムフレーバー
など）、遮光剤（好ましくは、酸化チタン、タルクな
ど）、安定化剤（好ましくは、アスコルビン酸、ピロ亜
硫酸ナトリウム、無機塩（炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウムなど）など）、機能性高分子（好ましくは、ヒド
ロキシメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル
系樹脂など）等を溶解・懸濁させプレミックスと混合す
ることにより、造粒末の製造を行うこともできる。The binder is selected from, for example, HPC, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, dextrin, pullulan and the like. Any of the compounds described above or a binder obtained by combining two or more compounds can be used. Also, the granulated powder of the present invention can be obtained by using a suspension containing a binder instead of a solution containing a binder. In addition, excipients (preferably lactose, starch and the like), disintegrants (preferably CMC-Ca and the like), lubricants (preferably
Stearic acid, calcium stearate, etc.), coloring agents (preferably, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, etc.), fragrances (preferably lemon flavors, lime flavors, etc.), sunscreens (preferably, titanium oxide, talc, etc.) (preferably, ascorbic acid, sodium metabisulfite, inorganic salts (magnesium carbonate and calcium carbonate), etc.) a stabilizer (preferably, hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, acrylic resin or the like) functional polymer dissolved or the like, by mixing with premix was suspended, it is also possible to manufacture the granules.

【００３５】本発明の第一の態様の造粒末は、生理活性
物質とセルロース系崩壊剤を含有することが必須である
が、生理活性物質が化合物（I）である時には、即ち第
三の態様の時にはセルロース系崩壊剤を含有しなくとも
良好な造粒末を得ることができる。The granulated powder according to the first embodiment of the present invention must contain a physiologically active substance and a cellulosic disintegrant. When the physiologically active substance is the compound (I), ie, the third powder, In the embodiment, good granulated powder can be obtained without containing a cellulosic disintegrant.

【００３６】生理活性物質およびＨＰＣ等の結合剤の混
合、造粒は、好ましくは約２０〜４５℃で行われる。本
発明における造粒末における生理活性物質の含有量は、
本発明の目的が達成される限り特に限定されないが、例
えば、０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重
量％である。該「結合剤」の使用量は、本発明の目的が
達成される限り特に限定されないが、例えば、生理活性
物質１重量部に対し、約０．０１〜１００重量部、好ま
しくは約０．０２〜５０重量部などである。該「賦形
剤」の使用量は、本発明の目的が達成される限り特に限
定されないが、例えば、生理活性物質１重量部に対し、
約０．２５〜１０００重量部、好ましくは約０．３〜６
００重量部、より好ましくは約０．５〜１５０重量部な
どである。該セルロース系崩壊剤などの「崩壊剤」の使
用量は、本発明の目的が達成される限り特に限定されな
いが、例えば、生理活性物質１重量部に対し、約０．０
０１〜３００重量部、好ましくは約０．０５〜２５０重
量部などである。但し、生理活性物質が化合物（I）で
ある時には、セルロース系崩壊剤はもちろんのこと崩壊
剤を用いなくても造粒末の製造は可能である。第二の態
様におけるセルロース系崩壊剤と結合剤とは配合割合
も、上記崩壊剤と結合剤の配合量が適用される。Mixing and granulation of a physiologically active substance and a binder such as HPC are preferably carried out at about 20 to 45 ° C. The content of the physiologically active substance in the granulated powder in the present invention,
It is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, 0.1 to 30% by weight, preferably 0.2 to 20 wt%. The amount of the “binder” to be used is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. And 50 parts by weight. The amount of the “excipient” used is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved.
About 0.25 to 1000 parts by weight, preferably about 0.3 to 6
00 parts by weight, more preferably about 0.5 to 150 parts by weight. The use amount of the “disintegrant” such as the cellulosic disintegrant is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved.
0.01 to 300 parts by weight, preferably about 0.05 to 250 parts by weight. However, when the physiologically active substance is the compound (I), it is possible to produce granulated powder without using a disintegrant as well as a cellulosic disintegrant. The blending ratio of the cellulosic disintegrant and the binder in the second embodiment is also the same as that of the disintegrant and the binder.

【００３７】結合剤を含む溶液または懸濁液中にさらに
溶解・懸濁させてもよい「賦形剤」の含有比率は、本発
明の目的が達成される限り特に限定されないが、例え
ば、約１〜５０％などである。結合剤を含む溶液または
懸濁液中にさらに溶解・懸濁させてもよい「崩壊剤」の
含有比率は、本発明の目的が達成される限り特に限定さ
れないが、例えば、約１〜５０％などである。結合剤を
含む溶液または懸濁液中にさらに溶解・懸濁させてもよ
い「滑沢剤」の含有比率は、本発明の目的が達成される
限り特に限定されないが、例えば、約０．０５〜２０％
などである。結合剤を含む溶液または懸濁液中にさらに
溶解・懸濁させてもよい「着色剤」の含有比率は、本発
明の目的が達成される限り特に限定されないが、例え
ば、約０．０１〜１０％などである。The content of which may be further dissolved or suspended in a solution or suspension containing a binder "excipient" is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, about 1% to 50%, and the like. The content ratio of the “disintegrant” that may be further dissolved and suspended in the solution or suspension containing the binder is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, about 1 to 50% And so on. The content ratio of the “lubricant” which may be further dissolved and suspended in the solution or suspension containing the binder is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. ~ 20%
And so on. The content ratio of the “colorant” that may be further dissolved and suspended in the solution or suspension containing the binder is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. For example, 10%.

【００３８】結合剤を含む溶液または懸濁液中にさらに
溶解・懸濁させてもよい「香料」の含有比率は、本発明
の目的が達成される限り特に限定されないが、例えば、
約０．０１〜１０％などである。結合剤を含む溶液また
は懸濁液中にさらに溶解・懸濁させてもよい「遮光剤」
の含有比率は、本発明の目的が達成される限り特に限定
されないが、例えば、約０．０５〜２０％などである。
結合剤を含む溶液または懸濁液中にさらに溶解・懸濁さ
せてもよい「安定化剤」の含有比率は、本発明の目的が
達成される限り特に限定されないが、例えば、約０．０
１〜３０％などである。結合剤を含む溶液または懸濁液
中にさらに溶解・懸濁させてもよい「機能性高分子」の
含有比率は、本発明の目的が達成される限り特に限定さ
れないが、例えば、約１〜９０％などである。[0038] The content ratio of the "flavor" which may be further dissolved and suspended in the solution or suspension containing the binder is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved.
About 0.01% to 10%, and the like. "Light shielding agent" that may be further dissolved and suspended in a solution or suspension containing a binder
Is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and is, for example, about 0.05 to 20%.
Content of which may be further dissolved or suspended not in a solution or suspension containing a binder "stabilizing agent" is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, about 0.0
1 to 30%. The content ratio of the “functional polymer” which may be further dissolved and suspended in the solution or suspension containing the binder is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. For example, 90%.

【００３９】得られる造粒末の粒子径（直径）として
は、好ましくは約５０〜１０００μｍなどである。結合
剤を含む溶液を使用した場合、溶媒の除去および造粒末
中の水分を除去するため、得られた造粒末を通常約３０
〜６０℃、約０．５〜３０分乾燥する。本発明の造粒末
は、打錠に優れており、打錠用として好ましく用いられ
る。[0039] As the particle size of the granulated powder obtained (diameter), preferably about 50 to 1000 [mu] m. When a solution containing a binder is used, the obtained granulated powder is usually about 30 to remove the solvent and moisture in the granulated powder.
To 60 ° C., dried for about 0.5 to 30 minutes. The granulated powder of the present invention is excellent in tableting and is preferably used for tableting.

【００４０】造粒末は慣用の湿式造粒法で結合剤を含む
溶液または懸濁液と他の成分とを混合・乾燥して調整で
きるが、好ましくは流動層造粒によって得られる。生理
活性物質、賦形剤および必要に応じてＣＭＣ−Ｃａ等の
セルロース系崩壊剤を予め混合して得られた混合物（プ
レミックス）に必要に応じて結合剤を含む溶液または懸
濁液を噴霧しながら混合・乾燥させて造粒する。条件は
以下の通りである。 流動（給気）風量：１〜１０ｍ³/ｍｉｎ 噴霧温度：２５〜１００℃ 噴霧速度：１０〜８００ｇ/ｍｉｎ 乾燥速度：３０〜９０℃ 乾燥時間：０．５〜３０分The granulated powder can be prepared by mixing and drying a solution or suspension containing a binder and other components by a conventional wet granulation method, but is preferably obtained by fluidized bed granulation. Physiologically active substance, spraying the solution or suspension containing a binder as necessary to the cellulose-based disintegrant premixed obtained mixture (premix) such as CMC-Ca optionally excipients and need While mixing and drying, granulate. The conditions are as follows. Flowing (air supply) air volume: 1 to 10 m ³ / min Spraying temperature: 25 to 100 ° C Spraying speed: 10 to 800 g / min Drying speed: 30 to 90 ° C Drying time: 0.5 to 30 minutes

【００４１】本発明の固形製剤は、上記の造粒末を含有
する。好ましくは、上記の造粒末、セルロース系崩壊剤
（例えば、ＣＭＣ−Ｃａ、クロスカルメロースナトリウ
ムまたは低置換度ヒドロキシプロピルなど、好ましく
は、ＣＭＣ−Ｃａなど）ＣＭＣ−Ｃａおよびステアリン
酸系滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸ナト
リウムまたはステアリン酸マグネシウムなど、好ましく
はステアリン酸マグネシウムなど）を含有する。本発明
の固形製剤中の生理活性物質の含量は、本発明の目的が
達成される限り特に限定されないが、例えば約０．１〜
４０重量％、好ましくは約０．３〜３５重量％、より好
ましくは約１〜３０重量％などである。本発明の固形製
剤中のセルロース系崩壊剤の含量（造粒末中のものも含
めての総量）は、本発明の目的が達成される限り特に限
定されないが、例えば約０．１〜１５重量％、好ましく
は約１〜１２重量％、より好ましくは約３〜１０重量％
などである。本発明の固形製剤中のステアリン酸系滑沢
剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限定さ
れないが、例えば約０．３〜１．５重量％、好ましくは
約０．５〜１．２重量％などである。The solid preparation of the present invention contains the above granulated powder. Preferably, the above granulated powder, cellulosic disintegrant (for example, CMC-Ca, croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropyl, etc., preferably CMC-Ca, etc.) CMC-Ca and stearic acid-based lubricant (Eg, stearic acid, sodium stearate or magnesium stearate, preferably magnesium stearate, etc.). The content of the physiologically active substance in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved.
40 wt%, preferably from about 0.3 to 35 wt%, more preferably such as about 1-30 wt%. The content of the cellulosic disintegrant in the solid preparation of the present invention (total amount including the one in the granulated powder) is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. %, Preferably about 1 to 12% by weight, more preferably about 3 to 10% by weight.
And so on. The content of the stearic acid-based lubricant in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, about 0.3 to 1.5% by weight, preferably about 0.5 to 1.5% by weight. 1.2% by weight.

【００４２】本発明の固形製剤は、さらに、製剤素材と
して慣用の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、
香料、遮光剤などを含有していてもよい。該「賦形剤」
としては、例えば、乳糖、デンプン、白糖、マンニッ
ト、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウムなど
が挙げられる。該「崩壊剤」としては、例えばＣＭＣ−
Ｃａ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、デンプン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスリンクドインソルブルポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。該「結合剤」とし
ては、例えば、ＨＰＣ、α化デンプン、ショ糖、ゼラチ
ン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルラ
ンなどが挙げられる。このうち、好ましくはＨＰＣであ
る。結合剤としてＨＰＣを用いる場合には、ＨＰＣの溶
液（例、水溶液、アルコール溶液など）を用いてもよ
い。このうち、ＨＰＣのアルコール溶液が好ましい。具
体例としては、ＨＰＣまたはＨＰＣ水溶液をアルコール
類（例、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、メタノールなど）で約１〜１００倍
に希釈したものなどが挙げられる。また、ＨＰＣを用い
る時には、ＨＰＣの懸濁液を用いてもよい。該「滑沢
剤」としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド
シリカなどが挙げられる。該「着色剤」としては、例え
ば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などが挙げられる。この
うち、黄色三二酸化鉄が好ましい。該「香料」として
は、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモ
ンフレーバー、ライムフレーバー、オレンジフレーバ
ー、ストロベリーフレーバー、メントールなどが挙げら
れる。該「遮光剤」としては、例えば酸化チタン、タル
ク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられ
る。このうち、酸化チタンが好ましい。The solid preparation of the present invention may further comprise a conventional excipient, disintegrant, binder, lubricant, colorant,
It may contain a fragrance, a light-blocking agent and the like. The "excipient"
Examples thereof include lactose, starch, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, aluminum silicate, aluminum metasilicate and the like. As the "disintegrant", for example, CMC-
Ca, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, starch, low substituted hydroxypropylcellulose, and cross-linked in Sol Bull polyvinylpyrrolidone. Examples of the "binder" include HPC, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, dextrin, pullulan and the like. Can be Of these, HPC is preferred. When HPC is used as the binder, a solution of HPC (eg, an aqueous solution, an alcohol solution, etc.) may be used. Among them, an alcohol solution of HPC is preferred. Specific examples include those obtained by diluting HPC or an aqueous HPC solution with alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, methanol, etc.) about 1 to 100 times. When HPC is used, a suspension of HPC may be used. Examples of the "lubricant" include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the “colorant” include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide and the like. Of these, yellow iron sesquioxide is preferred. The “flavor” may be any of synthetic and natural products, and includes, for example, lemon flavor, lime flavor, orange flavor, strawberry flavor, menthol and the like. Examples of the "light-shielding agent", for example titanium oxide, talc, calcium carbonate, magnesium carbonate, and the like. Of these, titanium oxide is preferred.

【００４３】本発明の固形製剤中の賦形剤の含量は、本
発明の目的が達成される限り特に限定されないが、例え
ば約２０〜９９．９重量％、好ましくは約４０〜９５重
量％などである。本発明の固形製剤中の崩壊剤の含量
は、本発明の目的が達成される限り特に限定されない
が、例えば約０．１〜３０重量％、好ましくは約３〜２
５重量％などである。本発明の固形製剤中の結合剤の含
量は、本発明の目的が達成される限り特に限定されない
が、例えば１〜１０重量％、好ましくは約２〜５重量％
などである。本発明の固形製剤中の滑沢剤の含量は、本
発明の目的が達成される限り特に限定されないが、例え
ば約０．１〜３重量％、好ましくは約０．２〜２重量％
などである。本発明の固形製剤中の着色剤の含量は、本
発明の目的が達成される限り特に限定されないが、例え
ば約０．０００１〜０．４重量％、好ましくは約０．０
０１〜０．２重量％などである。本発明の固形製剤中の
香料の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限定
されないが、例えば約０．０００１〜０．４重量％、好
ましくは約０．００１〜０．２重量％などである。本発
明の固形製剤中の遮光剤の含量は、本発明の目的が達成
される限り特に限定されないが、例えば約０．００１〜
４重量％、好ましくは約０．００３〜３重量％などであ
る。The content of the excipient in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. It is. The content of the disintegrant in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. For example, about 0.1 to 30% by weight, preferably about 3 to 2
5% by weight, and the like. Although the content of the binder in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, 1 to 10% by weight, preferably about 2 to 5% by weight
And so on. The content of the lubricant in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved. For example, about 0.1 to 3% by weight, preferably about 0.2 to 2% by weight
And so on. The content of the colorant in the solid preparation of the present invention is an object of the present invention is not particularly limited as long as it is achieved, for example, from about 0.0001 to 0.4 wt%, preferably from about 0.0
01 to 0.2% by weight, and the like. The content of the fragrance in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, for example, about 0.0001 to 0.4% by weight, preferably about 0.001 to 0.2% by weight. and the like. The content of the light-blocking agent in the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved.
4% by weight, preferably about 0.003 to 3% by weight.

【００４４】本発明の固形製剤として、好ましい具体例
としては、（１）化合物（I）を含有してなる造粒末を
配合してなる固形製剤、（２）化合物（I）およびＨＰ
Ｃを含有してなる造粒末を配合してなる固形製剤、
（３）化合物（I）およびＨＰＣを含有してなる造粒
末、ＣＭＣ−Ｃａおよびステアリン酸マグネシウムを配
合してなる固形製剤、（４）化合物（I）およびＨＰＣ
を含有してなる造粒末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸マ
グネシウム、乳糖およびデンプンを配合してなる固形製
剤、（５）化合物（I）およびＨＰＣを含有してなる造
粒末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸マグネシウム、乳
糖、デンプンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを配合してなる固形製剤、（６）化合物（I）および
ＨＰＣを含有してなる造粒末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリ
ン酸マグネシウム、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよび酸化チタンを配合してなる固
形製剤、（７）化合物（I）およびＨＰＣを含有してな
る造粒末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸マグネシウム、
ＨＰＣ、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有する
固形製剤、（８）化合物（I）または化合物（VIII）お
よびＣＭＣ−Ｃａを含有してなる造粒末を配合してなる
固形製剤、（９）化合物（I）または化合物（VIII）、
ＣＭＣ−ＣａおよびＨＰＣを含有してなる造粒末、ＣＭ
Ｃ−Ｃａおよびステアリン酸マグネシウムを配合してな
る固形製剤、（１０）化合物（I）または化合物（VII
I）、ＣＭＣ−ＣａおよびＨＰＣを含有してなる造粒
末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖お
よびデンプンを配合してなる固形製剤、（１１）化合物
（I）または化合物（VIII）、ＣＭＣ−ＣａおよびＨＰ
Ｃを含有してなる造粒末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸
マグネシウム、乳糖、デンプンおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを配合してなる固形製剤、（１２）
化合物（I）または化合物（VIII）、ＣＭＣ−Ｃａおよ
びＨＰＣを含有してなる造粒末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステア
リン酸マグネシウム、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよび酸化チタンを配合してなる
固形製剤、（１３）化合物（I）または化合物（VII
I）、ＣＭＣ−ＣａおよびＨＰＣを含有してなる造粒
末、ＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、
デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化
チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有する固形製剤などが
挙げられる。Preferred specific examples of the solid preparation of the present invention include (1) a solid preparation containing granulated powder containing compound (I), (2) a compound (I) and HP
A solid preparation comprising granulated powder containing C,
(3) granulated powder containing compound (I) and HPC, solid preparation containing CMC-Ca and magnesium stearate, (4) compound (I) and HPC
Granules comprising a, CMC-Ca, magnesium stearate, solid preparation obtained by blending the lactose and starch, (5) granules comprising the compound (I) and HPC, CMC-Ca, magnesium stearate, lactose, solid preparation obtained by blending starch and hydroxypropyl methylcellulose, (6) compound (I) granules comprising a and HPC, CMC-Ca, magnesium stearate, lactose, starch, hydroxypropyl Solid formulation comprising propylmethylcellulose and titanium oxide, (7) granulated powder containing compound (I) and HPC, CMC-Ca, magnesium stearate,
A solid preparation containing HPC, lactose, starch, hydroxypropyl methylcellulose, titanium oxide and yellow iron sesquioxide, and (8) a granulated powder containing compound (I) or compound (VIII) and CMC-Ca. (9) Compound (I) or Compound (VIII),
Granulated powder containing CMC-Ca and HPC, CM
Solid preparation obtained by mixing the C-Ca and magnesium stearate, (10) Compound (I) or compound (VII
I), a granulated powder containing CMC-Ca and HPC, a solid preparation comprising CMC-Ca, magnesium stearate, lactose and starch, (11) compound (I) or compound (VIII), CMC -Ca and HP
A solid preparation comprising granulated powder containing C, CMC-Ca, magnesium stearate, lactose, starch and hydroxypropylmethylcellulose, (12)
A granulated powder comprising compound (I) or compound (VIII), CMC-Ca and HPC, a solid preparation comprising CMC-Ca, magnesium stearate, lactose, starch, hydroxypropylmethylcellulose and titanium oxide, (13) Compound (I) or compound (VII
I), granulated powder containing CMC-Ca and HPC, CMC-Ca, magnesium stearate, lactose,
Solid preparations containing starch, hydroxypropylmethylcellulose, titanium oxide and yellow iron sesquioxide are included.

【００４５】本発明の固形製剤は、例えば以下に示す方
法により製造される。 １）上記の造粒末を整粒し、整粒末を得る。整粒には通
常、パワーミルなどの市販の整粒機を用いればよい。 ２）上記１）で得られた整粒末、ＣＭＣ−Ｃａおよびス
テアリン酸マグネシウムを、必要に応じ崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤、香料、遮光剤とともに混合し、混
合末を得る。 ３）上記２）で得られた混合末を成形し、固形製剤を得
る。 上記で得られた混合末は、（i）そのまま顆粒・細粒剤
として、（ii）カプセル（例、ゼラチンカプセル、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースカプセルなど）に充填
してカプセル剤として、（iii）用時懸濁型のドライシ
ロップ剤として、あるいは(iv)カプレットとして用いて
もよい。通常、該混合末は、丸剤、錠剤などに成形され
る。このうち、錠剤が好ましく、円形錠剤、楕円形錠剤
などがさらに好ましく、楕円形錠剤が特に好ましい。円
形錠剤とは、巾方向における水平方向断面が円形の錠剤
をいい、錠剤ふちは隅角、隅丸のいずれでもよい。楕円
形錠剤とは、巾方向における水平方向断面が楕円形のも
のをいい、錠剤ふちは隅角、隅丸のいずれでもよい。円
形錠剤は、通常、その巾方向における断面積が最大とな
る部位において、その直径は約５〜１３ｍｍ、厚さは約
３〜８ｍｍである。楕円形錠剤は、通常、その巾方向に
おける断面積が最大となる部位において、その長径は約
８〜１７ｍｍ、短径は約５〜９ｍｍ、厚さは約３〜８ｍ
ｍであり、錠剤ふちを隅角または隅丸にしてもよい。成
形は、錠剤機などの市販の成形機を用いればよい。錠剤
に成形する際の打錠圧は通常、０．５〜２．５ｔｏｎ／
ｃｍ²である。The solid preparation of the present invention is produced, for example, by the following method. 1) The particle size of granulated powder described above, to obtain a sized powder. The sizing typically can be used a commercial particle sizer, such as a power mill. 2) the 1) obtained in sized powder, the CMC-Ca, and magnesium stearate, optionally disintegrants, binders, mixed lubricants, coloring agents, perfumes, together with the light-shielding agent, to obtain a mixed powder . 3) The mixed powder obtained in 2) is molded to obtain a solid preparation. The mixed powder obtained above is (i) granules or fine granules as they are, (ii) filled into capsules (eg, gelatin capsules, hydroxypropylmethylcellulose capsules, etc.) as capsules, and (iii) suspensions for use. It may be used as a cloudy dry syrup or (iv) a caplet. Usually, the mixed powder is formed into pills, tablets and the like. Among them, tablets are preferable, round tablets, oval tablets and the like are more preferable, and oval tablets are particularly preferable. The circular tablet, horizontal cross-section refers to a tablet of round in the width direction, tablets edges are corners may be any of Sumimaru. The oval tablets, horizontal cross-section in the width direction refers to one of the oval tablet edges are corners may be any of Sumimaru. Generally, a circular tablet has a diameter of about 5 to 13 mm and a thickness of about 3 to 8 mm at a portion where the cross-sectional area in the width direction is maximized. Oval tablets, usually at the site where the cross-sectional area of the width direction is maximum, its diameter is about 8～17Mm, minor axis about 5 to 9 mm, a thickness of about 3~8m
m, and the tablet edge may be rounded or rounded. For molding, a commercially available molding machine such as a tablet machine may be used. The tableting pressure at the time of molding into tablets is usually 0.5 to 2.5 ton /
cm ² .

【００４６】４）上記３）で得られた固形製剤を、必要
に応じ、フィルムコーティング錠とする。 具体的には、上記３）で得られた固形製剤（好ましくは
錠剤、さらに好ましくは楕円形錠剤）に、フィルムコー
ティング液を噴霧し、必要に応じ乾燥する。該「フィル
ムコーティング液」は、例えばフィルムコーティング用
高分子を溶媒に溶解または懸濁させることにより調製さ
れる。該フィルムコーティング液には、さらに、例えば
着色剤（好ましくは、黄色三二酸化鉄）、遮光剤（好ま
しくは、酸化チタン）などを配合してもよい。該「フィ
ルムコーティング用高分子」としては、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、アクリル樹脂（メタアクリル酸、アクリル
酸コポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マー等）、シェラック、ポリビニルアセテートフタレー
ト、アラビアゴム、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロースなどが挙げられる。該
「溶媒」としては、例えば水、アルコール類（例、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコ
ール、メタノールなど）、アセトン、酢酸エチル、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、ヘプ
タンなどが挙げられる。該「フィルムコーティング用高
分子」の使用量は、固形製剤の種類に応じ選択すればよ
く、例えば固形製剤が錠剤の場合、錠剤の約０．５〜１
０重量％である。 噴霧温度は、通常２５〜８０℃である。 噴霧時間は、通常５分〜２４時間である。 乾燥温度は、通常３０〜８０℃である。 乾燥時間は、通常１分〜２４時間である。本発明は、後
述の化合物Ａまたは化合物Ｂを含有するフィルムコーテ
ィング錠も提供する。該「化合物Ａまたは化合物Ｂを含
有するフィルムコーティング錠」は、上記と同様の方法
で製造される。[0046] 4) The solid preparation obtained in the above 3), if necessary, a film-coated tablets. Specifically, the resulting solid preparation (preferably above 3) tablets, more preferably oval tablet) was sprayed a film coating solution and optionally dried. The “film coating liquid” is prepared, for example, by dissolving or suspending a polymer for film coating in a solvent. The said film coating solution, further, for example (preferably yellow ferric oxide) colorants, sunscreens (preferably, titanium oxide) may be added and the like. Examples of the "film coating polymer", such as hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, acrylic resin (methacrylic acid, acrylic acid copolymers, such as aminoalkyl methacrylate copolymer) , Shellac, polyvinyl acetate phthalate, gum arabic, cellulose acetate phthalate,
Hydroxypropyl methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose and the like can be mentioned. As the "solvent", for example, water, alcohols (e.g., ethanol, isopropyl alcohol, n- propyl alcohol, methanol, etc.), acetone, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, hexane, toluene, heptane, and the like. The amount of the “polymer for film coating” may be selected according to the type of the solid preparation. For example, when the solid preparation is a tablet, about 0.5 to 1 part
0% by weight. The spray temperature is usually from 25 to 80C. The spraying time is usually 5 minutes to 24 hours. The drying temperature is usually 30 to 80C. The drying time is usually 1 minute to 24 hours. The present invention also provides film-coated tablets containing compound A or compound B described below. The “film-coated tablet containing compound A or compound B” is produced by the same method as described above.

【００４７】本発明の固形製剤は、生理活性物質の含量
を高くでき、崩壊性に優れ、生理活性物質の溶出性に優
れる。特にフィルムコーティング錠は、非遮光下でも長
期間安定的に保存できる。また、生理活性物質と、結合
剤のアルコール溶液との混合液を用いて造粒することに
より、造粒性が向上し、あらかじめ定められた粒径を有
する造粒末を容易に調製することができる。The solid preparation of the present invention can increase the content of a physiologically active substance, is excellent in disintegration, and is excellent in dissolution of a physiologically active substance. In particular film-coated tablets can long-term stably preserved in a non-light-shielding pressure. In addition, by performing granulation using a mixture of a physiologically active substance and an alcohol solution of a binder, granulation properties are improved, and granulated powder having a predetermined particle size can be easily prepared. it can.

【００４８】本発明の固形製剤は、低毒性であるので、
哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラッ
ト、ウサギ等）に対して安全な医薬などとして用いるこ
とができる。本発明の固形製剤は、含有する生理活性物
質の種類に応じて、種々の疾患などの予防・治療剤とし
て用いることができる。例えば、生理活性物質がＧｎＲ
Ｈアンタゴニストである場合、性腺刺激ホルモンの分泌
を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによっ
て、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾患の予
防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病
の予防・治療に用いることができる。具体的には、性ホ
ルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガ
ン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの骨転移、
前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、
無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニキビ、
禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、アルツ
ハイマー型老年期痴呆症およびそれらの混合型）などの
予防および（または）治療に有用である。また、 本発
明の固形製剤は、雄性および雌性における生殖の調節
（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有用であ
る。本発明の固形製剤は、さらに男性および女性の避妊
薬として、さらに女性の***誘発剤として使用すること
ができる。本発明の固形製剤は、その休薬後のリバウン
ド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができ
る。また、性ホルモン非依存性でＬＨ−ＲＨ感受性であ
る良性または悪性腫瘍などの予防・治療剤としても用い
ることができる。さらに、 本発明の固形製剤は畜産分
野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動
物の成長促進などにも有用である。本発明の固形製剤
は、魚類の産卵促進剤としても有用である。Since the solid preparation of the present invention has low toxicity,
It can be used as a safe drug for mammals (eg, human, cow, pig, dog, cat, mouse, rat, rabbit, etc.). The solid preparation of the present invention can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases depending on the type of the physiologically active substance contained. For example, bioactive agent GnR
In the case of an H antagonist, it inhibits the secretion of gonadotropin and controls the concentration of sex hormones in the blood to prevent and treat male or female hormone-dependent diseases, and diseases caused by excess of these hormones. Can be used for the prevention and treatment of Specifically, sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), bone metastasis of sex hormone-dependent cancer,
Benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis, precocious puberty,
Amenorrhea, premenstrual syndrome, multilocular ovary syndrome, acne,
It is useful for the prophylaxis and / or treatment of baldness, Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, Alzheimer's senile dementia, and a combination thereof). The solid preparation of the present invention is also useful for regulating reproduction in males and females (eg, pregnancy regulators, menstrual cycle regulators, etc.). The solid preparation of the present invention can be further used as a contraceptive for men and women and as an ovulation inducer for women. The solid preparation of the present invention can be used for the treatment of infertility by utilizing the rebound effect after drug withdrawal. It can also be used as a prophylactic or therapeutic agent for benign or malignant tumors which are LH-RH sensitive in sex hormone-independent. Moreover, the solid preparation of the present invention is the regulation of animal estrus in livestock areas, improvement of meat quality for meat, also useful in such animal growth promotion. The solid preparation of the present invention is also useful as a spawning promoter for fish.

【００４９】本発明の固形製剤は、酢酸リュープロレリ
ンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与時に認められる、一過
性の血中テストステロン（雄性の場合）濃度の上昇（フ
レアー現象）を抑制するために用いることができる。本
発明の固形製剤は、酢酸リュープロレリン（Leuproreli
n）、ゴナドレリン（Gonadrelin）、ブセレリン（Buser
elin）、トリプトレリン（Triptorelin）、ゴセレリン
（Goserelin）、ナファレリン（Nafarelin）、ヒストレ
リン（Histrelin）、デスロレリン（Deslorelin）、メ
テレリン（Meterelin）、レシレリン（Lecirelin）など
のＧｎＲＨ超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリ
ン）と併用して用いることができる。また、 本発明の
固形製剤は、ステロイド性または非ステロイド性の抗ア
ンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペ
プチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、
α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒド
ロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲ
ン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、
細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤な
どの少なくとも一種と併用することも有効である。The solid preparation of the present invention is intended to suppress the transient increase in blood testosterone (in the case of male) concentration (flare phenomenon) which is observed when a GnRH superagonist such as leuprorelin acetate is administered. Can be used. The solid preparation of the present invention comprises leuprorelin acetate (Leuproreli acetate).
n), Gonadrelin, Buserelin
GnRH super agonists (preferably leuprorelin acetate) such as elin), triptrelin, triperelin, goserelin, nafarellin, histrelin, deslorelin, meterelin, lecirelin, etc. ) and it can be used in combination. Moreover, the solid preparation of the present invention, steroidal or nonsteroidal antiandrogen agent or antiestrogen, chemotherapeutic agent, GnRH antagonistic peptide, 5.alpha.-reductase inhibitors,
α- receptor inhibitors, aromatase inhibitors, 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, adrenal androgen production inhibitor, phosphorylase inhibitor, hormonal therapy agents,
It is also effective to use in combination with at least one kind of drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor.

【００５０】該「化学療法剤」としては、イホスファミ
ド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Adriam
ycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン
（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophospham
ide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrex
ate）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサ
ントロン（Mitoxantrone）、タキソテール(Taxotere)な
どがあげられる。該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」とし
ては、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス
（Ganirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経
口投与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。該「副
腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアー
ゼ（Ｃ_17,20−lyase）阻害薬などがあげられる。該「り
ん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化
酵素などがあげられる。該「ホルモン療法剤」として
は、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡな
ど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲ
ン剤などがあげられる。The "chemotherapeutic agent" includes Ifosfamide, UFT, Adriamycin (Adriam
ycin), peplomycin, cisplatin, cyclophosphamide
ide), 5-FU, UFT, methotrexate (Methotrex
ate), mitomycin C, mitoxantrone, taxotere and the like. Examples of the “peptidic GnRH antagonist” include parenterally administered peptidic GnRH antagonists such as Cetrorelix, Ganirelix, and Abarelix. Examples of the "adrenal androgen production inhibitor" include lyase (C _17,20- lyase) inhibitors. Examples of the "phosphorase inhibitor" include tyrosine phosphorylase. Examples of the "hormonal therapeutic agents", antiestrogens, progesterone preparations (e.g., MPA, etc.), androgens, estrogens, anti-androgens and the like.

【００５１】該「細胞増殖因子（growth factors）」と
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal g
rowth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質（例、ＥＧＦ、ヘレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質（例、インシュリン、IＧＦ（insul
in-like growth factor）−１、IＧＦ−２など）、
（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質（例、αＦＧＦ、β
ＦＧＦ、ＫＧＦ（Keratinocyte Growth Factor）、ＨＧ
Ｆ（Hepatocyte Growth Factor）、ＦＧＦ-１０な
ど）、（4）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colon
y stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、
ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth fac
tor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、
ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）など）など
があげられる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、
上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればい
かなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容
体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容
体−１、インシュリン受容体−２、 IＧＦ受容体、ＦＧ
Ｆ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられ
る。上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、
ハーセプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげら
れる。上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害
する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５
３０３５（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などが
あげられる。[0051] The "cell growth factor (growth Factors)" may be any as long as the substances that promote cell proliferation, typically, a molecular weight of 20,000 or less of peptides binding to a receptor Factors that exert their effects at low concentrations are mentioned, specifically, (1) EGF (epidermal g
Rowth factor) or substances possessing substantially the same activity (e.g., EGF, heregulin (HER2 ligand)
(2) insulin or a substance having substantially the same activity as insulin (eg, insulin, IGF (insul)
in-like growth factor) -1, IGF-2, etc.),
(3) FGF (fibroblast growth factor) or a substance having substantially the same activity as that (eg, αFGF, β
FGF, KGF (Keratinocyte Growth Factor), HG
F (Hepatocyte Growth Factor), FGF-10, etc.), (4) Other cell growth factors (eg, CSF (colon
y stimulating factor), EPO (erythropoietin),
IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth fac)
tor), platelet-derived growth factor (PDGF),
TGFβ (transforming growth factor β) and the like. As the “cell growth factor receptor”,
Any receptor may be used as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (HER2), insulin receptor-1, insulin receptor-2 , IGF receptor, FG
F receptor-1 or FGF receptor-2 and the like. Examples of the drug that inhibits the action of the cell growth factor include:
Herceptin (HER2 receptor antibody) and the like. Examples of the drug that inhibits the action of the cell growth factor or its receptor include herbimycin, PD15
3035 (Science 265 (5175) p1093, (1994)).

【００５２】また、細胞増殖因子またはその受容体の作
用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。
ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸
化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物
（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガ
ンド、ヘレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変
したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプ
ターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質
（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥ
Ｒ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、
ＷＯ９８／０３５０５号に記載の化合物、具体的には１
−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニ
ル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピ
ル］−１，２，４−トリアゾールなどがあげられる。前
立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロ
ゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、５α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、ア
ロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸
化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の固形製剤との併用が
挙げられる。[0052] HER2 inhibitors are also examples of agents that inhibit the action of cell growth factors or their receptors.
As a HER2 inhibitor, if it is a substance that inhibits HER2 activity (eg, phosphorylation activity), an antibody, a low molecular compound (synthetic compound, natural product), an antisense, a HER2 ligand, heregulin, or a structure thereof may be used. Any of modified or modified parts may be used. Also, material (e.g., HER2 receptor antibody) which inhibits HER2 activity by inhibiting HER2 receptor may be. HE
The low molecular compound having an R2 inhibitory activity, for example,
Compounds described in WO98 / 03505, specifically 1
-[3- [4- [2-((E) -2-phenylethenyl) -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2,4-triazole and the like. For prostatic hypertrophy, GnRH super agonists, antiandrogens, antiestrogens, peptidic GnRH antagonists, 5α-reductase inhibitors, α-receptor inhibitors, aromatase inhibitors, 17β-hydroxysteroid dehydrogenation Combinations of drugs such as enzyme inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, and phosphorylase inhibitors with the solid preparations of the present invention are also included.

【００５３】前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、
抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリ
アマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomyc
in）、シスプラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性
ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン
産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤
〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰなど）、抗
アンドロゲン剤（例、ＣＭＡなど）など〕、細胞増殖因
子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と
本発明の固形製剤との併用が挙げられる。乳癌に対し
ては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法
剤〔例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、
５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrexate）、
アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンＣ
（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantron
e）など〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ
阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素
阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤〔例、
タモキシフェン（Tamoxifen）など〕）、黄体ホルモン
剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロゲン剤、エストロゲン
剤など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害
する薬剤などの薬剤と本発明の固形製剤との併用が挙げ
られる。上記の薬剤は、本発明の固形製剤と同時にまた
は時間差をおいて同一対象に投与してもよい。あるい
は、上記の薬剤（１ないし３種類の薬剤）は本発明の固
形製剤に配合されてもよい。さらに、本発明の固形製剤
は、酢酸リュープロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投
与前に投与して、フレアーを起こさずに治療を行うこと
も可能である。For prostate cancer, GnRH super agonist,
Antiandrogens, antiestrogens, chemotherapeutic agents [eg, ifosfamide (ifosfamide), UFT, adriamycin (Adriamycin), peplomycin (Peplomyc
in), cisplatin, etc.], peptidic GnRH antagonists, aromatase inhibitors, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormone therapy agents [eg, estrogens Agents (eg, DSB, EMP, etc.), anti-androgen agents (eg, CMA, etc.)], agents that inhibit the action of cell growth factor or its receptor and the solid preparation of the present invention. . For breast cancer, GnRH super agonists, antiestrogens, chemotherapeutic agents [eg, cyclophosphamide,
5-FU, UFT, methotrexate,
Adriamycin, Mitomycin C
(Mitomycin C), Mitoxantron
e) etc.), peptidic GnRH antagonists, aromatase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormonal therapeutic agents [eg, anti-estrogenic agents [eg,
Tamoxifen, etc.), progestin (eg, MPA, etc.), androgen, estrogen, etc.), a drug such as a drug inhibiting the action of cell growth factor or its receptor, and the solid preparation of the present invention. Combination is mentioned. The above agents may be administered to the same subject at a time or time difference between the solid preparation of the present invention. Alternatively, the above drugs (1 to 3 drugs) may be blended in the solid preparation of the present invention. Furthermore, the solid preparation of the present invention can be administered before administration of a GnRH superagonist such as leuprorelin acetate to perform treatment without causing flare.

【００５４】本発明の固形製剤は、通常経口的に投与さ
れる。本発明の固形製剤の投与量は、生理活性物質の種
類と含量、剤形、生理活性物質放出の持続時間、対象疾
病、対象動物などによって種々異なるが、生理活性物質
の有効量であればよい。例えば生理活性物質として化合
物（I）または化合物（VIII）を用いる場合、化合物の
一回当たりの投与量は、成人（体重６０ｋｇ）一人当た
り、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。投与回数
は、二日に１回または一日に１〜４回などである。[0054] The solid preparation of the present invention are usually administered orally. The dosage of the solid preparation of the present invention varies depending on the type and content of the physiologically active substance, the dosage form, the duration of release of the physiologically active substance, the target disease, the target animal, etc., but may be any effective amount of the physiologically active substance. . For example, when compound (I) or compound (VIII) is used as the physiologically active substance, the dose of the compound per administration is about 0.01 to 10 mg / kg body weight per adult (body weight 60 kg). The frequency of administration is once every two days or 1 to 4 times a day.

【００５５】[0055]

【発明の実施の形態】以下に、参考例、実施例および実
験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Hereinafter, Reference Examples, Examples and is by way of experimental examples further illustrate the present invention, which are not intended to limit the present invention.

【００５６】[0056]

【実施例】参考例１ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル ４−ニトロフェニルアセトン（３５．０ｇ，１９５ｍｍ
ｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８ｇ，１９５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（９．１ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、
ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４
時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄
（５．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン
（１６．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃
で２時間かくはんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、
残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食
塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状
晶の標題化合物（２２．２ｇ，５２％）を得た。 ｍｐ：１６８−１７０℃ （エーテル−へキサンより再
結晶）． 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３３２４，１６６７，１５
８０，１５４５，１５０６，１４９１，１４７５，１４
１０，１３３２ｃｍ^-1．EXAMPLES Reference Example 1 2-Amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl)
Thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester 4-nitrophenyl acetone (35.0 g, 195 mm
ol), ethyl cyanoacetate (23.8 g, 195 mmol)
l), a mixture of ammonium acetate (3.1 g, 40 mmol) and acetic acid (9.1 ml, 159 mmol)
While removing the water generated by the Dean-Stark apparatus, 24
Heated to reflux for an hour. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed with brine dried (MgSO _4), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained oil was dissolved in ethanol, sulfur (5.0 g, 160 mmol) and diethylamine (16.0 ml, 160 mmol) were added, and the mixture was added at 60-70 ° C.
In was stirred for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure,
The residue was partitioned with dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and crystallized from ether-hexane to give the title compound as red plate crystals (22.2 g, 52%). mp: 168-170 ° C (recrystallized from ether-hexane). As Elemental analysis _{C 14 H 14 N 2 O 4} S ^{1 H-NMR (200MHz, CDCl} 3) δ: 1.39
(3H, t, J = 7.1Hz), 2.40 (3H,
s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.2
7 (2H, br), 7.48 (2H, d, J = 8.7H)
z), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 3446, 3324, 1667, 15
80,1545,1506,1491,1475,14
10,1332 cm ^-1 .

【００５７】参考例２ ５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニ
ルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン 参考例１で得られた化合物（５．００ｇ，１６．３２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、フェニルイソ
シアネート（２．６６ｍｌ，２４．４８ｍｍｏｌ）を加
え、４５℃で６時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮し
て得られた残さをエタノール（６ｍｌ）溶液とした。こ
の溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６ｇ，４
０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間かく
はんした後、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加
えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
ろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタ
ノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０
９ｇ，９８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃． 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏとして ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．
５０（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１５９３，１５
１０ｃｍ^-1．Reference Example 2 5-methyl-6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione The compound obtained in Reference Example 1 (5.00 g, 16.32 m)
phenylisocyanate (2.66 ml, 24.48 mmol) was added to a pyridine (30 ml) solution, stirred at 45 ° C. for 6 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethanol (6 ml) And 28% sodium methoxide (7.86 g, 4
0.80 mmol) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, 2N hydrochloric acid (25 ml, 50 mmol) was added, and the ethanol solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained by filtering the residue water - washed with ethanol, and recrystallized from dried ethanol under reduced pressure to give the title compound as a yellow powder (6.0
9g, 98%). mp:> 300 ℃. Elemental analysis value As C ₁₉ H ₁₃ N ₃ O ₄ S.0.3H ₂ O ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 2.
50 (3H, s), 7.31-7.46 (5H, m),
7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 12.50 (1H, s). IR (KBr): 1715,1657,1593,15
10cm ^-1.

【００５８】参考例３ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６
−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例２で得られた化合物（５２．５４ｇ，０．１３１
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、
炭酸カリウム（１９．００ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、ヨ
ウ化カリウム（２２．９０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、
２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０ｇ，
０．１３８ｍｏｌ）を加え室温で２時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水
で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６
１．５０ｇ，９３％）を得た。 ｍｐ：２８０−２８２℃． 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄ＳＦ₂として ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．５７
（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（８
Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６９，１５２４，１４
７３ｃｍ^-1．[0058] Reference Example 3 1- (2,6-difluorophenyl) -5- methyl-6
-(4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione The compound obtained in Reference Example 2 (52.54 g, 0.131
mol) in dimethylformamide (1.0 l),
Potassium carbonate (19.00g, 0.138mol), potassium iodide (22.90g, 0.138mol),
2,6-difluorobenzyl chloride (22.40 g,
0.138 mol) and stirred at room temperature for 2 hours.
The residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between chloroform and brine. The aqueous layer was extracted with chloroform, the extract washed and dried with brine combined (MgSO _4), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (6) as pale yellow crystals.
1.50 g, 93%). mp: 280-282 [deg.] C. Elemental analysis value C ₂₆ H ₁₇ N ₃ O ₄ SF ₂ ^{1 H-NMR (300MHz, CDCl} 3) δ: 2.57
(3H, s), 5.38 (2H, s), 6.94 (2
H, d, J = 8.1Hz), 7.42-7.58 (8
H, m), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1719, 1669, 1524, 14
73 cm ^-1 .

【００５９】参考例４ ５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン 参考例３で得られた化合物（３０．３４ｇ，０．０６０
ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１ｇ，
０．０７２ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニ
トリル（１．１５ｇ，０．００７ｍｏｌ）およびクロロ
ベンゼン（４５０ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間かく
はんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸
エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．
２１ｇ，１００％）を得た。 ｍｐ：２２８−２２９℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：４．７７
（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．５８（６
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６８０，１５２４，１４
７３，１３４８ｃｍ^-1．ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５
８４（ＭＨ）⁺ Reference Example 4 5-bromomethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H ) -
Dione The compound obtained in Reference Example 3 (30.34 g, 0.060
mol), N-bromosuccinimide (12.81 g,
0.072 mol), a mixture of α, α′-azobisisobutyronitrile (1.15 g, 0.007 mol) and chlorobenzene (450 ml) was stirred at 85 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction mixture was washed with brine dried (MgSO
₄ ) After that, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as yellow needles (80.
21 g, 100%). mp: 228-229 ° C. ^{1 H-NMR (300MHz, CDCl} 3) δ: 4.77
(2H, s), 5.38 (2H, s), 6.96 (2
H, t, J = 8.1Hz), 7.29-7.58 (6
H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz),
8.35 (2H, d, J = 8.5Hz). IR (KBr): 1721, 1680, 1524, 14
73,1348 cm ^-1 . FAB-Mass m / z 5
84 (MH) ⁺

【００６０】参考例５ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフ
ェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例４で得られた化合物（８０．００ｇ，０．１１９
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液
に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００
ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン
（１８．４５ｍｌ，０．１４３ｍｏｌ）を加えた。室温
で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残
渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物
（７４．９０ｇ，１００％）を得、酢酸エチルから再結
晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 ｍｐ：１７３−１７４℃． 元素分析値 Ｃ₃₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄ＳＦ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミ
ン］δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，
ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−
７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）［塩酸塩］：１７１９，１６７８，１５
９７，１５２０ｃｍ^-1．Reference Example 5 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1-
(2,6-difluorobenzyl) -6- (4-nitrophenyl) -3-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - dione Reference Example compound obtained in 4 ( 80.00g, 0.119
mol) of dimethylformamide (600 ml) under ice-cooling.
ml, 0.155 mol) and benzylmethylamine (18.45 ml, 0.143 mol). After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated, and the obtained residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried the combined organic layer (MgSO ₄₎
Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give a yellow oil (74.90 g, 100%), which was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as yellow needles. mp: 173-174 ° C. As Elemental analysis _{C 34 H 26 N 4 O 4} SF 2 · 0.5H 2 O ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) [free amine] δ: 1.31 (3H, s), 3.60 (2H,
s), 3.96 (2H, s), 5.39 (2H, s),
6.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18-
7.55 (11H, m), 8.02 (2H, d, J =
9.0Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.0H
z). IR (KBr) [hydrochloride]: 1719, 1678, 15
97, 1520 cm ^-1 .

【００６１】参考例６ ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例５で得られた化合物（３．００ｇ，４．８０ｍｍ
ｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水
素−エーテル（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）およ
び１０％パラジウム炭素粉末（３００ｍｇ）を加え、常
温常圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結
晶の標題化合物（２．４１ｇ，８４％）を得た。 ｍｐ：２０５−２０７℃． 元素分析値 Ｃ₃₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂ＳＦ₂・０．１ＡｃＯＥｔ・１．２Ｈ₂Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６６．０９； ５．０３； ８．９６ 実測値： ６６．９３； ４．９４； ８．６７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，
ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（８
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１６２８，１５
３７ｃｍ^-1．Reference Example 6 6- (4-aminophenyl) -5- (N-benzyl-N
-Methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione Compound (3) obtained in Reference Example 5 .00g, 4.80mm
ol) in formic acid (30 ml), under ice cooling, 1M hydrogen chloride-ether (14.4 ml, 14.4 mmol) and 10% palladium on carbon powder (300 mg) were added, and the mixture was stirred with hydrogen at room temperature and pressure for 2 hours. It was added. The reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the combined organic layers were dried (Mg
After SO ₄ ), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as white crystals (2.41 g, 84%). mp: 205-207 ° C. Elemental analysis _{C 34 H 28 N 4 O 2} SF 2 · 0.1AcOEt · 1.2H 2 O as C (%) H (%) N (%) Calculated: 66.09; 5.03; 8.96 Found: 66.93; 4.94; 8.67 ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.05
(3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (2
H, br), 3.88 (2H, s), 5.36 (2H,
s), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.8
8-6.94 (2H, m), 7.21-7.31 (8
H, m), 7.41-7.53 (5H, m). IR (KBr): 1715, 1657, 1628, 15
37cm ^-1.

【００６２】参考例７ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン 参考例６で得られた化合物（５．０ｇ，８．４１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（２．３４ｍｌ，１６．８２ｍｍｏ
ｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ，１６．
８２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時
間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（７．０２ｇ，８４．０８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８４．０
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て３時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重
曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロ
ロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２
ｇ，８０％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：２０４−２０５℃． 元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂として ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
６−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，３０６４，１７１７，１６
６９，１６２８，１５９１，１５３１，１４７０ｃ
ｍ^-1．[0062] Reference Example 7 5-(N-benzyl--N- methylaminomethyl) -1
(2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione In Reference Example 6, The obtained compound (5.0 g, 8.41 mmol)
l) in dichloromethane (120 ml) solution under ice-cooling,
Triethylamine (2.34 ml, 16.82 mmol)
l) was added and stirred. The reaction solution was added with N,
N'-carbonyldiimidazole (2.73 g, 16.
82 mmol), and the mixture was returned to room temperature from under ice-cooling and stirred for 42 hours. Back under ice cooling again, O- methylhydroxylamine hydrochloride (7.02g, 84.08mmo
l) and triethylamine (11.7 ml, 84.0).
8 mmol) was added. The reaction solution was returned from ice cooling to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction was partitioned with chloroform and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was extracted with chloroform, extracts were washed with brine combined, dried (MgSO _4), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid, which was recrystallized from chloroform-ether to give white crystals (4.52).
g, 80%). mp: 204-205 ° C. As Elemental analysis _{C 36 H 31 N 5 O 4} SF 2 ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.05
(3H, s), 3.57 (2H, s), 3.82 (3
H, s), 3.90 (2H, s), 5.37 (2H,
s), 6.92 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.1
6-7.31 (9H, m), 7.42-7.57 (5
H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (2H,
d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 3338,3064,1717,16
69, 1628, 1591, 1531, 1470c
m ^-1 .

【００６３】参考例８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン ２−（４−アミノフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５７ｇ，
１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ，４ｍｍ
ｏｌ）および２−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸
（０．２０４ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え氷冷下攪拌した。
この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＰ試薬）（１．７６ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え
た。氷冷下１時間攪拌し、更に室温で４日間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、得られた残さを水（５０ｍｌ）と
クロロホルム（５０ｍｌ）とに分配した。水層は再度ク
ロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、 溶媒を減圧下
に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、エーテルから再結晶して黄色粉末
結晶を得た（０．２７ｇ，４１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６
−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．
４８−１．５１（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），
３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．１９（１Ｈ，
ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ），
７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６
（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，
ｓ）．[0063] Reference Example 8 3- (N-benzyl--N- methylaminomethyl) -4,
7-dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- [4-[(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyridine 2 - (4-aminophenyl) -7- (2,6-difluorobenzyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl -
3- (N- Benzyl -N- methylaminomethyl) -4-
Oxothieno [2,3-b] pyridine (0.57 g,
1.0 mmol) in dichloromethane (10 ml) solution, diisopropylethylamine (0.52 g, 4 mm
ol) and 2-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (0.204 g, 2 mmol), and the mixture was stirred under ice-cooling.
The solution benzotriazol-1-yloxytris dimethylamino phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) (1.76g, 4mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and further stirred at room temperature for 4 days.
The reaction solution was dried under reduced pressure, and the obtained residue was partitioned between water (50 ml) and chloroform (50 ml). The aqueous layer was again extracted with chloroform (10 ml). The extracts were combined, washed with brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain yellow powdery crystals were recrystallized from ether (0.27g, 41%). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.16
-1.20 (2H, m), 1.18 (6H, d), 1.
48-1.51 (2H, m), 2.09 (3H, s),
3.64 (2H, s), 3.95 (1H, br s),
4.14 (2H, s), 4.12-4.19 (1H,
m), 5.20 (2H, s), 6.99 (2H, t),
7.10-7.25 (5H, m), 7.34-7.46
(1H, m), 7.57 (2H, d), 7.70 (2
H, d), 8.21 (1H, s), 8.82 (1H,
s).

【００６４】実施例１ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン（以下、化合物Ａと略記）含有固形製剤 〔表１〕に示す処方の製剤を以下のように製造した。 （１）精製水４０５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９１０（ＴＣ−５）４００．５ｇを溶解し
た。得られた溶液に酸化チタン４５ｇ、黄色三二酸化鉄
４．５ｇを分散させ、被覆剤を得た。 （２）参考例７で得られた化合物Ａ７３０ｇ、乳糖２０
８１ｇ、トウモロコシデンプン３６５ｇおよびカルボキ
シメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウ
ム）１８２．５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）
に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１
４６ｇを溶解した２０％エタノール溶液２９２０ｇをス
プレーして、造粒末を得た。造粒工程における製造条件
を〔表２〕に示す。Example 1 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1-
(2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (hereinafter referred to as compound A) (Abbreviated as A) -Containing Solid Preparation A preparation having the formulation shown in Table 1 was produced as follows. (1) 400.5 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 4050 g of purified water. The resulting solution of titanium oxide 45 g, is dispersed yellow ferric 4.5 g, to obtain a coating agent. (2) 730 g of compound A obtained in Reference Example 7, lactose 20
81 g of corn starch, 365 g of corn starch and 182.5 g of carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) were fluidized and granulated by a dryer (Powrex).
Placed in, preheated mixing, hydroxypropyl cellulose 1
2920 g of a 20% ethanol solution in which 46 g was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The production conditions in the granulation step are shown in [Table 2].

【００６５】（３）上記（２）で得られた造粒末３１４
４ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整
粒末とした。得られた整粒末２９７６ｇ、カルメロース
カルシウム９３ｇおよびステアリン酸マグネシウム３１
ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用い
て混合末とし、この混合末２９００ｇを打錠機（菊水製
作所製）により打錠し、裸錠を得た。整粒、混合および
打錠工程における製造条件を〔表２〕に示す。 （４）上記（３）で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で、上記（１）で得られた
被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを１００ｍｇ含有
する、〔表１〕に示す処方のフィルムコーティング錠
５，０００錠を得た。フィルムコーティング工程におけ
る製造条件を〔表２〕に示す。[0065] (3) (2) above obtained granulated powder 314
4 g was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 2976 g of the obtained sized powder, 93 g of carmellose calcium and magnesium stearate 31
g was used as a mixed powder using tumbling mixer (produced by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and tableting the mixed powder 2900g by a tableting machine (Kikusui Seisakusho Ltd.) to give naked tablets. Sizing, indicating the production conditions in the mixing and tableting steps in Table 2. (4) The coating agent obtained in the above (1) is sprayed on the naked tablet obtained in the above (3) in a film coating machine (manufactured by Powrex), and 100 mg of the compound A is contained per tablet. 5,000 film-coated tablets having the formulation shown in Table 1 were obtained. The production conditions in the film coating process shown in Table 2.

【００６６】[0066]

【表１】 [Table 1]

【００６７】[0067]

【表２】 [Table 2]

【００６８】実施例２ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（以下、化合物Ｂと略
記）含有固形製剤 〔表３〕に示す処方の製剤を以下のように製造した。 （１）精製水４１０４ｇにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９１０（ＴＣ−５）４０５．８ｇを溶解し
た。得られる溶液に酸化チタン４５．６ｇ、黄色三二酸
化鉄４．５６ｇを分散させ、被覆剤を得た。 （２）参考例８で得られた化合物Ｂ１１００ｇ、乳糖２
１１９ｇ、トウモロコシデンプン４１８ｇおよびカルボ
キシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシ
ウム）２０９ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に
入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１６
７．２ｇを溶解した水溶液３３４４ｇをスプレーして、
造粒末を得た。Example 2 3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4,
7-dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- [4-[(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyridine ( hereinafter, the formulation of the formulation shown in compound B hereinafter) containing a solid preparation Table 3 were prepared as follows. (1) 405.8 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 4104 g of purified water. 45.6 g of titanium oxide and 4.56 g of yellow iron sesquioxide were dispersed in the obtained solution to obtain a coating agent. (2) 1100 g of compound B obtained in Reference Example 8, lactose 2
119 g, corn starch 418 g and carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) 209 g were put into a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex Co., Ltd.), mixed by preheating, and mixed with hydroxypropylcellulose 16.
Spray 3344 g of an aqueous solution in which 7.2 g is dissolved,
To obtain a granule.

【００６９】（３）上記（２）で得られた造粒末３６８
４ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整
粒末とした。得られた整粒末３５３９ｇとカルメロース
カルシウム１１０．６ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム３６．８６ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作
所製）を用いて混合末とし、この混合末３４９６ｇを打
錠機（菊水製作所製）により打錠し、裸錠を得た。 （４）上記（３）で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で、上記（１）で得られた
被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂを１００ｍｇ含有
する、〔表３〕に示す処方のフィルムコーティング錠
７，０００錠を得た。また、各工程における製造条件を
〔表４〕に示す。(3) Granulated powder 368 obtained in (2) above
4 g was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 3539 g of the obtained sized powder, 110.6 g of carmellose calcium, and 36.86 g of magnesium stearate were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.), and 3496 g of the mixed powder was converted into a tableting machine (Kikusui). (Manufactured by Seisakusho) to obtain a bare tablet. (4) The coating agent obtained in the above (1) is sprayed on the naked tablet obtained in the above (3) in a film coating machine (manufactured by Powrex), and 100 mg of the compound B is contained per tablet. 7,000 film-coated tablets having the formulations shown in Table 3 were obtained. Table 4 shows the manufacturing conditions in each step.

【００７０】[0070]

【表３】 [Table 3]

【００７１】[0071]

【表４】 [Table 4]

【００７２】実施例３ 化合物Ａ１００ｇ、乳糖１１６ｇおよびトウモロコシデ
ンプン６０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入
れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース９ｇを
溶解した水溶液１５０ｇをスプレーして、〔表５〕に示
す処方の造粒末を得た。Example 3 100 g of Compound A, 116 g of lactose and 60 g of corn starch were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed, and sprayed with 150 g of an aqueous solution in which 9 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. ] Was obtained.

【００７３】実施例４ 化合物Ａ１０００ｇ、乳糖１０７０ｇおよびトウモロコ
シデンプン６００ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社
製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロー
ス１５０ｇを溶解した水溶液２５００ｇをスプレーし
て、〔表５〕に示す処方の造粒末を得た。[0073] Example 4 Compound A1000g, placed lactose 1070g and corn starch 600g in a fluidized granulating dryer (Powrex Corp.), followed by mixing at the preheating temperature and spraying an aqueous solution 2500g prepared by dissolving hydroxypropyl cellulose 150 g, Table 5 ] Was obtained.

【００７４】実施例５ 化合物Ａ２００ｇ、乳糖５６０ｇ、トウモロコシデンプ
ン１００ｇおよびカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（カルメロースカルシウム）５０ｇを流動造粒乾燥機
（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプ
ロピルセルロース５０ｇを溶解した水溶液８３４ｇをス
プレーして、〔表５〕に示す処方の造粒末を得た。Example 5 Compound A (200 g), lactose (560 g), corn starch (100 g) and carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) (50 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed to dissolve 50 g of hydroxypropylcellulose. by spraying an aqueous solution 834 g, to obtain a granule formulation shown in Table 5].

【００７５】[0075]

【表５】 [Table 5]

【００７６】実験例１ 実施例１−（２）、実施例３〜５における造粒末の製造
性（造粒性）の評価を〔表６〕に示す。実施例３〜５は
造粒が不十分であったため、得られた造粒末はハンドリ
ングが悪く、打錠は困難であるが、製剤化は可能であっ
た。これに対し、実施例１−（２）で得られた造粒末は
造粒が十分行われていたため、打錠工程に問題はなかっ
た。Experimental Example 1 The evaluation of the productivity (granulation) of the granulated powder in Example 1- (2) and Examples 3 to 5 is shown in [Table 6]. In Examples 3 to 5, since granulation was insufficient, the obtained granulated powder was poor in handling and tableting was difficult, but formulation was possible. On the other hand, since the granulated powder obtained in Example 1- (2) was sufficiently granulated, there was no problem in the tableting step.

【００７７】[0077]

【表６】 [Table 6]

【００７８】実験例２ 実施例１における製造スケールを５，０００錠から６０
０錠に変更し、実施例１に記載の方法に準じて製造した
化合物Ａを１錠当たり２５ｍｇ含有する裸錠およびフィ
ルムコーティング錠の耐光試験結果を〔表７〕に示す。
また、実施例２における製造スケールを７，０００錠か
ら５８０錠に変更し、実施例２に記載の方法に準じて製
造した化合物Ｂを１錠当たり２５ｍｇ含有する裸錠およ
びフィルムコーティング錠の耐光試験結果を〔表８〕に
示す。いずれも裸錠は光照射により錠剤の照射面が黄色
に変色し、また、対照（遮光した錠剤）と比較して顕著
な類縁物質の増加が認められた。これに対し、フィルム
コーティング錠は光照射により外観の変化は認められ
ず、また、類縁物質も対照（遮光した錠剤）と比較して
ほとんど増加しなかった。Experimental Example 2 The production scale in Example 1 was changed from 5,000 tablets to 60
The results are shown in Table 7 below. The results are shown in Table 7.
Further, the production scale in Example 2 was changed from 7,000 tablets to 580 tablets, and the light resistance test of bare tablets and film-coated tablets containing 25 mg per compound B produced according to the method described in Example 2 The results are shown in [Table 8]. In each case, the irradiated surface of the uncoated tablet turned yellow upon irradiation with light, and a remarkable increase in related substances was observed as compared with the control (light-shielded tablet). On the other hand, the film-coated tablet did not show any change in appearance due to light irradiation, and the related substances hardly increased as compared with the control (tablet shaded).

【００７９】[0079]

【表７】 [Table 7]

【００８０】[0080]

【表８】 [Table 8]

【００８１】実施例６ 化合物Ａ６００ｇ、乳糖１７１０ｇ、トウモロコシデン
プン３００ｇおよびカルボキシメチルセルロースカルシ
ウム（カルメロースカルシウム）１５０ｇを流動造粒乾
燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキ
シプロピルセルロース１２０ｇを溶解した２０％エタノ
ール溶液２４００ｇをスプレーして、造粒末を得た。得
られた造粒末２５００ｇをパワーミル（昭和化学機械工
作所製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末１９２
０ｇとカルメロースカルシウム６０ｇおよびステアリン
酸マグネシウム２０ｇをタンブラー混合機（昭和化学機
械工作所製）を用いて混合末とし、この混合末を打錠機
（島津製作所製）により打錠し、〔表９〕に示す処方の
裸錠を得た。打錠条件を〔表１０〕に示す。Example 6 Compound A (600 g), lactose (1710 g), corn starch (300 g) and carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) (150 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex Co., Ltd.) and mixed by preheating to dissolve 120 g of hydroxypropylcellulose. 2400 g of a 20% ethanol solution was sprayed to obtain a granulated powder. 2500 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder 192
0 g, carmellose calcium 60 g and magnesium stearate 20 g were made into a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Shimadzu Corporation). ] In the formula given above. Tableting conditions are shown in Table 10.

【００８２】[0082]

【表９】 [Table 9]

【００８３】[0083]

【表１０】 [Table 10]

【００８４】実験例３ 実施例１−（３）および実施例６で得られた裸錠の各溶
出性を比較した。試験液として、Ｔｗｅｅｎ８０を０．
１％含有したｐＨ３．０のクエン酸緩衝液を用い、日局
第２法（パドル法，５０ｒｐｍ）に従って溶出率を測定
した。結果を〔図１〕に示す。これより、実施例１−
（３）の楕円錠は、実験例６の丸錠に対し、溶出速度が
速いことがわかる。Experimental Example 3 The dissolution properties of the uncoated tablets obtained in Example 1- (3) and Example 6 were compared. As a test solution, Tween 80 was added at 0.
The dissolution rate was measured according to the Japanese Pharmacopoeia second method (paddle method, 50 rpm) using a citrate buffer solution containing 1% of pH 3.0. The results are shown in Figure 1]. Than this, in Example 1-
Oval tablets (3), round tablets of Examples 6 to, it can be seen that the dissolution rate is high.

【００８５】実施例７ １）５ｍｇ錠 （１）精製水４５００ｇにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９１０（ＴＣ−５）４４５ｇを溶解した。得
られた溶液に酸化チタン５０ｇ、黄色三二酸化鉄５ｇを
分散させ、被覆剤を得た。 （２）参考例７で得られた化合物Ａ４２ｇ、乳糖３１９
２ｇ、トウモロコシデンプン４２０ｇおよびカルボキシ
メチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウ
ム）２１０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入
れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１６８
ｇを溶解した２０％エタノール溶液３３６０ｇをスプレ
ーして、造粒末を得た。造粒工程における製造条件は
〔表２〕と同様である。 （３）上記（２）で得られた造粒末３５２８ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
得られた整粒末３１６８ｇ、カルメロースカルシウム９
９ｇおよびステアリン酸マグネシウム３３ｇをタンブラ
ー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末と
し、この混合末３０００ｇを打錠機（菊水製作所製）に
より打錠し、裸錠を得た。整粒、混合および打錠工程に
おける製造条件は〔表２〕と同様である。 （４）上記（３）で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で、上記（１）で得られた
被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを５ｍｇ含有す
る、〔表１１〕に示す処方のフィルムコーティング錠
５，０００錠を得た。フィルムコーティング工程におけ
る製造条件は〔表２〕と同様である。 ２）５０ｍｇ錠 （１）精製水１８０００ｇにヒドロキシプロピルメチル
セルロース２９１０（ＴＣ−５）１７８０ｇを溶解し
た。得られた溶液に酸化チタン２００ｇ、黄色三二酸化
鉄２０ｇを分散させ、被覆剤を得た。 （２）参考例７で得られた化合物Ａ１５００ｇ、乳糖１
００５０ｇ、トウモロコシデンプン１５００ｇおよびカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカ
ルシウム）７５０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社
製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロー
ス６００ｇを溶解した２０％エタノール溶液１２０００
ｇをスプレーして、造粒末を得た。造粒工程における製
造条件は〔表２〕と同様である。 （３）上記（２）で得られた造粒末１２９６０ｇをパワ
ーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とし
た。得られた整粒末３６０００ｇ、カルメロースカルシ
ウム１１２５ｇおよびステアリン酸マグネシウム３７５
ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用い
て混合末とし、この混合末３６５００ｇを打錠機（菊水
製作所製）により打錠し、裸錠を得た。整粒、混合およ
び打錠工程における製造条件は〔表２〕と同様である。 （４）上記（３）で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で、上記（１）で得られた
被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを５０ｍｇ含有す
る、〔表１１〕に示す処方のフィルムコーティング錠６
６，０００錠を得た。フィルムコーティング工程におけ
る製造条件は〔表２〕と同様である。Example 7 1) 5 mg tablets (1) 445 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 4500 g of purified water. 50 g of titanium oxide and 5 g of yellow iron sesquioxide were dispersed in the obtained solution to obtain a coating agent. (2) 42 g of compound A obtained in Reference Example 7, lactose 319
2 g, 420 g of corn starch and 210 g of carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) were put into a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed, and hydroxypropylcellulose 168 was added.
Spray 20% ethanol solution 3360g obtained by dissolving g, to obtain a granule. The production conditions in the granulation step are the same as in [Table 2]. (3) to give a sized powder using the above (manufactured by Showa Chemical Machinery) using a power mill to granulated powder 3528g obtained in (2).
3168 g of the obtained sized powder, carmellose calcium 9
9 g and 33 g of magnesium stearate were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho) to obtain a mixed powder, and 3000 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a bare tablet. Sizing, production conditions in the mixing and tableting process are the same as Table 2. (4) The coating agent obtained in the above (1) is sprayed on the naked tablet obtained in the above (3) in a film coating machine (manufactured by Powrex), and 5 mg of the compound A is contained per tablet. 5,000 film-coated tablets having the formulation shown in Table 11 were obtained. The production conditions in the film coating step are the same as in [Table 2]. 2) 50 mg tablet (1) 1780 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 18000 g of purified water. 200 g of titanium oxide and 20 g of yellow iron sesquioxide were dispersed in the obtained solution to obtain a coating agent. (2) 1500 g of compound A obtained in Reference Example 7, lactose 1
0050G, corn starch 1500g and carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) 750 g placed in a fluidized granulating dryer (Powrex Corp.), preheated mixing, hydroxypropyl 20% ethanol by dissolving cellulose 600g solution 12000
g was sprayed to obtain a granulated powder. Manufacturing conditions in the granulation step are the same as Table 2. (3) 12960 g of the granulated powder obtained in the above (2) was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). 36000 g of the obtained sized powder, 1125 g of carmellose calcium and 375 magnesium stearate
g was made into a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho), and 36500 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a bare tablet. The production conditions in the sizing, mixing and tableting steps are the same as in Table 2. (4) The coating obtained in the above (1) is sprayed onto the naked tablet obtained in the above (3) in a film coating machine (manufactured by Powrex), and the tablet contains 50 mg of compound A per tablet. Film-coated tablet 6 having the formulation shown in Table 11
6,000 tablets were obtained. The production conditions in the film coating step are the same as in [Table 2].

【表１１】 [Table 11]

【００８６】実施例８ （１）化合物Ａ 8.4g、乳糖3226g、トウモロコシデンプ
ン420gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム
（カルメロースカルシウム）210gを流動造粒乾燥機（パ
ウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピ
ルセルロース168gを溶解した水溶液3360gをスプレーし
て、造粒末を得た。造粒工程における製造条件を〔表１
３〕に示す。 （２）上記（１）で得られた造粒末3528gをパワーミル
（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得ら
れた整粒末3168gとカルメロースカルシウム99gおよびス
テアリン酸マグネシウム33gをタンブラー混合機（昭和
化学機械工作所製）を用いて混合し、〔表１２〕に示す
混合末を得た。整粒および混合工程における製造条件を
〔表１３〕に示す。 （３）上記（２）で得られた混合末を打錠機（菊水製作
所製）により打錠し、さらに、得られた裸錠にフィルム
コーティング機（パウレック社製）中で被覆剤（精製水
にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−
５）を溶解した溶液に、別に酸化チタンおよび黄色三二
酸化鉄を懸濁した液を混合させた被覆剤）を噴霧するこ
とによって、１錠当たり化合物Ａを1mg含有する、〔表
１２〕に示す処方のフィルムコーティング錠を得ること
ができる。Example 8 (1) Compound A (8.4 g), lactose (3226 g), corn starch (420 g) and carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) (210 g) were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed. 3360 g of an aqueous solution in which 168 g of cellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The production conditions in the granulation process are shown in [Table 1
3]. (2) 3528 g of the granulated powder obtained in the above (1) was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). 3168 g of the obtained sized powder, 99 g of carmellose calcium and 33 g of magnesium stearate were mixed using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho) to obtain a mixed powder shown in [Table 12]. Table 13 shows the production conditions in the sizing and mixing steps. (3) The mixed powder obtained in the above (2) is tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), and the obtained bare tablet is coated with a coating agent (purified water) in a film coating machine (manufactured by Powrex). To hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-
5) is dissolved in a solution containing titanium oxide and yellow iron sesquioxide suspended therein, and sprayed with a coating solution containing 1 mg of compound A per tablet, as shown in Table 12. Formulated film-coated tablets can be obtained.

【００８７】[0087]

【表１２】 [Table 12]

【００８８】[0088]

【表１３】 [Table 13]

【００８９】実施例９ 化合物Ａ 25g、乳糖167.5g、トウモロコシデンプン25g
およびカルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメ
ロースカルシウム）12.5gを流動造粒乾燥機（パウレッ
ク社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース10gを溶解した水溶液200gをスプレーして、〔表
１４〕に示す造粒末を得た。得られた造粒末は造粒が十
分行われており、打錠工程に問題はなかった。Example 9 Compound A 25 g, lactose 167.5 g, corn starch 25 g
And 12.5 g of carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) was placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 10 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Grain powder was obtained. The obtained granulated powder was sufficiently granulated, and there was no problem in the tableting process.

【００９０】[0090]

【表１４】 [Table 14]

【００９１】実施例１０ （１）化合物Ａ 700g、乳糖2576g、トウモロコシデンプ
ン420gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム
（カルメロースカルシウム）210gを流動造粒乾燥機（パ
ウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピ
ルセルロース126gを溶解した水溶液1974gをスプレーし
て、造粒末を得た。造粒工程における製造条件を〔表１
６〕に示す。得られた造粒末は造粒が十分行われてお
り、打錠工程に問題はなかった。 （２）上記（１）で得られた造粒末3950gをパワーミル
（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得ら
れた整粒末3168gとカルメロースカルシウム99gおよびス
テアリン酸マグネシウム33gをタンブラー混合機（昭和
化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混合末10
00gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、〔表１
５〕に示す裸錠を得た。整粒、混合および打錠工程にお
ける製造条件を〔表１６〕に示す。 （３）上記（２）で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で被覆剤（精製水にヒドロ
キシプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）を溶解
した溶液に、別に酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を懸
濁した液を混合させた被覆剤）を噴霧し、１錠当たり化
合物Ａを50mg含有する、〔表１５〕に示す処方のフィル
ムコーティング錠を得ることができる。Example 10 (1) 700 g of compound A, 2576 g of lactose, 420 g of corn starch and 210 g of carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) were placed in a fluidized granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed, and hydroxypropyl cellulose was added. 1974 g of an aqueous solution in which 126 g was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The production conditions in the granulation process are shown in [Table 1
6]. The obtained granulated powder was sufficiently granulated, and there was no problem in the tableting process. (2) 3950 g of the granulated powder obtained in the above (1) was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder (3168 g), carmellose calcium (99 g) and magnesium stearate (33 g) were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho) to obtain a mixed powder.
00g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), and [Table 1
Give plain tablets shown in 5]. The production conditions in the sizing, mixing and tableting steps are shown in [Table 16]. (3) A solution obtained by dissolving hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) in purified water was separately added to the naked tablet obtained in (2) above using a film coating machine (manufactured by Powrex), and titanium oxide and Spraying a coating solution prepared by mixing a suspension of yellow iron sesquioxide), a film-coated tablet having the formulation shown in [Table 15] containing 50 mg of compound A per tablet can be obtained.

【００９２】[0092]

【表１５】 [Table 15]

【００９３】[0093]

【表１６】 [Table 16]

【００９４】実施例１１ １）５ｍｇ錠 （１）化合物Ａ 210g 、乳糖3066g 、トウモロコシデン
プン420g およびカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（カルメロースカルシウム）210g を流動造粒乾燥機
（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプ
ロピルセルロース126g を溶解した水溶液1974g をスプ
レーして、造粒末を得る。 （２）上記（１）で得られる造粒末3528g をパワーミル
（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とする。得ら
れた整粒末3168g とカルメロースカルシウム99gおよび
ステアリン酸マグネシウム33g をタンブラー混合機（昭
和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混合末
3000g を打錠機（菊水製作所製）により打錠し、〔表１
７〕に示す裸錠を得る。 （３）上記（２）で得られる裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で被覆剤（精製水にヒドロ
キシプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）を溶解
した溶液に、別に酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を懸
濁した液を混合させた被覆剤）を噴霧し、１錠当たり化
合物Ａを5mg 含有する、〔表１７〕に示す処方のフィル
ムコーティング錠を得ることができる。 ２）２５ｍｇ錠 （１）化合物Ａ 420g、乳糖2856g、トウモロコシデンプ
ン420gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム
（カルメロースカルシウム）210gを流動造粒乾燥機（パ
ウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピ
ルセルロース126gを溶解した水溶液1974gをスプレーし
て、造粒末を得る。 （２）上記（１）で得られる造粒末3528gをパワーミル
（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とする。得ら
れた整粒末3168gとカルメロースカルシウム99gおよびス
テアリン酸マグネシウム33gをタンブラー混合機（昭和
化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混合末30
00gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、〔表１
７〕に示す裸錠を得る。 （３）上記（２）で得られる裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で被覆剤（精製水にヒドロ
キシプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）を溶解
した溶液に、別に酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を懸
濁した液を混合させた被覆剤）を噴霧し、１錠当たり化
合物Ａを25mg含有する、〔表１７〕に示す処方のフィル
ムコーティング錠を得ることができる。Example 11 1) 5 mg tablets (1) 210 g of compound A, 3066 g of lactose, 420 g of corn starch and 210 g of calcium carboxymethylcellulose (carmellose calcium) were placed in a fluidized granulating dryer (manufactured by Powrex Co.), and preheated and mixed. Then, 1974 g of an aqueous solution in which 126 g of hydroxypropylcellulose is dissolved is sprayed to obtain a granulated powder. (2) 3528 g of the granulated powder obtained in the above (1) is sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). 3168 g of the obtained sized powder, 99 g of carmellose calcium and 33 g of magnesium stearate were mixed into a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.).
3000g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) and [Table 1
7] is obtained. (3) Titanium oxide and yellow solution were separately added to the solution obtained by dissolving hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) in purified water in a film coating machine (manufactured by Powrex) on the naked tablet obtained in (2) above. By spraying a coating agent obtained by mixing a suspension of iron sesquioxide, a film-coated tablet having the formulation shown in [Table 17] containing 5 mg of compound A per tablet can be obtained. 2) 25 mg tablets (1) 420 g of compound A, 2856 g of lactose, 420 g of corn starch and 210 g of carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed, and 126 g of hydroxypropyl cellulose was added. 1974 g of the dissolved aqueous solution is sprayed to obtain a granulated powder. (2) 3528 g of the granulated powder obtained in the above (1) is sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). The obtained sized powder (3168 g), carmellose calcium (99 g) and magnesium stearate (33 g) were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho) to obtain a mixed powder.
00g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), and [Table 1
7] is obtained. (3) the plain tablets obtained in the above (2), a film coating machine (Powrex Co., Ltd.) in a coating agent (a was dissolved hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) solution, apart from titanium oxide and yellow By spraying a coating agent prepared by mixing a suspension of iron sesquioxide, film-coated tablets having the formulation shown in [Table 17] containing 25 mg of compound A per tablet can be obtained.

【００９５】[0095]

【表１７】 [Table 17]

【００９６】実施例１２ （１）精製水４１０４ｇにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９１０（ＴＣ−５）４０５．８ｇを溶解し
た。得られる溶液に酸化チタン４５．６ｇ、黄色三二酸
化鉄４．５６ｇを分散させ、被覆剤を得た。 （２）参考例８で得られた化合物Ｂ５５ｇ、乳糖３１６
３ｇ、トウモロコシデンプン４１８ｇおよびカルボキシ
メチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウ
ム）２０９ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入
れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１６
７．２ｇを溶解した水溶液３３４４ｇをスプレーして、
造粒末を得た。 （３）上記（２）で得られた造粒末３５３９ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
得られた整粒末３１０１ｇとカルメロースカルシウム９
６．９ｇおよびステアリン酸マグネシウム３２．３ｇを
タンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混
合末とし、この混合末３１１６ｇを打錠機（菊水製作所
製）により打錠し、裸錠を得た。 （４）上記（３）で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機（パウレック社製）中で、上記（１）で得られた
被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂを５ｍｇ含有す
る、〔表１８〕に示す処方のフィルムコーティング錠
６，５８０錠を得た。また、各工程における製造条件は
〔表４〕と同様である。Example 12 (1) 405.8 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5) was dissolved in 4104 g of purified water. 45.6 g of titanium oxide and 4.56 g of yellow iron sesquioxide were dispersed in the obtained solution to obtain a coating agent. (2) 55 g of compound B obtained in Reference Example 8, lactose 316
3 g, 418 g of corn starch and 209 g of carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), and preheated and mixed.
Spray 3344 g of an aqueous solution in which 7.2 g is dissolved,
To obtain a granule. (3) 3539 g of the granulated powder obtained in the above (2) was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho).
3101 g of the obtained sized powder and carmellose calcium 9
6.9 g and 32.3 g of magnesium stearate were mixed with a tumbler mixer (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho) to obtain a powder mixture. Obtained. The plain tablets obtained in (4) above (3), in a film coating machine (Powrex Co., Ltd.), sprayed with the coating agent obtained in the above (1), to 5mg contain per tablet Compound B, 6,580 film-coated tablets having the formulation shown in Table 18 were obtained. The manufacturing conditions in each step are the same as in [Table 4].

【００９７】[0097]

【表１８】 [Table 18]

【００９８】[0098]

【発明の効果】本発明に従い生理活性物質、セルロース
系崩壊剤および結合剤を含む溶液を混合させることによ
り、予め定められた粒径を有する造粒性の向上した造粒
末を容易に調整することができる。また、本発明の造粒
末を配合してなる固形製剤、特に本発明の造粒末、セル
ロース系崩壊剤およびステアリン酸系滑沢剤を配合して
なる固形製剤は、生理活性物質の含量を高くすることが
でき、崩壊性に優れ、生理活性物質の溶出製にも優れ
る。特にフィルムコーティング錠にした場合には、非遮
光下でも長期間安定に保存することができる。According to the present invention, by mixing a solution containing a physiologically active substance, a cellulosic disintegrant and a binder, a granulated powder having a predetermined particle size and improved granulation properties can be easily adjusted. be able to. Further, a solid preparation comprising the granulated powder of the present invention, particularly a granulated powder of the present invention, a solid preparation comprising a cellulose-based disintegrant and a stearic acid-based lubricant, has a content of a physiologically active substance. It can be made high, has excellent disintegration properties, and is excellent in dissolving physiologically active substances. Particularly when film-coated tablets are used, they can be stably stored for a long period of time even under non-light shielding.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】実施例１−（３）および実施例６で得られた裸
錠の各溶出率を示す。図中、−●−は楕円錠からの化合
物Ａの溶出曲線を、−□−は丸錠からの化合物Ａの溶出
曲線をそれぞれ示す。FIG. 1 shows the dissolution rates of the uncoated tablets obtained in Example 1- (3) and Example 6. In the figure, - ● - it is a elution curve of Compound A from the elliptical tablet, - □ - shows the elution curves of Compound A from a round tablet, respectively.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 13/08 13/08 15/00 15/00 １７１ １７１ 15/08 15/08 15/16 15/16 15/18 15/18 17/10 17/10 17/14 17/14 25/28 25/28 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｂ０１Ｊ 2/28 Ｂ０１Ｊ 2/28 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA30 AA31 AA44 AA53 CC30 DD41 DD67 EE31 EE32 EE33 EE38 FF05 FF06 FF07 FF09 FF21 FF36 4C086 AA01 AA02 CB22 MA02 MA03 MA05 MA35 MA37 MA41 NA03 ZA16 ZA81 ZA86 ZA89 ZA92 ZB26 ZC03 ZC10 ZC11 ZC41 ZC75 4G004 NA01 NA02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 47/12 A61K 47/12 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47 / 38 47/38 47/42 47/42 A61P 5/24 A61P 5/24 13/08 13/08 15/00 15/00 171 171 15/08 15/08 15/16 15/16 15/18 15 / 18 17/10 17/10 17/14 17/14 25/28 25/28 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 111 43/00 111 B01J 2/28 B01J 2/28 F-term ( (Reference) 4C076 AA29 AA30 AA31 AA44 AA53 CC30 DD41 DD67 EE31 EE32 EE33 EE38 FF05 FF06 FF07 FF09 FF21 FF36 4C086 AA01 AA02 CB22 MA02 MA03 MA05 MA35 MA37 MA41 NA03 ZA16 ZA81 ZA86 ZB01 Z92 ZA92 ZA92

Claims (49)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】生理活性物質とセルロース系崩壊剤を含有
してなる造粒末。A granulated powder comprising a physiologically active substance and a cellulosic disintegrant. 【請求項２】セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースから選ばれる化合物または２以上の
化合物を組み合わせてなる崩壊剤である請求項１記載の
造粒末。2. The disintegrant according to claim 1, wherein the cellulosic disintegrant is a compound selected from calcium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropylcellulose, or a combination of two or more compounds. granulated powder. 【請求項３】セルロース系崩壊剤がカルボキシメチルセ
ルロースカルシウムである請求項１記載の造粒末。3. The granulated powder according to claim 1, wherein the cellulosic disintegrant is calcium carboxymethylcellulose. 【請求項４】生理活性物質が難水溶性である請求項１記
載の造粒末。4. The granulated powder according to claim 1, wherein the physiologically active substance is poorly water-soluble. 【請求項５】生理活性物質が撥水性である請求項１記載
の造粒末。5. The granulated powder according to claim 1, wherein the physiologically active substance is water repellent. 【請求項６】生理活性物質が難水溶性かつ撥水性である
請求項１記載の造粒末。6. The granulated powder according to claim 1, wherein the physiologically active substance has poor water solubility and water repellency. 【請求項７】生理活性物質の接触角が８０度以上である
請求項１記載の造粒末。7. The granulated powder according to claim 1, wherein the contact angle of the physiologically active substance is 80 degrees or more. 【請求項８】生理活性物質が、式 【化１】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩である請求項１記載の造粒末。8. The biologically active substance has the formula: Wherein, X is a carbon atom or a nitrogen atom, - - - is a single bond or a double bond shown] compound having a partial structure represented by or granulated powder according to claim 1, wherein a salt thereof. 【請求項９】式 【化２】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、式 【化３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基または式 【化４】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩である請求項８記載の造粒末。9. A compound of the formula Wherein, X is a carbon atom or a nitrogen atom, - - - indicates a single bond or a double bond], or a salt thereof having a partial structure represented by the formula ## STR3 ## Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group or a C _1-4 alkyl group which may have a substituent. , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a C _1-4 alkoxy group which may have a substituent, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy. R ⁴ may be a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and R ⁶ may be an optionally substituted C
_1-4 alkyl group or formula (Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 The granulated powder according to claim 8, which is a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項１０】式 【化５】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］
−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩である請求項８
記載の造粒末。10. A compound of the formula Wherein, X is a carbon atom or a nitrogen atom, - - - indicates a single bond or a double bond], or a salt thereof having a partial structure represented by the, 5-(N-benzyl -N- methyl Aminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl]
-3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,
9. The composition according to claim 8, which is 4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof.
Granulated powder as described. 【請求項１１】式 【化６】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、式 【化７】 〔式中、Ｒ⁹は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、
置換されていてもよいＣ _3-7シクロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換さ
れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ¹⁰は置換され
ていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換されていても
よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ⁹が無置換のＣ_1-7ア
ルキル基である場合、Ｒ¹⁰は置換されたＣ_1-7アルキル
基または置換されたフェニルを示す〕で表される化合物
またはその塩である請求項８記載の造粒末。11. A compound of the formula[Wherein X represents a carbon atom or a nitrogen atom,--- Is simple
Or a double bond).
The compound or a salt thereof has the formula:[Wherein, R⁹Is optionally substituted C_1-7Alkyl group,
Optionally substituted C _3-7Cycloalkyl group, substituted
C that may be_1-6Alkoxyamino group or substituted
An optionally substituted hydroxyamino group is represented by R^TenIs replaced
May be C_1-7Alkyl group or substituted
Each represents a good phenyl group;⁹Is unsubstituted C_1-7A
When it is a alkyl group, R^TenIs the substituted C_1-7Alkyl
Represents a group or substituted phenyl]
9. The granulated powder according to claim 8, which is a salt thereof. 【請求項１２】式 【化８】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - - は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩が、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリ
ル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４−
［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンまたはその塩である請求項８記載の造粒末。12. A compound of the formula Wherein, X is a carbon atom or a nitrogen atom, - - - indicates a single bond or a double bond], or a salt thereof having a partial structure represented by the, 3- (N-benzyl -N- methyl Aminomethyl) -4,7-dihydro-5-isobutyryl-7- (2,6-difluorobenzyl) -2- [4-
The granulated powder according to claim 8, which is [(1-hydroxycyclopropyl) carbonylamino] phenyl] -4-oxothieno [2,3-b] pyridine or a salt thereof. 【請求項１３】生理活性物質、セルロース系崩壊剤およ
び結合剤を含む溶液を混合し、乾燥してなる請求項１記
載の造粒末。13. The granulated powder according to claim 1, wherein a solution containing a physiologically active substance, a cellulosic disintegrant and a binder is mixed and dried. 【請求項１４】結合剤がヒドロキシプロピルセルロー
ス、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉
末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、デキストリンおよびプ
ルランから選ばれる化合物または２以上の化合物を組み
合わせてなる結合剤である請求項１３記載の造粒末。14. A binder comprising a compound selected from hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, dextrin and pullulan, or a combination of two or more compounds. The granulated powder according to claim 13, which is a binder. 【請求項１５】結合剤がヒドロキシプロピルセルロース
である請求項１３記載の造粒末。15. The granulated powder according to claim 13, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose. 【請求項１６】結合剤を含む溶液が、アルコール溶液で
ある請求項１３記載の造粒末。16. The granulated powder according to claim 13, wherein the solution containing the binder is an alcohol solution. 【請求項１７】アルコールが炭素数１ないし３のアルコ
ールである請求項１６記載の造粒末。17. The granulated powder according to claim 16, wherein the alcohol is an alcohol having 1 to 3 carbon atoms. 【請求項１８】アルコールがエタノールである請求項１
６記載の造粒末。18. The method according to claim 1, wherein the alcohol is ethanol.
6. Granulated powder according to 6. 【請求項１９】打錠用である請求項１記載の造粒末。19. The granulated powder according to claim 1, which is for tableting. 【請求項２０】生理活性物質、セルロース系崩壊剤およ
び結合剤を含む溶液を混合し、乾燥することを特徴とす
る造粒末の製造法。20. A method for producing a granulated powder, comprising mixing a solution containing a physiologically active substance, a cellulosic disintegrant and a binder and drying. 【請求項２１】請求項１ないし１８記載の造粒末を配合
してなる固形製剤。21. A solid preparation comprising the granulated powder according to claim 1 blended. 【請求項２２】請求項１ないし１８記載の造粒末、セル
ロース系崩壊剤およびステアリン酸系滑沢剤を配合して
なる請求項２１記載の固形製剤。22. The solid preparation according to claim 21, comprising the granulated powder according to any one of claims 1 to 18, a cellulose disintegrant and a stearic acid lubricant. 【請求項２３】セルロース系崩壊剤がカルボキシメチル
セルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、
クロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースから選ばれる化合物または２以上
の化合物を組み合わせてなる崩壊剤である請求項２２記
載の固形製剤。23. A disintegrant for cellulosic substances comprising calcium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose,
23. The solid preparation according to claim 22, which is a disintegrant comprising a compound selected from croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropylcellulose or a combination of two or more compounds. 【請求項２４】セルロース系崩壊剤がカルボキシメチル
セルロースカルシウムである請求項２２記載の固形製
剤。24. The solid preparation according to claim 22, wherein the cellulosic disintegrant is calcium carboxymethylcellulose. 【請求項２５】ステアリン酸系滑沢剤がステアリン酸マ
グネシウムである請求項２２記載の固形製剤。25. The solid preparation according to claim 22, wherein the stearic acid-based lubricant is magnesium stearate. 【請求項２６】フィルムコーティング錠である請求項２
１記載の固形製剤。26. The tablet according to claim 2, which is a film-coated tablet.
The solid preparation according to 1. 【請求項２７】楕円形錠剤である請求項２１記載の固形
製剤。27. The solid preparation according to claim 21, which is an oval tablet. 【請求項２８】カプセル剤である請求項２１記載の固形
製剤。28. The solid preparation according to claim 21, which is a capsule. 【請求項２９】顆粒・細粒剤である請求項２１記載の固
形製剤。29. The solid preparation according to claim 21, which is a granule / fine granule. 【請求項３０】式 【化９】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基または式 【化１０】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩を含有してなる造粒末。30. The formula Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group or a C _1-4 alkyl group which may have a substituent. , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a C _1-4 alkoxy group which may have a substituent, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy. R ⁴ may be a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and R ⁶ may be an optionally substituted C
_1-4 alkyl group or formula (Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 ] The granulated powder which contains the compound represented by these, or its salt. 【請求項３１】５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−
［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェ
ニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオンまたはその塩を含有してなる請求項３０
記載の造粒末。31. 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6
[4- (3-Methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H,
31. 3H) -dione or a salt thereof.
Granulated powder as described. 【請求項３２】式 【化１１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基または式 【化１２】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩と、結合剤を含む溶液とを混合し、乾燥してなる
請求項３０記載の造粒末。32. The formula Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group or a C _1-4 alkyl group which may have a substituent. , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a C _1-4 alkoxy group which may have a substituent, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy. R ⁴ may be a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and R ⁶ may be an optionally substituted C
_1-4 alkyl group or formula (Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 31. The granulated powder according to claim 30, wherein the compound or a salt thereof is mixed with a solution containing a binder and dried. 【請求項３３】結合剤がヒドロキシプロピルセルロー
ス、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉
末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、デキストリンおよびプ
ルランから選ばれる化合物または２以上の化合物を組み
合わせてなる結合剤である請求項３２記載の造粒末。33. A binder comprising a compound selected from hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, dextrin and pullulan, or a combination of two or more compounds. 33. The granulated powder according to claim 32, which is a binder. 【請求項３４】結合剤を含む溶液がアルコール溶液であ
る請求項３２記載の造粒末。34. The granulated powder according to claim 32, wherein the solution containing a binder is an alcohol solution. 【請求項３５】アルコールが炭素数１ないし３のアルコ
ールである請求項３４記載の造粒末。35. The granulated powder according to claim 34, wherein the alcohol is an alcohol having 1 to 3 carbon atoms. 【請求項３６】アルコールがエタノールである請求項３
４記載の造粒末。36. The method according to claim 3, wherein the alcohol is ethanol.
4. Granulated powder according to 4. 【請求項３７】打錠用である請求項３０記載の造粒末。37. The granulated powder according to claim 30, which is for tableting. 【請求項３８】式 【化１３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基または式 【化１４】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
その塩と、結合剤を含む溶液とを混合し、乾燥すること
を特徴とする造粒末の製造法。38. The formula Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group or a C _1-4 alkyl group which may have a substituent. , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a C _1-4 alkoxy group which may have a substituent, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy. R ⁴ may be a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and R ⁶ may be an optionally substituted C
_1-4 alkyl group or formula (Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 ] A method for producing granulated powder, comprising mixing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof with a solution containing a binder and drying the mixture. 【請求項３９】請求項３０ないし３６記載の造粒末を配
合してなる固形製剤。39. A solid preparation comprising the granulated powder according to claim 30. 【請求項４０】請求項３０ないし３６記載の造粒末、セ
ルロース系崩壊剤およびステアリン酸系滑沢剤を配合し
てなる請求項３９記載の固形製剤。(40) A solid preparation according to the above (39), which comprises the granulated powder according to the above (30) to (36), a cellulose disintegrant and a stearic acid lubricant. 【請求項４１】セルロース系崩壊剤がカルボキシメチル
セルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、
クロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースから選ばれる化合物または２以上
の化合物を組み合わせてなる崩壊剤である請求項４０記
載の固形製剤。41. The cellulosic disintegrant is calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose,
41. The solid preparation according to claim 40, which is a disintegrant comprising a compound selected from croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropylcellulose or a combination of two or more compounds. 【請求項４２】セルロース系崩壊剤がカルボキシメチル
セルロースカルシウムである請求項４０記載の固形製
剤。42. The solid preparation according to claim 40, wherein the cellulosic disintegrant is carboxymethylcellulose calcium. 【請求項４３】ステアリン酸系滑沢剤がステアリン酸マ
グネシウムである請求項４０記載の固形製剤。43. The solid preparation according to claim 40, wherein the stearic acid-based lubricant is magnesium stearate. 【請求項４４】フィルムコーティング錠である請求項３
９記載の固形製剤。44. A film-coated tablet according to claim 3.
9. The solid preparation according to 9. 【請求項４５】楕円形錠剤である請求項３９記載の固形
製剤。45. The solid preparation according to claim 39, which is an oval tablet. 【請求項４６】カプセル剤である請求項３９記載の固形
製剤。46. The solid preparation according to claim 39, which is a capsule. 【請求項４７】顆粒・細粒剤である請求項３９記載の固
形製剤。47. The solid preparation according to claim 39, which is a granule / fine granule. 【請求項４８】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤で
ある請求項３９記載の固形製剤。48. The solid preparation according to claim 39, which is a gonadotropin releasing hormone antagonist. 【請求項４９】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤であ
る請求項３９記載の固形製剤。49. The solid preparation according to claim 39, which is an agent for preventing or treating sex hormone-dependent diseases.